MX2013008535A - 1,4-oxazepinas como inhibidores de beta secretasa 1 (bace1) y/o beta secretasa 2 (bace2). - Google Patents

1,4-oxazepinas como inhibidores de beta secretasa 1 (bace1) y/o beta secretasa 2 (bace2).

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Emanuele Gabellieri
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Abstract

La presente invención se refiere a 1,4-Oxazepinas de fórmula I que tienen actividad inhibidora de BACE1 y/o BACE2, su manufactura, composiciones farmacéuticas que las contienen y su uso como sustancias terapéuticamente activas. Los compuestos activos de la presente invención son útiles en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de por ejemplo, Enfermedad de Alzheimer y diabetes tipo 2.

Description

1,4-OXAZEPINAS COMO INHIBIDORES DE BETA SECRETASA 1 (BACE1) Y/O BETA SECRETASA 2 (BACE2) Campo de la Invención La presente invención se refiere a 1 , 4-0xazepinas que tienen propiedades inhibidoras de BACE1 y/o BACE2, su manufactura, composiciones farmacéuticas que las contienen y su uso como sustancias terapéuticamente activas.
Antecedentes de la Invención La enfermedad de Alzheimer (AD, por sus siglas en inglés) es un trastorno neurodegenerativo del sistema nervioso central y la causa conducente de una demencia progresiva en la población de edad avanzada. Sus síntomas clínicos son deterioro de memoria, cognición, orientación temporal y local, juicio y razonamiento pero también alteraciones emocionales severas. Actualmente no existen tratamientos disponibles los cuales puedan prevenir " la enfermedad o su progreso o invertir establemente sus síntomas clínicos. La AD ha llegado a ser un problema de salud principal en todas las sociedades con altas esperanzas de vida y también una carga económica significante para sus sistemas de salud.
La AD es caracterizada por 2 patologías principales en el sistema nervioso central (CNS, por sus siglas en inglés), la incidencia de placas amiloides y ovillos Ref. 242026 neurofibrilares (Hardy et al, The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics, Science. 2002 Jul 19; 291 (5580) : 353-6, Selkoe, Cell biology of the amyloid beta-protein precursor and the mechanism of Alzheimer's disease, Annu Rev Cell Biol. 1994; 10 : 373-403) . Ambas patologías son también comúnmente observadas en pacientes con síndrome de Down (trisomia 21), los cuales también desarrollan síntomas similares a la AD en su vida en edad avanzada. Los ovillos neurofibrilares son agregados intracelulares de la proteína tau asociada al microtúbulo (MAPT, por sus siglas en inglés) . Las placas amiloides ocurren en el espacio extracelular sus · principales componentes son péptidos-?ß. Los últimos son un grupo de fragmentos proteolíticos derivados de la proteína precursora ß-amiloide (APP, por sus siglas en inglés) por una serie de etapas de desdoblamiento proteolítico . Varias formas 'de "APP han sido identificadas de las cuales las más abundantes son proteínas de 695, 751 y 770 aminoácidos de longitud. Se originan de un gen único a través del empalme diferencial. Los péptidos-?ß se derivan del mismo dominio del APP pero difieren en su N-terminal y C-terminal, las especies principales son de 40 y 42 aminoácidos de longitud. Existen varias líneas de evidencia las cuales sugieren fuertemente que los péptidos-?ß agregados son las moléculas esenciales en la patogénesis de la AD: 1) placas amiloides formadas de péptidos-?ß son invariablemente parte de la patología de la AD; 2) péptidos-?ß son tóxicos para neuronas; 3) en la Enfermedad de Alzheimer Familiar (FAD, por sus siglas en inglés) las mutaciones en los genes de la enfermedad APP, PSNl, PSN2 conducen a niveles incrementados de péptidos-?ß y amiloidosis cerebral temprana; 4) ratones transgénicos los cuales expresan tales genes FAS desarrollan una patología la cual porta muchas semejanzas con la enfermedad humana. Los péptidos-?ß se producen de APP a través de la acción secuencial de 2 enzimas proteolíticas llamadas ß- y ?-secretasa. La ß-secretasa desdobla primero en el dominio extracelular de APP aproximadamente 28 aminoácidos fuera del dominio de la transmembrana (TM) para producir un fragmento C-terminal de APP que contiene el dominio TM y citoplasmático (??Gß) . El CTF es el sustrato para ?-secretasa la cual se desdobla en varias posiciones adyacentes dentro del TM pára producir los péptidos ?ß y el fragmento citoplásmico . La ?-secretasa es un complejo de al menos 4 diferentes proteínas, su subunidad catalítica es muy parecida a una proteína presenilina (PSEN1, PSEN2) . La ß-secretasa (BACE1, Asp2; BACE representan el sitio-ß de la enzima de desdoblamiento de APP) es una aspartil proteasa la cual es anclada en la membrana por un dominio de la transmembrana (Vassar et al., Beta-secretase cleavage of Alzheimer 's amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE, Science. 1999 Oct 22; 286(5440): 735). Es expresada en muchos tejidos del organismo humano pero su nivel es especialmente alto en el CNS. La ablación genética del gen BACEl en ratones ha mostrado claramente que su actividad es esencial para el procesamiento de APP el cual conduce a la generación de péptidos-?ß, en la ausencia de BACEl no se producen péptidos-?ß (Luo et al, Mice deficient in BACEl, the Alzheimer 's beta-secretase, have normal phenotype and abolished beta-amyloid generation, Wat Neurosci. 2001 Mar; 4 (3): 231-2, Roberds et al, BACE knockout mice are healthy despite lacking the primary beta-secretase activity in brain: implications for Alzheime 's disease therapeutics, Hum Mol Genet. 2001 Jun 1; 10(12): 1317-24) . Ratones los cuales han sido diseñados genéticamente para expresar el gen APP humano y los cuales forman placas amiloides extensivas y patologías similares a la enfermedad de Alzheimer durante el envejecimiento dejan de hacerlo cuando la actividad de ß-secretasa se reduce por ablación genética de uno de los alelos BACEl (McConlogue et al, Partial reduction of BACEl has dramatic effects on Alzheimer plaque and synaptic pathology in APP Transgenic Mice. J Biol Chem. 2007 Sep 7; 282 (36) : 26326) . Se presume de este modo que inhibidores de la actividad de BACEl pueden ser agentes .útiles para la intervención terapéutica en la enfermedad de Alzheimer (AD) .
La diabetes tipo 2 (T2D, por sus siglas en inglés) es causada por resistencia a la insulina y secreción de insulina inadecuada de células-ß pancreáticas que conducen a pobre control de glucosa en sangre e hiperglicemia (M Prentki & CJ Nolan, "Islet beta-cell failure in type 2 diabetes." J. Clin. Investig. 2006, 11-6(7), 1802-1812). Pacientes con T2D tiene un riesgo incrementado de enfermedad microvascular y macrovascular y un rango de complicaciones relacionadas que incluyen nefropatia diabética, retinopatia y enfermedad cardiovascular. En 2000, un estimado de 171 millones de personas tienen la condición con la expectación que esta figura doblará por 2030 (S Wild, G Roglic, A Green, R.Sicree & H King, "Global prevalence of diabetes", Diabetes Care 2004, 27(5), 1047-1053), haciendo a la enfermedad un problema de salud principal. El aumento en la prevalencia de T2D está asociado con un incremento en el estilo de vida sedentario e ingestión de alimento alto en energía de la población mundial (P Zimmet, KGMM Alberti & J Shaw, "Global and societal implications of the diabetes epidemic" Nature 2001, 414, 782-787) .
La falla de células ß y consecuente disminución dramática en la secreción de insulina e hiperglicemia marca el inicio de T2D. Los tratamientos más recurrentes "' no previenen la pérdida de masa de célula ß caracterizando T2D abierto. Sin embargo, desarrollos recientes con análogos de GLP-1, gastrina y otros agentes muestran que es posible lograr la preservación y proliferación de células ß, conduciendo a una tolerancia a la glucosa mejorada y progreso disminuido de T2D abierto (LL Baggio & DJ Drucker, "Therapeutic approaches to preserve islet mass in type 2 diabetes", Annu. Rev. Med. 2006, 57, 265-281) .
Se ha identificado Tmem27 como una proteína que promueve la proliferación de células beta (P Akpinar, S Kuwajima, J Krützfeldt, Stoffel, "Tmeiri27: A cleaved and shed plasma membrane protein that stimulates pancreatic ß cell proliferation", Cell Metab. 2005, 2, 385-397) y secreción de insulina (K Fukui, Q Yang, Y Cao, N Takahashi et al., "The HNF-1 target Collectrin controls insulin exocytosis by SNARE complex formation", Cell Metab. 2005, 2, 373-384). La Tmem27 es una glicoproteína de membrana de 42kDa la cual es constitutivamente retirada de la superficie de las células ß, resultando de una degradación de la Tmem27 celula de longitud completa. La sobreexpresión de Tmem27 en un ratón transgénico incrementa la masa de células ß y proporciona tolerancia a la glucosa en un modelo DIO de obesidad inducida por la dieta de diabetes. Además, el agénico ARNsi de Tmem27 en un ensayo de proliferación de células ß de roedor (por ejemplo, usando células INSle) reduce la velocidad de proliferación, indicando un papel para Tmem27 en el control de la masa de células ß.
En el mismo ensayo de proliferación, los inhibidores de BACE2 también incrementan la proliferación. Sin embargo, la inhibición de BACE2 combinada con la reducción de ARNsi de Tmem27 resulta en velocidades de proliferación bajas. Por lo tanto, se concluye que BACE2 es la proteasa responsable para la degradación de Tmem27. Además, in vitro, BACE2 desdobla un péptido basado en la secuencia de Tmem27. La BACE1 de proteasa cercanamente relacionada no desdobla este péptido y la inhibición selectiva de BACE1 solo no mejora la proliferación de células-ß.
La BACE2 homologa cercana es una proteasa de aspartilo unida a la membrana y es co-localizada con Tmem27 en células ß pancreáticas humanas (G Finzi, F Franzi, C Placidi, F Acquati et al., "BACE2 is stored in secretory granules of mouse and rat pancreatic beta cells", Ultrastruct Pathol. 2008, 32(6), 246-251). Es también conocida por ser capaz de degradar APP (I Hussain, D Powell, D Howlett, G Chapman et al., "ASP1 (BACE2) cleaves the amyloid precursor protein at the ß-secretase site" Mol Cell Neurosci. 2000, 16, 609-619), IL-1R2 (P Kuhn, E Marjaux, A Imhof, B De Strooper et al., "Regulated intramembrane proteolysis of the interleukin-1 receptor II by alpha, beta, and gamma-secretase" J. Biol. Chem. 2007, 282(16), 11982-11995) ACE . La capacidad para degradar ACE2 indica un posible papel de BACE2 en el control de hipertensión.
La inhibición de BACE2 es por lo tanto propuesta como un tratamiento para T2D con el potencial para preservar y restaurar la masa de células ß y estimular la secreción de insulina en pacientes pre-diabéticos y diabéticos. Es por lo tanto un objeto de la presente invención proporcionar inhibidores de BACE2 selectivos. Tales compuestos son útiles como sustancias terapéuticamente activas, particularmente en el tratamiento y/o prevención de enfermedades las cuales están asociadas con la inhibición de BACE2.
Además, la formación, o formación y deposición, de péptidos ß-amiloides en, sobre o alrededor del tejido neurológico (por ejemplo, cerebro) son inhibidas por los presentes compuestos, es decir, inhibición de la producción de ?ß de APP o un fragmento APP.
Los inhibidores de BACE1 y/o BACE2 pueden además ser usados para tratar las siguientes enfermedades: "IBM (inclusión de miositis corporal) (Vattemi G. et al., Lancet. 2001 Dec 8; 358 ( 929 ): 1962- ) , Síndrome de Down (Barbiero L. et al., Exp Neurol. 2003 Aug; 182 ( 2 ) : 335-45 ) , Enfermedad de Wilson (Sugimoto I. et al., J Biol Chem. 2007 Nov 30; 282 (48) : 34896-903) , Enfermedad de Whipple (Desnues B. ét al., Clin Vaccine Immunol. 2006 Feb; 13 (2 ) : 170-8 ) , 'Ataxia EspinoCerebelar 1 y Ataxia EspinoCerebelar 7 (Gatchel J.R. et al., Proc Nati Acad Sel U S A 2008 Jan 29; 105 (4 ): 1291-6) , Dermatomiositis (Greenberg S.A. et al., Ann Neurol. 2005 Can; 57 (5): 654-78 y Greenberg S.A. et al., Neurol 2005 Can; 57 (5) : 664-78 ) , Sarcoma Kaposi (Lagos D. et al, Blood, 2007 Feb 15; 109 ( 4 ) : 1550-8 ) , Glioblastoma multiforme (E-MEXP-2576, htt : //www . ebi . ac . uk/microarray-as/aer/result?queryFor=PhysicalArrayDesign&aAccession=A-MEXP-258), Artritis reumatoide (Ungethuem U. et al., G5E2053) , Esclerosis lateral amiotrófica (Koistinen H. et al., Muscle Nerve. 2006 Oct; 34(4):444-50 y Li Q.X. et al., Aging Cell. 2006 Apr; 5 (2) : 153-65) , enfermedad de Huntington (Kim Y.J. et al., Neurobiol Dis. 2006 Can; 22 (2) : 346-56. Epub 2006 Jan 19 y Hodges A. et al., Hum Mol Genet. 2006 Mar 15; 15 ( 6) : 965-77. Epub 2006 Feb 8), Mieloma Múltiple (Kihara Y. et al., Proc Nati Acad Sci U S A. 2009 Dec 22; 106 ( 51 ): 21807-12 ) , melanoma Maligno (Talantov D. et al., Clin Cáncer Res. 2005 Oct 15; 11 (20) : 7234-42) , síndrome de Sjogren (Basset C. et al., Scand J Immunol . 2000 Mar; 51 (3) : 307-11) , Lupus eritematoso (Grewal P.K. et al., Mol Cell Biol. 2006, Jul; 26(13): 4970-81), miofasciitis macrofágica, artritis idiopática juvenil, artritis granulosa, cáncer de Mama (Hedlund M. et al., Cáncer Res. 2008 Jan 15; 68(2):388-94 y Kondoh K. et al., Breast Cáncer Res Treat. 2003 Mar; 78 ( 1 ): 37-4 ) , enfermedades Gastrointestinales (Hoffmeister A. et al, JOP. 2009 Sep 4; 10 ( 5 ) : 501-6 ) , enfermedades Autoinmunes/inflamatorias (Woodard-Grice A.V. et al., J Biol Chem. 2008 Sép 26; 283 (39) :26364-73. Epub 2008 Jul 23), Artritis reumatoide (Toegel S. et al., Osteoarthritis Cartilage. 2010 Feb; 18(2): 240-8. Epub 2009 Sep 22), reacciones Inflamatorias (Lichtenthaler S.F. et al., J Biol Chera. 2003 Dec 5; 278 (49) : 48713-9. Epub 2003 Sep 24), Trombosis Arterial (Merten M. et al., Z Kardiol. 2004 Nov; 93 (11) : 855-6-3) , enfermedades Cardiovasculares tales como infarto al miocardio y apoplejía (Maugeri N. et al., Srp Arh Celok Lek. 2010 Jan; 138 Suppl 1:50-2) y enfermedad de Graves (Kiljanski J. et al., Thyroid. 2005 Jul; 15 (7 ) : 645-52 ) .
La presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmula I, su manufactura, medicamentos a base de un compuesto de conformidad con la invención y su producción así como también el uso de compuestos de fórmula. I en el control o prevención de aflicciones tales como Enfermedad de Alzheimer y diabetes tipo 2. Además el uso de compuestos de fórmula I en el tratamiento de esclerosis lateral amiotrófica (ALS, por sus siglas en inglés), trombosis arterial, enfermedades inflamatorias/autoinmunes , cáncer tal como cáncer de mama, enfermedades cardiovasculares tales como infarto al miocardio y apoplejía, dermatomiositis , Síndrome de Down, enfermedades gastrointestinales, Glioblastoma multiforme, Enfermedad de Graves, Enfermedad de Huntington, miositis de cuerpos de inclusión (IBM, por sus siglas en inglés) , reacciones inflamatorias, Sarcoma de Kaposi, Enfermedad de Kostmann, lupus eritematoso, miofasciitis macrofágica, artritis idiopática juvenil, artritis granulomatosa , melanoma maligno, mieloma múltiple, artritis reumatoide, Síndrome de Sjogren, Ataxia Espinocerebelar 1, Ataxia Espinocerebelar 7, Enfermedad de Whipple y Enfermedad de ilson. Los nuevos compuestos de fórmula I tienen propiedades farmacológicas mejoradas.
Breve Descripción de la invención La presente invención se refiere a 2,5,6,7-tetrahidro- [ 1 , 4 ] oxazepin-3-ilaminas de fórmula I, en donde los sustituyentes y variables son como se describen abajo y en las reivindicaciones, o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Los presentes compuestos tienen actividad inhibidora de Asp2 (ß-secretasa, BACE1 o Memapsína-2 ) y pueden por lo tanto ser usados en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades y trastornos caracterizados por niveles elevados de ß-amiloide y/o oligómeros ß-amiloide y/o placas ß-amiloide y depósitos adicionales o Enfermedad de Alzheimer. Y/o los presentes compuestos tienen actividad inhibidora de BACE2 y pueden por lo tanto ser usados en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades y trastornos tales como diabetes tipo 2 y otros trastornos metabólicos .
Descripción Detallada de la Invención La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I y sus sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, la preparación de los compuestos mencionados anteriormente, medicamentos que los contienen y su manufactura asi como también el uso de los compuestos mencionados anteriormente en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades y trastornos los cuales están asociados con la inhibición de la actividad de BACEl y/o BACE 2, tal como Enfermedad de Alzheimer y diabetes tipo 2. Además, la formación, o formación y deposición de placas ß-amiloides dentro, en o alrededor del tejido neurológico (por ejemplo, el cerebro) es inhibida por los presentes compuestos inhibiendo la producción de ?ß a partir de APP o un fragmento de APP.
Las siguientes definiciones de los términos generales usados en la presente descripción aplican irrespectivamente de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación con otros grupos.
A menos que se declare de otro modo, los siguientes términos usados en esta Solicitud, que incluyen la especificación y reivindicaciones, tienen las definiciones dadas abajo. Se debe notar que, como se usa en la especificación y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "uno", y "el" incluyen referentes plurales a menos que el contexto lo dicte claramente de otro modo.
El término "alquilo Ci_5", solo o en combinación con otros grupos, significa un radical hidrocarburo el cual puede ser lineal o ramificado, con ramificación única o múltiple, en donde el grupo alquilo en general comprende 1 hasta 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo (Me), etilo (Et), propilo, isopropilo (i-propilo), n-butilo, i-butilo (isobutilo), 2-butilo ( sec-butilo) , t-butilo (tere-butilo), isopentilo, 2-etil-propilo, 1 , 2-dimetil-propilo y similares. "Alquilo Ci-6" particulares son grupos con 1 hasta 4 átomos de carbono. Específicos son metilo, etilo y t-butilo. -/"Muy especifico es Metilo.
El término "halógeno-alquilo Ci_6", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a alquilo Ci_6 como se define en la presente, el cual es sustituido por uno. o múltiples halógenos, en particular 1-5 halógenos, más particularmente 1-3 halógenos ("halógeno-alquilo Ci-3"), muy particularmente 1 halógeno o 2 halógenos. Halógeno particular es Flúor. Particularmente "halógeno-alquilo Ci_6" es Fluoro alquilo Ci-g. Ejemplos son difluorometilo, fluorometiló y similares. Especifico es difluorometilo .
El término "ciano alquilo Ci-V, solo o en combinación con otros grupos, se refiere a alquilo Ci-6 como se define en la presente, el cual es sustituido por uno o múltiples ciano, en particular 1 ciano. Particularmente "ciano alquilo Ci_6" es ciano-metilo .
El término "halógeno", solo o en combinación con otros grupos, denota cloro (Cl) , yodo (I), flúor (F) y bromo (Br) . Particularmente "halógeno" es Cl y F. Específicamente es F.
El término "ciano", solo o en combinación con otros grupos, denotas el grupo -CN.
El término "heteroarilo" , solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un grupo carbociclico aromático que tiene un anillo único de 4 a 8 elementos o anillos múltiples condensados que comprenden 6 a 14, en particular 6 a 10 átomos en el anillo y que contienen 1, 2 o 3 heteroátomos individualmente seleccionados de N, O y S, en particular N y O, en tal grupo al menos un anillo heterocíclico es aromático. Ejemplos de "heteroarilo" incluyen benzofurilo, benzoimidazolilo, lH-benzoimidazolilo, benzooxazinilo, benzoxazolilo, benzotiazinílo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzotriazolilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, lH-indazolilo, indolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 'oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo (pirazilo) , lH-pirazolilo, pirazolo [ 1 , 5-a] piridinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, 6, 7-dihidro-5H- [ 1 ] pirindinilo y similares. "Heteroarilos" particulares son 6, 7-dihidro-5H-[1] pirindilo, lH-pirazilo, 2 , 3-dihidro-benzofurilo, 2, 3 -dihidro-furo [ 3 , 2 , -b] piridinilo, 5,6,7, 8-tetrahidro-quinolinilo, 6, 7-dihidro-5H [ 1 ] piridinilo, piridinilo.
Específicos son 6, 7-dihidro-5H- [ 1 ] piridini-7-ilo, lH-pirazol-3-ilo, 2, 3-dihidro-benzofuran- 3-ilo, 2 , 3-dihidro-furo [ 3 , 2-b] piridin- 3-ilo, 5 , 6, 7 , 8-tetrahidro-quinolin-8-ilo, 6,7-dihidro-5H- [ 1 ] piridin-7-ilo, piridin-3-ilo .
El término "heteroarilo-CH2~", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un "heteroarilo" como se describe en la presente unido vía un grupo CH2. "Heteroarilo-CH2-" particular es lH-pirazolilmet lo, específico es lH-pirazol-3-ilmetilo.
El término "alcoxi Ci-6", solo o en combinación con otros grupos, significa un radical -O-alquilo Ci_6 el cual puede ser lineal o ramificado, con ramificación única o múltiple, en donde el grupo alquilo en general comprende 1 hasta 6 átomos de carbono, por ejemplo, metoxi (OMe, MeO) , etoxi (OEt) , propoxi, isopropoxi (i-propoxi), n-butoxi, i-butoxi ( iso-butoxi ) , 2-butoxi ( sec-butoxi) , t-butoxi (terc-butoxi), isopentiloxi ( i-pentiloxi ) y similares.
Particularmente "alcoxi Ci-6" son grupos con 1 hasta 4 átomos de carbono. Especifico es Metoxi.
El término "halógeno alcoxi Ci-6", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un "alcoxi Ci-6" como se describe en la presente, el cual es sustituido por uno o múltiples halógeno, en particular 1-5 halógenos, más particularmente 1-3 halógenos, muy particularmente 1 halógeno o 2 halógenos. Particularmente halógeno es Flúor. Ejemplos son fluorometoxi , difluorometoxi y trifluorometoxi .
El término "heterociclilo", solo o en combinación con otros grupos, denota un sistema de anillo mono o biciclico saturado monovalente de 4 a 9 átomos en el anillo, que comprende 1, 2, o 3 átomos en el anillo seleccionados de N, O y S, los átomos en el anillo restantes son carbono. Biciclico significa que consiste de dos ciclos que tiene dos átomos en el anillo en común, es decir, el puente que, sepa.ra los dos anillos es ya sea un enlace único o una cadena de uno o dos átomos en el anillo. Ejemplos para heterociclilo saturado monocíclico son azetidinilo, pirrolidinil'o, tetrahidrofuranilo, ( tetrahidro-furilo) tetrahidro-tienilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo (tetrahidro-pirilo) , tetrahidrotiopiranilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1, 1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo, azepanilo, diazepanilo, homopiperazinilo, u oxazepanilo. Ejemplos para heterociclilos saturados bicíclicos son 8-aza-biciclo [ 3.2.1 ] octilo, quinuclidinilo, 8-oxa-3-aza-biciclo [ 3.2.1 ] octilo, 9-aza-biciclo [3.3.1] nonilo, 3-oxa-9-aza-biciclo [ 3.3.1 ] nonilo, o 3-tia-9-aza-biciclo [ 3.3.1 ] nonilo . "Heterociclilos" particulares son tetrahidro-furilo y tetrahidro-pirilo, específicos son tetrahidro-furan-3-ilo, tetrahidro-piran-3-ilo y tetrahidro-piran-4-ilo .
El término "arilo", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un grupo carbocíclico aromático que comprende 6 hasta 14, en particular 6 hasta 10, átomos de carbono y que tiene al menos un anillo aromático o anillos condensados múltiples en los cuales al menos un anillo es aromático. Ejemplos de "arilo" incluyen bencilo, bifenilo, indanilo, naftilo, fenilo (Ph) y similares. "Arilo" particular es fenilo.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales que son adecuadas para uso en contacto con los tejidos de humanos y animales. Ejemplos de sales adecuadas con ácidos orgánicos e inorgánicos son, pero no se limitan a ácido acético, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido clorhídrico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido metan-sulfónico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido p-toluensulfónico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido trifluoroacético y similares. Particulares son ácido fórmico, ácido trifluoroacético y ácido clorhídrico.
Los términos "portador farmacéuticamente aceptable" y "sustancia auxiliar farmacéuticamente aceptable" se refieren a portadores y sustancias auxiliares, tales como diluyentes o excipientes que son compatibles con los otros ingredientes de la formulación.
El término "composición farmacéutica" abarca un producto que comprende ingredientes específicos en cantidades o proporciones pre-determinadas , así como también cualquier producto que resulta, directamente o indirectamente, de la combinación de ingredientes específicos en cantidades específicas. En particular abarca un producto que comprende uno o más ingredientes activos, y un portador opcional que comprende ingredientes inertes, así como también cualquier producto que resulta, directamente o indirectamente,'' dé" la combinación, complejación o agregación de cualquiera dos o más de los ingredientes, o de disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes.
El término "inhibidor" denota un compuesto el cual compite con, reduce o previene el enlace de un ligando particular al receptor particular o el cual reduce o previene la inhibición de la función de una proteína particular.
El término "concentración media inhibidora máxima" (IC5o) denota la concentración de un compuesto particular requerido para obtener 50% de inhibición de un proceso biológico in vitro. Los valores IC50 pueden ser convertidos logarítmicamente a valores pIC5o (IC5o -log) , en el cual los valores superiores indican exponencialmente mayor potencia. El valor IC50 no es un valor absoluto pero depende de condiciones experimentales por ejemplo, concentraciones empleadas. El valor IC50 puede ser convertido a una constante de inhibición absoluta (Ki) usando la ecuación Cheng-Prusoff (Biochem. Pharmacol . , (1973) 22:3099). El término "constante de inhibición" (Ki) denota la afinidad de enlace absoluto de un inhibidor particular a un receptor. Es medido usando ensayos de unión de competición y es igual a la concentración donde el- inhibidor particular podría ocupar 50% de los receptores si no se presenta ligando de competencia (por ejemplo, un radioligando) . Los valores Ki pueden .ser convertidos logarítmicamente a valores pKi (Ki-log) , -en '"" os' cuales valores superiores indican potencia exponencialmente mayor.
"Cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar un estado de enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento para el estado de la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, estado de enfermedad a ser tratada, la severidad o la enfermedad tratada, la edad y salud relativa del sujeto, la ruta y forma de administración, el juicio del médico que atiende o practicante veterinario, y otros factores.
El término "como se define en la presente" y "como se describe en la presente" cuando se refiere a una variable incorpora por referencia la definición amplia de la variable asi como también definiciones preferidas, más preferidas y muy preferidas, si las hay.
Los términos "tratar", "poner en contacto" y "reaccionar" cuando se refieren a una reacción química significa agregar o mezclar dos o más reactivos bajo condiciones apropiadas para producir el producto indicado y/o deseado. Se debe apreciar que la reacción la cual produce el producto indicado y/o deseado puede no necesariamente resultar directamente de la combinación de dos reactivos los cuales fueron inicialmente agregados, es decir, puede haber uno o más intermediarios los cuales son producidos en la mezcla la cual finalmente conduce a la formación del producto indicado y/o deseado.
El término "grupo protector" denota un grupo el cual selectivamente bloquea selectivamente un sitio reactivo en un compuesto multifuncional de manera que una reacción química puede llevarse a cabo selectivamente en otro sitió reactivo no protegido en el significado convencionalmente asociado con éste en química _ sintética. Grupos protectores pueden ser removidos en el punto apropiado. Grupos protectores ejemplares son grupos amino-protectores, grupos carboxi-protectores o grupos hidroxi-protectores. El término "grupo amino-protector" denota grupos propuestos para proteger un grupo amino e incluyen bencilo, benciloxicarbonilo (carbobenciloxi , CBZ), 9-Fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC) , p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo (BOC) , y trifluoroacetilo . Ejemplos adicionales de estos grupos se encuentran en T. W. Greene and P. G. M. uts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John iley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapter 7; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. cOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5, y T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley y Sons, New York, NY, 1981. El término "grupo amino protegido" se refiere a un grupo amino sustituido por grupos amino-protectores. Particularmente grupos amino-protectores son un grupo terc-butoxicarbonilo, uno bis (dimetoxifenil ) -fenilmetilo y dimetoxitritilo .
El término "grupo saliente" denota el grupo con el significado convencionalmente asociado con éste en química orgánica sintética, es decir, un átomo o grupo desplazable bajo condiciones de reacción de sustitución. Ejemplos de grupo salientes incluyen halógeno, en particular bromo, alcano- o arilensulfoniloxi , tales como metansulfoniloxi , etansulfoniloxi , tiometilo, bencensulfoniloxi , tosiloxi, y tieniloxi, dihalofosfinoiloxi, benciloxi opcionalmente sustituido, isopropiloxi y aciloxi.
El término "aromático" denota la idea convencional de aromaticidad como se define en la literatura, en particularmente en IUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds) . Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997).
El término "excipiente farmacéuticamente aceptable" denota cualquier ingrediente que no tiene actividad terapéutica y no es tóxico tal como desintegradores, aglutinantes, rellenadores ,. solventes, amortiguadores, agentes de tonicidad, estabilizadores, antioxidantes, tensoactivos o lubricantes usados . en la formulación de productos farmacéuticos.
Siempre que un carbono quiral esté presente en una estructura química, se pretende que todos los estereoisómeros asociados con tal carbono quiral estén abarcados por la estructura .
La invención también proporciona composiciones farmacéuticas, métodos de uso, y métodos para preparar IJ OS compuestos mencionados anteriormente.
Todas las modalidades separadas pueden ser combinadas .
