KR20140014294A - 유효 물질의 국소 전달을 기본으로 하는 전립선 질병의 치료 방법 - Google Patents

유효 물질의 국소 전달을 기본으로 하는 전립선 질병의 치료 방법 Download PDF

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Abstract

환자에서 전립선 관련 질병을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 i) 환자에게 초기 추가 용량의 하나 이상의 유효 물질 및/또는 전구약물을 선택적으로 투여하고, ii) 생분해성 세라믹 담체 중에 하나 이상의 유효 물질을 포함하는 방출 조절된 약학 조성물을 상기 전립선에 국소 투여함을 포함한다. 상기 생분해성 수화 세라믹은 수화되지 않거나 수화된 칼슘 설페이트, 칼슘 포스페이트, 칼슘 카보네이트, 칼슘 플루오라이드, 칼슘 실리케이트, 마그네슘 설페이트, 마그네슘 포스페이트, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 플루오라이드, 마그네슘 실리케이트, 바륨 설페이트, 바륨 포스페이트, 바륨 카보네이트, 바륨 플루오라이드, 바륨 실리케이트 또는 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택될 수 있다. 특정한 실시태양에서, 상기 생분해성 수화 세라믹은 수화되지 않거나 수화된 칼슘 설페이트이다.

Description

유효 물질의 국소 전달을 기본으로 하는 전립선 질병의 치료 방법{METHOD FOR TREATING PROSTATE DISEASES BASED ON LOCAL DELIVERY OF ACTIVE SUBSTANCES}
본 발명은 i) 환자에게 초기 돌발/추가 용량(boost dose)의 하나 이상의 유효 물질을 임의로 투여하고, ii) 생분해성 담체 중에 하나 이상의 유효 물질을 포함하는 방출 조절된 약학 조성물을 전립선에 국소 투여함으로써 전립선 관련 질병을 치료하는 신규의 치료 방법에 관한 것이다. 상기 담체는 생분해성 세라믹 및/또는 생분해성 중합체일 수 있다. 상기 담체는 적합하게는 생체적합성이다. 상기 방법은 예를 들어 전립선암, 양성 전립선 과다형성 또는 급성 및 만성 전립선염의 치료에 적합하다.
전립선암은 남성에서 비 피부암의 가장 흔한 원인이며 주요한 치명적 종양으로 전 세계적으로 발병률이 증가하고 있다. 전립선암의 사망률은 1994년 이래 매년 대략 4%로 꾸준히 감소하고 있지만, 그 발병률은 매년 2% 미만으로 약간씩 증가하고 있다. 전립선암은 계속해서 최고의 발병률을 가지며 미국 남성의 경우 모든 암 중 두 번째로 가장 높은 사망률을 갖고 있다. 2004년에 미국에서 230,000 건이 넘는 새로운 전립선암의 사례가 존재하였으며 상기 질병으로 인해 29,000 명의 남성이 사망하였다. 하나의 그룹으로서, 암은 남성에서 두 번째로 주된 사망 원인을 차지하며 단독으로 고려할 때 전립선암은 미국 남성의 전체 10 대 사망 원인 안에 든다. 전립선암의 발병률은 나이에 따라 증가하기 때문에, 상기 집단의 노화가 차후 전립선암으로 인한 사망률을 증가시킬 것으로 예상된다. 또한, 진단 기법의 개선은 조기 진단을 생성시키고 현재 육체적으로나 성적으로 여전히 왕성한 많은 남성들이 치료되고 있다.
전립선암의 현행 요법은 의학적 또는 외과적 거세를 포함하여, 많은 측면에서 삶의 질에 중대한 영향을 미친다. 플루타미드(EulexinTM, Schering; Eulecin; Flutacan; Flutamid), 바이칼루타미드(CasodexTM, AstraZeneca) 및 닐루타미드(AnandronTM, Aventis)를 사용하는 비 스테로이드성 경구 항안드로젠 요법이 여러 단계의 전립선암에서 효능을 나타내었으며 거세에 대한 대체 치료 전략을 나타낸다. 앞서 치료되지 않고, 국소적으로 진행된 질병이 있는 남성의 생존 데이터는, 항안드로젠 단독요법이 거세와 크게 다르지 않은 생존 이점을 제공하는 것으로 나타났다. 불행하게도, 전신 호르몬 치료도 또한 광범위한 부작용을 일으킨다.
상기 데이터는 현행 치료 섭생을, 예를 들어 안드로젠 독립성을 지연시키고 전립선암 침습에 영향을 미치는데 중점을 두는 전략뿐만 아니라, 국소 표적화에 의해 개선시킬 수 있는 대체 치료 방법 및 치료제에 대한 연구 및 탐구를 촉구하였다. 항안드로젠 요법의 성공적인 결과, 즉 높은 효능과 심각한 부작용에 대한 낮은 확률을 제공하는 한 가지 방법으로는 종양 부위의 치료 부분을 국소적으로 특정하게 표적화하고 이에 의해 전신 효과를 최소화시키는 것이 있다.
양성 전립선 과다형성(Benign Prostatic hyperplasia, BPH)은 60 세 남성에서 50% 넘게, 및 85 세 남성의 약 90%에서 조직학적으로 검출될 수 있다. 증상은 상기 남성의 1/4에서 존재한다. 현재 노령 인구의 증가에 따라, BPH 사례 수도 또한 증가하고 있다. PBH를 관리하고 있는 미국 비뇨기학회 지침에 따라, 전립선의 경요도 절제(TURP)가 증상을 나타내는 BPH의 가장 흔한 외과적 치료이다. 그러나, 그 결과는 TURP에 입원가료가 필요하고 다양한 합병증의 위험이 존재하므로 환자들에게 항상 만족스러운 것은 아니다. [알파]-1 차단제를 포함한 의학적 치료가 BPH 관리에 또 다른 가능한 선택이나, 장기적인 경우 내성이 발생할 수 있다. 의학적 치료와 근치술 사이에 놓인, 최소로 침습성인 요법이 BPH에 도입되었으나, 현행 방법들은 진보된 기술과 값비싼 장치를 요한다.
전립선 염증과 전립선암 간의 상관관계는 비뇨기학에서 점점 더 임상적이고 기본적인 과학 연구의 초점이 되어가고 있다. 역학적 및 임상 연구에 관한 고찰은 만성 전립선 염증과 전립선암의 발생 간의 연계를 제시하였다. 상기 관련성에 대한 생물학적 그럴듯함의 증거의 범위는 전립선 암형성의 생체 내 염증 모델에서부터 전립선암 환자의 혈청, 뇨 및 종양 중의 증가된 염증 매개체 및 산화 응력 마커에 이른다. 전립선암에 대한 염증의 원인이 되는 역할은 아직 확립되지 않았지만, 가능한 기전으로는 반응성 산소 종의 발생, 사이클로옥시게나제-2의 유도, 및 암을 유도하거나 증식시킬 수 있는 파라크린 인자의 방출이 있다. 전립선 염증은, 특히 세균 감염과 관련되는 경우, 혈청 PSA 수준의 상승과 관련이 있다.
전립선은 직장의 앞쪽에 위치한다. 전립선 위에는 방광이 있고 아래에는 비뇨생식 가로막이 있다. 정낭은 사정관을 형성하고 후배-측 방향으로 상기 선으로 들어가 대략 상기 선 중앙의 요도에서 나온다. 상기 선은 섬유성 캡슐로 덮여있고 탄성 점조도를 갖는다. 상기 전립선의 기능은 정액의 유백색 물질을 분비하는 것이다. 사춘기 전에, 상기 기능은 존재하지 않으며 상기 선은 매우 작다. 다른 기관들과 달리, 상기 전립선의 성장은 남성의 수명 전체를 통해 계속되며, 종종 상기 선의 양성 전립선 과다형성을 일으킨다.
전립선암의 병리학 및 병태생리학
중증 전립선 상피내 종양의 조직병리학은 구조적으로 악성으로 보이는 세포로 꽉찬 양성 전립선 세엽들로 이루어진다. 암종이 있는 전립선들은 암종이 없는 것들보다 상기 병소를 더 많이 갖는다. 광범위한 중증 전립선 상피내 종양이 있는 전립선은 또한 다병소 암종을 보다 많이 갖는다. 진단 시 대부분의 환자들은 확산이나 전이가 없는 국소 전립선암 질병을 갖는다.
국소적으로 진행된 비 전이성 질병은 디지털 직장 검사 시 상기 전립선 캡슐을 침투하거나 정낭을 침입한 질병에 걸린 환자를 포함한다. 국소적으로 진행된 질병의 발병률은 집단에 따라 변하며 선별 수고에 의해 촉진되지 않거나 선별 기간 사이에 빠르게 진행하는 질병을 갖는 매우 공격적인 자연 발생적인 병력을 갖는 환자들로 이루어진다.
안드로젠은 남성 생식관의 분화 및 성장, 사춘기 성숙 및 2 차 남성 성징의 출현, 정자발생의 개시 및 조절, 및 남성 성행동에 필수적인 역할을 한다. 스테로이드성 안드로젠은 근육 질량, 골 질량, 및 강도를 증가시키고; 남성형 대머리를 자극하며; 혈청 지질 프로파일 및 지방 분포를 변경시킨다. 고환에 의해 합성되고 분비되는 테스토스테론, 및 그의 보다 효능 있는 5-환원된 대사산물인 다이하이드로테스토스테론(dihydrotestosterone, DHT)은 중요한 생물학적으로 활성인 내생 안드로젠이다. 테스토스테론 및 다이하이드로테스토스테론은 조직 특이적인 생물학적 효과를 발휘한다. 예를 들어, 테스토스테론은 근육 질량, 성적인 발달, 및 정자발생을 자극하는 작용을 하는 반면, 다이하이드로테스토스테론은 얼굴 및 신체 모발 성장, 여드름 및 전립선 확대에 중요한 역할을 한다. 상기 테스토스테론과 다이하이드로테스토스테론의 작용은 모두, 리간드-활성화된 전사 인자들의 핵 수용체 상과의 구성원인 세포 내 안드로젠 수용체(AR)에 의해 매개된다. 테스토스테론 또는 다이하이드로테스토스테론의 결합 시, 안드로젠 수용체는 형태 변화를 겪으며, 안드로젠 반응 요소라 칭하는 특정한 DNA 서열에 결합하여 핵 공동조절 인자와 복합체를 형성하고 표적 유전자의 전사를 조절한다.
안드로젠은 전립선암의 발생과 치료에 중요하다. 외과적 또는 의학적 거세에 의한 테스토스테론의 회수는 전립선 암에 대해 널리 알려진 치료이며 전이성 전립선암 환자의 75 내지 80%에서 유효하다. 동물에서, 테스토스테론 및 다이하이드로테스토스테론은 전립선 암 종양을 유도하나, 사람에서 안드로젠과 암 발생 간의 연계성은 덜 명확하다.
치료 선택권
오늘날 초기 전립선암에 대한 치료 선택권을 4 개의 넓은 범주로 분류할 수 있다:
-관찰("기다리고 보는 접근법"),
-수술(근치적 전립선 절제술),
-방사선요법(외부 광선 방사선요법, 근접치료 또는 둘 다),
-호르몬 요법.
특히 노령의 환자 및 동반 이환 환자를 치료 없이 관찰할 수 있다. 수술(근치적 전립선 절제술) 및 방사선 요법(외부 광선 방사선요법, 근접치료 또는 둘 다)이 시술이 필요한 환자에게 가장 널리 허용되는 치료 선택권이다.
근치적 전립선절제술은 다른 국소 치료와 비교되는 기준이었다. 상기 과정은 다듬어져 왔으며, 그 결과 적합하게 선택된 환자에서 이환율의 감소와 함께 높은 치유율을 생성시켰다. 이환율의 감소가 감소된 질병 억제를 생성시키지 않았다.
외부 광선 방사선요법은 7 내지 8 주간 매일의 치료를 수반한다. 초기 전립선암에 대해 광범위한 연구가 수행되었으며, 근치적 전립선절제술과 마찬가지로, 기술 혁신을 겪었고, 그 결과 수술의 경우와 필적할만한 생존율을 나타내었지만, 부작용 프로파일은 상이하였다. 방사선 공급원을 관심 전립선 부위에 직접 배치함을 수반하는 근접치료가 많은 센터들에서 사용된다. 초기 전립선암의 치료로서, 현재 근치적 전립선절제술 및 외부 광선 방사선요법의 경우와 필적할만한 무 질병 생존율을 성취하고 있다. 근접치료의 이점은 주변의 건강한 조직들에 용량의 단계적 확대 없이 상기 암에서 용량을 단계적으로 확대할 수 있다는 것이다. 모든 이러한 국소 치료들은 잘 다듬어져 왔으며, 그 결과 필적할만한 치료율을 생성시켰으나; 이들은 모두 다양한 부작용 프로파일들을 갖는다.
호르몬 요법은, 초기 질병 단계의 일부 환자들을 위한 보조 설정에 유효하지만, 단독으로 사용될 수 있으며 관찰을 위한 대안으로서 사용될 수 있다. 전립선은 호르몬 반응성 기관이며, 이러한 관찰은 혈청 테스토스테론을 감소시키거나 상기 호르몬의 작용을 차단하는 전립선암의 시술에 대한 토대였다.
호르몬은 전립선절제술과 병용되어 왔으나 그 성공은 제한적이었다. 그러나, 호르몬은 추정 상 그의 상이한 작용 기전으로 인해 방사선요법과 병행 시 생존 결과를 개선시킨다. 상기 호르몬 요법은 전립선암을 독립적으로 파괴할 수 있으며 상기 종양을 방사선에 민감하게 한다. 호르몬 요법의 이점은 중간 단계 및 국소적으로 진행된 질병에서 외부 광선 방사선 요법 이외에 많은 랜덤화된 연구들에서 입증되었다. 하나 이상의 불량한 예후 인자들(중증 질병, 고 PSA(Prostate Specific Antigen, 전립선 특이 항원), 또는 둘 다)을 갖는 초기 단계 질병을 앓는 선택된 환자들에서 특정한 개선이 있는 것으로 보이며, 성과 시험에서 확인된 경우, 호르몬 관련된 요법은 추정 상 미래에 초기 단계 질병을 앓는 환자들에서 훨씬 더 많이 사용될 것이다.
오늘날 가장 통상적으로 사용되는 경구 호르몬 요법은 바이칼루타미드(Casodex) 및 플루타미드(Eulexin, Eulecin, Flutacan, Flutamid)이다. 바이칼루타미드 및 플루타미드의 부작용 범위는 설사, 유방 확대, 오심, 발기불능, 감소된 리비도, 복부 통증, 위 가스 팽만, 피로, 쇠약, 골다공증, 발한, 홍조, 리비도 또는 발기 기능의 상실, 체중 증가, 여성형 유방증, 및 간 독성을 포함하며, 결과적으로 삶의 질을 감소시킨다. 이러한 부작용들은 큰 정도의 용량- 및 혈장/조직 농도와 관련 있으며, 따라서 전신 순환 및 전립선 조직 밖의 상이한 조직에서 높은 수준의 유효 약물에 의존한다. 또한, 중요하게는, 상기 부작용들 중 어떤 것도 전립선 조직에서의 국소 약물 작용과 관련이 있거나 상기에 의해 매개되지 않는다. 따라서 국소 농도/양 대 시간 프로파일을 개선시키고 전립전 조직에서 항암제의 작용을 증가시키는 것이 목적인 신규의 치료 용도에 초점을 맞추는 것은 타당하다.
상기와 같은 접근법은 경구 플루타미드 요법이 전립선 내 다이하이드로테스토스테론(테스토스테론의 활성 대사산물)의 세포 내 안드로젠 수용체(AR)에의 결합 억제를 통해 작용함이 보고되었기 때문에 근거가 확실하다.
또한 다수의 다른 전립선 질병 치료 방법들이 개발되었다. 다수는 유효 물질(예를 들어 고나도트로핀 호르몬-방출 호르몬(GnRH) 작용물질 및 GnRH 길항물질)을 함유하는 서방성 약물 전달 제형의 근육 내 또는 피하 적용을 기본으로 한다. 또한 유효 물질의 전립선 내(예를 들어 항생제) 및 병변 내 주입이 개시되었다. 이러한 방법은 연장된 전신 노출을 발생시키거나, 또는 상당한 기간에 걸친 반복적인 주입을 요하는 단점을 갖는다.
따라서, 보다 효율적인 치료로 이끌고 동시에 수술 및 방사선 치료의 필요성을 감소시킬 수 있고 호르몬 관련된 부작용을 최소화할 수 있는 신규의 전립선 관련 질병의 치료 방법을 개발할 필요가 있다. 이 때문에 본 발명자들은 하나 이상의 유효 물질의 방출 조절된 조성물을 병든 전립선 조직 내에 국소 주입함을 포함하는 방법을 개발하였다.
상기와 같은 부위 특이적 약물 전달 접근법은 국소화된 질병에 대해 포유동물에서 전신적인 약물 치료 방법에 비해 다수의 이점을 갖는다. 예를 들어, 다수의 심각한 부작용의 발생률이 현저하게 더 낮으며 상기 약물을 질병 부위, 즉 유효 부위로 보다 높은, 덜 가변적이고 더 예언적인 국소 약물 유효성 및 효과로 전달할 것이다. 부위 특이적 전달 조성물에 의해 제공되는 1일 용량은 전신적인 경구 요법에서보다 현저하게 더 낮다. 따라서, 상기 부위 특이적 약물 전달은, 상기 유효 약물(들) 및 그의 활성 대사산물(들)의 전신 농도가 낮을 것이므로, 특히 상응하는 경구 약물 요법에 비해 용량 관련된 부작용을 감소시킬 것이다. 상기 유효 약물의 낮은 전신 농도는 다른 약물과 임의의 방식, 즉 약물-약물 상호작용으로 상호작용할 것 같지도 않고, 또한 임의의 식품-약물 상호작용도 예상되지 않는다.
본 발명은 전립선암, 양성 전립선 과다형성, 또는 급성 또는 만성 전립선염을 포함한 전립선 관련 질병의 치료에 유용한 방법을 제공하는 것이다.
치료 방법
본 발명은 환자의 전립선 관련 질병을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은
i) 환자에게 초기 돌발/추가 용량의 하나 이상의 유효 물질을 임의로 투여하고,
ii) 생분해성 세라믹 담체 중에 하나 이상의 유효 물질을 포함하는 방출 조절된 약학 조성물을 전립선에 국소 투여함을 포함한다.
