KR20140012959A

KR20140012959A - 유방 확대 촉진제

Info

Publication number: KR20140012959A
Application number: KR1020137016724A
Authority: KR
Inventors: 칼 카즈시게 카와베; 야스미찌 코가이; 유미꼬 이시까와; 아야 코마미
Original assignee: 가부시끼가이샤 소프세라
Priority date: 2010-12-01
Filing date: 2011-12-01
Publication date: 2014-02-04
Also published as: JPWO2012074037A1; US20130273166A1; EP2647383A4; WO2012074037A1; JP5859458B2; EP2647383A1

Abstract

본 발명은 신규 유방 확대 촉진제를 제공한다.
본 발명자는, 인산칼슘 미립자가 섬유아세포와 접촉함으로써 콜라겐 생산이 촉진된다는 신규의 속성을 발견하고, 상기 미립자를 가슴에 적용함으로써 유방 확대 효과가 얻어진다는 신규의 속성을 더 발견함으로써 본 발명을 완성시켰다. 즉, 본 발명은 인산칼슘 미립자를 함유하는 것을 특징으로 하는 유방 확대 촉진제이다.

Description

유방 확대 촉진제{BREAST ENHANCEMENT ACCELERATOR}

본 발명은 신규 유방 확대 촉진제에 관한 것이다.

아름다운 가슴이나, 큰 가슴을 얻고 싶다라는 여성의 소망은 보편적인 것이다. 상기 소망을 실현하기 위해서 유방 확대 방법이 연구되어 왔다. 주지의 유방 확대 방법으로서는, 예를 들어 지방을 흉부에 주입하는 방법이나, 히알론산을 주입하는 방법이나, 생리 식염수, 실리콘 등이 들어간 백을 흉부에 넣는 방법을 들 수 있다.

상기 이외에도, 피부외용 조성물에 의해 유방 확대 효과를 얻고자 하는 연구가 행해지고 있다. 예를 들어, 특허문헌 1에 있어서는, 지황, 산초나무, 표고버섯, 샐비어, 갈근, 족도리풀, 도인, 계피로부터 추출한 식물 엑기스의 1종 또는 2종 이상을 함유하는 유방 확대용 피부외용 조성물이 개시되어 있고, 상기 조성물을 사용함으로써 지방 합성이 촉진되어서 유방 확대 효과가 얻어진다고 되어 있다.

그 외, 특허문헌 2에 있어서는, 콜라겐을 유효 성분으로서 함유하는 유방 확대용 조성물이 공개되어 있다. 상기 조성물은 외용제나 서플먼트로서 사용 가능하여, 바스트에 탱탱함을 부여하여 아름다운 바스트를 얻을 수 있음과 함께, 컵 크기가 상승하는 등의 우수한 유방 확대 효과를 얻을 수 있다고 되어 있다. 또한, 콜라겐에 의해 피부의 보수성과 탄력성을 높여서 피부에 습기를 부여하는 등의 피부 미용 효과도 동시에 얻을 수 있다고 되어 있다.

일본 특허 공개 제2000-302667호 공보 일본 특허 공개 제2008-044890호 공보

본 발명은 신규 유방 확대 촉진제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자는, 인산칼슘 미립자가 섬유아세포와 접촉함으로써 콜라겐 생산이 촉진된다는 신규의 속성을 발견하고, 상기 미립자를 가슴에 적용함으로써 유방 확대 효과가 얻어진다는 신규의 속성을 더 발견함으로써 본 발명을 완성시켰다.

본 발명 (1)은 인산칼슘 미립자를 함유하는 것을 특징으로 하는 유방 확대 촉진제이다.

본 발명 (2)는 상기 인산칼슘 미립자가 히드록시아파타이트 미립자인, 상기 발명 (1)의 유방 확대 촉진제이다.

본 발명 (3)은 상기 인산칼슘 미립자의 평균 입자 직경이 10 내지 1,000 nm인, 상기 발명 (1) 또는 (2)의 유방 확대 촉진제이다.

본 발명 (4)는 상기 인산칼슘 미립자가 소결체인, 상기 발명 (1) 내지 (3) 중 어느 하나의 유방 확대 촉진제이다.

본 발명 (5)는 상기 소결체가,

인산칼슘을 함유하는 1차 입자와 융착 방지제를 혼합하는 혼합 공정과,

상기 혼합 공정에 의해 얻어진 혼합 입자를 소결 온도에 노출시키는 소결 공정

을 포함하는 방법에 의해 제조된, 상기 발명 (4)의 유방 확대 촉진제이다.