Una modalidad de la invención es un compuesto de fórmula I, en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de i) hidrógeno, ii) halógeno, y iii) alquilo Ci-6 ,* R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de i) hidrógeno, ii) alquilo Ci_e, y '. '. ', iii) halógeno-alquilo Ci_6; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de i) halógeno, ii) hidrógeno, y iii) alquilo Ci_6; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de i) hidrógeno, y ii) halógeno; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de i) hidrógeno, y ii) alquilo Ci-6; R6 se selecciona a partir del grupo que consiste 'de i) hidrógeno, y ii) alquilo Ci-6 ! R7 se selecciona a partir del grupo que consiste ;de i) halógeno, y ¡ ii) alquilo Ci-6; i) heteroarilo, ^ ; ii) heteroarilo, sustituido por 1-4 sustituyentes seleccionados individualmente a partir del grupo que consiste de ciano, ciano-alquilo Ci_6, halógeno, halógeno-alquilo^ i-6, halógeno-alcoxi Ci_e, alcoxi Ci_6 y alquilo Ci_6; iii) heteroarilo-CH2-, : :. ; iv) heteroarilo-CH2-, sustituido por .;· ¡ 1-4 sustituyentes seleccionados individualmente a partir del Igirupo que consiste de ciano, ciano-alquilo Ci_6, halógeno, halógéno-alquilo Ci-6, halógeno-alcoxi Ci_6, alcoxi Ci-g y alquilo v) arilo, , i vi) arilo, sustituido por 1-4 sustituyeíites seleccionados individualmente a partir del grupo que coráiste de ciano, ciano-alquilo Ci_6, halógeno, halógeno-alqüiíó;" ?_6, halógeno-alcoxi Ci-6, alcoxi Ci-6 y alquilo Ci_6, ; vii) heterociclilo, y viii) heterociclilo, sustituido por 1-4 sustituyentes seleccionados individualmente a partir del grupo que consiste de ciano, ciano-alquilo Ci-e, halógeno, halógeno-alquilo Ci-6, halógeno-alcoxi Ci-6, alcoxi Ci_6 y alquilo Ci-i6;; o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Una modalidad de la invención es un compuesto de fórmula la de conformidad con la reivindicación 1, en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste i) hidrógeno, ii) halógeno, y ; : ii) alquilo Ci_6; ": R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de i) hidrógeno, ii) alquilo Ci_6 , y iii) halógeno-alquilo Ci- 6 ," . , R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de i) halógeno, \ ] [ ii) hidrógeno, y iii) alquilo Ci-ß; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de i) hidrógeno, y ' ii) halógeno; , ! R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de i) hidrógeno, y ii) alquilo Ci_6; ! R6 se selecciona a partir del grupo que consiste de i i) hidrógeno, y I ii) alquilo Ci-e; ; ; R7 se selecciona a partir del grupo que consiste de i) halógeno, y " ' ' ii) alquilo Ci_6; n es 0 o 1; : : R8 se selecciona a partir del grupo que consiste ;d i) heteroarilo, ¦ ¦ ii) heteroarilo, sustituido por 1-4 sustituye ties seleccionados individualmente a partir del grupo que consiste de ciano, ciano-alquilo Ci_6, halógeno, halógeno-alquilo - - r halógeno-alcoxi Ci-6, alcoxi Cx_6 y alquilo Ci_6; : ;: f ¡ iii) heteroarilo-CH2-, ; ;: * iv) heteroarilo-CH2-, sustituido por ¦ ¾-4 sustituyentes seleccionados individualmente a partir del grupo que consiste de ciano, ciano-alquilo Ci-6, halógeno, halógeno- alquilo Ci-6, halógeno-alcoxi Ci- 6 , alcoxi Ci-6 y alquilo Ci-6; ; v) arilo, vi) arilo, sustituido por 1-4 sustituyentes seleccionados individualmente a partir del grupo que consiste de ciano, ciano-alquilo Ci_ 6 , halógeno, halógeno-alquilo i-e, halógeno-alcoxi Ci_6, alcoxi Ci_6 y alquilo i-&, vii) heterociclilo, y . , . viii) heterociclilo, sustituido por ' 1-4 sustituyentes seleccionados individualmente a partir del grupo que consiste de ciano, ciano-alquilo Ci-6, halógeno, halóg rio-alquilo Ci-6, halógeno-alcoxi Ci_6, alcoxi Ci-ß y alquilo Ci_6; ¡ o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Una modalidad de la invención es un compuesto :;de fórmula I, en donde R1 halógeno. . .
Una modalidad de la invención es un compuesto óe fórmula I en donde R1 es F.
Una modalidad de la invención es un compuesto de fórmula I en donde R2 es alquilo Ci-6 - : ' ': Una modalidad de la invención es un compuesto de fórmula I en donde R2 es Me.
Una modalidad de la invención es un compuesto de fórmula I en donde R3 es halógeno. ' ' Una modalidad de la invención es un compuesto de fórmula I en donde R3 es F.
Una modalidad de la invención es un compuesto de fórmula I en donde R4 es halógeno .
Una modalidad de la invención es un compuesto :de fórmula I en donde R4 es F.
Una modalidad de la invención es un compuesto Ide fórmula I en donde R4 es hidrógeno .
Una modalidad de la invención es un compuesto de fórmula I en donde R3 es F y R4 es F.
Una modalidad de la invención es un compuesto ide fórmula I en donde R5 es alquilo Ci- 6 .
Una modalidad de la invención es un compuesto '¡de fórmula I en donde R5 es Me.
Una modalidad de la invención es un compues o '¦de fórmula I en donde R5 es hidrógeno .
Una modalidad de la invención es un compuesto :de fórmula I en donde R6 es alquilo Ci- 6 - j Una modalidad de la invención es un compuesto jde fórmula I en donde R6 es Me.
Una modalidad de la invención es un compuesto; ide fórmula I en donde R6 es hidrógeno . : : 'i Una modalidad de la invención es un compues/to ide fórmula I , en donde R5 es hidrógeno y R6 es hidrógeno . , ¡ ,?' Una modalidad de la invención es un compuesto,; ;';de fórmula I , en donde R3 2S F, R4 es F, R5 es hidrógeno y R6 les hidrógeno Una modalidad de la invención es un compuesto "de fórmula I, en donde R1 es Ff R2 es Me, R3 es F, R4 es F, R3 es hidrógeno y R6 es hidrógeno.
Una modalidad de la invención es un compuesto de fórmula I, en donde R5 es Me y R6 es Me.
Una modalidad de la invención es un compuesto fórmula I, en donde R3 es F, R4 es F, R5 es Me y R6 es Me.
Una modalidad de la invención es un compuesto fórmula I, en donde R1 es F, R2 es Me, R3 es -F, R4 es F, R5 es y R6 es Me.
Una modalidad de la invención es un compuesto fórmula I, en donde n es 0.
Una modalidad de la invención es un compuesto 'ide fórmula I, en donde n es i .
Una modalidad de la invención es un compuesto :de fórmula I, en donde R7 es halógeno .
Una modalidad de la invención es un compuesto/ •de fórmula I, en donde R7 es F. : , Una modalidad de la invención es un compuesto :de fórmula :, en donde R1-R 8 es como se describe en la presente Una modalidad de la invención es un compuesto ¡de fórmula I, en donde R se selecciona a partir del grupo1 que consiste de ; i) heteroarilo, sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados individualmente a partir del grupo que consiste de ciano, halógeno, alcoxi Ci_6 y alquilo CL_6; ii) heteroarilo-CH2-, sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados individualmente a partir del grupo que consiste de halógeno y halógeno-alquilo Ci_6 ¦ iii) ariló, sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados individualmente a partir del grupo que consiste de ciano, y halógeno, y iv) heterociclilo . > ¦ Una modalidad de la invención es un compuesto 'de fórmula I, en donde R8 es heteroarilo.
Una modalidad de la invención es un compuesta :de fórmula I, en donde R8 es 6, 7-dihidro-5H- [ 1 ] pirindin-7-ilQ; ,;; , Una modalidad de la invención es un compué¾tcjI ,'de fórmula I, en donde R8 es 2 , 3-dihidro-furo [ 3 , 2-b] pir'idiñ-|3-iio. : : : : Una modalidad de la invención es un compuesta ¡de fórmula I, en donde R8 es 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-quinolin-8-iló Una modalidad de la invención es un compuesto de fórmula I, en donde R8 es 2 , 3-dihidro-benzofuran-3-ilo.·¦ > ·: i Una modalidad de la invención es un compuesto de fórmula I, en donde R8 es lH-pirazol-3-ilo . ¡ Una modalidad de la invención es un compuesto de fórmula I, en donde R8 es piridin-3-ilo .
Una modalidad de la invención es un compuesto de fórmula I, en donde R8 es heteroarilo sustituido por halógeno.
Una modalidad de la invención es un compuesto :de fórmula I, en donde R8 es 3-cloro-6, 7-dihidro-5H- [1] pirindin-7-ilo.
Una modalidad de la invención es un compuesto ,de fórmula I, en donde R8 es 6-cloro-2, 3-dihidro-furo [3,:2-b] piridin-3-ilo .
Una modalidad de la invención es un compuesto de fórmula I, en donde R8 es 6-cloro-2 , 3-dihidro-benzofuran-;3-ilo. ¦ 1 Una modalidad de la invención es un compuesto de fórmula I, en donde R8 es 6-cloro-piridin-3-ilo . ; ; Una modalidad de la invención es un compuesto :de fórmula I, en donde R8 es 5-fluoro-piridin-3-ilo . : ". ¡:: i Una modalidad de la invención es un compuesto 'de fórmula I, en donde R8 es heteroarilo sustituido por clanó;!'' · Una modalidad de la invención es un compuesto |de fórmula I, en donde R8 es 3-ciano-6, 7-dihidro-5H- [1] pirind¾n- Una modalidad de la invención es un compuesto jde fórmula I, en donde R8 es 3-ciano-5, 6, 7 , 8-tetrahidro-quinoliin- Una modalidad de la invención es un compuesto :de fórmula I, en donde R8 es heteroarilo sustituido por alquilo Ci Una modalidad de la invención es un compuesto ;de fórmula I, en donde R8 es l-metil-lH-pirazol-3-ilo .
Una modalidad de la invención es un compuest ¡de fórmula I, en donde R8 es 6-metil-piridin-3-ilo . ' Una modalidad de la invención es un compuesto de fórmula I, en donde R8 es heteroarilo sustituido por alcóxi I Ci-6. ¦ j Una modalidad de la invención es un compuesto de fórmula I, en donde R8 es 6-metoxi-piridin-3-ilo . " ; :i Una modalidad de la invención es un compuesto 'de fórmula I, en donde R8 es heteroarilo sustituido por halógeno-alquilo Ci-6. : : Una modalidad de la invención es un compuesto ;|de fórmula I, en donde R8 es 5-trifluorometil-piridin-3-ilo . ! i Una modalidad de la invención es un compuesto ¡de fórmula I, en donde R8 es heteroarilo sustituido por halógferto-alquiloxi Ci ; j Una modalidad de la invención es un compuesto :de fórmula I, en donde R8 es (R) -6, 6-difluoro-5- { 2-fluoro-5r [;6-(2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) -piridin-3-ilamino] -fenil } -5 , 7, 7- ¦ ¡ trimetil-2 , 5 , 6, -tetrahidro- [ 1 , ] oxazepin-3-ilamina . ¦ : ; Una modalidad de la invención es un compuesto;: ¿de fórmula I, en donde R es heteroarilo-CH2- .
Una modalidad de la invención es un compuesto de fórmula I, en donde R8 es lH-pirazol-3-ilmetilo .
Una modalidad de la invención es un compuesto ,de fórmula I, en donde R8 es lH-pirazol-3-ilmetilo .
Una modalidad de la invención es un compuesto de fórmula I, en donde R8 es heteroaril-CH2~ sustituido por halógeno.
Una modalidad de la invención es un compuesto ide fórmula I, en donde R8 es 4-cloro-l-difluorometil-lH-pirazól-3-ilmetilo.
Una modalidad de la invención es un compuesto :de fórmula I, en donde R8 es heteroarilo-CH2- sustituido ; rior halógeno y halógeno-alquilo Ci_6. · ¦ Una modalidad de la invención es un compuesto jde fórmula I, en donde R8 es 4-cloro-l-difluorometil-lH-pirazol-3-ilmetilo. ¦ ; ; Una modalidad de la invención es un compuesto Ide fórmula I, en donde R8 es heterociclilo . ' · Una modalidad de la invención es un compuesto :de fórmula I, en donde R8 es tetrahidro-furan-3-ilo . ¦ ¦ ¦· « Una modalidad de la invención es un compuesta Jde fórmula I, en donde R8 es tetrahidro-piran-3-ilo . : ' "i Una modalidad de la invención es un compuesto ;de formula I, en donde R es tetrahidro-piran-4 -ilo . ; ¡ Una modalidad de la invención es un compuesto de fórmula I, en donde R8 es arilo.
Una modalidad de la invención es un compuesto de fórmula I, en donde R8 es fenilo.
Una modalidad de la invención es un compuesto 'de fórmula I, en donde R8 es arilo sustituido por ciano.
Una modalidad de la invención es un compuesto de fórmula I, en donde R es 4-ciano-fenilo .
Una modalidad de la invención es un compuesto 'de fórmula I, en donde R8 es arilo sustituido por halógeno. : ¡ Una modalidad de la invención es un compuesto !de fórmula I, en donde R8 es 4-fluoro-fenilo .
Una modalidad de la invención es un compuesto de fórmula I, en donde R8 se selecciona a partir del grupo que consiste de heteroarilo sustituido por halógeno o alquilo Ci_6 y arilo sustituido por halógeno. '! ; '¦" Una modalidad de la invención es un compuesto ¡de fórmula I, en donde R8 se selecciona a partir del grupo ·, c¡ue consiste de 3-cloro-6, 7-dihidro-5H- [ 1 ] pirindin-7-ilo, \1- • i metil-lH-pirazol-3-ilo y 4-fluoro-fenilo. ; : ¡ Una modalidad de la invención es un compuesto «de fórmula I, seleccionado a partir del grupo que consiste dé: :; [3- ( (5R, 6R) -3-Amino-6-fluoro-5-metil-2, 5, 6, 7- : 1 tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il ) -4-fluoro-fenil ] - (3-cloró-"6/7f dihidro-5H- [ 1 ] pirindin-7-il ) -amina, , , ,. (5R, 6R) -5-{ 5- [ ( -Cloro- 1-difluorometil-lH-pirazol-3-ilmetil ) -amino] -2-fluoro-fenil } -6-fluoro-5-metil-2 ,5,6,7-· tetrahidro- [1,4] oxazepin-3- i lamina, (5R, 6R) -6-Fluoro-5- [2-fluoro-5- (tetrahidro-furan-3 i lamino) -fenil] -5-metil-2, 5,6, 7 -tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-' ilamina, (5R, 6R) -6-Fluoro-5- [2-fluoro-5- (tetrahidro-pirari-3 i lamino) -fenil] -5-metil-2, 5,6, 7 -tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-' ilamina, ¡ (5R, 6R) -6-Fluoro-5- [2-fluoro-5- ( tetrahidro-piran-4 i lamino) -fenil] -5-metil-2, 5,6, 7 -tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-, ilamina, · ¡ (R) -5- [ 5- ( 6-Cloro-2 , 3-dihidro-benzofuran-3- ¦ · ' i lamino) -2-fluoro-fenil ] -6, 6-difluoro-5 , 7, 7 -trimeti 1-2, 5, 6,7 tetrahidro- [1, ] oxazepin-3-ilamina, : (R) -5- [5- ( 6-Cloro-piridin-3-ilamino ) -2-fluorb- -i l fenil] -6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil-2, 5, 6, 7-tetrahidro-' " r | [ 1, 4 ] oxazepin-3-ilamina, . ', '. ',. I (R) -5-{ 5- [ (4-Cloro-l-difluorometil-lH-pirazol-3-t ] ilmetil ) -amino] -2-fluoro-fenil } - 6, 6-difluoro-5-metil-2 , 5, 6, >7 tetrahidro- [ 1 , 4 ] oxazepin-3-ilamina, j- ;| (R) -5-{ 5- [ (4-Cloro-l-difluorometil-lH-pirazol-:3-÷. : :; ilmetil ) -amino] -2-fluoro-fenil } -5-etil-6, 6-difluoro-2 , 5 ,ß;:7'-tetrahidro- [ 1 , 4 ] oxazepin-3-ilamina , ; :: I:...:; (R) -6, 6-Difluoro-5- [2-fluoro-5- ( 1-metil-lH-piraiol 3-ilamino) -fenil] -5,7, 7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro-[ 1 , 4 ] oxazepin-3-ilamina, (R) -6, 6-Difluoro-5- [2-fluoro-5- (4-fluoro-fenilamino) -fenil] -5,7, 7-trimetil-2, 5,6, 7-tetrahidro-[1,4] oxazepin-3-ilaraina, (R) -6, 6-Difluoro-5- [2-fluoro-5- ( 5-fluoro-piridin-3 ilamino) -fenil]-5,7, 7-trimetil-2 ,5,6, 7-tetrahidro-[1,4] oxazepin-3-ilamina, (R) -6, 6-Difluoro-5- [2-fluoro-5- ( 5-trifluorometil- ; piridin-3-ilamino) -fenil] -5,7, 7-trimetil-2 , 5, 6, 7-tetrahidro-[ 1 , 4 ] oxazepin-3-ilamina, (R) -6, 6-Difluoro-5- [2-fluoro-5- ( 6-metoxi-piridin-3 ilamino) -fenil] -5, , 7-trimetil-2 , 5, 6, 7-tetrahidro- " : [ 1 , 4 ] oxazepin-3-ilamina, (R) -6, 6-Difluoro-5- [2-fluoro-5- ( 6-metil-piridin-3r ilamino) -fenil] -5,7, 7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [ 1 , ] oxazepin-3-ilamina, (R) -6, 6-Difluoro-5- [2-fluoro-5- (piridin-3-ilamirio) fenil ] -5 , 7 , 7-trimeti1-2 , 5, 6, 7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3- :¡ ilamina, . . : i (R) -7- [3- ( (R) -3-Amino-6, 6-difluoro-5, 7 , 7-trimetíl- 2,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il) -4-fluo o-fenilaminQ] " • i 6, 7-dihidro-5H- [ 1 ] piridin-3-carbonitrilo, ¦ ¦ (R) -7- [5- ( (R) -3-Amino-6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetilj-2 , 5 , 6, 7-tetrahidro- [ 1 , ] oxazepin-5-il ) -2 , 4 -difluoro- ' : : fenilamino] -6, 7-dihidro-5H- [ 1 ] piridin-3-carbonitrilo, (S) -7- [3- ( (R) -3-Amino-6, 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetili-2,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il ) -4 -fluoro-fenilamino] 6, 7-dihidro-5H- [ 1 ] piridin-3-carbonitrilo, [3- ( (R) -3-Amino-6, 6-difluoro-5, 7 , 7-trimetil- 2,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il ) -4-fluoro-fenil ] - (3- '¦ cloro- 6, 7-dihidro-5H- [ 1 ] pirindin-7-il ) -amina, ; ... i [ 3- ( (R) -3-Amino-6, 6-difluoro-5, 7 , 7-trimetil- ' ' 2,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il ) -4-fluoro-fenil ] - ( 6-÷ 1 cloro-2, 3-dihidro-furo[3,2-b]piridin-3-il) -amina, [3- ( (R) -3-Amino-6, 6-difluoro-5-metil-2 , 5, 6,7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il ) - -fluoro-fenil ] - ( (S) -3-cloro-6, 7-dihidro-5H- [ 1 ] pirindin-7-il ) -amina, ' " ' [3- ( (R) -3-Amino-6, 6-difluoro-5-metil-2 , 5, 6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il ) -4-fluoro-fenil] - ( (R) -3-cloro 6, 7-dihidro-5H- [ 1 ] pirindin-7-il ) -amina , : : ·:' 4- [3- ( (R) -3-Amino-6, 6-difluoro-5-metil-2 , 5, 6, 7- i" tetrahidro- [1, 4] oxazepin-5-il) -4-fluoro-fenilamino] - : ; j,; benzonitrilo, ; ; 8- [3- ( (R) -3-Amino-6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil- : 2.5.6.7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il ) -4-fluoro-fenilamino ] 5.6.7.8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo , I (S) -7- [5- ( (R) -3-Amino-6, 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimeti!l-2,5,6, 7 -tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il ) -2, 4-difluoro-fenilamino] -6, 7-dihidro-5H- [ 1] piridin-3-carbonitrilo, y • (R) -6, 6-Difluoro-5- {2-fluoro-5- [6- (2, 2, 2-trifluoró-etoxi ) -piridin-3-ilamino] -fenil } -5 , 7 , 7-trimetil-2 , 5 , 6, 7 -tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina, o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Una modalidad de la invención es un compuesto de fórmula I, seleccionado a partir del grupo que consiste de ¡ [3- ( (5R, 6R) -3-Amino-6-fluoro-5-metil-2 , 5, 6, 7- [ \ tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il ) -4-fluoro-f nil]- ( 3-cloro-^6, 7r ' dihidro-5H- [1] pirindin-7-il) -amina, ; ; (5R, 6R) -5-{ 5- [ (4 -Cloro-1-difluorometil-lH-pirazol-3-ilmetil) -amino] -2-fluoro-fenil } -6-fluoro-5-metil-2 , 5, 6,7-; tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3-ilamina, > . (5R, 6R) -6-Fluoro-5- [2-fluoro-5- ( tetrahidro-furan~3-ilamino) -fenil] -5-metil-2, 5,6, 7 -tetrahidro- [1, ] oxazepi -3-' ilamina, ;.. ,; (5R, 6R) -6-Fluoro-5- [2-fluoro-5- ( tetrahidro-pirari-3-ilamino) -fenil ] -5-metil-2 ,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-; ilamina , L ¡ (5R, 6R) -6-Fluoro-5- [2-fluoro-5- (tetrahidro-piran—|}-ilamino) -fenil] -5-metí1-2, 5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-; ilamina , (R) -5- [5- (6-Cloro-2, 3-dihidro-benzofuran^3-ilamino) -2-fluoro-fenil ] -6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil-2', 5, 6,-°7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina, (R) -5- [5- (6-Cloro-piridin-3-ilamino) -2-fluoro-fenil] -6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil-2 , 5, 6, 7-tetrahidro-[1,4] oxazepin-3-ilamina, ( R) -5- { 5- [ (4-Cloro-l-difluorometil-lH-pirazol-3-ilmetil ) -amino] -2-fluoro-fenil } -6, 6-difluoro-5-metil-2 ,5,6,7-tetrahidro- [ 1 , 4 ] oxazepin-3-ilamina, ; (R) -5-{ 5- [ (4-Cloro-l-difluorometil-lH-pirazol-3- ; ilmetil) -amino] -2-fluoro-fenil } -5-etil-6, 6-difluoro-2, 5, 6,11- : I tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina, (R) -6, 6-Difluoro-5- [2-fluoro-5- (1-metil-lH-pirazol- 3-ilamino) -fenil]-5,7, -trimetil-2 ,5,6, 7-tetrahidro-[1, 4 ] oxazepin-3-ilamina, r : (R) -6, 6-Difluoro-5- [2-fluoro-5- (4-fluoro- ¦ ¦ ·¦¦ > fenilamino) -fenil ] -5, 7 , 7-trimetil-2 , 5, 6, 7-tetrahidro- ; [ 1 , ] oxazepin-3-ilamina, : : (R) -6, 6-Difluoro-5- [2-fluoro-5- ( 5-fluoro-piridirt-3-ilamino) -fenil]-5,7, 7-trimetil-2 ,5,6,7-tetrahidro- ! ! [1, 4 ] oxazepin-3-ilamina, : i i (R) -6, 6-Difluoro-5- [2-fluoro-5- ( 5-trifluorometil-: piridin-3-ilamino) -fenil] -5, 7, 7-trimetil-2 , 5, 6, -tetrahidro-[1, 4 ] oxazepin-3-ilamina, : * (R) -6, 6-Difluoro-5- [2-fluoro-5- ( 6-metoxi-piriL:diij-;3-ilamino) -fenil] -5, 7, 7-trimetil-2, 5, 6, 7-tetra idro- j- | [ 1 , 4 ] oxazepin-3-ilamina, : · (R) -6, 6-Difluoro-5- [2-fluoro-5- (6-metil-piri<áín-í;3'°- ilamino) -fenil] -5, 7, 7-trimetil-2, 5, 6, 7-tetrahidro-[ 1 , ] oxazepin-3-ilamina, (R) -6, 6-Difluoro-5- [2-fluoro-5- (piridin-3-ilamino) fenil] -5, 7, 7-trimet il-2 , 5, 6, 7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3- : ilamina, ( R) -7- [3- ( (R) -3-Amino-6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil-2,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il ) -4-fluoro-feni lamino ] ·-6, 7-dihidro-5H- [ 1 ] piridin-3-carbonitrilo, . ; (R)-7-[5-((R) -3-Amino-6, 6-difluoro-5 , 7 , 7-t rimetil†-2, 5, 6, 7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-5-il ) -2, 4-difluoro-fenilamino] -6, 7-dihidro-5H- f 1 ] piridin-3-carbonitrilo, (S) -7- [3- ( (R) -3-Amino-6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil 2,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il ) - -fluoro-feni lamino] 6, 7-dihidro-5H-[l] piridin-3-carbonitrilo, [ 3- ( (R) -3-Amino-6 j 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil- 2,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il ) -4-fluoro-feriil] - (;3-r: cloro- 6, 7-dihidro-5H- [1] pirindin-7 -il ) -amina, [3- ( (R) -3-Amino-6, 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il ) -4-fluoro-fenil]-(6-cloro-2 , 3-dihidro-furo [ 3 , 2-b] piridin-3-il ) -amina, \ [3- ( (R) -3-Amino-6, 6-difluoro-5-metil-2 , 5,6,1- '. ; . tetrahidro- 4] oxazepin-5-il ) -4-fluoro-fenil] - ( (S) -3-cloro' 6, 7-dihidro-5H- [l]pirindin-7-il) -amina, [3- ( (R) -3-Amino-6, 6-difluoro-5-met il-2 , 5,6,7- , ¦ tetrahidro- [l,4]oxazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]-(( ) -3-cloro^ 6, 7-dihidro-5H- [ 1 ] pirindin-7-il ) -amina, 4- [3- ( (R) -3-Amino-6, 6-difluoro-5-metil-2 , 5,6,7- . ! tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il) -4-fluoro-fenilamino] -benzonitrilo, 1 ¦ ? 8- [3- ( (R) -3-Amino-6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil- 2.5.6.7 -tetra hidro- [1,4] oxazepin-5-il ) -4 -fluoro-fenilamino] - 5.6.7.8-tetrahidro-quinoline-3-carbonitrilo, y (S) -7- [5- ( (R) -3-Amino-6, 6-difluoro-5, 7 , 7-trimetil*-2, 5, 6, 7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-5-il ) -2,4-difluoro- . fenilamino] -6, 7-dihidro-5H- [ 1 ] piridin-3-carbonitrilo, o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptables. ¦ 1 :1 1. Un compuesto de conformidad con cualquiera 'de las reivindicaciones 1-12, seleccionado a partir del grupo que consiste de ; ; [3- ( (5R, 6R) -3-Amino-6-fluoro-5-metil-2, 5, 6, 7- ; * ¦ tetráhidro- [1,4] oxazepin-5-il ) -4-fluoro-fenil ] - ( 3-cloro-6,|„7--dihidro-5H- [1] pirindin-7-il ) -amina, (R)-6,6-Difluoro-5-[2-fluoro-5-( 1-metil-lH-pirazoÍ-3-ilamino) -fenil] -5, 7, 7-trimetil-2, 5, 6, 7-tetrahidro-[ 1 , ] oxazepin-3-ilamina, (R) -6, 6-Difluoro-5- [2-fluoro-5- (4-fluoro- ! fenilamino) -fenil] -5,7, 7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- : [ 1 , 4 ] oxazepin-3-ilamina, y [3- ( (R) -3-Amino-6, 6-difluoro-5-metil-2, 5, 6, 7- tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il ) -4-fluoro-fenil] - ( (S) -3-cloi;o-6, 7-dihidro-5H- [l]pirindin-7-il) -amina .
Una cierta modalidad de la invención se refiere' a un proceso para preparar un compuesto de fórmula I como se define en la presente, en el cual el proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula A20 a un compuesto de fórmula I en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y n son co;mo se definen en la presente. '! ' ';' Una cierta modalidad de la invención se refiere; a un compuesto de fórmula I como se describe en la préséiit;e, siempre que sea preparado por un proceso como se defi¡ne anteriormente. : ;· j Una cierta modalidad de la invención se refiere; a un compuesto de fórmula I como se describe en la présente para uso como una sustancia terapéuticamente activa. ! i Una cierta modalidad de la invención se refiere: a un compuesto de fórmula I como se describe en la préséríte para el uso como inhibidor de la actividad de BACE1 y/o BACE2.
Una cierta modalidad de la invención se refiere: a un compuesto de fórmula I como se describe en la presente para el uso como inhibidor de la actividad de BACE1.
Una cierta modalidad de la invención se refiere' a un compuesto de fórmula I como se describe en la presenté para el uso como inhibidor de la actividad de BACE2.
Una cierta modalidad de la invención se refiere! a un compuesto de fórmula I como se describe en la presente para el uso como inhibidor de la actividad de BACE1 y BACE2. : :: :¡ Una cierta modalidad de la invención se refiere1 a un compuesto de fórmula I como se describe en la presente para el uso como una sustancia terapéuticamente activa para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfet|medSldes y trastornos caracterizados por niveles elevados de' ¡ ß-amiloide y/o oligómeros ß-amiloides y/o placas ß-amiloides y depósitos adicionales o Enfermedad de Alzheimer. ; : : Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto de fórmula I como se describe en la p'resjgrtte para el uso como una sustancia terapéuticamente activa para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de ; ;la enfermedad de Alzheimer. ' ' :: i Una cierta modalidad de la invención se ref iere a un compuesto de fórmula I como se describe en la presente para el uso como una sustancia terapéuticamente activa para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de diabetes o diabetes tipo 2.
Una cierta modalidad de la invención se refiere: a un compuesto de fórmula I como se describe en la presente para el uso como una sustancia terapéuticamente activa para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de diabetes.! ! Una cierta modalidad de la invención se refiere! a un compuesto de fórmula I como se describe en la presente para el uso como una sustancia terapéuticamente activa para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de '¦ >la enfermedad de Alzheimer, diabetes o diabetes tipo 2. ' ; > Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto de fórmula I como se describe en la presente para el uso como una sustancia terapéuticamente activa para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , trombosis arterial, enfermedades inflamatorias/autoinmunes , cáncer tal como cáncer de. mama, enfermedades cardiovasculares tales como infarto 1 ¡al miocardio y apoplejía, dermatomiositis , Síndrome de · Down, enfermedades gastrointestinales, Glioblastoma multiforme, Enfermedad de Graves, Enfermedad de Huntington, miositijsjde cuerpos de inclusión (IBM), reacciones inflamátbraas , Sarcoma de Kaposi, Enfermedad de Kostmann, : ; Lupus eritematoso, miofasciitis macrofágica, artritis idiopáti a juvenil, artritis granulomatosa, melanoma maligno, miel orna múltiple, artritis reumatoide, Síndrome de Sjogren, Atáx'ia Espinocerebelar 1, Ataxia Espinocerebelar 7, Enfermedad de Whipple o Enfermedad de Wilson. j Una cierta modalidad de la' invención se refiere, a una composición farmacéutica que comprende un compuesto !de fórmula I como se describe en la presente y un portador farmacéuticamente aceptable y/o una sustancia auxiliar farmacéuticamente aceptable.
Una cierta modalidad de la invención se refiere jal uso de un compuesto de fórmula I como se describe en 'la presente para la manufactura de un medicamento para1 el -uso en la inhibición de la actividad de BACE1 y/o BACE2.
Una 'Cierta modalidad de la invención se refiere ;al uso de un compuesto de fórmula I como se describe erí ¡la presente para la manufactura de un medicamento para el ! uso en la inhibición de la actividad de BACE1. .: Una cierta modalidad de la invención se ref;iére ¡al uso de un compuesto de fórmula I como se describe eri jla presente para la manufactura de un medicamento para el ' uso en la inhibición de la actividad de BACE2. j. ¦ ·; j Una cierta modalidad de la invención se refiere jal uso de un compuesto de fórmula I como se describe en :1a presente para la manufactura de un medicamento para' el; uso en la inhibición de la actividad de BACE1 y BACE2.
Una cierta modalidad de la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I como se describe en 'la presente para la manufactura de un medicamento para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades; y trastornos caracterizados por niveles elevados de ß-amiloide y/o oligómeros ß-amiloides y/o placas ß-amiloides y depósitos adicionales o Enfermedad de Alzheimer. ' ! : .1 Una cierta modalidad de la invención se refiere .al uso de un compuesto de fórmula I como se describe en ,1a presente para la manufactura de un medicamento para! ;el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la enfermedad de Alzheimer. · > Una cierta modalidad de la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I como se describe en la presente para la manufactura de un medicamento pa.raj. :el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de diabetes .; o diabetes tipo 2. ::¡ : Una cierta modalidad de la invención se refiere: al uso de un compuesto de fórmula I como se describe ;en i la presente para la manufactura de un medicamento para 'el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de diabetes; : j Una cierta modalidad de la invención se refier ¡al uso de un compuesto de fórmula I como se describe ,eO ¡la presente para la manufactura de un medicamento para i el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la enfermedad de Alzheimer, diabetes o diabetes tipo 2.
Una cierta modalidad de la invención se refiere, a un compuesto de fórmula I como se describe en la presente para el uso en la inhibición de la actividad de BACE1 y/o BACE2. ; Una cierta modalidad de la invención se refierei a i un compuesto de fórmula I como se describe en la presente para el uso en la inhibición de la actividad de BACEl. .
Una cierta modalidad de la invención se refiere, a un compuesto de fórmula I como se describe en la presente para el uso en la inhibición de la actividad de BACE2. · > Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto de fórmula I como se describe en la presente para el uso en la inhibición de la actividad de BACEl y BACE2.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto de fórmula I como se describe en la presente para el uso en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades y trastornos caracterizados por :nivieles elevados de ß-amiloide y/o oligómeros ß-amiloides l /o placas ß-amiloides y depósitos adicionales o Enfermedad -¡ de Alzheimer. · < Una cierta modalidad de la invención se réfieré a un compuesto de fórmula I como se describe en la $res¾riite para el uso en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la enfermedad de Alzheimer.
Una cierta modalidad de la invención se refiere; a un compuesto de fórmula I como se describe en la presente para el uso en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de diabetes o diabetes tipo 2.