본 발명의 방법은 전립선암, 양성 전립선 과다형성, 또는 급성 또는 만성 전립선염을 포함한 전립선 관련 질병의 치료에 유용하다.
도 1과 도 2는 실시예 1에서 각각 정맥 내 및 국소 투여에 대한 데이타이다.
도 3은 실시예 2에서 2-하이드록시플루타미드의 평균 혈장 농도-시간 프로파일이다.
도 4는 실시예 2에서 양 요도구선의 좌측 엽(0 내지 1 ㎝ 규모의 단편) 내로 상기 세라믹 이식물 제형을 1 회 선 내 주입한 후에 상기 요도구선의 부피에 대한 2-하이드록시-플루타미드의 거시적인 효과를 나타낸다.
도 5는 실시예 3에서 250 ㎎ 및 500 ㎎ 용량에 대한 평균 혈장 농도-시간 프로파일이다.
치료 방법
본 발명은 환자의 전립선 관련 질병을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은
i) 환자에게 초기 돌발/추가 용량의 하나 이상의 유효 물질을 임의로 투여하고,
ii) 생분해성 세라믹 담체 중에 하나 이상의 유효 물질을 포함하는 방출 조절된 약학 조성물을 전립선에 국소 투여함을 포함한다.
통상적으로, 상기 치료되는 환자는 포유동물, 바람직하게는 인간이다. 본 발명자들은 초기 돌발 또는 추가 용량의 하나 이상의 유효 물질을 수반하는 치료에 이어서 상기 동일하거나 상이한 유효 물질을 포함하는 국소 투여되는 조성물에 의해 조절된 방출을 제공하는 것이 적합하고 유효한 방법임을 발견하였다. 상기 추가 용량은 작용 부위에 적합한 초기 농도의 특정한 유효 물질을 보장한다. 상기 초기 추가 용량 방법은 전립선에 상기 약물의 최소 요구 수준을 바로 또는 3 시간 이내에 확실히 도달하게 하며 최적의 정상 상태 농도-효과 관계를 즉시 또는 3 시간 이내(치료기간의 출발로부터 불충분한 치료를 피하기 위해)에 확실히 확립되게 한다. 상기 추가 용량은 또한 느린 방출 제형의 국소 투여에 의해 유발되는 혈장 PSA(전립선 특이 항원) 증가의 감소를 돕고 내성의 발생을 피하는데 일조한다. 상기 추가 용량 후에, 상기 국소적으로 투여되는 방출 조절된 조성물은 전립선 조직에서 각 유효 물질에 대해 국소 치료 농도 간격 내에서, 상기 유효 물질(들)의 상기 병든 전립선 조직 내로의 연장된 전달을 제공한다. 즉, 상기 추가 용량은 즉각적인 항암 효과의 개시를 보장하는 반면, 상기 방출 조절된 조성물은 상기 유효 물질(들)의 국소적으로 충분한 농도로 오래 지속되는 효과를 보장한다.
치료하려는 환자의 질병 및 상태에 따라, 상기 추가 용량 및 방출 조절된 조성물을 동시에, 실질적으로 동시에 또는 연속적으로 투여할 수 있다. 본 발명에 개시된 바와 같이, 상기 추가 용량을 상기 방출 조절된 조성물에 의해 제공하는 상황이 있을 수 있다. 따라서, 상기 i) 및 ii)의 투여는 시간상, 바람직하게는 24 시간 미만으로 분리될 수 있다.
그러나, 특정한 태양에서 추가 용량의 투여 단계는 선택적이며 일부의 경우 질병 및 예를 들어 임의의 사전 치료에 따라 없을 수도 있다. 상기와 같은 상황은 예를 들어 환자가 이미 정상 상태 농도에 도달하도록 치료 중이고 그 목적이 현행 치료를 본 발명에 개시된 바와 같이 전립선 조직에서의 국소적인 방출 조절된 치료로의 이동인 경우에 발생할 수 있다.
본 발명의 중요한 특징은 전립선 조직 내에 방출 조절된 약학 조성물의 투여 및 상기와 같은 조성물의 특징이다. 특히 적합한 조성물은 수술 없이, 예를 들어 주사나 혹은 최소로 침습적인 수술에 의해 전립선 조직에 투여하기 용이하고 병든 전립선 조직에 상기 유효 물질을 국소적으로 방출하면서 연장된 기간 동안 상기 전립선 조직 중에 남아있는 조성물이다. 이 때문에, 본 발명자들은 적합한 방출 조절된 조성물을 개발하였다(WO 2005/039537 참조). 간단히, 상기와 같은 방출 조절된 조성물은 생분해성 세라믹 기재 기질을 기본으로 한다. 상기 조성물을 액체 형태(분산액, 현탁액 또는 페이스트로서)로 주입할 수 있으며, 상기는 생체 내에서 여전히 액체로 남아있거나 또는 고형화되어 고체 및 생분해성 이식물을 형성할 수 있다. 한편으로, 상기를 사전 고형화된 물체로서 투여할 수도 있다.
주입 가능한, 방출 조절된 조성물을 5 내지 20 분의 시간에 걸쳐 경화(고형화)되도록 디자인하며, 상기 시간 후에 상기 고체 이식물은 주변 조직의 이동을 저지하고 상기 조직을 통한 소변의 흐름을 저지한다. 상기 고형화 과정은 상기 조성물 및 투여 시 주변 조직 중에 함유된 물의 양 및 상기 조성물이 고형화되는데 필요한 시간에 의해 주로 지배된다. 상기 반응은 물(유체)과 함께 일어나며, 이는 신체 외부 및 내부(생체 내) 모두에서의 상기 고형화 과정의 일부이다.
본 발명의 방법에 따라 세라믹을 또한 캐뉼라, 구멍이 큰 바늘, 관 또는 카테터를 통해 적용하기에 충분히 작은 다양한 모양, 예를 들어 원통형, 비드, 막대형 등의 예비 경화된 고체로서 이식할 수 있다. 인간의 전립선은 다양한 부위에서 침투될 수 있으며, 다수의 느린 방출 조성물 물체로 충전될 수 있다. 액체, 분산액 또는 현탁액으로서 이식되는지 또는 고체로서 이식되든지 간에, 상기 이식된 고형화된 조성물은 생분해가 완료될 때까지 상기 병든 조직에 남아있는다.
본 발명의 방법은 전립선암, 양성 전립선 과다형성, 또는 급성 또는 만성 전립선염을 포함한 전립선 관련 질병의 치료를 목적으로 한다. 상기 방법은 임의의 추가 용량 및 방출 조절된 조성물의 투여를 포함하며; 적어도 상기 방출 조절된 조성물은 경요도, 경직장 또는 경회음 경로를 통해 전립선 조직 또는 그의 부근에 주입된다. 상기 방출 조절된 조성물의 주입은 임상적으로 사용되는 표준 주사기, 바늘, 관 시스템 및 캐뉼라를 통해 수행될 수 있다. 상기 방출 조절된 조성물을 또한 암 세포 또는 달리 병든 조직이 존재하는 전립선 중의 부위로, 상기 전립선 조직에 이식할 수 있다. 이러한 투여는 통상적인 방광경 검사에 의해 요도를 통해서 또는 초음파 영상화; 자기 공명 영상화; X-선 투과 영상화; 컴퓨터 단층촬영 영상화; 양전자 방출 단층촬영 또는 감마 카메라/SPECT를 포함한 동위원소를 기본으로 하는 영상화; 자기- 또는 전자파를 기본으로 하는 배치 시스템 등을 사용하여 직장을 통해; 또는 복부를 통해 설명서 안내에 의해 수행할 수 있다.
상기 추가 용량(존재하는 경우)을 임의의 적합한 경로, 예를 들어 경구, 경피, 폐, 코, 설하, 직장 또는 임의의 비 경구 경로에 의해 투여하거나, 또는 국소적으로 전립선 조직에 투여할 수 있다. 상기 추가 용량의 경구 투여를 특정 치료에 유효한 이미 공지된 조성물을 사용하여 수행할 수 있다. 상기 추가 용량의 국소 투여는 상기 서방성 조성물과 유사한 방법으로 이식된 방출 조절된 제형으로부터 수행될 수 있다. 상기 추가 용량 및 방출 조절된 투여는 하나의 동일한 국소 이식된 조성물로부터 기원할 수 있다. 일반적으로, 연장된 방출을 위한 약물 물질 또는 여러 가지 화합물들의 조합을 함유하는 이식물은 상기 약물 물질 또는 여러 가지 화합물들의 조합의 빠르게 방출될 수 있는 함량으로 입수할 수 있는 용량의 일부 분획을 상기 이식물의 표면에 가질 수 있는 것으로 인식된다. 일부의 경우, 상기와 같은 양은 국소 추가 용량을 제공하기에 충분할 수 있으며, 따라서 상기와 같은 상황에서, 별도의 추가 용량은 필요하지 않다. 상기 약물 물질 또는 여러 가지 화합물들의 조합으로 이루어진 이식물의 특별한 빠르게 방출될 수 있는 외부 층을 예를 들어 분무 기법의 적용에 의해 제형화하는 것도 또한 가능하다.
상기 조성물 중에 함유된 세라믹의 고유 성질로 인해, 상기 조성물은 방사선 불투과성이며 표준적인 임상 방사선 투시법에 의해 관찰될 수 있고, 따라서 생분해성 세라믹을 기본으로 하는 방출 조절된 조성물의 배치를 주입 중 및 치료기간 동안 예를 들어 초음파 영상화; 자기 공명 영상화; X-선 투과 영상화; 컴퓨터 단층촬영 영상화; 양전자 방출 단층촬영 또는 감마 카메라/SPECT를 포함한 동위원소를 기본으로 하는 영상화; 자기- 또는 전자파를 기본으로 하는 배치 시스템에 의해 쉽게 모니터할 수 있다. 따라서, 상기 방출 조절된 조성물이 상기 병든 조직 부분에 우세하게 도달하게 하고 상기 전립선 조직의 건강한 부분에는 도달하지 않게 할 수 있다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 방법은 상기와 같은 모니터링을 포함한다.
상기 방출 조절된 조성물의 방사선 불투과성 성질을 사용하여 방사선 치료의 정확성을 증가시킬 수 있으며, 따라서 보강/신-보강 국소 호르몬과 항호르몬 치료를 근접 추가접종과 함께 또는 상기 없이 고도로 정밀한 외부 광선 방사선요법과 병행할 가능성을 제공한다.
상기 언급한 방법을 사용한 모니터링을 치료기간 중에 또한 사용할 수 있다. 본 발명에 따른 방법에 사용하기에 바람직한 방출 조절된 조성물은 상기 유효 물질을 주로 침식 및/또는 확산에 의해 방출한다. 즉, 상기와 같은 경우에, 상기 방출 조절된 약학 조성물의 분해 속도는 하나 이상의 유효 물질의 방출 속도의 생체 내 모니터링 수단이다. 통상적으로, 상기와 같은 모니터링(존재하는 경우)은 주입 후 소정의 간격으로, 예를 들어 상기 방출 조절된 약학 조성물을 전립선 조직에 첫 번째 주입 후 약 매 1 개월마다, 약 매 2 개월마다, 또는 약 매 3 개월마다 수행할 것이 권장된다.
상기 언급한 바와 같이, 상기 방출 조절된 약학 조성물은 치료되는 환자의 생체 내에서 모니터링 및 용량 조절에 대해 가시적이다. 결과적으로, 상기 방출 조절된 조성물의 용량을 추가적인 용량 및 상기 투여형의 분해에 있어서 개인 차에 따라 보정할 수 있으며, 상기 유효 물질의 방출을 모니터하고 표준화된 프로토콜보다는 오히려 더 정확하게 설명할 수 있다. 더욱 또한, 치료 중에 상기 전립선의 크기뿐만 아니라 상기 전립선 내의 상태를 예를 들어 pH에 대해 변화시킬 수 있다. 상기와 같은 변화는 또한 상기 유효 물질의 용량 또는 필요한 방출을 보정할 수 있게 한다.
상기 모니터링이 예상보다 더 빠른 분해를 나타내거나 또는 상기 방출 조절된 약학 조성물의 의미 있는 분해를 보이는 경우에, 치료받는 환자는 통상적으로 상기 하나 이상의 보충 용량의 상기 하나 이상의 유효 물질의 추가적인 투여를 필요로 할 것이다. 이러한 용량은 상기 유효 물질의 돌발/추가 용량 및/또는 방출 조절된 약학 조성물 형태의 추가적인 주입일 수 있다.
상기 방출 조절된 약학 조성물을 소정의 기간 동안 상기 유효 물질을 방출하도록 디자인할 수 있다. 통상적으로, 상기 방출 기간은 약 1 주일 내지 약 6 개월(예를 들어 상기 첫 번째 주입된 방출 조절된 약학 조성물의 주입 후 약 1 주일, 약 2 주일, 약 3 주일, 약 1 개월, 약 2 개월, 약 3 개월 및 바람직하게는 약 6 개월 이상)이며, 따라서 어쨌든 상기 방출 조절된 조성물의 투여를 규칙적인 간격으로 반복할 필요가 있다(즉, 상기 방출 기간이 약 1 개월인 경우, 반복되는 투여를 상기 첫 번째 투여 후 약 3 주 내지 약 1 개월째에 수행할 수 있는 반면, 상기 방출 기간이 약 6 개월인 경우, 반복되는 투여를 상기 첫 번째 투여 후 약 5 내지 약 6 개월째에 수행할 수 있다). 일부의 경우, 의사의 진단 및 치료의 선택에 따라 추가 용량을 보충할 필요가 또한 있을 수 있다.
또 다른 또는 대안적인 상기 치료 반응의 모니터링 방법은 혈장(전립선암 및 양성 전립선 과다형성에 대해 잘 확립된 생체 마커) 중의 PSA(전립선 특이 항원)를 분석하는 것, 즉 전립선암 환자의 관리 및 추적검사에서 통상적인 실시에 사용되는 동일한 진단 시스템에 의한다. 효율적인 국소 치료는 혈장 PSA 수준을 감소시킬 것이며, 따라서 전이 조직의 위험을 감소시킬 것이다. 효율적인 국소 치료의 효과가 또한 상기 전립선 관련 질병에 대한 임의의 다른 생체 마커의 혈장 및/또는 조직 수준을 감소시킬 것이다. 따라서, 본 발명의 하나의 실시태양에서, 상기 방법은 상기 하나 이상의 유효 물질의 혈장 수준을 모니터함으로써, 상기 하나 이상의 유효 물질의 방출 속도를 생체 내에서 모니터링하는 단계를 또한 포함한다.
바람직한 실시태양에서, 상기 단계 i) 및 ii)의 유효 물질은 2-하이드록시-플루타미드이거나 또는 상기를 제공한다. 2-하이드록시-플루타미드는 플루타미드의 활성 대사산물이다. 즉 플루타미드의 투여는 효율적인 치료 농도의 2-하이드록시-플루타미드를, 적어도 경구, 경피, 폐, 코, 설하, 직장, 피하 또는 근육 내 투여 후에 제공할 수 있다.
또 다른 특정한 실시태양에서, 상기 단계 i)의 유효 물질은 플루타미드이며 단계 ii)의 유효 물질은 2-하이드록시-플루타미드이다.
또 다른 바람직한 실시태양에서 상기 단계 i) 및 ii)의 유효 물질은 바이칼루타미드이다.
상기 유효 물질 플루타미드 또는 2-하이드록시-플루타미드의 경우에, 상기 단계 i)에서, 통상적인 전립선암 환자의 경우, 추가 용량은 경구 투여의 경우 하루에 약 100 내지 약 2000 ㎎, 예를 들어 바람직하게는 약 500 내지 약 1000 ㎎의 범위이고, 전립선에서 국소 투여의 경우 하루에 약 1 내지 약 100 ㎎, 예를 들어 바람직하게는 약 5 내지 약 50 ㎎의 범위이다. 상기 단계 ii)에서 방출 조절된 약학 조성물은 1 개월, 3 개월, 6 개월 이상의 기간 동안 하루에 약 0.1 내지 약 100 ㎎ 범위 량의 유효 물질을 제공한다.
상기 유효 물질 바이칼루타미드의 경우에, 상기 단계 i)에서, 통상적인 전립선암 환자의 경우, 추가 용량은 경구 투여의 경우 하루에 약 10 내지 약 1000 ㎎, 예를 들어 바람직하게는 약 25 내지 약 500 ㎎의 범위이고, 전립선에서 국소 투여의 경우 하루에 약 1 내지 약 50 ㎎, 예를 들어 바람직하게는 약 5 내지 약 50 ㎎의 범위이다. 상기 단계 ii)에서 방출 조절된 약학 조성물은 1 개월, 3 개월, 6 개월 이상의 기간 동안 하루에 약 0.1 내지 약 100 ㎎ 범위 량의 유효 물질을 투여한다.
매일 3 회 250 ㎎의 플루타미드 및/또는 2-하이드록시-플루타미드의 경구 투여 후에, 혈장, 혈청 또는 혈액 중의 활성 대사산물의 정상 상태 농도는 바람직하게는 혈장, 혈청 또는 혈액 중 약 500 내지 약 2000 ng/㎖의 범위이다. 본 발명의 방법에 의해 2-하이드록시-플루타미드 또는 바이칼루타미드의 혈장 농도를, 동등한 치료 효과를 제공하는 1일 용량의 표준 플루타미드 조성물의 경구 투여 후에 획득되는 값의 25% 이상, 예를 들어 10% 이상 또는 5% 이상 또는 그 이하로 감소시킨다.
바이칼루타미드를 완화 치료에 고나도렐린 동족체와 함께 사용하는 경우, 통상적인 용량은 매일 50 ㎎인 반면, 매일 150 ㎎의 용량을 단독요법으로서 제공할 수 있다. 표준 바이칼루타미드 조성물은 예를 들어 카소덱스(Casodex)(등록상표)와 같은 상업적으로 입수할 수 있는 정제 제품이다(예를 들어 문헌[Martindale The Complete Drug Reference, 34th Edition, Pharmaceutical Press, 2005]를 참조하시오).