본 발명 (6)은 외용인, 상기 발명 (1) 내지 (5) 중 어느 하나의 유방 확대 촉진제이다.

본 발명은 섬유아세포에 작용하여 콜라겐 생산을 촉진하는 효과를 발휘하기 때문에, 본 발명을 흉부에 적용함으로써 유방 표피의 탱탱함 및 유방의 탄력이 향상되어 유방 확대 촉진 효과를 얻을 수 있다고 하는 효과를 발휘한다. 특히, 가령 등에 따라 처진 흉부에 대하여 유효하여, 처짐의 개선 효과를 발휘한다.

본 발명 (2)에 의하면, 섬유아세포에 작용하여 콜라겐 생산을 특히 촉진하여 유방 확대 촉진 효과를 얻을 수 있다고 하는 효과를 발휘한다.

본 발명 (3)에 의하면, 인산칼슘 미립자의 평균 입자 직경이 매우 작기 때문에, 흉부에 외용 도포함으로써 유방 확대 촉진 효과를 얻을 수 있다고 하는 효과를 발휘한다.

본 발명 (4)에 의하면, 소결체로 함으로써 현저한 콜라겐 생산량의 증가 작용이 보이기 때문에, 특히 높은 유방 확대 촉진 효과를 갖는다고 하는 효과를 발휘한다.

본 발명 (5)에 의하면, 인산칼슘 미립자가 소결에 의해서도 입자끼리가 융착하기 어려워 1차 입자의 상태를 유지하고 있기 때문에 입경이 작은 그대로 소결체를 얻을 수 있기 때문에, 보다 높은 유방 확대 촉진 효과를 발휘할 수 있다고 하는 효과를 발휘한다.

도 1은 본 실시예에 따른 유방 확대 촉진제를 사용한 시험 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 본 실시예에 따른 유방 확대 촉진제를 2개월간에 걸쳐 피험자 A에 도포한 후의 에코 단면 사진이다.
도 3은 본 실시예에 따른 유방 확대 촉진제를 2개월간에 걸쳐 피험자 B에 도포한 후의 에코 단면 사진이다.

본 최선의 형태에 따른 유방 확대 촉진제는 인산칼슘 미립자를 포함한다. 그 외에, 임의의 구성 요건으로서, 다른 유방 확대 촉진 유효 성분, 알코올류, 당류, 단백질류, 아미노산류, 수용성 비타민류, 지용성 비타민류, 지질, 무코다당류, 계면활성제가 포함되어 있는 것이 바람직하다.

본 최선의 형태에 따른 인산칼슘 미립자로서는, 예를 들어 히드록시아파타이트(Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂), 플루오로아파타이트(Ca₁₀(PO₄)₆F₂), Ca₁₀(PO₄)₆Cl₂ 등을 들 수 있다. 또한, 상기 인산칼슘에는, 칼슘 이온 및/또는 수산 이온 및/또는 인산 이온의 일부가 스트론튬 이온, 바륨 이온, 나트륨 이온, 중탄산 이온, 탄산 이온, 불화물 이온, 염화물 이온 등으로 치환된 화합물이나 인산트리칼슘(Ca₃(PO₄)₂), 메타인산칼슘(Ca(PO₃)₂), 옥타인산칼슘(OCP)이 포함되어 있어도 된다. 상기 예시 중, 히드록시아파타이트가 바람직하다. 그리고, 본 최선의 형태에 따른 인산칼슘 입자(인산칼슘의 입자)의 표면에는, Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂가 존재하고 있는 것이 바람직하다. 이 Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂는 인산칼슘의 표면에 존재하고 있으면 바람직하고, 인산칼슘 전량에 대하여 0.1 중량％ 정도 포함되어 있으면 되지만, 50 중량％ 이상 포함되어 있는 것이 보다 바람직하다. 또한, 상기 인산칼슘 미립자에는, 비정질의 히드록시아파타이트를 후술하는 바와 같이 소결할 때에 발생하는 인산트리칼슘 등이 포함되어 있어도 된다. 본 실시 형태에 따른 인산칼슘은, 생체 조직과의 친화성 및 생체 환경에 있어서의 안정성이 우수하다.