Una cierta modalidad de la invención se refiere! a un compuesto de fórmula I como se describe en la presente para el uso en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de diabetes.
Una cierta modalidad de la invención se refiere, a un compuesto de fórmula I como se describe en la presente para el uso en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la enfermedad de Alzheimer, diabetes o diabetes tipo 2.
Una cierta modalidad de la invención se refiere: a un método para el uso en la inhibición de la actividad ¡de BACE1 y/o BACE2, particularmente para el tratamiéríto terapéutico y/o profiláctico de enfermedades y trastoirrtos caracterizados por niveles elevados de ß-amiloide ¦ y/o oligómeros ß-amiloides y/o placas ß-amiloides y depósitos adicionales, Enfermedad de Alzheimer, diabetes o diabetes tipo 2, en el cual el método comprende administrar"; :¡el compuesto de fórmula I como se describe! en la presente á |un ser humano o animal. ; ,| Una cierta modalidad de la invención se refiere; a un método para el uso en la inhibición de la actividad de BACE1 y/o BACE2, particularmente para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de esclerosis lateral amiotrófica (ALS), trombosis arterial, enfermedades inflamatorias /autoinmunes , cáncer tal como cáncer de mama, enfermedades cardiovasculares tales como infartó al miocardio y apoplejía, dermatomiositis , Síndrome de Dow,n, enfermedades gastrointestinales, Glioblastoma multiforme, Enfermedad de Graves, Enfermedad de Huntington, miositis de cuerpos de inclusión (IBM), reacciones inflamatorias, Sarcoma de Kaposi, Enfermedad de Kostmann, lupus eritematoso, miofasciitis macrofágica, artritis idiopátiica juvenil, artritis granulomatosa , melanoma maligno, mielorna múltiple, artritis reumatoide, Síndrome de Sjogren, Ataxia Espinocerebelar 1, Ataxia Espinocerebelar 7, Enfermedad ;de Whipple o Enfermedad de Wilson, en el cual el . método comprende administrar el compuesto de fórmula I como' "se describe en la presente a un ser humano o animal. ¦ ': : Una cierta modalidad de la invención se refierei a un método para el uso en el tratamiento terapéutico i: y/o profiláctico de la enfermedad de Alzheimer, diabetes '¡ o diabetes tipo 2, en el cual el método comprende administrar un compuesto de fórmula I como se describe en la presente a un ser humano o animal. ' * '" ;! Además, la invención incluye todos los isómeros ópticos, es decir, diastereoisómeros , mezclas diastereoméricas , mezclas racémicas, todos sus enantiómeros y/o tautómeros correspondientes asi como también sus solvatos de los compuestos de fórmula I.
La persona experta en la técnica reconocerá que los compuestos de fórmula I pueden existir en formas tautoméricas , por ejemplo, en la siguiente forma tautomérica: " 1 1 Todas las formas tautoméricas están abarcadas en la presente invención.
Los compuestos de fórmula I pueden contener uno o más centros asimétricos y pueden por lo tanto ocurrir fcómo racematos, mezclas racémicas, enantiómeros únicos, !mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales. !Ceatros asimétricos adicionales pueden estar presentes dependiendo de la naturaleza de los varios constituyentes , en!.. ¡ la molécula. Cada uno de tal centro asimétrico ; i independientemente producirá dos isómeros ópticos y I se pretende que todos los isómeros y diastereómeros ópticos posibles en mezclas y como compuestos puros o parcialmente purificados estén incluidos dentro de esta invención. La presente invención significa abarcar todas de tales formas isoméricas de estos compuestos. Las síntesis independientes de estos diastereómeros o sus separaciones cromatográficas pueden ser logradas como se conoce en la técnica por modificación apropiada de la metodología descrita en la presente. Su estereoquímica absoluta puede ser determinada i por la cristalografía de rayos-X de productos cristalinos' o intermediarios cristalinos los cuales son derivati zados , ,si es necesario, con un reactivo que contiene un centro asimétrico de configuración absoluta conocida. Si se deSe|a, mezclas racémicas de los compuestos pueden ser separadas 'de manera que los enantiómeros individuales son aislados. La separación se puede llevar a cabo por métodos bien conocidos en la técnica, tales como el acoplamiento dé. '-,, una mezcla racémica de compuestos a un compuesto enantioméricamente puro para formar una mezcla diastereomérica , seguido por separación de Tilos diastereómeros individuales por métodos estándares, .taíes como cristalización o cromatografía fraccional. Ejemplo particular de isómeros de un compuesto de fórmula I „e.§ „;un compuesto de fórmula la, en donde los residuos tienen jel significado como se describe en cualquiera de ; lias modalidades. ' '" " En las modalidades, donde se proporcionan enantiómeros ópticamente puros, enantiómero ópticamente puro significa que el compuesto contiene > 90 % del isómero deseado en peso, en particular > 95 % del isómero deseado ,en peso, o más particularmente > 99 % del isómero deseado jen peso, tal porcentaje en peso se basa en el pesó ". tbtlal del (los) isómero (s) del compuesto. Compuestos quiralmente puros o quiralmente enriquecidos pueden ser preparados¦ por síntesis quiralmente selectiva o por separación ¡ |de i i enantiómeros. La separación de enantiómeros se puede llevarj á cabo en el producto final o alternativamente en ¡ ¡un intermediario adecuado. ' ¦ Los compuestos de fórmula I pueden ser preparados de conformidad con los siguientes esquemas de reacción. El material de partida es comercialmente disponible o puede ser preparado de conformidad con métodos conocidos. Cualesquiera de los residuos y variables previamente definidas continuarán teniendo el significado previamente definido a menos que se indique de otro modo.
Los compuestos de fórmula I pueden ser preparados! a través de un número de rutas sintéticas por ejemplo, como se ilustra en los esquemas de reacción siguientes. ' La preparación de compuestos de fórmula I de la presente invención se puede llevar a cabo en rutas sintéticas secuenciales o convergentes.' Las síntesis de los compuestos de la invención se muestran en los siguientes esquemas de reacción. Las habilidades requeridas para llevar a cabo :la reacción y purificación de los productos resultantes-, se conocen por aquellos expertos en la técnica. : Los sustituyentes e índices usados en la siguiente descripcióih «de los procesos tienen el significado dado en la presente' a menos se indique lo contrario. ¦ ¡ En más detalle, los compuestos de fórmula I pueden ser manufacturados por métodos dados abajo, por los métodos dados en los ejemplos o por métodos análogos. Las condici 'ñes de reacción apropiadas para las etapas de ieac,'c ÓT\ individuales se conocen por una persona experta ! éni" '; la técnica. La secuencia de reacción no está limitada a la desplegada en los esquemas de reacción descritos abajo, sin embargo, dependiendo de los materiales de partida y su reactividad respectiva la secuencia de etapas de reacción puede ser libremente alterada. Los materiales de partida. s,on ya sea comercialmente disponibles o pueden ser preparados por métodos análogos a los métodos dados abajo, por métodos descritos en las referencias citadas en la descripción ó en los ejemplos, o por métodos conocidos en el arte.
En más detalle, los compuestos de fórmula I 'de conformidad con la presente invención pueden ser preparados por los métodos y procedimientos dados abajo. Algunos procedimientos típicos para la preparación de compuestos 'de fórmula I son ilustrados en los Esquemas de Reacción A (R12-H, Br o N02) , A' y A" . t ¦ Sulfiniliminas de la fórmula general A2 pueden L ser preparadas en analogía a T.P. Tang & J.A. Ellman, J. :Org. Chem. 1999, 64, 12, por condensación de una arilcetoná y;' una sulfinamida , por ejemplo, una alquilsulfinamida, : muy preferiblemente (R) -(+) -terc-butilsulfinamida en la presencia de un ácido Lewis tal como por ejemplo, un alcóxido "i de titanio(IV), más preferiblemente etóxido de titanio (IV) e ; un solvente tal como un éter, por ejemplo, dietiléter ,o¡ más particularmente THF. , ; La conversión de la sulfinilamina A2 al éster ; de sulfinamida A3 procede estereoselectivamente por el grupo de dirección quiral como se describe por Tang & Ellman. La sulfinilimina A2 puede hacerse reaccionar con un enolato de titanio generado de por ejemplo, un acetato de alquilo, en particular acetato de etilo, LDA y clorotriisopropoxititanio a baja temperatura, particularmente a -78 °C en un solvente tal como un éter, por ejemplo, dietiléter o rrtás particularmente THF. Alternativamente, el éster |de sulfinamida A3 puede ser producido de sulfinilimina A2 por reacción Reformatsky de un derivado de éster bromoacético y polvo de zinc, opcionalmente en la presencia de cloruro de cobre ( I ) , en un solvente tal como un éter, por ejemplo, éter dietilico o más particularmente THF, a temperaturas de · 0 a 70°C, particularmente a 23 °C.
El éster de sulfinamida A3 puede ser reducido al alcohol A4 por la reducción del éster etílico con" ! un hidruro álcali, particularmente borohidruro de litio] o hidruro de aluminio y litio en un solvente tal cómo" " un éter, por ejemplo, éter dietilico o más particularm¡ehte THF. ; ;. ; La alquilación del alcohol A4 al nitrilo A5 puede ser realizada con una base media adecuada particularmente óxido de plata (I) en un solvente tal como THF o CH2C12,' más particularmente CH2C12 en la presencia de un catalizado^": de alquilación tal como yoduro de tetrabutilamonio.
La hidrólisis del grupo de dirección quiral en el nitrilo A5 para dar el aminonitrilo A6 puede ser realizada con un ácido mineral, por ejemplo, ácido sulfúrico ¡ o particularmente ácido clorhídrico en un solvente tal como un éter, por ejemplo, éter dietílico o más particularmente 1 , 4-dioxano .
La aminooxazepina A7 puede ser preparada por la reacción de aminonitrilo A6 y trimetilaluminio en \un solvente tal como un xileno, particularmente tolueno · ¦·.» La protección de la amino oxazina A7 para dar A8 puede ser realizada con un grupo protector trifenilmetilo, en particular 4 , 4 ' -dimetoxitritilo y una base, por ejemplo una alquilamina, particularmente trietilamina en ' 'un solvente inerte tal como diclorometano .
La conversión del compuesto bromofenilo A8 a ¡la difenilmetilimina A9 puede ser efectuada con una imina , ,:;p|or ejemplo, imina de benzofenona y una base, por ejemplo/- :un alcóxido de metal o más particularmente t-butóxido de sodio y un complejo de paladio, por ejemplo, 2-di-t-butilfosfin -2 ' , 4 ' , 6 ' -triisopropilbifenilo y aducto de cloroformo1 'de tris (dibencilidenacetona ) dipaladio en un solvente tal: coimo un derivado de benceno, por ejemplo, tolueno. : ' i La desprotección global de la imina A9 a; lia anilina A10 puede ser realizada en un procedimiento de : dos etapas que involucra un ácido carbónico fuerte, por ejemplo, ácido trifluoroacético en un solvente halogenado, por ejemplo, diclorometano seguido por adición de un ácido mineral, por ejemplo, ácido clorhídrico en un solvente soluble en agua, por ejemplo, dioxano.
La introducción del grupo nitro en A7 (R12 - ?) para dar All fue mejor realizada de conformidad con el procedimiento estándar que involucra ácido sulfúrico ' y ácido nítrico a baja temperatura, particularmente a 0°C. ', La aminooxazepina All puede ser preparada por lia reacción de aminonitrilo A6 (para R12 = N02) , y trimetilaluminio en un solvente tal como un xileno, particularmente tolueno.
La reducción del grupo nitro en aminooxazepina ' ll a la anilina A10 puede ser realizada por hidrogenación usando un catalizador tal como Pd/C en solventes próticqs, tales como alcoholes, en particular etanol o metanol o. por reducción metálica tal como fierro o estaño, más particularmente cloruro de estaño en alcohol, : más particularmente etanol acuoso a temperatura elevada, : rrlás particularmente 80 °C. . : Las aminas objetivo la pueden ser preparadas : ía aminación reductiva de la anilina A10 realizada con, ¡un borohidruro como el agente reductos, por ejempío, borohidruro de sodio, particularmente triacetoxiborohidiruro de sodio y un ácido débil, por ejemplo, ácido acético eh ;un solvente tal como tetrahidrofurano o dioxano.
La imina de benzofenona en los compuestos de la fórmula general A9 puede ser hidrolizada a la anilina A12 haciendo reaccionar ésta con ácido mineral acuoso diluido, como por ejemplo, ácido clorhídrico, en un solvente soluble en agua tal como tetrahidrofurano o dioxano. 1 La conversión de la anilina A12 a la anilina N-arilada o N-heteroarilada A13 se puede efectuar con ¡un bromuro, cloruro o triflato de arilo o heteroarilo -y . Una base, por ejemplo, un alcóxido de metal o más particularmente t-butóxido de sodio y un complejo de paladio, por ejemplo, 2-di-t-butilfosfino-2 ' , 4 ' ' -triisopropilbifenilo y aducto de cloroformo- · 'de tris (dibencilidenacetona) dipaladio en un solvente tal como un derivado de benceno, por ejemplo, tolueno. Alternativamente, la anilina A13 N-arilada : o ;N-heteroarilada puede ser preparada haciendo reaccicmar! iun compuesto de bromofenilo de la fórmula general A8 con , jna aril- o heteroaril-amina R7-NH2 bajo las mismas condiciones como se usan para la conversión de A12 a A13. „' La desprotección de la amina dimetoxi'tritílo protegida A13 a la amina objetivo la puede ser realizada involucrando un ácido carbónico fuerte, por ejemplo, - ácido tri fluoroacético en un solvente halogenado, por ejémp|o, diclorometano . : " ;:" :| Esquema de reacción A El éster de sulfinamida A3 puede ser transformado ¡en alcohol A4 por la reacción del etiléster con un exceso de ;un reactivo de Grignard u organolitio, por ejemplo, haluro ¡de metil- o etilmagnesio, metillitio, etc., en un solvente tal cómo un éter, por ejemplo, éter dietilico o más particularmente THF, a temperaturas entre -78 y 70 °C, particularmente de 0 a 23 °G.
La hidrólisis del grupo directivo quiral en.. ,el alcohol A4 para dar el alcohol amino A14 puede ser realizada con un ácido mineral, por ejemplo, ácido sulfúrico o particularmente ácido clorhídrico en un solvente tal como un éter, por ejemplo, éter dietilico o THF, más particularmente 1, 4-dioxanov " a temperaturas desde 0 hasta 23 °C. ¦': La haloacetamida A15, donde X es cloro o bromo, püéde ser preparada por acilación selectiva del grupo amino en alcohol amino A14 con un cloruro de ácido, tal como cloruro de cloro-j o bromoacetilo, bajo condiciones bifásicas con una base: lleve adecuada, como por ejemplo, soluciones acuosas saturadas ¡de hidrogenocarbonato de sodio o potasio, en un solvente tal ¡cómo tolueno, acetato de etilo o CH2C12, más particularmente CH2G1^ a temperaturas entre 0 y 23 °C. ¡ ] , : ¡ La ciclización de la haloacetamida A15 a la lact ma A16 se puede realizar haciéndola reaccionar con una base ; füertie, tal como terc-butóxido de potasio o terc-amilato de potasio» :;en un solvente tal como terc-butanol o terc-amilalcohol, tolueno o THF, particularmente tolueno, a temperaturas entre 0 y, 70„ °;C, particularmente a 23 °C.
La conversión de los compuestos de bromofenilo A8 o Al 6 hasta las difenilmetil iminas A9 o A17 se puede efectuar con una imina, por ejemplo, imina de benzofenona y una base, por ejemplo un alcóxido de metal o más particularmente t-butóxido de sodio y un complejo de paladio, por ejemplo, 2-di4t-butilfosfino-2 ' , 4 ' , 61 -triisopropilbifenilo y aducto de cloroformo de tris (dibencilidenacetona) dipaladio en un solvente tal como un derivado de benceno, por ejemplo, tolueno, i a temperaturas entre 80 y 120 °C, particularmente entre 90 y 110 °C.
La lactama Al7 o A22 puede ser convertida en -la tiolactama A18 o A20 por reacción con 2 , 4-disulfuro de 2,4-bis-(4-metoxi- enil) - [1, 3, 2 , ] ditiadifosfetano (reactivo Lawesson) o pentasulfuro fosforoso en un solvente de éter tal como THF, ;1,:2-dimetoxietano o 1,4-dioxano, particularmente 1,4-dioxano,, ; a temperaturas entre 23 y 100 °C, particularmente entre 50 \S0 °C.
La porción de imina de benzofenona arilada la tiolactama A18 puede ser hidrolizada a la anilina A19 por; ácido mineral acuoso tal como ácido sulfúrico o clorhídrico, particularmente ácido clorhídrico, en un solvente de etér" tal como THF, 1, 2-dimetoxietano o 1,4-dioxano, particularmente 1,;4-dioxano, a temperaturas entre 0 y 23 °C, particularmente a :¡23 °C. La formación de la tiolactama Al y la siguiente hidrólisis puede ser convenientemente realizada en un recipiente de reacción para proporcionar la anilina Al9 directamente. ; ; Esquema de reacción A' ; Las anilinas alquiladas A20 o A22 pueden ser preparadas aminación reductiva de anilinas A19 o A21 realizada' 'co'ni'iiun borohidruro como el agente reductor, por ejemplo, borohidruro de sodio, particularmente triacetoxiborohidruro de sodio y un ácido débil, por ejemplo, ácido acético en un solvente tal cómo tetrahidrofurano o diclorometano. Alternativamente, las anilinas Al9 o A21 pueden ser reductivamente aminadas con decaborano en un solvente tal como metanol para dar las anilinas alquiladas A20 o A22.
La conversión de la anilina A21 hasta la anilina A22 N-arilada o N-heteroarilada puede ser efectuada con un bromuiro, cloruro o triflato de arilo- o heteroarilo y una base, por ejemplo, un alcóxido de metal o más particularmente t-butóxido de sodio y un complejo de paladio, por ejemplo, 2-di-t-butilfosfiho- 2 ' , ' , 6 ' -triisopropilbifenilo y aducto de cloroformo 'de tris (dibencilidenacetona) paladio en un solvente tal como un derivado de benceno, por ejemplo, tolueno. , ; Las aminas objetivo la' pueden ser preparadas a fpartir de las tiolactamas A20 por reacción con una solución de amoniaco en un solvente prótico tal como metanol, etanol ó¦ agua, particularmente metanol, con o sin la presencia de un oxidante leve tal como terc-butilhidroperóxido a temperaturas entre 0 y: 60 °C, particularmente a 23 °C en la presencia de un oxidante ;o ;a; 50 hasta 60 °C en la ausencia de un oxidante. ; ; ; Los compuestos de la fórmula general A23 pueden ser preparados por O-alilación selectiva haciendo reaccionar : el alcohol de la fórmula general A4 con alil terc-butil oarbónkto [CAS no. 70122-89-3] en la presencia de cantidades catalíticas de una sal de paladio(II), como por ejemplo, acetato de paladio(II), y un ligando de fosfina, como por ejemplo, trifenilfosfina, o con un catalizador de paladio(O), como por ejemplo, tetraquistrifenilfosfinapaladio (0) , en un solvente tal como por ejemplo, tetrahidrofurano o dioxano a temperaturas entre 23 y 100 °C, particularmente de 50 a 80 °C como se describe por Haight;, ,A. R.; Stoner, E. J. ; Peterson, M. J. ; Grover, V. K.; en J. Org. Chem. 2003, 68 (21), 8092 (DOI: 10.1021/jo0301907 ) . : Los ácidos de la fórmula general A24 pueden ser preparados por oxidación de los O-alil éteres de fórmula general A23 haciéndolos reaccionar con una sal de peryodato, tal como peryodato de sodio o potasio, en la presencia de una cantidad catalítica de una sal de rutenio, tal como por ejemplo, cloruro de rutenio (III) , en una mezcla de solvente que consiste | de acetato de etilo o tetraclorometano, acetonitrilo y agua! a temperaturas entre 0 y 40 °C, particularmente 20 a 30 °C. Estas condiciones de reacción causarán oxidación concomitante ' dé ' la amida de ácido terc-butilsulfínico . en la amida de áci o; ferr-butilsulfónico correspondiente. . :. : Los ácidos de la fórmula general A24 pueden;.' ser convertidos en los etilésteres de la fórmula general A25. por tratamiento con cloruro de tionilo en etanol a temperaturas entre 23 y 80 °c. : i: ; Los ésteres de amino de la fórmula general A26 pueden ser preparados por desdoblamiento de la amida de ácido terc- butilsulfónico en compuestos de la fórmula general A25 por tratamiento con un ácido fuerte, particularmente ácido trifluorometansulfónico, en un solvente clorado, tal como por ejemplo, diclorometano, a temperaturas entre 0 y 30 PC, particularmente a 23 °C. Este método ha sido descrito por Sun P., Weinreb S. M. , Shang M. en J. Org. Chem . 1997, 62 (24) , 8604.
La ciclización de los ésteres de amino de la fórmula general A26 a las lactamas de la fórmula general A16 se puede lograr por la reacción con trimetilaluminio en un solvente tal como un xileno, particularmente tolueno, a temperaturas entre 0 y 100 °C, en particular 23 °C. . ; i ¦! Esquema de reacción A" ·. : Las sales farmacéuticamente aceptables correspondientes con ácidos se pueden obtener por métodos estándares conocidos por la persona experta en la técnica, por ejemplo, por disolución del compuesto de fórmula I en un solvente adecuado tal como por ejemplo, dioxano : o tetrahidrofurano y agregando una cantidad apropiada del ácido correspondiente. Los productos pueden ser usualmente aislados por filtración o por cromatografía. La conversión de !un compuesto de fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable con una base se puede llevar a cabo por tratamiento de.. al compuesto con tal base. Un método posible para formar tal sal es por ejemplo, por adición de 1/n equivalentes de una. sal básica tal como por ejemplo, (OH)n, en donde M = catión "de metal o amonio y n = número de aniones de hidróxido, a: una solución del compuesto en un solvente adecuado (por ejemplo, etanol, mezcla de etanol-agua, mezcla de tetrahidrofürano-agua) y remover el solvente por evaporación o liofilizac'ión . Sales particulares son clorhidrato, formiato ¦;' ¡ y trifluoroacetato . ' '"' ¡ En la medida en que su preparación no se describe en los ejemplos, los compuestos de fórmula I así como también todos los productos intermediarios pueden ser preparados ;de conformidad con métodos análogos o de conformidad con r íos métodos expuestos en la presente. Los materiales de partida son comercialmente disponibles, conocidos en la técnica: o pueden ser preparados por métodos conocidos en la técnica o en analogía a estos.
Se apreciará que los compuestos de la fórmula general I en esta invención pueden ser derivatizados a grupos funcionales para proporcionar derivados los cuales son capaces de convertirse nuevamente al compuesto precursor in vivo.
Pruebas Farmacológicas ' '! Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables poseen propiedades farmacológicamente valiosas. Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención están asociados con la inhibición de 1 la actividad de BACE1 y/o BACE2. Los compuestos fueron investigados de conformidad con las pruebas dadas aquí posteriormente.
Ensayo de disminución-?ß celular: Células HEK293 humanas las cuales son establemente transfectadas con un vector que expresa un ADNc del gen wti ÁPP humano (APP695) se usaron para evaluar la potencia ; de L los compuestos en un ensayo celular. Las células son sembradas -en placas microtituladoras de 96 pocilios en medio de cultivo celular (Iscove, plus 10% (v/v) de suero bovino ; fetal, glutamina, penicilina/estreptomicina) hasta aproximadamente 80% de confluencia y los compuestos se agregaron a una concentración lOx en un volumen 1/10 del medio sin FCS que contiene 8% de DMSO (la concentración final de DMSO se mantuvo a 0.8% en : v y) .
Después de 18-20 hrs de incubación a 37 °C y 5% de C02 en una incubadora humidificada el sobrenadante del cultivo se recolectó para la determinación de concentraciones de ?ß40. Placas ELISA' de 96 pocilios (por ejemplo, Nunc MaxiSorb) fueron recubiertas con anticuerpo monoclonal el cual específicamente reconoce el extremo C-terminal de ?ß40 (Brockhaus et al, NeuroReport 9, 1481-1486; 1998). Después del bloqueo de sitios de enlace .no específicos con por ejemplo, 1%) de BSA y lavado, . los sobrenadantes de cultivos se agregaron en diluciones adecuados junto con anticuerpo de detección de ?ß acoplado a peroxidasa , de rábano picante (por ejemplo, anticuerpo 4G8, Senetek, Mariland Heights, MO) e incubaron por 5 a 7 hrs. Subsecuentemente, los pocilios de la placa microtituladora se lavaron extensivamente con salina amortiguada con Tris que contiene 0.05% de Tween 20 y el ensayo se desarrolló con tetrametilbencidina/H202 ¡en amortiguador de ácido cítrico. Después de detener la reacción con un volumen de H2S04 1N, la reacción se midió en un lector; de ELISA a longitud de onda de 450 nm. Las concentraciones de ?ß ; en los sobrenadantes de cultivo se calcularon de una curva estándar obtenida con cantidades conocidas de péptido ?ß puro.
Ensayo de transferencia de energía de resonancia de inmunofluorescencia (FRET, por sus siglas en inglés) para inhibición de BACE2 : El ectodominio de la enzima BACE2 (derivada ¡ del plásmido "pET17b-T7-hu proBACE2") se preparó como se describe ¡en Ostermann et al, "Crystal Structure of Human BACE2 in Complex with a Hidroxietilamina Transition-state Inhibitor", Journal : of Molecular Biology 2006, 355, 249- 261. La pro-enzima se almacenó a 4°C a una concentración de 70 yg/ml.
El ensayo FRET se realizó esencialmente como i se describe en Griininger-Leitch et al., Journal of Biological Chemestry (2002) 277(7) 4687-93 ("Substrate and inhibitor profíle of BACE (beta-secretase) and comparison with other mammalían aspartic proteases") . En resumen, un péptido es diseñado .quejes desdoblado por la proteasa. El péptido es etiquetado con dabcilo al N-terminal y Lucifer Amarillo en el C-terminal, de manera que para un péptido intacto la fluorescencia de Lucifer Amarillo ; es apagada por el dabcilo. Cuando el péptido es cortado por BACE, ' el apagado se elimina y una señal fluorescente es generada.
El ensayo se realizó como se describe en Grueningejc,| et al. 2002 a pH 4.5 usando una concentración de sustrato de» í¿ ·$??. Un péptido FRET basado en la secuencia de TMEM27 se contempló, dabcilo - QTLEFLKIPS - LucY. El BACE2 tiene una alta actividad contra estas secuencias, lo cual no está relacionado con' los sustratos a base de APP conocidos. Contrariamente, el BACE1 tiene actividad insignificante contra este péptido. .
La lectura del ensayo es la tasa inicial de cambip ;¡ de intensidad de fluorescencia dada una medida relativa de abti¾i,qad de BACE2. Valores menores corresponden a una alta inhibición: y valores superiores a baja inhibición. Para determinar los: valores IC50 (es decir, la concentración de inhibición de la actividad enzimática por 50%) del compuesto para BACE2, típicamente, se hicieron 12 ensayos con un intervalo de concentraciones elegidas empíricamente para dar inhibición baja, alta e intermedia de la proteasa. Los valores IC50 se determinaron usando estos valores del ensayo generados para un intervalo de concentraciones inhibidoras y el software de ajuste de curva XLfit (IDBS) usando el modelo de Respuesta de Dosis Sigmoidal.
Los compuestos ejemplificados de conformidad con la fórmula I tienen actividad inhibidora en el ensayo anterior (IC50) en particular de 5 nM a 50 µ?, más particularmente de 5 nM ha$ta 1 µ?. ; ; Tabla 1: Valores IC50 de ejemplos seleccionados.
Composiciones Farmacéuticas Los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser usados cómo sustancias terapéuticamente activas, por ejemplo, en la florma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser administradas oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina blanda y dura, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración puede, sin embargo, también ser efectuada rectalmente, por ejemplo, en la forma de supositorios, o parenteralmente, por ejemplo, 'en la forma 1 de soluciones inyectables.
Los compuestos de fórmula I y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables pueden ser procesados con portadores orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente inertes, para la producción de preparaciones farmacéuticas. Lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácidos esteáricos o sus sales y similares pueden ser usados, por ejemplo, como tales portadores para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. ' Los portadores adecuados para cápsulas de gelatina blanda "s n, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles líguidos y semi-sólidos y similares. Dependiendo de i la naturaleza de la sustancia activa portadores no son' sin embargo usualmente requeridos en el caso de cápsulas i de gelatina blanda. Portadores adecuados para la producción' de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerol, aceite vegetal y similares. Portadores adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales: o endurecidos, ceras, grasas, polioles líquidos o semi-líquidos y similares.
Las preparaciones farmacéuticas pueden, sin embargo, contener sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables tales como conservadores, solubilizadores , estabilizadores, agentes humectantes, emulsificadores, endulzantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, amortiguadores, agentes enmascarantes, o antioxidantes. También pueden contener todavía otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Los medicamentos que contiene un compuesto de fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y un portador farmacéuticamente inerte también son proporcionados por la presente invención, como es un proceso para su producción, el cual comprende llevar uno o más compuestos de fórmula I y/o sales de los,; ¡mi inos farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o má's '¦ de otras sustancias terapéuticamente valiosas en una forma " de administración galénica junto con uno o más portadotes terapéuticamente inertes. . .. .
La dosificación puede variar dentro de ..amplios límites y por supuesto, tiene que ser ajustada' a : los requerimientos individuales en cada caso particular . En : el caso de administración oral la dosificación para adultos puede variar desde aproximadamente 0.01 mg . hasta aproximadamente 1000 mg por día, de un compuesto de fórmula general I o de la cantidad correspondiente de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. La dosificación diaria puede ser administrada como dosis única o en dosis divididas y , además, el limite superior puede también ser excedido cuando este se encuentra por ser el indicado.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención sin limitarse a esta, sino sirven solamente como representantes de la misma. Las preparaciones farmacéuticas convenientemente contienen aproximadamente 1 - 500 mg, particularmente 1- 100 mg, de un compuesto de fórmula I. Ejemplos de composiciones de conformidad con la invención son: Ejemplo A · 1 Tabletas de la siguiente composición . se manufacturaron en la manera usual: Tabla 2: posible composición de tableta Procedimiento de Manufacturación: 1 . Se mezclan los ingredientes 1 , 2 , 3 y 4 ¡yj se granulan con agua purificada. 2 . Se secan los gránulos a 50 °C. 3. Se pasan los gránulos a través de un equipo de molienda adecuado. 4. Se agrega el ingrediente 5 y se mezcla por tres minutos; se comprime en una prensa adecuada.
Ejemplo B-l Cápsulas de la siguiente composición son manufacturadas: ' Tabla 3: posible composición de ingrediente de cápsula Procedimiento de Manufacturación: ¦ ¦:· .· 1. Se mezclan los ingredientes 1, 2 y 3 en un mezclador adecuado por 30 minutos. : 2. Se agregan los ingredientes 4 y 5 por ; 30 minutos. \ '¦ ¡:: 3. Se llenan en una cápsula adecuada. 1 : ;: El compuesto de fórmula I, lactosa y almidón ; de maíz son primeramente mezclados en un mezclador y después;; en una máquina trituradora. La mezcla se regresa al mezclador, se agrega el talco a esta y se mezcla completamente. : La mezcla se llena por máquina en cápsulas adecuadas, . por ejemplo, cápsulas de gelatina dura.
Ejemplo B-2 Cápsulas de gelatina blanda de la siguiente composición son manufacturadas: Tabla : posible composición de ingrediente cápsula de gelatina blanda . .
Tabla 5: posible composición de cápsula de gelatina blanda : | Procedimiento de Manufacturación " ¦ · El compuesto de fórmula I es disuelto en una .fusión caliente de los otros ingredientes y la mezcla se ílen; en cápsulas de gelatina blanda de tamaño apropiado. Las cápsulas de gelatina blanda llena son tratadas de conformidad con- dos procedimientos usuales.
Ejemplo C Supositorios de la siguiente composición manufacturados : Tabla 6: posible composición de supositorio Procedimiento de Manufacturacion ! La masa de supositorio se funde en un recipiente de acero o de vidrio, se mezcla completamente y se enfria- a 45°C. Después de esto, el compuesto de fórmula I finamente en polvo se agrega a esta y se agita hasta que se dispersa completamente. La mezcla se vierte en moldes de supositorios de tamaño adecuado, se dejan enfriar, los supositorios son entonces removidos de los moldes y envasados individualmente en papel cera o papel aluminio. ' [ '¦' Ejemplo D . ; ; :: Soluciones de inyección de la siguiente composición son manufacturadas: Tabla 7: posible composición de solución inyección Procedimiento de Manufacturación El compuesto de fórmula I es disuelto en una mezcla de Polietilen Glicol 400 y agua para inyección (parte). El 1 pH es ajustado a 5.0 por ácido acético. El volumen se ajusta a 1.0 mi por adición de la cantidad residual de agua. La solución se filtra, llena en viales usando un exceso apropiado y se esteriliza.