표준 플루타미드 조성물은 예를 들어 유레신(Eulecin)(등록상표), 플루타칸(Flutacan)(등록상표), 플루타미드(Flutamid)(등록상표), 유렉신(Eulexin)(등록상표)과 같은 상업적으로 입수할 수 있는 정제 또는 캡슐 제품이다(예를 들어 문헌[Martindale The Complete Drug Reference, 34th Edition, Pharmaceutical Press, 2005]를 참조하시오). 적합한 치료 효과를 획득하기 위해서 통상적으로 사용되는 1일 용량은 하루에 3 회 250 ㎎이다. 즉 하루 총 용량이 750 ㎎이다. 상기 용량은 병든 전립선 조직에서 유효 농도의 활성 부분을 획득하기에 효율적이어야 한다.
플루타미드, 2-하이드록시플루타미드 및/또는 바이칼루타미드의 사용을 수반하는 경우, 본 발명에 따른 방법은 전립선 조직에서 약 1 내지 약 6 개월의 기간 동안 약 0.001 nM 내지 약 10.0 μM 범위의 2-하이드록시-플루타미드 국소 농도를 획득하는 것을 목표로 한다. 상기 전립선 중의 유효 물질의 농도는 상기 언급된 바와 같은 분해 속도의 모니터링을 근거로 전립선의 부피 및 필요에 따라 혈장 농도를 고려하여 상기 방출 조절된 약학 조성물의 첫 번째 주입 또는 임의의 보충적인 주입의 투여 후에 정상 상태에서 평가할 수 있다. 상기 전립선 중의 유효 물질의 농도를 생검법에 의해 또한 측정할 수 있다. 3 개의 약물, 즉 플루타미드, 2-하이드록시플루타미드, 바이칼루타미드는 모두 친지성(소수성)이며, 낮은 정도의 수소 결합 및 저 분자량을 갖는다. 결과적으로, 3 개의 약물은 모두 혈관 공간, 세포막 및 다른 세포 내 성분들을 가로질러 빠르고 효율적으로 운반될 것이며, 최소 길항 농도 이상의 충분히 높은 국소 농도 프로파일을 제공할 것이다.
도입부에서 언급한 바와 같이, 항안드로젠 효과를 나타내는 약물을 사용하는 전통적인 경구 치료 섭생은 다수의 부작용들을 초래한다. 본 발명의 방법은 상기 전립선 조직 내에 상기 유효 물질을 국소적으로 방출하면서 투여 부위에 남아있는 방출 조절된 조성물의 국소 투여를 포함한다. 따라서, 하루에 환자의 체중당, 전통적인 경구 투여 또는 순환계에 의해 상기 유효 물질을 상기 병든 전립선 조직에 운반 및 분배함을 포함하는 다른 투여 경로에 의해 현재 사용되는 경우보다 훨씬 더 낮은 투여량을 사용하여 치료 효과를 획득할 수 있다. 더욱 또한, 본 발명의 방법은 상기 유효 물질(즉, 상기 방출 조절된 조성물의 유효 물질)을 이식물의 형태로 제공한다. 즉, 상기 유효 물질이 방출될 때까지 상기를 생분해성 세라믹 내에 고정화시킨다. 따라서, 상기 순환계에서의 상기 유효 물질의 농도는 전통적인 치료에 비해 현저하게 감소한다. 결과적으로, 모든 용량 의존성 부작용들이 감소한다.
따라서, 플루타미드, 2-하이드록시-플루타미드 및/또는 바이칼루타미드의 사용을 수반하는 특정한 실시태양에서, 상기 치료는 동등한 치료 효과를 제공하는 1일 용량으로 표준 플루타미드 또는 바이칼루타미드 조성물을 경구 투여 한 후 획득되는 경우에 비해 감소된 용량 의존성 부작용, 예를 들어 설사, 유방 확대, 오심, 발기 불능, 감소된 리비도, 복부 통증, 위 가스 팽만, 피로, 쇠약, 골다공증, 발한, 홍조, 리비도 또는 발기 기능의 상실, 체중 증가, 여성형 유방증, 및 간 독성을 제공한다.
간 조직에서 상기 유효 물질(예를 들어 2-하이드록시-플루타미드 또는 플루타미드 또는 바이칼루타미드)의 농도는 약물 유도된 간 특이 부작용의 가능성에 대한 암시를 제공한다. 플루타미드, 2-하이드록시-플루타미드 및/또는 바이칼루타미드의 사용을 수반하는 특정한 실시태양에서, 간 조직 중의 2-하이드록시-플루타미드 또는 바이칼루타미드의 국소 농도는 동등한 치료 효과를 제공하는 1일 용량으로 표준 플루타미드 또는 바이칼루타미드 조성물을 경구 투여 한 후 흡수 단계 동안 획득되는 경우보다 5 배 이상, 예를 들어 약 25 배 이상, 약 50 배 이상, 약 75 배 이상 또는 약 100 배 이상 더 적다. 상기 간 조직에서 상기 유효 물질의 농도를 생검법에 의해 측정하고/하거나 상기 유효 약물의 말초 측정된 혈장 농도 및 전통적인 약동학 계산 방법의 사용으로부터 추정할 수 있다.
본 발명의 방법은 전립선암, 전립선 과다형성 또는 급성 및 만성 전립선염에 대한 임의의 확립된 치료 방법 또는 신규의 실험적 치료, 예를 들어 외부 방사선, 근접치료, 수술 또는 특수 식이요법과 병행하여 사용하기에 매우 적합하다.
본 발명은 또한 본 발명에 따라 사용되는 키트에 관한 것이다. 상기와 같은 키트는 하나 이상의 성분, 및 임의로 상기 키트의 사용 설명서를 함유할 수 있다. 상기와 같은 키트의 일례는 예를 들어 하나 이상의 유효 물질과 혼합된 세라믹 담체, 및 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 첨가제를 함유하는 분말 조성물 형태의 제 1 성분, 및 제 2 성분으로서, 사용 전에 상기 제 1 성분과 혼합하도록 되어 있고 이어서 상기와 같이 수득된 조성물의 고형화 전 또는 후에 환자에게 투여되도록 되어 있는 물 또는 수성 매질일 수 있다.
상기 제 1 또는 제 2 성분은 상기 유효 물질(들)의 방출 속도를 조절하거나, 상기 조성물의 주입성(예를 들어 셀룰로스 또는 셀룰로스 유도체와 같은 증점제를 포함한 점도 조절제)을 개선시키거나, 또는 상기 조성물의 고형화 성질을 개선시키기에 적합한 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다. 이 때문에, 상기는 상기 조성물의 목적하는 용도에 따라 고형화 과정을 증가 또는 감소시키는 물질일 수 있다. 추가의 첨가제, 예를 들어 상기 약물 물질의 안정성을 개선시키기 위한 안정제(예를 들어 산화방지제, pH 조절제 등)를 포함시킬 수 있다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명의 키트는 제 1 성분으로서 상기 유효 물질들 중 하나 이상의 조성물을 포함할 수 있으며, 이때 상기 물질의 투여 후 방출은 상기 유효 물질(들)의 적합하게 높은 국소 초기 농도를 보장하기 위해 비교적 빠르도록 되어 있다. 상기와 같은 키트의 제 2 성분은 적합하게는 본 발명에 개시한 바와 같이 세라믹 조성물의 형태로 하나 이상의 유효 물질의 방출 조절된 조성물을 함유할 수 있다. 임의로, 제 3 성분을 사용 전에 상기 제 2 성분과 혼합하고 이어서 상기와 같이 수득된 조성물의 고형화 전 또는 후에 환자에게 투여하도록 되어 있는 물 또는 수성 매질의 형태로 포함시킨다.
따라서, 본 발명은 또한
i) 생분해성 및 수화 세라믹 담체 및 하나 이상의 유효 물질을 포함하는 제 1 성분,
ii) 물 또는 수성 매질을 포함하는 제 2 성분
을 포함하는 키트에 관한 것이다.
한편으로, 본 발명에 따른 키트는
i) 생분해성 및 수화 세라믹 담체 및 임의로 하나 이상의 유효 물질을 포함하는 제 1 성분,
ii) 물 또는 수성 매질 및 하나 이상의 유효 물질을 포함하는 제 2 성분
을 포함한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명에 따른 키트는
i) 생분해성 및 수화 세라믹 담체 및 임의로 하나 이상의 유효 물질을 포함하는 제 1 성분,
ii) 하나 이상의 유효 물질을 포함하는 제 2 성분,
iii) 물 또는 수성 매질, 및 임의로 하나 이상의 유효 물질을 포함하는 제 3 성분
을 포함한다.
본 발명에 따른 키트는 적합하게는 하나 이상의 유효 물질의 조절된 방출을 위한 조성물의 제조에 사용된다.
특정한 실시태양에서, 키트는
i) 초기 추가 용량의 하나 이상의 유효 물질 및/또는 전구약물을 제공하는 제 1 성분; 및
ii) 생분해성 세라믹 담체 중에 하나 이상의 유효 물질을 포함하는 방출 조절된 약학 조성물을 포함하는 제 2 성분
을 포함한다.
상기와 같은 키트에서, 상기 제 1 성분은 전립선에서 국소 투여를 위한 약학 조성물, 예를 들어 세라믹 담체를 포함하는 약학 조성물을 포함하는 주입 가능한 조성물일 수 있다.
구체적인 실시태양들을 하기에 언급한다. 그러나, 이들 실시예는 단지 예시의 목적으로 제시한 것이며, 본 발명을 어떠한 방식으로도 제한하려는 것은 아니다.
첫 번째 실시태양에서, 전립선 관련 질병을 치료하기 위한 키트는 하기를 포함한다:
제 1 성분 A: 유효 약물 또는 유효 약물들의 조합을 전체 조성물의 50% 이하의 총량으로 함유하는 분말 형태의 수화성 세라믹을 기본으로 하는 비 경구 약학 제형, 방출 지속 기간 3 주 내지 6 개월. 상기 세라믹은 유리하게는 칼슘 설페이트를 기본으로 하며, 상기 유효 약물은 유리하게는 항-안드로젠, 예를 들어 2-하이드록시플루타미드; 효소 억제제, 예를 들어 피나스테라이드; 세포 증식 억제제, 예를 들어 사이클로포스파미드; 소염제, 예를 들어 NSAID 단독 또는 임의의 조합일 수 있다.
제 2 성분 B: 주입 가능한 페이스트 제조용 수성 용액.
상기 투여되는 제형은 A를 B와 분말 중 50% 이하의 물의 비율로 혼합하여 제조하며, 이를 주사 또는 수술에 의해 10 ㎖ 이하의 총량으로 전립선에 놓는다. 상기 조성물은 생체 내 또는 생체 외에서 수화에 의해 고형화될 수 있다.
특히 관심 있는 상기 유형의 키트에서 A는
2.25 g의 칼슘 설페이트 다이하이드레이트(예를 들어 Riedel-de-Haen으로부터의 제품 12090번, 또는 Sigma-Aldrich로부터의 수화된 형태의 제품 30,766-1번) 또는 4.75 g의 칼슘 설페이트 다이하이드레이트, 또는
2.25 g의 칼슘 설페이트 다이하이드레이트 및 2.5 g의 칼슘 설페이트 반수화물 또는 5.0 g의 칼슘 설페이트 반수화물의 조합
의 세라믹 분말 혼합물에 혼합된
250 ㎎의 2-하이드록시플루타미드(예를 들어 카탈로그 번호 161.0, Micromol로부터)를 함유한다.
특히 관심 있는 상기 유형의 키트에서 B는
1.0%의 메틸 셀룰로스(증점제로서) 및 1.0%의 아세트산(경화 지연제로서), 또는 유사한 점도 및 경화 시간 효과를 갖는 유사한 첨가제들을 갖는 수용액 5.0 ㎖을 함유한다.
상기 메틸 셀룰로스는 적합하게는 플루카(Fluka)로부터의 제품 64632 번, Ph Eur이며, 아세트산은 적합하게는 플루카로부터의 제품 45741번이다. 상기 용액을 적합하게는 플루카로부터의 제품 95280번, 아쿠아 퓨리피카타(Aqua Purificata), Ph Eur로부터 제조한다.
전립선에 주입하기에 적합한 점도를 갖는 페이스트는 상기 수용액 3.5 ㎖을 칼슘 설페이트 다이하이드레이트 2.5 g 및 칼슘 설페이트 반 수화물 5.0 g 및 2-하이드록시플루타미드 250 ㎎과 혼합하거나; 또는 다른 분말 혼합에 대해 상응하게 성취된다.
상기 수용액을 주걱을 사용하여 상기 분말과 혼합하고, 적합하게는 10 ㎖ 주사기로 옮겨 혼합 후 5 분 내에(상기 페이스트의 경화로 인해) 전립선에 주입하여 넣는다. 주입을 위해, 4 내지 6 인치 길이, 12 내지 15 게이지의 캐뉼라를 직장 및 직장 벽을 경유하여 전립선에 삽입한다. 바람직하게는 각 전립선 엽을 개별적으로 관통시킨다. 상기 캐뉼라의 배치 및 상기 (초음파 불투과성) 페이스트의 주입을 적합하게는 초음파 영상화를 사용하여 수행한다. 상기 페이스트의 최종 경화는 생체 내에서 일어난다.
두 번째 실시태양에서 하기를 포함하는 전립선 관련 질병을 치료하기 위한 키트를 제공한다:
A: 항-안드로젠 약물, 예를 들어 2-하이드록시플루타미드를 30% 이하의 총량으로 함유하는 분말 형태의, 칼슘 설페이트를 기본으로 하는 비 경구 약학 제형, 총 방출 지속 기간 3 주 내지 6 개월, 이 동안 상기 약물의 30 내지 50%가 처음 하루 내지 7일간 방출되고 상기 약물의 50 내지 70%는 투여 후 1 주일 내지 6 개월 후에 방출된다.
B: A를 주입 가능한 페이스트로 제조하기 위한 수성 용액.
상기 투여되는 제형은 A를 B와 분말 중 50% 이하의 물의 비율로 혼합하여 제조하며, 이를 주사 또는 수술에 의해 10 ㎖ 이하의 총량으로 전립선에 놓는다. 상기 조성물은 생체 내 또는 생체 외에서 수화에 의해 고형화될 수 있다.
특히 관심 있는 상기 유형의 키트는 상기 첫 번째 실시태양에 개시되어 있다.
세 번째 실시태양은 전립선 관련 질병을 치료하기 위한 약학 제형을 제공한다. 상기 제형은 하기를 함유한다:
수화성 세라믹, 예를 들어 칼슘 설페이트 및 유효 약물의 분말. 상기 유효 약물은 50% 이하의 총량의, 유리하게는 항-안드로젠, 예를 들어 2-하이드록시플루타미드; 효소 억제제, 예를 들어 피나스테라이드; 세포 증식 억제제, 예를 들어 사이클로포스파미드; 소염제, 예를 들어 NSAID 단독 또는 임의의 조합, 및 수성 용액일 수 있다. 사용시 상기 수용액을 상기 분말과 혼합하여 페이스트를 제조한다.
상기 수성 용액은 적합하게는 증점제, 예를 들어 메틸 셀룰로스 및 수화 지연제, 예를 들어 아세트산을 함유할 수 있다.
상기 혼합된 제형을 전립선에 배치시키고 상기 제형은 상기 유효 약물의 3 주 내지 6 개월의 총 방출 지속 기간을 제공한다. 상기 방출 기간 동안 상기 약물의 30 내지 50%가 처음 하루 내지 7일간 방출되고 상기 약물의 50 내지 70%는 투여 후 1 주일 내지 6 개월 후에 방출된다.
특히 관심 있는 상기 유형의 키트는 상기 첫 번째 실시태양에 개시되어 있다.
네 번째 실시태양에서, 임의의 모양 또는 미립자 형태의 약물 방출 이식물은 수화성 세라믹, 예를 들어 칼슘 설페이트 및 하나 이상의 유효 약물, 예를 들어 항-안드로젠, 예를 들어 2-하이드록시플루타미드, 또는 유효 약물들의 조합을 함유한다.
상기 이식물을 전립선에 배치시키고 상기 이식물은 상기 유효 약물의 3 주 내지 6 개월의 총 방출 지속 기간을 제공한다. 상기 방출 기간 동안 상기 약물의 30 내지 50%가 처음 하루 내지 7일간 방출되고 상기 약물의 50 내지 70%는 투여 후 1 주일 내지 6 개월 후에 방출된다.
특히 관심 있는 상기 유형의 이식물은 하기로부터 제조된다:
250 ㎎의 2-하이드록시플루타미드(예를 들어 카탈로그 번호 161.0, Micromol로부터)
2 개의 관련 약물 부하에 상응하는, 2.25 g 또는 4.75 g의 칼슘 설페이트 반수화물(예를 들어 Riedel-de-Haen으로부터의 제품 12090번, 또는 Sigma-Aldrich로부터의 제품 30,766-1번)
2.0 또는 4.0 ㎖의 물, 적합하게는 플루카로부터의 제품 95280번, 아쿠아 퓨리피카타, Ph Eur.
상기 페이스트형 혼합물로부터 적합하게는 5 또는 10 개의 이식물을 예를 들어 막대 또는 구 모양으로 성형 제조하여 수술을 통해 전립선에 배치하기 전에 경화시킨다.
다섯 번째 실시태양은 수화성 세라믹, 예를 들어 칼슘 설페이트 및 유효 약물, 예를 들어 항-안드로젠, 예를 들어 2-하이드록시플루타미드, 또는 유효 약물들의 조합을 함유하는, 내부 수화된 코어와 외부 세라믹층으로 구성된, 임의의 모양 또는 미립자 형태의 약물 방출 이식물에 관한 것이다.
상기 이식물을 전립선에 배치시키고 상기 이식물은 상기 유효 약물(들)의 3 주 내지 6 개월의 총 방출 지속 기간을 제공한다. 상기 방출 기간 동안 상기 약물의 30 내지 50%가 처음 하루 내지 7일간 방출되고 상기 약물의 50 내지 70%는 투여 후 1 주일 내지 6 개월 후에 방출된다.
상기 유형의 특히 관심 있는 이식물은 상기 네 번째 실시태양에 개시되어 있다.
여섯 번째 실시태양은 분말 형태의 수화성 세라믹 기재 담체(예를 들어 칼슘 설페이트), 및 유효 약물을 함유하는 약학 제형을 제공하며, 이때 상기 유효 약물은 유리하게는 항-안드로젠, 예를 들어 2-하이드록시플루타미드; 효소 억제제, 예를 들어 피나스테라이드; 세포 증식 억제제, 예를 들어 사이클로포스파미드; 소염제, 예를 들어 NSAID 단독 또는 임의의 조합일 수 있다.
