CN103391928A - 作为bace1和/或bace2抑制剂的1,4-氧氮杂* - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有BACE1和/或BACE2抑制活性的式(I)的1，4-氧氮杂
Figure DPA0000175359000000012
，它们的制备，含有它们的药物组合物以及它们作为治疗活性物质的用途。本发明的活性化合物可用于治疗性和/或预防性治疗例如阿尔茨海默病和2型糖尿病。

Description

作为BACE1和/或BACE2抑制剂的1,4-氧氮杂*
发明背景
阿尔茨海默病(AD)是中枢神经系统的神经变性疾病并且导致中年以上人口中的进行性痴呆的产生。其临床症状是记忆、认知、暂时和局部定向、判断和推理的损害，以及严重的情绪紊乱。目前还没有可以预防该疾病或其进展或稳定地逆转其临床症状的有效治疗。在所有具有高预期寿命的社会中AD成为主要的健康问题，并且也成为这些社会健康体系的显著经济负担。
AD的特征在于中枢神经系统(CNS)中的2个主要病理学特征：淀粉样蛋白斑块的出现和神经元纤维缠结(Hardy等，The amyloid hypothesisof Alzheimer′s disease：progress and problems on the road to therapeutics(阿尔兹海默病的淀粉样蛋白假说：通向治疗之路的进展和问题)，Science.2002 Jul 19；297(5580)：353-6，Selkoe，Cell biology of the amyloid β-proteinprecursor and the mechanism of Alzheimer′s disease(淀粉样蛋白β-蛋白前体的细胞生物学和阿尔茨海默病的机制)，Annu Rev Cell Biol.1994；10：373-403)。在唐氏综合征(三体性21)患者中通常也发现有这两个病理学特征，其在早期也显示出类似AD的症状。神经元纤维缠结是微管结合蛋白τ(MAPT)的细胞内聚集体。淀粉样蛋白斑块出现在细胞外空间；它们的主要组分为Aβ-肽。后者是源于β-淀粉样蛋白前体蛋白(APP)经由一系列蛋白裂解步骤的一组蛋白水解片段。已经识别出数种形式的APP，其中最大量的是695、751和770个氨基酸长度的蛋白质。它们都经由不同的剪接产生于一个基因。Aβ-肽源自与APP相同的结构域但是在它们的N-和C-端不同，主要物种为40和42个氨基酸长度。存在强烈暗示聚集的Aβ-肽是AD的发病机理中的必需分子的数个证据链：1)由Aβ-肽形成的淀粉样蛋白斑块是AD病理学的不变部分；2)Aβ-肽对于神经元是有毒的；3)在家族性阿尔茨海默病(FAD)中，在致病基因APP、PSN1、PSN2上的突变导致增加水平的Aβ-肽和早期大脑淀粉样变性；4)表达了这种FAD基因的转基因小鼠展现出带有与人类疾病的很多类似处的病理学。Aβ-肽由APP通过名为β-和γ-分泌酶的2个蛋白水解酶的连续作用产生。β-分泌酶首先将在跨膜结构域(TM)外侧大约28个氨基酸的APP细胞外结构域断开以产生含有TM-和细胞质结构域(CTFβ)的APP的C端片段。CTFβ是γ-分泌酶的底物，其在TM内的数个相邻位置裂解以产生Aβ肽和细胞质片段。γ-分泌酶是至少4个不同蛋白质的复合物，其催化亚基非常类似早老素蛋白(PSEN1、PSEN2)。β-分泌酶(BACE1，Asp2；BACE表示β位APP裂解酶)是通过跨膜结构域锚定至膜中的天冬氨酰蛋白酶(Vassar等，Beta-secretase cleavage of Alzheimer′s amyloid precursor protein by thetransmembrane aspartic protease BACE(跨膜天冬氨酸蛋白酶BACE对阿尔茨海默淀粉样蛋白前体蛋白的β-分泌酶裂解)，Science.1999Oct22；286(5440)：735)。它在人类机体的很多组织中被表达，但是其水平在CNS中尤其高。BACE1基因在小鼠中的基因消除清楚地显示其活性对于导致Aβ-肽的产生的APP加工是重要的，在没有BACE1的情况下不产生Aβ-肽(Luo等，Mice deficient in BACE1，the Alzheimer′s beta-secretase，havenormal phenotype and abolished beta-amyloid generation(阿尔茨海默β-分泌酶，BACE1缺陷小鼠具有正常的表型，并且消除了β-淀粉样蛋白的产生)，Nat Neurosci.2001Mar；4(3)：231-2，Roberds等，BACE knockout mice arehealthy despite lacking the primary beta-secretase activity in brain：implications for Alzheimer′s disease therapeutics(BACE基因敲除小鼠是健康的，尽管大脑中缺少基本的β-分泌酶活性：提示阿尔茨海默病的治疗方法)，Hum Mol Genet.2001 Jun1；10(12)：1317-24)。通过基因工程表达人类APP基因并在衰老过程中形成广泛淀粉样蛋白斑块和阿尔茨海默病样病理学的小鼠，当通过将BACE1等位基因之一基因消除降低β-分泌酶活性时不再表现为这样(McConlogue等，Partial reduction of BACE1 hasdramatic effects on Alzheimer plaque and synaptic pathology in APPTransgenic Mice(BACE1的部分减少对APP转基因小鼠中的阿尔茨海默斑块和突触病理学具有极大的影响).J Biol Chem.2007Sep7；282(36)：26326)。因此推测BACE1活性的抑制剂可以是可用于阿尔茨海默病(AD)治疗干预的药剂。
2型糖尿病(T2D)是由胰岛素抗性以及胰腺β-细胞分泌胰岛素不足导致血糖控制不良及高血糖而引起的(M Prentki和CJ Nolan，“Islet beta-cellfailure in type2diabetes(2型糖尿病中的胰岛β-细胞衰竭).”J.Clin.Investig.2006，116(7)，1802-1812)。T2D患者罹患微血管及大血管疾病以及多种相关并发症(包括糖尿病性肾病变，视网膜病变及心血管疾病)的风险增加。2000年，估计有一亿七千一百万人患有该病，且预计到2030年，该数字将加倍(S Wild，G Roglic，A Green，R.Sicree和H King，“Globalprevalence of diabetes(糖尿病的全球患病率)”，Diabetes Care2004，27(5)，1047-1053)，从而使该疾病成为一大健康问题。T2D发病率的上升与全世界人口日益增加的久坐生活习惯及高能量食物摄取相关(P Zimmet，KGMM Alberti和J Shaw，“Global and societal implications of the diabetesepidemic(糖尿病流行的全球和社会因素)”Nature2001，414，782-787)。
β细胞衰竭以及由此引起的胰岛素分泌明显降低及高血糖，标志着T2D的发作。当前的大部分治疗都不防止作为显性T2D特征的β细胞量丧失。然而，近期利用GLP-1类似物胃泌素及其他药物进行的研究显示，有可能实现β细胞的保存和增殖，引起葡萄糖耐量的改善并减缓进展至显性T2D(LL Baggio和DJ Drucker，“Therapeutic approaches to preserveislet mass in type2diabetes(用于保留2型糖尿病中胰岛质量的治疗措施)”，Annu.Rev.Med.2006，57，265-281)。
Tmem27已被确定为促进β细胞增殖(P Akpinar，S Kuwajima，JKrützfeldt，M Stoffel，“Tmem27：A cleaved and shed plasma membraneprotein that stimulates pancreatic β cell proliferation(Tmem27：刺激胰岛β-细胞增殖的裂解和脱落的质膜蛋白)”，Cell Metab.2005，2，385-397)及胰岛素分泌(K Fukui，Q Yang，Y Cao，N Takahashi等，“The HNF-1 targetCollectrin controls insulin exocytosis by SNARE complex formation(HNF-1靶标Collectrin通过形成SNARE复合体控制胰岛素的胞吐作用)”，CellMetab.2005，2，373-384)的蛋白质。Tmem27是一种从β细胞表面组成性脱落的42kDa的膜糖蛋白，由全长细胞Tmem27降解而来。在糖尿病的饮食诱发肥胖DIO模型中，转基因小鼠中Tmem27的过度表达增加了β-细胞量并改善葡萄糖耐量。此外，在啮齿动物β细胞增殖试验(例如使用INS1e细胞)中敲除Tmem27的siRNA降低了增殖速率，表明Tmem27在控制β-细胞量方面的作用。
在相同的增殖试验中，BACE2抑制剂也增加增殖。然而，BACE2抑制与Tmem27siRNA敲除结合产生较低的增殖速率。因此，推断BACE2是与Tmem27的降解相关的蛋白酶。此外，在体外，BACE2裂解基于Tmem27序列的肽。密切相关的蛋白酶BACE1不会裂解此肽，且仅选择性抑制BACE1不会增强β细胞的增殖。
接近的同源物BACE2为一种膜结合的天冬氨酰蛋白酶且与Tmem27共同位于人类胰腺的β细胞中(G Finzi，F Franzi，C Placidi，F Acquati等，“BACE2 is stored in secretory granules of mouse and rat pancreatic betacells(BACE2储存在小鼠和大鼠胰腺β细胞的分泌性颗粒中)”，UltrastructPathol.2008，32(6)，246-251)。还知道其能够降解APP(I Hussain，D Powell，D Howlett，G Chapman等，“ASP1(BACE2)cleaves the amyloid precursorprotein at the β-secretase site(ASP1(BACE2)裂解β-分泌酶部位处的淀粉样蛋白前体蛋白)”Mol Cell Neurosci.2000，16，609-619)，IL-1R2(P Kuhn，EMarjaux，A Imhof，B De Strooper等，“Regulated intramembrane proteolysisof the interleukin-1receptor II by alpha-，beta-，and gamma-secretase(通过α-、β-和γ-分泌酶调节白介素-1受体II的膜内蛋白水解)”J.Biol.Chem.2007，282(16)，11982-11995)以及ACE2。能够降解ACE2的能力表明了BACE2在高血压控制中可能的作用。
因此，有人提出抑制BACE2，利用在糖尿病前期及糖尿病患者中保存及恢复β-细胞量并刺激胰岛素分泌的潜能，来作为对T2D的治疗。由此，本发明的目的在于提供选择性BACE2抑制剂。此类化合物可用作治疗活性物质，尤其用于治疗和/或预防与抑制BACE2有关的疾病。
此外，β-淀粉样肽在神经组织(例如，大脑)之中，之上或周围的形成或者形成和沉积被本发明的化合物抑制，即抑制由APP或APP片段产生Aβ。
此外BACE1和/或BACE2抑制剂可以用于治疗下列疾病：IBM(包涵体肌炎)(Vattemi G.等，Lancet.2001Dec8；358(9297)：1962-4)、唐氏综合征(Barbiero L.等，Exp Neurol.2003Aug；182(2)：335-45)、威尔逊病(Sugimoto I.等，J Biol Chem.2007Nov30；282(48)：34896-903)、惠普尔病(Desnues B.等，Clin Vaccine Immunol.2006Feb；13(2)：170-8)、脊髓小脑性共济失调1型和脊髓小脑性共济失调7型(Gatehel J.R.等，Proc Natl Acad Sci USA 2008 Jan29；105(4)：1291-6)、皮肌炎(Greenberg S.A.等，Ann Neurol.2005May；57(5)：664-78以及Greenberg S.A.等，Neurol 2005 May；57(5)：664-78)、卡波西肉瘤(Lagos D.等，Blood，2007Feb15；109(4)：1550-8)、多形性胶质母细胞瘤(E-MEXP-2576，http://www.ebi.ac.uk/microarray-as/aer/result？queryFor＝ PhysicalArrayDesign&aAccession＝A-MEXP-258)、类风湿性关节炎(Ungethuem U.等，GSE2053)、肌萎缩侧索硬化(Koistinen H.等，MuscleNerve.2006Oct；34(4)：444-50和Li Q.X.等，Aging Cell.2006Apr；5(2)：153-65)、亨廷顿病(Kim Y.J.等，Neurobiol Dis.2006May；22(2)：346-56。Epub2006Jan19以及Hodges A.等，Hum Mol Genet.2006Mar15；15(6)：965-77。Epub2006Feb8)、多发性骨髓瘤(Multiple Mieloma)(Kihara Y.等，Proc Natl Acad Sci U S A.2009Dec22；106(51)：21807-12)、恶性黑色素瘤(Talantov D.等，Clin Cancer Res.2005 Oct 15；11(20)：7234-42)、舍格伦综合征(Basset C.等，Scand JImmunol.2000Mar；51(3)：307-11)、红斑狼疮(Grewal P.K.等，Mol Cell Biol.2006，Jul；26(13)：4970-81)、巨噬细胞肌筋膜炎(Macrophagic myofasciitis)、幼年特发性关节炎、肉芽肿关节炎、乳腺癌(Hedlund M.等，Cancer Res.2008 Jan 15；68(2)：388-94以及Kondoh K.等，Breast Cancer Res Treat.2003 Mar；78(1)：37-44)、胃肠疾病(HoffmeisterA.等，JOP.2009Sep4；10(5)：501-6)、自身免疫性/炎性疾病(Woodard-Grice A.V.等，J Biol Chem.2008 Sep 26；283(39)：26364-73.Epub 2008 Jul 23)、类风湿性关节炎(Toegel S.等，Osteoarthritis Cartilage.2010Feb；18(2)：240-8.Epub2009Sep22)、炎症反应(Lichtenthaler S.F.等，J Biol Chem.2003Dec5；278(49)：48713-9.Epub2003Sep24)、动脉血栓形成(Merten M.等，Z Kardiol.2004Nov；93(11)：855-63)、心血管疾病如心肌梗塞和卒中(Maugeri N.等，Srp ArhCelok Lek.2010Jan；138Suppl1：50-2)以及格雷夫斯病(
Figure BPA0000175359020000051
J.等，Thyroid.2005Jul；15(7)：645-52)。
本发明提供式I的新化合物，它们的制备，基于根据本发明的化合物的药物以及它们的制备，以及式I化合物在控制或防止疾病如阿尔茨海默病和2型糖尿病中的用途。此外，还有式I化合物在治疗以下疾病中的用途：肌萎缩侧索硬化(ALS)、动脉血栓形成、自身免疫性/炎性疾病、癌症如乳腺癌、心血管疾病如心肌梗塞和卒中、皮肌炎、唐氏综合征(Down’sSyndrome)、胃肠疾病、多形性胶质母细胞瘤、格雷夫斯病(Graves Disease)、亨廷顿病(Huntington’s Disease)、包涵体肌炎(IBM)、炎症反应、卡波西肉瘤、科斯特曼病(Kostmann Disease)、红斑狼疮、巨噬细胞肌筋膜炎、幼年特发性关节炎、肉芽肿性关节炎、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、类风湿性关节炎、舍格伦综合征(Sjogren syndrome)、脊髓小脑性共济失调1型、脊髓小脑性共济失调7型、惠普尔病(Whipple’s Disease)和威尔逊病。新型的式I化合物具有改善的药理学性质。
发明领域
本发明涉及具有BACE1和/或BACE2抑制性质的1，4-氧氮杂(oxazepine)，它们的制备，含有它们的药物组合物和它们作为治疗活性物质的用途。
发明概述
本发明涉及式I的2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020000063
-3-基胺类，或者它们的药用盐
Figure BPA0000175359020000061
其中取代基和变量如下和权利要求中所述。
本发明的化合物具有Asp2(β-分泌酶，BACE1或膜天冬氨酸蛋白酶-2(Memapsin-2))抑制活性并且因此可以在特征在于升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑以及进一步的沉积物的疾病和病症或阿尔茨海默病的治疗性和/或预防性治疗中使用。和/或本发明的化合物具有BACE2抑制活性并且因此可以在疾病和病症如2型糖尿病和其他代谢性疾病的治疗性和/或预防性治疗中使用。
发明详述
本发明提供式I化合物以及它们的药用盐，上述化合物的制备，含有它们的药物及其制备，以及上述化合物在治疗性和/或预防性治疗与抑制BACE1和/或BACE2活性相关的疾病和病症，如阿尔茨海默病和2型糖尿病中的用途。此外，本发明的化合物通过抑制由APP或APP片段产生Aβ来抑制β-淀粉样蛋白斑在神经组织(例如，大脑)中、上或周围的形成或形成和沉积。
不管被讨论的术语单独或与其他基团组合地出现，下列对本说明书中使用的一般术语的定义均适用。
除非另外指明，则本申请中使用的下列术语，包括说明书和权利要求书，均具有下面给出的定义。必须指出的是，当在说明书和所附权利要求中使用时，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代物，除非上下文另外明确地规定。
术语“C1-6-烷基”，单独或与其它基团组合，表示这样的烃基：其可以是直链的或支链的，带有单个或多个分支，其中所述烷基通常包含1至6个碳原子，例如，甲基(Me)，乙基(Et)，丙基，异丙基(i-丙基)，正丁基，i-丁基(异丁基)，2-丁基(仲丁基)，t-丁基(叔丁基)，异戊基，2-乙基-丙基，1，2-二甲基-丙基等。特别的“C1-6-烷基”是带有1至4个碳原子的基团。特别为甲基，乙基和叔丁基。最特别为甲基。
术语“卤代-C1-6-烷基”，单独或与其他基团组合，是指如本文所定义的C1-6-烷基，其被一个或多个卤素，特别是1-5个卤素，更特别是1-3个卤素(卤代-C1-3-烷基)，最特别是1个卤素或2个卤素取代。特别的卤素是氟。特别的“卤代-C1-6-烷基”是氟-C1-6-烷基。实例是二氟甲基、氟甲基等。尤其是二氟甲基。
术语“氰基-C1-6-烷基”，单独或与其他基团组合，是指如本文定义的C1-6-烷基，其被一个或多个氰基，特别是1个氰基取代。特别的“氰基-C1-6-烷基”是氰基-甲基。
术语″卤素″，单独或与其他基团组合，表示氯(Cl)，碘(I)，氟(F)和溴(Br)。特别的“卤素”是Cl和F。尤其是F。
术语“氰基”，单独或与其他基团组合，是指基团-CN。
术语″杂芳基″，单独或与其他基团组合，是指这样的芳香性碳环基团，其具有单个的4至8元环或者包含6至14个、特别是6至10个环原子的多个稠合环并含有1、2或3个独立地选自N、O和S，特别是N和O的杂原子，该基团中至少一个杂环是芳香性的。“杂芳基”的实例包括：苯并呋喃基、苯并咪唑基、1H-苯并咪唑基、苯并嗪基、苯并唑基、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、1H-吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基(pyrazolyl)(吡唑基(pyrazyl))、1H-吡唑基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、6，7-二氢-5H-[1]氮茚基等。特别的″杂芳基″是6，7-二氢-5H-[1]氮茚基、1H-吡嗪基、2，3-二氢-苯并呋喃基、2，3-二氢-呋喃并[3，2-b]吡啶基、5，6，7，8-四氢-喹啉基、6，7-二氢-5H-[1]氮茚基、吡啶基。特别是6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基、1H-吡唑-3-基、2，3-二氢-苯并呋喃-3-基、2，3-二氢-呋喃并[3，2-b]吡啶-3-基、5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基、6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基、吡啶-3-基。
术语″杂芳基-CH2-″，单独或与其他基团组合，是指经由CH2-基团连接的如本文描述的“杂芳基”。特别的″杂芳基-CH2-″是1H-吡唑基甲基，特别是1H-吡唑-3-基甲基。
术语″C1-6-烷氧基″，单独或与其他基团组合，表示可以是直链的或具有单个或多个分支的支链的-O-C1-6-烷基，其中烷基通常包含1至6个碳原子，例如，甲氧基(OMe、MeO)、乙氧基(OEt)、丙氧基、异丙氧基(i-丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基(i-丁氧基)、2-丁氧基(仲丁氧基)、叔丁氧基(t-丁氧基)、异戊氧基(i-戊氧基)等。特别的“C1-6-烷氧基”是具有1至4个碳原子的基团。特别是甲氧基。
术语″卤代-C1-6-烷氧基″，单独或与其他基团组合，是指被一个或多个卤素，特别是1-5个卤素，更特别1-3个卤素，最特别1个卤素或2个卤素取代的如本文描述的“C1-6-烷氧基”。特别的卤素是氟。实例是氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。
术语“杂环基”，单独或与其他基团组合，表示单价饱和4至9个环原子的单环或双环环体系，包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，剩余环原子为碳。双环表示由具有两个共有环原子的两个环构成，即分隔两个环的桥为单键或一个或两个环原子的链。单环饱和杂环基的实例为氮杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基(四氢-呋喃基)，四氢-噻吩基，吡唑烷基，咪唑烷基，唑烷基，异唑烷基，噻唑烷基，哌啶基，四氢吡喃基(四氢-吡喃基)，四氢噻喃基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基，氮杂环庚烷基，二氮杂环庚烷基，高哌嗪基，或氧杂氮杂环庚烷基。双环饱和杂环基的实例为8-氮杂-双环[3.2.1]辛基，奎宁环基，8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基，9-氮杂-双环[3.3.1]壬基，3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基，或3-硫杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基。特别的“杂环基”是四氢呋喃基和四氢吡喃基。具体是四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-3-基和四氢吡喃-4-基。
术语“芳基″，单独或与其他基团组合，是指包含6至14，特别是6至10个碳原子并且具有至少一个芳香性环或其中至少一个环是芳香性的多个稠合环的芳香性碳环基。“芳基”的实例包括苄基、联苯基、茚满基、萘基、苯基(Ph)等。特别的“芳基”是苯基。
术语“药用盐”是指适合与人类和动物的组织接触使用的盐。与无机和有机酸的合适的盐的实例为，但是不限于：乙酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、盐酸、乳酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、硫磺酸、硫酸、酒石酸、三氟乙酸等。尤其是甲酸、三氟乙酸和盐酸。
术语“药用载体”和“药用辅助物质”是指与制剂的其他成分相容的载体和辅助物质如稀释剂或赋形剂。
术语“药物组合物”包括包含预定量或比例的特定成分的产品，以及通过组合特定量的特定成分直接地或间接地得到的任何产品。尤其是，它包括包含一种或多种活性组分，和任选的包含惰性成分的载体的产品，以及由任何两种以上的成分的组合、复合或聚集，或者由一种或多种成分的分解，或由一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用直接地或间接地得到的任何产物。
术语“抑制剂”表示与特定受体的特定配体竞争、减少或防止该特定受体与该特定配体的结合或者减少或防止特定蛋白的功能的抑制的化合物。
术语“半最大抑制浓度”(IC50)是指在体外获得生物过程的50％抑制所需的特定化合物的浓度。可以将IC50值对数地转换为pIC50值(-log IC50)，其中较大的值表示指数地增加的潜力。IC50值不是绝对值而依赖于试验条件例如所采用的浓度。可以将IC50值使用Cheng-Prusoff公式转换为绝对抑制常数(Ki)(Biochem.Pharmacol.(1973)22：3099)。术语“抑制常数”(Ki)是指特定抑制剂对受体的绝对结合亲和性。其使用竞争结合测定测量，并且等于如果不存在竞争配体(例如放射性配体)特定抑制剂将占据受体的50％的情况下的浓度。可以将Ki值对数地转换为pKi值(-logKi)，其中较大的值表示指数地增加的潜力。
“治疗有效量”意指当被给药于受试者用于治疗疾病状态时，足以实现对于疾病状态的这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将依赖于化合物、所治疗的疾病状态、所治疗的疾病的严重性、受试者的年龄和相对健康状况、给药的路线和形式、主治医师或兽医师的判断以及其他因素而变化。
术语“如本文所定义的”和“如本文所描述的”当涉及变量时通过引用结合变量的最宽泛定义以及如果有的话，优选的、更优选的和最优选的定义。
当涉及化学反应时术语“处理”、“接触”和“反应”意指在合适的条件下加入或混合两种以上的试剂以制备所示和/或所需的产物。应该明白产生所示和/或所需产物的反应可能不一定直接得自最初加入的两种试剂的组合，即，在混合物中可能产生最终导致所示和/或所需产物的形成的一种或多种中间体。
术语“保护基”表示在合成化学中与之常规相关的含义，即选择性地封闭多官能化合物中的一个反应性位点，使得化学反应可以在另一未保护的反应性位点选择性进行的基团。保护基可以在适当时除去。示例性的保护基为氨基-保护基，羧基-保护基或羟基-保护基。术语“氨基-保护基”表示意在保护氨基的基团，并且包括苄基，苄氧羰基(苄氧甲酰基，CBZ)，9-芴基甲氧羰基(FMOC)，对甲氧基苄氧羰基，对硝基苄氧羰基，叔丁氧羰基(BOC)和三氟乙酰基。这些基团的更多实例见于T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第2版，John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY，1991，第7章；E.Haslam，“Protective Groups in OrganicChemistry”，J.G.W.McOmie编辑，Plenum Press，NewYork，NY，1973，第5章，和T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，JohnWiley and Sons，New York，NY，1981中。术语“保护的氨基”是指被氨基-保护基取代的氨基。特别的氨基-保护基为叔丁氧羰基，双(二甲氧基苯基)-苯基甲基和二甲氧基三苯甲基。
术语“离去基团”表示具有与其在合成有机化学中常规相关的含义的基团，即，在取代反应条件下可被取代的原子或基团。离去基团的实例包括卤素，特别是溴，链烷-或亚芳基磺酰氧基，如甲磺酰氧基，乙磺酰氧基，硫代甲基(thiomethyl)，苯磺酰氧基，甲苯磺酰氧基，和噻吩基氧基，二卤代膦酰氧基(dihalophosphinoyloxy)，任选取代的苄氧基，异丙氧基和酰氧基。
术语“芳族的”是指如文献中所定义的芳香性的传统概念，尤其是在IUPAC-Compendium of Chemical Terminology，2nd，A.D.McNaught & A.Wilkinson(Eds).Blackwell Scientific Publications，Oxford(1997)中所定义。
术语“药用赋形剂”是指在配制药物产品中使用的不具有治疗活性并且无毒的任意成分，如崩解剂、粘合剂、填充剂、溶剂、缓冲剂、张度剂、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂或润滑剂。
当在化学结构中存在手性碳时，意图是该结构包括与该手性碳相关的所有立体异构体。
本发明还提供药物组合物、使用上述化合物的方法和制备上述化合物的方法。
所有单独的实施方案可以进行组合。
本发明的一个实施方案是式I化合物，
Figure BPA0000175359020000121
其中
R1选自由以下各项组成的组：
i)氢，
ii)卤素，和
C1-6-烷基；
R2选自由以下各项组成的组：
i)氢，
ii)C1-6-烷基，和
iii)卤代-C1-6-烷基；
R3选自由以下各项组成的组：
i)卤素，
ii)氢，和
iii)C1-6-烷基；
R4选自由以下各项组成的组：
i)氢，和
ii)卤素；
R5选自由以下各项组成的组：
i)氢，和
ii)C1-6-烷基；
R6选自由以下各项组成的组：
i)氢，和
ii)C1-6-烷基；
R7选自由以下各项组成的组：
i)卤素，和
ii)C1-6-烷基；
n是0或1；
R8选自由以下各项组成的组：
i)杂芳基，
ii)被单独地选自由以下各项组成的组的1-4个取代基取代的杂芳基：氰基、氰基-C1-6-烷基、卤素、卤代-C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基和C1-6-烷基；
iii)杂芳基-CH2-，
iv)被单独地选自由以下各项组成的组的1-4个取代基取代的杂芳基-CH2-：氰基、氰基-C1-6-烷基、卤素、卤代-C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基和C1-6-烷基；
v)芳基，
vi)被单独地选自由以下各项组成的组的1-4个取代基取代的芳基：氰基、氰基-C1-6-烷基、卤素、卤代-C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基和C1-6-烷基，
vii)杂环基，和
viii)被单独地选自由以下各项组成的组的1-4个取代基取代的杂环基：氰基、氰基-C1-6-烷基、卤素、卤代-C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基和C1-6-烷基；
或其药用盐。
本发明的一个实施方案是根据权利要求1所述的式Ia的化合物，
Figure BPA0000175359020000131
其中
R1选自由以下各项组成的组：
i)氢，
ii)卤素，和
iii)C1-6-烷基；
R2选自由以下各项组成的组：
i)氢，
ii)C1-6-烷基，和
iii)卤代-C1-6-烷基；
R3选自由以下各项组成的组：
i)卤素，
ii)氢，和
iii)C1-6-烷基；
R4选自由以下各项组成的组：
i)氢，和
ii)卤素；
R5选自由以下各项组成的组：
i)氢，和
ii)C1-6-烷基；
R6选自由以下各项组成的组：
i)氢，和
ii)C1-6-烷基；
R7选自由以下各项组成的组：
i)卤素，和
ii)C1-6-烷基；
n是0或1；
R8选自由以下各项组成的组：
i)杂芳基，
ii)被单独地选自由以下各项组成的组的1-4个取代基取代的杂芳基：氰基、氰基-C1-6-烷基、卤素、卤代-C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基和C1-6-烷基；
iii)杂芳基-CH2-，
iv)被单独地选自由以下各项组成的组的1-4个取代基取代的杂芳基-CH2-：氰基、氰基-C1-6-烷基、卤素、卤代-C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基和C1-6-烷基；
v)芳基，
vi)被单独地选自由以下各项组成的组的1-4个取代基取代的芳基：氰基、氰基-C1-6-烷基、卤素、卤代-C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基和C1-6-烷基，
vii)杂环基，和
viii)被单独地选自由以下各项组成的组的1-4个取代基取代的杂环基：氰基、氰基-C1-6-烷基、卤素、卤代-C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基和C1-6-烷基；