Ejemplo E ! ! Saquillos de la siguiente composición son manufacturados: Tabla 8: Posible composición de saquillos Procedimiento de Manufacturación El compuesto de fórmula I se mezcla con lacttopa, celulosa microcristalina y carboximetil celulosa de granulado con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua;.; Lo granulado se mezcla con estearato de magnesio y los aditivos saborizantes y se rellenan en saquillos.
Parte Experimental Se proporcionan los siguientes ejemplos para ilustración de la invención. No se deben considerar como limitantes del alcance de la invención, pero solamente por ser representativos del mismo.
General : MS: Espectro de Masa (MS) se midieron ya sea con el método de rocío iónico positivo o negativo (ISP o ISN) en : un SCIEX API 300 Perkin-Elmer o con el método de impacto de electrón (El, 70 eV) en un espectrómetro MAT SSQ 7000 Finnigan. :' : Abreviaturas : DCC = N, ' -diisopropil-carbodiimida, DCE = 1,2-dicloroetano, DCM = diclorometano, DIPEA . , = diisopropiletilamina, DMAc = dimetilacetamida, DMAP =; 4-dimetilaminopiridina, DMF = N, -dimetilformamida, DMS ! = dimetil sulfóxido, EDCI = clorhidrato de ' N!-([3-dimetilaminopropil ) -N ' -etil-carbodiimida, HATU exafluorofosfato de 1- [bis (dimetilamino) metilene] -1H-1,:2,; 3-triazol [ 4 , 5-b] piridinio-3-óxido, HC1 = cloruro de hidrógeno, HPLC = cromatografía líquida de alta resolución, : LDA": = diisopropilamida de litio, MS = espectro de masa, NMíV = resonancia magnética nuclear, TEA = trietilamina, TBMÉ = terc-butil metil éter, y THF = tetrahidrofurano . : : Síntesis del intermediario de 1- (2-fluoro-5-nitro-fenil ) -propan-l-ona A1A A una solución de 1- ( 2-fluoro-fenil ) -propan-l-ona (99 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (80 mi) enfriado! a -30°C se agregó lentamente ácido nítrico pirógeno (8 mi) durante 20 min y la solución se agitó a -30°C por 15 min. La mezcla se vertió lentamente en una mezcla agitada de 200 ,ml de agua y 400 g hielo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se extrajo nuevamente con agua: y NaHC03 acuoso 1M. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en sílice usando una mezcla de heptano y acetato de etilo como eluyente para proporcionar el intermediario nitro puro J. MS i(ISP) : m/z = 198.1 [M+H]+. ¦ ; Síntesis del intermediario de sulfinil iminas ?2 Procedimiento general : ·; ¿ A una solución de (R) - ( + ) -terc-butilsulfinamida-- "(66 mmol) en THF (350 mi) se agregó subsecuentemente la cetonia ,',?? (72.6 mmol) y etóxido de titanio (IV) (132 mmol) y la solución se agitó a temperatura de reflujo por 5 h. La mezela :: se enfrió a 22 °C, se trató con salmuera (400 mi), la suspensión se agitó por 10 min y se filtró sobre decalita. Las capas.se separaron, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en sílice usando ciclohexano/acetato de etilo para dar la sulfinil imina pura A2.
Intermediario A2A Partiendo de 1- (2-fluorofenil) -etanona, se obtuvo el producto [1- (2-fluorofenil) - (E) -etiliden] -amida del ácido (R) -2-metil-propan-2-sulfínico como un aceite marrón. : MS (ISP) : m/z = 242.3 [M+H]+.
Intermediario A2B '' .' Partiendo de 1- (2-fluoro-5-bromo-fenil ) -etánóna comercialmente disponible [CAS No. 477-89-3], se obtuvo: el producto [ 1- (2-fluoro-5-bromo-fenil )- (E) -etiliden] -amida del ácido (R) -2-metil-propan-2-sulfínico como un aceite rojo pálido. MS (ISP): m/z = 320.3 [M+H]+.
Intermediario A2C Partiendo de 21 -fluoro-51 -nitroacetofenona , se obtuvo el producto [1- (2-fluoro-5-nitro-fenil) - (E) -etilideñ] -amida del ácido .(R) -2-metil-propan-2-sulfinico como un aceite rojo pálido. MS (ISP):' m/z = 287.2 [ +H] + . : i Intermediario A2D Partiendo de 1- (2-fluoro-5-nitro-fenil ) -propan-1-ona, el producto [1- (2-fluoro-5-nitro-fenil ) -prop- (E) -ilideh] -amida del ácido (R) -2-metil-propan-2-sulfinico se obtuvo ', cpmo un aceite rojo pálido. MS (ISP): m/z = 301.3 [M+H] + . .' Intermediario A2E ; ¦ ·¦ i Partiendo de 1- ( 5-bromo-2 , 4-difluorofenil ) -etanona comercialmente disponible [CAS No. 864773-64-8], se obtuvo: el producto [1- (5-bromo-2, 4-difluoro-fenil) -et- (E) -iliden] -amida del ácido (R) -2-metil-propan-2-sulfinico como un aceite rojo pálido. MS (ISP): m/z = 338.1 [M+H]+ y 340.1 [M+2+H]+.
Intermediario A2F Partiendo de 2 ' -fluoropropiofenona comercialmente disponible [CAS No. 21120-36-5], el producto [1- (2-fluoro-fenil) -prop- (E) -iliden] -amida del ácido (R) -2-metil-propan-2-sulfinico se obtuvo como un aceite amarillo. MS (ISP): m/z = 256.2 [ +H]+. ¦ 1 Síntesis del intermediario de ésteres de sulfinamida A3 Procedimiento general (vía reacción Reformatskyj En un aparato de secado una suspensión de polvo.de zinc recientemente activado (1.63 g, 24.9 mmol) en THF !seco (70 mi) se calentó bajo una atmósfera inerte a reflujo.! Üna solución de sulfinil imina A2 (24.9 mmol) y el bromo-acet^to (24.9 mmol) en THF seco (15 mi) se agregó por goteo durante un periodo de 15 min y la suspensión se calentó a reflujo" por 5 h. La mezcla enfriada se dividió entre NH4C1 acuoso saturado y acetato de etilo, la capa orgánica se secó y .! se evaporó. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea usando heptano/acetato de etilo para dar el éster de sulfinamida A3.
Intermediarios A3A y A3B A3A A3B Partiendo de [ 1- (2-fluorofenil )-( E) -etiliden] -amida del ácido (R) -2-metil-propan-2-sulfinico y 2-bromo-2- fluoroacetato de etilo, el isómero menor de elución más rápida 3- ( (R) -1, 1-dimetiletilsulfinamido) -2-fluoro-3- (2- fluorofenil ) butanoato de (2S, 3R) -etilo (intermediario A3A) 1 se obtuvo como un aceite marrón oscuro. MS (ISP) : m/z = 348.2 [M+H] + . ' La segunda fracción que contiene el isómero mayor de elución más lenta 3- ( (R) -1, 1-dimetiletilsulfinamido) -j-2- fluoro-3- (2-fluorofenil ) butanoato de ( 2R, 3R) -ei'tílo (intermediario A3B) c = 348.2 [M+H] + .
Intermediari Partiendo de [ 1- ( 2-fluoro-5-bromo-fenil) -:(É ) etiliden] -amida del ácido (R) -2-metil-propan-2-sulfínico y 2-bromo-2 , 2-difluoroacetato de etilo, se obtuvo el producto 3-( (R) -1, 1-dimetiletilsulfinamído) -2, 2-difluoro-3- (2-fluoro-5-bromo-fenil) butanoato de (3R) -etilo como un aceite anaranjado. MS (ISP): m/z = 446.1 [ +H]+.
Intermediario A3D Partiendo de [1- (2-fluoro-5-nitro-fenil) -et- (E) -iliden] -amida del ácido (R) -2-metil-propan-2-sulfinico, se obtuvo el producto éster terc-butilico del ácido (S)-3-(2-fluoro-5-nitro-fenil ) - (R) -3- (2-metil-propan-2-sulfinilamino) -butírico como un aceite anaranjado. MS (ISP): m/z = ° 4:03.0 [M+H]+.
Intermediario A3E Partiendo de [1- (2-fluoro-5-nitro-fenil) -prop (E) iliden] -amida del ácido (R) -2-metil-propan-2-sulfínico ::se obtuvo el producto éster terc-butilico del ácido (S)-3-(2-fluoro-5-nitro-fenil) - (R) -3- ( 2-metil-propan-2-sulfinilamino) -pentanoico como un aceite anaranjado. MS (ISP) : m/z = 417.5 [M+H]+.
Intermediario A3F éster etílico del ácido (S) -3- ( 5-bromo-2-fluoro-fenil) -3- ( (R) -2-metil-propan-2-sulfinilamino) -butírico Un matraz de fondo redondo de 750 mi de cuatro cuellos seco equipado con agitador mecánico, condensador a reflujo, termómetro interno y septo se cargó con polvo de zinc activado (30.6 g, 468 mmol) y cloruro de cobre ( 1 ) (14.64 g, 47 mmol), los dos sólidos se mezclaron bajo una corriente lenta de nitrógeno mientras el matraz se secó con una písfpla de calor. Después del enfriamiento a 23°C, se agregó TH-F -séco (90 mi) para producir una suspensión oscura, se calentó a reflujo y se agitó vigorosamente por 30 min. El baño "de calentamiento se removió y una solución de bromoacetato :; de etilo (12.95 mi, 117 mmol) en THF seco (50 mi) se agregó a tal velocidad que el reflujo se reinició y se mantuvo un reflujo controlable. Una vez que la adición se completó. la mezcla se agitó por 30 min a 50°C. Se enfrió a 5 °C, se agregó por goteo una solución de [ 1- (2-fluoro-5-bromo-fenil ) - (E) -etiliden] -amida del ácido (R) -2-metil-propan-2-sulfínico (intermediario A2B) (15.0 g, 47 mmol) en THF seco (60 mi) y la mezcla se agitó a 0 °C por 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de dicalita, se lavó con TBME, lo filtrado se lavó con ácido cítrico al 5%, solución de NaHC03 saturada y salmuera, se secó sobre a2S04. La remoción del solvente a vacío dejó el compuesto del título crudo como un aceite anaranjado (20.3 g, 106%), el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ISP) : m/z = 408.0 [ (M+H)+] y 410.1 [ (M+2+H)+] . ' ' ',' Intermediario A3G Partiendo de [ 1- ( 5-bromo-2 , 4-difluoro-fenil ) ,-et- (E) -iliden] -amida del ácido (R) -2-metil-propan-2-sulfínico (intermediario A2E) y 2-bromo-2 , 2-difluoroacetato de etilo, el producto éster etílico del ácido (R) -3- ( 5-brOmo-2,!4- difluoro-fenil) -2 , 2-difluoro-3- ( (R) -2-metil-propan-2- " '. ", sulfinilamino) -butírico se obtuvo como un aceite anaranjado. MS (ISP): m/z = 462.1 [M+H]+ y 464.1 [M+2+H].+ . i Intermediario A3H Partiendo de [1- (2-fluoro-fenil) -prop- (E) -iliden] -amida del ácido (R) -2-metil-propan-2-sulfínico (intermediario A2F) y 2-bromo-2, 2-difluoroacetato de etilo, el producto. éster etílico del ácido (R) -2 , 2-difluoro-3- (2-fluoro-fenil ) -3- ( (R) -2-metil-propan-2-sulfinilamino) -pentanoico se obtuvo como un aceite incoloro. MS (ISP) : m/z = 380.2 [M+H]+.
Procedimiento general (reacción vía enolato : de titanio) A una solución de diisopropilamina (21.9 mi) e THF (250 mi) se agregó a -78 °C n-butillitio (solución 1;.6 M ; en hexano, 97.2 mi) y la agitación se continuó a -78 °C por 30 min. La solución se trató con acetato de metilo (12.4 mi), y después de 30 min se agregó una solución . , de clorotriisopropoxititanio (43.0 g) en THF (50 mi) . y, :1a agitación se continuó a -78 °C por 30 min. La mezcla se trató con una solución de sulfinil imina A2 (47.1 mmol) en THF. (25 mi) y la agitación se continuó a -78 °C por 3 h. La mezcla (|se apagó con solución acuosa saturada de NH4C1 (300 mi), y ¡la mezcla se filtró sobre decalita. Las capas se separaron, .la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, secaron y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía . en sílice usando ciclohexano/acetato de etilo (1:2) para dar; el éster de sulfinamida A3 puro.
Síntesis de los alcoholes de sulfinamida intermediarios A4 Procedimiento general Una solución del éster de sulfinamida A3 (12.7 mmol) en THF seco (50 mi) se trató a 0 °C con borohidruro : de litio (25.3 mmol) y la agitación se continuó a 0 °C por 4 h. La mezcla de reacción se apagó por adición de ácido acético (2 mi) y agua (50 mi), se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en sílice usando una mezcla de n-heptano y acetato de etilo para dar el alcohol de sulfinamida intermediario A4 puro.
Intermediario A4A Partiendo de 3- ( (R) -1, l-dimetiletilsulfinamido) -2-fluoro-3- (2-fluorofenil) butanoato de (2R, 3R) -etilo, -..el producto ¦[ (IR, 2R) -2-fluoro-1- (2-fluoro-fenil) -3-hidroxi-l-metil-propil ] -amida del ácido (R) -2-metil-propan-2-sulfínico se obtuvo como cristales rojos pálidos. MS (ISP): m/z = 306.1 [M+H]+.
Intermediario A4B Partiendo de 3- ( (R) -1, 1-dimetiletilsulfinamidp) - 2, 2-difluoro-3- (2-fluoro-5-bromo-fenil) butanoato de (3R)-etilo, el producto ( S ) -N- ( (R) -2- ( 5-bromo-2-fluorofenil ) -3 , 3-difluoro-4-hidroxibutan-2-il ) -2-metilpropan-2-sulfinamida' 1 se obtuvo como un sólido incoloro. MS (ISP): m/z = 402.2 [M+H]+.
Intermediario A4C Partiendo de éster terc-butilico del ácido. ;.(¾t3- ( 2-fluoro-5-nitro-fenil ) - (R) -3- (2-metil-propan-2- , ; sulfinilamino ) -butírico, el producto [ (S) -1- (2-fíu rjo- 5-nitro-fenil) -3-hidroxi-l-metil-propil] -amida del ácido -(R-}{2-metil-propan-2-sulfínico se obtuvo como un aceite anaranj!ado. MS (ISP): m/z = 333.0 [M+H]+.
Intermediario A4D Partiendo de éster terc-butílico del ácido (S)-3-( 2-fluoro-5-nitro-fenil ) - (R) -3- ( 2-metil-propan-2-sulfinilamino) -pentanoico, el producto [ (S) -1-etil-l- (2-fluoro-5-nitro-fenil ) -3-hidroxi-propil ] -amida del ácido (R)-2-metil-propan-2-sulfinico se obtuvo como un aceite anaranjado. MS (ISP): m/z = 347.0 [M+H]+.
Intermediario A4E [ (S) -1- (5-bromo-2-fluoro-fenil) -3-hidroxi-l, 3- : dimetil-butil ] -amida del ácido (R) -2-metil-propan-2-sulfifiico A una solución de éster etílico del ácido (S)-3:-(5-bromo-2-fluoro-fenil) -3- ( (R) -2-metil-propan-2-sulfinilamino') -butírico (intermediario A3F) (10.0 g, 24 mmol) en THF anhidro (300 mi) a -70 °C se agregó por goteo una solución de bromuro de metil magnesio (3.2 M en THF; 61.2 mi, 196 mmol) dentro ¡de 30 min. La solución amarilla se agitó por 1 h a -70 CC y después por 16 h a 23 °C. La solución amarilla se apagó con 200 mi de solución saturada de H4C1 enfriada en hielo y extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del titulo como un aceite amarillo (10.8 g, 95%; aprox. 85% de pureza), el cual se usó en , la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ISP) : m/z = 394.1 [(M+H)+] y 396.1 [(M+2+H)+].
Intermediario A4F (R) -N- ( (R) -2- (5-bromo-2-fluorofenil) -3, 3-difluoro- 4-hidroxi-4-metilpentan-2-il) -2-metilpropan-2-sulfinamida A una solución de 3- (5-bromo-2-fluorofenil) -3- (; (R) -1 , 1-dimetiletilsulfinamido) -2 , 2-difluorobutanoato dé :(R)-etilo (intermediario A3C) (10.5 g, 23.6 mmol) en THF anHielro (150 mi) a -78 °C se agregó por goteo una solución de , bromuro de. metilmagnesio (3.2 M en 2-metil-THF; 59.1 mi, 189 mnrtol), el baño enfriante se removió y la mezcla se agitó a 23 "°Q por 18 h. Se vertió cuidadosamente en solución saturada de NH4C1, se extrajo con acetato de etilo, se lavó la capa orgánica con salmuera y se secó sobre Na2S04. La remoción del solventa a vacío dejó la (R) -N- ( (R) -2- ( 5-bromo-2-fluorofenil) -3, 3-difluoro-4-hidroxi-4-metilpentan-2-il ) -2-metilpropan-2-sulfinamida (10.565 g, 23.6 mmol, 99.7 % de rendimiento) como una goma amarilla, la cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ISP) : m/z = 430.1 [(M+H)+] y 432.1 [(M+2+H)+].
Intermediario A4G (R) -N- ( (R) -2- (5-bromo-2, 4-difluorofenil ) -3, 3-difluoro-4-hidroxi-4-metilpentan-2-il ) -2-metilpropan-2-sulfinamida A una solución de 3- ( 5-bromo-2 , 4-difluorofenil ) -3- ( (R) -1 , 1-dimetiletilsulfinamido) -2 , 2-difluorobutanoató ¦ ¦ de (R) -etilo (intermediario A3G) (23.1 g, 50.0 mmol) ' en: tHF anhidro (700 mi) a -78 °C se agregó por goteo una solución' de bromuro de metilmagnesio (3.2 M en 2-metil-THF; 125 mi,: 400 mmol), el baño enfriante se removió y la mezcla se agitó, a, 23 °C por 18 h. Se vertió cuidadosamente en solución saturada; de NH4C1, se extrajo con acetato de etilo, se lavó la capa orgánica con salmuera y se secó sobre Na2S04. La remoción del solvente a vacío dejó la (R) -N- ( (R) -2- ( 5-bromo†2:, 4-difluorofenil ) -3, 3-difluoro-4-hidroxi-4-metilpentan-2-il ) -2- metilpropan-2-sulfinamida (21.4 g, 47.7 mmol, 95.5 % de rendimiento) como un sólido ligeramente amarillo, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ISP): m/z = 448.1 [(M+H)+] y 450.1 [(M+2+H)+].
Intermediario A4H Partiendo de éster etílico del ácido (R)-2,2-difluoro-3- ( 2-fluoro-fenil ) -3- ( (R) -2-metil-propan-2-sulfinilamino) -pentanoico (intermediario A3H) , el producto [ (R) -l-etil-2, 2-di fluoro-1- ( 2-fluoro-fenil ) -3-hidroxi- · ; propil ] -amida del ácido 2-metil-propan-2-sulfínico se obtuvo como un sólido blanco. MS (ISP): m/z = 338.1 [M+H]+.
Síntesis del intermediario de nitrílo de sulfinamida A5 (R1 = R2 =H) Procedimiento general '[ A una solución del alcohol de sulfinamida A4 '(4.1 mmol) en diclorometano (23 mi) se agregó subsecuentemente a 22 °C 2-bromoacetonitrilo (6.2 mmol), óxido de plata (I,) ;(1.9 g) y yoduro de tetrabutilamonio (0.30 g) y la agitación ' se continuó por 2 h. La suspensión se filtró, lo filtrado ; se lavó con solución acuosa saturada de NaHCC>3 , la capa orgánica se secó y se evaporó para dar el nitrilo de sulfinamida : A5 crudo el cual se usó sin purificación adicional.
Intermediario A5A Partiendo de [ ( IR, 2R) -2-fluoro-1- ( 2-fluoro-fenil ) -3-hidroxi-l-metil-propil ] -amida del ácido (R) -2-metil-propan-2-sulfinico, el producto (R) -N- ( (2R, 3R) -4- (cianometoxi) -3-fluoro-2- (2-fluorofenil ) butan-2-il) -2-metilpropan-2-sulfinamida se obtuvo como un aceite amarillo pálido. MS (ISP) : m/z = 345.2 [M+H] +.
Intermediario A5B Partiendo de ( S ) -N- ( (R) -2- ( 5-bromo-2-fluorofen'il ) -3, 3-difluoro-4-hidroxibutan-2-il) -2-metilpropan-2-sulfinamida, el producto (S)—N- ( (R) -2- ( 5-bromo 2-fluorofenil) -4- (cianometoxi) -3, 3-difluorobutan-2-il) -2- , ; metilpropan-2-sulfinamida se obtuvo como un aceite incoloro MS (ISP): m/z = 441.1 [M+H]+.
Intermediario A5C Partiendo de [ (S) -1- (2-fluoro-5-nitro-fenil) -3-hidroxi-l-metil-propil ] -amida del ácido (R) -2-metil-propan--2-sulfinico, el producto [ ( S ) -3-cianometoxi-l- (2-fluoro-5-nitro-fenil ) -1-metil-propil ] -amida del ácido (R) -2-metil-propan-2-sulfinico se obtuvo como un aceite anaranjado. MS (ISP) : m/z = 372.0 [M+H] +. ' ' Intermediario A5D Partiendo de [ ( S ) -1-etil-l- ( 2-fluoro-5-nrtro-fenil) -3-hidroxi-propil] -amida del ácido (R) -2-metil-propán-2-sulf nico, el producto [ (S) -3-cianometoxi-l-etil- - (2-fluoro-5-nitro-fenil) -propil ] -amida del ácido (R) -2-metil-propan-2-sulfinico se obtuvo como un aceite anaranjado: :; S (ISP): m/z = 386.1 [M+H]+. - : Intermediario A5E Partiendo de [ (R) -l-etil-2, 2-difluoro-1- (2-fluoro-fenil) -3-hidoxi-propil] -amida del ácido 2-metil-propan-2-sulfinico (intermediario A4H) , el producto [(R)-3-cianometoxi-l-etil-2, 2-difluoro-1- (2-fluoro-fenil ) -propil] amida del ácido 2-metil-propan-2-sulfinico se obtuvo como : un aceite amarillo ligero. MS (ISP): m/z = 377.3 [M+H]+.
Síntesis del intermediario .de nitrilo de sulfinamida A5 ( R1 = R2 =Me) A una solución de acetona cianhidrina (307 !mg,;!.3.6 mmol) en 10 mi DCE se agregó a una solución de SnCl4 1.0 M en DCM (3.91 mi, 3.9 mmol) a TA, después de la adición; el alcohol (1 g, 3 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a: TA por 10 min, después se agitó a 60 °C por dos días, ; se controló por TLC (EE puro) . La mezcla de reacción se enfrió a TA y vertió en una mezcla de DCM y solución acuosa de'1 N:a¿C03 se agitó por 20 min. Se formó un precipitado blanco y : se filtró sobre Celite®, la separación de las dos fases en ' lo filtrado, la fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en sílice con una mezcla de heptano y acetato de etilo para dar un aceite amarillo.
Intermediario A5F Partiendo de [ ( S ) -1- ( 2-fluoro-5-nitro-fenil ) -3-hidroxi-l-metil-propil ] -amida del ácido (R) -2-metil-propan-2-sulfínico, el producto [ (S) -3- (cyano-dimetil-metoxi) -1- :(2-fluoro-5-nitro-fenil) -1-metil-propil ] -amida del ácido (R) -2-metil-propan-2-sulfínico se obtuvo como un aceite anaranjado. MS (ISP) : m/z = 400.1 [M+H]+.
Síntesis del intermediario de amino nitrilo A6 Procedimiento general ' · Una solución del nitrilo de sulfinamida A5 (;4 i 25 mmol) en 1,4-dioxano (20 mi) se trató con una solución de, BC1 en 1,4-dioxano (4 M, 5.3 mi) y la agitación se continuó a 22 °C por 1 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se .lavó con solución acuosa saturada de Na2C03, la capa orgánica se secó y se evaporó. El material crudo se purificó en sí;lice usando n-heptano/acetato de etilo para dar el amino nitrilo puro A6. . ¡ · ñ ,&,.¡ Intermediario A6A Partiendo de (R) -N- ( (2R, 3R) -4- ( cianometoxi ) -3-fluoro-2- (2-fluorofenil) butan-2-il) -2-metilpropan-2-sulfinamida, el producto 2- ( (2R, 3R) -3-amino-2-fluoro-3- (2-fluorofenil ) butoxi ) acetonitrilo se obtuvo como un aceite amarillo pálido. MS (ISP): m/z = 241.1 [M+H]+.
Intermediario A6B Partiendo de (S) -N- ( (R) -2- (5-bromo-2-fluorofenil) -4- (cianometoxi) -3, 3-difluorobutan-2-il) -2-metilpropan-2- : ; sulfinamida, el producto (R) -2- (3-amino-3- ( 5-bromo-!2-fluorofenil) -2, 2-difluorobutoxi) acetonitrilo se obtuvo como un aceite incoloro. MS (ISP): m/z = 337.2 [M+H]+. ¦ Intermediario A6C Partiendo de [ (S ) -3-cianometoxi-l- (2-fluoro-5- nitro-fenil) -1-metil-propil] -amida del ácido (R) -2-metil-propan-2-sulfinico, el producto [ (S) -3-amino-3- (2-fluoro-5-nitro-fenil) butoxi ] -acetonitrilo se obtuvo como un aceite anaranjado. MS (ISP): m/z = 268.0 [M+H]+.
Intermediario ' A6D Partiendo de [ (S) -3-cianometoxi-l-etil-l- (2-fluoro- 5-nitro-fenil) -propil] -amida del ácido (R) -2-metil-propan-^2-sulfinico, el producto [ (S) -3-amino-3- (2-fluoro-5-ni'tro-fenil) -pentiloxi ] -acetonitrilo se obtuvo como un aceite anaranjado. MS (ISP): m/z = 282.4 [M+H]+.
Intermediario A6E Partiendo de [ (S) -3- (ciano-dimetil-metoxi ) -1- (2-fluoro-5-nitro-fenil ) -1-metil-propil ] -amida del ácido (R) -2-metil-propan-2-sulfinico, el producto 2- [ (S) -3-amino-3- (,2-fluoro-5-nitro-fenil ) -butoxi] -2-metil-propionitrilo :se obtuvo como un aceite anaranjado. MS (ISP): m/z = 296.3 [M+H]+.
Intermediario A6F Partiendo de [ (R) -3-cianometoxi-l-etil-2, 2-difluoro-1- (2-fluoro-fenil ) -propil ] -amida del ácido 2-metil-propan-2-sulfínico (intermediario A5E) , el producto [ (R) -3-amino-2, 2-difluoro-3- (2-fluoro-fenil) -pentiloxi] -acetonitrilo se . obtuvo como un aceite incoloro. MS (ISP) : m/z = 273.1 [M+H]+.
Síntesis del intermediario de 1 , 4-oxazepina A7 Procedimiento general A una solución del amino nitrilo A6 (2.20 mmol) en tolueno (38 mi) se agregó a 22 °C una solución de AlMe3 en tolueno (2 M, 1.2 mi) y la mezcla se calentó a 80 °C por 1 h. La mezcla se enfrió a 0 °C, diluyó con Na2C03 acuoso saturado y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las' capas orgánicas combinadas se secaron, se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en H2-silica usando, , n-heptano/acetato de etilo para dar la 1, 4-oxazepina pura A7.j Intermediario A7A . ; Partiendo de fluorofenil ) butoxi ) acetonitrilo, el producto (5R,6R)-6-fluoro-5- (2-fluorofenil ) -5-metil-2, 5, 6, 7-tetrahidro-l , 4-oxazepin-3-amina se obtuvo como un sólido amarillo pálido. MS (ISP) : m/z = 241.2 [M+H]+.
Intermediario A7B Partiendo de (R) -2- (3-amino-3- (5-bromo-2-fluorofenil ) -2 , 2-difluorobutoxi ) acetonitrilo, el producto (R) -5- ( 5-bromo-2-fluorofenil) -6, 6-difluoro-5-metil-2 , 5, 6,7-tetrahidro-1, 4-oxazepin-3-amina se obtuvo como un aceite incoloro. MS (ISP): m/z = 337.2 [M+H]+ y 339.2 [M+2+H]+.
Intermediario A7C Partiendo de [ (R) -3-amino-2, 2-difluoro-3- (2-flu'oro-fenil) -pentiloxi] -acetonitrilo (intermediario A6F) , I leí producto (R) -5-etil-6, 6-difluoro-5- ( 2-fluoro-fenil ) -2, 5,|6,| 7-tetrahidro- [ 1 , 4 ] oxazepin-3-ilamina se obtuvo como un ác|eite marrón oscuro. MS (ISP): m/z = 273.1 [M+H]+. : : Intermediario A7D a) Partiendo de (R) -5- (5-bromo-2-fluorofenil) -6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil- [1, ] oxazepan-3-ona (intermediario A16B) (1 g, 2.73 mmol) la lactama se convirtió en la tiolactama como se describe por el intermediario A20A. Se obtiene la (R) -5- (5-bromo-2-fluorofenil) -6, ß-difluoro-5, 7, 7-trimetil-l, -oxazepan-3-tiona> (0.92 g, 2.41 mmol, 88.1 % de rendimiento) como un aceite amarillo ligero. MS (ISN) : m/z = 379.9 [M-H] ~ y 381.8 [M+2-H]". b) La (R) -5- (5-bromo-2-fluorofenil) -6, 6-difluoro-5,; 7> 7-trimetil-1, 4-oxazepan-3-tiona (0.92 g, 2.41 mmol) se convirtió en la amidina siguiendo un procedimiento como se describe por el ejemplo 8. El producto (R) -5- (5-bromo-2-fluorofenil) -6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil-2, 5, 6, 7-tetrahidro-l, 4-oxazepin-3-amina (0.425 g, 1.16 mmol, 48.4 %) se obtuvo como una espuma blanca. : MS (ISP): m/z = 365.2 [M+H]+ y 367.1 [M+2+H]+.
Síntesis del intermediario de DMT-1 , 4-oxazepina ABA A una solución de (R) -5- ( 5-bromo-2-fluorofenil ) -6, 6-difluoro-5-metil-2 , 5, 6, 7-tetrahidro-l , 4-oxazepin-3-amina (9.0 mmol) en diclorometano (150 mi) se agregó subsecuentemente a 0 °C Et3 (18.0 mmol) y cloruro de 4,4'-dimetoxitrifenilmetilo (9.9 mmol) y la agitación se continuó a 22 °C por 2 h. La mezcla se lavó con NH4C1 acuoso saturado, la capa orgánica se secó, se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en sílice usando ciclohexano/acetato [ de etilo para dar (R) -N- (bis ( 4 -metoxifenil ) ( fenil ) metil ) -5- ( 5-bromo-2-fluorofenil ) -6, 6-difluoro-5-metil-2 , 5, 6, 7-tetrahidro-1 , -oxazepin-3-amina pura (A8A) como una espuma incolora. MS (ISP): m/z = 639.3 [M+H]+ y 641.4 [M+2+H]+.
Intermediario A8B Preparado en una manera análoga como se describe por el intermediario A8A a partir de (R) -5- ( 5-bromoí-2-fluorofenil) -6, 6-difluoro-5 , 7, -trimetil-2 , 5, 6, 7-tetrahidró-1, -oxazepin-3-amina (intermediario A7D) (302.6 mg, ',. 829 µp???) . Se obtiene la (R) -N- (bis ( 4-metoxifenil ) ( fenil j met ii ) -5- (5-bromo-2-fluorofenil) -6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil- : ! 2, 5, 6, 7-tetrahidro-l, 4-oxazepin-3-amina (418 mg, 74%) cómo una espuma blanca. MS (ISP): m/z = 667.2 [M+H]+ y 669.3 [M+2+H]T.