상기 분말은 2 개(또는 그 이상)의 그레인 크기 분획으로 구성된다; 하나는 적합하게는 <10 마이크론의 비 수화된 그레인이고 하나는 50 내지 500 마이크론 범위의 수화된 그레인이다. 상기 하나 또는 둘 모두의 그레인 크기 분획을 유효 약물(들)과 혼합할 수 있다. 상기 제형은 물을 추가로 함유하며, 상기 물은 분말과 혼합되어 주사 또는 수술에 의해 전립선에 배치되는 페이스트를 형성한다.
전립선에서, 상기 제형은 상기 유효 약물(들)의 3 주 내지 6 개월의 총 방출 지속 기간을 제공한다. 상기 방출 기간 동안 상기 약물의 30 내지 50%가 처음 하루 내지 7일간 방출되고 상기 약물의 50 내지 70%는 투여 후 1 주일 내지 6 개월 후에 방출된다.
상기 유형의 특히 관심 있는 약학 제형은 하기로 이루어진다:
2.25 g의 칼슘 설페이트 다이하이드레이트(예를 들어 Riedel-de-Haen으로부터의 제품 12090번, 또는 Sigma-Aldrich로부터의 수화된 형태의 제품 30,766-1번)에 매몰된 250 ㎎의 2-하이드록시플루타미드(예를 들어 카탈로그 번호 161.0, Micromol로부터). 상기 2-하이드록시플루타미드와 칼슘 설페이트 다이하이드레이트의 분말 혼합물은 적합하게는 50 내지 150 또는 150 내지 500 마이크론의 그레인 크기를 갖는다.
5.0 g의 칼슘 설페이트 반수화물(예를 들어 Riedel-de-Haen으로부터의 제품 12090번, 또는 Sigma-Aldrich로부터의 제품 30,766-1번).
상기 첫 번째 실시태양에서와 같이, 1.0% 메틸 셀룰로스(증점제) 및 1.0% 아세트산(경화 지연제로서)을 갖는 3.5 ㎖의 수용액. 페이스트를 제조하고 상기 첫 번째 실시태양에서와 같이 투여한다.
일곱 번째 실시태양은 하기를 함유하는 전립선 관련 질병 치료용 키트를 제공한다:
A: 유효 약물 또는 유효 약물들의 조합을 전체 조성물의 50% 이하의 총량으로 함유하는 분말 형태의 수화성 세라믹을 기본으로 하는 비 경구 약학 제형, 방출 지속 기간 하루 내지 7일. (상기 세라믹은 유리하게는 칼슘 설페이트를 기본으로 하며 상기 유효 약물은 유리하게는 항-안드로젠, 예를 들어 2-하이드록시플루타미드; 효소 억제제, 예를 들어 피나스테라이드; 세포 증식 억제제, 예를 들어 사이클로포스파미드; 소염제, 예를 들어 NSAID 단독 또는 임의의 조합일 수 있다).
B: 유효 약물 또는 유효 약물들의 조합을 전체 조성물의 50% 이하의 총량으로 함유하는 분말 형태의 수화성 세라믹을 기본으로 하는 비 경구 약학 제형, 방출 지속 기간 3 주 내지 6 개월. (상기 세라믹은 유리하게는 칼슘 설페이트를 기본으로 하며 상기 유효 약물은 유리하게는 항-안드로젠, 예를 들어 2-하이드록시플루타미드; 효소 억제제, 예를 들어 피나스테라이드; 세포 증식 억제제, 예를 들어 사이클로포스파미드; 소염제, 예를 들어 NSAID 단독 또는 임의의 조합일 수 있다).
*C: A 및 B를 주입 가능한 페이스트 형태로 제조하기 위한 수성 용액.
A는 C와 함께 제조하여 10 ㎖ 이하의 양으로 전립선에 주입한다.
B는 C와 함께 제조하여 A와 동일하게 10 ㎖ 이하의 양으로, 또는 A 투여 후 7일 이내에 전립선에 주입한다.
여덟 번째 실시태양은 하기를 함유하는 전립선암 치료용 키트를 제공한다:
A: 수 시간 내 전신 노출을 위해, 정맥 내, 피하, 근육 내, 폐 등의 투여를 위한, 유효 약물 또는 유효 약물들의 조합(예를 들어 항-안드로젠, 예를 들어 2-하이드록시플루타미드; 효소 억제제, 예를 들어 피나스테라이드; 세포 증식 억제제, 예를 들어 사이클로포스파미드; 소염제, 예를 들어 NSAID 단독 또는 임의의 조합)을 갖는 경구 정제 또는 주사용 용액.
상기 성분 A는 적합하게는 2-하이드록시플루타미드, 플루타미드 또는 바이칼루타미드의 250 ㎎(또는 유사한) 경구 정제, 또는 폴리에틸렌 글리콜(40%) 및 에탄올(6%)과 함께 멸균 염수(54%) 중에 용해된 2-하이드록시플루타미드, 플루타미드 또는 바이칼루타미드 25 ㎎의 정맥 내 용액일 수 있다.
B: 유효 약물 또는 유효 약물들의 조합을 전체 조성물의 50% 이하의 총량으로 함유하는 분말 형태의 수화성 세라믹을 기본으로 하는 비 경구 약학 제형, 방출 지속 기간 3 주 내지 6 개월. (상기 세라믹은 유리하게는 칼슘 설페이트를 기본으로 하며 상기 유효 약물은 유리하게는 항-안드로젠, 예를 들어 2-하이드록시플루타미드; 효소 억제제, 예를 들어 피나스테라이드; 세포 증식 억제제, 예를 들어 사이클로포스파미드; 소염제, 예를 들어 NSAID 단독 또는 임의의 조합일 수 있다).
C: B를 페이스트로 제조하기 위한 수성 용액.
B 및 C를 적합하게는 상기 첫 번째 실시태양에서와 같이 제조한다.
B를 C와 함께 제조하고 A와 동일하게 10 ㎖ 이하의 양으로, 또는 A 투여 후 7일 이내에 전립선에 주입한다.
아홉 번째 실시태양은 수화성 세라믹, 예를 들어 칼슘 설페이트 및 상기 유효 약물, 예를 들어 항-안드로젠, 또는 유효 약물들의 조합을 포함하는, 임의의 모양 또는 미립자 형태의 약물 방출 이식물을 제공하며, 상기 이식물은 상기 유효 약물의 상이한 방출 속도를 갖는 2 개 이상의 붕해성 상들을 함유한다.
상기 이식물을 전립선에 배치시키고 상기 이식물은 상기 유효 약물의 3 주 내지 6 개월의 총 방출 지속 기간을 제공한다. 상기 방출 기간 동안 상기 약물의 30 내지 50%가 처음 하루 내지 7일간 방출되고 상기 약물의 50 내지 70%는 투여 후 1 주일 내지 6 개월 후에 방출된다.
특히 관심 있는 상기 유형의 이식물은 하기로부터 제조된다:
250 ㎎의 2-하이드록시플루타미드(예를 들어 카탈로그 번호 161.0, Micromol로부터)
2-하이드록시플루타미드가 혼합된 2.25 g의 칼슘 설페이트 다이하이드레이트, 및 2.5 g의 칼슘 설페이트 반수화물(예를 들어 Riedel-de-Haen으로부터의 제품 12090번, 또는 Sigma-Aldrich로부터의 제품 30,766-1번)
2.0 ㎖의 물, 적합하게는 플루카로부터의 제품 95280번, 아쿠아 퓨리피카타, Ph Eur.
상기 페이스트형 혼합물로부터 적합하게는 5 또는 10 개의 이식물을 예를 들어 막대 또는 구 모양으로 성형 제조하여 수술을 통해 전립선에 배치하기 전에 경화시킨다.
본 발명의 별도의 태양에서, 상기는 전립선 관련 질병을 치료하기 위한 본 발명에 정의된 바와 같은 키트의 제조를 위한 제 1 및 제 2 성분의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 상기 태양들 중 임의의 태양에 관해 언급된 모든 세부사항 및 특색들을 또한 본 발명의 다른 태양들에도 또한 적용함은 강조되어야 한다.
본 발명에 따른 방법에 사용하기 위한 유효 물질
본 발명과 관련하여, "유효 물질"이란 용어는 치료학적으로, 예방학적으로 및/또는 진단학적으로 유효한 물질 또는 생리학적 효과를 갖는 물질을 나타냄을 의미한다. 상기 용어는 상기 유효 물질을 임의의 적합한 형태로 포함하는, 예를 들어 임의의 물리적 형태, 예를 들어 결정, 비결정 또는 다양한 형태의 형상, 또는 적합한 경우, 임의의 에난티오머 또는 라세미 형태를 포함한 임의의 입체이성체 형태, 또는 상기 중 임의의 것들의 조합의 약학적으로 허용 가능한 염, 복합체, 용매화물 또는 그의 전구약물을 포함함을 의미한다.
본 발명에 따른 방법에서, 상기 하나 이상의 유효 물질은 안드로젠 또는 그의 유도체(임의의 염 형태, 임의의 결정 형태, 임의의 에난티오머 형태), 항-안드로젠 또는 그의 유도체, 비 스테로이드성의 선택적인 안드로젠 수용체 조절인자 또는 그의 유도체, 에스트로젠 또는 그의 유도체, 항-에스트로젠 또는 그의 유도체, 제스타젠 또는 그의 유도체, 항 제스타젠 또는 그의 유도체, 올리고뉴클레오타이드, 프로제스타젠 또는 그의 유도체, 고나도트로핀-방출 호르몬 또는 그의 동족체 또는 유도체, 고나도트로핀 억제제 또는 그의 유도체, 고나도트로핀 길항물질 또는 그의 유도체, 부신 및/또는 전립선 효소 억제제, 항생제, 사이클로옥시게나제 억제제 또는 그의 유도체, 5-알파-리덕타제 억제제, 알파-아드레날린 길항물질, 비 스테로이드성 소염 약물(NSAIDS), 코르티코스테로이드, HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 그의 유도체(스타틴류), 막 유출 및/또는 막 수송 단백질, 면역계 조절제, 혈관형성 억제제, 및 이들의 조합을 포함하는 그룹 중에서 선택된다.
상기 치료학적으로, 예방학적으로 및/또는 진단학적으로 유효한 약물 물질(들)은 또한 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 형태, 활성 에난티오머 형태, 용매화물 또는 착체, 또는 임의의 적합한 결정 또는 비결정 형태이거나, 또는 전구약물의 형태일 수 있다.
특정한 실시태양에서 2 개의 유효 물질, 즉 항-안드로젠으로부터 선택된 하나와 고나도트로핀-방출 호르몬 또는 그의 동족체로부터의 하나를 사용한다.
또 다른 특정한 실시태양에서, 하나 이상의 유효 물질을 플루타미드, 2-하이드록시-플루타미드, 사이프로테론 아세테이트, 메제스테롤 아세테이트, 닐루타미드 및 바이칼루타미드 등을 포함한 항-안드로젠들로 이루어진 그룹 중에서 선택한다. 바람직한 실시태양에서, 상기 하나 이상의 유효 물질은 2-하이드록시-플루타미드, 플루타미드 또는 바이칼루타미드이다.
비-스테로이드성 항안드로젠, 예를 들어 플루타미드, 2-하이드록시-플루타미드, 바이칼루타미드, 닐루타미드 또는 사이프로테론 아세테이트, 메제스테롤 아세테이트와 5-알파 리덕타제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제(스타틴류), 사이클로옥시게나제 억제제, 비-스테로이드성 소염 약물(NSAIDS), 코르티코스테로이드, 알파-아드레날린 길항물질, 에스트로젠, 항암 약물(예를 들어 사이클로포스파미드, 5-플루오로유라실, 빈크리스틴, 시스플라틴, 에피루비신, 탁소테레), 방사선 증강 인자(저산소성 세포독소), 또는 성장 및 성장 억제 인자와의 조합이 임의의 전립선 관련 질병, 예를 들어 본 발명에서 언급된 것들의 치료 효과를 더욱 개선시킬 수 있다.
더욱이, 유효 물질과 상기 언급된 그룹들 중 하나와의 임의의 조합 또는 상기 언급된 그룹들 중 2 개 이상으로부터의 유효 물질들의 임의의 조합을 본 발명에 따른 방법 또는 본 발명에 따른 키트에 사용할 수 있다. 본 발명을 상기로 제한하지 않으면서, 본 발명에 따라 사용하기에 적합한 조합들의 예를 하기에 나타낸다.
전립선암의 치료에 사용되는 약물 물질들의 조합:
2 개월 이상 치료를 위한 이식물로서, 각각 200 내지 2000 ㎎ 및 0.5 내지 4 ㎎ 용량의 하이드록시플루타미드 및 피나스테라이드. 국소적인 추가 용량(존재하는 경우)은 상기 용량의 0 내지 25%, 예를 들어 상기 용량의 5 내지 25%일 수 있다. 상기 추가 용량은 하나 또는 2 개의 약물 물질 모두에 대한 것일 수 있으며 상이한 조성물 및/또는 다른 투여 경로에 의해 제공될 수 있고 상기 용량은 하이드록시플루타미드 및 피나스테라이드 각각에 대해 250 ㎎ 및 1 ㎎일 수 있다.
양성 전립선 과다형성(BPH)의 치료에 사용되는 약물 물질들의 조합:
2 개월 이상 치료를 위한 이식물로서, 각각 200 내지 2000 ㎎ 및 0.5 내지 4 ㎎ 용량의 하이드록시플루타미드 및 피나스테라이드. 국소적인 추가 용량(존재하는 경우)은 상기 용량의 0 내지 25%, 예를 들어 상기 용량의 5 내지 25%일 수 있다. 상기 추가 용량은 하나 또는 2 개의 약물 물질 모두에 대한 것일 수 있으며 상이한 조성물 및/또는 다른 투여 경로에 의해 제공될 수 있고 상기 용량은 하이드록시플루타미드 및 피나스테라이드 각각에 대해 250 ㎎ 및 1 ㎎이어야 한다.
양성 전립선 과다형성(BPH) 및 전립선염의 치료를 위한 LIDDS 약물 전달 기술에 사용되는 약물의 조합:
2 개월 이상 치료를 위한 이식물로서, 각각 200 내지 2000 ㎎ 및 0.5 내지 4 ㎎ 용량의 하이드록시플루타미드 및 피나스테라이드. 국소적인 추가 용량(존재하는 경우)은 상기 용량의 0 내지 25%, 예를 들어 상기 용량의 5 내지 25%일 수 있다. 상기 추가 용량은 하나 또는 2 개의 약물 물질 모두에 대한 것일 수 있으며 상이한 조성물 및/또는 다른 투여 경로에 의해 제공될 수 있고 상기 용량은 하이드록시플루타미드 및 피나스테라이드 각각에 대해 250 ㎎ 및 1 ㎎이어야 한다.
전립선염의 치료에 사용되는 약물: 시프로플록사신.
전립선염의 치료에 사용되는 약물의 조합: 시프로플록사신과 항생제.
전립선염의 치료에 사용되는 약물의 조합: 시프로플록사신과 나프록센(또는 임의의 다른 NSAIDS).
전립선염의 치료에 사용되는 약물의 조합: 시프로플록사신과 프레드니솔론(또는 임의의 다른 코르티코스테로이드).
본 발명의 방법에 사용하기 위한 약학 조성물
본 발명에 따른 방법은 상기 유효 물질(들)의 2 개의 연속적인 방출 속도, 즉 추가 또는 돌발 용량을 획득하기 위한 상기 유효 물질(들)의 비교적 빠른 방출과 치료 효과를 지속시키기 위한 연장된 기간 동안의 상기와 동일한 유효 약물(들) 및/또는 전구약물의 두 번째 국소 조절된 방출 속도를 임의로 포함할 수 있다.
상기 추가 용량 효과(존재하는 경우)를 생성시키는 방출은 임의의 적합한 약물 전달 시스템, 예를 들어 경구, 비 경구, 코, 직장, 폐, 경피, 국소 등의 투여일 수 있으며, 상기는 예를 들어 용액, 현탁액, 유화액, 시럽, 스프레이, 정제, 캡슐, 향낭, 분말, 점적제, 크렘, 연고, 젤, 하이드로젤 등의 형태이거나, 또는 국소 이식을 위한 생분해성 느린 방출 제형 중의 상기 유효 물질의 자유 방출성 부분에 의해 제공될 수 있다.
이제 상기 방출 조절된 약물 전달 시스템으로 돌아와서, 상기 하나 이상의 유효 물질 및/또는 전구약물에 대한 담체는 생분해성 수화 세라믹 또는 생분해성 세라믹의 혼합물이다. 상기 생분해성 수화 세라믹은 칼슘 설페이트, 예를 들어 α-칼슘 설페이트, β-칼슘 설페이트, 칼슘 설페이트 반수화물; 칼슘 포스페이트, 칼슘 카보네이트, 칼슘 플루오라이드, 칼슘 실리케이트, 마그네슘 설페이트, 마그네슘 포스페이트, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 플루오라이드, 마그네슘 실리케이트, 바륨 설페이트, 바륨 포스페이트, 바륨 카보네이트, 바륨 플루오라이드, 바륨 실리케이트, 하이드록시아파타이트 또는 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 비 수화되거나, 수화되거나, 반수화되거나, 또는 부분 수화된 세라믹이다. 본 발명의 바람직한 태양에서 상기 생분해성 수화 세라믹은 비 수화되거나, 수화되거나, 반수화되거나, 또는 부분 수화된 칼슘 설페이트, 예를 들어 α-칼슘 설페이트, β-칼슘 설페이트, 칼슘 설페이트 반수화물 또는 이들의 혼합물이다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 방출 조절된 조성물에서 세라믹의 사용은 상기가 투여 직전 또는 실질적으로 직전에 수성 매질과 혼합되는 건조 형태의 조성물의 제조를 가능하게 하므로 매우 적합하다. 상기와 같이 수득된 혼합물에서, 상기 사용된 세라믹은 물을 흡수하여 경화 과정을 시작할 수 있으며, 이에 의해 상기 조성물은 추가로 고형화된다. 즉, 특정한 기간 동안 상기 조성물은 주사기를 통해 전립선 조직으로 투여되기에 충분한 유동성(및 점도)을 갖는다. 상기 기간은 특히 사용되는 특정 세라믹, 약학적 부형제(존재하는 경우)의 첨가, 사용되는 하나 이상의 유효 물질, 분산 매질로서 사용되는 수성 매질의 조성, 및 사용되는 개별적인 양 또는 농도에 따라 변한다. 따라서, 상기 개별적인 구성성분 및 그의 양을 적합하게 선택함으로써, 상기 조성물의 투여를 가능하게 하기에 충분한 시간 창(time window)을 획득할 수 있다. 일단 상기 조성물이 투여되면(예를 들어 상기 조성물을 이전에 본 발명에 개시한 바와 같이 병든 조직에 표적화함으로써), 상기 조성물은 빠르게 고형화된다, 즉 상기 유효 물질은 상기가 세라믹 내에 함유되는 한 상기 병든 조직에 고정화된다. 상기 생분해성 세라믹 방출 조절된 제형을 또한 전립선 또는 그의 부근에 이식되는 예비 경화된 물체로서 사용할 수 있다. 상기 예비형성된 물체는 미립자 형태일 수 있으며, 상기는 액체 중에 현탁될 수 있다. 상기 특정한 담체 물질의 고형화 과정은 따라서 상기 물체의 외부 및/또는 내부 모두에서 일어날 수 있다.