或其药用盐。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R1是卤素。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R1是F。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R2是C1-6-烷基。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R2是Me。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R3是卤素。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R3是F。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R4是卤素。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R4是F。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R4是氢。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R3是F并且R4是F。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R5是C1-6-烷基。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R5是Me。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R5是氢。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R6是C1-6-烷基。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R6是Me。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R6是氢。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R5是氢并且R6是氢。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R3是F，R4是F，R5是氢并且R6是氢。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R1是F，R2是Me，R3是F，R4是F，R5是氢并且R6是氢。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R5是Me并且R6是Me。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R3是F，R4是F，R5是Me并且R6是Me。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R1是F，R2是Me，R3是F，R4是F，R5是Me并且R6是Me。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中n是0。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中n是1。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R7是卤素。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R7是F。
本发明的一个实施方案是式Ix的化合物，其中R1-R8如本文所述。
Figure BPA0000175359020000161
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R8选自由以下各项组成的组：
i)被单独地选自由以下各项组成的组的1-2个取代基取代的杂芳基：氰基、卤素、C1-6-烷氧基和C1-6-烷基；
ii)被单独地选自由以下各项组成的组的1-2个取代基取代的杂芳基-CH2-：卤素和卤代-C1-6-烷基；
iii)被单独地选自由以下各项组成的组的1-2个取代基取代的芳基：氰基和卤素，和
iv)杂环基。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R8是杂芳基。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R8是6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R8是2，3-二氢-呋喃并[3，2-b]吡啶-3-基。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R8是5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R8是2，3-二氢-苯并呋喃-3-基。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R8是1H-吡唑-3-基。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R8是吡啶-3-基。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R8是被卤素取代的杂芳基。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R8是3-氯-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R8是6-氯-2，3-二氢-呋喃并[3，2-b]吡啶-3-基。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R8是6-氯-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R8是6-氯-吡啶-3-基。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R8是5-氟-吡啶-3-基。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R8是被氰基取代的杂芳基。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R8是3-氰基-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R8是3-氰基-5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R8是被C1-6-烷基取代的杂芳基。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R8是1-甲基-1H-吡唑-3-基。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R8是6-甲基-吡啶-3-基。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R8是被C1-6-烷氧基取代的杂芳基。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R8是6-甲氧基-吡啶-3-基。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R8是被卤代-C1-6-烷基取代的杂芳基。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R8是5-三氟甲基-吡啶-3-基。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R8是被卤代-C1-6-烷氧基取代的杂芳基。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R8是(R)-6，6-二氟-5-{2-氟-5-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基氨基]-苯基}-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020000181
-3-基胺。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R8是杂芳基-CH2-。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R8是1H-吡唑-3-基甲基。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R8是1H-吡唑-3-基甲基。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R8是被卤素取代的杂芳基-CH2-。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R8是4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-基甲基。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R8是被卤素和卤代-C1-6-烷基取代的杂芳基-CH2-。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R8是4-氯-1-二氟甲基-1H-1吡唑-3-基甲基。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R8是杂环基。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R8是四氢-呋喃-3-基。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R8是四氢-吡喃-3-基。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R8是四氢-吡喃-4-基。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R8是芳基。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R8是苯基。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R8是被氰基取代的芳基。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R8是4-氰基-苯基。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R8是被卤素取代的芳基。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R8是4-氟-苯基。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R8选自由以下各项组成的组：被卤素或C1-6-烷基取代的杂芳基和被卤素取代的芳基。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R8选自由以下各项组成的组：3-氯-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基和4-氟-苯基。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，所述式I的化合物选自由以下各项组成的组：
[3-((5R，6R)-3-氨基-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020000191
-5-基)-4-氟-苯基]-(3-氯-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基)-胺，
(5R，6R)-5-{5-[(4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-氨基]-2-氟-苯基}-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020000192
-3-基胺，
(5R，6R)-6-氟-5-[2-氟-5-(四氢-呋喃-3-基氨基)-苯基]-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020000193
-3-基胺，
(5R，6R)-6-氟-5-[2-氟-5-(四氢-吡喃-3-基氨基)-苯基]-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020000194
-3-基胺，
(5R，6R)-6-氟-5-[2-氟-5-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020000195
-3-基胺，
(R)-5-[5-(6-氯-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基氨基)-2-氟-苯基]-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020000196
-3-基胺，
(R)-5-[5-(6-氯-吡啶-3-基氨基)-2-氟-苯基]-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020000197
-3-基胺，
(R)-5-{5-[(4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-氨基]-2-氟-苯基}-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020000201
-3-基胺，
(R)-5-{5-[(4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基胺，
(R)-6，6-二氟-5-[2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-苯基]-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020000203
-3-基胺，
(R)-6，6-二氟-5-[2-氟-5-(4-氟-苯基氨基)-苯基]-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基胺，
(R)-6，6-二氟-5-[2-氟-5-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-苯基]-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020000205
-3-基胺，
(R)-6，6-二氟-5-[2-氟-5-(5-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-苯基]-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020000206
-3-基胺，
(R)-6，6-二氟-5-[2-氟-5-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-苯基]-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020000207
-3-基胺，
(R)-6，6-二氟-5-[2-氟-5-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-苯基]-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020000208
-3-基胺，
(R)-6，6-二氟-5-[2-氟-5-(吡啶-3-基氨基)-苯基]-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020000209
-3-基胺，
(R)-7-[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA00001753590200002010
-5-基)-4-氟-苯基氨基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-3-甲腈，
(R)-7-[5-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA00001753590200002011
-5-基)-2，4-二氟-苯基氨基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-3-甲腈，
(S)-7-[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-5-基)-4-氟-苯基氨基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-3-甲腈，
[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA00001753590200002013
-5-基)-4-氟-苯基]-(3-氯-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基)-胺，
[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA00001753590200002014
-5-基)-4-氟-苯基]-(6-氯-2，3-二氢-呋喃并[3，2-b]吡啶-3-基)-胺，
[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA00001753590200002015
-5-基)-4-氟-苯基]-((S)-3-氯-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基)-胺，
[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA00001753590200002016
-5-基)-4-氟-苯基]-((R)-3-氯-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基)-胺，
4-[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020000211
-5-基)-4-氟-苯基氨基]-苄腈，
8-[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020000212
-5-基)-4-氟-苯基氨基]-5，6，7，8-四氢-喹啉-3-甲腈，
(S)-7-[5-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020000213
-5-基)-2，4-二氟-苯基氨基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-3-甲腈，和
(R)-6，6-二氟-5-{2-氟-5-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基氨基]-苯基}-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基胺，
或其药用盐。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，所述式I的化合物选自由以下各项组成的组：
[3-((5R，6R)-3-氨基-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020000215
-5-基)-4-氟-苯基]-(3-氯-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基)-胺，
(5R，6R)-5-{5-[(4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-氨基]-2-氟-苯基}-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020000216
-3-基胺，
(5R，6R)-6-氟-5-[2-氟-5-(四氢-呋喃-3-基氨基)-苯基]-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020000217
-3-基胺，
(5R，6R)-6-氟-5-[2-氟-5-(四氢-吡喃-3-基氨基)-苯基]-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020000218
-3-基胺，
(5R，6R)-6-氟-5-[2-氟-5-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020000219
-3-基胺，
(R)-5-[5-(6-氯-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基氨基)-2-氟-苯基]-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基胺，
(R)-5-[5-(6-氯-吡啶-3-基氨基)-2-氟-苯基]-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA00001753590200002111
-3-基胺，
(R)-5-{5-[(4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-氨基]-2-氟-苯基}-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基胺，
(R)-5-{5-[(4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA00001753590200002113
-3-基胺，
(R)-6，6-二氟-5-[2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-苯基]-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020000221
-3-基胺，
(R)-6，6-二氟-5-[2-氟-5-(4-氟-苯基氨基)-苯基]-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020000222
-3-基胺，
(R)-6，6-二氟-5-[2-氟-5-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-苯基]-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020000223
-3-基胺，
(R)-6，6-二氟-5-[2-氟-5-(5-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-苯基]-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020000224
-3-基胺，
(R)-6，6-二氟-5-[2-氟-5-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-苯基]-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020000225
-3-基胺，
(R)-6，6-二氟-5-[2-氟-5-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-苯基]-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020000226
-3-基胺，
(R)-6，6-二氟-5-[2-氟-5-(吡啶-3-基氨基)-苯基]-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020000227
-3-基胺，
(R)-7-[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020000228
-5-基)-4-氟-苯基氨基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-3-甲腈，
(R)-7-[5-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020000229
-5-基)-2，4-二氟-苯基氨基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-3-甲腈，
(S)-7-[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA00001753590200002210
-5-基)-4-氟-苯基氨基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-3-甲腈，
[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA00001753590200002211
-5-基)-4-氟-苯基]-(3-氯-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基)-胺，
[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA00001753590200002212
-5-基)-4-氟-苯基]-(6-氯-2，3-二氢-呋喃并[3，2-b]吡啶-3-基)-胺，
[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-((S)-3-氯-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基)-胺，
[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA00001753590200002214
-5-基)-4-氟-苯基]-((R)-3-氯-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基)-胺，
4-[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-5-基)-4-氟-苯基氨基]-苄腈，
8-[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020000232
-5-基)-4-氟-苯基氨基]-5，6，7，8-四氢-喹啉-3-甲腈，和
(S)-7-[5-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020000233
-5-基)-2，4-二氟-苯基氨基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-3-甲腈，
或其药用盐。
1。根据权利要求1-12中的任一项所述的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
[3-((5R，6R)-3-氨基-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020000234
-5-基)-4-氟-苯基]-(3-氯-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基)-胺，
(R)-6，6-二氟-5-[2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-苯基]-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020000235
-3-基胺，
(R)-6，6-二氟-5-[2-氟-5-(4-氟-苯基氨基)-苯基]-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020000236
-3-基胺，和
[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-((S)-3-氯-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基)-胺。
本发明的特定实施方案涉及制备如本文定义的式I的化合物的方法，所述方法包括使式A20的化合物反应成式I的化合物
Figure BPA0000175359020000231
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和n如本文所定义。
本发明的某一实施方案涉及通过如上面限定的方法制备的如本文所述的式I化合物。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，所述化合物用作BACE1和/或BACE2活性的抑制剂。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，所述化合物用作BACE1活性的抑制剂。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，所述化合物用作BACE2活性的抑制剂。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，所述化合物用作BACE1和BACE2活性的抑制剂。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，所述化合物用作治疗活性物质，所述治疗活性物质用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑和进一步沉积为特征的疾病和病症，或阿尔茨海默病。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，所述化合物用作治疗活性物质，所述治疗活性物质用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，所述化合物用作治疗活性物质，所述治疗活性物质用于治疗性和/或预防性治疗2型糖尿病。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，所述化合物用作治疗活性物质，所述治疗活性物质用于治疗性和/或预防性治疗糖尿病。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，所述化合物用作治疗活性物质，所述治疗活性物质用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病、糖尿病或2型糖尿病。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，所述化合物用作治疗活性物质，所述治疗活性物质用于治疗性和/或预防性治疗以下疾病：肌萎缩侧索硬化(ALS)，动脉血栓形成，自身免疫性/炎性疾病，癌症如乳腺癌，心血管疾病如心肌梗塞和卒中，皮肌炎，唐氏综合征，胃肠疾病、多形性胶质母细胞瘤、格雷夫斯病、亨廷顿病、包涵体肌炎(IBM)、炎症反应、卡波西肉瘤、科斯特曼病、红斑狼疮、巨噬细胞肌筋膜炎、幼年特发性关节炎、肉芽肿性关节炎、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、类风湿性关节炎、舍格伦综合征、脊髓小脑性共济失调1型、脊髓小脑性共济失调7型、惠普尔病或威尔逊病。