Síntesis del intermediario de imina A9A A una solución de (R) -N- (bis ( 4-metoxifenil) ( fenil ) metil ) -5- ( 5-bromo-2-fluorofenil ) -6, 6- · 1 difluo.ro-5-metil-2 , 5, 6, 7-tetrahidro-l, -oxazepin-3-amina (intermediario A8A) (1.2 mmol) en tolueno (15 mi) se agregó subsecuentemente a 22 °C y bajo una atmósfera de argón;; imina de benzofenona (2.4 mmol), terc-butóxido de sodio (3.6' mmol) y 2-di-t-butilfosfino-2 ' , ' , 6 ' -triisopropilbifenil : : ( Í 12 mmol) . A la mezcla se agregó aducto de cloroformó : de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0.036 mmol), el tubo .se selló y se calentó a 105 °C por 3 h. La mezcla se enfrió a' 22 °C, se dividió entre NaHC03 acuoso saturado y acetato';; de etilo, la capa orgánica se secó y se evaporó para dar la (R)-N- (bis ( -metoxifenil ) ( fenil ) metil ) -5- (5- ' ' : : (difenilmetilenamino) -2-fluorofenil ) -6, 6-difluoro-5-metil- ; 2, 5, 6, 7-tetrahidro-l, 4-oxazepin-3-amina cruda (A9A) como un aceite amarillo. MS (ISN): m/z = 738.5 [M-H]".
Síntesis del intermediario de anilina A10A a partir de la imina A9A A una solución de (R) -N- (bis ( 4- metoxifenil) ( fenil ) metil ) -5- (5- (difenilmetilenamino) -2- fluorofenil) -6, 6-difluoro-5-metil-2, 5, 6, 7-tetrahidro-l, 4- oxazepin-3-amina cruda (1.2 mmol) en diclorometano (20 mi) se agregó a 22 °C ácido trifluoroacético (2.6 mi) y la agitación se continuó por 1 h. La mezcla se diluyó con 1,4-dioxano (40 mi) y ácido clorhídrico acuoso (1 M, 33 mi) y la agitación vigorosa de la emulsión a 22 °C se continuó por 16 ,|La mezcla se evaporó y el residuo se dividió entre NaCl acuoso saturado y acetato de etilo, la capa acuosa se separó, ' el pH se ajustó a 14 usando solución acuosa saturada de Na2C03 y extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó, ¦ se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en sílace- NH2 usando diclorometano para dar (R) -5- ( 5-amino-2- fluorofenil) -6, 6-difluoro-5-metil-2 , 5, 6, 7-tetrahidro-l, 4- : oxazepin-3-amina como un aceite incoloro. MS (ISP) : 'm/?' = 274.3 [M+H]+. ¦ ; " ' Procedimiento general para la síntesis de nitrobencenos All directamente de nitrilos A6 A una solución del amino nitrilo A6 (2.20 mmol) en tolueno (38 mi) se agregó a 22 °C una solución de AlMe3 en tolueno (2 M, 1.2 mi) y la mezcla se calentó a 80 °C por 1 h. La mezcla se enfrió a 0 °C, diluyó con Na2CC>3 acuoso saturado y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en H2-silica usando n-heptano/acetato de etilo para dar la 1 , 4-oxazepina pura All.
Intermediario A11A A una solución de ( 5R, 6R) -6-fluoror5'L 2-fluorofenil) -5-metil-2, 5, 6, 7-tetrahidro-l , 4-oxazepin-3-ámih!a (1.2 mmol) en ácido sulfúrico (5.0 mi) se agregó a 0 °C ácido nítrico pirógeno rojo (1.9 mmol) durante un periodo de 20" fíjiin y la agitación se continuó por 30 min. La solución se goteó lentamente en hielo/agua (60 mi), el pH se ajustó a 91 por adición de NaOH 4N acuoso y extrajo con acetato de etilo ;La capa orgánica se secó, se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en sílice-NH2 usando n-heptano/acetato de etilo para dar ( 5R, 6R) -6-fluoro-5- (2-fluoro-5-nitro-fenil ) -5- metil-2, 5, 6, 7-tetrahidro-l, 4-oxazepin-3-ilamina como sólido amarillo pálido. MS (ISP): m/z = 286.2 [M+H]+.
Intermediario A11B Partiendo de [ ( S ) -3-amino-3- ( 2-fluoro-5-nitro-fenil) -butoxi] -acetonitrilo, el producto (S) -5- (2-fluoro-5-nitro-fenil) -5-metil-2f 5, 6,7-· ; tetrahidro-1 , 4-oxazepin-3-ilamina se obtuvo como un aceite anaranjado. MS (ISP): m/z = 268.3 [M+H]+.
Intermediario A11C Partiendo de [ ( S ) -3-amino-3- ( 2-fluoro-5-nitro-fenil) -pentiloxi] -acetonitrilo, el producto (S) -5-etil-5- (2-fluoro-5-nitro-fenil) -2, 5, 6, 7-tetrahidro-l, 4-oxazepin-3-ilamina se obtuvo como un aceite anaranjado. MS (ISP) : m/z = 282.3 [M+H]+.
Intermediario A11E Partiendo de ( R) -5-etil-6, 6-difluoro-5- ( 2-fluoro fenil) -2,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina (intermediario A7C) , el producto (R) -5-etil-6, 6-difluoro-5-(2-fluoro-5-nitro-fenil) -2, 5, 6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina se obtuvo como un aceite amarillo ligero. MS (ISP) : m/z = 318.1 [M+H]+.
Síntesis del intermediario de anilina A10B via reducción del nitrobenceno A11A Una suspensión de ( 5R, 6R) -6-fluoro-5- (2-fluoro-5-nitro-fenil) -5-metil-2, 5, 6, 7-tetrahidro-l , 4-oxazepin-3-ilamina (1.0 mmol) en etanol (9 mi) y Pd/C (10%, 100 mg) ' se hidrogenó a 22 °C y presión atmosférica por 2 h. La suspensión se filtró y el residuo se evaporó para dar (5R, 6R) -5- (5-amino-2-fluoro-fenil) -6-fluoro-5-metil-2 , 5, 6', 7-tetrahidro-1 , 4-oxazepin-3-ilamina como un sólido amarillo. MS (ISP) : m/z = 256.3 [M+H]+. : : Procedimiento general para la síntesis ¦ del intermediario de anilina A10 vía el método de reducción alternativa de nitrobencenos intermediarios All ¦ ¦· A una solución de nitrobenceno (140 mg, 0.47- mmol) en 4.0 mi de EtOH se agregó SnCl2«2H20 (321 mg, 1.42 mmol):: se formó precipitado instantáneamente el cual se disolvió después del calentamiento) . La reacción se agitó a 80 °G por 1.5 h y controló por TLC Si-H2 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 80:18:2) la cual mostró la conversión completa. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de NaOH 1N, la adición de acetato de etilo y la mezcla se agitó por 10 min. Lo precipitado se filtró sobre Celite®, las dos fases en lo filtrado se separaron. La fase orgánica se secó sobre Na2SC , se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en una sílice modificada con amina con una mezcla de CH2C12 y MeOH para dar la anilina pura. ¦ 1 Intermediario A10C Partiendo de (S) -5- (2-fluoro-5-nitro-fenil ) -5-metil-2, 5, 6, 7-tetrahidro-l, 4-oxazepin-3-ilamina, el producto (S) -5- ( 5-amino-2-fluoro-fenil ) -5-metil-2, 5, 6, 7 -tetrahidróf ¦ 1, -oxazepin-3-ilamina se obtuvo como un aceite anaranj do. MS (ISP): m/z = 237.9 [M+H]+. :': Intermediario A10D . ¦ Partiendo de (S) -5-etil-5- (2-fluoro-5-nitro-fenil 2, 5, 6, 7-tetrahidro-l, 4-oxazepin-3-ilamina, el producto (S)-' (5-amino-2-fluoro-fenil) -5-etil-2 , 5, 6, 7-tetrahidro-l, ^- oxazepin-3-ilamina se obtuvo como un aceite anaranjado. (ISP) : m/z = 252.3 [M+H]+.
Intermediario A10F Partiendo de (R) -5-etil-6, 6-difluoro-5- (2-fluoro-5-nitro-fenil) -2,5, 6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina (intermediario A11E) , el producto (R) -5- ( 5-amino-2-fluoro-fenil) -5-etil-6, 6-difluoro-2 , 5, 6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina se obtuvo por hidrogenación catalítica como un sólido ligeramente amarillo. MS (ISP): m/z = 288.1 [ +H]+. ' Intermediario A12A A una solución de (R) -N- (bis (4-metoxifenil ) ( fenil ) metil) -5- (5- (difenilmetilenamino) -2- ; fluorofenil) -6, 6-difluoro-5-metil-2 , 5,6, 7-tet ahidro-l , 4-oxazepin-3-amina (intermediario A9A) (3.55 g, 4.8 mmpl); ;en dioxano (100 mi) a 23 °C se agregó ácido clorhídrico 1M 1(4.8 mi, 4.8 mmol) y la mezcla se agitó a 23 °C por 3 h. La mezcla de reacción se concentró a vacio y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con n- heptano/acetato de etilo para dar la [ (R) -5- (5-amino-2- fluoro-fenil ) -6, 6-difluoro-5-metil-2 , 5, 6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-il] - [bis- ( 4-metoxi-fenil) -fenil-metil ] -amina (1.45 g, 52%) como una espuma blanca. MS (ISP): m/z = 576.5 [M+H]+. : ; Intermediario A13A A una solución de [ (R) -5- ( 5-amino-2-fluoro-fenil ) - 6, 6-difluoro-5-meti1-2, 5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-il ] - [bis- (4-metoxi-fenil) -fenil-metil ] -amina (intermediario 12A) • (40 mg, 69.5 pmol) en tolueno (0.6 mi) en un tubo sellable se agregó subsecuentemente a 23 °C y bajo una atmósfera dé: argón 4-bromobenzonitrilo (25.3 mg, 139 µp???), terc-butóxido ¡de sodio (13.4 mg, 139 mol), 2-di-t-butilfosf???-2·'' > 4 ' - triisopropilbifenilo (2.95 mg, 6.95 µp???) y aducto de cloroformo de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (2.16 : mg, 2.08 pmol), el tubo se selló y se calentó a 105 hasta 110 °C por 17 h. La mezcla se enfrió a 23 °C, se dividió entre NaHCC>3 acuoso saturado y acetato de etilo, la capa orgánica se secó y se evaporó para dar el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con n-heptano/acetato de etilo y trituración con éter dietílico/pentano para dar el (R) -4- (3- (3- (bis (4-metoxifenil) (fenil) metilamino) -6, 6-difluoro-5-metil-2 ,5,6,7-tetrahidro-1 , 4-oxazepin-5-il) -4-fluorofenilamino) enzonitrilo (23 mg, 49%) como un cristalino amarillo ligero. MS (ISN): m/z = 675.5 [M-H] " .
Intermediario A13B Preparado en una manera análoga como se describe por el intermediario A9A o A13A a partir de (R) -N- (bis ( 4-metoxifenil) ( fenil ) metil ) -5- ( 5-bromo-2-fluorofenil ) -6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil-2 , 5, 6, 7-tetrahi.dro-l , -oxazepin-3^ · amina (intermediario A8B) (210 mg, 315 µ????) y 1-metil-lH-pirazol-3-amina comercialmente disponible [CAS no 1904-31-0] (62.4 mg, 629 ymol) . La (R) -N- (bis (4-metoxifenil) ( fenil ) metil )- 6 , 6-difluoro-5- ( 2-fluoro-5- ( 1 ¦ :| - metil-lH-pirazol-3-ilamino) fenil) -5, 7, 7-trimetil-2, 5, 6, 7- tetrahidro-1 , 4-oxazepin-3-amina ( 174 mg, 80.9%) se obtuvo como una espuma amarilla ligera. MS (ISP) : m/z = 684 [M+H]+.
Intermediario A14A (S) -4-Amino-4- (5-bromo-2-fluoro-fenil ) -2-metil- pentan-2-ol El compuesto se preparó en una manera análoga como se describe por el intermediario A6 a partir del [(S)-l-(5- bromo-2-fluoro-fenil) -3-hidroxi-l , 3-dimetil-butil ] -amida ácido (R) -2-metil-propan-2-sulfinico (intermediario A' IA) (10.8 g; 27 mmol; 85% de pureza). Después de la cromatografía en columna de gel de sílice se obtuvo el compuesto como un sólido marrón ligero (2.22 g, 33%). MS (ISP): m/z = 290.0 [( +H)+] y 292.0 [(M+2+H)+]. :¦ : Intermediario A14B (R) -3-Amino-3- ( 5-bromo-2-fluoro-fenil ) -2, 2- difluoro-butan-l-ol El compuesto se preparó en una manera análoga cómo se describe por el intermediario A6 a partir de (S) -N- ( (R) -*2- ( 5-bromo-2-fluorofenil ) -3, 3-difluoro-4-hidroxibutan-2-il ) -2-metilpropan-2-sulfinamida (intermediario A4B) (3.706 g, 9.21 mmol) para dar el compuesto del título como un aceite viscoso anaranjado (2.96 g, 90% de pureza, 97% de rendimiento). MS (ISP): m/z = 298.2 [(M+H)+] y 300.2 [ (M+2+H) +] .
Intermediario A15A N- [ (S) -1- (5-Bromo-2-fluoro-fenil) -3-hidroxi-l , 3-dimetil-butil ] -2-cloro-acetamida A una mezcla vigorosamente agitada de (S)-4-amino-4- ( 5-bromo-2-fluoro-fenil) -2-metil-pentan-2-ol (intermediario A14A) (2.22 g 7.7 mmol) en solución saturada acuosa ¦ de NaHC03 (25 mi) y diclorometano (DCM) (35 mi) a 0 °C se agregó cloruro de cloroacetilo (672 µ?, 8.5 mmol) y la mezcla : se agitó a 0 °C por 30 min. Se diluyó con agua, salmuera- y acetato de etilo (EtOAc) , las fases se separaron, la 'capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. La remoción del solvente a vacío dejó el producto crudo como un aceite incoloro (3.11 g, 111%), el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ISP): m/z = 366.0 [ ;(?+?')†] , 368.0 [(M+2+H)+] y 370.0 [(M+4+H)+]. ; ; Intermediario A15B 2-Bromo-N- [ (R) -1- ( 5-bromo-2-fluoro-fenil ) -2, 2-difluoro-3-hidroxi-l-metil-propil ] -acetamida Preparado en una manera análoga como se describe por el intermediario A15A a partir de (R) -3-amino-3- ( 5-bromo-2-fluoro-fenil ) -2 , 2-difluoro-butan-l-ol (intermediario A14B) (2.96 g, 9.93 mmol) y cloruro de bromoacetilo (1.72 g, 914 µ?, 10.9 mmol). Se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido blancuzco. MS (ISP): m/z = 418.0 [(M+H)+], 420.0 [(M+2+H)+] y 422.0 [ (M+4+H) +] .
Intermediario A16A (S) -5- (5-Bromo-2-fluoro-fenil) -5, 7, 7-trimetil- ' ' [ 1 , 4 ] oxazepan-3-ona A una solución de N- [ ( S ) -1- ( 5-bromo-2-flüoto fenil) -3-hidroxi-l , 3-dimetil-butil ] -2-cloro-acetamida (intermediario A15A) (3.11 g, 8.5 mmol) en tolueno (150 mi) 23 °C se agregó por goteo una solución de amilato de potasio (1.7 M en tolueno; 25.0 mi, 42 mmol) dentro de 10 min (ligeramente exotérmica) . La solución marrón ligera se agitó a 23 °C por 2 h. Se diluyó con agua, HC1 1N y salmuera y extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con solución saturada de NaHCC>3 y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron para dar un aceite marrón ligero, el cual se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con n-heptano/acetato de etilo para dar el compuesto del título como un sólido blancuzco (1.05 g, 37%). MS (ISP): m/z = 330.0 [(M+H)+] y 332.0 [ (M+2+H) +] . ' Intermediario A16B ¦ 1 (R) -5- ( 5-bromo-2-fluorofenil ) -6,6-difluoro-5,7,7-trimetil- [1,4] oxazepan-3-ona A una solución de 2- ( 4-amino-4 - ( 5-bromoi-2-fluorofenil ) -3 , 3-difluoro-2-metilpentan-2-iloxi ) acetato de (R) -etilo (intermediario A27A) (6.85 g, 16.6 mmol) en tolueno (205 mi) a 23 °C se agregó por goteo trimetilaluminio¦ (-2 'Míen tolueno, 10.8 mi, 21.6 mmol) y la solución amarillo ligera se agitó a 23 °C por 2 h. se vertió en solución saturada de NaHC03, se extrajo con acetato de etilo, se lavó capa orgánica con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó totalmente, se secó en alto vacio para dar la (R)-5-( 5-bromo-2-fluorofenil ) -6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil-l, 4-oxazepan-3-ona (5.95 g, 16.2 mmol, 97.8 % de rendimiento) como un sólido ligeramente amarillo, el cual se usó sin purificación adicional. MS (ISP) : m/z = 366.2 [(M+H)+] y 368.1 [(M+2+H)+].
Intermediario A16C (R) -5- (5-bromo-2, -difluorofenil ) -6, 6-difluoro-. .. 5,7, 7-trimetil- [1, 4 ] oxazepan-3-ona Preparado en una manera análoga como se describe por el intermediario A27A a partir de 2- ( 4-amino-4- ( 5-bromo-2, 4-difluorofenil ) -3, 3-difluoro-2-metilpentan-2-iloxi )' ace/táto de (R) -etilo (intermediario A27B) (16.1 g; 37.4 mmol).
Después de la cromatografía en columna de gel de sílice con heptano y acetato de etilo la (R) -5- ( 5-bromo-2 , 4-difluorofenil ) -6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil- [1,4] oxazepan-3 ona (9.0 g, 23.4 mmol, 63% de rendimiento) se obtuvo como; un sólido blancuzco. MS (ISP): m/z =. 384.2 [(M+H)+] , ]yl 3.816.1 [ (M+2+H) +] .
Intermediario A16D (R) -5- (5-Bromo-2-fluoro-fenil) -6, 6-difluoro-5- metil- [1,4] oxazepan-3 Preparado en una manera análoga como se describe por el intermediario A27A a partir de 2-Bromo-N- [ (R) -1- ( 5-bromo-2-fluoro-fenil ) -2 , 2-difluoro-3-hidroxi-l-metil-propil ] -acetamida (intermediario A15B) (700 mg; 2.82 mmol). Después de la cromatografía en columna de gel de sílice con heptano y acetato de etilo la (R) -5- ( 5-bromo-2-fluoro-fenil) -6, 6-difluoro-5-metil- [ 1 , ] oxazepan-3-ona (366 mg, 1.83 mmol, 65% de rendimiento) se obtuvo como un sólido blanco. MS (ISP): m/z = 337.0 [(M+H)+] y 339.0 [ (M+2+H) +] .
Intermediario A17A ( S ) -5- [ 5- (Benzhidriliden-amino) -2-fluoro-feriil] -": 5 , 7 , 7-trimetil- [ 1 , ] oxazepan-3-ona : Bajo argón en un tubo sellado se agregó :;a:; una solución de (S) -5- ( 5-bromo-2-fluoro-fenil ) -5, 7, 7-trimét:il- [ 1 , 4 ] oxazepan-3-ona (intermediario A16A) (1.0 g, 3.0 mmol)' en tolueno (20 mi), terc-butóxido de sodio (NaOBu^) (865 mg, :9.0 1 mmol) , 2-di-terc-butilfosfino-21 , 1 , 61 -triisopropilbifenil (t-Bu X-phos) (127 mg, 10 mol%) y complejo de cloroformo de tris (dibencilidenacetona) paladio (Pd2 (dba) 3-CHCl3) ( 93 mg, 3 mol%) seguido por imina de benzofenona (1.07 mL, 6.0 rnmol) . El tubo se selló bajo argón y la mezcla se agitó a 105 °C por 18 h hasta 2.5 días. La mezcla se enfrió a 23 °C, vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La remoción del solvente a vacio dejó un aceite marrón, el cual se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con n-heptano/acetato de etilo para dar la (S)-5-[5- (benzhidriliden-amino) -2-fluoro-fenil ] -5 , 7 , 7-trimetil- [ 1 , 4 ] oxazepan-3-ona (1.15 g, 88%) como una espuma amarilla ligera. MS (ISP): m/z = 431.3 [(M+H)+].
Intermediario A17B ( ) -5- (5- (difenilmetilenamino) -2-fluorofenil!) -6; 6 difluoro-5, 7, 7-trimetil- [1,4] oxazepan-3-ona El compuesto se preparó en una manera análoga pomo se describe por el intermediario A17A abajo a partir dé (ft)-5- ( 5-bromo-2-fluorofenil ) -6 , 6-difluoro-5, 7 , 7-trimetil- . ', [ 1 , ] oxazepan-3-ona (intermediario A16B) (1.03 g, 2.81 mmol).
Se obtuvo el compuesto como un sólido amarillo (1.05 g, 2. mmol, 80%). MS (ISP): m/z = 467.3 [(M+H)+].
Intermediario A17C (R) -5- (5- (difenilmetilenaminp) -2, -difluorofenil) 6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil- [1, 4 ] oxazepan-3-ona El compuesto se preparó en una manera análoga como se describe por el intermediario A17A abajo a partir de (R)-5- (5-bromo-2, 4-difluorofenil) -6, 6-difluoro-5 , 7, 7-trimetil-[ 1, 4 ] oxazepan-3-ona (intermediario A16C) (1.5 g, 3.9 mmol). Se obtuvo el compuesto como una espuma amarilla ligera (0.75 g, 1.55 mmol, 40%). MS (ISP): m/z = 485.3 [(M+H)+].
Intermediario A17D (R) -5- [5- (Benzhidriliden-amino) -2-fluoro-fenil] r '; 6, 6-difluoro-5-metil- [1,4] oxazepan-3-ona El compuesto se preparó en una manera análoga 'como se describe por el intermediario A17A abajo a partir de (R)-5- (5-bromo-2-fluoro-fenil) -6, 6-difluoro-5-metil-[ 1 , 4 ] oxazepan-3-ona (intermediario A16D) (355 mg, 1.05 mmol). Se obtuvo el compuesto como una espuma amarilla (308 mg, 0,70 mmol, 67%). MS (ISP): m/z = 439.2 [(M+H)+].
Intermediario A19A ( S ) -5- ( 5-Amino-2-fluoro-fenil ) -5,7, 7-trimetil-[1,4] oxazepan-3-tiona A una solución de (S) -5- [5- (benzhidriliden-amino) -2-fluoro-fenil]-5,7, 7-trimetil- [1,4] oxazepan-3-ona (intermediario A17A) (1.15 g, 2.7 mmol) en dioxano (80 mi) a 23 °C se agregó 2 , -disulfuro de 2, 4-bis- ( 4-metoxi-fenil ) - [ 1 , 3 , 2 , 4 ] ditiadifosfetano (reactivo de Lawesson) (681 mg, 1.7 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C por 2 h para obtener üna solución cruda de la ( S ) -5- [ 5- (benzhidriliden-amino) -2-fluoro-fenil ] -5, 7 , 7-trimetil- [ 1 , 4 ] oxazepan-3-tiona (intermediario A18A) , el cual se enfrió a 23 "C y se agregó HC1 1M (3.4 mi, 3.4 mmol) . Después de 30 min de agitación, . la mezcla de reacción se vertió en solución saturada de NáHCO'3 y extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre sulfato . de sodio, se filtraron y evaporaron para dar un aceite verde oscuro, el cual se purificó por cromatografía en columna '! de gel de sílice con diclorometano/acetato de etilo para dar la ( S ) -5- ( 5-amino-2-fluoro-fenil ) -5,7, 7-trimetil- [1,4] oxazépán-3-tiona (575 mg, 76%) como una espuma marrón ligera.., ,;MS (ISP) : m/z = 283.1 [ (M+H)+] .
Intermediario A19B (R) -5- ( 5-amino-2-fluorofenil ) -6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil- [1,4] oxazepan-3-tiona El compuesto se preparó en una manera análoga como se describe por el intermediario A19A a partir de (R)-5-(5-(difenílmetilenamino) -2-fluorofenil) -6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil- [ 1 , 4 ] oxazepan-3-ona (intermediario A17B) (3.13 g, 6.71 mmol) . Se obtuvo el compuesto como una espuma amarilla (1.0 g, 3.14 mmol, 47%). MS (ISP): m/z = 319.2 [(M+H)+].
Intermediario A19C (R) -5- (5-Amino-2, 4-difluorofenil ) -6, 6-difluoro- 5, 7, 7-trimetil- [1, 4 ] oxazepan-3-tiona , .
El compuesto se preparo en una manera análoga ;cpmo se describe por el intermediario A19A a partir.de (R)'-5^:;i( 5-(difenilmetilenamino) -2, 4-difluorofenil ) -6, 6-difluoro-5 ", ?',, 1-trimetil- [1, 4] oxazepan-3-ona (intermediario A17C) (0.'75 ' g, 1.55 mmol). Se obtuvo el compuesto como una espuma amarilla ligera (0.29 g, 0.86 mmol, 56%). MS (ISP): m/z ., = ;„ 33 -2 [ (M+H)+] .
Intermediario A20A (R) -5- [5- (3-Cloro-6, 7-dihidro-5H- [ 1] pirindin-7-ilamino) -2-fluoro-fenil ] -6, 6-difluoro-5-metil- [1,4] oxazepan-3-tiona A una solución de ( 5R) -5- ( 5- ( 3-cloro-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [b] piridin-7-ilamino) -2-fluorofenil) -6, 6-difluoro-5-metil-l , 4-oxazepan-3-ona (intermediario A22A) (62 mg, 146 µ?a??) en dioxano (2.2 mi) a 23 °C se agregó 2,4-disulfuro de 2, -bis- (4-metoxi-fenil) - [ 1 , 3 , 2 , 4 ] ditiadifosfetano (reactivo de Lawesson) (38.3 mg, 94.6 mol) y la mezcla se agitó a 80 °C por 3 h. La mezcla de reacción se vertió en solución saturada de NaMC03;; y extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre sulfato! de sodio, se filtraron y evaporaron para dar un sólido amarillo, el cual se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con n-heptano/acetato de etilo para dar¦ la (R) -5- [5- (3-cloro-6, 7-dihidro-5H- [1 ] pirindin-7-ilaminq;i,~2-fluoro-fenil ] -6, 6-difluoro-5-metil- [1,4] oxazepan-3-tiona " (54 mg, 84%) como un sólido blanco. MS (ISP) : m/z = 4"43.0 [ (M+H) +] .
Intermediario A20Aa (R) -5- [5- ( (R) -3-Cloro-6, 7-dihidro-5H-'[ 1 ] pirindin-7- ilamino) -2-fluoro-fenil] -6, 6-difluoro-5-metil- [1,4] oxazepan- 3-tiona Obtenido a partir de (R) -5- [-5- (3-cloro-6, 7-dihidro- 5H- [ 1] pirindin-7-ilamino) -2-fluoro-fenil] -6, 6-difluoro-5-metil- [1, ] oxazepan-3-tiona (intermediario A20A) (50 mg) por cromatografía en una columna Chiralpak AD con 40% de etanól en n-heptano siendo el epímero de elución menos polar (A(-)) como un sólido amarillo (20 mg) . MS (ISP): m/z = 443.0 [(M+H)+].
Intermediario A20Ab (R) -5- [5- ( (S) -3-Cloro-6, 7-dihidro-5H- [1] pirindin-7- ilamino) -2-fluoro-fenil ] -6, 6-difluoro-5-metil- [1,4] oxá'zep'an- 3-tiona . ¦ .. , Obtenido a partir de (R) -5- [-5- (3-cloro-6, 7-dihidro- 5H- [ 1] pirindin-7-ilamino) -2-fluoro-fenil ] -6, 6-difluoro-5-rn il- [ 1 , 4 ] oxazepan-3-tiona (intermediario A20A) (50 mg) por cromatografía en una columna Chiralpak AD con 40% de etanol , en n-heptano siendo el epímero de elución más polar (B(-)) como¦ un sólido amarillo (16 mg) . MS (ISP): m/z = 443.0 [( +H)+].
Intermediario ?20? 7- (3- ( (R) -6, 6-Difluoro-5, 7, 7-trimetil-3-tioxo-oxazepan-5-il ) -4-fluorofenilamino) -6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [b] piridin-3-carbonitrilo Preparado en una manera análoga como se describe por el intermediario A22A a partir de (R) -5- (5-amino-2-fluorofenil ) -6, 6-di'fluoro-5 , 7, -trimeti1-1 , 4 -oxazepan-3-tiona (intermediario A19B) (305 mg, 958 µp???) y 7-oxo-6 , 7-dihidro-5H- [ 1] pirindin-3-carbonitrilo (167 mg, 1.05 mmol). El 7-(3-( (R) -6, 6-difluoro-5,7, 7-trimetil-3-tioxo-l , -oxazepan-5-il ) -4-fluorofenilamino) -6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [b] piridin-3-carbonitrilo (370 mg, 84%) se obtuvo como una espuma amarilla ligera. MS (ISP): m/z = 426.1 [ (M+H) +] . ' ' El 7-???-6, 7-dihidro-5H- [1] pirindin-3-carbonitrilo se preparó como sigue: : a) 6, 7-Dihidro-5H- [ 1] pirindin-3-carbonitrilo ¦ 1 Una mezcla de 3-cloro-6, 7-dihidro-5H- [l]pirid;ina (7.1 g, 46.2 mmol), carbonato de sodio (980 mg, 9.25 ;mmo ), trihidratos de hexacianoferrato de potasio (II) (7.81 g,'18.5 mmol) , acetato de paladio (II) (104 mg, 462 ymol) y butildi-1-adamantilfosfina (497 mg, 1.39 mmol) se disolvió en N-metil-2-pirrolidinona (46.2 mi), la solución se lavó a chorro con argón y se calentó a 160 °C por 16 hr. Después del enfriamiento a 23 °C, la mezcla se vertió en agua, se extrajo con diclorometano, los extractos combinados se secaron sobre a2S04 y el solvente se evaporó dejando un liquido azul oscuro. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con n-heptano/acetato de etilo para dar el 6, 7-dihidro-5H- [ 1 ] pirindin-3-carbonitrilo como un sólido blanco (4.82 g, 72 %). MS (ISP): m/z = 145.1 [(M+H)+]. b) l-Oxi-6, 7-dihidro-5H- [ 1 ] pirindin-3-carbonitrilo A una solución de 6, 7-dihidro-5H- [ 1 ] pirindiríi-3-carbonitrilo (6.23 g, 43.2 mmol) en ácido acético (54' mlj a 40 °C se agregó por porciones tetrahidrato perborato de oidio (7.31 g, 47.5 mmol) y la mezcla se agitó a 40 °C por 30 . ' Se agregó más tetrahidrato perborato de sodio (1.05 g, ; 6 82 mmol) después de 24 h. El ácido acético se removió por evaporación, el residuo se recuperó en solución de NaHC03 saturada, se extrajo con diclorometano (3 x 150 mL) , la capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04. La remoción del solvente a vacío dejó el l-oxi-6 , 7-dihidro-5H- [ 1 ] pirindin-3- carbonitrilo (6.5 g, 39.2 mmol, 90.6 %) como un sólido blanco. MS (ISP): m/z = 161.1 [(M+H)+]. c) 7-Hidroxi-6, 7-dihidro-5H- [ 1] pirindin-3-carbonitrilo A una solución de l-oxi-6, 7-dihidro-5H- [1] piriñdin-3-carbonitrilo (1.82 g, 11.4 mmol) en diclorometano (40 mi.) a 0 °C se agregó por goteo anhídrido trifluoroacético (14.3 g, 9.63 mi, 68.2 mmol) y la mezcla se agitó a 0 hasta 23 °C por 18 h. Se vertió en solución de NaOH 1N enfriada en hielo,' se agitó por 30 min y extrajo dos veces con diclorometano. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, el solvente se rémovió a vacío para dejar un residuo marrón, el cual se purificó por cromatografía en columna de ge¡l¦ de sílice con n-heptano/acetato de etilo para dar el 7-hidroxi-6, 7-dihidro-5H- [ 1 ] pirindin-3-carbonitrilo (1.14 g, 7.12 mmol, 62.6%) como un sólido amarillo. MS (ISP): m/z ¦=¦¦ 161.1 [ (M+H) +] . d) 7-OXO-6, 7-dihidro-5H- [ 1 ] pirindin-3-carbonit ilo solución de 7-hidroxi-6, 7-dihidro 5H- [ 1 ] pirindin-3-carbonitrilo (1.05 g, 6.56 mmol) en diclorometano (50 mi) a 0 °C se agregó perdiodinano Dess-Martin (2.92 g, 6.88 mmol) y la mezcla se agitó a 23 °C por 2 horas. Se vertió en solución de Na2C03 1M y extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas se lavaron con solución diluida de NaHS03 y salmuera, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y evaporaron para dar un sólido gris. El residuo se purificó por · cromatografía instantánea en qel- de sílice con n-heptano/acetato de etilo para dar el 7-oxo-6, 7-dihidro-5H- [ 1 ] pirindin-3-carbonitrilo (855 mg, 5.14 mmol, 78.3 %) como un sólido verde oscuro. MS (ISP): m/z = 159.1 [(M+H)+].