상기 방출 조절된 약학 조성물을 예를 들어 초음파 유도 또는 다른 적합한 방법에 의해 전립선 조직에 배치하며, 상기 이식물(즉 고형화된 조성물)은 상기 유효 물질의 연장된 방출을 특징으로 하는 국소 조직 중 유효 물질 농도-시간 프로파일을 제공한다. 전립선암(PC), 양성 전립선 과다형성(BPH) 또는 급성 및 만성 전립선염의 치료에서, 상기 조절된 유효 물질 전달 속도를 상기 투여되는 유효 물질의 예상되는 약물학적 효과의 결과로서 예상되는 전립선 조직의 감소된 크기/부피에 대해 조절할 수 있다.
통상적으로, 상기 방출 조절된 약학 조성물 중의 유효 물질(들)의 약물 부하, 즉 상기 방출 조절된 조성물의 전체 중량에 대한 유효 물질(들)의 총량은 약 0.1% w/w 내지 약 50% w/w, 예를 들어 약 0.5% w/w 내지 약 40 w/w, 약 1% w/w 내지 약 30% w/w, 약 2% w/w 내지 약 20% w/w, 및 바람직하게는 약 5% w/w 내지 약 10% w/w의 범위이다.
상기 유효 물질(들)을 고형화 전에 상기 세라믹에 혼합하고 상기 세라믹 물질의 기질에 혼입시킨다. 유효 물질의 농도 및 상기 혼합 과정의 세부사항에 따라, 상기 유효 물질은 상이한 방식으로, 예를 들어 분자 수준으로, 고체 분산제로서, 상이한 결정 및 염 형태의 보다 큰 침전물로서, 또는 다른 방식으로 존재할 수 있다.
빠른 투여를 가능하게 하고 환자의 불편함(존재하는 경우)을 최소화하기 위해서, 본 발명자들은 상기 전립선 조직에 투여되는 방출 조절된 약학 조성물의 부피가 약 0.05 내지 약 8 ㎖, 예를 들어 약 0.1 내지 약 6 ㎖, 약 0.25 내지 약 4 ㎖, 및 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2 ㎖의 범위이어야 함을 발견하였다. 상기 부피를, 상기 투여량을 전체적인 또는 실질적으로 전체적인 병든 전립선 부피에 걸쳐 퍼뜨리기 위해서 1 회(실질적으로 동시)보다 많은 주입으로 분할할 수 있다. 상기 주입 회수는 50 회 정도로 많이, 바람직하게는 20 회 미만일 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 i) 유효 물질(들)을 함유하는 방출 조절된 약학 조성물의 연 조직에의 국소 적용 및 ii) 적합한 기간에 걸쳐 상기 병든 조직 또는 그 부근에의 표적화된 조절된 방출을 수행할 수 있다.
상기와 같은 유효 물질(들) 단독 또는 조합의 표적화되고 조절된 전달은 상기 유효 물질(들)의 국소 농도-시간 프로파일 및 그의 국소적인 약물학적 효과(들)를 최적화하고 전신 노출을 최소화하며, 이는 부작용을 감소시키는 것으로 간주된다.
유효 물질의 방출
방출 조절된 이식물로부터의 방출 속도를 감소된 부작용에 의해, 예를 들어 적은 설사, 또는 혈청 또는 조직 중의 활성 대사산물의 감소된 농도, 또는 감소된 PSA 값으로서 측정할 수 있다.
본 발명에서 조절된 방출이란 일정 기간 동안 시간상 연장된 방출을 지칭하며, 이는 바람직하게는 관련 조직에서 상기 유효 약물 물질의 처리 반감기를 초과한다. 조절된 방출의 개념/용어는 연장된, 지속된, 프로그램화된, 변경된, 또는 지연된 방출과 본질적으로 동의어이다. 조절된 방출은 초기 돌발을 포함하거나 포함하지 않는, 소정의 방출 패턴을 지칭한다. 본 발명과 관련하여 상기 방출이란 용어는 전달이란 용어와 본질적으로 동의어로 사용된다.
상기 언급한 바와 같이, 상기 방출 조절된 조성물로부터의 유효 물질(들)의 방출은 전립선암(PC), 양성 전립선 과다형성(BPH) 또는 급성 및 만성 전립선염의 치료에서 적합한 시간 동안, 예를 들어 약 1 주일 내지 약 6 개월 동안 일어난다.
특정한 실시태양에서, 상기 방출 조절된 약학 조성물 중에 함유된 하나 이상의 유효 물질(전체 중의)의 약 20% w/w 이하가 인간에게 주입 후 최장 5일 이내에 방출되고/되거나, 상기 방출 조절된 약학 조성물 중에 함유된 상기 유효 물질의 약 50% w/w 이하가 인간에게 주입한 후 1 개월 이상 방출된다.
더욱 또한, 또는 또 다른 실시태양에서, 상기 방출 조절된 약학 조성물 중에 함유된 상기 유효 물질의 약 75% w/w 이하가 인간에게 주입한 후 1.5 개월 이상, 예를 들어 2 개월 이상 방출되고/되거나, 상기 방출 조절된 약학 조성물 중에 함유된 상기 유효 물질의 약 100% w/w 이하가 인간에게 주입한 후 2 개월 이상, 예를 들어 3 개월 이상 또는 6 개월간 방출된다.
하기의 비 제한적인 실시예들은 본 발명을 예시하고자 한다.
실시예 1
상기 생체 내 실시예는 개의 전립선에 현재 입수할 수 있는 삽입 기술 및 초음파 유도를 사용하여 마취 중에 2-하이드록시-플루타미드를 갖는 세라믹 기재 방출 조절된 약학 조성물을 국소 투여할 수 있고, 상기 방법이 적용 및 작용 부위에 상기 유효 물질의 방출 조절된 프로파일을 제공함을 예시한다.
방법 및 물질
먼저, 4 마리의 수컷 개(H1-H4)(Labrador, 대략 1년 된 것, 체중 30 ㎏)에게 30 초 동안 1 회 일시주사에 의해 정맥 내로 2-하이드록시-플루타미드(25 ㎎)를 제공하였다. 상기 정맥 내 용액 베이스는 54% 멸균 염수, 46% 멸균 폴리에틸렌 글리콜 400 및 6% 에탄올(95%)이었다. 1.0 ㎖의 혈액 샘플을 5, 10, 15, 30, 60, 90, 120, 240, 360 및 600 분째에 머리 정맥으로부터 취하였다. 상기 혈액 샘플을 3000 rpm에서 즉시 원심분리시키고 혈장 샘플을 분석시까지 -80 ℃에서 동결시켰다.
1 주일 후에, 동일한 동물에게 전립선 조직에 방출 조절된 약학 조성물에 의해 2-하이드록시-플루타미드를 국소 제공하였다. 상기 2-하이드록시-플루타미드 용량은 0 ㎎(H1), 30 ㎎(H3), 60 ㎎(H2) 및 120 ㎎(H4)이고 각각의 개에게 단지 하나의 이식물만을 제공하였다. 이때 H1은 2-하이드록시-플루타미드가 없는 조성물이 제공된 대조군이었다. 2-하이드록시-플루타미드의 모든 용량을 밤새 금식시킨 후에 제공하였다. 개 1(H1) 및 개 3(H3)에게 수술 전에 관장제를 제공하였다. 직장을 통한 상기 약학 조성물의 국소 전립선 적용 후에, 항생제(Quinolon)를 통상적인 용량으로 투여하였다.
상기 방출 조절된 약학 조성물은 칼슘 설페이트 세라믹 및 2-하이드록시-플루타미드(카탈로그 번호 161.0, Micromol로부터)로 이루어졌다. 상기 이식물을 제조하기 위해서, 칼슘 설페이트 반수화물(칼슘 설페이트-0.5-하이드레이트, Riedel-de Haen으로부터의 제품 12090번)을 미세 그레인 분말로서 물 및 활성제와 혼합하여 주입 가능한 페이스트를 제조한다. 상기 페이스트는 약 5 분 내에 생체 내에서 고형화되어 고형 이식물을 형성한다. 상기 세라믹 분말 대 물의 비는 1:2이고 상기 활성제의 용량(30, 60 또는 120 ㎎)을 총 0.8 ㎖의 페이스트와 혼합한다.
상기 방출 조절된 약학 조성물을 초음파 유도에 의해 바늘을 통해 전립선 조직 내로 국소 삽입하였다. 상기 동물들은 상기 삽입 과정 동안 일반적인 마취 하에 있다. 상기 바늘(외부 직경이 0.9 ㎜인 15 ㎝ 길이)을 상기 준비된 직장(수술 전에 관장제를 제공하였다)에 삽입하고 상기 직장과 복부 벽을 통해 삽입하고 초음파 유도에 의해 전립선 조직에 배치시켰다. 상기 약학 조성물을 대략 12 ㎜ 길이 및 1 내지 2 ㎜ 직경의 여러 개의 가는 줄로서 제공하였다.
상기 전립선 조직에 상기 방출 조절된 약학 조성물을 투여한 후에, 혈액 샘플을 3 주일 동안 취하였다. 1.0 ㎖의 샘플을 상기 이식물 투여에 이어서 0일째, 6 시간 후 및 이어서 제 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 14, 16, 19 및 20일째에 머리 정맥으로부터 취하였다. 상기 혈액 샘플을 3000 rpm에서 즉시 원심분리하고 혈장 샘플을 분석시까지 -20 ℃에서 동결시켰다.
20일 후에, 각각의 개를 펜토바르비탈 및 칼륨 혼합물의 정맥 내 투여에 의해 죽였다. 하기의 기관들을 외과적으로 제거하고 동결시켰다: 효과 및 안전성에 대한 평가를 위해 전립선, 고환, 간 및 신장. 이들 기관을 2-하이드록시-플루타미드 및 세라믹-기재 이식물의 국소 조직 노출의 결과로서 조심스럽게 검사하였다.
혈장 및 조직 샘플 중의 2-하이드록시-플루타미드의 정량분석을 HPLC-MS에 의해 수행하였다. HPLC를 CTC Pal 자동샘플러가 장착된 서베이어(Surveyor) HPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. 상기 분석 컬럼은 보호 컬럼에 연결된 조르박스 이클립스(Zorbax Eclipse) XDB-18(2.1 ㎜ x 50 ㎜, 입자 크기 5 ㎛)이었다. 상기 분석 컬럼은 보호 컬럼에 연결된 조르박스 이클립스(Zorbax Eclipse) XDB-18(2.1 ㎜ x 50 ㎜, 입자 크기 5 ㎛)이었다. 용출제는 용매 A(0.1% 수성 포름산) 및 B(아세토나이트릴)로 이루어졌으며, 5 분간 용매 B의 25 내지 90% 선형 구배를 적용하였다. 이어서 용매 B의 비율을 1 분 안에 25%로 낮추고 다음 주입 전에 상기 수준에서 2 분간 평형화시켰다. 상기 부피측정용 유량은 200 ㎕/분이고 주입 부피는 20 ㎕이었다. 상기 HPLC 컬럼 유출구에는 TSQ 콴텀 울트라(Quantum Ultra) 직렬 4 중극 질량 분광계(ThermoFinnigan, San Jose, Ca, USA)가 연결되어 있었다. m/z 291[M-H]- -> 205로의 전이를 2-하이드록시-플루타미드에 대해 사용하였고 m/z 316[M-H]- -> 273은 닐루타미드(내부 표준)에 대해 사용하였다. 상기 정량분석의 한계는 개 혈장에서 0.50 ng/㎖이었다. 블랭크 혈장 샘플에 상이한 농도의 2-하이드록시-플루타미드 용액 100 ㎕를 타서 눈금측정 샘플을 제조하였다. 상기 눈금 곡선은 2-하이드록시-플루타미드 농도의 함수로서 2-하이드록시 플루타미드 및 내부 표준의 피크 면적 비의 선형 회귀에 의해 작성되었다. 상기 방법 실행을 품질 관리(QC) 샘플을 사용하여 연구하였으며, 상기 샘플은 블랭크 혈장에 2-하이드록시-플루타미드를 타서 제조하였다. 상기 수준은 보다 낮은 눈금 곡선(0.5 내지 1370 ng 2-하이드록시-플루타미드/혈장 ㎖)의 경우 12, 120 및 610 ng/㎖(n=3)이었고 보다 높은 눈금 곡선(2.73 내지 10.9 ㎍ 2-하이드록시-플루타미드/혈장 ㎖)의 경우 0.12, 0.61 및 5.75 ㎍/㎖(n=3)이었다. 상기 분석 실시의 정밀도를 100*(QC 샘플 중의 평균 측정 농도/탄 농도)%로서 계산하였고 실시 내 정밀도는 각각의 QC 수준에서 측정된 농도의 상대 표준 편차(RSD%)로서 계산되었다.
개의 혈장(미지의 것, QC 또는 눈금화 샘플)을 100 ㎕의 부피로 내부 표준 용액(0.025 ㎍/㎖의 닐루타미드) 100 ㎕ 및 아세토나이트릴 250 ㎕와 혼합하였다. 후속의 와동 혼합을 20초간 수행한 다음 10 분간 원심분리시켰다. 상기 상등액 450 ㎕를 깨끗한 시험관으로 옮기고 온화한 질소 스트림 하에 50 ℃에서 증발 건조시켰다. 잔사를 수성 포름산(0.1%) 100 ㎕에서 재조성하고 이를 LC-MS/MS 분석을 위해 바이알로 옮겼다. 상기 데이터를 정맥 내 및 국소 투여에 대해 각각 도 1 및 도 2에 나타낸다.
2-하이드록시-플루타미드의 거시적인 약물학적 증식 억제 효과를 단일의 방출 조절된 약학 조성물로서 2-하이드록시-플루타미드의 국소 투여 전후에 상기 개 전립선 조직의 부피-중량 비로서 검사하였다.
결과
상기 동물은 정상적으로 행동하였으며 상기 방출 조절된 약학 조성물을 매우 잘 받아들였다. 정맥 내 투여 후(2-하이드록시-플루타미드의 보다 높은 혈장 노출이 모든 개에서 경험되었을 때) 모든 개는 설사로 고통받았으며, 이는 상기 개 전립선 조직에 상기 방출 조절된 약학 조성물을 국소 투여한 후에는 어떠한 동물에서도 관찰되지 않았다.
상기 연구는 초음파 유도 하에 현재 입수할 수 있는 삽입 기술을 사용하여 마취 하에 2-하이드록시-플루타미드를 함유하는 세라믹 기재 방출 조절된 약학 조성물을 상기 개 전립선 조직에 투여할 수 있음을 명백히 나타내었다.
상기 정맥 내 주입에 대한 모든 약동학적 변수들을 표 1에 나타내며 각각의 개에서 2-하이드록시-플루타미드의 혈장 농도 시간 프로파일을 도 1에 나타낸다. 2-하이드록시-플루타미드는 정맥 내 투여 후 빠르게 제거되었으며 제거 반감기는 1.75 ± 0.2였다.
표 1
정맥 내 투여 후 2-하이드록시-플루타미드의 약동학적 변수
Figure pat00001
AUC = 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적, Cl = 등명점, V = 분배 부피 및 t1 /2 = 제거 반감기
2-하이드록시-플루타미드의 방출 속도는 세라믹 기재의 방출 조절된 약학 조성물에 의해 현저하게 지연되었음을 보인다. 상기 약물 물질을 상기 조성물 중에서 제공한 경우, 상기 제거 반감기의 범위는 투여된 3 마리 동물에 대해 35 내지 45 시간이었다(표 2 및 도 2). 더욱 또한, 각각의 조성물 투여 후의 2-하이드록시-플루타미드의 혈장 농도-시간 프로파일은 겹쳐졌다, 즉 혈장 노출의 증가(AUC)가 이식물 용량 증가에 따라 선형으로 증가하였다. 이는 상기 약물의 국한된 이식물에서 주변 조직으로의 전달에 관여하는 비가역적인 결합 및/또는 어떠한 비선형 과정도 존재하지 않았음을 의미한다. 상기 전립선 내 조직으로부터의 2-하이드록시-플루타미드의 생물학적 이용 가능성의 근사값은 평균 100%를 초과하였으며 이는 상기 전립선 조직 내에서 상기 유효 화합물의 주요 분해가 발생하지 않았음을 가리킨다.
표 2
국소 투여 후의 2-하이드록시-플루타미드의 약동학적 변수
Figure pat00002
AUC = 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적, Cmax = 최대 혈장 농도, tmax = Cmax까지의 시간, t1 /2 = 제거 반감기
표 2에 나타난 바와 같이 2-하이드록시-플루타미드의 전신 노출에 있어서 정맥 내와 국소 이식물 투여 간에 큰 차이가 있는 것으로 또한 나타났다. 정맥 내 투여(25 ㎎) 후 관찰된 2-하이드록시-플루타미드의 최대 농도(Cmax)는 국소 이식물 투여(120 ㎎) 후 관찰된 상응하는 Cmax-값보다 약 6 배 더 높다(도 1 및 2 참조). 흥미롭게도, 상기 최대 혈장 농도는 상기 정맥 내 투여가 상기 국소 이식물 용량의 단지 1/5(20%)임에도 불구하고 6 배 이상임이 주목된다. 상기 정맥 내 투여 후에 또한, 널리 공지된 플루타미드 경구 요법 후의 부작용인 설사의 모니터링에 따라 현저하게 더 높은 혈장 농도(특히 피크 농도)가 성취된다.