본 최선의 형태에 따른 인산칼슘 미립자의 평균 입자 직경은 10 내지 1,000 nm가 바람직하고, 20 내지 300 nm가 보다 바람직하고, 20 내지 250 nm가 더욱 바람직하다. 이러한 입자 직경의 범위로 함으로써, 피부의 표면으로부터 진피층에 미립자가 침투하기 때문에, 유방 확대 촉진제가 외용제여도, 상기 인산칼슘 미립자가 진피상 중에 포함되는 섬유아세포에 작용하여 콜라겐 촉진 작용을 발휘하고, 유방 확대 촉진 효과를 발휘하는 것이 가능하게 된다. 20 내지 250 nm로 함으로써 표피 세포의 간극이 250 nm 정도이기 때문에, 특히 피부의 표면으로부터 진피층에 침투하기 쉬워진다라고 하는 효과를 발휘한다. 변동 계수는 20％ 이하가 바람직하고, 18％ 이하가 보다 바람직하고, 15％ 이하가 더욱 바람직하다. 또한, 평균 입자 직경 및 변동 계수는, 전자 현미경을 사용하여 적어도 100개 이상의 1차 입자에 대하여 입자 직경을 측정하여 계산하면 된다. 또한, 「변동 계수」는, 표준 편차÷평균 입자 직경×100 (％)로 계산할 수 있는 입자 간의 입자 직경의 편차를 나타내는 값이다. 인산칼슘 미립자의 형상으로서는, 특별히 한정되는 것은 아니며, 예를 들어 입자상이거나 로드상이어도 된다. 또한, 로드상일 경우에는, 상기 평균 입경은 상기 입자의 장경에 의해 측정되는 것으로 한다.

본 최선의 형태에 따른 인산칼슘 미립자는 인산칼슘을 소결(소성)시킨 인산칼슘 소결체(인산칼슘 세라믹스라고도 불림)인 것이 바람직하다. 특히, 후술하는 분산 소성법에 의해 소결하는 것이 바람직하다. 인산칼슘 미립자 소결체를 사용함으로써, 미소결된 것과 비교하여 콜라겐 생산 촉진 작용이 현저하게 향상된다고 하는 효과를 발휘한다. 또한, 인산칼슘 미립자 소결체는 비정질의 인산칼슘과 비교하여 결정성이 높아, 생체에 있어서 용해성이 낮다. 따라서, 생체 내에서 장기간 생체 활성을 유지할 수 있기 때문에, 콜라겐 생산 촉진 효과가 장기간 발휘되기 쉬워진다. 인산칼슘 미립자 소결체는, 비정질의 인산칼슘을 소결시킴으로써 얻어진다. 구체적으로는, 예를 들어 후술하는 방법에 의해 소결시킴으로써, 인산칼슘 미립자 소결체를 얻을 수 있다. 또한, 인산칼슘 미립자의 결정성이 높은 고결정성 인산칼슘을 사용하는 것이 바람직하다. 이 인산칼슘의 결정성의 정도는, X선 회절법 (XRD)에 의해 측정할 수 있다. 구체적으로는, 각 결정면을 나타내는 피크의 반값폭이 좁으면 좁을수록 결정성이 높다. 여기서, 본 발명의 고결정성 인산칼슘에 관한 「고결정성」이란, d=2.814에서의 반값폭이 0.8 이하(바람직하게는, 0.5 이하)이다.

본 최선의 형태에 따른 유방 확대 촉진제에는, 다른 유방 확대 촉진 유효 성분, 알코올류, 당류, 단백질류, 아미노산류, 수용성 비타민류, 지용성 비타민류, 지질, 무코다당류, 계면활성제가 포함되어 있는 것이 바람직하다.

다른 유방 확대 촉진 유효 성분으로서는, 콜라겐펩티드, 푸에라리아미피리카 뿌리 엑기스, 팔미토일이소류신, 팔미토일글리신, 코코일알라닌Na, 팔미토일디펩티드-5디아미노부티로일히드록시트레오닌알라닌, 팔미토일디펩티드-5디아미노히드록시부티르산, 보르피린, 이소플라본류가 포함되어 있는 것이 바람직하다.