Intermediario A20Ba · ' (S)-7-[3-((R)-6, ß-Difluoro-5, 7, 7-trimetil-3-tioxo- [ 1 , 4 ] oxazepan-5-il ) -4-fluoro-fenilamino] -6, 7-dihidro-5H- . [ 1 ] pirindin-3-carbonitrilo ; Obtenido a partir de 7- ( 3- ( (R) -6, 6-difluoro-5 1", 1-trimetil-3-tioxo-l , 4-oxazepan-5-il ) -4-fluorofenilamino) -6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [b ] piridin-3-carbonitrilo (intermediario A20B) (370 mg, 803 ymol) por cromatografía en una columna Chiralpak AD con 30% de etanol en n-heptano siendo el epiméro de elución menos polar (A(-)) como una espuma marrón Eligera (158 mg, 343 µ????, 42.7%). MS (ISP): m/z = 461.3 [(M+H)+]. Intermediario A20Bb (R) -7- (3- ( (R) -6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil-3-tioxo-1, 4-oxazepan-5-il) -4-fluorofenilamino) -6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [b] piridin-3-carbonitrilo Obtenido a partir de 7- ( 3- ( (R) -6, 6-difluoro-5, 7 7-trimetil-3-tioxo-l , 4-oxazepan-5-il ) -4-fluorofenilamino) -6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [b] piridin-3-carbonitrilo (intermediario A20B) (370 mg, 803 pmol) por cromatografía en una columna Chiralpak AD con 30% de etanol en n-heptano siendo el epiméro de elución más polar (B(-).) como una espuma marrón ligera (145 mg, 315 pmol, 39.2 %). MS (ISP): m/z = 461.3 [(M+H)+].
Intermediario A20C ; ,; (R) -5- [5- (3-Cloro-6, 7-dihidro-5H- [ 1 ] pirindin-7-ilamino) -2-fluoro-fenil ] -6, 6-difluoro-5 , 7 , 7 -trimetil- ¦ ¦ - ; - [1,4] oxazepan-3-tiona Preparado en una manera análoga como se describe por el intermediario A22A a partir de (R) -5- ( 5-amino-2-fluorofenil) -6, 6-difluoro-5 , , 7-trimetil-l, 4-oxazepan-3-tiona (intermediario A19B) (72.3 mg, 227 µp???) y 3-cloro-5,6-dihidro- [ 1 ] pirindin-7-ona (34.6 mg, 206 ymol). La (R)-5-[5-(3-cloro- 6, 7-dihidro-5H- [1] pirindin-7-ilamino) -2-fluoro-fenil ] -6, 6-difluoro-5, 7 , 7-trimetil- [1,4] oxazepan-3-tiona (82 mg, 84%) se obtuvo como una espuma blanca. MS (ISP) : m/z = 470.2 [(M+H)+] y 472.3 [(M+2+H)+].
Intermediario A20D (5R) -5- (5- (6-cloro-2, 3-dihidrofuro [3, 2-b] piridih-3-ilamino) -2-fluorofenil ) -6, ß-difluoro-5 , 7, 7-trimetil-l , 4-oxazepan-3-tiona Preparado en una manera análoga como se describe por el intermediario A22A a partir de (R) -5- ( 5-amirior2-fluorofenil) -6, 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-l , 4-oxazepan-3-tüona (intermediario A19B) (100 mg, 314 pmol) y 6-cloro-furo [3, 2-b] piridin-3-ona (63.9 mg, 377 µ????). La ( 5R) -5- ( 5- ( 6-cloro-2, 3-dihidrofuro [3, 2-b] piridin-3-ilamino) -2-fluorofenil ) -6,6-difluoro-5, 7 , 7-trimetil-l, 4-oxazepan-3-tiona (67 mg, 45.2%) se obtuvo como una espuma amarilla ligera. MS (ISN) : m/z = 470.2 [ (M-H) ~] y 472.1 [ (M+2-H) "] . „ G í La 6-cloro-furo [ 3 , 2-b ] piridin-3-ona se preparó como sigue: . ..
-Cloro-2-yodopiridin-3 A una solución de 5-cloropiridin-3-ol [CAS no 74115-12-1] (15 g, 116 mmol) en carbonato de sodio (1 M en agua, 232 mi, 232 mmol) a 23 °C se agregó por porciones yodo (29.4 g, 116 mmol) y la mezcla se agitó por 5 h. Se vertió sobre ácido clorhídrico 1M (300 mi), se ajustó el pH por ácido clorhídrico adicional a pH 1, lo precipitado se filtró, se lavó con agua, disolvió en acetato de etilo, la · capa orgánica se secó sobre Na2S04. La remoción del solvente a vacío dejó el 5-cloro-2-yodopiridin-3-ol (28.33 g, 111 mmol, 95.8 % de rendimiento) como un sólido marrón ligero. MS (ISP): m/z = 256.1 [(M+H)+] y 258.2 [ (M+2+H) +] . b) 2- ( 5-cloro-2-yodopiridin-3-iloxi ) acetato de etilo A una solución de 5-cloro-2-yodopiridin-3-ol (15 g, 58.7 mmol) en N, N-dimetilformamida (150 mi) a 0 °C se agregó carbonato de cesio (47.8 g, 147 mmol) y bromoacetato de etiilo (14.7 g, 9.81 mi, 88.1 mmol) y la mezcla se agitó a 23 °C por 18 h. Se vertió en salmuera, se extrajo tres veces con acetato de etilo, la capa orgánica se secó combinada sobre sulfato de sodio. La remoción del solvente a vacio dejó un aceite, el cual se diluyó con terc-butil metil éter, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La remoción del solvente a vacio dejó un aceite marrón ligero, el cual se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con n-heptano/acetato de etilo para dar el 2-(5-cloro-2-yodopiridin-3-iloxi ) acetato de etilo (17.3 g, 50.7 mmol, 86.3 % de rendimiento) como un sólido marrón ligero. MS (ISP) : m/z = 341.9 [( +H)+] y 343.9 [ (M+2+H) +] . c) 5-cloro-3- ( 2-etoxi-2-oxoetoxi ) picolinato de etilo 2- ( 5-cloro-2-yodopiridin-3-iloxi ) acetato de etilo (16.5 g, 48.3 mmol) se carboniló con 20 bar de monóxido . de carbono en la presencia de aducto de diclorometano ; de dicloruro de paladio ( II ) -bis (difenilfosfino) ferroceno (1.66 g, 2.03 mmol) en una mezcla de etanol, acetato de etilo y trietilamina a 70 °C por 20 h. La mezcla de reacción cruda' se extrajo con acetato de etilo y agua, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. La remoción del solvente a vacío dejó un aceite marrón oscuro, el cual se purificó ¦ por cromatografía en columna de gel de sílice con¦ n-heptano/acetato de etilo para dar el 5-cloro-3- (2-etoxÍ-2- oxoetoxi) picolinato de etilo (12.5. g, 43.4 mmol, 89.9 % de rendimiento) como un sólido rojo ligero. MS (ISP): m/z = 287.9 [(M+H)+] y 290.1 [(M+2+H)+]. d) 6-cloro-3-hidroxifuro [3, 2-b] piridina-2-carboxilato de etilo A una solución de 5-cloro-3- (2-etoxi-2-oxoetoxi ) picolinato de etilo (385 mg, 1.34 mmol) en tolueno (10 mi) a 23 °C se agregó etóxido de sodio (200 mg, 2.94 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante1 la noche. A la suspensión amarilla se agregó algo de hielo, acetato de etilo y ajustó a pH=4 con ácido acético. La capa orgánica se separó y se lavó con solución saturada de aHCOs. La capa acuosas se extrajo nuevamente con acetato de etilo, después se secó sobre Na2S04, se filtró y evaporó para dar el 6-cloro-3-hidroxifuro [ 3 , 2-b] piridina-2-carboxilato de etilo crudo (154 mg, 637 µ?t???, 47.6 % de rendimiento) como * un sólido marrón ligero. MS (ISN): m/z. = 240.1 [ (M-H) ~] .3 [ (?+2-?? . e) 6-Cloro-furo [ 3 , 2-b] piridin-3-ona Una mezcla de 6-cloro-3-hidroxifuro [ 3, 2-b] piridina- 2-carboxilato de etilo (154 mg, 637 ymol) y 10% de ácido clorhídrico (4.65 g, 3.87 mi, 127 mmol) se agitó a 110 °C por 3 horas. A- la solución marrón enfriada se agregó algo de hielo y neutralizó con NaHC03 saturado a pH=8. Después la capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano, las capas orgánicas combinadas sé lavaron con salmuera, secaron sobre Na2S04, se filtraron y evaporaron para dar un aceite marrón. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con diclorometano toster) con CH2C12 para dar la 6-cloro-furo [3, 2-b] piridin-3-ona (79 mg, 466 ymol, 73.1 % de rendimiento) como un sólido marrón ligero. MS (ISP) : m/z = 170.0 [(M+H)+] y 172.0 [(M+2+H)+]. ; ; Intermediario A20E 8- (3- ( (R) -6, 6-Di fluoro-5, 7, 7-trimeti1-3-tioxo-l , 4-oxazepan-5-il ) -4-fluorofenilamino ) -5, 6, 7, 8-tetrahidroquinolin-3-carbonitrilo . ,, , „ Preparado en una manera análoga como se describe por el intermediario A22A a partir de (R) -5- ( 5-amino-i-2-fluorofenil) -6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimeti1-1 , 4-oxazepan-3-tiona (intermediario A19B) (102 mg, 320 ymol) y 8-???-5,°6 ·7; tetrahidroquinolin-3-carbonitrilo (66.2 mg, 384 ymol). El 8- (3-((R)-6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil-3-tioxo-l, 4-oxazepan-5-; il) -4-fluorofenilamino) -5, 6, 7, 8-tetrahidroquinolin-3-carbonitrilo (96 mg, 63.1%) se obtuvo como una espuma blanca. MS (ISN): m/z = 473.1 [ (M-H) "] .
El 8-OXO-5, 6,7, 8-tetrahidroquinolin-3-carbonitrilo se preparó como sigue: a) 5,6,7, 8-Tetrahidroquinolin-3-carbonitrilo Una mezcla de 2-cloro-5, 6, 7, 8-tetrahidroquinolin- 3-carbonitrilo comercialmente disponible [CAS no 65242-27-5] (1 g, 5.19 mmol), polvo de zinc (activado) (602 mg, 9.2 mmol) y trihidrato acetato de sodio (694 mg, 479 µ?, 5.1 mmol) en ácido acético (5.19 g, 4.95 mi, 86.4 mmol) se agitó a 60 °C por 2 horas. Se agregó agua (2.5 mi) y la mezcla se agitó a 60 °C por otras 5 horas. Des'pués del enfriamiento a 23 °C, la mezcla se basificó con solución acuosa de NaOH 1M, se filtró a través de Celite®, , lo filtrado extrajo con THF, las capas orgánicas se secaron sobre Na2S04 y el solvente se evaporó dejando un liquido amarillo. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con n-heptano/acetato de etilo para dar el 5, 6, 7 , 8-tetrahidroquinolin-3-carbonitrilo como un sólido blanco (433 mg, 53% de rendimiento) . MS :(ÍSP) : m/z = 159.1 [ (M+H) +] . -óxido de 3-Ciano-5, 6, 7, 8-tetrahidroquinolina A una solución de 5, 6, 7, 8-tetrahidroquinolin-3- carbonitrilo (633 mg, 4.00 mmol) en ácido acético (5 mi) a 40 °C se agregó por porciones tetrahidrato perborato de sodio (677 mg, 4.4 mmol) y la mezcla se agitó a 40 °C por 16 horas. El ácido acético se removió por evaporación bajo presión reducida, el residuo se basificó con solución acuosa saturada de NaHC03, la mezcla extrajo tres veces con acetato de etilo, los extractos combinados se secaron sobre Na2SC>4 y el solvente se removió a vacio para dar el 1-óxido de 3-ciano-5, 6, 7, 8- tetrahidroquinolina (645 mg, 3.7 mmol, 92.5 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ISP): m/z = 175.1 [(M+H)+]. c) 8-Hidroxi-5, 6, 7, 8-tetrahidroquinplin-3- carbonitrilo A una solución de 1-óxido de 3-ciano-5, 6, 7:, 8- tetrahidroquinolina (645 mg, 3.7 mmol) se agregó por goteo bajo enfriamiento en hielo anhídrido trifluoroacético :(6;.22 g, 4.18 mi, 29.6 mmol). La solución amarillo ligera se agitó a 23 °C por 18 h. La mezcla se apagó con solución de NaOH; 1N y se agitó vigorosamente por 30 min., después se extrajo dos veces con diclorometano, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con n-heptano/acetato de etilo para dar el 8-hidroxi-5, 6, 7 , 8-tetrahidroquinolin-3-carbonitrilo (562 mg, 3.23 mmol, 87.1 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ISP): m/ z = 175.1 [ (M+H)+] . ' ' d) d-???-5, 6 , 7 , 8-tetrahidroquinolin-3-carbonitrilo A una solución de 8-hidroxi-5, 6, 7 , 8-tetrahidroquinolin-3-carbonitrilo (555 mg, 3.19 mmol) en DMSO (15 mi) a 23 °C se agregó trietilamina (1.93 g, 2.66 mi, · 1|9.1 mmol) y complejo de piridina-trióxido de azufre (1.52 g, : 9:.56 mmol) . La solución marrón se agitó a 23 °C por 2 horas. , La mezcla de reacción se vertió en agua y extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre Na2S04, se filtraron y evaporaron para dar un sólido marrón ligero, el cual se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice ' con diclorometano/metanol para dar el 8-oxo-5 , 6, 7 , 8-tetrahidroquinolin-3-carbonitrilo (286 mg, 1.66 mmol, 52.1 % de rendimiento) como un sólido ligeramente amarillo.. , MS (ISP) : m/z = 173.1 [ (M+H)+] .
Intermediario A20F (5R) -5- (5- (6-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-3-ilamino) -2-fluorofenil ) -6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil-l, 4-oxazepan-3-tiona Preparado en una manera análoga como se describe por el intermediario A22A a partir de (R) -5- ( 5-amino-2-fluorofenil ) -6, 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-l , 4-oxazepan-3-tiona (intermediario A19B) (96 mg, 302 µp???) y 6-clorobenzofurán-3(2H)-ona comercialmente disponible [CAS no 3260-78-4] (61.0 mg, 362 ymol). La ( 5R) -5- ( 5- ( 6-cloro-2 , 3-dihidrobenzofuran-3-ilamino) -2-fluorofenil ) -6, 6-difluoro-5 , 7, 7-trimetil-l, 4-oxazepan-3-tiona (72 mg, 153 µ????, 50.7 % de rendimiento;) se obtuvo como una espuma amarilla ligera. MS (ISN) [ ( -H)~] y 471.2 [ (M+2-H)-] .
Intermediario A20G (R) -6, 6-Difluoro-5- (2-fluoro-5- (4-fiuorofenilamino) fenil)-5,7, 7-trimetil-l, 4-oxazepan-3-tiona; El compuesto se preparó en una manera análoga como se describe por el intermediario A20A a partir de (R)-6,6- difluoro-5- (2-fluoro-5- ( -fluorofenilamino) fenil) -5,7,7- trimetil-1, -oxazepan-3-ona (intermediario A22B) (157 mg, 396 mol) . Se obtuvo el compuesto como un sólido blanco (162 mg, 99%) . S (ISP) : m/z = 413.1 [( +H)+] .
Intermediario A20H 7-(5-((R)-6, 6-Difluoro-5, , 7-trimetil-3-tioxo-l , 4- oxazepan-5-il) -2, 4-difluorofenilamino) -6, 7-dihidro-5H- ciclopenta [b] piridin-3-carbonitrilo Preparado en una manera análoga como se describe por el intermediario A22A a partir de (R) -5- ( 5-amino-2, 4- difluorofenil ) -6, 6-difluoro-5 , 7, 7 -trimetil-1 , 4-oxazepan-3- tiona (intermediario A19C) (140 mg, 416 pmol) (305 mg, .958 pmol) y 7-oxo-6, 7-dihidro-5H- [1] pirindin-3-carbonitrilo [12. mg, 458 µp???) . El 7 - ( 5- ( ( R) - 6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetili-3- tioxo-1, 4-oxazepan-5-il ) -2, 4-difluorofenilamino) -6, 7-dihidro- 5H-ciclopenta [b] piridin-3-carbonitrilo (162 mg, 81.3%) ¦ se obtuvo como una espuma blanca. MS (ISP) : m/z = 47.9.0 [ (M+H)+] . : : :· Intermediario A20Ha (R) -7- (5- ( (R) -6, 6-difluoro-5, 7 , 7-trimetil-3-tioxo- 1, 4-oxazepan-5-il) -2, 4-difluorofenilamino) -6, 7-dihidro-5H- ciclopenta [b] piridin-3-carbonitrilo Obtenido a partir de 7- (5- ( (R) -6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil-3-tioxo-l, 4-oxazepan-5-il ) -2, 4-difluorofenilamino) -6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [b] piridin-3-carbonitrilo (intermediario A20H) (160 mg, 334 µp???) por cromatografía1 en una columna Chiralpak AD con 20% de isopropanol en n-heptano siendo el epimero de elución menos polar (A(-)) como una espuma marrón ligera (47 mg, 101 µp???, 30.3 %) . MS (ISP) : m/z = 479.0 [ (M+H) +] .
Intermediario A20Hb (S) -7- (5- ( (R) -6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil-3-tioxo-1, 4-oxazepan-5-il) -2, 4-difluorofenilamino) -6, 7-dihidro-5H-^ ciclopenta [b] piridin-3-carbonitrilo Obtenido a partir de 7- (5- ( (R) -6, 6-difluor.o-5, 7,;, 7-trimetil-3-tioxo-l, 4-oxazepan-5-il ) -2, 4-difluorofenilamino) -6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [b] piridin-3-carbonitrilo . , (intermediario A20H) (160 mg, 334 µp???) por cromatografía, en una columna Chiralpak AD con 20% de isopropanol en n-heptano siendo el epimero de elución más polar (B(-)) como una espuma blancuzca (56 mg, 117 ymol, 36.1%). MS (ISP): m/z = 479.0 [(M+H)+].
Intermediario A20I (R) -5- (5- (6-Cloropiridin-3-ilamino) -2-fluorofenil) -6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil-l , 4-oxazepan-3-tiona El compuesto se preparó en una manera análoga como se describe por el intermediario A20A a partir de (R)-5-(5-( 6-cloropiridin-3-ilamino) -2-fluorofenil) -6, 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-1, -oxazepan-3-ona (intermediario A22C) (63 mg, 152 µp???). Se obtuvo el compuesto como un sólido blanco (67 ;mg, 98%). MS (ISP): m/z = 430.3 [(M+H)+] y 432.2 [(M+2+H)+3 Intermediario A20J (R) -6, 6-Difluoro-5- (2-fluoro-5- ( 5-fluoropiridin-^-S-ilamino) fenil ) -5,7, 7-trimetil-l , 4-oxazepan-3-tiona El compuesto se preparó en una manera análoga como se describe por el intermediario A20A a partir de (R) 6, 6-difluoro-5- (2-fluoro-5- ( 5-fluoropiridin-3-ilamino) fenil) 5, 7, 7-trimetil-l, -oxazepan-3-ona (intermediario A22D) (52 mg, 131 pmol) . Se obtuvo el compuesto como un sólido blanco (34 mg, 63%). MS (ISP): m/z = 414.2 [(M+H)+].
Intermediario A20K (R) -6, 6-Difluoro-5- (2-fluoro-5- (piridin-3-ilamino) fenil) -5,7, 7-trimetil-l, 4-oxazepan-3-tiona El compuesto se preparó en una manera análoga como se describe por el intermediario A20A a partir de (R)-6,6-difluoro-5- (2-fluoro-5- (piridin-3-ilamino) fenil) -5, 7, 7-trimetil-1, 4-oxazepan-3-ona (intermediario A22E) (54 mg, 142 mol). Se obtuvo el compuesto como un sólido blanco (43 mg, 76%). MS (ISP): m/z = 396.2 [(M+H)+].
Intermediario A20L (R) -6, 6-Difluoro-5- (2-fluoro-5- ( 6-metoxipiridin-3-ilamino) fenil) -5, 7, 7-trimetil-l, -oxazepan-3-tiona El compuesto se preparó en una manera análoga se describe por el intermediario A20A a partir de (R) difluoro-5- (2-fluoro-5- ( 6-metoxipiridin-3-ilamino) fenil) 5, 7, 7-trimetil-l, 4-oxazepan-3-ona (intermediario A22F) (32 mg, 78 mol). Se obtuvo el compuesto como una espuma verde ligera (28 mg, 84%). MS (ISP) : m/z = 426.2 [(M+H)+].
Intermediario A20M (R) -6, 6-Difluoro-5- (2-fluoro-5- (5-( trifluorometil) piridin-3-ilamino) fenil) -5,7, 7-trimetil-l, -oxazepan-3-tiona El compuesto se preparó en una manera análoga como se describe por el intermediario A20A a partir de (R)-6,6-difluoro-5- (2-fluoro-5- (5- (trifluorometil) piridin-3-ilamino) fenil) -5, 7, 7-trimetil-l, -oxazepan-3-ona (intermediario A22G) (123 mg, 275 µp???). Se obtuvo el compuesto como una espuma blanca (88 mg, 69%) . MS (ISP) : m/z = 464.1 [ (M+H)+] .
Intermediario A20N (R) -6, 6-Difluoro-5- (2-fluoro-5- ( 6-metilpiridih-3÷ ilamino) fenil ) -5 , 7 , 7-trimetil-l , -oxazepan-3-tiona compuesto se preparó en una manera análoga¦¦ como se describe por el intermediario A20A a partir de (R)-6 ,6- difluoro-5- (2-fluoro-5- ( 6-metilpiridin-3-ilamino) fenil) -5 , 7 , 7-trimetil-l , -oxazepan-3-ona (intermediario A22H) (14 mg, 36 ymol) . Se obtuvo el compuesto como una espuma blancuzca (8 mg, 55%). MS (ISP): m/z = 410.2 [( +H)+].
Intermediario A21A (R) -5- (5-Amino-2-fluorofenil) -6, 6-difluoro-5-metil-1, 4-oxazepan-3-ona A una solución de (R) -5- [5- (benzhidriliden-amino) -2-fluoro-fenil] -6, 6-difluoro-5-metil- [ 1, 4 ] oxazepan-3-ona (intermediario A17D) (308 mg, 0.70 mmol) en dioxano (20 mi) a 23 °C se agregó HC1 1M (2.1 mi, 2.1 mmol). Después de 30 min de agitación, la mezcla de reacción se vertió en 'solución saturada de NaHC03 y extrajo dos veces con acetato de eti;lo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron para dar un aceite verde oscuro, el cual se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice on, ¦ n-heptano/acetato de etilo para dar la (R) -5- ( 5-amino-2-fluorofenil) -6, 6-difluoro-5-metil-l, 4-oxazepan-3-ona (172 mg, 0.63 mmol, 90%) como una espuma amarilla. MS (ISP): m/z = 275.2 [ ( +H)+] .
Intermediario A22A (5R) -5- (5- (3-Cloro-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [b] piridin-7 -ilamino) -2-fluorofenil) -6, 6-difluoro-5-metil-l, 4-oxazepan-3-ona solución de 3-cloro-5 , 6-dihidro- [ 1 ] pirindin 7-ona (28 mg, 167 pmol) en metanol (6 mi) y diclorometano (750 µ?) a 23 0 C se agregó (R) -5- ( 5-amino-2-fluorofenil ) -6, 6-difluoro-5-metil-l, 4-oxazepan-3-ona (intermediario A21A) (49.9 mg, 182 mol) seguido por decaborano (5.6 mg, 167 pinol) y la mezcla se agitó a 23 °C por 22 horas. Después de la terminación, la mezcla se vertió en solución acuosa de NHCO3, se extrajo con acetato de etilo, las capas orgánicas : se secaron sobre Na2S04 y el solvente, se evaporó. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel ' de sílice con n-heptano/acetato de etilo para dar la (5R)-5-;(5-( 3-cloro- 6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [b] piridin-7-ilamino) -2-fluorofenil) -6, 6-difluoro-5-metil-l, 4-oxazepan-3-ona (62 mg, 87%) como un sólido anaranjado. MS (ISP): m/z - 426.1 [ (M+H)+] y 428.1 [ (M+2+H)+] . : 3-cloro-5, 6-dihidro- [ 1] pirindin-7-ona se preparó como sigue: a) 3 -Cloro-6, 7-dihidro-5H- [ 1] piridina a??> Una solución de 5-cloro-2- (pent-4-inil) pirimidina (H.C. van der Pías, Tetrahedron 1989, 45, 5151-5162) (4.95 g (27.4 mmol) en nitrobenceno (50 mi) se calentó a 210 °C por 1.5 horas bajo una corriente continua de nitrógeno. La reacción se siguió por TLC (gel de sílice, heptano: acetato de etilo = 2: 1; detección UV 254 nm) . Después de ¦ la terminación, la mezcla de reacción se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando un gradiente de heptano/acetato de etilo = 100:0 a 80:20 corno' el eluyente. La 3-cloro-6, 7-dihidro-5H- [1] piridina se obtuvo como un sólido marrón ligero (3.21 g, 76 %); (calculado) C8H8C1N [153.61]; (encontrado) [M+H]+ = 154. b) 1-óxido de 3-cloro-6, 7-dihidro-5H- [1] piridina ; Una solución de 3-cloro-6, 7-dihidro-5H- [ 1] piridina (3.03 g, 19.7 mmol) en ácido acético (19.7 mi) se trató a temperatura ambiente con peróxido de hidrógeno (3.45 mí, -3-9.5 mmol) . La mezcla se calentó a 70 °C y se agitó ' a :esta temperatura durante la noche. Después de la terminación, ' la mezcla de reacción se dejó enfriar y se concentró a¦ presión reducida. Se agregó agua y la mezcla se evaporó nuevamente. Este procedimiento se repitió otras 2 veces. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio y salmuera, después se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida. La 1-óxido de 3-cloro-6, -dihidro-5H- [ 1 ] piridina se obtuvo como cristales verde oscuros (2.07 g, 62 %). (calculado) C8H8C1N0 [169.61]; (encontrado) [M+H]+ = 170. c) Ester 3-cloro-6, 7-dihidro-5H- [ 1 ] pirindin-7-ilo del ácido acético Una solución de 1-óxido de 3-cloro-6, 7-dihidró-5H-[l]pirindina (2.07 g, 12.2 mmol) en anhídrido de ácido acético (62.2 mi, 659 mmol) se agitó a 110 °C por 20..hor.as. para el desarrollo, el solvente se removió a presión reducida y el residuo se apagó con solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio. La fase acuosa se extrajo con diclorometano, las capas orgánicas resultantes se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la evaporación del solvente, el residuo se purificó¦ por cromatografía instantánea en gel de sílice usando ! un gradiente de heptano/acetato de etilo = 100:0 a 70:30 como el eluyente. El éster 3-cloro-6, 7-dihidro-5H- [ 1 ] pirindin-7-;ilo del ácido acético se obtuvo como un liquido rojo (1.57 g, 61 %); (calculado) Ci0Hi0ClNO2 [211.65]; (encontrado) [M+H]+ = 212. d) 3-Cloro-6, 7-dihidro-5H- [ 1 ] pirindin-7-ol Una solución de éster 3-cloro-6, 7-dihidro-5H-[ 1 ] pirindin-7-ilo del ácido acético (1.57 g, 7.42 mmol) en metanol (35.7 mi) se trató con solución de hidróxido de sodio 1M (8.9 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas. La reacción se siguió por TLC (gel de sílice, heptano: acetato de etilo = 1:1; detección UV 254 nm) . Después de la terminación, la mezcla de reacción se trató con agua y extrajo con diclorometano . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, después . se evaporaron dejando un líquido rojo oscuro (1.15 g, 91 ¾). el cual cristalizó en sedimentación. Después de MR el producto fue bastante puro para la siguiente etapa de la síntesis; (calculado) C8H8C1N0 [169.61]; (encontrado) [M+H]+ = 170. ' ' e) 3-Cloro-5, 6-dihidro- [1] pirindin-7-ona Una solución de 3-cloro-6, 7-dihidro-5H- [ 1 ] pirindin-7-ol (570 mg, 3.36 mmol) en dimetilsulfóxido (17.7 mi;) j se trató a temperatura ambiente con trietilamina (2.81 mi, 20.2 mmol) seguido por complejo de piridina-trióxido de azufre (1.6 g, 10.1 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Después de la terminación, la mezcla de reacción se trató con agua y extrajo con diclorometano . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, después se evaporaron dejando un líquido rojo oscuro. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando un gradiente de heptano/acetato de etilo = 70:30 a 30:70 como el eluyente. La 3-cloro-5 , 6-dihidro- [ 1 ] pirindin-7-ona se obtuvo como un sólido rosa (472 mg, 84 %); (calculado) C8H6C1N0 [167.60]; (encontrado) [M+H]+ = 168.
Intermediario A22B (R) -6, 6-Difluoro-5- (2-fluoro-5- (4-fluorofenilamino) fenil) -5, 7, 7-trimetil-l, -oxazepan-3-ona Preparado en una manera análoga como se déscribe por el ' intermediario A9A o A13A a partir de (R) -5- ( 5-bromo-2-fluorofenil) -6, 6-difluoro-5 , 7, 7-trimetil-l, 4-oxazepan-3-ona (intermediario A16B) (300 mg, 819 µp???) y 4-fluoroanilina comercialmente disponible [CAS no 371-40-4] 4-fluoroanilina (157 µ?, 1.64 mmol). La (R) -6, 6-difluoro-5- (2-fluoro-5- (4-fluorofenilamino) fenil) -5, 7, 7-trimetil-l, 4-oxazepan-3-ona > (181 mg, 55.7%) se obtuvo como una espuma amarilla ligera. MS (ISP) : m/z = 397.0 [ (M+H)+] .
Intermediario A22C (R) -5- (5- ( 6-Cloropiridin-3-ilamino) -2-fluorofenil ) - 6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil-l, 4-oxazepan-3-ona Preparado en una manera análoga como se describe por el intermediario A9A o A13A a partir de (R) -5- ( 5-bromo-2-fluorofenil ) -6, 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-l , 4-oxazepan-3-ona (intermediario A16B) (200 mg, 546 pmol) y 5-amino-2-cloropiridina comercialmente disponible [CAS no 5350-93-6] (140 mg, 1.09 mmol) . La (R) -5- ( 5- ( 6-cloropiridin-3-ilamino) -2-fluorofenil ) -6, 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-l, 4-oxazepan-3-ona (74 mg, 32.7%) se obtuvo como una espuma marrón ligera MS (ISP): m/z = 414.2 [(M+H)+] y 416.2 [ (M+2+H) +] .
Intermediario A22D * \ ; (R) -6, 6-Difluoro-5- (2-fluoro-5- ( 5-fluoropiridiri-3-ilamino) fenil) -5, 7, 7-trimetil-l, 4-oxazepan-3-ona Preparado en una manera análoga como se describe por el intermediario A9A o A13A a partir de (R) -5- ( 5-bromó-2- fluorofenil) -6, 6-difluoro-5 , 7, 7-trimetil-l, 4-oxazepan-3-ona (intermediario A16B) (200 mg, 546 mol) y 3-amino-5-fluoropiridina comercialmente disponible [CAS no 210169-05-4] (122 mg, 1.09 mmol) . La (R) -6, 6-difluoro-5- (2-fluoro-5- (5-fluoropiridin-3-ilamino) fenil ) -5,7, 7-trimetil-l , 4-oxazepan-3-ona (56 mg, 26%) se obtuvo como una espuma blancuzca. MS (ISP) : m/z = 398.2 [ (M+H) +] .
Intermediario A22E (R) -6, 6-Difluoro-5- (2-fluoro-5- (piridin-3-ilamino) fenil) -5, 7, 7-trimetil-l, 4-oxazepan-3-ona Preparado en una manera análoga como se describe por el intermediario A9A o A13A a partir de (R) -5- ( 5-bromq-2-fluorofenil) -6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil-l , 4-oxazepan-3-óna (intermediario A16B) (200 mg, 546 µp???) y 3-aminopiridina comercialmente disponible [CAS no 462-08-8] (103 mg, : i.09 mmol). La (R) -6, 6-difluoro-5- (2-fluoro-5- (piridin-3-ilamino) fenil) -5, 7, 7-trimetil-l, -oxazepan-3-ona (60 :mg, r 29%) se obtuvo como una espuma blancuzca. MS (ISP): m/z - '380.3 [ (M+H)+] . ' ¦ Intermediario A22F (R) -6, 6-Difluoro-5- (2-fluoro-5- ( 6-metoxipiridin-3- ilamino) fenil) -5, 7, 7-trimetil-l , -oxazepan-3-ona Preparaao en una maneid diiáloga como se describe por el intermediario A9A o A13A a partir de (R) -5- ( 5-bromo-2-fluorofenil ) -6, 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-l , 4-oxazepan-3-ona (intermediario A16B) (200 mg, 546 µp???) y 5-amino-2-metoxipiridina comercialmente disponible [CAS no 6628-77-9] (136 mg, 1.09 mmol) . La (R) -6, 6-difluoro-5- (2-fluoro-5- ( 6-metoxipiridin-3-ilamino) fenil) -5,7, 7-trimetil-l, 4-oxazepan-3-ona (32 mg, 14%) se obtuvo como un sólido marrón. MS (ISP): m/z = 410.2 [ ( +H)+] .