2-하이드록시-플루타미드의 국소 투여에 이어서 측정된 부피(전) 및 중량(후)을 근거로 거시적인 효과가 관찰되었다(표 3). 상기 획득된 데이터는 2 개의 보다 높은 용량(60 ㎎, H2 및 120 ㎎, H4)이 위약(H1) 및 낮은 용량(30 ㎎, H3)에 비해 거시적인 효과를 생성시켰음을 암시한다.
표 3
전립선 조직의 측정된 부피(전) 및 중량(후)
Figure pat00003
3 주 치료 후에, 상기 전립선 조직에서 2-하이드록시-플루타미드의 농도를 정량분석할 수 없었다. 이는 추정 상 상기 세라믹 기재 이식물의 삽입 직후 0 내지 7일째의 상기 약물의 비교적 빠른 방출의 결과이다. 상기 유효 약물 물질을 상기 전립선 조직에서 정량화할 수 없음에도 불구하고, 2-하이드록시-플루타미드의 분명한 증식 억제 효과를 측정할 수 있었다. 상기 관찰은 상기 유효 약물 물질의 장기적인 효과 지속에 기인할 수도 있으며, 이는 상기 전립선 세포의 느린 증식에 의해 지지된다. 따라서, 전립선암의 간헐적인 내분비 치료는 주의 깊게 임상 조사 중인 치료 접근법이다.
실시예 2
본 동물 연구의 주목적은 안드로젠 수용체(AR)에 대한 선택적인 길항물질인 2-하이드록시플루타미드를 사용하여 상기 신규 국소 약물 전달 시스템의 약동학, 효능 및 안전성을 검사하는 것이었다. 세라믹 기재 약물 전달 생성물을 수컷 양에서 안드로젠 의존성 조직(요도구선)에 투여하였다. 총 11 마리의 수컷 양을 2 개의 별도의 그룹으로 나누었다. 한 그룹에게는 2-하이드록시플루타미드를 단일 투여로서 상기 요도구선 내에 국소 이식물 전달 시스템에 의해 제공하고 2 개월 동안 모니터하였다. 상기 치료 그룹에서 각각의 양에게 250 ㎎의 단일 용량에 의해 전립선 이식물을 제공하였다. 다른 그룹에게는 임의의 유효 약물 물질 없이 단지 세라믹 제형만을 제공하였다.
상기 이식물 약물 전달 시스템을 직장을 경유하여, 직장 초음파 유도 하에 멸균 바늘을 통해 안드로젠 의존성 조직(요도구선) 내에 국소 삽입하였다. 상기 동물들은 상기 삽입 과정 전체를 통해 마취 하에 있었다. 상기 멸균 세라믹 기재 이식물은 2 가지 주성분을 가졌다: 칼슘 설페이트(CaSO4-0.5 H2O) 및 2-하이드록시플루타미드. 상기 제형의 조성은 2-하이드록시플루타미드 250 ㎎ + 칼슘 설페이트 다이하이드레이트 2.25 g + 칼슘 설페이트 반수화물 5.0 g이었으며 상기를 용액, 즉 3.5 ㎖의 수용액(1% 아세트산 및 1% 메틸 셀룰로스)과 혼합하였다. 상기와 같이 제조된 조성물을 유리 바이알에 충전하고 사용 전에 감마선으로 살균하였다. 상기 안드로젠 민감성 요도구선의 각 엽에 주입된 양은 약 2.0 내지 3.0 ㎖이었다.
HPLC-MS에 의해 혈장 샘플 중의 2-하이드록시-플루타미드의 정량분석을 수행하였다. HPLC를 CTC Pal 자동샘플러가 장착된 서베이어 HPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. 상기 분석 컬럼은 보호 컬럼에 연결된 조르박스 이클립스 XDB-18(2.1 ㎜ x 50 ㎜, 입자 크기 5 ㎛)이었다. 눈금 곡선은 2-하이드록시-플루타미드 농도의 함수로서 2-하이드록시 플루타미드 및 내부 표준의 피크 면적 비의 선형 회귀에 의해 작성되었다. 상기 방법 실행을 품질 관리(QC) 샘플을 사용하여 연구하였으며, 상기 샘플은 블랭크 혈장에 2-하이드록시-플루타미드를 타서 제조하였다.
양 혈장(미지의 것, QC 또는 눈금화 샘플)을 100 ㎕의 부피로 내부 표준 용액(0.025 ㎍/㎖의 닐루타미드) 100 ㎕ 및 아세토나이트릴 250 ㎕와 혼합하였다. 후속의 와동 혼합을 20초간 수행한 다음 10 분간 원심분리시켰다. 상기 상등액 450 ㎕를 깨끗한 시험관으로 옮기고 온화한 질소 스트림 하에 50 ℃에서 증발 건조시켰다. 잔사를 수성 포름산(0.1%) 100 ㎕에서 재조성하고 이를 LC-MS/MS 분석을 위해 바이알로 옮겼다.
상기 제형을 11 마리의 수컷 양에게 성공적으로 투여하였다. 상기 혈장 노출 프로파일을 근거로 상기 약동학 변수를 표준 방법에 의해 계산하였다(표 4).
표 4
7 마리의 수컷 양에서 2-하이드록시 플루타미드 250 ㎎의 방출 조절된 이식물 약물 전달 시스템의 안드로젠 의존성 조직(요도구선) 내로의 투여에 이은 2-하이드록시-플루타미드의 약동학 변수
Figure pat00004
상기 제거 반감기가 약 146 시간으로 연장되었으며, 이는 상기 전립선 내로 주입된 상기 방출 조절된 제형으로부터의 2-하이드록시플루타미드의 감소된 약물 방출 속도의 결과이다. 6 시간째에 측정된 첫 번째 혈장 농도가 또한 가장 높았으며, 이는 삽입 직후 상기 유효 약물의 비교적 빠른 약물 방출을 입증한다. 이러한 피크 혈장 농도는 2-하이드록시플루타미드의 국소적인 약물학적 효과에 유리한 것으로 간주된다. 상기 혈장 농도는 상기 실험을 통해 낮았으며 안드로젠 의존성 부작용은 관찰되지 않았다. 2-하이드록시플루타미드의 평균 혈장 농도-시간 프로파일을 도 3에 나타낸다. 상기 주입 후 3 개월째에 전립선 중의 2-하이드록시플루타미드의 수준을 또한 정량분석할 수 있다. 상기 연장된 반감기 및 정량분석 가능한 조직 내 양들은 모두 함께 상기 방출 조절된 이식물로부터의 방출이 성공적으로 연장되었음을 가리킨다. 동시에 상기 안드로젠 의존성 조직(요도구선)의 감소된 부피 및 중량에 의해 지시되는 바와 같은 거시적인 효과가 나타났다. 양 요도구선의 좌측 엽(0 내지 1 ㎝ 규모의 단편) 내로 상기 세라믹 이식물 제형을 1 회 선 내 주입한 후에 상기 요도구선의 부피에 대한 2-하이드록시-플루타미드의 거시적인 효과를 도 4에 나타낸다. 우측 엽(1 내지 4 ㎝ 규모의 단편)은 처리하지 않았으며 완전한 부피를 가졌다. 상기 처리되지 않은 우측 엽을 평가를 목적으로 절단하였다. 상기 요도를 약 1.3 ㎝ 규모로 상기 선을 통해 수직으로 배치한다. 상기 좌측 및 우측 엽은 비 처리시와 동일한 크기를 갖는다.
이러한 관찰은 상기 요도구선 내로 투여된 2-하이드록시플루타미드의 방출 조절된 이식물이 낮은 혈장 농도를 생성시킬 것이며 동시에 국소적인 항 안드로젠 효과를 제공할 것임을 입증하고자 한 본 연구의 목적을 입증한다.
실시예 3
본 임상전 연구의 전반적인 목적은 인간 전립선 조직에서 특이적이고 표적화된 항 안드로젠 요법을 위한 신규의 국소적인 이식물 약물 전달 시스템을 더욱 개발하는 것이었다. 이러한 전략은 암 치료에 유용한 혁신적인 약학 제품을 개발하는 것이 목표이며, 이는 안드로젠 수용체에 대한 길항작용이 중심 기능인 다양한 질병 상태(예를 들어 전립선암, 양성 전립선 과다형성)에서 보다 적은 부작용으로 보다 유효한 치료에 크게 기여한다.
본 동물 연구의 주목적은 수컷 개에서 다양한 치료기간 동안 인간 전립선 조직 중의 활성 부위로서 안드로젠 수용체(AR)의 선택적인 길항물질인 2-하이드록시플루타미드의 신규의 국소 약물 전달 시스템의 효능 및 안전성을 검사하는 것이었다.
상기 개는 이러한 유형의 연구에서 그의 입증된 적합성으로 인해 시험 모델로서 선택되었다. 상기 연구를 12 마리의 비글 개(Harlan Winkelmann GmbH, Germany로부터)에서 수행하였다.
*상기 멸균의 조절 방출된 이식물은 세라믹 화합물과 2-하이드록시플루타미드로 구성되었다. 보관 및 취급 설명서가 제공되었다. 상기 낮은 용량 및 높은 용량 제형의 조성은 250 ㎎의 2-하이드록시플루타미드 + 2.25 g의 칼슘 설페이트 다이하이드레이트 + 5.0 g의 칼슘 설페이트 반수화물이었으며, 상기를 용액, 즉 3.5 ㎖의 수용액(1% 아세트산 및 1% 메틸 셀룰로스를 가짐)과 혼합하였다.
최종 제형화 작업을 실험일에 훈련받은 사람에 의해 멸균 조건 하에서 수행하였다. 상기 안드로젠 민감성 요도구선의 각 엽 내로 주입된 양은 낮은 용량(250 ㎎)의 경우 약 2.0 내지 3.0 ㎖이었고 높은 용량(500 ㎎)의 경우 4.0 내지 6.0 ㎖이었다.
상기 동물들을 제 1 일에 상기 삽입 과정에 앞서 12 시간 이상 금식시켰다. 상기 이식물 약물 전달 시스템을 직장을 경유하여, 직장 초음파 유도 하에 멸균 바늘을 통해 상기 전립선 조직 내로 국소 삽입하였다. 각각의 동물은 상기 삽입 과정 동안 마취 하에 있었다.
상기 그룹, 용량 수준, 연구 지속 기간 및 동물 수를 하기 표 5에 제공한다.
그룹 용량*
(㎎/이식물)		 연구 지속기간 동물 수
A 250 3 개월 7 내지 10
B 500 3 개월 11 내지 14
C 500 6 개월 15 내지 18
약동학을 위해 혈액 샘플을 하기와 같이 채혈하였다: 제 1 일: 삽입 전 및 삽입 후 6 시간째. 혈액 샘플을 제 2, 3, 4, 5, 6 및 7일째 아침에 샘플링하였다. 상기 연구의 나머지 기간 동안에는 혈액 샘플을 1 주일에 1 회 채혈하였다.
대략 3 ㎖의 혈액 샘플을 경정맥으로부터 채혈하였다. 상기 혈액을 항응고제로서 EDTA를 함유하는 진공시험관 내로 샘플링하였다. 상기 혈액을 원심분리시까지(10 분, 1270 G, +4 ℃) 빙수에 두었다. 상기 혈장을 넝크(Nunc) 저온튜브(Nunc, Denmark)로 옮기고 -18 ℃ 이하에서 동결시키고 분석을 위해 드라이 아이스와 함께 스웨덴 수의학 연구소로 보냈다.
상기 혈장 약동학 변수를 표준 약동학 방법을 사용하여 계산하고 250 ㎎ 및 500 ㎎의 이식물 용량 모두에 대해 표 6 및 7에 나타낸다. 생물학적 이용 효능(F)을 실시예 1에 제공된 개 연구에서 정맥 내 투여에 의해 제공된 경우의 2-하이드록시플루타미드의 제거에 대한 평균값을 사용하여 어림하였다.
표 6
4 마리 동물에서 250 ㎎의 국소 이식물 투여 후의 하이드록시-플루타미드의 약동학 변수
Figure pat00005
표 7
4 마리 동물에서 500 ㎎의 국소 이식물 투여 후의 하이드록시-플루타미드의 약동학 변수
Figure pat00006
본 동물 연구에서 혈장 약동학 데이터(제거 반감기)는 상기 이식물 방출 조절된 제형의 변형이 실시예 2에 제공된 양에서의 연구에 사용된 변형보다 더 빠른 방출 속도를 가짐을 입증하였다. 상기는 상이한 조성의 상기와 같은 방출 조절된 이식물 투여형을 사용함으로써 상기 약물 방출 속도를 생체 내에서 조절하는 것이 가능함을 입증한다. 이는 전립선에서 상이한 질병을 치료하는 경우 매우 유용할 것이다.
상기 동물들은 상기 치료를 잘 허용하며 부작용은 관찰되지 않음이 또한 명백하다. 예를 들어, 상기 항 안드로젠 2-하이드록시-플루타미드의 저 혈장 노출에 따라 설사가 관찰되지 않았다. 상기 250 ㎎ 및 500 ㎎ 용량에 대한 평균 혈장 농도-시간 프로파일을 도 5에 나타낸다. 상기 방출 조절된 제형의 전립선 내 주입에 이어서 관찰된 2-하이드록시플루타미드의 높은 생체 이용 효율은 상기 전립선에서 현저한 분해가 일어나지 않았음을 가리킨다. 상기 개에서 소변으로 배출된 부피에 대한 상기 치료의 영향은 없었으며, 이는 본 발명의 방출 조절된 이식물의 투여 과정이 생체 내에서 잘 허용됨을 명백히 나타낸다. 조직병리학 분석을 사용함에 의한 상기 전립선 조직의 미시적인 발견은 2-하이드록시플루타미드로 치료된 그룹에서 액포 형성 및 낭성 세엽들의 발생이 증가함을 보였으며, 이는 항 안드로젠, 예를 들어 2-하이드록시플루타미드의 국소 노출의 결과로서 상기 선의 예상된 기능 감퇴에 따른다. 이들 모두와 함께, 상기 국소 효과 및 부작용의 부재는 본 발명의 국소 방출 조절된 이식물의 임상적으로 합리적인 성능을 입증한다.
실시예 4
계획된 임상 전 연구
래트 또는 개에서 피나스테라이드의 개방된, 병행 그룹 디자인 연구
연구 1
목적은 3 주 내지 6 개월 이상 치료하는 동안 방출 조절된 이식물로서 0.2 내지 4 ㎎ 용량의 피나스테라이드의 약동학 및 약역학을 조사하는 것이다. 피나스테라이드는 5-α-리덕타제 억제제이며 전립선에서 다이하이드로테스토스테론의 국소 형성을 감소시킬 것이다.
상기 가설은 전립선암의 치료 안전성 및 효능을 전립선암 및/또는 양성 전립선 과다형성(BPH)의 국소 치료를 위해 피나스테라이드를 사용함으로써 획득할 수 있다는 것이다.
상기 연구의 목적은 전립선암 및/또는 양성 전립선 과다형성(BPH)의 개선된 국소적인 방출 조절된 치료를 위한 상이한 용량의 피나스테라이드의 안전성 및 효능을 평가하는 것이다.
상기 연구 디자인은 하기와 같을 것이다: 피나스테라이드의 개방된, 병행 그룹 디자인의 용량-발견 연구(임상 전 단계)를 28 마리의 수컷 동물(래트 또는 개)에서 수행할 것이다.
피나스테라이드를 3 주 내지 6 개월 이상의 치료 기간 동안 방출 조절된 이식물로서 0.5 내지 5 ㎎의 용량으로 제공할 것이다. 0.5 내지 5 ㎎의 피나스테라이드 + 2.25 g의 칼슘 설페이트 다이하이드레이트 + 5.0 g의 칼슘 설페이트 반수화물을 용액, 즉 3.5 ㎖의 수용액(1% 아세트산 및 1% 메틸 셀룰로스를 가짐)과 혼합할 것이다.
상기 피나스테라이드의 측정을 위한 혈액 샘플을 투여 전 및 6 시간째에 취하고 이어서 상기 연구 약물 투여 후에 1 주일에 1 회 취할 것이다. 상기 혈액 샘플을 말초 정맥으로부터 취한다. 각각의 혈액 샘플을 원심분리하고 혈장을 별도의 튜브에 샘플링하고 모든 샘플들을 분석시까지 동결 보관한다(-70 ℃).
매 연구일에, 상기 동물들에게 금식된 상태로 상기 약물을 제공할 것이다. 상기 약물 투여는 상기 연구를 수행하는 실험실에서 표준 과정에 따라 제공한다. 상기 이식물 약물 전달 시스템을 직장을 경유하여 직장 초음파 유도 하에 멸균 바늘을 통해 전립선 조직 내로 삽입할 것이다. 상기 동물들을 상기 삽입 과정 중에 마취하에 둘 것이다.
상기 치료의 효과를 부작용과 국소 효과 평가 모두에 대해 모니터할 것이다. 약역학 변수, 예를 들어 국소 조직병리학 및 거시적인 효과(중량/부피)를 표준 약역학 평가에 의해 분석할 것이다.
각각의 약물에 대한 약동학 변수를 비 구획 분석 및 WinNonlin 4.0(Pharsight Corp., Mountain View, CA, USA)을 사용하여 계산할 것이다. 최대 피크 혈장 농도(Cmax) 및 상기 최대 피크가 발생한 시간(tmax)은 상기 혈장-농도-시간 프로파일로부터 직접 유도될 것이다. 겉보기 종료 제거 반감기(t1 /2)가 ke로부터 획득될 것이다.
포함 기준은 하기와 같다: 수컷 래트, 체중 약 250 g 및 수컷 개, 체중 약 10 내지 20 ㎏.
영향 변수는 하기와 같다: 연구 약물의 약역학 변수. 연구 약물의 약동학 변수 및 혈장 농도 프로파일.
실시예 5
계획된 임상 전 연구
래트 또는 개에서 2- 하이드록시플루타미드 및 피나스테라이드의 개방된, 병행 그룹 디자인 연구
*연구 2
목적은 3 주 내지 6 개월 이상 치료하는 동안 방출 조절된 이식물로서 200 내지 4000 ㎎ 및 0.5 내지 4 ㎎ 용량의 2-하이드록시플루타미드 및 피나스테라이드 조합의 약동학 및 약역학을 조사하는 것이다. 2-하이드록시플루타미드는 순수한 항 안드로젠 화합물이고, 피나스테라이드는 5-α-리덕타제 억제제이다. 상기 2-하이드록시플루타미드는 전립선에서 안드로젠 수용체(AR)로서 작용할 것이며 피나스테라이드는 전립선에서 다이하이드로테스토스테론의 국소 형성을 감소시킬 것이다.