알코올류로서는, 예를 들어 에탄올, 글리세린 등을 들 수 있다. 알코올류를 포함함으로써 인산칼슘 미립자의 분산 안정성을 향상시켜, 진피층에의 신속한 침투를 촉진한다. 또한, 피부의 세정, 수렴, 보습 효과도 발휘한다. 당류로서는, 예를 들어 가수분해 수소 첨가 전분 등을 들 수 있다. 당류를 포함함으로써 보습 효과, 항염증 효과가 향상된다. 단백질류로서는, 예를 들어 콜라겐을 들 수 있다. 단백질류를 포함함으로써 인산칼슘의 담체가 되어 진피층에의 송달을 촉진할 수 있다. 아미노산류로서는, 예를 들어 글루탐산, 아르기닌산, 또는 이들의 나트륨염 등을 들 수 있다. 아미노산류를 포함함으로써 콜라겐 생산을 촉진할 수 있다. 수용성 비타민류로서는, 예를 들어 인산아스코르빌마그네슘 등을 들 수 있다. 수용성 비타민류를 포함함으로써 콜라겐 생산을 촉진하여, 인산칼슘과의 상승 효과를 기대할 수 있다. 지용성 비타민류로서는, 예를 들어 비타민 A를 들 수 있다. 지용성 비타민류를 포함함으로써 무코다당류의 생산을 촉진하여, 피부에 습기를 부여할 수 있다. 지질로서는, 예를 들어 세라마이드나 인지질류를 들 수 있다. 지질을 포함함으로써 보습 효과를 발휘한다. 무코다당류로서는, 예를 들어 히알론산 등을 들 수 있다. 무코다당류를 포함함으로써 보습 효과를 발휘한다. 계면활성제로서는, 예를 들어 폴리에틸렌글리콜, 스테아르산 유도체를 들 수 있다. 계면활성제를 포함함으로써 미립자나 비타민 A 등 지용성 성분의 분산성이 향상된다.

본 최선의 형태에 따른 유방 확대 촉진제에 있어서의 인산칼슘 미립자의 배합량은 적절히 조정할 수 있지만, 유방 확대 촉진제의 전체 질량을 기준으로 하여, 0.01 내지 30 질량％가 바람직하고, 0.1 내지 15 질량％가 보다 바람직하고, 0.1 내지 10 질량％가 더욱 바람직하다. 다른 유방 확대 촉진 유효 성분의 배합량은 특별히 한정되지 않지만, 유방 확대 촉진제의 전체 질량을 기준으로 하여, 0.01 내지 30 질량％가 바람직하고, 0.1 내지 15 질량％가 보다 바람직하고, 0.1 내지 10 질량％가 더욱 바람직하다. 알코올류의 배합량은, 특별히 한정되지 않지만, 유방 확대 촉진제의 전체 질량을 기준으로 하여, 0.01 내지 70 질량％가 바람직하고, 0.01 내지 50 질량％가 보다 바람직하고, 0.01 내지 30 질량％가 더욱 바람직하다. 당류의 배합량은, 특별히 한정되지 않지만, 유방 확대 촉진제의 전체 질량을 기준으로 하여, 0.01 내지 70 질량％가 바람직하고, 0.01 내지 50 질량％가 보다 바람직하고, 0.01 내지 30 질량％가 더욱 바람직하다. 단백질류의 배합량은, 특별히 한정되지 않지만, 유방 확대 촉진제의 전체 질량을 기준으로 하여, 0.01 내지 30 질량％가 바람직하고, 0.01 내지 20 질량％가 보다 바람직하고, 0.01 내지 10 질량％가 더욱 바람직하다. 아미노산류의 배합량은, 특별히 한정되지 않지만, 유방 확대 촉진제의 전체 질량을 기준으로 하여, 0.01 내지 30 질량％가 바람직하고, 0.01 내지 20 질량％가 보다 바람직하고, 0.01 내지 10 질량％가 더욱 바람직하다. 수용성 비타민류의 배합량은, 특별히 한정되지 않지만, 유방 확대 촉진제의 전체 질량을 기준으로 하여, 0.001 내지 30 질량％가 바람직하고, 0.001 내지 20 질량％가 보다 바람직하고, 0.001 내지 10 질량％가 더욱 바람직하다. 지용성 비타민류의 배합량은, 특별히 한정되지 않지만, 유방 확대 촉진제의 전체 질량을 기준으로 하여, 0.001 내지 30 질량％가 바람직하고, 0.001 내지 20 질량％가 보다 바람직하고, 0.001 내지 10 질량％가 더욱 바람직하다. 지질의 배합량은, 특별히 한정되지 않지만, 유방 확대 촉진제의 전체 질량을 기준으로 하여, 0.001 내지 30 질량％가 바람직하고, 0.001 내지 20 질량％가 보다 바람직하고, 0.001 내지 10 질량％가 더욱 바람직하다. 무코다당류의 배합량은, 특별히 한정되지 않지만, 유방 확대 촉진제의 전체 질량을 기준으로 하여, 0.01 내지 70 질량％가 바람직하고, 0.01 내지 50 질량％가 보다 바람직하고, 0.01 내지 30 질량％가 더욱 바람직하다. 계면활성제의 배합량은, 특별히 한정되지 않지만, 유방 확대 촉진제의 전체 질량을 기준으로 하여, 0.001 내지 30 질량％가 바람직하고, 0.001 내지 20 질량％가 보다 바람직하고, 0.001 내지 10 질량％가 더욱 바람직하다.