Intermediario A22G (R) -6, 6-Difluoro-5- (2-fluoro-5- ( 5-(trifluorometil) piridin-3-ilamino) fenil) -5,7, 7-trimetil-l, 4 -oxazepan-3-ona Preparado en una manera análoga como se describe por el intermediario A9A o A13A a partir de (R) -5- ( 5-bro.mo-2-fluorofenil ) -6, 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-l , 4-oxazepan-3-ona (intermediario A16B) (200 mg, 54.6 mol) y 5- (trifluorometil ) -3-aminopiridina comercialmente disponible [CAS no 112110-07- 3] (177 mg, ' 1.09 mmol) . La (R) -6, 6-difluoro-5- (2-fluoro-5- (5-(trifluorometil) piridin-3-ilamino) fenil) -5,7, 7-trimetil-l , 4-oxazepan-3-ona (142 mg, 58%) se obtuvo como una espuma blancuzca. MS (ISP) : m/z = 448.1 [(M+H)+].
Intermediario A22H (R) -6, 6-Difluoro-5- (2-fluoro-5- ( 6-metilpiridin-3-ilamino) fenil) -5, 7, 7-trimetil-l, -oxazepan-3-ona Preparado en una manera análoga como se describe por el intermediario A9A o A13A a partir de (R) -5- ( 5-bromo-2-fluorofenil ) -6, 6-difluoro-5 , , 7-trimetil-l , 4-oxazepan-3-ona (intermediario A16B) (200 mg, 546 µp???) y 3-amino-6-metilpiridina comercialmente disponible [CAS no 3430-14-6] (118 mg, 1.09 mmol). La (R) -6, 6-difluoro-5- (2-fluorb-5÷ (6-metilpiridin-3-ilamino) fenil) -5, 7, 7-trimetil-l, 4-oxazepañ-3-ona (15 mg, 7.0%) se obtuvo como una espuma marrón ligera: MS (ISP) : m/z = 39 .1 [ (M+H)+] .
Síntesis de los compuestos de O-alilo A23 ja- partir de los alcoholes A4 Procedimiento general: A una solución del alcohol A4 (29.25 rmo¾) | en tetrahidrofurano seco (290 mL) a 23 °C se agregó terc-bütil carbonato de alilo comercialmente disponible (5.56 q, , 35.1 mmol), se burbujeó argón a través de la solución y se agregó tetraquistrifenilfosfinopaladio (0) (1.02 g, 878 pmol) y la mezcla se agitó a 70° C por 8 horas. Se enfrió a 23 °C, se extrajo con acetato de etilo y agua, la capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y evaporó totalmente. El residuo se cromatografió en gel de sílice con acetato de etilo 0% - 80% en heptano para dar los compuestos O-alilados A23.
Intermediario A23A (R) -N- ( (R) -4- (aliloxi) -2- (5-bromo-2-fluorofer.il·) -3, 3-difluoro-4-metilpentan-2-il) -metilpropan-2-sulfinamida Se preparó el compuesto a partir de ( R) -N- ( ( R) -2- ( 5-bromo-2-fluorofenil ) -3, 3-difluoro-4-hidroxi-4-metil'p"entan-2-il ) -2-metilpropan-2-sulfinamida (intermediario A4F) (12.58 g; 29.25 mmol). La (R) -N- ( (R) -4- (aliloxi) -2- (5-bromo-2-fluorofenil) -3, 3-difluoro-4-metilpentan-2-il ) -2-metilpropán-2-sulfinamida (9.5 g, 20.2 mmol, 69 % de rendimiento) ¦ se obtuvo como un sólido ligeramente amarillo. MS (ISP) : m/z = 470.0 [(M+H)+] y 472.0 [(M+2+H)+].
Intermediario' A23B (R) -N- ( (R) -4- (aliloxi) -2- (5-bromo-2, 4-difluorofenil ) -3, 3-difluoro-4 -metilpentan-2-il ) -2- metilpropan-2-sulfinamida Se preparó el compuesto a partir de (R) -N- ( (R) -2- (5-bromo-2, -difluorofenil ) -3, 3-difluoro-4-hidroxi-4-metilpentan-2-il ) -2-metilpropan-2-sulfinamida (intermediario A4G) (21.4 g; 47.7 mmol). La (R) -N- ( (R) -4- ( aliloxi ) -2- ( 5-bromo-2, 4-difluorofenil) -3, 3-difluoro-4-metilpentan-2-il) - 2 -metilpropan-2-sulfinamida (16.15 g, 33.1 mmol, 69 % de rendimiento) se obtuvo como un aceite marrón ligero. ¦ MS (ISP) : m/z = 488.1 [(M+H)+] y 490.0 [(M+2+H)+] Síntesis de los ácidos A24 a partir de los éteres de alilo A24 Procedimiento general: A una solución del éter de alilo A23 (20.2 mmol) en acetato de etilo ( 95 mL) , acetonitrilo (95 mL) y agua ( 142 mL) a 23 °C se agregó peryodato de sodio (28.1 g, 131 mmol) seguido por hidrato de cloruro de rutenio (III) (91 mg, 0.4 mmol) : y la mezcla se agitó a 23 ° C por 3 horas. Se diluyó con acetato de etilo y extrajo con HC1 1N + solución diluida de NaHSO¾,' la capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4, se filtró, se: ¡evaporó totalmente y se secó en alto vacío para dar el producto crudo (ácido A25), el cual se usó sin purificación adicional. ,. , Intermediario A24A Ácido (R) -2- (4- (5-bromo-2-fluorofenil) -4- (1, 1-dimetiletilsulfonamido) -3, 3-difluoro-2-metilpentan-2-iloxi) acético Se preparó el compuesto a partir de (R) -N- ( (R)'-4- (aliloxi) -2- ( 5-bromo-2-fluorofenil ) -3, 3-difluoro-4-metilpentan-2-il) -2-metilpropan-2-sulfinamida (intermediario A23A) (9.5 g; 20.2 mmol). El ácido (R) -2- (4- (5-bromo-2-fluorofenil ) -4- ( 1 , 1-dimetiletilsulfonamido) -3, 3-difluoro-2-metilpentan-2-iloxi) acético (10.2 g, 20.2 mmol, 100 % de rendimiento) se obtuvo como una espuma amarilla ligera. MS (ISN): m/z = 502.0 [ (M-H) ~] y 503.9 [(M+2-H)"].
Intermediario A24B Ácido (R) -2- (4- (5-bromo-2, 4-difluorofenil) (1, 1-dimetiletilsulfonamido) -3, 3-difluoro-2-metilpentan-2-iloxi ) acético Se preparó el compuesto a partir de (R) -N- ( (R) -4- (aliloxi) -2- (5-bromo-2, 4-difluorofenil) -3, 3-difluoro-4- metilpentan-2-il) -2-metilpropan-2-sulfinamida (intermediario A23B) (16.14 g; 33 mmol) . El ácido (R) -2- (4- (5-bromo-2, 4-difluorofenil) -4- (1, 1-dimetiletilsulfonamido) -3, 3-difluoro-2-metilpentan-2-iloxi) acético (17.3 g, 33.1 mmol, 100 % de rendimiento) se obtuvo como un sólido gris ligero. MS (ISN) : m/z = 520.0 [ ( -H) ~] y 521.9 [(M+2-H)"].
Síntesis de los ésteres de etilo A25 a partir de los ácidos A24 Procedimiento general: A una solución del ácido A24 (18.2 mmol) en etanol (200 mL) a 23 °C se agregó por goteo cloruro de tionilo (5.3 mL, 72.8 mmol) y la mezcla se agitó a reflujo por 18 horas. Se enfrió a 23 °C, diluyó con acetato de etilo y extrajo con solución saturada de NaHC03 y salmuera,, se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó totalmente para dar los ásteres de etilo crudos A25, los cuales se usaron sin purificación adicional.
Intermediario A25A 2- (4- (5-bromo-2-fluorofenil) -4- (1, 1-dimetiletilsulfonamido) -3, 3-difluoro-2-metilpentan-2-iloxi ) acetato de (R) -etilo Se preparó el compuesto a partir de ácido (R)'-2- (4- (5-bromo-2-fluorofenil) -4- (1, 1-dimetiletilsulfonamido) -3, 3-difluoro-2-metilpentan-2-iloxi ) acético (intermediario A24A) (10.2 g; 18.2 mmol) . El 2- ( - ( 5-bromo-2-fluorofenil ) -4- (1, 1-dimetiletilsulfonamido) -3, 3-difluoro-2-metilpentan-2-iloxi) acetato de (R) -etilo (10 g, 103 % de rendimiento) se obtuvo como un sólido marrón ligero. MS (ISN): m/z = 530.2 [(M-H)+] y 532.0 [(M+2-H)+].
Intermediario A25B 2- (4- (5-bromo-2, -difluorofenil ) -A- (1, 1- · ¦ dimetiletilsulfonamido) -3, 3-difluoro-2-metilpentan-2-iloxi) acetato de (R) -etilo Se preparó el compuesto a partir de ácido (R)-2-(4- (5-bromo-2, 4-difluorofenil) -4- (1, 1- :" ; : ; dimetiletilsulfonamido ) -3, 3-difluoro-2-metilpentan-2-iloxi) acético (intermediario A24B) (17.1 g; 33 mmol). El 2-(4- (5-bromo-2, -difluorofenil ) -4- (1, 1-dimetiletilsulfonamido) -3, 3-difluoro-2-metilpentan-2-iloxi) acetato de (R)-etilo (20.55 g, 37.3 mmol, 113 % de rendimiento) se obtuvo como un aceite marrón ligero ¡ MS (ISP): m/z = 550.2 [( +H)+] y 552.3 [(M+2+H)+].
Síntesis de los aminoésteres A26 a partir de las sulfonamidas A25 Procedimiento general: A una solución de la sulfonamida A25 (18.8 mmol) en diclorometano (190 raL) a 0 °C se agregó por goteo una solución de ácido trifluorometansulfónico 0.25M (225 mL, 56.3 mmol) y la mezcla se agitó a 23 °C por 30 min. se vertió en solución saturada de NaHC03, se extrajo con diclorometano, la capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó totalmente para dar los aminoésteres crudos A26, los cuales se usaron sin purificación adicional o alternativamente purificados por cromatografía en columna de gel de sílice con heptano y acetato de etilo.
Intermediario A26A 2- (4-amino-4- (5-bromo-2-fluorofenil) -3, 3-difluo.ro- 2-metilpentan-2-iloxi ) acetato de (R) -etilo ¦ : Se preparó el compuesto a partir de 2- ( 4- ( 5-bromo- 2-fluorofenil) -4- (1, 1-dimetiletilsulfonamido) -3, 3-difluoro-2-metilpentan-2-iloxi) acetato de (R) -etilo (intermediario A25A) (10.2 g; 18.2 mmol). El 2- ( -amino-4- ( 5-bromo-2-fluorofenil ) -3, 3-difluoro-2-metilpentan-2-iloxi) acetato de (R) -etilo '(6'.85 g, 16.6 mmol, 88.5% de rendimiento) se obtuvo como un aceite amarillo ligero. S (ISP): m/z = 412.1 [(M+H)+] y 414.2 [ ( +2+H) +] .
Intermediario A26B 2- (4-amino-4- (5-bromo-2, 4-difluorofenil) -3, 3-difluoro-2-metilpentan-2-iloxi) acetato de (R) -etilo Se preparó el compuesto a partir de 2- (4- ( 5-bromo-2, -difluorofenil ) -4- (1, 1-dimetiletilsulfonamido) -3, 3-difluoro-2-metilpentan-2-iloxi ) acetato de (R) -etilo (intermediario A25B) (20.55 g; 37.3 mmol). El 2- ( 4-amino-4-(5-bromo-2, 4-difluorofenil) -3, 3-difluoro-2-metilpentan-2-iloxi) acetato de (R) -etilo (16.1 g, 37.4 mmol, 100-%. de rendimiento) se obtuvo como un aceite amarillo ligero.' MS (ISP): m/z = 430.1 [(M+H)+] y 432.2 [ (M+2+H) +] .
Ejemplo 1 [3-( (5Rí6R)-3-Amino-6-fluoro-5-metil-2,5,6/7- i te rahidro- [1,4] oxazepin-5-il) -4-fluoro-fenil] - (3-eloro-6 , 7-dihidro-5H- [l]pirindin-7-il) -amina A una solución de ( 5R, 6R) -5- ( 5-amino-2-fluorofenil) -6-fluoro-5-metil-2, 5, 6, 7-tetrahidro-l , -oxazepin-3-ilamina (intermediario A10B) (20 mg, 78.4 pmol) en. 1,2- dicloroetano (200 µ?) se agregó a 23 °C bajo una atmósfera inerte 3-cloro-5 , 6-dihidro- [ 1 ] pirindin-7-ona (14.4 mg, 86.2 µ????) y ácido acético (9.41 mg, 8.97 µ?, 157 mol) y la solución se agitó a 23 °C por 30 min. Después se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (24.9 mg, 118 µ?t???) y la mezcla se agitó a 23 °C por 4 h. Después de la adición de HC1 1M (1 mi) y agitación por 10 min, la capa acuosa se lavó una vez con diclorometano, después se trató con solución saturada de Na2C03 para lograr pH 14 y extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 y evaporaron para dar un producto crudo, el cual se purificó por HPLC preparativa básica para dar ( 5R, 6R) -5- ( 5- ( 3-cloro-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [b] piridin-7-ilamino) -2-fluorofenil) -6-fluoro-5-metil-2 , 5, 6, 7-tetrahidro-l, 4-oxazepin-3-amina (11 mg, 27.0 ymol, 34.5 % de rendimiento) como un aceite incoloro. MS (ISP): m/z = 407.3.3 [ (?+?') +] y 409.3 [ (M+2+H) +j . . ; ;. ; Ejemplo 2 (5 , 6R) -5-{ 5- [ (4-Cloro-l-difluoromefcil-lH-pirazol-3-ilmetil) -amino] -2-fluoro-fenil} -6-fluoro-5-metil-2 , 5 , 6 , 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina A una solución de ( 5R, 6R) -5- ( 5-amino-2-fluoro-fenil ) -6-fluoro-5-metil-2, 5, 6, 7-tetrahidro-l, 4-oxazepin-3-ilamina ;. ; (intermediario A10B) (20.4 mg, 80 µp???) en metanol (0.3 mi) se agregó a 23 °C bajo una atmósfera inerte 4-cloro-l- difluorometil-lH-pirazol-3-carbaldehído (15.9 mg, 88 µ?t???) y la mezcla de reacción se agitó a 23 °C por 60 min. Después se agregó decaborano (19.5 mg, 160 µp???) en una porción y la mezcla se agitó a 45 °C por 15 h. La solución se apagó con 10% de solución de Na2CC>3, se removió el metanol bajo presión reducida y después extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron con Na2SC>4 y se evaporaron para dar el producto crudo, el cual se purificó por HPLC preparativa básica (columna: Gemini 5µ C18 110A° AXIA (50x21.2mm), flujo: · 40 mi/min; gradiente: agua (+0.1% TEA) /acetonitrilo (90%-10% 1 min llano; en 4.5 min a 5%-95%); recolección: detector UV 230 nm) y se purificó adicionalmente por TLC preparativa (Merck SÍ-H2 HPTLC-placa con diclorometano/metanol 9:1) para dar la (5Rr6R)-5- (5- ( (4-cloro-l- (difluorometil ) -lH-pirazol-3-il)metilamino) -2-fluorofenil) -6-fluoro-5-metil-2, 5, 6, 7-tetrahidro-l, 4-oxazepin-3-amina (1.5 mg, 4.5%) como un aceite incoloro. MS (ISP) : m/z = 420.1 [(M+H)+] y 422.1 [(M+2+H)*]. '. '. ': · El -cloro-1-difluorometil-lH-pirazol-3-carbaldehido se preparó como sigue: ' ', ' a) Ester metílico del ácido 1-Difluorometil-rlH-pirazol-3-carboxílico , Una solución de ácido 1-difluorometil-lH-piraz l- 3-carboxilico (CAS [925179-02-8]) (500 mg, 3.1 mmol) en metanol (18 mi) se enfrió a 0 °C y se trató con ácido sulfúrico (98%, 0.2 mi, 3.1mmol) . La mezcla se calentó a reflujo por 2 horas, se enfrió a 23 °C y concentró a presión reducida. El residuo se dividió entre AcOEt y agua, la capa orgánica se lavó con agua hasta que la fase acuosa mostró un pH neutral, se secó y se evaporó para dar el compuesto del titulo (535 mg) como un liquido incoloro el cual se usó sin purificación adicional. MS : m/z = 177.1 [ +H]+. b) Ester metílico del ácido 4-Cloro-l-difluorometil-lH-pirazol-3-carboxílico ¦ ¦ Una mezcla de éster metílico del ácido ¦ 1-difluorometil-lH-pirazol-3-carboxílico (535 mg, 3 .mmol) y N-cloro-succinimida (1.22 g, 9.1 mmol) en DMF (5 mi) se calentó a 50 °C durante la noche. La mezcla de reacción: se enfrió, se dividió entre AcOEt y agua, la capa orgánica se lavó con agua, se secó, se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando ciclohexano/AcOEt (3:1) para dar el compuesto del título (540 mg) corno1 un sólido blanco. MS : m/z = 209.9 [M]+. . : c) ácido 4-Cloro-l-difluorometil-lH-pirazol-3- carboxílico Una solución de éster metílico del ácido 4-cloro-l-difluorometil-lH-pirazol-3-carboxílico (540 mg, 2.6 mmol) en THF (18 mi) se trató a 23 °C con una solución de hidróxido de litio (135 mg, 5.6 mmol) en una mezcla 1:1 de agua y metanol (12 mi) . Después de 1 hora la reacción se completó, y los solventes se evaporaron a presión reducida. El residuo se dividió entre AcOEt y HC1 acuoso 2M, la capa orgánica se secó, se evaporó, el residuo se trituró con pentano y el sólido se secó para dar el compuesto del título (477 mg) como un sólido blanco. MS: m/z = 195.0 [M-H]~. d) metoxi-metil-amida del ácido 4-Cloro-l-difluorometil-lH-pirazol-3-carboxílico Una solución de ácido 4-cloro-l-difluoroifleti^lH-pirazol-3-carboxílico (150 mg, 0.76 mmol) en dicloroifietano (5 mi) se trató subsecuentemente a 23 °C con clorhidrato de' ,0-dimetilhidroxilamina (78 mg, 0.80 mmol), N-metilmorf.'oiina (0.09 mi, 0.8 mmol) y EDC1-HC1 (154 mg, 0.8 mmo!lj: l y la agitación se continuó por 16 h. La mezcla se lavó! con ! HC1 acuoso 1M y H2O, la capa orgánica se secó, se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando ciclohexano/AcOEt (2: 1) para dar el compuesto del título (164 mg) como un aceite incoloro. MS : m/z = 240.1 [M]+. e) 4-Cloro-l-difluorometil-lH-pirazol-3-carbaldehído A una solución de metoxi-metil-amida del ácido 4-cloro-l-difluorometil-lH-pirazol-3-carboxílico (164 mg, 0.68 mmol) en THF (5 mi) se agregó a 0°C una solución de L1AIH4 (1M en THF, 0.35 mi) y la agitación se continuó por 30 min. La mezcla se apagó a -15 °C con KHS04 acuoso saturado, se extrajo con éter dietílico, la capa orgánica se secó, se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice- lisando ciclohexano/AcOEt (4:1) para dar el compuesto del título (71.! mg) como un aceite amarillo pálido.
Ejemplo 3 (5R, 6R) -6-Fluoro-5- [2-fluoro-5- (tetrahidro-furanr3-ilamino) -fenil] -5-metil-2 ,5,6 , 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilaxtiina En una manera análoga como se describe por el ejemplo 1 la aminación reductiva de (5R, 6R) -5- (5-amino-2-fluoro-fenil ) -6-fluoro-5-metil-2, 5, 6, 7-tetrahidro-l, 4-oxazepin-3-ilamina ;¦ ; (intermediario A10B) (20 mg, 78.4 ymol) y dihidrofuran-3 (2H) -ona (3-oxotetrahidrofurano) (CAS [22929-52-8]) (7.42 mg, 6.67 µ?, 86.2 ymol) proporcionó el compuesto del titulo (11.4 mg, 44.7%) como un sólido incoloro. MS (ISP) : m/z = 326.3 [M+H]+.
Ejemplo 4 (5R, 6R) -6-Fluoro-5- [2-fluoro-5- (tetrahidro-piran-3-ilamino) -fenil] -5-metil-2 ,5 , 6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina • En una manera análoga como se describe por el ejemplo 1 la aminación reductiva de (5R, 6R) -5- (5-amino-2-fluoro-fenil) -6-fluoro-5-metil-2, 5, 6, 7-tetrahidro-l , 4-oxazepin-3-ilamina (intermediario A10B) (20 mg, 78.4 ymol) y dihidro-2H-piran-3(4H)-ona (CAS [23462-75-1]) (8.63 mg, 86.2 ymol) proporcionó el compuesto del titulo (13.2 mg, 49.6%) como un sólido incoloro. MS (ISP): m/z = 340.2 [M+H]+.
Ejemplo 5 (5R, 6R) -6-Fluoro-5- [2-fluoro-5- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -fenil] -5-metil-2 ,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-"[ ilamina En una manera análoga como se describe por el ejemplo 1 la aminación reductiva de (5R, 6R) -5- (5-amino-2-fluoro-fenil) -6-fluoro-5-metil-2, 5, 6, 7-tetrahidro-l, 4-oxazepin-3-ilamina (intermediario A10B) (20 mg, 78.4 ymol) y dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (CAS [29943-42-8]) (8.63 mg, 7.96 yl, 86.2 ymol) proporcionó el compuesto del titulo (10.2 mg, 38.4%) como un aceite incoloro. MS (ISP) : m/z = 340.2 [M+H]+.
Ejemplo 6 (R) -5- {5- [ (4-Cloro-l-difluorometil-lH-pirazol-3-ilmetil) -amino] -2-fluoro-fenil} -6 , 6-difluoro-5-metil-2 ,5 , 6,7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina En una manera análoga como se describe por el ejemplo 2 la aminación reductiva de (R) -5- ( 5-amino-2-fluorofenil) -6, 6-difluoro-5-metil-2 , 5, 6,7-tetrahidro-l, 4-oxazepin-3-amina (intermediario A10A) (27.3 mg, 100 µp???) y 4-cloro-l-difluorometil-lH-pirazol-3-carbaldehido (19.9 mg, 110 µ????) proporcionó el compuesto del titulo (5 mg, 11.4%) como un aceite incoloro. MS (ISP): m/z = 438.2 [M+H]+ y 440.1 [ ( +2+H) +] .
Ejemplo 7 (R)-5-{5-[ (4-Cloro-l-difluorometil-lH-pirazol-3-ilmetil) -amino] -2-fluoro-fenil}-5-etil-6, 6-difluoro-2 ,5,6, 7-tetrahidro- [1 , ] oxazepin-3-ilamina En una manera análoga como se describe por el ejemplo 2 la aminación reductiva de (R) -5- ( 5-amino-2-fluoro-feníL) -5-etil-6, 6-difluoro-2, 5, 6, 7-tetrahidro- [1, 4 ] oxazepin-3-ilamina. (intermediario A10F) (28.7 mg, 100 µp???) y 4-cloro-l-difluorometil-lH-pirazol-3-carbaldehido (19.9 mg, 110 .. umol) proporcionó el compuesto del titulo (10.5 mg, 23.2%) .como un aceite incoloro. MS (ISP): m/z = 452.1 [M+H]+ .y -...454.1 [ (M+2+H)+] . ' ' *' Ejemplo 8 [3- ( (R) -3-Amino-6 , 6-difluoro-5-metil-2 ,5,6,7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il) -4-fluoro-fenil] - ( (S) -3-cloro-6 , 7-dihidro-5H- [l]pirindin-7-il) -amina A una solución de (R) -5- [5- ( (S) -3-cloro-6, 7-dihidro- 5H- [1] pirindin-7-ilamino) -2-fluoro-fenil] -6, 6-difluoro-5-metil-[1, ] oxazepan-3-tiona (intermediario A20Ab) (16 mg, 36.2 pmol) en amoniaco en metanol 7M (0.4 mL, 2.8 mmol) a 23 °C se agregó hidroperóxido de tere-butilo (70% en agua, 16.3 mg, 17.4 µ?, 181 µ????) y la mezcla se agitó a 23 °C por 22 horas. Se vertió en solución acuosa de a2C03 2 , se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se secó sobre Na2S04. La remoción del solvente a vacio dejó un sólido marrón ligero, el cual se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice (amina) ) con n-heptano/acetato de etilo para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (7 mg, 45%). MS (ISP) : m/z = 425.1 [ +HÍ+.' Ejemplo 9 [3- ( (R) -3-Amino-6, 6-difluoro-5-metil-2 ,5,6,7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il) -4-fluoro-fenil] - ( (R) -3-clóró-6 , 7-dihidro-5H- [l]pirindin-7-il) -amina Preparado en una manera análoga como se describe por el ejemplo 8 a partir de (R) -5- [5- ( (R) -3-cloro-6, 7-dihidro-5H-[1] pirindin-7-ilamino) -2-fluoro-fenil] -6, 6-difluoro-5-metiÍ-" [ 1 , 4 ] oxazepan-3-tiona (intermediario A20Aa) (20 mg, 45.3 µp???) . El compuesto del título se obtuvo como un sólido amari;lÍO'5 (15 mg, 78%). MS (ISP): m/z = 425.1 [M+H]+.
Ejemplo 10 4- [3- ( (R) -3-Amino-6 , 6-difluoro-5-metil-2 ,5,6,7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il) -4-fluoro-fenilamino] -benzonitrilo A una solución de (R) -4- (3- (3- (bis (4-metoxifenil) (fenil) metilamino) -6, ß-difluoro-5-metil-2 , 5, 6, 7-tetrahidro-1, 4-oxazepin-5-il) -4-fluorofenilamino) enzonitrilo (intermediario A13A) (21 mg, 31 µp???) en diclorometano (1 mi) a 23 °C se agregó ácido trifluoroacético (370 mg, 250 µ?, 3.24 mmol) y la mezcla se agitó a 23 °C por 1 h. Se vertió en solución saturada de Na2CÜ3, se extrajo tres veces con acetato de etilo, la capa orgánica se secó combinada sobre Na2SC>4. La remoción del solvente a vacio dejó un producto crudo, el cual se purificó por HPLC preparativa (columna: Gemini 5µ C18 110 A° AXIA (50 x 21.2 mm) ; flujo: 40 ml/min; gradiente: agua (+0.1% TEA) /acetonitrilo (90%- 10% 1 min llano; en 3.5 min a 5%÷95%); recolección: detector UV 300 nm) para dar el compuesto ; del titulo (8.9 mg, 76.6%) después de trituración con poco; éter dietilico/pentano como un sólido blanco. MS (ISP): m/z ='375.3 [M+H] + . ¦ 1 Ejemplo 12 (S) -7- [3- ( (R) -3-Amino-6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2,5, 6, 7-tetrahidro- [1 , 4] oxazepin-5-il) -4-fluoro-fenilamino] -,6 , 7-dihidro-5H- [l]pirindin-3-carbonitrilo Preparado en una manera análoga como se describe; por el ejemplo 8 a partir de (S) -7- [3- ( (R) -6, ß-difluoro-5, 7, 7-trimetil-3-tioxo- [1,4] oxazepan-5-il ) -4-fluoro-fenilamino] -6,7-dihidro-5H- [1] pirindin-3-carbonitrilo (intermediario A20Ba) (155 mg, 337 ymol) . El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón ligera (65 mg, 43.5%). MS (ISP) : m/z = 444.2 [M+H]+. , Ejemplo 13 (R) -7- [3- ( (R) -3-Amino-6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2,5, 6, 7-tetrahidro- [1 , 4] oxazepin-5-il) -4-fluoro-fenilamino] -6,7-dihidro-5H- [l]pirindin-3-carbonitrilo Preparado en una manera análoga como se describe por el ejemplo 8 a partir de (R) -7- [ 3- ( (R) -6, 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-3-tioxo- [1,4] oxazepan-5-il) -4-fluoro-fenilamino] -6, 7-dihidro-5H- [1] pirindin-3-carbonitrilo (intermediario A20Bb) (145 mg, 315 µ?t???) . El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón ligera (51 mg, 36.5%). MS (ISP): m/z = 444.3 [M+H]+.
Ejemplo 14 [3- ( (R) -3-Amino-6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2 ,5,6/7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il) -4-fluoro-fenil] - (3-cloro-6 , 7-dihidro-5H- [l]pirindin-7-il) -amina Preparado en una manera análoga como se describe por el ejemplo 8 a partir de (R) -5- [5- (3-cloro-6, 7-dihidró-5H-[1] pirindin-7-ilamino) -2-fluoro-fenil] -6, 6-difluoro-5, 7,7-trimetil- [1, ] oxazepan-3-tiona (intermediario A20C) (82 mg,: 174 µp???) . El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca (40 mg, 51%). MS (ISP): m/z = 453.2 [M+H]+ y 455.3 [M+2+H]*..: Ejemplo 15 [3- ( (R) -3-Amino-6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2 ,5,6,7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il) -4-fluoro-fenil] - (6-cloro-2 , 3-dihidro-furo [3 , 2-b]piridin-3-il) -amina Preparado en una manera análoga como se describe por el ejemplo 8 a partir de (5R) -5- (5- (6-cloro-2, 3-dihidrofuro [3, 2-b] piridin-3-ilamino) -2-fluorofenil) -6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil-1, 4-oxazepan-3-tiona (intermediario A20D) (64 mg, 136 ymol) . El compuesto del título se obtuvo como una espuma blancuzca (23 mg, 37.3%). MS (ISP) : m/z = 455.1 [M+H]+ y 457.2 [M+2+H]+.
Ejemplo 16 8- [3- ( (R) -3-Amino-6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil- 2.5.6.7-tetrahidro- [1 , 4] oxazepin-5-il) -4-fluoro-fenilaminoj -' 5.6.7.8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo Preparado en una manera análoga como se describe . por el ejemplo 8 a partir de 8- (3- ( (R) -6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil-3-tioxo-l, 4-oxazepan-5-il ) -4-fluorofenilamino) -5, 6, 7, 8- : tetrahidroquinolin-3-carbonitrilo (intermediario A20E) (94 ' mg, 198 µp???) . El compuesto del título se obtuvo como una> espuma marrón ligera (35 mg, 38.6%). MS (ISP): m/z = 458.2 [M+H]\ Ejemplo 17 (R) -5- [5- (6-Cloro-2 , 3-dihidro-benzofuran-3-ilamino)-2-fluoro-fenil] -6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2 ,5,6, 7-tetrahidro-[1 , 4] oxazepin-3-ilamina Preparado en una manera análoga como se describe por el ejemplo 8 a partir de ( 5R) -5- ( 5- ( 6-cloro-2 , 3-dihidrobenzofuran-3-ilamino) -2-fluorofenil ) -6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil-l, 4 -oxazepan-3-tiona (intermediario A20F) (70 mg, 149 µp???). El compuesto del titulo se obtuvo como una espuma marrón ligera (29 mg, 38.7%). MS (ISP): m/z = 454.2 [M+H]+ y 456.3 [M+2+H]+.
Ejemplo 18 (R) -6, 6-Difluoro-5- [2-fluoro-5- (l-metil-lH-pirazoÍ-3-ilamino) -fenil] -5,7, 7-trimetil-2 , 5 , 6, 7-tetrahidro- [1 , 4] oxazepin-3-ilamina Preparado en una manera análoga como se describe por el ejemplo 10 a partir de (R) -N- (bis ( -metoxifenil ) ( fenil ) metil )- 6 , 6-difluoro-5- ( 2-fluoro-5- ( 1 -metil- lH-pirazol- 3 -i lamino ) fenil) -5, 7, -trimet il-2 ,5,6,7-tetrahidro-1 , 4 -oxazepin-3-amina (intermediario A13) (17.1.5 mg, 251 ymol). El compuesto del titulo se obtuvo come juna espuma blanca (38 mg, 37.4%) . MS (ISP) : m/z = 382 .[M+H' .