상기 가설은 전립선암 및/또는 양성 전립선 과다형성(BPH)의 국소적인 방출 조절된 이식물 치료의 안전성 및 효능을 2-하이드록시플루타미드와 피나스테라이드의 조합을 사용함으로써 획득할 수 있다는 것이다.
상기 연구의 목적은 전립선암 및/또는 양성 전립선 과다형성(BPH)의 개선된 국소적인 방출 조절된 치료를 위한 상이한 용량의 2-하이드록시플루타미드와 피나스테라이드 조합의 안전성 및 효능을 평가하는 것이다.
상기 연구 디자인은 하기와 같이 계획된다:
2-하이드록시플루타미드와 피나스테라이드 조합의 개방된, 병행 그룹 디자인의 용량-발견 연구(임상 전 단계)를 28 마리의 수컷 동물(래트 또는 개)에서 수행할 것이다.
2-하이드록시플루타미드 및 피나스테라이드를 3 주 내지 6 개월 이상의 치료 기간 동안 방출 조절된 이식물로서 200 내지 4000 ㎎ 및 0.5 내지 5 ㎎의 용량으로 제공할 것이다. 200 내지 4000 ㎎의 2-하이드록시플루타미드 + 0.5 내지 5 ㎎의 피나스테라이드 + 2.25 g의 칼슘 설페이트 다이하이드레이트 + 5.0 g의 칼슘 설페이트 반수화물을 용액, 즉 3.5 ㎖의 수용액(1% 아세트산 및 1% 메틸 셀룰로스를 가짐)과 혼합할 것이다.
2-하이드록시플루타미드 및 피나스테라이드의 측정을 위한 혈액 샘플을 투여 전 및 6 시간째에 취하고 이어서 상기 연구 약물 투여 후에 1 주일에 1 회 취할 것이다. 상기 혈액 샘플을 말초 정맥으로부터 취한다. 각각의 혈액 샘플을 원심분리하고 혈장을 별도의 튜브에 샘플링하고 모든 샘플들을 분석시까지 동결 보관한다(-70 ℃).
매 연구일에, 상기 동물들에게 금식된 상태로 상기 약물을 제공할 것이다. 상기 약물 투여는 상기 연구를 수행하는 실험실에서 표준 과정에 따라 제공한다. 상기 이식물 약물 전달 시스템을 직장 초음파 유도 하에 멸균 바늘을 통해 전립선 조직 내로 삽입할 것이다. 상기 동물들을 상기 삽입 과정 중에 마취하에 둘 것이다.
상기 치료의 효과를 부작용과 국소 효과 평가 모두에 대해 모니터할 것이다. 약역학 변수, 예를 들어 국소 조직병리학 및 거시적인 효과(중량/부피)를 표준 약역학 평가에 의해 분석할 것이다.
각각의 약물에 대한 약동학 변수를 비 구획 분석 및 WinNonlin 4.0(Pharsight Corp., Mountain View, CA, USA)을 사용하여 계산할 것이다. 최대 피크 혈장 농도(Cmax) 및 상기 최대 피크가 발생한 시간(tmax)은 상기 혈장-농도-시간 프로파일로부터 직접 유도될 것이다. 겉보기 종료 제거 반감기(t1 /2)가 ke로부터 획득될 것이다.
포함 기준은 하기와 같다: 수컷 래트, 체중 약 250 g 및 수컷 개, 체중 약 10 내지 20 ㎏.
영향 변수는 하기와 같다: 상기 두 약물의 약역학 변수. 상기 두 약물의 약동학 변수 및 혈장 농도 프로파일.
시간 스케줄: 약 1 내지 2년.
실시예 6
계획된 임상 전 연구
래트 또는 개에서 독사조신 및 피나스테라이드의 개방된, 병행 그룹 디자인 연구
연구 3
목적은 3 주 내지 6 개월 이상 치료하는 동안 방출 조절된 이식물로서 4 내지 40 ㎎ 및 0.5 내지 4 ㎎ 용량의 독사조신 및 피나스테라이드 조합의 약동학 및 약역학을 조사하는 것이다. 독사조신은 α-아드레날린 길항물질 화합물이고, 피나스테라이드는 5-α-리덕타제 억제제이다. 상기 독사조신은 전립선 근육의 α-아드레날린 수용체에서 선택적인 길항물질로서 작용할 것이며 피나스테라이드는 전립선에서 다이하이드로테스토스테론의 국소 형성을 감소시킬 것이다.
상기 가설은 양성 전립선 과다형성(BPH)의 국소적인 방출 조절된 이식물 치료의 안전성 및 효능을 독사조신과 피나스테라이드의 조합을 사용함으로써 획득할 수 있다는 것이다.
상기 연구의 목적은 양성 전립선 과다형성(BPH)의 개선된 국소적인 방출 조절된 치료를 위한 상이한 용량의 독사조신과 피나스테라이드 조합의 안전성 및 효능을 평가하는 것이다.
상기 연구 디자인은 하기와 같이 계획된다:
독사조신과 피나스테라이드 조합의 개방된, 병행 그룹 디자인의 용량-발견 연구(임상 전 단계)를 28 마리의 수컷 동물(래트 또는 개)에서 수행할 것이다.
독사조신 및 피나스테라이드를 3 주 내지 6 개월 이상의 치료기간 동안 방출 조절된 이식물로서 4 내지 40 ㎎ 및 0.5 내지 5 ㎎의 용량으로 제공할 것이다. 상기 조성물을 하기 분말들의 혼합물로부터 제조할 것이다: 4 내지 40 ㎎의 독사조신 + 0.5 내지 5 ㎎의 피나스테라이드 + 2.25 g의 칼슘 설페이트 다이하이드레이트 + 5.0 g의 칼슘 설페이트 반수화물을 용액, 즉 3.5 ㎖의 수용액(1% 아세트산 및 1% 메틸 셀룰로스를 가짐)과 혼합할 것이다.
독사조신 및 피나스테라이드의 측정을 위한 혈액 샘플을 투여 전 및 6 시간째에 취하고 이어서 상기 연구 약물 투여 후에 1 주일에 1 회 취할 것이다. 상기 혈액 샘플을 말초 정맥으로부터 취한다. 각각의 혈액 샘플을 원심분리하고 혈장을 별도의 튜브에 샘플링하고 모든 샘플들을 분석시까지 동결 보관한다(-70 ℃).
매 연구일에, 상기 동물들에게 금식된 상태로 상기 약물을 제공할 것이다. 상기 약물 투여는 상기 연구를 수행하는 실험실에서 표준 과정에 따라 제공한다. 상기 이식물 약물 전달 시스템을 직장 초음파 유도 하에 멸균 바늘을 통해 전립선 조직 내로 삽입할 것이다. 상기 동물들을 상기 삽입 과정 중에 마취하에 둘 것이다.
상기 치료의 효과를 부작용과 국소 효과 평가 모두에 대해 모니터할 것이다. 약역학 변수, 예를 들어 국소 조직병리학 및 거시적인 효과(중량/부피)를 표준 약역학 평가에 의해 분석할 것이다.
각각의 약물에 대한 약동학 변수를 비 구획 분석 및 WinNonlin 4.0(Pharsight Corp., Mountain View, CA, USA)을 사용하여 계산할 것이다. 최대 피크 혈장 농도(Cmax) 및 상기 최대 피크가 발생한 시간(tmax)은 상기 혈장-농도-시간 프로파일로부터 직접 유도될 것이다. 겉보기 종료 제거 반감기(t1 /2)가 ke로부터 획득될 것이다.
포함 기준은 하기와 같다: 수컷 래트, 체중 약 250 g 및 수컷 개, 체중 약 10 내지 20 ㎏.
영향 변수는 하기와 같다: 상기 두 약물의 약역학 변수. 상기 두 약물의 약동학 변수 및 혈장 농도 프로파일.
시간 스케줄은 상기 연구 개시로부터 1 내지 2년으로 계획된다.
실시예 7
래트 또는 개에서 시프로플록사신의 개방된, 병행 그룹 디자인 연구 - 계획된 연구
연구 4
목적은 1 주 내지 6 주 이상 치료하는 동안 방출 조절된 이식물로서 500 내지 5000 ㎎ 용량의 시프로플록사신의 약동학 및 약역학을 조사하는 것이다. 시프로플록사신은 세균성 전립선염에 대해 사용된다.
상기 가설은 급성 및 만성 세균성 전립선염의 국소적인 방출 조절된 이식물 치료의 안전성 및 효능을 시프로플록사신을 사용하여 획득할 수 있다는 것이다. 전립선 내 주입은 감염된 기관에서의 보다 양호한 유효성에 기인한 세균에 대한 효과를 증가시킬 수 있다.
상기 연구의 목적은 급성 및 만성 세균성 전립선염의 개선된 국소적인 방출 조절된 치료를 위한 상이한 용량의 시프로플록사신의 안전성 및 효능을 평가하는 것이다.
상기 연구 디자인은 하기와 같이 계획된다: 시프로플록사신의 개방된, 병행 그룹 디자인의 용량-발견 연구(임상 전 단계)를 28 마리의 수컷 동물(래트 또는 개)에서 수행할 것이다. 시프로플록사신을 1 주 내지 6 주 이상의 치료 기간 동안 방출 조절된 이식물로서 500 내지 5000 ㎎의 용량으로 제공할 것이다. 상기 조합을 하기 분말들의 혼합물로부터 제조한다: 500 내지 5000 ㎎의 시프로플록사신 + 2.25 g의 칼슘 설페이트 다이하이드레이트 + 5.0 g의 칼슘 설페이트 반수화물을 용액, 즉 3.5 ㎖의 수용액(1% 아세트산 및 1% 메틸 셀룰로스를 가짐)과 혼합할 것이다.
시프로플록사신의 측정을 위한 혈액 샘플을 투여 전 및 6 시간째에 취하고 이어서 상기 연구 약물 투여 후에 1 주일에 1 회 취할 것이다. 상기 혈액 샘플을 말초 정맥으로부터 취한다. 각각의 혈액 샘플을 원심분리하고 혈장을 별도의 튜브에 샘플링하고 모든 샘플들을 분석시까지 동결 보관한다(-70 ℃).
매 연구일에, 상기 동물들에게 금식된 상태로 상기 약물을 제공할 것이다. 상기 약물 투여는 상기 연구를 수행하는 실험실에서 표준 과정에 따라 제공한다. 상기 이식물 약물 전달 시스템을 직장을 경유하여 직장 초음파 유도 하에 멸균 바늘을 통해 전립선 조직 내로 삽입할 것이다. 상기 동물들을 상기 삽입 과정 중에 마취하에 둘 것이다.
상기 치료의 효과를 부작용과 국소 효과 평가 모두에 대해 모니터할 것이다. 약역학 변수, 예를 들어 국소 조직병리학, 거시적인 효과(중량/부피) 및 나머지 세균 활성을 표준 약역학 평가에 의해 분석할 것이다.
각각의 약물에 대한 약동학 변수를 비 구획 분석 및 WinNonlin 4.0(Pharsight Corp., Mountain View, CA, USA)을 사용하여 계산할 것이다. 최대 피크 혈장 농도(Cmax) 및 상기 최대 피크가 발생한 시간(tmax)은 상기 혈장-농도-시간 프로파일로부터 직접 유도될 것이다. 겉보기 종료 제거 반감기(t1 /2)가 ke로부터 획득될 것이다.
포함 기준은 하기와 같다: 수컷 래트, 체중 약 250 g 및 수컷 개, 체중 약 10 내지 20 ㎏.
영향 변수는 하기와 같다: 시프로플록사신의 약역학 변수. 시프로플록사신의 약동학 변수 및 혈장 농도 프로파일.
실시예 8
래트 또는 개에서 시프로플록사신 및 나프록센의 개방된, 병행 그룹 디자인 연구 - 계획된 연구
연구 5
목적은 1 주 내지 6 주 이상 치료하는 동안 방출 조절된 이식물로서 500 내지 5000 ㎎ 및 200 내지 5000 ㎎ 용량의 조합으로 제공된 시프로플록사신과 나프록센의 약동학 및 약역학을 조사하는 것이다. 시프로플록사신은 세균성 전립선염에 대해 사용되고 나프록센은 염증에 대해 사용된다.
상기 가설은 급성 및 만성 세균성 전립선염의 국소적인 방출 조절된 이식물 치료의 안전성 및 효능을 시프로플록사신과 나프록센의 조합을 사용함으로써 획득할 수 있다는 것이다. 전립선 내 주입은 상기 감염된 기관에서의 보다 양호한 유효성으로 인한 세균에 대한 효과를 증가시킬 수 있다. 개선된 소염 효과가 또한 국소 투여에 의해 성취될 수 있다.
상기 연구의 목적은 급성 및 만성 세균성 전립선염의 개선된 국소적인 방출 조절된 치료를 위한 상이한 용량의 시프로플록사신 및 나프록센 조합의 안전성 및 효능을 평가하는 것이다.
상기 연구 디자인은 하기와 같이 계획된다: 시프로플록사신과 나프록센 조합의 개방된, 병행 그룹 디자인의 용량-발견 연구(임상 전 단계)를 28 마리의 수컷 동물(래트 또는 개)에서 수행할 것이다.
시프로플록사신(500 내지 5000 ㎎) 및 나프록센(200 내지 5000 ㎎)의 조합을 1 주 내지 6 주 이상의 치료기간 동안 방출 조절된 이식물로서 제공할 것이다. 상기 조성물은 하기 분말들의 혼합물로부터 제조된다: 500 내지 5000 ㎎의 시프로플록사신 + 200 내지 5000 ㎎의 나프록센 + 2.25 g의 칼슘 설페이트 다이하이드레이트 + 5.0 g의 칼슘 설페이트 반수화물을 용액, 즉 3.5 ㎖의 수용액(1% 아세트산 및 1% 메틸 셀룰로스를 가짐)과 혼합할 것이다.
시프로플록사신과 나프록센의 측정을 위한 혈액 샘플을 투여 전 및 6 시간째에 취하고 이어서 상기 연구 약물 투여 후에 1 주일에 1 회 취할 것이다. 상기 혈액 샘플을 말초 정맥으로부터 취한다. 각각의 혈액 샘플을 원심분리하고 혈장을 별도의 튜브에 샘플링하고 모든 샘플들을 분석시까지 동결 보관한다(-70 ℃).
매 연구일에, 상기 동물들에게 금식된 상태로 상기 약물을 제공할 것이다. 상기 약물 투여는 상기 연구를 수행하는 실험실에서 표준 과정에 따라 제공한다. 상기 이식물 약물 전달 시스템을 직장을 경유하여 직장 초음파 유도 하에 멸균 바늘을 통해 전립선 조직 내로 삽입할 것이다. 상기 동물들을 상기 삽입 과정 중에 마취하에 둘 것이다.
상기 치료의 효과를 부작용과 국소 효과 평가 모두에 대해 모니터할 것이다. 약역학 변수, 예를 들어 국소 조직병리학, 거시적인 효과(중량/부피) 및 나머지 세균 활성을 표준 약역학 평가에 의해 분석할 것이다.
각각의 약물에 대한 약동학 변수를 비 구획 분석 및 WinNonlin 4.0(Pharsight Corp., Mountain View, CA, USA)을 사용하여 계산할 것이다. 최대 피크 혈장 농도(Cmax) 및 상기 최대 피크가 발생한 시간(tmax)은 상기 혈장-농도-시간 프로파일로부터 직접 유도될 것이다. 겉보기 종료 제거 반감기(t1 /2)가 ke로부터 획득될 것이다.
포함 기준은 하기와 같다: 수컷 래트, 체중 약 250 g 및 수컷 개, 체중 약 10 내지 20 ㎏.
영향 변수는 하기와 같다: 상기 두 약물의 약역학 변수. 상기 두 약물의 약동학 변수 및 혈장 농도 프로파일.
실시예 9
래트 또는 개에서 시프로플록사신 및 프레드니솔론의 개방된, 병행 그룹 디자인 연구 - 계획된 연구
연구 6
목적은 1 주 내지 6 주 이상 치료하는 동안 방출 조절된 이식물로서 500 내지 5000 ㎎ 및 10 내지 300 ㎎ 용량의 조합으로 제공된 시프로플록사신과 프레드니솔론의 약동학 및 약역학을 조사하는 것이다. 시프로플록사신은 세균성 전립선염에 대해 사용되고 프레드니솔론은 염증에 대해 사용된다.
상기 가설은 급성 및 만성 세균성 전립선염의 국소적인 방출 조절된 이식물 치료의 안전성 및 효능을 시프로플록사신과 나프록센의 조합을 사용함으로써 획득할 수 있다는 것이다. 전립선 내 주입은 상기 감염된 기관에서의 보다 양호한 유효성으로 인한 세균에 대한 효과를 증가시킬 수 있다. 개선된 소염 효과가 또한 국소 투여에 의해 성취될 수 있다.
상기 연구의 목적은 급성 및 만성 세균성 전립선염의 개선된 국소적인 방출 조절된 치료를 위한 상이한 용량의 시프로플록사신 및 나프록센 조합의 안전성 및 효능을 평가하는 것이다.
상기 연구 디자인은 하기와 같이 계획된다: 시프로플록사신과 나프록센 조합의 개방된, 병행 그룹 디자인의 용량-발견 연구(임상 전 단계)를 28 마리의 수컷 동물(래트 또는 개)에서 수행할 것이다.
시프로플록사신(500 내지 5000 ㎎) 및 프레드니솔론(10 내지 300 ㎎)의 조합을 1 주 내지 6 주 이상의 치료기간 동안 방출 조절된 이식물로서 제공할 것이다. 상기 조성물은 하기 분말들의 혼합물로부터 제조된다: 500 내지 5000 ㎎의 시프로플록사신 + 10 내지 300 ㎎의 프레드니솔론 + 2.25 g의 칼슘 설페이트 다이하이드레이트 + 5.0 g의 칼슘 설페이트 반수화물을 용액, 즉 3.5 ㎖의 수용액(1% 아세트산 및 1% 메틸 셀룰로스를 가짐)과 혼합할 것이다.
시프로플록사신과 프레드니솔론의 측정을 위한 혈액 샘플을 투여 전 및 6 시간째에 취하고 이어서 상기 연구 약물 투여 후에 1 주일에 1 회 취할 것이다. 상기 혈액 샘플을 말초 정맥으로부터 취한다. 각각의 혈액 샘플을 원심분리하고 혈장을 별도의 튜브에 샘플링하고 모든 샘플들을 분석시까지 동결 보관한다(-70 ℃).