《제조 방법》

이어서, 본 최선의 형태에 따른 인산칼슘 미립자의 제조 방법에 대하여 설명한다. 인산칼슘 미립자는, 습식법이나 건식법, 가수분해법, 수열법 등의 공지된 제조 방법에 의해 인공적으로 제조된 것이어도 되고, 뼈, 치아 등으로부터 얻어지는 천연 유래의 것이어도 된다. 또한, 입경이 큰 인산칼슘 입자를 제조하여 주지의 방법에 의해 분쇄한 것이어도 된다.

인산칼슘 미립자는, 아몰퍼스의 인산칼슘을 소결시킴으로써 얻는 것이 바람직하다. 또한, 소결 온도의 하한값으로서는, 500℃ 이상이 보다 바람직하다. 소결 온도가 500℃보다도 낮으면 소결이 충분하지 않은 경우가 있다. 한편, 소결 온도의 상한값으로서는, 1800℃ 이하가 보다 바람직하고, 1250℃ 이하가 더욱 바람직하고, 1200℃ 이하가 특히 바람직하다. 소결 온도가 1800℃보다도 높으면 인산칼슘이 분해되는 경우가 있다. 따라서, 소결 온도를 상기 범위 내로 함으로써, 생체 내에서 용해되기 어려운(결정성이 높은) 인산칼슘을 제조할 수 있다. 또한, 소결 시간으로서는, 특별히 한정되는 것은 아니며 적절히 설정하면 된다. 또한, 소결에 의해 입자끼리가 융착해버릴 경우도 있지만, 이러한 경우에는, 소결 후의 입자를 분쇄하여 사용하는 것이 가능하다.

본 최선의 형태에 따른 인산칼슘 미립자는, 후술하는 방법에 의해 제조되는 것이 특히 바람직하다. 즉, 본 최선의 형태에 따른 인산칼슘 미립자의 제조 방법은, 혼합 공정과, 소결 공정을 적어도 포함하는 분산 소성(소결)법을 포함하는 방법인 것이 바람직하다. 상기 분산 소성법에 의해 얻어지는 미립자가 1차 입자의 입경이 그대로 반영되기 때문에, 상술한 범위의 평균 입자 직경으로 제조하기 쉽다. 또한, 본 최선의 형태에 따른 제조 방법은 1차 입자 생성 공정, 제거 공정을 포함하고 있을 수도 있다. 이들 공정은, 예를 들어 1차 입자 생성 공정, 혼합 공정, 소결 공정, 제거 공정의 순으로 행해진다.

(1차 입자 생성 공정)

상기 1차 입자 생성 공정은, 인산칼슘 미립자를 생성할 수 있는 공정이면 특별히 한정되는 것은 아니며, 제조하는 고결정성 인산칼슘 미립자의 원료에 의해 적절히 선택한 후에 채용하면 된다. 예를 들어, 상온 하에 있어서 수산화칼슘 슬러리에 인산을 적하하면 인산칼슘(CaP)의 입자가 침전된다.

본 최선의 형태에 따른 인산칼슘 미립자와 같이, 미세(나노미터 사이즈)하고 또한 입자 직경이 균일한(입도 분포가 좁음) 1차 입자군을 생성하는 방법에 대해서는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어 일본 특허 공개 제2002-137910호 공보에 기재된 방법이 이용 가능하다. 즉, 계면활성제/물/오일계 에멀전 상에 칼슘 용액 및 인산 용액을 가용화하여 혼합시키고, 계면활성제의 운점 이상에서 반응시킴으로써 인산칼슘(히드록시아파타이트) 미립자(1차 입자)를 합성할 수 있다. 또한, 이때 상기 계면활성제의 관능기 및 친수성/소수성비의 비율을 바꿈으로써 인산칼슘 미립자의 크기를 제어할 수 있다.

상기 인산칼슘 미립자를 제조하는 원리를 간단하게 설명하면 이하와 같다. 계면활성제/물/오일계 에멀전 상에 칼슘 용액 및 인산 용액을 가용화하여 혼합시키고 반응시켜서 인산칼슘 미립자를 합성하는 방법에 있어서는, 계면활성제의 미셀 중에서 인산칼슘의 핵이 성장하여, 입자가 성장한다. 이때 반응 온도를 변화시키는 것(상기 계면활성제가 비이온계의 계면활성제일 경우에는, 계면활성제의 운점 이상으로 하는 것)에 의해, 미셀의 열역학적 안정성을 제어할 수 있다. 즉 반응 온도를 높인다는 것은, 계면활성제의 미셀을 형성하는 힘을 낮춘다는 것이다. 그렇게 하면, 미셀이라고 하는 프레임 중에서 제한을 받고 있었던 인산칼슘의 입자 성장의 구동력이 미셀의 프레임을 유지하고자 하는 구동력보다 커진다고 생각된다. 따라서, 그 메커니즘을 이용하여 입자의 형태를 제어할 수 있다.