Ejemplo 19 (R) -6 , 6-Difluoro-5- [2- luoro-5- (4-fluoro-fenilamino) -fenil] -5 , 7 , 7-trimetil-2 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-[1 , 4] oxazepin-3-ilamina Preparado en una manera análoga como se describe por el ejemplo 8 a partir de (R) -6, 6-difluoro-5- ( 2-fluoro-5- ( 4 -flúorofenilamino ) fenil) -5, 7, 7-trimetil-l , -oxazepan- -tiona (intermediario A20G) (100 mg, 242 µ?t???) El compuesto del titulo se obtuvo como una goma amarillo ligera (36 mg, 37.6%). MS (ISP): m/z = 396.2 [M+H]+.
Ejemplo 20 (S) -7- [5- ( (R) -3-Amino-6 , 6-difluoro-5 ,7,7-trimetil-2 ,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il) -2,4-difluoro-fenilamino] -6 , 7-dihidro-5H- [l]pirindin-3-carbonitrilo Preparado en una manera análoga como se describe por el ejemplo 8 a partir de ( S ) -7- ( 5- ( (R) -6, 6-difluoro-5,7, 7-trimetil-3-tioxo-l, 4-oxazepan-5-il ) -2,4-di fluorofenilamino ) -6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [b] piridin-3-carbonitrilo (intermediario A2 OHb ) (47 mg, 98.2 pmol) . El compuesto del titulo se obtuvo como una espuma marrón ligera (12 mg, 26.5%) . MS (ISP): m/z = 462.2 [M+H]+.
Ejemplo 21 (R) -7- [5- ( (R) -3-Amino-6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimefc l-2 , 5 , 6 , 7-tetrahidro- [1 , 4] oxazepin-5-il) -2 , -difluoro-fenilamino] -6 , 7-dihidro-5H- [l]pirindin-3-carbonitrilo Preparado en una manera análoga como se describe por el ejemplo 8 a partir de ( R) -7 - ( 5- ( ( R) - 6, 6-difluóro-5 , 7 , 7 -trimetil-3-t ioxo-1 , 4 -oxa zepan-5-il ) -2 , 4 -difluorofenilamino ) -6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [b] piridin†-3-carbonitrilo (intermediario A20Ha) (56 mg, 1 17 µ??? ) . El compuesto del titulo se obtuvo como una espuma marrón ligera (18 mg, 33.3%) . 'MS (ISP): m/z = 462.2 [M+H]+.
Ejemplo 22 ( ) -5- [5- (6-Cloro-piridin-3-ilamino) -2-fluoro-fenil] -6 , 6-difluoro-5 , 7 , -trimetil-2 ,5,6, 7-tetrahidro-[1 , 4] oxazepin-3-ilamina Preparado en una manera análoga como se describe por el ejemplo 8 a partir de (R) -5- ( 5- ( 6-cloropiridin-3-ilamino) -2-fluorofenil ) -6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil-l , 4-oxazepan-3-ona (intermediario A20I) (40 mg, 93 ymol) . El compuesto del titulo se obtuvo como una goma incolora (5.1 mg, 13.3%). MS (ISP): m/z = 413.3 [M+H]+ y 415.2 [M+2+H]+.
Ejemplo 23 (R) -6, 6-Difluoro-5- [2-fluoro-5- (5-fluoro-piridin-3-ilamino) -fenil] -5 , 7 , 7-trimetil-2 , 5 , 6 , 7-tetrahidro- . . [1 , 4] oxazepin-3-ilamina Preparado en una manera análoga como se describe por el ejemplo 8 a partir de (R) -6, 6-difluoro-5- (2-fluoro-5-( 5-fluoropiridin-3-ilamino) fenil) -5, 7, 7-trimetil-l, 4-oxazepan-3-tiona (intermediario A20J) (28 mg, 68 ymol). El compuesto del titulo se obtuvo como una espuma blanca (6.8 mg, 25.3%). MS (ISP): m/z = 397.2 [M+H]+.
Ejemplo 24 , , (R) -6, 6-Difluoro-5- [2-fluoro-5- (piridin-3-ilamino) -fenil] -5,7, 7-trimetil-2 ,5, 6 , 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina Preparado en una manera análoga como se describe por el ejemplo 8 a partir de (R) -6, 6-difluoro-5- (2-fluoro-5- (piridin-3-ilamino) fenil) -5, 7, 7-trimetil-l , -oxazepan-3-tiona (intermediario A20K) (38 mg, 96 µp???) . El compuesto del titulo se obtuvo como una espuma blanca (15.6 mg, 42.9%). MS (ISP) : m/z = 379.3 [M+H]+.
Ejemplo 25 (R) -6, 6-Difluoro-5- [2-fluoro-5- (6-metoxi-piridin-3-ilamino) -fenil] -5 , 7 , 7-trimetil-2 ,5,6, 7-tetrahidro-[1,4] oxazepin-3-ilamina Preparado en una manera análoga como se describe por el ejemplo 8 a partir de (R) -6, 6-difluoro-5- (2-fluoro-5- ( 6-metoxipiridin-3-ilamino) fenil ) -5,7, 7-trimetil-l, -oxazepan-3-tiona (intermediario A20L) (61 mg, 61 pmol) . El compuesto del titulo se obtuvo como una espuma blancuzca (14 mg, 56%). MS (ISP): m/z = 409.3 [M+H]+.
Ejemplo 26 (R) -6, 6-Difluoro-5- [2-fluoro-5- (5-trifluorometil-piridin-3-ilamino) -fenil] -5 , , 7-trimetil-2 ,5,6, 7-tetrahidro-[1 , 4] oxazepin-3-ilamina Preparado en una manera análoga como se describe por el ejemplo 8 a partir de (R) -6, 6-difluoro-5- (2-fluoro-5-(5- (trifluorometil) piridin-3-ilamino) fenil) -5,7, 7-trimetil-1, 4-oxazepan-3-tiona (intermediario A20M) (80 mg, 173 jjiriol) . El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blancuzco (21 mg, 27%). MS (ISP): m/z = 448.2 [M+H]+. ' ' ;; ' Ejemplo 27 (R) -6, 6-Difluoro-5- [2-fluoro-5- (6-metil-piridin-3-ilamino) -fenil] -5 , 7 , 7-trimetil-2 ,5,6, 7-tetrahidro-[1 , 4] oxazepin-3-ilamina Preparado en una manera análoga como se describe por el ejemplo 8 a partir de (R) -6, 6-difluoro-5- (2-fluoro-5- (6-metilpiridin-3-ilamino) fenil) -5, 7, 7-trimetil-l, -oxazepan-3-tiona (intermediario A20N) (7.2 mg, 17.6 ymol) . El compuesto del título se obtuvo como una goma incolora (3.1 mg, 44.9%). MS (ISP) : m/z = 393.2 [M+H]+.
Ejemplo 28 (R) -6, 6-Difluoro-5- {2-fluoro-5- [6- (2 ,2 ,2-trifluoro-etoxi) -piridin-3-ilamino] -fenil} -5 , 7 , 7-trimetil-2 ,5,6,7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3-ilamina a) (R) -6, 6-Difluoro-5-{2-fluoro-5- [6- (2,2, 2-trifluoro-etoxi) -piridin-3-ilamino] -fenil}-5, 7, 7-trimet;il'-':;?' "| ' [ 1 , ] oxazepan-3-ona ' : En una manera análoga como se describe para la preparación de los intermediarios A9A o A13A, el acoplamiento catalizado por paladio de (R) -5- (5-bromo-2-fluorofenil) -6, 6-difluoro-5, 7 , 7-trimetil- [1, 4 ] oxazepan-3-ona (intermediario . A16B) (200 mg, 546 ymol) con 6- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -piridin-3-ilamina (CAS 72617-82-4) (210 mg, 1.09 mmol) proporcionó el compuesto del título (179 mg, 68.6%) como un sólido marrón ligero. MS (ISP): m/z = 478.1 [M+H]+. ; ; b) (R) -6, 6-Difluoro-5-{2-fluoro-5- [6- (2,2,2-trifluoro-etoxi ) -piridin-3-ilamino] -fenil } -5, 7 , 7-trimetil- [1, 4 ] oxazepan-3-tiona En una manera análoga como se describe para la preparación del intermediario ?20?, el tratamiento de (R)-6,6-difluoro-5-{2-fluoro-5- [6- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -piridin-3-ilamino] -fenil } -5, 7 , 7-trimetil- [ 1 , 4 ] oxazepan-3-ona (159 mg, 333 µp???) con reactivo Lawesson (135 mg, 333 µp???) proporcionó el compuesto del título (139 mg, 84.6%) como un sólido blanco. MS (ISP): m/z = 494.1 [M+H]+. c) (R) -6, 6-Difluoro-5- { 2-fluoro-5- [6- (2,2,2-trifluoro-etoxi) -piridin-3-ilamino] -fenil } -5, 7 , 7-trimetil- 2, 5, 6, 7-tetrahidro- [1, 4 ] oxazepin-3-ilamina En una manera análoga como se describe por el ejemplo 8, el tratamiento de (R) -6, 6-difluoro-5- { 2-fluoro-5- [ 6- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi ) -piridin-3-ilamino] -fenil}-5, 7, 7-trimetiL- ;: ·.: [ 1 , 4 ] oxazepan-3-tiona (106 mg, 215 ymol) con amoníaco en metánol 7M (1.84 mi, 12.9 mmol) e hidroperoxido de tere-butilo (70% en agua; 178 µ?, 1.29 mmol) a 23 °C por 16 horas proporcionó el compuesto del título (69 mg, 67.4%) como una espuma amarilla ligera. MS (ISP): m/z = 477.2 [M+H]+. · ¦ Se hace constar que con relación a esta fecha,, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. . ;;, ,|:

Claims (35)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de fórmula I, caracterizado porque R1 se selecciona a partir del grupo que consiste i) hidrógeno, ii) halógeno, y iii) alquilo Ci-6; R¿ se selecciona a partir del grupo que consiste de i) hidrógeno, ii) alquilo Ci_6, y „ i '¦ iii) halógeno-alquilo Ci-6; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de i) halógeno, ii) hidrógeno, y iii) alquilo ??-ß; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste :de i) hidrógeno, y ii) halógeno; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de i) hidrógeno, y ii) alquilo Ci-ß; R6 se selecciona a partir del grupo que consiste de i) hidrógeno, y ii) alquilo Ci-ß; R7 se selecciona a partir del grupo que consiste de i) halógeno, y ii) alquilo Ci-6 ," n es 0 o 1; R8 se selecciona a partir del grupo que consiste de i) heteroarilo, ii) heteroarilo, sustituido por 1-4 sustituyentes seleccionados individualmente a partir del grupo que consiste de ciano, ciano-alquilo Ci_6, halógeno, halógeno-alquilo Ci-6 , halógeno-alcoxi Ci_6, alcoxi Ci-ß y alquilo Ci_6; iii) heteroarilo-CH2-, iv) heteroarilo-CH2-, sustituido por · · 1-4 sustituyentes seleccionados individualmente a partir ' del grupo que consiste de ciano, ciano-alquilo Ci_6 , halógeno, halógeno-alquilo Ci-6 , halógeno-alcoxi Ci-6 , alcoxi Ci_6 y alquilo Ci-6; v) arilo, vi) arilo, sustituido por 1-4 sustituyentes seleccionados individualmente a partir del grupo que consiste de ciano, ciano-alquilo Ci- 6 , halógeno, halógeno-alquilo Ci- 6 , halógeno-alcoxi Ci_6, alcoxi Ci- 6 y alquilo Ci- 6 , vii) heterociclilo, y viii) heterociclilo, sustituido por 1-4 sustituyentes seleccionados individualmente a partir del grupo que consiste de ciano, ciano-alquilo Ci_6, halógeno, halógeno-alquilo Ci_ 6 , halógeno-alcoxi Ci_ 6 , alcoxi Ci-6 y alquilo Ci- 6 ; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Un compuesto de fórmula la de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque '. : R1 se selecciona a partir del grupo que consiste i) hidrógeno, " " ii) halógeno, y ' " ii) alquilo Ci-6; R se selecciona a partir del grupo que consiste de i) hidrógeno, . , 1 ..' ii) alquilo Ci-6, y iii) halógeno-alquilo Ci_6; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de i) halógeno, ii) hidrógeno, y iii) alquilo Ci_6; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de i) hidrógeno, y ii) halógeno; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de i) hidrógeno, y ii) alquilo Ci_6; R6 se selecciona a partir del grupo que consiste de i) hidrógeno, y ii) alquilo Ci-6; R7 se selecciona a partir del grupo gue consiste de i) halógeno, y ii) alquilo Ci_6; n es 0 o 1; R8 se selecciona a partir del grupo que consiste de i) heteroarilo, ii) heteroarilo, sustituido por 1-4 sustituyentes seleccionados individualmente a partir del grupo que consiste de ciano, ciano-alquilo Ci-6, halógeno, halógeno-alquil© Ci-6, halógeno-alcoxi Ci-6, alcoxi Ci_6 y alquilo Ci_6; iii) heteroarilo-CH2~, iv) heteroarilo-CH2-, sustituido por 1-4 sustituyentes seleccionados individualmente a partir del grupo que consiste de ciano, ciano-alquilo Ci_6 , halógeno, halógeno-alquilo Ci_6 , halógeno-alcoxi Ci-6, alcoxi Ci_6 y alquilo Ci-e; v) arilo, vi) arilo, sustituido por 1-4 sustituyentes seleccionados individualmente a partir del grupo que consiste de ciano, ciano-alquilo Ci-6 , halógeno, halógeno-alquilo Ci_6 , halógeno-alcoxi Ci-6, alcoxi Ci_6 y alquilo Ci-6, vii) heterociclilo, y viii) heterociclilo, sustituido por 1-4 sustituyentes seleccionados individualmente a partir del grupo que consiste de ciano, ciano-alquilo Ci-6, halógeno, halógeno-alquilo Ci- 6 , halógeno-alcoxi Ci-?, alcoxi Ci_ 6 y alquilo Ci-e; o sales de los mismos farmacéuticamente aceptabjje¡s .
3. Un compuesto de conformidad con cualquiera de:: las reivindicaciones 1-2, caracterizado porque R1 es halógeno.' '
. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque R1 es F. : :
5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque R2 es alquilo Gi-g.
6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque R2 es Me.
7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque R3 es halógeno.
8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque R3 es F.
9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque R4 es halógeno.
10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque R4 es F.
11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque R4 es hidrógeno.
12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque R5 es alquilo Ci-6.
13. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque R5 es Me.
14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque ; ;¡ RÍ ;· es hidrógeno.
15. Un compuesto de conformidad con cualquiera: de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque R6 es aTqUilo Ci-6 . : :
16. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizado porque R6 es Me.
17. Un compuesto de conformidad con cualquiera' de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque R^ es hidrógeno .
18. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizado porque n es 0.
19. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, caracterizado porque Re se selecciona a partir del grupo que consiste de i) heteroarilo, sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados individualmente a partir del grupo que consiste de ciano, halógeno, alcoxi Ci_6 y alquilo Ci_6; ii) heteroarilo-CH2-, sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados individualmente a partir del grupo que consiste de halógeno y halógeno-alquilo Ci-e; iii) arilo, sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados individualmente a partir del grupo que consiste de ciano, y halógeno, y iv) heterociclilo .
20. Un compuesto de conformidad con cualquiera: de las reivindicaciones 1-19, caracterizado porque ! IR^ se selecciona a partir del grupo que consiste de hete'rdá'irilo sustituido por halógeno o alquilo Ci_6 y arilo sustituid©, ¡¡ por halógeno. . . ]
21. Un compuesto de conformidad con cualquiera; de ó las reivindicaciones 1-19, caracterizado porque¦ ¦ R- · se selecciona a partir del grupo que consiste de 3-cloxoI-S, 7-dihidro-5H- [ 1 ] pirindin-7-ilo, l-metil-lH-pirazol-3-ilo y"! 4-fluoro-fenilo . , „..','„ ,';
22. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-21, caracterizado porque se selecciona a partir del grupo que consiste de [3- ( (5R, 6R) -3-Amino-6-fluoro-5-metil-2, 5, 6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il) -4-fluoro-fenil ] - (3-cloro-6, 7-dihidro-5H- [l]pirindin-7-il) -amina, (5R, 6R) -5-{ 5- [ (4-Cloro-l-difluorometil-lH-pirazol-3-ilmetil) -amino] -2-fluoro-fenil }-6-fluoro-5-metil-2, 5,6,7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina, (5R, 6R) -6-Fluoro-5- [2-fluoro-5- ( tetrahidro-furan-3-ilamino) -fenil] -5-metil—2, 5, 6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina, (5R, 6R) -6-Fluoro-5- [2-fluoro-5- (tetrahidro-piran-3-ilamino) -fenil] -5-metil-2 ,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina, . . (5R, 6R) -6-Fluoro-5- [2-fluoro-5- ( tetrahidro-pir:art-: -ilamino) -fenil] -5-metil-2, 5, 6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-- · ilamina, · : (R) -5- [ 5- ( 6-Cloro-2 , 3-dihidro-benzofuran-3-ilaminó) -2-fluoro-fenil] -6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil-2 , 5, 6, 7-tetrahidro-[ 1 , 4 ] oxazepin-3-ilamina, (R) -5- [5- ( 6-Cloro-piridin-3-ilamino) -2-fluoro-fenil] -6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil-2, 5, 6, 7-tetrahidro-, ! [ 1 , 4 ] oxazepin-3-ilamina, ¦ ¡. (R) -5- {5- [ (4-Cloro-l-difluorometil-lH-pirazol-3- ilmetil) -amino] -2-fluoro-fenil}-6, 6-difluoro-5-metil-2, 5, 6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina, (R) -5-{5- [ (4-Cloro-l-difluorometil-lH-pirazol-3-ilmetil) -amino] -2-fluoro-fenil } -5-etil-6, 6-difluoro-2, 5, 6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina, (R) -6, 6-Difluoro-5- [2-fluoro-5- ( 1-metil-lH-pirazol-3-ilamino) -fenil] -5, 7, 7-trimetil-2 , 5, 6, 7-tetrahidro-[1,4] oxazepin-3-ilamina, (R) -6, 6-Difluoro-5- ['2-fluoro-5- (4-fluoro-fenilamino) -fenil] -5, 7, 7-trimetil-2, 5, 6, 7-tetrahidro-[1,4] oxazepin-3-ilamina, (R) -6, 6-Difluoro-5- [2-fluoro-5- ( 5-fluoro-piridin-3-ilamino) -fenil] -5, 7, 7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro-[1,4] oxazepin-3-ilamina, (R) -6, 6-Difluoro-5- [2-fluoro-5- ( 5-trifluorometil-piridin-3-ilamino) -fenil] -5,7, 7-trimetil-2 , 5, 6, 7-tetrahidro-[1,4] oxazepin-3-ilamina, (R) -6, 6-Difluoro-5- [2-fluoro-5- ( 6-metoxi-pirídin-3-ilamino) -fenil] -5, 7, 7-trimetil-2, 5, 6, 7-tetrahidro-[1, ] oxazepin-3-ilamina, (R) -6, 6-Difluoro-5- [2-fluoro-5- ( 6-metil-piridin-3-ilamino) -fenil] -5, 7, 7-trimetil-2, 5, 6, 7-tetrahidro- ', [ 1 , 4 ] oxazepin-3-ilamina, (R) -6, 6-Difluoro-5- [2-fluoro-5- (piridin-3-ilamiño;) -fenil] -5,7, 7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3- ; ilamina, (R) -7- [3- ( (R) -3-Amino-6, 6-difluoro-5, 7 , 7-trimetil-2,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il ) -4-fluoro-fenilamino] -6, 7-dihidro-5H- [ 1 ] piridin-3-carbonitrilo, (R) -7- [5- ( (R) -3-Amino-6, 6-difluoro-5, 7 , 7-trimetil- 2,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il) -2, 4-difluoro-fenilamino] -6, 7-dihidro-5H- [1] piridin-3-carbonitrilo, (S) -7- [3- ( (R) -3-Amino-6, 6-difluoro-5, 7 , 7-trimetil-2,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il ) -4-fluoro-fenilamino] -6, 7-dihidro-5H- [l]piridin-3-carbonitrilo, [3- ( (R) -3-Amino-6, 6-difluoro-5, 7 , 7-trimetil-2 , 5, 6,7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il ) -4-fluoro-fenil] - (3-cloro-6, 7-dihidro-5H- [ 1 ] pirindin-7-il ) -amina, [3- ( (R) -3-Amino-6, 6-difluoro-5 , 7, 7-trimetil-2 , 5, 6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il) -4-fluoro-fenil] - (6-cloro-2, 3-dihidro-furo [3, 2-b] piridin-3-il) -amina, [3- ( (R) -3-Amino-6, 6-difluoro-5-metil-2 , 5, 6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il ) -4-fluoro-fenil] - ( (S) -3-cloro-6, 7-dihidro-5H- [ 1 ] pirindin-7-il ) -amina, [3- ( (R) -3-Amino-6, 6-difluoro-5-metil-2, 5, 6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il) -4-fluoro-fenil] - ( (R) -3-cloro-6, 7-dihidro-5H- [ 1 ] pirindin-7-il) -amina, 4- [3- ( (R) -3-Amino-6, 6-difluoro-5-metil-2 , 5, 6, 7-tet ahidro- [1,4] oxazepin-5-il ) -4 -fluoro-fenilamino] -benzonitrilo, 8- [3- ( (R) -3-7Amino-6, 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il ) -4-fluoro-fenilamino] -5,6,7, 8-tetrahidro-quinoline-3-carbonitrilo, (S) -7- [5- ( (R) -3-Amino-6, 6-difluoro-5, 7 , 7-trimetil-2,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il ) -2, 4-difluoro-fenilamino] -6, 7-dihidro-5H- [1] piridin-3-carbonitrilo, y (R) -6, 6-Difluoro-5-{2-fluoro-5- [6- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -piridin-3-ilamino] -fenil } -5, 7, 7-trimetil-2 , 5,6,7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina, o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos .
23. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-22, caracterizado porque se selecciona a partir del grupo que consiste de ' [3- ( (5R, 6R) -3-Amino-6-fluoro-5-metil-2, 5, 6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il) -4-fluoro-fenil] - ( 3-cloro-6 7-dihidro-5H- [ 1 ] pirindin-7-il ) -amina, " " ¦ (5R, 6R) -5-{ 5- [ (4-Cloro-l-difluorometil-lH-pirazoÍ;-3- ilmetil ) -amino] -2-fluoro-fenil } -6-fluoro-5-metil-2 ,5,6,7- . tetrahidro- [ 1, 4 ] oxazepin-3-ilamina, (5R, 6R) -6-Fluoro-5- [2-fluoro-5- (tetrahidro-furan-:3- ilamino) -fenil] -5-metil-2, 5, 6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3- ilamina, . . . . (5R, 6R) -6-Fluoro-5- [2-fluoro-5- ( tetrahidro-piran-3-ilamino) -fenil] -5-metil-2, 5, 6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3- ilamina, (5R, 6R) -6-Fluoro-5- [2-fluoro-5- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -fenil] -5-metil-2 ,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina, (R) -5- [5- (6-Cloro-2, 3-dihidro-benzofuran-3-ilamino) - 2-fluoro-fenil] -6, 6-difluoro-5, 7 , 7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro-[1,4] oxazepin-3-ilamina, (R) -5- [5- ( 6-Cloro-piridin-3-ilamino) -2-fluoro-fenil] -6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil-2, 5, 6, 7-tetrahidro-[1, ] oxazepin-3-ilamina, (R) -5-{5- [ (4-Cloro-l-difluorometil-lH-pirazol-3-ilmetil) -amino] -2-fluoro-fenil } -6, 6-difluoro-5-metil-2 , 5, 6, 7-tetrahidro- [ 1 , 4 ] oxazepin-3-ilamina, · · ( R) -5- { 5- [ (4-Cloro-l-difluorometil-lH-pirazol-3-ilmetil ) -amino] -2-fluoro-fenil }-5-etil-6, 6-difluoro-2, 5,6,7-tetrahidro- [1, ] oxazepin-3-ilamina, ° (R) -6, 6-Difluoro-5- [2-fluoro-5- ( 1-metil-lH-pirazdl- 3-ilamino) -fenil] -5,7, 7-trimetil-2 ,5,6, 7-tetrahidro- [1, 4 ] oxazepin-3-ilamina, ¦ · (R) -6, 6-Difluoro-5- [2-fluoro-5- (4-fluoro-fenilamino) -fenil] -5, 7, 7-trimetil-2 , 5, 6, 7-tetrahidro- [ 1 , 4 ] oxazepin-3-ilamina, (R) -6, 6-Difluoro-5- [2-fluoro-5- ( 5-fluoro-piridin-;3-ilamino) -fenil] -5, 7, 7-trimetil-2 , 5, 6, 7 -tetrahidro- " !' ! [ 1 , ] oxazepin-3-ilamina, - . (R) -6, 6-Difluoro-5- [2-fluoro-5- (5-trifluorometil-piridin-3-ilamino) -fenil] -5,7, 7-trimetil-2 , 5, 6, 7-tetrahidro-[1,4] oxazepin-3-ilamina, (R) -6, 6-Difluoro-5- [2-fluoro-5- ( 6-metoxi-piridin-3-ilamino) -fenil] -5, 7, 7-trimetil-2 , 5, 6, 7-tetrahidro-[1,4] oxazepin-3-ilamina, (R) -6, 6-Difluoro-5- [2-fluoro-5- ( 6-metil-piridin-3-ilamino) -fenil] -5,7, 7-trimetil-2 , 5, 6, 7-tetrahidro-[1,4] oxazepin-3-ilamina, (R) -6, 6-Difluoro-5- [2-fluoro-5- (piridin-3-ilamino) -fenil] -5, 7, 7-trimetil-2, 5, 6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina, (R) -7- [3- ( (R) -3-Amino-6, 6-difluoro-5, 7 , 7-trimetil-2,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il ) -4-fluoro-fenilamino] -6, 7-dihidro-5H- [ 1 ] piridin-3-carbonitrilo, (R) -7- [5- ( (R) -3-Amino-6, 6-difluoro-5, 7 , 7-trimétiI-2,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il ) -2, 4-difluoro-fenilamino] -6, 7-dihidro-5H- [ 1 ] piridin-3-carbonitrilo, (S) -7- [3- ( (R) -3-Amino-6, 6-difluoro-5, 7 , 7-trimetil-2,5, 6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il) -4-fluoro-fenilamino] -6, 7-dihidro-5H- [ 1 ] piridin-3-carbonitrilo, ¦ ¦ [3- ( (R) -3-Amino-6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil-2 , 5, 6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il ) -4-fluoro-fenil] - (3-cloro-6É, 7-dihidro-5H- [1] pirindin-7-il ) -amina, [3- ( (R) -3-Amino-6, 6-difluoro-5 , 7, 7-trimetil-2 , 5, 6, 7- tetrahidro- [1, 4] oxazepin-5-il) -4-fluoro-fenil] - (6-cloro-2, 3-dihidro-furo [3,2-b]piridin-3-il) -amina, [3- ( (R) -3-Amino-6, 6-difluoro-5-metil-2 , 5, 6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il ) -4-fluoro-fenil ] ( (S) -3-cloro-6, 7-dihidro-5H- [ 1 ] pirindin-7-il ) -amina, [3- ( (R) -3-Amino-6, 6-difluoro-5-metil-2 , 5, 6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il ) -4-fluoro-fenil] ( (R) -3-cloro- 6, 7-dihidro-5H- [ 1 ] pirindin-7-il ) -amina, 4- [3- ( (R) -3-Amino-6, 6-difluoro-5-metil-2 , 5, 6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il ) -4-fluoro-fenilamino] -benzonitrilo, 8- [3- ( (R) -3-Amino-6, 6-difluoro-5 , , 7-trimetil- 2.5.6.7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il ) -4-fluoro-fenilamino] - 5.6.7.8-tetrahidro-quinoline-3-carbonitrilo, y (S) -7- [5- ( (R) -3-Amino-6, 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil- 2, 5, 6, 7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-5-il) -2, 4-difluoro-fenilamino] -6, 7-dihidro-5H- [ 1 ] piridin-3-carbonitrilo, o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptables. ¦ <'
24. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-23, caracterizado porque se selecciona a partir del grupo que consiste de [3- ( (5R, 6R) -3-Amino-6-fluoro-5-metil-2, 5, 6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il ) -4-fluoro-fenil ] - (3-cloro-6, 7-dihidro-5H- [l]pirindin-7-il) -amina, ( R ) -6, 6-Difluoro-5- [2-fluoro-5- ( 1-metil-lH-pirazol- ' 3-ilamino) -fenil] -5,7, 7-trimetil-2, 5, 6, 7-tetrahidro-[1,4] oxazepin-3-ilamina, ( R ) -6, 6-Difluoro-5- [2-fluoro-5- ( 4-fluoro-fenilamino) -fenil] -5,7, 7-trimetil-2 , 5, 6, 7-tetrahidro-[1, 4 ] oxazepin-3-ilamina, y' [3- ( ( R ) -3-Amino-6, ß-difluoro-5-metil-2, 5, 6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il ) -4-fluoro-fenil] - ( (S) -3-cloro-6, 7-dihidro-5H- [1] pirindin-7-il) -amina o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptables .
25. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-24, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula A20 a un compuesto de fórmula I, A20 en donde R1 , Rz, Rs, R RS , R6 , R7 , R8 y n- son de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-21 J ¦
26. Un compuesto de fórmula I de conformidad, con cualquiera de las reivindicaciones 1-24, caracterizado porque siempre es preparado por un proceso de conformidad con la reivindicación 24.
27. Un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-24, para usarse como una sustancia terapéuticamente activa.
28. Un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-24, para usarse como una sustancia terapéuticamente activa para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades y trastornos caracterizados por niveles elevados de ß-amiloide y/o oligómeros ß-amiloides y/o placas ß-amiloides y depósitos adicionales o Enfermedad de Alzheimer.
29. Un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-24, para usarse como una sustancia terapéuticamente activa para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de diabetes o diabetes ti'pd 2.
30. Un compuesto de fórmula I de conformidad" con cualquiera de las reivindicaciones 1-24, para usarse como una sustancia terapéuticamente activa para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , trombosis arterial, enfermedades inflamatorias/autoinmunes , cáncer tal como cáncer de mama, enfermedades cardiovasculares tales como infarto al miofcárdio y apoplejía, dermatomiositis, Síndrome de Down, enfermedades gastrointestinales, Glioblastoma multiforme, Enfermedad de Graves, Enfermedad de Huntington, miositis de cuerpos de inclusión (IBM), reacciones inflamatorias, Sarcoma de Kaposi, Enfermedad de ostmann, lupus eritematoso, miofasciitis macrofágica, artritis idiopática juvenil, artritis granulomatosa , melanoma maligno, mieloma múltiple, artritis reumatoide, Síndrome de Sjogren, Ataxia Espinocerebelar 1, Ataxia Espinocerebelar 7, Enfermedad de Whipple o Enfermedad de Wilson.
31. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-24, y un portador farmacéuticamente aceptable y/o una sustancia auxiliar farmacéuticamente aceptable.
32. Un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-24, para usarse en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la enfermedad de Alzheimer.
33. Un compuesto de fórmula I de conformidád' con cualquiera de las reivindicaciones 1-24, para usarse "en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de diabetes. ' '
3 . Un método para usarse en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la enfermedad de Alzheimer, diabetes o diabetes tipo 2, el cual comprende administrar un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-24, a un ser humano o animal.
35. Un método para usarse en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , trombosis arterial, enfermedades inflamatorias/autoinmunes, cáncer tal como cáncer de mama, enfermedades cardiovasculares tales como infarto al miocardio y apoplejía, dermatomiositis, Síndrome de Down, enfermedades gastrointestinales, Glioblastoma multiforme, Enfermedad de Graves, Enfermedad de Huntington, miositis de cuerpos de inclusión (IBM), reacciones inflamatorias, Sarcoma de Kaposi, Enfermedad de Kostmann, lupus eritematoso, miofasciitis macrofágica, artritis idiopática juvenil, artritis granulomatosa, melanoma maligno, mieloma múltiple, artritis reumatoide, Síndrome de Sjogren, Ataxia Espinocerebelar 1, Ataxia Espinocerebelar 7, Enfermedad de hipple o Enfermedad de Wilson, caracterizado porque comprende administrar un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera¦ djé ; las reivindicaciones 1-24 a un ser humano o animal.
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