매 연구일에, 상기 동물들에게 금식된 상태로 상기 약물을 제공할 것이다. 상기 약물 투여는 상기 연구를 수행하는 실험실에서 표준 과정에 따라 제공한다. 상기 이식물 약물 전달 시스템을 직장을 경유하여 직장 초음파 유도 하에 멸균 바늘을 통해 전립선 조직 내로 삽입할 것이다. 상기 동물들을 상기 삽입 과정 중에 마취하에 둘 것이다.
상기 치료의 효과를 부작용과 국소 효과 평가 모두에 대해 모니터할 것이다. 약역학 변수, 예를 들어 국소 조직병리학, 거시적인 효과(중량/부피) 및 나머지 세균 활성을 표준 약역학 평가에 의해 분석할 것이다.
각각의 약물에 대한 약동학 변수를 비 구획 분석 및 WinNonlin 4.0(Pharsight Corp., Mountain View, CA, USA)을 사용하여 계산할 것이다. 최대 피크 혈장 농도(Cmax) 및 상기 최대 피크가 발생한 시간(tmax)은 상기 혈장-농도-시간 프로파일로부터 직접 유도될 것이다. 겉보기 종료 제거 반감기(t1 /2)가 ke로부터 획득될 것이다.
포함 기준은 하기와 같다: 수컷 래트, 체중 약 250 g 및 수컷 개, 체중 약 10 내지 20 ㎏.
영향 변수는 하기와 같다: 상기 두 약물의 약역학 변수. 상기 두 약물의 약동학 변수 및 혈장 농도 프로파일.
실시예 10
래트 또는 개에서 사이클로포스파미드 및 탁소테레의 개방된, 병행 그룹 디자인 연구 - 계획된 연구
연구 7
목적은 하루 내지 14일 이상 치료하는 동안 방출 조절된 이식물로서 50 내지 1500 ㎎/m2 및 5 내지 150 ㎎/m2 용량의 조합으로 제공된 사이클로포스파미드와 탁소테레의 약동학 및 약역학을 조사하는 것이다. 사이클로포스파미드 및 탁소테레는 암치료에 사용된다.
상기 가설은 암 치료에 사용된 국소적인 방출 조절된 이식물 치료의 안전성 및 효능을 사이클로포스파미드 및 탁소테레의 조합을 사용함으로써 획득할 수 있다는 것이다. 전립선 내 주입은 상기 종양에서의 보다 양호한 유효성으로 인한 전립선암에 대한 효과를 증가시킬 수 있다.
상기 연구의 목적은 암의 개선된 국소적인 방출 조절된 치료를 위한 상이한 용량의 사이클로포스파미드 및 탁소테레 조합의 안전성 및 효능을 평가하는 것이다.
상기 연구 디자인은 하기와 같이 계획된다: 사이클로포스파미드와 탁소테레 조합의 개방된, 병행 그룹 디자인의 용량-발견 연구(임상 전 단계)를 28 마리의 수컷 동물(래트 또는 개)에서 수행할 것이다.
사이클로포스파미드(50 내지 1500 ㎎/m2) 및 탁소테레(5 내지 150 ㎎/m2)를 1 주 내지 14일 이상의 치료기간 동안 방출 조절된 이식물로서 제공할 것이다. 상기 조성물은 하기 분말들의 혼합물로부터 제조된다: 20 내지 750 ㎎의 사이클로포스파미드 + 2 내지 80 ㎎의 탁소테레 + 2.25 g의 칼슘 설페이트 다이하이드레이트 + 5.0 g의 칼슘 설페이트 반수화물을 용액, 즉 3.5 ㎖의 수용액(1% 아세트산 및 1% 메틸 셀룰로스를 가짐)과 혼합할 것이다.
사이클로포스파미드 및 탁소테레의 측정을 위한 혈액 샘플을 투여 전 및 6 시간째에 취하고 이어서 상기 연구 약물 투여 후에 1 주일에 1 회 취할 것이다. 상기 혈액 샘플을 말초 정맥으로부터 취한다. 각각의 혈액 샘플을 원심분리하고 혈장을 별도의 튜브에 샘플링하고 모든 샘플들을 분석시까지 동결 보관한다(-70 ℃).
매 연구일에, 상기 동물들에게 금식된 상태로 상기 약물을 제공할 것이다. 상기 약물 투여는 상기 연구를 수행하는 실험실에서 표준 과정에 따라 제공한다. 상기 이식물 약물 전달 시스템을 직장을 경유하여 직장 초음파 유도 하에 멸균 바늘을 통해 전립선 조직 내로 삽입할 것이다. 상기 동물들을 상기 삽입 과정 중에 마취하에 둘 것이다.
상기 치료의 효과를 부작용과 국소 효과 평가 모두에 대해 모니터할 것이다. 약역학 변수, 예를 들어 국소 조직병리학 및 거시적인 효과(중량/부피)를 표준 약역학 평가에 의해 분석할 것이다.
각각의 약물에 대한 약동학 변수를 비 구획 분석 및 WinNonlin 4.0(Pharsight Corp., Mountain View, CA, USA)을 사용하여 계산할 것이다. 최대 피크 혈장 농도(Cmax) 및 상기 최대 피크가 발생한 시간(tmax)은 상기 혈장-농도-시간 프로파일로부터 직접 유도될 것이다. 겉보기 종료 제거 반감기(t1 /2)가 ke로부터 획득될 것이다.
포함 기준은 하기와 같다: 수컷 래트, 체중 약 250 g 및 수컷 개, 체중 약 10 내지 20 ㎏.
영향 변수는 하기와 같다: 상기 두 약물의 약역학 변수. 상기 두 약물의 약동학 변수 및 혈장 농도 프로파일.

Claims (46)

  1. 환자에서 전립선 관련 질병을 치료하기 위한 방법으로서,
    i) 환자에게 초기 추가 용량(boost dose)의 하나 이상의 유효 물질 및/또는 전구약물을 선택적으로 투여하고,
    ii) 생분해성 세라믹 담체 중에 하나 이상의 유효 물질을 포함하는 방출 조절된 약학 조성물을 상기 전립선에 국소 투여함
    을 포함하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    i) 환자에게 초기 추가 용량의 하나 이상의 유효 물질을 투여하고,
    ii) 생분해성 세라믹 담체 중에 하나 이상의 유효 물질을 포함하는 방출 조절된 약학 조성물을 전립선에 국소 투여함
    을 포함하는, 환자에서 전립선 관련 질병을 치료하기 위한 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 방출 조절된 약학 조성물의 배치를 초음파 영상화; 자기 공명 영상화; X-선 투과 영상화; 컴퓨터 단층촬영 영상화; 양전자 방출 단층촬영 또는 감마 카메라/SPECT를 포함한 동위원소를 기본으로 하는 영상화; 자기- 또는 전자파를 기본으로 하는 배치 시스템에 의해 주입 중에 모니터하는 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    초음파 영상화; 자기 공명 영상화; X-선 투과 영상화; 컴퓨터 단층촬영 영상화; 양전자 방출 단층촬영 또는 감마 카메라/SPECT를 포함한 동위원소를 기반으로 하는 영상화; 자기- 또는 전자파를 기본으로 하는 배치 시스템에 의해 상기 방출 조절된 약학 조성물의 분해를 모니터함으로써 상기 하나 이상의 유효 물질의 방출 속도를 생체 내에서 모니터하는 단계를 더 포함하는 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 유효 물질의 혈장 수준을 모니터함으로써 상기 하나 이상의 유효 물질의 방출 속도를 생체 내에서 모니터하는 단계를 더 포함하는 방법.
  6. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
    상기 분해에 대한 모니터링을 주입 후 소정의 간격으로, 예를 들어 상기 방출 조절된 약학 조성물의 첫 번째 주입 후 약 매 1 개월마다, 약 매 2 개월마다 또는 약 매 3 개월마다 수행하는 방법.
  7. 제 4 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 분해에 대한 모니터링이 상기 방출 조절된 약학 조성물의 현저한 분해를 보이고, 상기 하나 이상의 유효 물질의 하나 이상의 보충 용량을 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 용량이 상기 유효 물질(들)의 추가 용량인 방법.
  9. 제 7 항에 있어서,
    상기 용량을 상기 동일한 유효 물질(들)의 방출 조절된 약학 조성물의 형태로 투여하는 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 첫 번째 주입된 방출 조절된 약학 조성물의 주입 후 소정의 시간에, 예를 들어 약 1 주일, 약 2 주일, 약 3 주일, 약 1 개월, 약 2 개월, 약 3 개월 및 바람직하게는 약 6 개월 이상 제 1 항 또는 제 2 항의 단계 ii)를 반복함을 포함하는 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방출 조절된 약학 조성물 중의 유효 물질의 약물 부하가 약 0.1% w/w 내지 약 50% w/w, 예를 들어 약 1% w/w 내지 약 30% w/w, 약 2% w/w 내지 약 20% w/w, 및 약 5% w/w 내지 약 10% w/w의 범위인 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 투여되는 방출 조절된 약학 조성물의 부피가 약 0.05 내지 약 8 ㎖, 예를 들어 약 0.1 내지 약 6 ㎖, 약 0.25 내지 약 4 ㎖, 및 약 0.5 내지 약 2 ㎖의 범위인 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 유효 물질이 안드로젠 또는 그의 유도체(염 형태, 결정 형태, 에난티오머 형태 포함), 항 안드로젠 또는 그의 유도체, 비 스테로이드성의 선택적인 안드로젠 수용체 조절제 또는 그의 유도체, 에스트로젠 또는 그의 유도체, 항 에스트로젠 또는 그의 유도체, 제스타젠 또는 그의 유도체, 항 제스타젠 또는 그의 유도체, 올리고뉴클레오타이드, 프로제스타젠 또는 그의 유도체, 고나도트로핀 방출 호르몬 또는 그의 동족체 또는 유도체, 고나도트로핀 억제제 또는 그의 유도체, 고나도트로핀 길항물질 또는 그의 유도체, 부신 및/또는 전립선 효소 억제제, 항생제, 사이클로옥시게나제 억제제 또는 그의 유도체, 5-알파-리덕타제 억제제, 비 스테로이드성 소염 약물(NSAIDS), HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 그의 유도체(스타틴류), 막 유출 및/또는 막 운반 단백질 억제제, 면역계 조절제, 혈관형성 억제제, 방사선 증강 인자(저산소성 세포독성), 성장 및 성장 억제 인자 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    2 개의 유효 물질이 사용되며, 이때 하나는 항 안드로젠으로부터 선택되고 다른 하나는 고나도트로핀 방출 호르몬 또는 그의 동족체로부터 선택되는 방법.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    임의의 염, 결정 또는 에난티오머 형태의 상기 하나 이상의 유효 물질이 플루타미드, 2-하이드록시-플루타미드, 사이프로테론, 닐루타미드 및 바이칼루타미드 등을 포함한 항 안드로젠으로부터 선택되는 방법.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 유효 물질이 2-하이드록시-플루타미드, 플루타미드 또는 바이칼루타미드인 방법.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 유효 물질이 2-하이드록시-플루타미드 또는 플루타미드인 방법.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단계 i) 및 ii)에서 유효 물질이 2-하이드록시-플루타미드인 방법.
  19. 제 1 항 내지 제 13 항 및 제 15 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단계 i)에서 유효 물질이 플루타미드이고 상기 단계 ii)에서 유효 물질이 2-하이드록시-플루타미드인 방법.
  20. 제 1 항 내지 제 13 항, 제 15 항 및 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 유효 물질이 바이칼루타미드인 방법.
  21. 제 1 항 내지 제 13 항, 제 15 항, 제 16 항 및 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단계 i) 및 ii)에서 유효 물질이 바이칼루타미드인 방법.
  22. 제 17 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단계 i)에서 추가 용량이 경구 투여의 경우 하루에 약 100 ㎎ 내지 약 2000 ㎎, 예를 들어 바람직하게는 약 500 ㎎ 내지 약 1000 ㎎의 범위인 방법.
  23. 제 17 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단계 i)에서 추가 용량이 전립선에의 국소 투여의 경우 하루에 약 1 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 예를 들어 바람직하게는 약 5 ㎎ 내지 약 50 ㎎의 범위인 방법.
  24. 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서,
    상기 단계 i)에서 추가 용량이 경구 투여의 경우 하루에 약 10 ㎎ 내지 약 1000 ㎎, 예를 들어 바람직하게는 약 25 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 범위인 방법.
  25. 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서,
    상기 단계 i)에서 추가 용량이 전립선에의 국소 투여의 경우 하루에 약 1 ㎎ 내지 약 50 ㎎, 예를 들어 바람직하게는 약 5 ㎎ 내지 약 50 ㎎의 범위인 방법.
  26. 제 16 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단계 ii)에서 방출 조절된 약학 조성물이 전립선에서 하루에 약 0.1 ㎎ 내지 약 100 ㎎ 범위의 양으로 상기 유효 물질을 제공하는 방법.
  27. 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 투여 i) 및 ii)가 실질적으로 동시적인 방법.
  28. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 투여 i) 및 ii)를 시간상, 예를 들어 24 시간 미만까지 분리시키는 방법.
  29. 제 17 항 내지 제 19 항, 제 22 항, 제 23 항 및 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 전립선 조직 중의 2-하이드록시-플루타미드의 국소 농도가 상기 방출 조절된 약학 조성물의 첫 번째 주입, 또는 임의의 보충적인 주입의 투여 후 약 1 내지 약 6 개월의 기간 동안 정상 상태에서 약 0.001 nM 내지 약 10.0 μM의 범위인 방법.
  30. 제 16 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 2-하이드록시-플루타미드 또는 바이칼루타미드의 혈장 농도를, 동등한 치료 효과를 제공하는 1일 용량의 표준 플루타미드 조성물의 경구 투여 후에 획득된 값의 25% 이상, 예를 들어 10% 이상 또는 5% 이상 또는 그 이하로 감소시키는 방법.
  31. 제 16 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
    간 조직 중의 상기 2-하이드록시-플루타미드 또는 바이칼루타미드의 혈장 농도가 동등한 치료 효과를 제공하는 1일 용량의 표준 플루타미드 또는 바이칼루타미드 조성물의 경구 투여 후 흡수 단계 중에 획득된 경우보다 5 배 이상, 예를 들어 약 25 배 이상, 약 50 배 이상, 약 75 배 이상 또는 약 100 배 이상 더 적은 방법.
  32. 제 16 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치료가 동등한 치료 효과를 제공하는 1일 용량의 표준 플루타미드 또는 바이칼루타미드 조성물의 경구 투여 후 획득된 경우에 비해 감소된 용량 의존성 부작용, 예를 들어 설사, 유방 확대, 오심, 발기불능, 감소된 리비도, 복부 통증, 위 가스 팽만, 피로, 쇠약, 골다공증, 발한, 홍조, 리비도 또는 발기 기능의 상실, 체중 증가, 여성형 유방증, 및 간 독성을 제공하는 방법.
  33. 제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 생분해성 수화 세라믹이 수화되지 않거나 수화된 칼슘 설페이트, 칼슘 포스페이트, 칼슘 카보네이트, 칼슘 플루오라이드, 칼슘 실리케이트, 마그네슘 설페이트, 마그네슘 포스페이트, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 플루오라이드, 마그네슘 실리케이트, 바륨 설페이트, 바륨 포스페이트, 바륨 카보네이트, 바륨 플루오라이드, 바륨 실리케이트 또는 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  34. 제 33 항에 있어서,
    상기 생분해성 수화 세라믹이 수화되지 않거나 수화된 칼슘 설페이트인 방법.
  35. 제 1 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방출 조절된 약학 조성물 중에 함유된 상기 하나 이상의 유효 물질의 약 20% w/w 이하를 인간에게 주입 후 5일 이내에 방출시키는 방법.
  36. 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방출 조절된 약학 조성물 중에 함유된 상기 유효 물질의 약 50% w/w 이하를 인간에게 주입 후 1 개월 이상 방출시키는 방법.
  37. 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방출 조절된 약학 조성물 중에 함유된 상기 유효 물질의 약 75% w/w 이하를 인간에게 주입 후 1.5 개월 이상, 예를 들어 2 개월 이상 방출시키는 방법.
  38. 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방출 조절된 약학 조성물 중에 함유된 상기 유효 물질의 약 100% w/w 이하를 인간에게 주입 후 2 개월 이상, 예를 들어 3 개월 이상 또는 6 개월 이상 방출시키는 방법.
  39. i) 생분해성 및 수화 세라믹 담체 및 하나 이상의 유효 물질을 포함하는 제 1 성분,
    ii) 물 또는 수성 매질을 포함하는 제 2 성분
    을 포함하는 키트.
  40. i) 생분해성 및 수화 세라믹 담체 및 선택적으로 하나 이상의 유효 물질을 포함하는 제 1 성분,
    ii) 물 또는 수성 매질 및 하나 이상의 유효 물질을 포함하는 제 2 성분
    을 포함하는 키트.
  41. i) 생분해성 및 수화 세라믹 담체 및 선택적으로 하나 이상의 유효 물질을 포함하는 제 1 성분,
    ii) 하나 이상의 유효 물질을 포함하는 제 2 성분,
    iii) 물 또는 수성 매질, 및 선택적으로 하나 이상의 유효 물질을 포함하는 제 3 성분
    을 포함하는 키트.
  42. 하나 이상의 유효 물질의 조절된 방출을 위한 조성물의 제조를 위한 제 39 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 따른 키트.
  43. i) 초기 추가 용량의 하나 이상의 유효 물질 및/또는 전구약물을 제공하는 제 1 성분; 및
    ii) 생분해성 세라믹 담체 중에 하나 이상의 유효 물질을 포함하는 방출 조절된 약학 조성물을 포함하는 제 2 성분
    을 포함하는 키트.
  44. 제 43 항에 있어서,
    상기 제 1 성분이 전립선에의 국소 투여를 위한 약학 조성물, 예를 들어 세라믹 담체를 포함하는 약학 조성물을 포함하는 주입 가능한 조성물인 키트.
  45. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 정의한 바와 같은 방법에 사용하기 위한 제 39 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 따른 키트.
  46. 전립선 관련 질병을 치료하기 위한 제 39 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 키트의 제조를 위한 제 1 및 제 2 성분을 이용하는 방법.
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