계면활성제의 미셀을 만드는 경우에, 계면활성제의 관능기(친수성 부위) 및 분자 내의 친수성/소수성비가 중요하며, 이 차이에 의해 미셀의 안정성, 운점도 상이하게 된다. 또한 계면활성제의 운점은 종류에 따라 상이하다. 따라서, 계면활성제의 종류를 적절히 변경함으로써, 상기 계면활성제의 관능기 및 친수성/소수성비의 비율을 바꿀 수 있어 인산칼슘 미립자의 크기를 제어할 수 있다.

또한, 상기 방법에서 사용하는 계면활성제의 종류는 특별히 한정되지 않고 상기 일본 특허 공개 평5-17111호 공보에 개시된 다른 종류의 공지된 음이온, 양이온, 양쪽성 이온, 비이온성 계면활성제로부터 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 이들 계면활성제 중에서도 비이온계의 계면활성제일 경우에는, 계면활성제의 운점을 갖기 때문에 상술한 메커니즘을 이용한 결정의 형상 제어가 쉬워진다. 보다 구체적으로는, 비이온성 계면활성제로서 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 폴리옥시에틸렌알릴에테르, 폴리옥시에틸렌알킬알릴에테르, 폴리옥시에틸렌 유도체, 옥시에틸렌·옥시프로필렌 블록 공중합체, 소르비탄지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비톨지방산에스테르, 글리세린지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌알킬아민 등이 이용 가능하다. 또한 양이온 계면활성제로서는, 스테아릴아민염산염, 라우릴트리메틸암모늄클로라이드, 알킬벤젠디메틸암모늄클로라이드 등의 제4급 암모늄염 등이 이용 가능하고, 음이온 계면활성제로서는, 라우릴알코올황산에스테르나트륨, 올레일알코올황산에스테르나트륨 등의 고급 알코올황산에스테르염류, 라우릴황산나트륨, 라우릴황산암모늄 등의 알킬황산염류, 도데실벤젠술폰산나트륨, 도데실나프탈렌술폰산나트륨 등의 알킬아릴 술폰산염류 등이 이용 가능하고, 양쪽성 계면활성제로서는, 알킬베타인형, 알킬아미드베타인형, 아민옥시드형 등이 이용 가능하다. 상기 계면활성제는 1종 또는 2종류 이상의 조합으로 사용한다. 이 중에서, 운점, 용해성의 관점에서, 특히 펜타에틸렌글리콜도데실에테르를 사용하는 것이 바람직하다.

또한 상기 방법에서 이용 가능한 오일상으로서는, 예를 들어 톨루엔, 크실렌, 헥산, 도데칸, 시클로헥산 등의 탄화수소류, 클로로벤젠, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 디에틸에테르 등의 에테르류, 부탄올 등의 알코올류, 메틸이소부틸케톤, 시클로헥사논 등의 케톤류 등을 들 수 있고, 이들 용매는 사용하는 계면활성제에 따라, 물의 용해도가 작고, 상기 계면활성제 중 어느 하나를 용해하도록 1종 또는 2종을 선택한다. 이 중에서, 물의 용해도, 계면활성제의 용해성의 관점에서, 특히 도데칸을 사용하는 것이 바람직하다. 이 밖에 반응 온도, 반응 시간, 원료의 첨가량 등은, 1차 입자의 조성에 따라서 적절히 최적의 조건을 선택한 후에 채용하면 된다. 단, 반응 온도의 상한은 수용액의 반응이기 때문에 용액이 비등하지 않는 온도일 수 있는 것이 바람직하고, 90℃ 이하가 바람직하다.

또한, 본 공정에는 생성한 1차 입자를 물 등으로 세정하는 공정, 원심 분리, 여과 등으로 1차 입자를 회수하는 공정이 포함되어 있어도 된다.

(혼합 공정)

상기 혼합 공정은, 1차 입자와 융착 방지제를 혼합하는 공정이다. 상기 1차 입자 생성 공정에 의해 얻어진 1차 입자군의 입자 사이에 미리 융착 방지제를 개재시켜 둠으로써, 그 후의 소결 공정에서의 1차 입자끼리의 융착을 방지할 수 있다는 것이다. 또한, 상기 혼합 공정에 의해 얻어진 1차 입자와 융착 방지제의 혼합물을 「혼합 입자」라고 칭한다.