本发明的某一实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的式I化合物，以及药用载体和/或药用辅助物质。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于抑制BACE1和/或BACE2活性。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于抑制BACE1活性。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于抑制BACE2活性。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于抑制BACE1和BACE2活性。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑和进一步沉积为特征的疾病和病症或阿尔茨海默病。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗阿尔兹海默病。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗糖尿病或2型糖尿病。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗糖尿病。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗阿尔兹海默病、糖尿病或2型糖尿病。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，所述化合物用于抑制BACE1和/或BACE2活性。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，所述化合物用于抑制BACE1活性。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，所述化合物用于抑制BACE2活性。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，所述化合物用于抑制BACE1和BACE2活性。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，所述化合物用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑和进一步沉积为特征的疾病和病症或阿尔茨海默病。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，所述化合物用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，所述化合物用于治疗性和/或预防性治疗糖尿病或2型糖尿病。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，所述化合物用于治疗性和/或预防性治疗糖尿病。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，所述化合物用于治疗性和/或预防性治疗阿尔兹海默病、糖尿病或2型糖尿病。
本发明的某一实施方案涉及一种用于抑制BACE1和/或BACE2活性，尤其是用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑和进一步沉积为特征的疾病和病症、阿尔茨海默病、糖尿病或2型糖尿病的方法，所述方法包括将如本文所述的式I化合物对人或动物给药。
本发明的某一实施方案涉及一种用于在抑制BACE1和/或BACE2活性，尤其是用于治疗性和/或预防性治疗以下疾病中使用的方法：肌萎缩侧索硬化(ALS)，动脉血栓形成，自身免疫性/炎性疾病，癌症如乳腺癌，心血管疾病如心肌梗塞和卒中，皮肌炎，唐氏综合征，胃肠疾病、多形性胶质母细胞瘤、格雷夫斯病、亨廷顿病、包涵体肌炎(IBM)、炎症反应、卡波西肉瘤、科斯特曼病、红斑狼疮、巨噬细胞肌筋膜炎、幼年特发性关节炎、肉芽肿性关节炎、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、类风湿性关节炎、舍格伦综合征、脊髓小脑性共济失调1型、脊髓小脑性共济失调7型、惠普尔病或威尔逊病，所述方法包括将如本文所述的式I的化合物给药至人类或动物。
本发明的某一实施方案涉及一种用于在治疗性和/或预防性治疗阿尔兹海默病、糖尿病或2型糖尿病中使用的方法，所述方法包括将如本文所述的式I的化合物给药至人类或动物。
此外，本发明包括式I的化合物的所有旋光异构体，即非对映异构体、非对映异构体混合物、外消旋混合物、所有它们相应的对映体和/或互变异构体以及它们的溶剂化物。
本领域技术人员将认识到，式I化合物可以以互变异构形式，例如以如下互变异构形式存在：
Figure BPA0000175359020000271
本发明涵盖了所有互变异构形式。
式I的化合物可以含有一个以上不对称中心，并且因此可以作为以下形式存在：外消旋物、外消旋混合物、单一对映体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。取决于分子上不同取代基的性质，可以存在另外的不对称中心。每个这种不对称中心将独立地产生两个光学异构体，并且意图是以混合物中的、作为纯的或部分提纯的化合物的所有可能的光学异构体和非对映异构体均包含在本发明的范围内。本发明意欲涵盖这些化合物的所有这种同分异构形式。可以如本领域中所公知的通过本文所公开的方法的适当修改形式实现这些非对映体的独立合成或它们的层析分离。可以通过晶体产物或晶体中间体的x射线晶体学确定它们的绝对立体化学，如果需要，将其用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生化。如果需要，可以将该化合物的外消旋混合物分离以将单独的对映体分离。可以通过本领域已知的方法进行分离，如化合物的外消旋混合物与对映体纯化合物的偶联以形成非对映异构体混合物，之后通过标准方法分离单独的非对映异构体，如分级结晶或层析。式I的化合物的异构体的特别实例是式Ia的化合物，其中的残基具有与任一个实施方案中描述的相同的含义。
Figure BPA0000175359020000281
在实施方案中，在提供旋光纯对映体的情况下，旋光纯对映体意指化合物含有＞90重量％的所需异构体，特别是＞95重量％的所需异构体，或者更特别是＞99重量％的所需异构体，所述重量百分比基于化合物的一种或多种异构体的总重量。可以通过手性选择合成或通过对映体的分离制备手性纯或手性富集的化合物。可以对最终产物或者备选地对合适的中间体进行对映体的分离。
可以根据以下方案制备式I化合物。原材料是可商购的，或者可以根据已知方法制备。除非另外指出，任何之前所定义的残基和变量将继续具有之前所定义的含义。
式I化合物可以通过许多合成路线例如按下面的方案中所示制备。本发明式I化合物的制备可以通过顺次或会聚的合成路线进行。本发明化合物的合成示于以下方案中。进行所述反应和所得产物的纯化所需的技能是本领域技术人员已知的。在下面对方法的描述中使用的取代基和标志具有前文所给出的含义，除非有相反指示。
更具体地，式I化合物可以通过下面给出的方法，通过实施例中给出的方法或通过类似方法制备。用于单个反应步骤的适宜的反应条件是本领域技术人员已知的。然而，反应顺序不限于以下所述方案中显示的反应顺序，取决于起始物料和它们各自的反应性，反应步骤的顺序可以自由地改变。起始物料是市售的或可以通过与下面给出的方法类似的方法，通过说明书或实施例中引用的参考文献中所述的方法或通过本领域已知的方法制备。
更详细地，根据本发明的式I化合物可以通过下文给出的方法和步骤制备。制备式I化合物的一些典型步骤在方案A(R12＝H、Br或NO2)、A’和A”中描述。
可以与T.P. Tang和J.A.Ellman，J.Org.Chem.1999，64，12类似地，通过使芳基酮和亚磺酰胺，例如烷基亚磺酰胺，最特别(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺在路易斯酸诸如烷醇钛(IV)，更特别乙醇钛(IV)的存在下，在诸如醚，例如二乙醚或更特别THF的溶剂中缩合，来制备通式A2的亚磺酰亚胺。
亚磺酰亚胺A2向亚磺酰胺酯A3转化是如Tang和Ellman所述，通过手性定向基团以立体选择方式进行。亚磺酰亚胺A2可以和烯醇钛反应，该烯醇钛是由例如乙酸烷基酯，特别是乙酸乙酯、LDA和氯化三异丙氧基钛在低温下，特别是在-78℃下在诸如醚，例如二乙醚或更特别THF的溶剂中产生。备选地亚磺酰胺酯A3可以由亚磺酰亚胺A2通过溴乙酸酯衍生物和锌粉，任选地在氯化铜(I)的存在下，在溶剂如醚，例如二乙醚或更特别THF中，在0至70℃，特别是23℃的温度的列福马茨基反应制备。
可以将亚磺酰胺酯A3通过用碱性氢化物，特别是硼氢化锂或氢化铝锂在溶剂如醚，例如二乙醚或更特别THF中还原所述乙酯而还原至醇A4。
醇A4至腈A5的烷基化可以用合适的弱碱，特别是氧化银(I)在溶剂如THF或CH2Cl2，更特别CH2Cl2中在烷基化催化剂如碘化四丁基铵的存在下完成。
腈A5中手性定向基团的水解得到氨基腈A6，这可利用无机酸，例如硫酸或特别是盐酸在溶剂诸如醚，例如二乙醚或更特别1，4-二烷中实现。
氨基氧氮杂
Figure BPA0000175359020000291
A7可以通过氨基腈A6和三甲基铝在溶剂如二甲苯，特别是甲苯中的反应来制备。
氨基嗪A7中氨基的保护以得到A8可以用三苯基甲基保护基团，特别是4，4’-二甲氧基三苯甲基和碱，例如烷基胺，特别是三乙基胺在惰性溶剂如二氯甲烷中实现。
溴苯基化合物A8至二苯基甲基亚胺A9的转化可以用亚胺，例如二苯甲酮亚胺和碱，例如金属醇盐或更特别叔丁醇钠和钯配合物，例如2-二-叔丁基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯和三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物在溶剂如苯衍生物，例如甲苯中实现。
亚胺A9至苯胺A10的整体脱保护可以在包括强碳酸，例如在卤化溶剂，例如二氯甲烷中的三氟乙酸，接着加入无机酸，例如在水溶性溶剂，例如二烷中的盐酸的两步程序中完成。
A7(R12＝H)中引入硝基以得到A11最好根据涉及硫酸和硝酸的标准程序在低温，特别是在0℃进行。
氨基氧氮杂
Figure BPA0000175359020000301
A11可以通过氨基腈A6(对于R12＝NO2)和三甲基铝在溶剂如二甲苯，特别是甲苯中反应制备。
氨基氧氮杂
Figure BPA0000175359020000302
A11中硝基还原形成苯胺A10，可以通过使用催化剂如Pd/C在质子溶剂，如醇，特别是乙醇或甲醇中的氢化或通过金属还原如铁或锡，更特别氯化锡在醇，更特别含水乙醇中在升高的温度，更特别80℃下完成。
目标胺Ia可以经由用作为还原剂的硼氢化物，例如硼氢化钠，特别是三乙酰氧基硼氢化钠和弱酸，例如乙酸在溶剂如四氢呋喃或二氯甲烷中进行的苯胺A10的还原胺化制备。
可以将通式A9的化合物中的二苯甲酮亚胺通过使其与稀无机酸水溶液，例如盐酸，在水溶性溶剂如四氢呋喃或二烷中反应而水解为苯胺A12。
苯胺A12至N-芳化的或N-杂芳化的苯胺A13的转化可以用芳基-或杂芳基溴、氯或三氟甲磺酸盐和碱，例如金属烷氧化物或更特别的叔丁醇钠和钯配合物，例如2-二-叔丁基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯和三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物在溶剂如苯衍生物，例如甲苯中实现。备选地，N-芳基化或N-杂芳基化的苯胺A13可以通过使通式A8的溴苯基化合物与芳基-或杂芳基-胺R7-NH2在与用于A12至A13的转化相同的条件下反应制备。
二甲氧基三苯甲基保护的胺A13至目标胺Ia的脱保护可以在包含强碳酸，例如在卤化溶剂如二氯甲烷中的三氟乙酸的情况下完成。
方案A
Figure BPA0000175359020000321
可以将亚磺酰胺酯A3通过乙酯与过量的格氏试剂或有机锂试剂，例如卤化甲基-或乙基镁，甲基锂等，在溶剂如醚，例如二乙醚或更特别THF中，在-78至70℃，特别是0至23℃的温度反应而转化为醇A4。
醇A4中手性定向基团的水解得到氨基醇A14，这可以用无机酸，例如硫酸或特别是盐酸在溶剂如醚，例如二乙醚或THF，更特别1，4-二烷中，在0至23℃的温度完成。
其中X是氯或溴的卤乙酰胺A15可以通过以下方式制备：氨基醇A14中的氨基用酰基氯，如氯-或溴乙酰氯化物，在两相条件下用合适的弱碱，如例如碳酸氢钠或碳酸氢钾的饱和水溶液，在溶剂如甲苯、乙酸乙酯或CH2Cl2，更特别CH2Cl2中在0至23℃的温度的选择酰化。
卤乙酰胺A15至内酰胺A16的环化可以通过将其与强碱，如叔丁醇钾或叔戊醇钾，在溶剂如叔丁醇或叔戊醇、甲苯或THF，特别是甲苯中，在0至70℃，特别是23℃的温度反应完成。
溴苯基化合物A8或A16至二苯基甲基亚胺A9或A17的转化可以用亚胺，例如二苯甲酮亚胺和碱，例如金属醇盐或更特别叔丁醇钠和钯配合物，例如2-二-叔丁基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯和三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物在溶剂如苯衍生物，例如甲苯中，在80至120℃，特别是90至110℃的温度实现。
可以将内酰胺A17或A22通过与2，4-双-(4-甲氧基-苯基)-[1，3，2，4]二硫杂二磷杂环丁烷2，4-二硫化物(劳维森试剂)或五硫化磷在醚溶剂如THF、1，2-二甲氧基乙烷或1，4-二烷，特别是1，4-二烷中，在23至100℃，特别是50至80℃的温度反应而转化成硫代内酰胺A18或A20。
硫代内酰胺A18中的芳基化的二苯甲酮亚胺部分可以通过含水无机酸如硫酸或盐酸，特别是盐酸，在醚溶剂如THF、1，2-二甲氧基乙烷或1，4-二烷，特别是1，4-二烷中，在0至23℃，特别是23℃的温度水解为苯胺A19。硫代内酰胺A18的形成和之后的水解可以在一个反应容器中便利地进行以直接产生苯胺A19。
方案A’
Figure BPA0000175359020000341
烷基化的苯胺A20或A22可以经由用作为还原剂的硼氢化物，例如硼氢化钠，尤其是三乙酰氧基硼氢化钠和弱酸，例如乙酸在溶剂如四氢呋喃或二氯甲烷中进行的苯胺A19或A21的还原胺化制备。备选地，可以将苯胺A19或A21用癸硼烷在溶剂如甲醇中还原胺化以给出烷基化的苯胺A20或A22。
苯胺A21至N-芳基化的或N-杂芳基化的苯胺A22的转化可以用芳基-或杂芳基溴、氯或三氟甲磺酸盐和碱，例如金属烷氧化物或更特别的叔丁醇钠和钯配合物，例如2-二-叔丁基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯和三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物在溶剂如苯衍生物，例如甲苯中实现。
目标氨Ia”可以由硫代内酰胺A20通过以下方式制备：使其与氨在质子溶剂如甲醇、乙醇或水，特别是甲醇中的溶液，在存在或不存在温和氧化剂如叔丁基过氧化氢的条件下，在0至60℃，特别是在存在氧化剂的情况下在23℃的温度，或者在没有氧化剂的情况下在50至60℃反应。
通式A23的化合物可以通过使通式A4的醇与碳酸烯丙酯叔丁酯[CAS号70122-89-3]在催化量的钯(II)盐，如例如乙酸钯(II)，以及膦配体，如例如三苯基膦的存在下，或与钯(0)催化剂，如例如四三苯基膦钯(0)，在溶剂如例如四氢呋喃或二烷中，在23至100℃，特别是在50至80℃的温度反应通过选择性O-烯丙基化来制备，如由Haight，A.R.；Stoner，E.J.；Peterson，M.J.；Grover，V.K.；在J.Org.Chem.2003，68(21)，8092(DOI：10.1021/jo0301907)中所述。
通式A24的酸可以通过将通式A23的O-烯丙基醚与高碘酸盐，如高碘酸钠或高碘酸钾，在催化量的钌盐，如例如氯化钌(III)的存在下，在由乙酸乙酯或四氯甲烷、乙腈和水组成的溶剂混合物中在0至40℃，特别是20至30℃的温度反应通过氧化来制备。这些反应条件将引起叔丁基亚磺酸酰胺至相应的叔丁基磺酸酰胺的伴随氧化。
可以将通式A24的酸通过用亚硫酰氯在乙醇中在23至80℃的温度处理转化为通式A25的乙酯。
通式A26的氨基酯可以通过用强酸，特别是三氟甲磺酸，在氯化溶剂，如例如二氯甲烷中，在0至30℃，特别是23℃的温度处理，由通式A25的化合物中的叔丁基磺酸酰胺的分解而制备。该方法已经由Sun P.，Weinreb S.M.，Shang M.在J.Org.Chem.1997，62(24)，8604中描述。
通式A26的氨基酯至通式A16的内酰胺的环化可以通过与三甲基铝在溶剂如二甲苯，特别是甲苯中，在0至100℃，特别是23℃的温度反应实现。
方案A”
可以通过本领域技术人员已知的标准方法获得相应的与酸的药用盐，例如通过将式I化合物溶解在合适的溶剂如二烷或四氢呋喃中并加入合适量的相应的酸获得。通常可以通过过滤或通过色谱分离产物。用碱将式I化合物转化为药用盐可以通过将这种化合物用这样的碱处理进行。形成这种盐的一种可能方法是例如通过向该化合物在合适的溶剂(例如乙醇、乙醇-水混合物、四氢呋喃-水混合物)中的溶液中，加入1/n当量的碱式盐如M(OH)n，其中M＝金属或铵阳离子，并且n＝氢氧根阴离子的数量，并且通过蒸发或冷冻干燥移除溶剂。特别的盐是盐酸盐、甲酸盐和三氟乙酸盐。
在其制备未被描述在实施例中的情况下，可以根据类似方法或根据在此给出的方法制备式I化合物以及所有中间体产物。原材料是可商购的，本领域已知的或者可以通过本领域已知方法或与其类似的方法制备。
应理解，可以将本发明中通式I化合物在官能团处进行衍生以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。
药理学测试
式I的化合物和它们的药用盐拥有有价值的药理学特性。已经发现本发明的化合物与BACE1和/或BACE2活性的抑制有关。按照在下文中给出的测试研究该化合物。
细胞学Aβ降低测定：
使用稳定地转染有表达人APP wt基因(APP695)的cDNA的载体的人HEK293细胞以在细胞学测定中评定化合物的效能。将细胞种植在96孔微量滴定板上，在细胞培养基(Iscove，添加10％(v/v)胎牛血清，谷氨酰胺，青霉素/链霉素)中，至约80％汇合，并添加以10x浓度在1/10体积的不带FCS的含有8％DMSO(DMSO的最终浓度保持在0.8％v/v)的培养基中的化合物。在湿润的培养箱中在37℃和5％CO2温育18-20小时之后，收获培养基上清液用于Aβ40浓度的测定。将96孔ELISA板(例如，NuncMaxiSorb)用特异性识别Aβ40的C端末端的单克隆抗体(Brockhaus等，NeuroReport9，1481-1486；1998)包被。在用例如1％BSA阻断非特异性结合位点并洗涤之后，将培养基上清液与辣根过氧化物酶偶联的Aβ检测抗体(例如，抗体4G8、Senetek、Maryland Heights、MO)一起以合适的稀释度加入，并温育5至7小时。随后将微量滴定板的孔用含有0.05％Tween20的三羟甲基氨基甲烷缓冲盐水彻底洗涤，并将试验物用在柠檬酸缓冲溶液中的四甲基联苯胺/H2O2显色。在用一体积的1N H2SO4终止反应之后，将反应物在ELISA读数仪上在450nm波长测量。由用已知量的纯Aβ肽获得的标准曲线计算培养基上清液中Aβ的浓度。
用于BACE2抑制的免疫荧光共振能量转移(FRET)测定
如Ostermann等，“Crystal Structure of Human BACE2in Complex witha Hydroxyethylamine Transition-state Inhibitor(与羟乙胺过渡态抑制剂络合的人BACE2的晶体结构)”，Journal of Molecular Biology2006，355，249-261中所述，制备BACE2酶的胞外域(源自质粒“pET17b-T7-huproBACE2”)。在4℃下，储存浓度为70μg/ml的酶原。
基本上如Grüninger-Leitch等，Journal of Biological Chemistry(2002)277(7)4687-93(“Substrate and inhibitor profile of BACE(beta-secretase)and comparison with other mammalian aspartic proteases(BACE(β-分泌酶)的底物和抑制谱以及与其他哺乳动物天冬氨酸蛋白酶的比较)”)中所述进行FRET测定。简言之，设计被该蛋白酶裂解的肽。将所述肽在N端用丹磺酰(dabsyl)标记，并且在C端用萤光黄标记，从而使对于完整的肽，萤光黄的荧光被丹磺酰(dabsyl)猝灭。当所述肽被BACE2切掉时，猝灭被去除并且产生荧光信号。
如Grueninger等2002中所述在pH4.5使用5μM的底物浓度进行该测定。设计基于TMEM27序列的FRET肽，丹磺酰-QTLEFLKIPS-荧光黄。BACE2对该序列具有与已知的基于APP的底物无关的高活性。相反，BACE1对该肽具有可忽略的活性。
试验读数是给出BACE2活性相对度量的荧光强度变化的初始速率。较小的值对应于高抑制并且较大的值对应于低抑制。为测定化合物对BACE2的IC50值(即抑制酶活性50％的浓度)，典型地，经验地选择一个浓度范围进行12次测定以给出蛋白酶的低、高和中等抑制。使用对于一定的抑制剂浓度范围产生的这些测定值和曲线拟合软件XLfit(IDBS)使用S形曲线剂量反应模型(Sigmoidal Dose-Response Model)确定IC50值。
在上述测定中根据式I的示例化合物具有特别是5nM至50μM，更特别5nM至1μM(IC50)的抑制活性。
Figure BPA0000175359020000381
Figure BPA0000175359020000391
Figure BPA0000175359020000401
Figure BPA0000175359020000411
表1：所选实施例的IC50值
药物组合物
式I化合物和药用盐可以用作治疗活性物质，例如以药物制剂的形式。该药物制剂可以口服服用，例如，以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂形式。然而，也可以通过直肠实现给药，例如，以栓剂的形式，或者经肠胃外给药，例如，以针剂的形式。
可以将式I的化合物及其药用盐与制药学惰性的、无机或有机的载体进行加工用于制备药物制剂。例如，可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为用于片剂、包衣片剂、糖锭和硬明胶胶囊的载体。适用于软明胶胶囊的载体是例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下经常不需要载体。用于制备溶液和糖浆的适合的载体是例如水、多元醇、甘油、植物油等。适用于栓剂的载体是，例如，天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有药用助剂物质如防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它在治疗学上有价值的物质。
含有式I的化合物或其药用盐以及治疗惰性载体的药物也可以通过本发明提供，与用于其制备的方法一样，所述方法包括将一种或多种式I的化合物和/或其药用盐以及，如果需要，一种或多种其他有治疗价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起制成盖仑给药形式。
剂量可以在宽范围内变化，当然，在每个具体病例中必须根据个体需求而调节。在口服给药的情形中，用于成人的剂量可以从约0.01mg/天变化至约1000mg/天的通式I的化合物或相应量的其药用盐。该日剂量可以以单一剂量给药或以分开的剂量给药，并且此外，当需要时，也可以超过该上限。
以下实施例说明本发明，但不对其进行限制，而是仅作为其示例。药物制剂便利地含有约1-500mg，尤其是1-100mg的式I的化合物。根据本发明的组合物的实例为：
实施例A
以通常方式制造具有以下组成的片剂：
Figure BPA0000175359020000431
表2：可能的片剂组成
制造过程：
1.将成分1、2、3和4混合，并用纯水粒化。
2.将颗粒在50℃下干燥。
3.使颗粒通过合适的研磨设备。
4.加入成分5并混合三分钟；在合适的压机上压缩。
实施例B-1
制备具有以下组成的胶囊：
Figure BPA0000175359020000432
Figure BPA0000175359020000441
表3：可能的胶囊成分组成
制造过程：
1.将成分1、2和3在合适的混合机中混合30分钟。
2.加入成分4和5，并混合3分钟。
3.填充至合适的胶囊中。
将式I的化合物、乳糖和玉米淀粉首先在混合机中混合，并且之后在粉碎机中混合。将混合物送回混合机；将滑石加入其中并充分混合。将混合物通过机器填充至合适的胶囊中，例如硬明胶胶囊。
实施例B-2
制备具有以下组成的软明胶胶囊：
成分 mg/胶囊
式I的化合物 5
黄蜡 8
氢化大豆油 8
部分氢化的植物油 34
大豆油 110
总计 165
表4：可能的软明胶胶囊成分组成
成分 mg/胶囊
明胶 75
甘油85％ 32
Karion83 8(干物质)
二氧化钛 0.4
氧化铁黄 1.1
总计 116.5
表5：可能的软明胶胶囊组成
制造过程
将式I的化合物溶解在其他成分的温暖熔体中，并将混合物填充至适当大小的软明胶胶囊中。根据一般程序处理所填充的软明胶胶囊。
实施例C
制备以下组成的栓剂：
成分 mg/栓剂
式I的化合物 15
栓剂块 1285
总计 1300
表6：可能的栓剂组成
制造过程
将栓剂块在玻璃或钢容器中熔化，充分混合并冷却至45℃。随即，将细粉化的式I的化合物加入其中并搅拌直至其完全分散。将混合物倒入合适大小的栓剂模具中，放置冷却；之后将栓剂从模具移出并单独地包装在蜡纸或金属箔中。
实施例D
制备以下组成的针剂：
成分 mg/针剂
式I的化合物 3
聚乙二醇400 150
乙酸 适量至pH5.0
针剂用水 至1.0ml
表7：可能的针剂组成
制造过程
将式I的化合物溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。将pH通过乙酸调节至5.0。通过加入余量的水将体积调节至1.0ml。将溶液过滤，使用适当过量装入小瓶中并灭菌。
实施例E
制造以下组成的小药囊：
成分 mg/小药囊
式I的化合物 50
乳糖，细粉 1015
微晶纤维素(AVICEL PH102) 1400
羧甲基纤维素钠 14
聚乙烯吡咯烷酮K30 10
硬脂酸镁 10
香味添加剂 1
总计 2500
表8：可能的小药囊组成
制造过程
将式I的化合物与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并且用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物造粒。将颗粒与硬脂酸镁和香味添加剂混合，并装入小药囊中。
实验部分
为说明本发明提供以下实施例。它们不应被认为是作为本发明的范围的限定，而仅作为其代表。
总则：
MS：在Perkin-Elmer SCIEX API300上用正或负离子喷雾(ISP或ISN)法或在Finnigan MAT SSQ7000光谱仪上用电子轰击法(EI，70eV)测量质谱(MS)。
缩写：
DCC＝N，N’-二异丙基-碳二亚胺、DCE＝1，2-二氯乙烷、DCM＝二氯甲烷、DIPEA＝二异丙基乙胺、DMAc＝二甲基乙酰胺、DMAP＝4-二甲基氨基吡啶、DMF＝N，N-二甲基甲酰胺、DMSO＝二甲亚砜、EDCI＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺盐酸盐、HATU＝六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物、HCl＝氯化氢、HPLC＝高效液相色谱、LDA＝二异丙基氨基锂、MS＝质谱、NMR＝核磁共振、TEA＝三乙胺、TBME＝叔丁基甲基醚和THF＝四氢呋喃。
中间体1-(2-氟-5-硝基-苯基)-丙-1-酮AlA的合成
Figure BPA0000175359020000471
向冷却至-30℃的1-(2-氟-苯基)-丙-1-酮(99mmol)在浓硫酸(80ml)中的溶液在20分钟内缓慢地加入发烟硝酸(8ml)，并将溶液在-30℃搅拌15分钟。将混合物缓慢地倒入搅拌下的200ml的水和400g冰的混合物。将水相用乙酸乙酯萃取，将有机层再次用水和NaHCO31M水溶液萃取。将有机层在Na2SO4上干燥、蒸发并将残留物通过在二氧化硅上使用庚烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂层析纯化以提供纯硝基中间体J。MS(ISP)：m/z＝198.1[M+H]+。
中间体亚磺酰亚胺A2的合成
一般程序
向(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(66mmol)在THF(350ml)中的溶液相继加入酮A1(72.6mmol)和乙醇钛(IV)(132mmol)，并将溶液在回流温度搅拌5h。将混合物冷却至22℃，用盐水(400ml)处理，将悬浮液搅拌10分钟并在硅藻土(dicalite)上过滤。分离各层，将水层用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用水洗涤、干燥并在真空中浓缩。将残留物通过在二氧化硅上使用环己烷/乙酸乙酯层析纯化，以给出纯亚磺酰亚胺A2。
中间体A2A
Figure BPA0000175359020000481
起始于1-(2-氟苯基)-乙酮，获得产物(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(2-氟苯基)-(E)-亚乙基]-酰胺，为淡褐色油。MS(ISP)：m/z＝242.3[M+H]+。
中间体A2B
Figure BPA0000175359020000482
起始于可商购的1-(2-氟-5-溴-苯基)-乙酮[CAS号477-89-3]，获得产物(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(2-氟-5-溴-苯基)-(E)-亚乙基]-酰胺，为淡红色油。MS(ISP)：m/z＝320.3[M+H]+。
中间体A2C
Figure BPA0000175359020000483
起始于2′-氟-5′-硝基苯乙酮，获得产物(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(2-氟-5-硝基-苯基)-(E)-亚乙基]-酰胺，为淡红色油。MS(ISP)：m/z＝287.2[M+H]+。
中间体A2D
Figure BPA0000175359020000491
起始于1-(2-氟-5-硝基-苯基)-丙-1-酮，获得产物(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(2-氟-5-硝基-苯基)-丙-(E)-亚基]-酰胺，为淡红色油。MS(ISP)：m/z＝301.3[M+H]+。
中间体A2E
起始于可商购的1-(5-溴-2，4-二氟苯基)-乙酮[CAS号864773-64-8]，获得产物(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(5-溴-2，4-二氟-苯基)-乙-(E)-亚基]-酰胺，为淡红色油。MS(ISP)：m/z＝338.1[M+H]+和340.1[M+2+H]+。
中间体A2F
Figure BPA0000175359020000493
起始于可商购的2′-氟苯丙酮[CAS No.21120-36-5]，获得产物(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(2-氟-苯基)-丙-(E)-亚基]-酰胺，为黄色油。MS(ISP)：m/z＝256.2[M+H]+。
中间体亚磺酰胺酯A3的合成
一般程序(经由列福马茨基反应)
在干燥的装置中，将新鲜活化的锌粉(1.63g，24.9mmol)在无水THF(70ml)中的悬浮液在惰性气氛下加热至回流。将亚磺酰亚胺A2(24.9mmol)和溴乙酸乙酯(24.9mmol)在无水THF(15ml)中的溶液在15分钟的期间内滴加，并将悬浮液加热至回流5h。将冷却的混合物在饱和NH4Cl水溶液与乙酸乙酯之间分配，将有机层干燥并蒸发。将粗材料通过使用庚烷/乙酸乙酯的急骤层析纯化以给出亚磺酰胺酯A3。
中间体A3A和A3B
Figure BPA0000175359020000501
起始于(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(2-氟苯基)-(E)-亚乙基]-酰胺和2-溴-2-氟乙酸乙酯，获得较快洗脱的次要异构体(2S，3R)-3-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-2-氟-3-(2-氟苯基)丁酸乙酯(中间体A3A)，为暗褐色油。MS(ISP)：m/z＝348.2[M+H]+。
第二级分含有较慢洗脱的主要异构体(2R，3R)-3-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-2-氟-3-(2-氟苯基)丁酸乙酯(中间体A3B)，为褐色油。MS(ISP)：m/z＝348.2[M+H]+。
中间体A3C
Figure BPA0000175359020000502
起始于(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(2-氟-5-溴-苯基)-(E)-亚乙基]-酰胺和2-溴-2，2-二氟乙酸乙酯，获得产物(3R)-3-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-2，2-二氟-3-(2-氟-5-溴-苯基)丁酸乙酯，为橙色油。MS(ISP)：m/z＝446.1[M+H]+。
中间体A3D
Figure BPA0000175359020000511
起始于(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(2-氟-5-硝基-苯基)-乙-(E)-亚基]-酰胺，获得产物(S)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-(R)-3-(2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-丁酸叔丁酯，为橙色油。MS(ISP)：m/z＝403.0[M+H]+。
中间体A3E
Figure BPA0000175359020000512
起始于(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(2-氟-5-硝基-苯基)-丙-(E)-亚基]-酰胺，获得产物(S)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-(R)-3-(2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-戊酸叔丁酯，为橙色油。MS(ISP)：m/z＝417.5[M+H]+。
中间体A3F
(S)-3-(5-溴-2-氟-苯基)-3-((R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-丁酸乙酯
Figure BPA0000175359020000513
向配备有机械搅拌器、回流冷凝器、内部温度计和隔膜的干燥四颈750ml圆底烧瓶装入活化的锌粉(30.6g，468mmo1)和氯化铜(I)(4.64g，47mmol)，在缓慢的氮流下将两种固体混合，同时将烧瓶用热风机干燥。在冷却至23℃之后，加入无水THF(90ml)以制备暗色浆液，加热至回流并激烈搅拌30分钟。将热浴移除并以使得回流重新开始并且保持可控的回流的速率加入溴乙酸乙酯(12.95ml，117mmol)在无水THF(50ml)中的溶液。在加入完成之后，将混合物在50℃搅拌30分钟。冷却至5℃，滴加(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(2-氟-5-溴-苯基)-(E)-亚乙基]-酰胺(中间体A2B)(15.0g，47mmol)在无水THF(60ml)中的溶液，并且将混合物在0℃搅拌1h。将反应混合物通过硅藻土(dicalit)过滤，用TBME洗涤，将滤液用5％柠檬酸、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥。在真空中移除溶剂留下粗标题化合物，为橙色油(20.3g，106％)，在不进一步提纯的情况下将其在下一步中使用。MS(ISP)：m/z＝408.0[(M+H)+]和410.1[(M+2+H)+]。
中间体A3G
起始于(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(5-溴-2，4-二氟-苯基)-乙-(E)-亚基]-酰胺(中间体A2E)和2-溴-2，2-二氟乙酸乙酯，获得产物(R)-3-(5-溴-2，4-二氟-苯基)-2，2-二氟-3-((R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-丁酸乙酯，为橙色油。MS(ISP)：m/z＝462.1[M+H]+和464.1[M+2+H]+。
中间体A3H
Figure BPA0000175359020000531
起始于2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(2-氟-苯基)-丙-(E)-亚基]-酰胺(中间体A2F)和2-溴-2，2-二氟乙酸乙酯，获得产物(R)-2，2-二氟-3-(2-氟-苯基)-3-((R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-戊酸乙酯，为无色油。MS(ISP)：m/z＝380.2[M+H]+。
一般程序(经由钛烯醇化反应)
向二异丙基胺(21.9ml)在THF(250ml)中的溶液在-78℃加入正丁基锂(己烷中的1.6M溶液，97.2ml)并且在-78℃继续搅拌30分钟。将溶液用乙酸甲酯(12.4ml)处理，并且在30分钟之后，加入氯化三异丙氧基钛(43.0g)在THF(50ml)中的溶液并在-78℃继续搅拌30分钟。将混合物用亚磺酰亚胺A2(47.1mmol)在THF(25ml)中的溶液处理，并且在-78℃继续搅拌3h。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(300ml)猝灭，并将混合物在硅藻土(dicalite)上过滤。分层，将水层用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用水洗涤，干燥并蒸发。将残留物通过在二氧化硅上使用环己烷/乙酸乙酯(1∶2)层析纯化以给出纯亚磺酰胺酯A3。
中间体亚磺酰胺醇A4的合成
一般程序
将亚磺酰胺酯A3(12.7mmol)在无水THF(50ml)中的溶液在0℃用硼氢化锂(25.3mmol)处理，并且在0℃继续搅拌4h。将反应混合物通过加入乙酸(2ml)和水(50ml)猝灭，用乙酸乙酯萃取，并将有机层干燥并蒸发。将残留物通过在二氧化硅上使用正庚烷和乙酸乙酯的混合物层析纯化，以给出纯中间体亚磺酰胺醇A4。
中间体A4A
Figure BPA0000175359020000541
起始于(2R，3R)-3-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-2-氟-3-(2-氟苯基)丁酸乙酯，获得产物(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(1R，2R)-2-氟-1-(2-氟-苯基)-3-羟基-1-甲基-丙基]-酰胺，为淡红色结晶。MS(ISP)：m/z＝306.1[M+H]+。
中间体A4B
Figure BPA0000175359020000542
起始于(3R)-3-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-2，2-二氟-3-(2-氟-5-溴-苯基)丁酸乙酯，获得产物(S)-N-((R)-2-(5-溴-2-氟苯基)-3，3-二氟-4-羟基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，为无色固体。MS(ISP)：m/z＝402.2[M+H]+。
中间体A4C
Figure BPA0000175359020000543
起始于(S)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-(R)-3-(2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-丁酸叔丁酯，获得产物(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(S)-1-(2-氟-5-硝基-苯基)-3-羟基-1-甲基-丙基]-酰胺，为橙色油。MS(ISP)：m/z＝333.0[M+H]+。
中间体A4D
Figure BPA0000175359020000551
起始于(S)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-(R)-3-(2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-戊酸叔丁酯，获得产物(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(S)-1-乙基-1-(2-氟-5-硝基-苯基)-3-羟基-丙基]-酰胺，为橙色油。MS(ISP)：m/z＝347.0[M+H]＋。
中间体A4E
(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(S)-1-(5-溴-2-氟-苯基)-3-羟基-1，3-二甲基-丁基]-酰胺
Figure BPA0000175359020000552
向-70℃的(S)-3-(5-溴-2-氟-苯基)-3-((R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-丁酸乙酯(中间体A3F)(10.0g，24mmol)在无水THF(300ml)中的溶液在30分钟之内滴加溴化甲基镁溶液(THF中的3.2M溶液；61.2ml，196mmol)。将黄色溶液在-70℃搅拌1h并且之后在23℃搅拌16h。将黄色溶液用200ml冰冷却的饱和NH4Cl溶液猝灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥、过滤并蒸发以给出标题化合物，为黄色油(10.8g，95％；约85％纯度)，在不进一步提纯的情况下将其在下一步中使用。MS(ISP)：m/z＝394.1[(M+H)+]和396.1[(M+2+H)+]。
中间体A4F
(R)-N-((R)-2-(5-溴-2-氟苯基)-3，3-二氟-4-羟基-4-甲基戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure BPA0000175359020000561
向-78℃的(R)-3-(5-溴-2-氟苯基)-3-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-2，2-二氟丁酸乙酯(中间体A3C)(10.5g，23.6mmol)在无水THF(150ml)中的溶液滴加溴化甲基镁溶液(2-甲基-THF中的3.2M溶液；59.1ml，189mmol)，将冷却浴移除并将混合物在23℃搅拌18h。小心地倒入至饱和NH4Cl溶液中，用乙酸乙酯萃取，将有机层用盐水洗涤并在Na2SO4上干燥。在真空中移除溶剂留下(R)-N-((R)-2-(5-溴-2-氟苯基)-3，3-二氟-4-羟基-4-甲基戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(10.565g，23.6mmol，99.7％产率)，为黄色胶，在不进一步提纯的情况下将其在下一步中使用。MS(ISP)：m/z＝430.1[(M+H)+]和432.1[(M+2+H)+]。
中间体A4G
(R)-N-((R)-2-(5-溴-2，4-二氟苯基)-3，3-二氟-4-羟基-4-甲基戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向-78℃的(R)-3-(5-溴-2，4-二氟苯基)-3-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-2，2-二氟丁酸乙酯(中间体A3G)(23.1g，50.0mmol)在无水THF(700ml)中的溶液滴加溴化甲基镁溶液(2-甲基-THF中的3.2M溶液；125ml，400mmol)，将冷却浴移除并将混合物在23℃搅拌18h。小心地倒入至饱和NH4Cl溶液中，用乙酸乙酯萃取，将有机层用盐水洗涤并在Na2SO4上干燥。在真空中移除溶剂留下(R)-N-((R)-2-(5-溴-2，4-二氟苯基)-3，3-二氟-4-羟基-4-甲基戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(21.4g，47.7mmol，95.5％产率)，为淡黄色固体，在不进一步提纯的情况下将其在下一步中使用。MS(ISP)：m/z＝448.1[(M+H)+]和450.1[(M+2+H)+]。
中间体A4H
Figure BPA0000175359020000571
起始于(R)-2，2-二氟-3-(2-氟-苯基)-3-((R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-戊酸乙酯(中间体A3H)，获得产物2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-乙基-2，2-二氟-1-(2-氟-苯基)-3-羟基-丙基]-酰胺，为白色固体。MS(ISP)：m/z＝338.1[M+H]+。
中间体亚磺酰胺腈A5(R 1 ＝R 2 ＝H)的合成
一般程序
向亚磺酰胺醇A4(4.1mmol)在二氯甲烷(23ml)中的溶液在22℃相继加入2-溴乙腈(6.2mmol)、氧化银(I)(1.9g)和碘化四丁基铵(0.30g)，并且继续搅拌2h。将悬浮液过滤，将滤液用饱和NaHCO3水溶液洗涤，将有机层干燥并蒸发，以给出粗亚磺酰胺腈A5，将其在不进一步提纯的情况下使用。
中间体A5A
Figure BPA0000175359020000572
起始于(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(1R，2R)-2-氟-1-(2-氟-苯基)-3-羟基-1-甲基-丙基]-酰胺，获得产物(R)-N-((2R，3R)-4-(氰基甲氧基)-3-氟-2-(2-氟苯基)丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，为淡黄色油。MS(ISP)：m/z＝345.2[M+H]+。
中间体A5B
Figure BPA0000175359020000581
起始于(S)-N-((R)-2-(5-溴-2-氟苯基)-3，3-二氟-4-羟基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，获得产物(S)-N-((R)-2-(5-溴-2-氟苯基)-4-(氰基甲氧基)-3，3-二氟丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，为无色油。MS(ISP)：m/z＝441.1[M+H]+。
中间体A5C
Figure BPA0000175359020000582
起始于(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(S)-1-(2-氟-5-硝基-苯基)-3-羟基-1-甲基-丙基]-酰胺，获得产物(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(S)-3-氰基甲氧基-1-(2-氟-5-硝基-苯基)-1-甲基-丙基]-酰胺，为橙色油。MS(ISP)：m/z＝372.0[M+H]+。
中间体A5D
Figure BPA0000175359020000591
起始于(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(S)-1-乙基-1-(2-氟-5-硝基-苯基)-3-羟基-丙基]-酰胺，获得产物(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(S)-3-氰基甲氧基-1-乙基-1-(2-氟-5-硝基-苯基)-丙基]-酰胺，为橙色油。MS(ISP)：m/z＝386.1[M+H]+。
中间体A5E
Figure BPA0000175359020000592
起始于2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-乙基-2，2-二氟-1-(2-氟-苯基)-3-羟基-丙基]-酰胺(中间体A4H)，获得产物2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-3-氰基甲氧基-1-乙基-2，2-二氟-1-(2-氟-苯基)-丙基]-酰胺，为淡黄色油。MS(ISP)：m/z＝377.3[M+H]+。
中间体亚磺酰胺腈A5(R 1 ＝R 2 ＝Me)的合成
向丙酮合氰化氢(307mg，3.6mmol)在10ml DCE中的溶液在RT加入SnCl4在DCM中的1.0M溶液(3.91ml，3.9mmol)，之后加入醇(1g，3mmol)。将反应混合物在RT搅拌10分钟，之后在60℃搅拌两天，通过TLC(EE纯)控制。将反应混合物冷却至RT并倒入DCM和Na2CO3水溶液的混合物，将溶液搅拌20分钟。白色沉淀形成，并将其在上过滤，分离滤液中的两相，将有机相在Na2SO4上干燥、过滤并蒸发直到干燥。将残留物在二氧化硅上用庚烷和乙酸乙酯的混合物通过层析纯化，以给出黄色油。
中间体A5F
Figure BPA0000175359020000601
起始于(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(S)-1-(2-氟-5-硝基-苯基)-3-羟基-1-甲基-丙基]-酰胺，获得产物(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(S)-3-(氰基-二甲基-甲氧基)-1-(2-氟-5-硝基-苯基)-1-甲基-丙基]-酰胺，为橙色油。MS(ISP)：m/z＝400.1[M+H]+。
中间体氨基腈A6的合成
一般程序
将亚磺酰胺腈A5(4.25mmol)在1，4-二烷(20ml)中的溶液用HCI在1，4-二烷中的溶液(4M，5.3ml)处理，并且在22℃继续搅拌1h。将混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和Na2CO3水溶液洗涤，将有机层干燥并蒸发。将粗材料在二氧化硅上使用正庚烷/乙酸乙酯提纯，以给出纯氨基腈A6。
中间体A6A
Figure BPA0000175359020000602
起始于(R)-N-((2R，3R)-4-(氰基甲氧基)-3-氟-2-(2-氟苯基)丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，获得产物2-((2R，3R)-3-氨基-2-氟-3-(2-氟苯基)丁氧基)乙腈，为淡黄色油。MS(ISP)：m/z＝241.1[M+H]+。
中间体A6B
起始于(S)-N-((R)-2-(5-溴-2-氟苯基)-4-(氰基甲氧基)-3，3-二氟丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，获得产物(R)-2-(3-氨基-3-(5-溴-2-氟苯基)-2，2-二氟丁氧基)乙腈，为无色油。MS(ISP)：m/z＝337.2[M+H]+。
中间体A6C
Figure BPA0000175359020000612
起始于(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(S)-3-氰基甲氧基-1-(2-氟-5-硝基-苯基)-1-甲基-丙基]-酰胺，获得产物[(S)-3-氨基-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-丁氧基]-乙腈，为橙色油。MS(ISP)：m/z＝268.0[M+H]+。
中间体A6D
Figure BPA0000175359020000613
起始于(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(S)-3-氰基甲氧基-1-乙基-1-(2-氟-5-硝基-苯基)-丙基]-酰胺，获得产物[(S)-3-氨基-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-戊氧基]-乙腈，为橙色油。MS(ISP)：m/z＝282.4[M+H]+。
中间体A6E
Figure BPA0000175359020000614
起始于(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(S)-3-(氰基-二甲基-甲氧基)-1-(2-氟-5-硝基-苯基)-1-甲基-丙基]-酰胺，获得产物2-[(S)-3-氨基-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-丁氧基]-2-甲基-丙腈，为橙色油。MS(ISP)：m/z＝296.3[M+H]+。
中间体A6F
Figure BPA0000175359020000621
起始于2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-3-氰基甲氧基-1-乙基-2，2-二氟-1-(2-氟-苯基)-丙基]-酰胺(中间体A5E)，获得产物[(R)-3-氨基-2，2-二氟-3-(2-氟-苯基)-戊氧基]-乙腈，为无色油。MS(ISP)：m/z＝273.1[M+H]+。
中间体1，4-氧氮杂
Figure BPA0000175359020000623
A7的合成
一般程序
向氨基腈A6(2.20mmol)在甲苯(38ml)中的溶液在22℃加入AlMe3在甲苯中的溶液(2M，1.2ml)，并将混合物加热至80℃持续1h。将混合物冷却至0℃，用饱和Na2CO3水溶液稀释并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥、蒸发并将残留物在NH2-二氧化硅上使用正庚烷/乙酸乙酯通过层析纯化，以给出纯1，4-氧氮杂
Figure BPA0000175359020000624
A7。
中间体A7A
Figure BPA0000175359020000622
起始于2-((2R，3R)-3-氨基-2-氟-3-(2-氟苯基)丁氧基)乙腈，获得产物(5R，6R)-6-氟-5-(2-氟苯基)-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-3-胺，为淡黄色固体。MS(ISP)：m/z＝241.2[M+H]+。
中间体A7B
Figure BPA0000175359020000631
起始于(R)-2-(3-氨基-3-(5-溴-2-氟苯基)-2，2-二氟丁氧基)乙腈，获得产物(R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
Figure BPA0000175359020000634
-3-胺，为无色油。MS(ISP)：m/z＝337.2[M+H]+和339.2[M+2+H]+。
中间体A7C
起始于[(R)-3-氨基-2，2-二氟-3-(2-氟-苯基)-戊氧基]-乙腈(中间体A6F)，获得产物(R)-5-乙基-6，6-二氟-5-(2-氟-苯基)-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020000635
-3-基胺，为暗褐色油。MS(ISP)：m/z＝273.1[M+H]+。
中间体A7D
Figure BPA0000175359020000633
a)起始于(R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-酮(中间体A16B)(1g，2.73mmol)，如对于中间体A20A所描述的将内酰胺转化为硫代内酰胺。获得(R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-硫酮(0.92g，2.41mmol，88.1％产率)，为淡黄色油。MS(ISN)：m/z＝379.9[M-H]-和381.8[M+2-H]-。
b)按照对于实施例8描述的步骤将(R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-硫酮(0.92g，2.41mmol)转化为脒。获得产物(R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
Figure BPA0000175359020000636
-3-胺(0.425g，1.16mmol，48.4％)，为白色泡沫。MS(ISP)：m/z＝365.2[M+H]+和367.1[M+2+H]+。
中间体DMT-1，4-氧氮杂
Figure BPA0000175359020000643
A8A的合成
Figure BPA0000175359020000641
向(R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
Figure BPA0000175359020000644
-3-胺(9.0mmol)在二氯甲烷(150ml)中的溶液在0℃相继加入NEt3(18.0mmol)和4，4’-二甲氧基三苯基甲基氯(9.9mmol)，并且在22℃继续搅拌2h。将混合物用饱和NH4Cl水溶液洗涤，将有机层干燥、蒸发并将残留物在二氧化硅上使用环己烷/乙酸乙酯通过层析纯化，以给出纯(R)-N-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基)-5-(5-溴-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-3-胺(A8A)，为无色泡沫。MS(ISP)：m/z＝639.3[M+H]+和641.4[M+2+H]+。
中间体A8B
Figure BPA0000175359020000642
与对于中间体A8A描述的方式类似地由(R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
Figure BPA0000175359020000646
-3-胺(中间体A7D)(302.6mg，829μmol)制备。获得(R)-N-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基)-5-(5-溴-2-氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
Figure BPA0000175359020000647
-3-胺(418mg，74％)，为白色泡沫。MS(ISP)：m/z＝667.2[M+H]+和669.3[M+2+H]+。
中间体亚胺A9A的合成
Figure BPA0000175359020000651
向(R)-N-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基)-5-(5-溴-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
Figure BPA0000175359020000653
-3-胺(中间体A8A)(1.2mmol)在甲苯(15ml)中的溶液在22℃并在氩气氛下相继加入二苯甲酮亚胺(2.4mmol)、叔丁醇钠(3.6mmol)和2-二-叔丁基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(0.12mmol)。向混合物加入三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物(0.036mmol)，将试管密封并加热至105℃持续3h。将混合物冷却至22℃，使其在饱和NaHCO3水溶液与乙酸乙酯之间分配，将有机层干燥并蒸发以给出粗(R)-N-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基)-5-(5-(二苯基亚甲基氨基)-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
Figure BPA0000175359020000654
-3-胺(A9A)，为黄色油。MS(ISN)：m/z＝738.5[M-H]-。
中间体苯胺A10A由亚胺A9A的合成
Figure BPA0000175359020000652
向粗(R)-N-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基)-5-(5-(二苯基亚甲基氨基)-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
Figure BPA0000175359020000655
-3-胺(1.2mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液在22℃加入三氟乙酸(2.6ml)，并继续搅拌1h。将混合物用1，4-二烷(40ml)和盐酸水溶液(1M，33ml)稀释，并且将乳液的激烈搅拌在22℃继续16h。将混合物蒸发，并使残留物在饱和NaCl水溶液与乙酸乙酯之间分配，将水层分离，使用饱和Na2CO3水溶液将pH调节至14，并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥，蒸发并将残留物在二氧化硅-NH2上使用二氯甲烷通过层析纯化以给出(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
Figure BPA0000175359020000662
-3-胺，为无色油。MS(ISP)：m/z＝274.3[M+H]+。
用于硝基苯A11直接从腈A6的合成的一般程序
向氨基腈A6(2.20mmol)在甲苯(38ml)中的溶液在22℃加入AlMe3在甲苯中的溶液(2M，1.2ml)，并将混合物加热至80℃持续1h。将混合物冷却至0℃，用饱和Na2CO3水溶液稀释，并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥、蒸发并将残留物在NH2-二氧化硅上使用正庚烷/乙酸乙酯通过层析纯化以给出纯1，4-氧氮杂
Figure BPA0000175359020000663
A11。
中间体A11A
Figure BPA0000175359020000661
向(5R，6R)-6-氟-5-(2-氟苯基)-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
Figure BPA0000175359020000664
-3-胺(1.2mmol)在硫酸(5.0ml)中的溶液在0℃在20分钟的期间内加入红色发烟硝酸(1.9mmol)并且继续搅拌30分钟。将溶液缓慢地滴加至冰/水(60ml)中，通过加入4N NaOH水溶液将pH调节至9并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥、蒸发并将残留物在二氧化硅-NH2上使用正庚烷/乙酸乙酯通过层析纯化，以给出(5R，6R)-6-氟-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
Figure BPA0000175359020000665
-3-基胺，为淡黄色固体。MS(ISP)：m/z＝286.2[M+H]+。
中间体A11B
Figure BPA0000175359020000671
起始于[(S)-3-氨基-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-丁氧基]-乙腈，获得产物(S)-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
Figure BPA0000175359020000675
-3-基胺，为橙色油。MS(ISP)：m/z＝268.3[M+H]+。
中间体A11C
Figure BPA0000175359020000672
起始于[(S)-3-氨基-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-戊氧基]-乙腈，获得产物(S)-5-乙基-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
Figure BPA0000175359020000676
-3-基胺，为橙色油。MS(ISP)：m/z＝282.3[M+H]+。
中间体A11E
Figure BPA0000175359020000673
起始于(R)-5-乙基-6，6-二氟-5-(2-氟-苯基)-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基胺(中间体A7C)，获得产物(R)-5-乙基-6，6-二氟-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020000678
-3-基胺，为淡黄色油。MS(ISP)：m/z＝318.1[M+H]+。
中间体苯胺A10B经由硝基苯A11A的还原的合成
将(5R，6R)-6-氟-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
Figure BPA0000175359020000683
-3-基胺(1.0mmol)在乙醇(9ml)中的悬浮液和Pd/C(10％，100mg)在22℃和大气压下氢化2h。将悬浮液过滤并将残留物蒸发以给出(5R，6R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
Figure BPA0000175359020000684
-3-基胺，为黄色固体。MS(ISP)：m/z＝256.3[M+H]+。
经由中间体硝基苯A11的备选还原法合成中间体苯胺A10的一般程 序
向硝基苯(140mg，0.47mmol)在4.0ml EtOH中的溶液加入SnCl2·2H2O(321mg，1.42mmol)(立即形成当加热时溶解的沉淀)。将反应物在80℃搅拌1.5h并且通过显示完全转化的TLC Si-NH2(CH2Cl2/MeOH/NH4OH80∶18∶2)控制。将反应混合物倒入NaOH1N水溶液，加入乙酸乙酯和并将混合物搅拌10分钟。将沉淀在
Figure BPA0000175359020000685
上过滤，滤液中的两相分离。将有机相在Na2SO4上干燥、过滤并蒸干。将残留物在胺改性的二氧化硅上用CH2Cl2和MeOH的混合物通过层析纯化，以给出纯的苯胺。
中间体A10C
Figure BPA0000175359020000681
起始于(S)-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
Figure BPA0000175359020000686
-3-基胺，获得产物(S)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
Figure BPA0000175359020000687
-3-基胺，为橙色油。MS(ISP)：m/z＝237.9[M+H]+。
中间体A10D
Figure BPA0000175359020000682
起始于(S)-5-乙基-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
Figure BPA0000175359020000688
-3-基胺，获得产物(S)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-乙基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
Figure BPA0000175359020000693
-3-基胺，为橙色油。MS(ISP)：m/z＝252.3[M+H]+。