여기서 「융착 방지제」로서는, 1차 입자 간의 융착을 방지할 수 있는 것이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 후의 소결 공정의 소결 온도에 있어서, 불휘발성인 것이 바람직하다. 소결 온도 조건 하에서 불휘발성이기 때문에, 소결 공정 중에 1차 입자 사이로부터 소실할 일은 없이, 1차 입자끼리의 융착을 확실하게 방지할 수 있기 때문이다. 단, 소결 온도에 있어서 100％의 불휘발성을 가질 필요는 없으며, 소결 공정 종료 후에 1차 입자 사이에 10％ 이상 잔존하는 정도의 불휘발성이면 된다. 또한, 융착 방지제는 소결 공정 종료 후에 열에 의해 화학적으로 분해되는 것이어도 된다. 즉, 소결 공정 종료 후에 잔존하고 있으면, 소결 공정의 개시 전후에 동일한 물질(화합물)일 필요는 없다.

또한 융착 방지제가, 용매, 특히 수계 용매에 용해되는 물질인 것이 바람직하다. 상기와 같이 융착 방지제로서 용매에 용해하는 융착 방지제를 사용하는 것에 따르면, 융착 방지제가 혼재하는 인산칼슘 미립자를 순수 등의 수계 용매에 현탁하는 것만으로, 융착 방지제(예를 들어 탄산칼슘 등)을 제거할 수 있다. 특히 수계 용매에 용해하는 융착 방지제이면, 융착 방지제를 제거할 때에 유기 용매를 사용할 필요가 없기 때문에, 제거 공정에 유기 용매의 사용에 대응하는 설비, 유기 용매 폐액 처리가 불필요하게 된다. 그로 인해, 보다 간편하게 인산칼슘 미립자로부터 융착 방지제를 제거할 수 있다고 할 수 있다. 상기 용매로서는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어 수계 용매로서는, 물, 에탄올, 메탄올 등을 들 수 있고, 유기 용매로서는, 아세톤, 톨루엔 등을 들 수 있다.

또한 상기 수계 용매는, 융착 방지제의 물에 대한 용해성을 높이기 위해서, 옥살산염, 에틸렌디아민, 비피리딘, 에틸렌디아민사아세트산염 등의 킬레이트 화합물을 포함하고 있을 수도 있다. 또한 상기 수계 용매는, 융착 방지제의 물에 대한 용해성을 높이기 위해서, 염화나트륨, 질산암모늄, 탄산칼륨 등의 전해질 이온을 포함하고 있을 수도 있다.

여기서, 융착 방지제의 용매에 대한 용해도는, 높으면 높을수록 제거 효율이 높아지기 때문에 바람직하다고 할 수 있다. 이러한 바람직한 용해도는, 용매 100 g에 대한 용질의 양(g)을 용해도로 하면, 0.01 g 이상이 바람직하고, 1 g 이상이 더욱 바람직하고, 10 g 이상이 가장 바람직하다.

상기 융착 방지제의 구체예로서는, 염화칼슘, 산화칼슘, 황산칼슘, 질산칼슘, 탄산칼슘, 수산화칼슘, 아세트산칼슘, 시트르산칼슘 등의 칼슘염(또는 착체), 염화칼륨, 산화칼륨, 황산칼륨, 질산칼륨, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 인산칼륨 등의 칼륨염, 염화나트륨, 산화나트륨, 황산나트륨, 질산나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 인산나트륨 등의 나트륨염 등을 들 수 있다.

또한, 상기 혼합 공정에 있어서 1차 입자와 융착 방지제를 혼합시키는 방법에 대해서는, 특별히 한정되는 것은 아니며, 고체의 1차 입자에 고체의 융착 방지제를 혼합한 후, 블렌더를 사용하여 혼합하는 방법이어도 되고, 융착 방지제의 용액 중에 1차 입자를 분산시키는 방법을 행해도 된다. 단, 고체와 고체를 균일하게 혼합하는 것은 곤란하기 때문에, 1차 입자 사이에 균일 또한 확실하게 융착 방지제를 개재시키기 위해서는, 후자가 바람직한 방법이라고 할 수 있다. 후자의 방법을 채용한 경우에는, 1차 입자를 분산시킨 융착 방지제 용액을 건조시켜 두는 것이 바람직하다. 1차 입자와 융착 방지제가 균일하게 혼합된 상태를 장기에 걸쳐 유지할 수 있기 때문이다. 후술하는 실시예에 있어서도, 탄산칼슘 포화 수용액에 히드록시아파타이트(HAp) 1차 입자 0.5 g을 분산시키고, 80℃에서 건조시켜서 혼합 입자를 취득하고 있다.