中间体A10F
Figure BPA0000175359020000691
起始于(R)-5-乙基-6，6-二氟-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020000694
-3-基胺(中间体A11E)，通过催化氢化获得产物(R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020000695
-3-基胺，为浅黄色固体。MS(ISP)：m/z＝288.1[M+H]+。
中间体A12A
Figure BPA0000175359020000692
向23℃的(R)-N-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基)-5-(5-(二苯基亚甲基氨基)-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
Figure BPA0000175359020000696
-3-胺(中间体A9A)(3.55g，4.8mmol)在二烷(100ml)中的溶液加入1M盐酸(4.8ml，4.8mmol)并且将混合物在23℃搅拌3h。将反应混合物在真空中浓缩并将残余物通过硅胶快速层析用正庚烷/乙酸乙酯提纯，以给出[(R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020000697
-3-基]-[双-(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-胺(1.45g，52％)，为白色泡沫。MS(ISP)：m/z＝576.5[M+H]+。
中间体A13A
Figure BPA0000175359020000701
向可密封管中的[(R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020000703
-3-基]-[双-(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-胺(中间体A12A)(40mg，69.5μmol)在甲苯(0.6ml)中的溶液在23℃并且在氩氛下相继加入4-溴苄腈(25.3mg，139μmol)、叔丁醇钠(13.4mg，139μmol)、2-二-叔丁基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(2.95mg，6.95μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物(2.16mg，2.08μmol)，将管密封并加热至105至110℃持续17h。将混合物冷却至23℃，在饱和NaHCO3水溶液与乙酸乙酯之间分配，将有机层干燥并蒸发以给出粗产物，将其通过硅胶快速层析用正庚烷/乙酸乙酯提纯，并用二乙醚/戊烷研磨，以给出(R)-4-(3-(3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基氨基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
Figure BPA0000175359020000704
-5-基)-4-氟苯基氨基)苄腈(23mg，49％)，为浅黄色晶体。MS(ISN)：m/z＝675.5[M-H]-。
中间体A13B
Figure BPA0000175359020000702
与对于中间体A9A或A13A描述的方式类似地由(R)-N-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基)-5-(5-溴-2-氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
Figure BPA0000175359020000705
-3-胺(中间体A8B)(210mg，315μmol)和可商购的1-甲基-1H-吡唑-3-胺[CAS号1904-31-0](62.4mg，629μmo1)制备。获得(R)-N-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基)-6，6-二氟-5-(2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)苯基)-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂革-3-胺(174mg，80.9％)，为淡黄色泡沫。MS(ISP)：m/z＝684[M+H]+。
中间体A14A
(S)-4-氨基-4-(5-溴-2-氟-苯基)-2-甲基-戊-2-醇
Figure BPA0000175359020000711
以与对于中间体A6所述类似的方式由(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(S)-1-(5-溴-2-氟-苯基)-3-羟基-1，3-二甲基-丁基]-酰胺(中间体A’1A)(10.8g；27mmol；85％纯度)制备该化合物。在硅胶柱层析之后，获得该化合物，为浅棕色固体(2.22g，33％)。MS(ISP)：m/z＝290.0[(M+H)+]和292.0[(M+2+H)+]。
中间体A14B
(R)-3-氨基-3-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2-二氟-丁-1-醇
与对于中间体A6描述的方式类似地由(S)-N-((R)-2-(5-溴-2-氟苯基)-3，3-二氟-4-羟基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体A4B)(3.706g，9.21mmol)制备该化合物，以给出标题化合物，为橙色粘性油(2.96g，90％纯度，97％产率)。MS(ISP)：m/z＝298.2[(M+H)+]和300.2[(M+2+H)+]。
中间体A15A
N-[(S)-1-(5-溴-2-氟-苯基)-3-羟基-1，3-二甲基-丁基]-2-氯-乙酰胺
Figure BPA0000175359020000721
向0℃的(S)-4-氨基-4-(5-溴-2-氟-苯基)-2-甲基-戊-2-醇(中间体A14A)(2.22g；7.7mmol)在饱和NaHCO3水溶液(25ml)和二氯甲烷(DCM)(35ml)中的剧烈搅拌的混合物加入氯乙酰氯(672μl，8.5mmol)，并且将混合物在0℃搅拌30分钟。用水、盐水和乙酸乙酯(EtOAc)稀释，相分离、将有机层在硫酸钠上干燥。溶剂在真空中的移除留下粗产物，为无色油(3.11g，111％)，将其在不进一步提纯的情况下在下一步中使用。MS(ISP)：m/z＝366.0[(M+H)+]，368.0[(M+2+H)+]和370.0[(M+4+H)+]。
中间体A15B
2-溴-N-[(R)-1-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2-二氟-3-羟基-1-甲基-丙基]-乙酰胺
与对于中间体A15A描述的方式类似地由(R)-3-氨基-3-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2-二氟-丁-1-醇(中间体A14B)(2.96g，9.93mmol)和溴乙酰氯(1.72g，914μl，10.9mmol)制备。获得标题化合物，为灰白色固体。MS(ISP)：m/z＝418.0[(M+H)+]，420.0[(M+2+H)+]和422.0[(M+4+H)+]。
中间体A16A
(S)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-5，7，7-三甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-酮
Figure BPA0000175359020000731
向23℃的N-[(S)-1-(5-溴-2-氟-苯基)-3-羟基-1，3-二甲基-丁基]-2-氯-乙酰胺(中间体A15A)(3.11g，8.5mmol)在甲苯(150ml)中的溶液在10分钟内滴加戊醇钾溶液(甲苯中的1.7M溶液；25.0ml，42mmol)(略微放热)。将浅棕色溶液在23℃搅拌2h。用水、1N HCl和盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥、过滤并蒸发，以给出淡棕色油，将其用正庚烷/乙酸乙酯通过硅胶柱层析纯化，以给出标题化合物，为灰白色固体(1.05g，37％)。MS(ISP)：m/z＝330.0[(M+H)+]和332.0[(M+2+H)+]。
中间体A16B
(R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-酮
Figure BPA0000175359020000732
向23℃的(R)-2-(4-氨基-4-(5-溴-2-氟苯基)-3，3-二氟-2-甲基戊-2-基氧基)乙酸乙酯(中间体A27A)(6.85g，16.6mmol)在甲苯(205ml)中的溶液滴加三甲基铝(甲苯中的2M溶液，10.8ml，21.6mmol)，并将淡黄色溶液在23℃搅拌2h。倒入饱和NaHCO3溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，滤出并完全蒸发，在高真空中干燥以给出(R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-酮(5.95g，16.2mmol，97.8％产率)，为淡黄色固体，将其在不进一步提纯的情况下使用。MS(ISP)：m/z＝366.2[(M+H)+]和368.1[(M+2+H)+]。
中间体A16C
(R)-5-(5-溴-2，4-二氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-酮
Figure BPA0000175359020000741
以与对于中间体A27A所述类似的方式由(R)-2-(4-氨基-4-(5-溴-2，4-二氟苯基)-3，3-二氟-2-甲基戊-2-基氧基)乙酸乙酯(中间体A27B)(16.1g；37.4mmol)制备。在用庚烷和乙酸乙酯硅胶柱层析之后，获得(R)-5-(5-溴-2，4-二氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-酮(9.0g，23.4mmol，63％产率)，为灰白色固体。MS(ISP)：m/z＝384.2[(M+H)+]和386.1[(M+2+H)+]。
中间体A16D
(R)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-6，6-二氟-5-甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-酮
Figure BPA0000175359020000742
与对于中间体A27A描述的方式类似地由2-溴-N-[(R)-1-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2-二氟-3-羟基-1-甲基-丙基]-乙酰胺(中间体A15B)(700mg；2.82mmol)制备。在用庚烷和乙酸乙酯的硅胶柱层析之后，获得(R)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-6，6-二氟-5-甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-酮(366mg，1.83mmol，65％产率)，为白色固体。MS(ISP)：m/z＝337.0[(M+H)+]和339.0[(M+2+H)+]。
中间体A17A
(S)-5-[5-(二苯亚甲基-氨基)-2-氟-苯基]-5，7，7-三甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-酮
Figure BPA0000175359020000743
在氩下在密封管中向(S)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-5，7，7-三甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-酮(中间体A16A)(1.0g，3.0mmol)在甲苯(20ml)中的溶液加入叔丁醇钠(NaOBut)(865mg，9.0mmol)，2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(t-BuX-phos)(127mg，10摩尔％)和三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿配合物(Pd2(dba)3·CHCl3)(93mg，3摩尔％)，之后加入二苯甲酮亚胺(1.07mL，6.0mmol)。将管在氩下密封并且将混合物在105℃搅拌18h至2.5天。将混合物冷却至23℃，倒入至水中，用乙酸乙酯萃取，并且将有机层用盐水洗涤并且在硫酸钠上干燥。溶剂在真空中的移除留下棕色油，将其通过硅胶柱层析用正庚烷/乙酸乙酯提纯，以给出(S)-5-[5-(二苯亚甲基-氨基)-2-氟-苯基]-5，7，7-三甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-酮(1.15g，88％)，为淡黄色泡沫。MS(ISP)：m/z＝431.3[(M+H)+]。
中间体A17B
(R)-5-(5-(二苯基亚甲基氨基)-2-氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-酮
以与对于下面的中间体A17A所述类似的方式由(R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-酮(中间体A16B)(1.03g，2.81mmol)制备该化合物。该化合物作为黄色固体获得(1.05g，2.25mmol，80％)。MS(ISP)：m/z＝467.3[(M+H)+]。
中间体A17C
(R)-5-(5-(二苯基亚甲基氨基)-2，4-二氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-[1，4[氧氮杂环庚烷-3-酮
Figure BPA0000175359020000752
下面以与对于中间体A17A所述类似的方式由(R)-5-(5-溴-2，4-二氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-酮(中间体A16C)(1.5g，3.9mmol)制备该化合物。获得为淡黄色泡沫的该化合物(0.75g，1.55mmol，40％)。MS(ISP)：m/z＝485.3[(M+H)+]。
中间体A17D
(R)-5-[5-(二苯亚甲基-氨基)-2-氟-苯基]-6，6-二氟-5-甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-酮
Figure BPA0000175359020000761
下面与对于中间体A17A描述的方式类似地由(R)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-6，6-二氟-5-甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-酮(中间体A16D)(355mg，1.05mmol)制备该化合物。获得为黄色泡沫的该化合物(308mg，0.70mmol，67％)。MS(ISP)：m/z＝439.2[(M+H)+]。
中间体A19A
(S)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，7，7-三甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-硫酮
Figure BPA0000175359020000762
向23℃的(S)-5-[5-(二苯亚甲基-氨基)-2-氟-苯基]-5，7，7-三甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-酮(中间体A17A)(1.15g，2.7mmol)在二烷(80ml)中的溶液加入2，4-双-(4-甲氧基-苯基)-[1，3，2，4]二硫二磷杂环丁烷2，4-二硫化物(劳维森试剂)(681mg，1.7mmol)，并且将混合物在80℃搅拌2h以获得(S)-5-[5-(二苯亚甲基-氨基)-2-氟-苯基]-5，7，7-三甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-硫酮(中间体A18A)的粗溶液，将其冷却至23℃并且加入1M HCl(3.4ml，3.4mmol)。在搅拌30分钟之后，将反应混合物倒在饱和NaHCO3溶液上并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并蒸发以给出暗绿色油，将其通过硅胶柱层析用二氯甲烷/乙酸乙酯提纯，以给出(S)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，7，7-三甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-硫酮(575mg，76％)，为淡棕色泡沫。MS(ISP)：m/z＝283.1[(M+H)+]。
中间体A19B
(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-硫酮
与对于中间体A19A描述的方式类似地由(R)-5-(5-(二苯基亚甲基氨基)-2-氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-酮(中间体A17B)(3.13g，6.71mmol)制备该化合物。获得的该化合物为黄色泡沫(1.0g，3.14mmol，47％)。MS(ISP)：m/z＝319.2[(M+H)+]。
中间体A19C
(R)-5-(5-氨基-2，4-二氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-硫酮
与对于中间体A19A描述的方式类似地由(R)-5-(5-(二苯基亚甲基氨基)-2，4-二氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-[1，4[氧氮杂环庚烷-3-酮(中间体A17C)(0.75g，1.55mmol)制备该化合物。获得的该化合物为淡黄色泡沫(0.29g，0.86mmol，56％)。MS(ISP)：m/z＝337.2[(M+H)+]。
中间体A20A
(R)-5-[5-(3-氯-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基)-2-氟-苯基]-6，6-二氟-5-甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-硫酮
Figure BPA0000175359020000781
向23℃的(5R)-5-(5-(3-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基氨基)-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-酮(中间体A22A)(62mg，146μmol)在二烷(2.2ml)中的溶液加入2，4-双-(4-甲氧基-苯基)-[1，3，2，4]二硫二磷杂环丁烷2，4-二硫化物(劳维森试剂)(38.3mg，94.6μmol)，并且将混合物在80℃搅拌3h。将反应混合物倒至饱和NaHCO3溶液上并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥、过滤并蒸发以给出黄色固体，将其通过硅胶柱层析用正庚烷/乙酸乙酯提纯，以给出(R)-5-[5-(3-氯-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基)-2-氟-苯基]-6，6-二氟-5-甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-硫酮(54mg，84％)，为白色固体。MS(ISP)：m/z＝443.0[(M+H)+]。
中间体A20Aa
(R)-5-[5-((R)-3-氯-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基)-2-氟-苯基]-6，6-二氟-5-甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-硫酮
Figure BPA0000175359020000782
由(R)-5-[5-(3-氯-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基)-2-氟-苯基]-6，6-二氟-5-甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-硫酮(中间体A20A)(50mg)通过在ChiralpakAD柱上用正庚烷中的40％乙醇层析获得，为较低极性洗脱差向异构体(A(-))，黄色固体(20mg)。MS(ISP)：m/z＝443.0[(M+H)+]。
中间体A20Ab
(R)-5-[5-((S)-3-氯-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基)-2-氟-苯基]-6，6-二氟-5-甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-硫酮
Figure BPA0000175359020000791
由(R)-5-[5-(3-氯-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基)-2-氟-苯基]-6，6-二氟-5-甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-硫酮(中间体A20A)(50mg)通过在ChiralpakAD柱上用正庚烷中的40％乙醇层析获得，为较高极性洗脱差向异构体(B(-))，黄色固体(16mg)。MS(ISP)：m/z＝443.0[(M+H)+]。
中间体A20B
7-(3-((R)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-3-硫代-1，4-氧氮杂环庚烷-5-基)-4-氟苯基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-甲腈
Figure BPA0000175359020000792
与对于中间体A22A描述的方式类似地由(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-硫酮(中间体A19B)(305mg，958μmol)和7-氧代-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-3-甲腈(167mg，1.05mmol)制备，获得7-(3-((R)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-3-硫代-1，4-氧氮杂环庚烷-5-基)-4-氟苯基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-甲腈(370mg，84％)，为淡黄色泡沫。MS(ISP)：m/z＝426.1[(M+H)+]。
如下制备7-氧代-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-3-甲腈：
a)6，7-二氢-5H-[1]氮茚-3-甲腈
Figure BPA0000175359020000793
将3-氯-6，7-二氢-5H-[1]吡啶(7.1g，46.2mmol)、碳酸钠(980mg，9.25mmol)、六氰基铁(II)酸钾三水合物(7.81g，18.5mmol)、乙酸钯(II)(104mg，462μmol)和丁基二-1-金刚烷基膦(497mg，1.39mmol)的混合物溶解在N-甲基-2-吡咯烷二酮(46.2ml)中，将溶液用氩吹扫并加热至160℃持续16小时。在冷却至23℃之后，将混合物倒入至水中，用二氯甲烷萃取，将合并的萃取物在Na2SO4上干燥并将溶剂蒸发，留下深蓝色液体。将粗材料通过硅胶快速层析用正庚烷/乙酸乙酯提纯以给出6，7-二氢-5H-[1]氮茚-3-甲腈，为白色固体(4.82g，72％)。MS(ISP)：m/z＝145.1[(M+H)+]。
b)1-氧基-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-3-甲腈
向在40℃的6，7-二氢-5H-[1]氮茚-3-甲腈(6.23g，43.2mmol)在乙酸(54ml)中的溶液逐份加入过硼酸钠四水合物(7.31g，47.5mmol)，并且将混合物在40℃搅拌30h。在24h之后加入更多的过硼酸钠四水合物(1.05g，6.82mmol)。将乙酸通过蒸发移除，将残留物置于饱和NaHCO3溶液中，用二氯甲烷萃取(3x150mL)，将合并的有机层在Na2SO4上干燥。溶剂在真空中的移除留下1-氧基-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-3-甲腈(6.5g，39.2mmol，90.6％)，为白色固体。MS(ISP)：m/z＝161.1[(M+H)+]。
c)7-羟基-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-3-甲腈
向在0℃的1-氧基-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-3-甲腈(1.82g，11.4mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液逐滴加入三氟乙酸酐(14.3g，9.63ml，68.2mmol)并且将混合物在0至23℃搅拌18h。倒入至冰冷却的1NNaOH溶液中，搅拌30分钟并用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层在硫酸钠上干燥，将溶剂在真空中移除以留下棕色残留物，将其通过硅胶柱层析用正庚烷/乙酸乙酯提纯，以给出7-羟基-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-3-甲腈(1.14g，7.12mmol，62.6％)，为黄色固体。MS(ISP)：m/z＝161.1[(M+H)+]。
d)7-氧代-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-3-甲腈
Figure BPA0000175359020000811
向在0℃的7-羟基-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-3-甲腈(1.05g，6.56mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液加入戴斯-马丁高碘烷(2.92g，6.88mmol)并且将混合物在23℃搅拌2小时。倒入1M Na2CO3溶液并用二氯甲烷萃取两次。将有机层用稀NaHSO3溶液和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥、过滤并蒸发以给出灰色固体。将残余物通过硅胶快速层析用正庚烷/乙酸乙酯提纯以给出7-氧代-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-3-甲腈(855mg，5.14mmol，78.3％)，为暗绿色固体。MS(ISP)：m/z＝159.1[(M+H)+]。
中间体A20Ba
(S)-7-[3-((R)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-3-硫代-[1，4]氧氮杂环庚烷-5-基)-4-氟-苯基氨基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-3-甲腈
Figure BPA0000175359020000812
由7-(3-((R)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-3-硫代-1，4-氧氮杂环庚烷-5-基)-4-氟苯基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-甲腈(中间体A20B)(370mg，803μmol)通过在Chiralpak AD柱上用正庚烷中的30％乙醇层析获得，为较低极性的洗脱差向异构体(A(-))，淡棕色泡沫(158mg，343μmol，42.7％)。MS(ISP)：m/z＝461.3[(M+H)+]。
中间体A20Bb
(R)-7-(3-((R)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-3-硫代-1，4-氧氮杂环庚烷-5-基)-4-氟苯基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-甲腈
Figure BPA0000175359020000821
由7-(3-((R)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-3-硫代-1，4-氧氮杂环庚烷-5-基)-4-氟苯基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-甲腈(中间体A20B)(370mg，803μmol)通过在Chiralpak AD柱上用正庚烷中的30％乙醇层析获得，为较高极性洗脱差向异构体(B(-))，淡棕色泡沫(145mg，315μmol，39.2％)。MS(ISP)：m/z＝461.3[(M+H)+]。
中间体A20C
(R)-5-[5-(3-氯-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基)-2-氟-苯基]-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-硫酮
Figure BPA0000175359020000822
与对于中间体A22A描述的方式类似地由(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-硫酮(中间体A19B)(72.3mg，227μmol)和3-氯-5，6-二氢-[1]氮茚-7-酮(34.6mg，206μmol)制备，获得(R)-5-[5-(3-氯-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基)-2-氟-苯基]-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-硫酮(82mg，84％)，为白色泡沫。MS(ISP)：m/z＝470.2[(M+H)+]和472.3[(M+2+H)+]。
中间体A20D
(5R)-5-(5-(6-氯-2，3-二氢呋喃并[3，2-b]吡啶-3-基氨基)-2-氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-硫酮
Figure BPA0000175359020000831
与对于中间体A22A描述的方式类似地由(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-硫酮(中间体A19B)(100mg，314μmol)和6-氯-呋喃并[3，2-b]吡啶-3-酮(63.9mg，377μmol)制备，获得(5R)-5-(5-(6-氯-2，3-二氢呋喃并[3，2-b]吡啶-3-基氨基)-2-氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-硫酮(67mg，45.2％)，为淡黄色泡沫。MS(ISN)：m/z＝470.2[(M-H)-]和472.1[(M+2-H)-]。
如下制备6-氯-呋喃并[3，2-b]吡啶-3-酮：
a)5-氯-2-碘吡啶-3-醇
Figure BPA0000175359020000832
向23℃的5-氯吡啶-3-醇[CAS号74115-12-1](15g，116mmol)在碳酸钠(1M，水中，232ml，232mmol)中的溶液逐份加入碘(29.4g，116mmol)，并且将混合物搅拌5h。倒至1M盐酸(300ml)上，通过加入盐酸将pH调节至pH1，将沉淀物过滤出，用水洗涤，溶解在乙酸乙酯中，将有机层在Na2SO4上干燥。溶剂在真空中的移除留下5-氯-2-碘吡啶-3-醇(28.33g，111mmol，95.8％产率)，为浅棕色固体。MS(ISP)：m/z＝256.1[(M+H)+]和258.2[(M+2+H)+]。
b)2-(5-氯-2-碘吡啶-3-基氧基)乙酸乙酯
Figure BPA0000175359020000833
向0℃的5-氯-2-碘吡啶-3-醇(15g，58.7mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(150ml)中的溶液加入碳酸铯(47.8g，147mmol)和溴乙酸乙酯(14.7g，9.81ml，88.1mmol)，并且将混合物在23℃搅拌18h。倒入至盐水中，用乙酸乙酯萃取三次，将合并的有机层在硫酸钠上干燥。溶剂在真空中的移除留下油，将其用叔丁基甲基醚稀释，用水和盐水洗涤并在硫酸钠上干燥。溶剂在真空中的移除留下浅棕色油，将其通过硅胶柱层析用正庚烷/乙酸乙酯提纯，以给出2-(5-氯-2-碘吡啶-3-基氧基)乙酸乙酯(17.3g，50.7mmol，86.3％产率)，为浅棕色固体。MS(ISP)：m/z＝341.9[(M+H)+]和343.9[(M+2+H)+]。
c)5-氯-3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)吡啶甲酸乙酯
Figure BPA0000175359020000841
将2-(5-氯-2-碘吡啶-3-基氧基)乙酸乙酯(16.5g，48.3mmol)用20巴一氧化碳在双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物二氯甲烷加合物(1.66g，2.03mmol)的存在下在乙醇、乙酸乙酯和三乙胺的混合物中在70℃羰基化20h。将粗反应混合物用乙酸乙酯和水萃取，将有机层在硫酸钠上干燥。溶剂在真空中的移除留下暗棕色油，将其通过硅胶柱层析用正庚烷/乙酸乙酯提纯，以给出5-氯-3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)吡啶甲酸乙酯(12.5g，43.4mmol，89.9％产率)，为浅红色固体。MS(ISP)：m/z＝287.9[(M+H)+]和290.1[(M+2+H)+]。
d)6-氯-3-羟基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酸乙酯
Figure BPA0000175359020000842
向23℃的5-氯-3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)吡啶甲酸乙酯(385mg，1.34mmol)在甲苯(10ml)中的溶液加入乙醇钠(200mg，2.94mmol)，并且将反应混合物在回流搅拌过夜。向黄色悬浮液加入一些冰、乙酸乙酯并用乙酸调节至pH＝4。将有机层分离并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将水层用乙酸乙酯再萃取，之后在Na2SO4上干燥、过滤并蒸发，以给出粗6-氯-3-羟基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酸乙酯(154mg，637μmol，47.6％产率)，为浅棕色固体。MS(ISN)：m/z＝240.1[(M-H)-]和242.3[(M+2-H)-]。
e)6-氯-呋喃并[3，2-b]吡啶-3-酮
Figure BPA0000175359020000851
将6-氯-3-羟基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酸乙酯(154mg，637μmol)和10％盐酸(4.65g，3.87ml，127mmol)的混合物在110℃搅拌3小时。向冷却的棕色溶液加入一些冰并用饱和NaHCO3中和至pH＝8。之后将水层用二氯甲烷萃取三次，将合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥、过滤并蒸发，以给出棕色油。将残余物通过硅胶快速层析用二氯甲烷(CH2Cl2)提纯，以给出6-氯-呋喃并[3，2-b]吡啶-3-酮(79mg，466μmol，73.1％产率)，为浅棕色固体。MS(ISP)：m/z＝170.0[(M+H)+]和172.0[(M+2+H)+]。
中间体A20E
8-(3-((R)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-3-硫代-1，4-氧氮杂环庚烷-5-基)-4-氟苯基氨基)-5，6，7，8-四氢喹啉-3-甲腈
Figure BPA0000175359020000852
与对于中间体A22A描述的方式类似地由(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-硫酮(中间体A19B)(102mg，320μmol)和8-氧代-5，6，7，8-四氢喹啉-3-甲腈(66.2mg，384μmol)制备。获得8-(3-((R)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-3-硫代-1，4-氧氮杂环庚烷-5-基)-4-氟苯基氨基)-5，6，7，8-四氢喹啉-3-甲腈(96mg，63.1％)，为白色泡沫。MS(ISN)：m/z＝473.1[(M-H)-]。
如下制备8-氧代-5，6，7，8-四氢喹啉-3-甲腈：
a)5，6，7，8-四氢喹啉-3-甲腈
将可商购的2-氯-5，6，7，8-四氢喹啉-3-甲腈[CAS号65242-27-5](1g，5.19mmol)、锌粉(活化的)(602mg，9.2mmol)和乙酸钠三水合物(694mg，479μl，5.1mmol)在乙酸(5.19g，4.95ml，86.4mmol)中的混合物在60℃搅拌2小时。加入水(2.5ml)并且将混合物在60℃搅拌另外5小时。在冷却至23℃之后，将混合物用1M NaOH水溶液碱化，通过硅藻土
Figure BPA0000175359020000863
过滤，将滤液用THF萃取，将有机层在Na2SO4上干燥并且将溶剂蒸发，留下黄色液体。将粗材料通过硅胶快速层析用正庚烷/乙酸乙酯提纯，以给出5，6，7，8-四氢喹啉-3-甲腈，为白色固体(433mg，53％产率)。MS(ISP)：m/z＝159.1[(M+H)+]。
b)3-氰基-5，6，7，8-四氢喹啉1-氧化物
Figure BPA0000175359020000861
向40℃的5，6，7，8-四氢喹啉-3-甲腈(633mg，4.00mmol)在乙酸(5ml)中的溶液逐份加入过硼酸钠四水合物(677mg，4.4mmol)并且将混合物在40℃搅拌16小时。将乙酸通过在减压下蒸发除去，将残留物用饱和NaHCO3水溶液碱化，将混合物用乙酸乙酯萃取三次，将合并的萃取物在Na2SO4上干燥并将溶剂在真空中移除，以给出3-氰基-5，6，7，8-四氢喹啉1-氧化物(645mg，3.7mmol，92.5％产率)，为白色固体。MS(ISP)：m/z＝175.1[(M+H)+]。
c)8-羟基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-甲腈
Figure BPA0000175359020000862
向3-氰基-5，6，7，8-四氢喹啉1-氧化物(645mg，3.7mmol)的溶液在冰冷却下逐滴加入三氟乙酸酐(6.22g，4.18ml，29.6mmol)。将浅黄色溶液在23℃搅拌18h。将混合物用1N NaOH溶液猝灭并剧烈搅拌30分钟，之后用二氯甲烷萃取两次，将合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速层析用正庚烷/乙酸乙酯提纯，以给出8-羟基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-甲腈(562mg，3.23mmol，87.1％产率)，为白色固体。MS(ISP)：m/z＝175.1[(M+H)+]。
d)8-氧代-5，6，7，8-四氢喹啉-3-甲腈
Figure BPA0000175359020000871
向23℃的8-羟基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-甲腈(555mg，3.19mmol)在DMSO(15ml)中的溶液加入三乙胺(1.93g，2.66ml，19.1mmol)和三氧化硫-吡啶配合物(1.52g，9.56mmol)。将棕色溶液在23℃搅拌2小时。将反应混合物倒在水上并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发以给出浅棕色固体，将其通过硅胶快速层析用二氯甲烷/甲醇提纯，以给出8-氧代-5，6，7，8-四氢喹啉-3-甲腈(286mg，1.66mmol，52.1％产率)，为淡黄色固体。MS(ISP)：m/z＝173.1[(M+H)+]。
中间体A20F
(5R)-5-(5-(6-氯-2，3-二氢苯并呋喃-3-基氨基)-2-氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-硫酮
Figure BPA0000175359020000872
与对于中间体A22A描述的方式类似地由(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-硫酮(中间体A19B)(96mg，302μmol)和可商购的6-氯苯并呋喃-3(2H)-酮[CAS号3260-78-4](61.0mg，362μmol)制备，获得(5R)-5-(5-(6-氯-2，3-二氢苯并呋喃-3-基氨基)-2-氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-硫酮(72mg，153μmol，50.7％产率)，为淡黄色泡沫。MS(ISN)：m/z＝469.1[(M-H)-]和471.2[(M+2-H)-]。
中间体A20G
(R)-6，6-二氟-5-(2-氟-5-(4-氟苯基氨基)苯基)-5，7，7-三甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-硫酮
Figure BPA0000175359020000881
与对于中间体A20A描述的方式类似地由(R)-6，6-二氟-5-(2-氟-5-(4-氟苯基氨基)苯基)-5，7，7-三甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-酮(中间体A22B)(157mg，396μmol)制备该化合物。获得的该化合物为白色固体(162mg，99％)。MS(ISP)：m/z＝413.1[(M+H)+]。
中间体A20H
7-(5-((R)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-3-硫代-1，4-氧氮杂环庚烷-5-基)-2，4-二氟苯基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-甲腈
Figure BPA0000175359020000882
与对于中间体A22A描述的方式类似地由(R)-5-(5-氨基-2，4-二氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-硫酮(中间体A19C)(140mg，416μmol)(305mg，958μmol)和7-氧代-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-3-甲腈(72.4mg，458μmol)制备，获得7-(5-((R)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-3-硫代-1，4-氧氮杂环庚烷-5-基)-2，4-二氟苯基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-甲腈(162mg，81.3％)，为白色泡沫。MS(ISP)：m/z＝479.0[(M+H)+]。
中间体A20Ha
(R)-7-(5-((R)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-3-硫代-1，4-氧氮杂环庚烷-5-基)-2，4-二氟苯基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-甲腈
Figure BPA0000175359020000891
由7-(5-((R)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-3-硫代-1，4-氧氮杂环庚烷-5-基)-2，4-二氟苯基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-甲腈(中间体A20H)(160mg，334μmol)通过在Chiralpak AD柱上用正庚烷中的20％异丙醇层析获得，为较低极性洗脱差向异构体(A(-))，淡棕色泡沫(47mg，101μmol，30.3％)。MS(ISP)：m/z＝479.0[(M+H)+]。
中间体A20Hb
(S)-7-(5-((R)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-3-硫代-1，4-氧氮杂环庚烷-5-基)-2，4-二氟苯基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-甲腈
Figure BPA0000175359020000892
由7-(5-((R)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-3-硫代-1，4-氧氮杂环庚烷-5-基)-2，4-二氟苯基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-甲腈(中间体A20H)(160mg，334μmol)通过在Chiralpak AD柱上用正庚烷中的20％异丙醇层析获得，为较大极性洗脱差向异构体(B(-))，灰白色泡沫(56mg，117μmol，36.1％)。MS(ISP)：m/z＝479.0[(M+H)+]。
中间体A20I
(R)-5-(5-(6-氯吡啶-3-基氨基)-2-氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-硫酮
Figure BPA0000175359020000893
与对于中间体A20A描述的方式类似地由(R)-5-(5-(6-氯吡啶-3-基氨基)-2-氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-酮(中间体A22C)(63mg，152μmol)制备该化合物。获得的该化合物为白色固体(67mg，98％)。MS(ISP)：m/z＝430.3[(M+H)+]和432.2[(M+2+H)+]。
中间体A20J
(R)-6，6-二氟-5-(2-氟-5-(5-氟吡啶-3-基氨基)苯基)-5，7，7-三甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-硫酮
Figure BPA0000175359020000901
与对于中间体A20A描述的方式类似地由(R)-6，6-二氟-5-(2-氟-5-(5-氟吡啶-3-基氨基)苯基)-5，7，7-三甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-酮(中间体A22D)(52mg，131μmol)制备该化合物。获得的该化合物为白色固体(34mg，63％)。MS(ISP)：m/z＝414.2[(M+H)+]。
中间体A20K
(R)-6，6-二氟-5-(2-氟-5-(吡啶-3-基氨基)苯基)-5，7，7-三甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-硫酮
Figure BPA0000175359020000902
与对于中间体A20A描述的方式类似地由(R)-6，6-二氟-5-(2-氟-5-(吡啶-3-基氨基)苯基)-5，7，7-三甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-酮(中间体A22E)(54mg，142μmol)制备该化合物。获得的该化合物为白色固体(43mg，76％)。MS(ISP)：m/z＝396.2[(M+H)+]。
中间体A20L
(R)-6，6-二氟-5-(2-氟-5-(6-甲氧基吡啶-3-基氨基)苯基)-5，7，7-三甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-硫酮
Figure BPA0000175359020000911
与对于中间体A20A描述的方式类似地由(R)-6，6-二氟-5-(2-氟-5-(6-甲氧基吡啶-3-基氨基)苯基)-5，7，7-三甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-酮(中间体A22F)(32mg，78μmol)制备该化合物。获得的该化合物为淡绿色泡沫(28mg，84％)。MS(ISP)：m/z＝426.2[(M+H)+]。
中间体A20M
(R)-6，6-二氟-5-(2-氟-5-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基)苯基)-5，7，7-三甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-硫酮
Figure BPA0000175359020000912
与对于中间体A20A描述的方式类似地由(R)-6，6-二氟-5-(2-氟-5-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基)苯基)-5，7，7-三甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-酮(中间体A22G)(123mg，275μmol)制备该化合物。获得的该化合物为白色泡沫(88mg，69％)。MS(ISP)：m/z＝464.1[(M+H)+]。
中间体A20N
(R)-6，6-二氟-5-(2-氟-5-(6-甲基吡啶-3-基氨基)苯基)-5，7，7-三甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-硫酮
Figure BPA0000175359020000913
与对于中间体A20A描述的方式类似地由(R)-6，6-二氟-5-(2-氟-5-(6-甲基吡啶-3-基氨基)苯基)-5，7，7-三甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-酮(中间体A22H)(14mg，36μmol)制备该化合物。获得的该化合物为灰白色泡沫(8mg，55％)。MS(ISP)：m/z＝410.2[(M+H)+]。
中间体A21A
(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-酮
向在23℃的(R)-5-[5-(二苯亚甲基-氨基)-2-氟-苯基]-6，6-二氟-5-甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-酮(中间体A17D)(308mg，0.70mmol)在二烷(20ml)中的溶液加入1M HCl(2.1ml，2.1mmol)。在30分钟的搅拌之后，将反应混合物倒在饱和NaHCO3溶液上并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并蒸发，以给出暗绿色油，将其通过硅胶柱层析用正庚烷/乙酸乙酯提纯，以给出(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-酮(172mg，0.63mmol，90％)，为黄色泡沫。MS(ISP)：m/z＝275.2[(M+H)+]。
中间体A22A
(5R)-5-(5-(3-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基氨基)-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-酮
Figure BPA0000175359020000922
向23℃的3-氯-5，6-二氢-[1]氮茚-7-酮(28mg，167μmol)在甲醇(6ml)和二氯甲烷(750μl)中的溶液加入(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-酮(中间体A21A)(49.9mg，182μmol)，之后加入癸硼烷(5.6mg，167μmol)并将混合物在23℃搅拌22小时。在完成之后，将混合物倒入至NaHCO3水溶液中，用乙酸乙酯萃取，将有机层在Na2SO4上干燥并将溶剂蒸发。将粗材料通过硅胶快速层析用正庚烷/乙酸乙酯提纯，以给出(5R)-5-(5-(3-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基氨基)-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-酮(62mg，87％)，为橙色固体。MS(ISP)：m/z＝426.1[(M+H)+]和428.1[(M+2+H)+]。
3-氯-5，6-二氢-[1]氮茚-7-酮如下制备：
a)3-氯-6，7-二氢-5H-[1]氮茚
Figure BPA0000175359020000931
在连续的氮流下，将5-氯-2-(戊-4-炔基)嘧啶(H.C.van der Plas，Tetrahedron1989，45，5151-5162)(4.95g(27.4mmol)在硝基苯(50ml)中的溶液加热至210℃历时1.5小时。反应由TLC(硅胶，庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1；UV检测254nm)跟踪。在完成之后，将反应混合物通过在硅胶上使用庚烷/乙酸乙酯＝100∶0至80∶20的梯度作为洗脱剂的急骤层析纯化。获得3-氯-6，7-二氢-5H-[1]氮茚，为淡褐色固体(3.21g，76％)；(计算值)C8H8ClN[153.61]；(实测值)[M+H]+＝154。
b)3-氯-6，7-二氢-5H-[1]氮茚1-氧化物
将3-氯-6，7-二氢-5H-[1]氮茚(3.03g，19.7mmol)在乙酸(19.7ml)中的溶液用过氧化氢(3.45ml，39.5mmol)在室温处理。将混合物加热至70℃并在该温度搅拌过夜。在完成之后，使反应混合物冷却并在减压下浓缩。加入水并将混合物再次蒸发。将该程序重复另外2次。将残余物溶解于乙酸乙酯中，用碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥并在减压下蒸发。获得粗制3-氯-6，7-二氢-5H-[1]氮茚1-氧化物，为深绿色晶体(2.07g，62％)。(计算值)C8H8ClNO[169.61]；(实测值)[M+H]+＝170。
c)乙酸3-氯-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基酯
Figure BPA0000175359020000941
将3-氯-6，7-二氢-5H-[1]氮茚1-氧化物(2.07g，12.2mmol)在乙酸酐(62.2ml，659mmol)中的溶液在110℃搅拌20小时。对于后处理，将溶剂在减压下除去并将残余物用碳酸氢钠饱和水溶液猝灭。将水相用二氯甲烷萃取，将所得有机层合并并用硫酸钠干燥。在蒸发溶剂之后，将残余物通过在硅胶上使用庚烷/乙酸乙酯＝100∶0至70∶30的梯度作为洗脱剂的急骤层析纯化。获得乙酸3-氯-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基酯，为红色液体(1.57g，61％)；(计算值)C10H10ClNO2[211.65]；(实测值)[M+H]+＝212。
d)3-氯-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-醇
Figure BPA0000175359020000942
将乙酸3-氯-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基酯(1.57g，7.42mmol)在甲醇(35.7ml)中的溶液用1M氢氧化钠溶液(8.9ml)处理。将混合物在室温搅拌1.5小时。反应由TLC(硅胶，庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1；UV检测254nm)跟踪。在完成之后，将反应混合物用水处理并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，然后蒸发，留下深红色液体(1.15g，91％)，其通过静置结晶。根据NMR，产物纯度足以用于合成的下一步骤；(计算值)C8H8ClNO[169.61]；(实测值)[M+H]+＝170。
e)3-氯-5，6-二氢-[1]氮茚-7-酮
将3-氯-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-醇(570mg，3.36mmol)在二甲亚砜(17.7ml)中的溶液在室温用三乙胺(2.81ml，20.2mmol)接着是三氧化硫-吡啶配合物(1.6g，10.1mmol)处理。将溶液在室温搅拌1小时。在完成之后，将反应混合物用水处理并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，然后蒸发，留下深红色液体。将粗制物通过在硅胶上使用庚烷/乙酸乙酯＝70∶30至30∶70的梯度作为洗脱剂的急骤层析纯化。获得3-氯-5，6-二氢-[1]氮茚-7-酮，为粉色固体(472mg，84％)；(计算值)C8H6ClNO[167.60]；(实测值)[M+H]+＝168。
中间体A22B
(R)-6，6-二氟-5-(2-氟-5-(4-氟苯基氨基)苯基)-5，7，7-三甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-酮
与对于中间体A9A或A13A描述的方式类似地由(R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-酮(中间体A16B)(300mg，819μmol)和可商购的4-氟苯胺[CAS号371-40-4]4-氟苯胺(157μL，1.64mmol)制备。获得(R)-6，6-二氟-5-(2-氟-5-(4-氟苯基氨基)苯基)-5，7，7-三甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-酮(181mg，55.7％)，为淡黄色泡沫。MS(ISP)：m/z＝397.0[(M+H)+]。
中间体A22C
(R)-5-(5-(6-氯吡啶-3-基氨基)-2-氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-酮
Figure BPA0000175359020000952
与对于中间体A9A或A13A描述的方式类似地由(R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-酮(中间体A16B)(200mg，546μmol)和可商购的5-氨基-2-氯吡啶[CAS号5350-93-6](140mg，1.09mmol)制备。获得(R)-5-(5-(6-氯吡啶-3-基氨基)-2-氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-酮(74mg，32.7％)，为淡棕色泡沫。MS(ISP)：m/z＝414.2[(M+H)+]和416-2[(M+2+H)+]。
中间体A22D
(R)-6，6-二氟-5-(2-氟-5-(5-氟吡啶-3-基氨基)苯基)-5，7，7-三甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-酮
与对于中间体A9A或A13A描述的方式类似地由(R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-酮(中间体A16B)(200mg，546μmol)和可商购的3-氨基-5-氟吡啶[CAS号210169-05-4](122mg，1.09mmol)制备。获得(R)-6，6-二氟-5-(2-氟-5-(5-氟吡啶-3-基氨基)苯基)-5，7，7-三甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-酮(56mg，26％)，为灰白色泡沫。MS(ISP)：m/z＝398.2[(M+H)+]。
中间体A22E
(R)-6，6-二氟-5-(2-氟-5-(吡啶-3-基氨基)苯基)-5，7，7-三甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-酮
Figure BPA0000175359020000962
与对于中间体A9A或A13A描述的方式类似地由(R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-酮(中间体A16B)(200mg，546μmol)和可商购的3-氨基吡啶[CAS号462-08-8](103mg，1.09mmol)制备。获得(R)-6，6-二氟-5-(2-氟-5-(吡啶-3-基氨基)苯基)-5，7，7-三甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-酮(60mg，29％)，为灰白色泡沫。MS(ISP)：m/z＝380.3[(M+H)+]。
中间体A22F
(R)-6，6-二氟-5-(2-氟-5-(6-甲氧基吡啶-3-基氨基)苯基)-5，7，7-三甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-酮
Figure BPA0000175359020000971
与对于中间体A9A或A13A描述的方式类似地由(R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-酮(中间体A16B)(200mg，546μmol)和可商购的5-氨基-2-甲氧基吡啶[CAS号6628-77-9](136mg，1.09mmol)制备。获得(R)-6，6-二氟-5-(2-氟-5-(6-甲氧基吡啶-3-基氨基)苯基)-5，7，7-三甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-酮(32mg，14％)，为棕色固体。MS(ISP)：m/z＝410.2[(M+H)+]。
中间体A22G
(R)-6，6-二氟-5-(2-氟-5-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基)苯基)-5，7，7-三甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-酮
与对于中间体A9A或A13A描述的方式类似地由(R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-酮(中间体A16B)(200mg，546μmol)和可商购的5-(三氟甲基)-3-氨基吡啶[CAS号112110-07-3](177mg，1.09mmol)制备。获得(R)-6，6-二氟-5-(2-氟-5-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基)苯基)-5，7，7-三甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-酮(142mg，58％)，为灰白色泡沫。MS(ISP)：m/z＝448.1[(M+H)+]。
中间体A22H
(R)-6，6-二氟-5-(2-氟-5-(6-甲基吡啶-3-基氨基)苯基)-5，7，7-三甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-酮
Figure BPA0000175359020000981
与对于中间体A9A或A13A描述的方式类似地由(R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-酮(中间体A16B)(200mg，546μmol)和可商购的3-氨基-6-甲基吡啶[CAS号3430-14-6](118mg，1.09mmol)制备。获得(R)-6，6-二氟-5-(2-氟-5-(6-甲基吡啶-3-基氨基)苯基)-5，7，7-三甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-酮(15mg，7.0％)，为淡棕色泡沫。MS(ISP)：m/z＝394.1[(M+H)+]。
O-烯丙基化合物A23由醇A4的合成
一般程序：
向23℃的醇A4(29.25mmol)在无水四氢呋喃(290mL)中的溶液加入可商购的碳酸烯丙酯叔丁酯(5.56g，35.1mmol)，将氩鼓泡通过溶液并加入四三苯基膦钯(0)(1.02g，878μmol)，并且将混合物在70℃搅拌8小时。冷却至23℃，用乙酸乙酯和水萃取，将有机层在Na2SO4上干燥、过滤并完全蒸发。将残留物在硅胶上用庚烷中的0％-80％乙酸乙酯层析提纯以给出O-烯丙基化的化合物A23。
中间体A23A
(R)-N-((R)-4-(烯丙基氧基)-2-(5-溴-2-氟苯基)-3，3-二氟-4-甲基戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure BPA0000175359020000982
由(R)-N-((R)-2-(5-溴-2-氟苯基)-3，3-二氟-4-羟基-4-甲基戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体A4F)(12.58g；29.25mmol)制备该化合物。获得(R)-N-((R)-4-(烯丙基氧基)-2-(5-溴-2-氟苯基)-3，3-二氟-4-甲基戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(9.5g，20.2mmol，69％产率)，为淡黄色固体。MS(ISP)：m/z＝470.0[(M+H)+]和472.0[(M+2+H)+]。
中间体A23B
(R)-N-((R)-4-(烯丙基氧基)-2-(5-溴-2，4-二氟苯基)-3，3-二氟-4-甲基戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure BPA0000175359020000991
由(R)-N-((R)-2-(5-溴-2，4-二氟苯基)-3，3-二氟-4-羟基-4-甲基戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体A4G)(21.4g；47.7mmol)制备该化合物。获得(R)-N-((R)-4-(烯丙基氧基)-2-(5-溴-2，4-二氟苯基)-3，3-二氟-4-甲基戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(16.15g，33.1mmol，69％产率)，为淡棕色油。MS(ISP)：m/z＝488.1[(M+H)+]和490.0[(M+2+H)+]。
酸A24由稀丙基醚A24的合成
一般程序：
向23℃的烯丙基醚A23(20.2mmol)在乙酸乙酯(95mL)、乙腈(95mL)和水(142mL)中的溶液加入高碘酸钠(28.1g，131mmol)，之后加入氯化钌(III)水合物(91mg，0.4mmol)并将混合物在23℃搅拌3小时。用乙酸乙酯稀释，并用1N HCl+稀NaHSO3溶液萃取，将有机层在Na2SO4上干燥，滤出，完全蒸发并且在高真空中干燥，以给出粗产物(酸A25)，将其在不进一步提纯的情况下使用。
中间体A24A
(R)-2-(4-(5-溴-2-氟苯基)-4-(1，1-二甲基乙基亚磺酰胺)-3，3-二氟-2-甲基戊-2-基氧基)乙酸
由(R)-N-((R)-4-(烯丙基氧基)-2-(5-溴-2-氟苯基)-3，3-二氟-4-甲基戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体A23A)(9.5g；20.2mmol)制备该化合物。获得(R)-2-(4-(5-溴-2-氟苯基)-4-(1，1-二甲基乙基亚磺酰胺)-3，3-二氟-2-甲基戊-2-基氧基)乙酸(10.2g，20.2mmol，100％产率)，为淡黄色泡沫。MS(ISN)：m/z＝502.0[(M-H)-]和503.9[(M+2-H)-]。
中间体A24B
(R)-2-(4-(5-溴-2，4-二氟苯基)-4-(1，1-二甲基乙基亚磺酰胺)-3，3-二氟-2-甲基戊-2-基氧基)乙酸
Figure BPA0000175359020001002
由(R)-N-((R)-4-(烯丙基氧基)-2-(5-溴-2，4-二氟苯基)-3，3-二氟-4-甲基戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体A23B)(16.14g；33mmol)制备该化合物。获得(R)-2-(4-(5-溴-2，4-二氟苯基)-4-(1，1-二甲基乙基亚磺酰胺)-3，3-二氟-2-甲基戊-2-基氧基)乙酸(17.3g，33.1mmol，100％产率)，为浅灰色固体。MS(ISN)：m/z＝520.0[(M-H)-]和521.9[(M+2-H)-]。
乙酯A25由酸A24的合成
一般程序：
向23℃的酸A24(18.2mmol)在乙醇(200mL)中的溶液滴加亚硫酰氯(5.3mL，72.8mmol)，并将混合物在回流下搅拌18小时。冷却至23℃，用乙酸乙酯稀释并用饱和NaHCO3溶液和盐水萃取，在Na2SO4上干燥，滤出并完全蒸发以给出粗乙酯A25，将其在不进一步提纯的情况下使用。
中间体A25A
(R)-2-(4-(5-溴-2-氟苯基)-4-(1，1-二甲基乙基亚磺酰胺)-3，3-二氟-2-甲基戊-2-基氧基)乙酸乙酯
Figure BPA0000175359020001011
由(R)-2-(4-(5-溴-2-氟苯基)-4-(1，1-二甲基乙基亚磺酰胺)-3，3-二氟-2-甲基戊-2-基氧基)乙酸(中间体A24A)(10.2g；18.2mmol)制备该化合物。获得(R)-2-(4-(5-溴-2-氟苯基)-4-(1，1-二甲基乙基亚磺酰胺)-3，3-二氟-2-甲基戊-2-基氧基)乙酸乙酯(10g，103％产率)，为浅棕色固体。MS(ISN)：m/z＝530.2[(M-H)-]和532.0[(M+2-H)-]。
中间体A25B
(R)-2-(4-(5-溴-2，4-二氟苯基)-4-(1，1-二甲基乙基亚磺酰胺)-3，3-二氟-2-甲基戊-2-基氧基)乙酸乙酯
Figure BPA0000175359020001012
由(R)-2-(4-(5-溴-2，4-二氟苯基)-4-(1，1-二甲基乙基亚磺酰胺)-3，3-二氟-2-甲基戊-2-基氧基)乙酸(中间体A24B)(17.1g；33mmol)制备该化合物。获得(R)-2-(4-(5-溴-2，4-二氟苯基)-4-(1，1-二甲基乙基亚磺酰胺)-3，3-二氟-2-甲基戊-2-基氧基)乙酸乙酯(20.55g，37.3mmol，113％产率)，为淡棕色油。MS(ISP)：m/z＝550.2[(M+H)+]和552.3[(M+2+H)+]。
氨基酯A26由亚磺酰胺A25的合成
一般程序：
向0℃的亚磺酰胺A25(18.8mmol)在二氯甲烷(190mL)中的溶液滴加三氟甲磺酸的0.25M溶液(225mL，56.3mmol)，并将混合物在23℃搅拌30分钟。倒入饱和NaHCO3溶液，用二氯甲烷萃取，将有机层在Na2SO4上干燥、滤出并完全蒸发，以给出粗氨基酯A26，将其在不进一步提纯的情况下使用或备选地用庚烷和乙酸乙酯通过硅胶柱层析提纯。
中间体A26A
(R)-2-(4-氨基-4-(5-溴-2-氟苯基)-3，3-二氟-2-甲基戊-2-基氧基)乙酸乙酯
Figure BPA0000175359020001021
由(R)-2-(4-(5-溴-2-氟苯基)-4-(1，1-二甲基乙基亚磺酰胺)-3，3-二氟-2-甲基戊-2-基氧基)乙酸乙酯(中间体A25A)(10.2g；18.2mmol)制备该化合物。获得(R)-2-(4-氨基-4-(5-溴-2-氟苯基)-3，3-二氟-2-甲基戊-2-基氧基)乙酸乙酯(6.85g，16.6mmol，88.5％产率)，为淡黄色油。MS(ISP)：m/z＝412.1[(M+H)+]和414.2[(M+2+H)+]。
中间体A26B
(R)-2-(4-氨基-4-(5-溴-2，4-二氟苯基)-3，3-二氟-2-甲基戊-2-基氧基)乙酸乙酯
Figure BPA0000175359020001031
由(R)-2-(4-(5-溴-2，4-二氟苯基)-4-(1，1-二甲基乙基亚磺酰胺)-3，3-二氟-2-甲基戊-2-基氧基)乙酸乙酯(中间体A25B)(20.55g；37.3mmol)制备该化合物。获得(R)-2-(4-氨基-4-(5-溴-2，4-二氟苯基)-3，3-二氟-2-甲基戊-2-基氧基)乙酸乙酯(16.1g，37.4mmol，100％产率)，为淡黄色油。MS(ISP)：m/z＝430.1[(M+H)+]和432.2[(M+2+H)+]。
实施例1
[3-((5R，6R)-3-氨基-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020001032
-5-基)-4-氟-苯基]-(3-氯-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基)-胺
向(5R，6R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-3-基胺(中间体A10B)(20mg，78.4μmol)在1，2-二氯乙烷(200μl)中的溶液在23℃在惰性气氛下加入3-氯-5，6-二氢-[1]氮茚-7-酮(14.4mg，86.2μmol)和乙酸(9.41mg，8.97μl，157μmol)，并且将溶液在23℃搅拌30分钟。之后加入三乙酰氧基硼氢化钠(24.9mg，118μmol)并且将混合物在23℃搅拌4h。在加入1M HCl(1ml)并且搅拌10分钟之后，将水层用二氯甲烷洗涤一次，之后用饱和Na2CO3溶液处理以达到pH14，并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层在Na2SO4上干燥并蒸发以给出粗产物，将其通过碱性制备型HPLC提纯，以给出(5R，6R)-5-(5-(3-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基氨基)-2-氟苯基)-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
Figure BPA0000175359020001034
-3-胺(11mg，27.0μmol，34.5％产率)，为无色油。MS(ISP)：m/z＝407.3.3[(M+H)+]和409.3[(M+2+H)+]。
实施例2
(5R，6R)-5-{5-[(4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-氨基]-2-氟-苯基}-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基胺
向(5R，6R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
Figure BPA0000175359020001043
-3-基胺(中间体A10B)(20.4mg，80μmol)在甲醇(0.3ml)中的溶液在23℃在惰性气氛下加入4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲醛(15.9mg，88μmol)并且将反应混合物在23℃搅拌60分钟。之后以一份加入癸硼烷(19.5mg，160μmol)并将混合物在45℃搅拌15h。将溶液用10％Na2CO3溶液猝灭，将甲醇在减压下移除并且之后用乙酸乙酯萃取三次。将有机层用Na2SO4干燥并蒸发以给出粗产物，将其通过碱性制备型HPLC提纯(柱：Gemini5μC18110A°AXIA(50x21.2mm)，流速：40ml/分钟；梯度：水(+0.1％TEA)/乙腈(90％-10％1分钟平台；在4.5分钟内至5％-95％)；收集：UV--检测器230nm)，并且进一步通过制备型TLC(Merck Si-NH2HPTLC-板，采用二氯甲烷/甲醇9∶1)提纯，以给出(5R，6R)-5-(5-((4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基氨基)-2-氟苯基)-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
Figure BPA0000175359020001044
-3-胺(1.5mg，4.5％)，为无色油。MS(ISP)：m/z＝420.1[(M+H)+]和422.1[(M+2+H)+]。
如下制备4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲醛：
a)1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
Figure BPA0000175359020001041
将1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸(CAS[925179-02-8])(500mg，3.1毫摩尔)在甲醇(18ml)中的溶液冷却至0℃并用硫酸(98％，0.2ml，3.1mmol)处理。将混合物加热至回流2小时，冷却至23℃并在减压浓缩。使残留物在AcOEt与水之间分配，将有机层用水洗涤，直至水相显示中性pH、干燥并蒸发以给出标题化合物(535mg)，为无色液体，将其在不进一步提纯的情况下使用。MS：m/z＝177.1[M+H]+。
b)4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
Figure BPA0000175359020001042
将1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(535mg，3毫摩尔)和N-氯-琥珀酰亚胺(1.22g，9.1毫摩尔)在DMF(5ml)中的混合物在50℃加热过夜。将反应混合物冷却，使其在AcOEt与水之间分配，将有机层用水洗涤、干燥、蒸发并将残留物在硅胶上使用环己烷/AcOEt(3：1)通过层析纯化，以给出标题化合物(540mg)，为白色固体。MS：m/z＝209.9[M]+。
c)4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸
Figure BPA0000175359020001051
将4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(540mg，2.6毫摩尔)在THF(18ml)中的溶液在23℃用氢氧化锂(135mg，5.6毫摩尔)在水和甲醇(12ml)的1∶1混合物中的溶液处理。在1小时之后，反应完成，并且将溶剂在减压蒸发。使残留物在2M的HCl水溶液与AcOEt之间分配，将有机层干燥、蒸发，并将残留物与戊烷一起研磨成粉，并将固体干燥以给出标题化合物(477mg)，为白色固体。MS：m/z＝195.0[M-H]-。
d)4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲氧基-甲基-酰胺
Figure BPA0000175359020001052
将4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸(150mg，0.76毫摩尔)在二氯甲烷(5ml)中的溶液在23℃相继用N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(78mg，0.80毫摩尔)、N-甲基吗啉(0.09ml，0.8毫摩尔)和EDCI.HCl(154mg，0.8毫摩尔)处理并继续搅拌16h。将混合物用1M HCl水溶液和H2O洗涤，将有机层干燥，蒸发并将残留物通过层析在硅胶上使用环己烷/AcOEt(2∶1)提纯，以给出标题化合物(164mg)，为无色油。MS：m/z＝240.1[M]+。
e)4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲醛
Figure BPA0000175359020001053
向4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(164mg，0.68毫摩尔)在THF(5ml)中的溶液在0℃加入LiAlH4的溶液(1M，在THF中，0.35ml)并继续搅拌30分钟。将混合物在-15℃用饱和KHSO4水溶液猝灭，用二乙醚萃取，将有机层干燥，蒸发并将残留物通过在硅胶上使用环己烷/AcOEt(4∶1)层析提纯，以给出标题化合物(71mg)，为淡黄色油。
实施例3
(5R，6R)-6-氟-5-[2-氟-5-(四氢-呋喃-3-基氨基)-苯基]-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基胺
与对于实施例1描述的方式类似地，(5R，6R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
Figure BPA0000175359020001062
-3-基胺(中间体A10B)(20mg，78.4μmol)和二氢呋喃-3(2H)-酮(3-氧代四氢呋喃)(CAS[22929-52-8])(7.42mg，6.67μl，86.2μmol)的还原胺化产生标题化合物(11.4mg，44.7％)，为无色固体。MS(ISP)：m/z＝326.3[M+H]+。
实施例4
(5R，6R)-6-氟-5-[2-氟-5-(四氢-吡喃-3-基氨基)-苯基]-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基胺
与对于实施例1描述的方式类似地，(5R，6R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
Figure BPA0000175359020001064
-3-基胺(中间体A10B)(20mg，78.4μmol)和二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮(CAS[23462-75-1])(8.63mg，86.2μmol)的还原胺化产生标题化合物(13.2mg，49.6％)，为无色固体。MS(ISP)：m/z＝340.2[M+H]+。
实施例5
(5R，6R)-6-氟-5-[2-氟-5-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020001065
-3-基胺
与对于实施例1描述的方式类似地，(5R，6R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
Figure BPA0000175359020001066
-3-基胺(中间体A10B)(20mg，78.4μmol)和二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(CAS[29943-42-8])(8.63mg，7.96μl，86.2μmol)的还原胺化产生标题化合物(10.2mg，38.4％)，为无色油。MS(ISP)：m/z＝340.2[M+H]+。
实施例6
(R)-5-{5-[(4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-氨基]-2-氟-苯基}-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020001071
-3-基胺
与对于实施例2描述的方式类似地，(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
Figure BPA0000175359020001072
-3-胺(中间体A10A)(27.3mg，100μmol)和4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲醛(19.9mg，110μmol)的还原胺化产生标题化合物(5mg，11.4％)，为无色油。MS(ISP)：m/z＝438.2[M+H]+和440.1[(M+2+H)+]。
实施例7
(R)-5-{5-[(4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020001073
-3-基胺
与对于实施例2描述的方式类似地，(R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020001074
-3-基胺(中间体A10F)(28.7mg，100μmol)和4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲醛(19.9mg，110μmol)的还原胺化产生标题化合物(10.5mg，23.2％)，为无色油。MS(ISP)：m/z＝452.1[M+H]+和454.1[(M+2+H)+]。
实施例8
[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-((S)-3-氯-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基)-胺
向(R)-5-[5-((S)-3-氯-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基)-2-氟-苯基]-6，6-二氟-5-甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-硫酮(中间体A20Ab)(16mg，36.2μmol)在7M氨的甲醇溶液(0.4mL，2.8mmol)中的溶液在23℃加入叔丁基过氧化氢(70％，在水中，16.3mg，17.4μL，181μmol)并且将混合物在23℃搅拌22小时。倒入至2M Na2CO3水溶液中，用乙酸乙酯萃取，将有机层在Na2SO4上干燥。溶剂在真空中的移除留下浅棕色固体，将其通过快速层析(硅胶(胺))用正庚烷/乙酸乙酯提纯，以给出标题化合物，为黄色固体(7mg，45％)。MS(ISP)：m/z＝425.1[M+H]+。
实施例9
[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-((R)-3-氯-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基)-胺
与对于实施例8描述的方式类似地由(R)-5-[5-((R)-3-氯-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基)-2-氟-苯基]-6，6-二氟-5-甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-硫酮(中间体A20Aa)(20mg，45.3μmol)制备。获得标题化合物，为黄色固体(15mg，78％)。MS(ISP)：m/z＝425.1[M+H]+。
实施例10
4-[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020001082
-5-基)-4-氟-苯基氨基]-苄腈
向(R)-4-(3-(3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基氨基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
Figure BPA0000175359020001083
-5-基)-4-氟苯基氨基)苄腈(中间体A13A)(21mg，31μmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液在23℃加入三氟乙酸(370mg，250μl，3.24mmol)，并且将混合物在23℃搅拌1h。倒入至饱和Na2CO3溶液中，用乙酸乙酯萃取三次，将合并的有机层在Na2SO4上干燥。溶剂在真空中的移除留下粗产物，将其通过制备型HPLC(柱：Gemini5μC18110A°AXIA(50x21.2mm)；流速：40ml/分钟；梯度：水(+0.1％TEA)/乙腈(90％-10％1分钟平台；在3.5分钟内至5％-95％)提纯；收集：UV检测器300nm)，以给出标题化合物(8.9mg，76.6％)，在用小量二乙醚/戊烷研磨之后，为白色固体。MS(ISP)：m/z＝375.3[M+H]+。
实施例12
(S)-7-[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020001084
-5-基)-4-氟-苯基氨基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-3-甲腈
与对于实施例8描述的方式类似地由(S)-7-[3-((R)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-3-硫代-[1，4]氧氮杂环庚烷-5-基)-4-氟-苯基氨基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-3-甲腈(中间体A20Ba)(155mg，337μmol)制备。获得标题化合物，为淡棕色泡沫(65mg，43.5％)。MS(ISP)：m/z＝444.2[M+H]+。
实施例13
(R)-7-[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020001091
-5-基)-4-氟-苯基氨基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-3-甲腈
与对于实施例8描述的方式类似地由(R)-7-[3-((R)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-3-硫代-[1，4]氧氮杂环庚烷-5-基)-4-氟-苯基氨基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-3-甲腈(中间体A20Bb)(145mg，315μmol)制备。获得标题化合物，为淡棕色泡沫(51mg，36.5％)。MS(ISP)：m/z＝444.3[M+H]+。
实施例14
[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020001092
-5-基)-4-氟-苯基]-(3-氯-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基)-胺
与对于实施例8描述的方式类似地由(R)-5-[5-(3-氯-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基氨基)-2-氟-苯基]-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-硫酮(中间体A20C)(82mg，174μmol)制备。获得标题化合物，为白色泡沫(40mg，51％)。MS(ISP)：m/z＝453.2[M+H]+和455.3[M+2+H]+。
实施例15
[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-(6-氯-2，3-二氢-呋喃并[3，2-b]吡啶-3-基)-胺
与对于实施例8描述的方式类似地由(5R)-5-(5-(6-氯-2，3-二氢呋喃并[3，2-b]吡啶-3-基氨基)-2-氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-硫酮(中间体A20D)(64mg，136μmol)制备。获得标题化合物，为灰白色泡沫(23mg，37.3％)。MS(ISP)：m/z＝455.1[M+H]+和457.2[M+2+H]+。
实施例16
8-[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020001094
-5-基)-4-氟-苯基氨基]-5，6，7，8-四氢-喹啉-3-甲腈
与对于实施例8描述的方式类似地由8-(3-((R)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-3-硫代-1，4-氧氮杂环庚烷-5-基)-4-氟苯基氨基)-5，6，7，8-四氢喹啉-3-甲腈(中间体A20E)(94mg，198μmol)制备。获得标题化合物，为淡棕色泡沫(35mg，38.6％)。MS(ISP)：m/z＝458.2[M+H]+。
实施例17
(R)-5-[5-(6-氯-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基氨基)-2-氟-苯基]-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020001101
-3-基胺
与对于实施例8描述的方式类似地由(5R)-5-(5-(6-氯-2，3-二氢苯并呋喃-3-基氨基)-2-氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-硫酮(中间体A20F)(70mg，149μmol)制备。获得标题化合物，为淡棕色泡沫(29mg，38.7％)。MS(ISP)：m/z＝454.2[M+H]+和456.3[M+2+H]+。
实施例18
(R)-6，6-二氟-5-[2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-苯基]-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020001102
-3-基胺
与对于实施例10描述的方式类似地由(R)-N-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基)-6，6-二氟-5-(2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)苯基)-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
Figure BPA0000175359020001103
-3-胺(中间体A13)(171.5mg，251μmol)制备。获得标题化合物，为白色泡沫(38mg，37.4％)。MS(ISP)：m/z＝382[M+H]+。
实施例19
(R)-6，6-二氟-5-[2-氟-5-(4-氟-苯基氨基)-苯基]-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020001104
-3-基胺
与对于实施例8描述的方式类似地由(R)-6，6-二氟-5-(2-氟-5-(4-氟苯基氨基)苯基)-5，7，7-三甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-硫酮(中间体A20G)(100mg，242μmol)制备。获得标题化合物，为浅黄色胶(36mg，37.6％)。MS(ISP)：m/z＝396.2[M+H]+。
实施例20
(S)-7-[5-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020001111
-5-基)-2，4-二氟-苯基氨基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-3-甲腈
与对于实施例8描述的方式类似地由(S)-7-(5-((R)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-3-硫代-1，4-氧氮杂环庚烷-5-基)-2，4-二氟苯基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-甲腈(中间体A20Hb)(47mg，98.2μmol)制备。获得标题化合物，为淡棕色泡沫(12mg，26.5％)。MS(ISP)：m/z＝462.2[M+H]+。
实施例21
(R)-7-[5-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[１，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020001112
-5-基)-2，4-二氟-苯基氨基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-3-甲腈
与对于实施例8描述的方式类似地由(R)-7-(5-((R)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-3-硫代-1，4-氧氮杂环庚烷-5-基)-2，4-二氟苯基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-甲腈(中间体A20Ha)(56mg，117μmol)制备。获得标题化合物，为淡棕色泡沫(18mg，33.3％)。MS(ISP)：m/z＝462.2[M+H]+。
实施例22
(R)-5-[5-(6-氯-吡啶-3-基氨基)-2-氟-苯基]-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基胺
与对于实施例8描述的方式类似地由(R)-5-(5-(6-氯吡啶-3-基氨基)-2-氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-酮(中间体A20I)(40mg，93μmol)制备。获得标题化合物，为无色胶(5.1mg，13.3％)。MS(ISP)：m/z＝413.3[M+H]+和415.2[M+2+H]+。
实施例23
(R)-6，6-二氟-5-[2-氟-5-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-苯基]-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020001114
-3-基胺
与对于实施例8描述的方式类似地由(R)-6，6-二氟-5-(2-氟-5-(5-氟吡啶-3-基氨基)苯基)-5，7，7-三甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-硫酮(中间体A20J)(28mg，68μmol)制备。获得标题化合物，为白色泡沫(6.8mg，25.3％)。MS(ISP)：m/z＝397.2[M+H]+。
实施例24
(R)-6，6-二氟-5-[2-氟-5-(吡啶-3-基氨基)-苯基]-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020001121
-3-基胺
与对于实施例8描述的方式类似地由(R)-6，6-二氟-5-(2-氟-5-(吡啶-3-基氨基)苯基)-5，7，7-三甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-硫酮(中间体A20K)(38mg，96μmol)制备。获得标题化合物，为白色泡沫(15.6mg，42.9％)。MS(ISP)：m/z＝379.3[M+H]+。
实施例25
(R)-6，6-二氟-5-[2-氟-5-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-苯基]-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020001122
-3-基胺
与对于实施例8描述的方式类似地由(R)-6，6-二氟-5-(2-氟-5-(6-甲氧基吡啶-3-基氨基)苯基)-5，7，7-三甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-硫酮(中间体A20L)(61mg，61μmol)制备。获得标题化合物，为灰白色泡沫(14mg，56％)。MS(ISP)：m/z＝409.3[M+H]+。
实施例26
(R)-6，6-二氟-5-[2-氟-5-(5-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-苯基]-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020001123
-3-基胺
与对于实施例8描述的方式类似地由(R)-6，6-二氟-5-(2-氟-5-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基)苯基)-5，7，7-三甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-硫酮(中间体A20M)(80mg，173μmol)制备。获得标题化合物，为灰白色固体(21mg，27％)。MS(ISP)：m/z＝448.2[M+H]+。
实施例27
(R)-6，6-二氟-5-[2-氟-5-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-苯基]-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基胺
与对于实施例8描述的方式类似地由(R)-6，6-二氟-5-(2-氟-5-(6-甲基吡啶-3-基氨基)苯基)-5，7，7-三甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-硫酮(中间体A20N)(7.2mg，17.6μmol)制备。获得标题化合物，为无色胶(3.1mg，44.9％)。MS(ISP)：m/z＝393.2[M+H]+。
实施例28
(R)-6，6-二氟-5-{2-氟-5-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基氨基]-苯基}-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA0000175359020001131
-3-基胺
a)(R)-6，6-二氟-5-{2-氟-5-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基氨基]-苯基}-5，7，7-三甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-酮
与对于中间体A9A或A13A的制备描述的方式类似地，(R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-酮(中间体A16B)(200mg，546μmol)与6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺(CAS72617-82-4)(210mg，1.09mmol)的钯催化偶联产生标题化合物(179mg，68.6％)，为浅棕色固体。MS(ISP)：m/z＝478.1[M+H]+。
b)(R)-6，6-二氟-5-{2-氟-5-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基氨基]-苯基}-5，7，7-三甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-硫酮
与对于中间体A20A的制备描述的方式类似地，(R)-6，6-二氟-5-{2-氟-5-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基氨基]-苯基}-5，7，7-三甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-酮(159mg，333μmol)用劳维森试剂(135mg，333μmol)的处理产生标题化合物(139mg，84.6％)，为白色固体。MS(ISP)：m/z＝494.1[M+H]+。
c)(R)-6，6-二氟-5-{2-氟-5-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基氨基]-苯基}-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基胺
与对于实施例8描述的方式类似地，(R)-6，6-二氟-5-{2-氟-5-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基氨基]-苯基}-5，7，7-三甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-硫酮(106mg，215μmol)用7M氨的甲醇溶液(1.84ml，12.9mmol)和叔丁基过氧化氢(70％，水中；178μL，1.29mmol)在23℃处理16小时产生标题化合物(69mg，67.4％)，为淡黄色泡沫。MS(ISP)：m/z＝477.2[M+H]+。

Claims (36)

1.式I的化合物，
Figure FPA0000175359010000011
其中
R1选自由以下各项组成的组：
i)氢，
ii)卤素，和
iii)C1-6-烷基；
R2选自由以下各项组成的组：
i)氢，
ii)C1-6-烷基，和
iii)卤代-C1-6-烷基；
R3选自由以下各项组成的组：
i)卤素，
ii)氢，和
iii)C1-6-烷基；
R4选自由以下各项组成的组：
i)氢，和
ii)卤素；
R5选自由以下各项组成的组：
i)氢，和
ii)C1-6-烷基；
R6选自由以下各项组成的组：
i)氢，和
ii)C1-6-烷基；
R7选自由以下各项组成的组：
i)卤素，和
ii)C1-6-烷基；
n是0或1；
R8选自由以下各项组成的组：
i)杂芳基，
ii)被单独地选自由以下各项组成的组的1-4个取代基取代的杂芳基：氰基、氰基-C1-6-烷基、卤素、卤代-C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基和C1-6-烷基；
iii)杂芳基-CH2-，
iv)被单独地选自由以下各项组成的组的1-4个取代基取代的杂芳基-CH2-：氰基、氰基-C1-6-烷基、卤素、卤代-C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基和C1-6-烷基；
v)芳基，
vi)被单独地选自由以下各项组成的组的1-4个取代基取代的芳基：氰基、氰基-C1-6-烷基、卤素、卤代-C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基和C1-6-烷基，
vii)杂环基，和
viii)被单独地选自由以下各项组成的组的1-4个取代基取代的杂环基：氰基、氰基-C1-6-烷基、卤素、卤代-C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基和C1-6-烷基；
或其药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式Ia，
Figure FPA0000175359010000021
其中
R1选自由以下各项组成的组：
i)氢，
ii)卤素，和
iii)C1-6-烷基；
R2选自由以下各项组成的组：
i)氢，
ii)C1-6-烷基，和
iii)卤代-C1-6-烷基；
R3选自由以下各项组成的组：
i)卤素，
ii)氢，和
iii)C1-6-烷基；
R4选自由以下各项组成的组：
i)氢，和
ii)卤素；
R5选自由以下各项组成的组：
i)氢，和
ii)C1-6-烷基；
R6选自由以下各项组成的组：
i)氢，和
ii)C1-6-烷基；
R7选自由以下各项组成的组：
i)卤素，和
ii)C1-6-烷基；
n是0或1；
R8选自由以下各项组成的组：
i)杂芳基，
ii)被单独地选自由以下各项组成的组的1-4个取代基取代的杂芳基：氰基、氰基-C1-6-烷基、卤素、卤代-C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基和C1-6-烷基；
iii)杂芳基-CH2-，
iv)被单独地选自由以下各项组成的组的1-4个取代基取代的杂芳基-CH2-：氰基、氰基-C1-6-烷基、卤素、卤代-C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基和C1-6-烷基；
v)芳基，
vi)被单独地选自由以下各项组成的组的1-4个取代基取代的芳基：氰基、氰基-C1-6-烷基、卤素、卤代-C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基和C1-6-烷基，
vii)杂环基，和
viii)被单独地选自由以下各项组成的组的1-4个取代基取代的杂环基：氰基、氰基-C1-6-烷基、卤素、卤代-C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基和C1-6-烷基；
或其药用盐。
3.根据权利要求1-2中的任一项所述的化合物，其中R1是卤素。
4.根据权利要求1-3中的任一项所述的化合物，其中R1是F。
5.根据权利要求1-4中的任一项所述的化合物，其中R2是C1-6-烷基。
6.根据权利要求1-5中的任一项所述的化合物，其中R2是Me。
7.根据权利要求1-6中的任一项所述的化合物，其中R3是卤素。
8.根据权利要求1-7中的任一项所述的化合物，其中R3是F。
9.根据权利要求1-8中的任一项所述的化合物，其中R4是卤素。
10.根据权利要求1-9中的任一项所述的化合物，其中R4是F。
11.根据权利要求1-8中的任一项所述的化合物，其中R4是氢。
12.根据权利要求1-11中的任一项所述的化合物，其中R5是C1-6-烷基。
13.根据权利要求1-12中的任一项所述的化合物，其中R5是Me。
14.根据权利要求1-11中的任一项所述的化合物，其中R5是氢。
15.根据权利要求1-14中的任一项所述的化合物，其中R6是C1-6-烷基。
16.根据权利要求1-15中的任一项所述的化合物，其中R6是Me。
17.根据权利要求1-14中的任一项所述的化合物，其中R6是氢。
18.根据权利要求1-17中的任一项所述的化合物，其中n是0。
19.根据权利要求1-18中的任一项所述的化合物，其中R8选自由以下各项组成的组：
i)被单独地选自由以下各项组成的组的1-2个取代基取代的杂芳基：氰基、卤素、C1-6-烷氧基和C1-6-烷基；
ii)被单独地选自由以下各项组成的组的1-2个取代基取代的杂芳基-CH2-：卤素和卤代-C1-6-烷基；
iii)被单独地选自由以下各项组成的组的1-2个取代基取代的芳基：氰基和卤素，和
iv)杂环基。
20.根据权利要求1-19中的任一项所述的化合物，其中R8选自由以下各项组成的组：被卤素或C1-6-烷基取代的杂芳基和被卤素取代的芳基。
21.根据权利要求1-19中的任一项所述的化合物，其中R8选自由以下各项组成的组：3-氯-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基和4-氟-苯基。
22.根据权利要求1-21中的任一项所述的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
[3-((5R，6R)-3-氨基-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-(3-氯-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基)-胺，
(5R，6R)-5-{5-[(4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-氨基]-2-氟-苯基}-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure FPA0000175359010000052
-3-基胺，
(5R，6R)-6-氟-5-[2-氟-5-(四氢-呋喃-3-基氨基)-苯基]-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基胺，
(5R，6R)-6-氟-5-[2-氟-5-(四氢-吡喃-3-基氨基)-苯基]-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure FPA0000175359010000054
-3-基胺，
(5R，6R)-6-氟-5-[2-氟-5-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure FPA0000175359010000055
-3-基胺，
(R)-5-[5-(6-氯-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基氨基)-2-氟-苯基]-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure FPA0000175359010000056
-3-基胺，
(R)-5-[5-(6-氯-吡啶-3-基氨基)-2-氟-苯基]-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure FPA0000175359010000061
-3-基胺，
(R)-5-{5-[(4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-氨基]-2-氟-苯基}-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure FPA0000175359010000062
-3-基胺，
(R)-5-{5-[(4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基胺，
(R)-6，6-二氟-5-[2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-苯基]-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基胺，
(R)-6，6-二氟-5-[2-氟-5-(4-氟-苯基氨基)-苯基]-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基胺，
(R)-6，6-二氟-5-[2-氟-5-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-苯基]-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure FPA0000175359010000066
-3-基胺，
(R)-6，6-二氟-5-[2-氟-5-(5-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-苯基]-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure FPA0000175359010000067
-3-基胺，
(R)-6，6-二氟-5-[2-氟-5-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-苯基]-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基胺，
(R)-6，6-二氟-5-[2-氟-5-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-苯基]-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基胺，
(R)-6，6-二氟-5-[2-氟-5-(吡啶-3-基氨基)-苯基]-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure FPA00001753590100000610
-3-基胺，
(R)-7-[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure FPA00001753590100000611
-5-基)-4-氟-苯基氨基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-3-甲腈，
(R)-7-[5-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure FPA00001753590100000612
-5-基)-2，4-二氟-苯基氨基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-3-甲腈，
(S)-7-[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure FPA00001753590100000613
-5-基)-4-氟-苯基氨基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-3-甲腈，
[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure FPA00001753590100000614
-5-基)-4-氟-苯基]-(3-氯-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基)-胺，
[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure FPA00001753590100000615
-5-基)-4-氟-苯基]-(6-氯-2，3-二氢-呋喃并[3，2-b]吡啶-3-基)-胺，
[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure FPA0000175359010000071
-5-基)-4-氟-苯基]-((S)-3-氯-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基)-胺，
[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure FPA0000175359010000072
-5-基)-4-氟-苯基]-((R)-3-氯-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基)-胺，
4-[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure FPA0000175359010000073
-5-基)-4-氟-苯基氨基]-苄腈，
8-[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-5-基)-4-氟-苯基氨基]-5，6，7，8-四氢-喹啉-3-甲腈，
(S)-7-[5-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure FPA0000175359010000075
-5-基)-2，4-二氟-苯基氨基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-3-甲腈，和
(R)-6，6-二氟-5-{2-氟-5-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基氨基]-苯基}-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基胺，
或其药用盐。
23.根据权利要求1-22中的任一项所述的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
[3-((5R，6R)-3-氨基-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure FPA0000175359010000077
-5-基)-4-氟-苯基]-(3-氯-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基)-胺，
(5R，6R)-5-{5-[(4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-氨基]-2-氟-苯基}-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure FPA0000175359010000078
-3-基胺，
(5R，6R)-6-氟-5-[2-氟-5-(四氢-呋喃-3-基氨基)-苯基]-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基胺，
(5R，6R)-6-氟-5-[2-氟-5-(四氢-吡喃-3-基氨基)-苯基]-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure FPA00001753590100000710
-3-基胺，
(5R，6R)-6-氟-5-[2-氟-5-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure FPA00001753590100000711
-3-基胺，
(R)-5-[5-(6-氯-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基氨基)-2-氟-苯基]-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure FPA00001753590100000712
-3-基胺，
(R)-5-[5-(6-氯-吡啶-3-基氨基)-2-氟-苯基]-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure FPA00001753590100000713
-3-基胺，
(R)-5-{5-[(4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-氨基]-2-氟-苯基}-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure FPA0000175359010000081
-3-基胺，
(R)-5-{5-[(4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-氨基]-2-氟-苯基}-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure FPA0000175359010000082
-3-基胺，
(R)-6，6-二氟-5-[2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-苯基]-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure FPA0000175359010000083
-3-基胺，
(R)-6，6-二氟-5-[2-氟-5-(4-氟-苯基氨基)-苯基]-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基胺，
(R)-6，6-二氟-5-[2-氟-5-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-苯基]-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基胺，
(R)-6，6-二氟-5-[2-氟-5-(5-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-苯基]-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure FPA0000175359010000086
-3-基胺，
(R)-6，6-二氟-5-[2-氟-5-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-苯基]-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure FPA0000175359010000087
-3-基胺，
(R)-6，6-二氟-5-[2-氟-5-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-苯基]-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure FPA0000175359010000088
-3-基胺，
(R)-6，6-二氟-5-[2-氟-5-(吡啶-3-基氨基)-苯基]-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基胺，
(R)-7-[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure FPA00001753590100000810
-5-基)-4-氟-苯基氨基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-3-甲腈，
(R)-7-[5-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure FPA00001753590100000811
-5-基)-2，4-二氟-苯基氨基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-3-甲腈，
(S)-7-[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure FPA00001753590100000812
-5-基)-4-氟-苯基氨基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-3-甲腈，
[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure FPA00001753590100000813
-5-基)-4-氟-苯基]-(3-氯-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基)-胺，
[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure FPA00001753590100000814
-5-基)-4-氟-苯基]-(6-氯-2，3-二氢-呋喃并[3，2-b]吡啶-3-基)-胺，
[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure FPA00001753590100000815
-5-基)-4-氟-苯基]-((S)-3-氯-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基)-胺，
[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure FPA00001753590100000816
-5-基)-4-氟-苯基]-((R)-3-氯-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基)-胺，
4-[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure FPA0000175359010000091
-5-基)-4-氟-苯基氨基]-苄腈，
8-[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-5-基)-4-氟-苯基氨基]-5，6，7，8-四氢-喹啉-3-甲腈，和
(S)-7-[5-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure FPA0000175359010000093
-5-基)-2，4-二氟-苯基氨基]-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-3-甲腈，
或其药用盐。
24.根据权利要求1-23中的任一项所述的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
[3-((5R，6R)-3-氨基-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure FPA0000175359010000094
-5-基)-4-氟-苯基]-(3-氯-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基)-胺，
(R)-6，6-二氟-5-[2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-苯基]-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure FPA0000175359010000095
-3-基胺，
(R)-6，6-二氟-5-[2-氟-5-(4-氟-苯基氨基)-苯基]-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure FPA0000175359010000096
-3-基胺，和
[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure FPA0000175359010000097
-5-基)-4-氟-苯基]-((S)-3-氯-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基)-胺，
或其药用盐。
25.一种用于制备如权利要求1-24中的任一项所定义的式I的化合物的方法，所述方法包括使式A20的化合物反应以得到式I的化合物，
Figure FPA0000175359010000098
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和n如权利要求1-21中的任一项所定义。
26.通过如权利要求24中定义的方法制备的根据权利要求1至24中任一项所述的式I的化合物。
27.根据权利要求1至24中任一项所述的式I的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
28.根据权利要求1至24中任一项所述的式I的化合物，所述化合物用作治疗活性物质，所述治疗活性物质用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑和进一步沉积为特征的疾病和病症或阿尔茨海默病。
29.根据权利要求1至24中任一项所述的式I的化合物，所述化合物用作治疗活性物质，所述治疗活性物质用于治疗性和/或预防性治疗糖尿病或2型糖尿病。
30.根据权利要求1-24中任一项所述的式I的化合物，所述化合物用作治疗活性物质，所述治疗活性物质用于以下疾病的治疗性和/或预防性治疗：肌萎缩侧索硬化(ALS)、动脉血栓形成、自身免疫性/炎性疾病、癌症如乳腺癌、心血管疾病如心肌梗塞和卒中、皮肌炎、唐氏综合征、胃肠疾病、多形性胶质母细胞瘤、格雷夫斯病、亨廷顿病、包涵体肌炎(IBM)、炎症反应、卡波西肉瘤、科斯特曼病、红斑狼疮、巨噬细胞肌筋膜炎、幼年特发性关节炎、肉芽肿关节炎、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、类风湿性关节炎、舍格伦综合征、脊髓小脑性共济失调1型、脊髓小脑性共济失调7型、惠普尔病或威尔逊病。
31.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至24中任一项所述的式I的化合物，以及药用载体和/或药用辅助物质。
32.根据权利要求1至24中任一项所述的式I的化合物，所述化合物用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病。
33.根据权利要求1至24中任一项所述的式I的化合物，所述化合物用于治疗性和/或预防性治疗糖尿病。
34.一种用于在治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病、糖尿病或2型糖尿病中使用的方法，所述方法包括将根据权利要求1至24中任一项所述的式I的化合物给药至人类或动物。
35.一种用于在治疗性和/或预防性治疗以下疾病中使用的方法：肌萎缩侧索硬化(ALS)、动脉血栓形成、自身免疫性/炎性疾病、癌症如乳腺癌、心血管疾病如心肌梗塞和卒中、皮肌炎、唐氏综合征、胃肠疾病、多形性胶质母细胞瘤、格雷夫斯病、亨廷顿病、包涵体肌炎(IBM)、炎症反应、卡波西肉瘤、科斯特曼病、红斑狼疮、巨噬细胞肌筋膜炎、幼年特发性关节炎、肉芽肿关节炎、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、类风湿性关节炎、舍格伦综合征、脊髓小脑性共济失调1型、脊髓小脑性共济失调7型、惠普尔病或威尔逊病，所述方法包括将根据权利要求1至24中任一项所述的式I的化合物给药至人类或动物。
36.如上所述的本发明。
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