또한 상기 혼합 공정은, 측쇄에 카르복실기, 황산기, 술폰산기, 인산기, 포스폰산기, 아미노기 또는 이들의 염 중 어느 하나를 갖는 고분자 화합물을 포함하는 용액과 상기 1차 입자를 혼합하고, 금속염(알칼리 금속염 및/또는 알칼리 토금속염 및/또는 전이 금속염)을 더 첨가하는 공정이어도 된다. 상기 공정을 채용함으로써, 고분자 화합물이 인산칼슘{히드록시아파타이트(HAp)} 표면에 흡착함으로써 융착 방지제 혼합 과정에 있어서의 인산칼슘{히드록시아파타이트(HAp)}끼리의 접촉을 확실하게 방지할 수 있고, 그 후에 칼슘염을 첨가함으로써 인산칼슘{히드록시아파타이트(HAp)} 표면에 확실하게 융착 방지제를 석출시키는 것이 가능하게 된다. 또한, 이하의 설명에 있어서, 측쇄에 카르복실기, 황산기, 술폰산기, 인산기, 포스폰산기, 아미노기 또는 이들의 염 중 어느 하나를 갖는 고분자 화합물을 간단히 「고분자 화합물」이라고 칭한다.

상기 고분자 화합물은, 측쇄에 카르복실기, 황산기, 술폰산기, 인산기, 포스폰산기, 아미노기 또는 이들의 염 중 어느 하나를 갖는 화합물이면 특별히 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 측쇄에 카르복실기를 갖는 고분자 화합물로서는, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 폴리아크릴산나트륨, 폴리메타크릴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스, 스티렌-무수 말레산 공중합체 등을 들 수 있고, 측쇄에 황산기를 갖는 고분자 화합물로서는, 폴리아크릴산알킬황산에스테르, 폴리메타크릴산알킬황산에스테르, 폴리스티렌 황산 등을 들 수 있고, 측쇄에 술폰산기를 갖는 고분자 화합물로서는, 폴리아크릴산알킬술폰산에스테르, 폴리메타크릴산알킬술폰산에스테르, 폴리스티렌술폰산 등을 들 수 있고, 측쇄에 인산기를 갖는 고분자 화합물로서는, 폴리아크릴산알킬인산에스테르, 폴리메타크릴산알킬인산에스테르, 폴리스티렌 인산, 폴리아크릴로일아미노메틸포스폰산 등을 들 수 있고, 측쇄에 포스폰산기를 갖는 고분자 화합물로서는, 폴리아크릴산알킬포스폰산에스테르, 폴리메타크릴산알킬포스폰산에스테르, 폴리스티렌포스폰산, 폴리아크릴로일아미노메틸포스폰산, 폴리비닐알킬포스폰산 등을 들 수 있고, 측쇄에 아미노기를 갖는 고분자 화합물로서는, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐아민, 폴리메타크릴산아미노알킬에스테르, 폴리아미노스티렌, 폴리펩티드, 단백질 등을 들 수 있다. 또한, 상기 혼합 공정에 있어서는, 상기 고분자 화합물 중 어느 1종을 사용하면 되지만, 복수 종류의 고분자 화합물을 혼합하여 사용해도 된다.

또한, 상기 고분자 화합물의 분자량은 특별히 한정되는 것은 아니지만, 100 g/mol 이상 1,000,000 g/mol 이하가 바람직하고, 500 g/mol 이상 500,000 g/mol 이하가 더욱 바람직하고, 1,000 g/mol 이상 300,000 g/mol 이하가 가장 바람직하다. 상기 바람직한 범위 미만이면 1차 입자 사이에 인입하는 비율이 감소하여, 1차 입자끼리의 접촉을 저지하는 비율이 낮아진다. 또한 상기 바람직한 범위를 초과하면, 고분자 화합물의 용해도가 낮아지는 것, 상기 고분자 화합물을 포함하는 용액의 점도가 높아지는 것 등의 조작성이 나빠지기 때문에 바람직하지 않다.

또한, 고분자 화합물을 포함하는 용액은 수용액인 것이 바람직하다. 인산칼슘{히드록시아파타이트(HAp)} 소결체 입자는 강한 산성 조건 하에서 용해되어버리기 때문이다. 또한, 고분자 화합물이 포함되는 수용액의 pH는 5 이상 14 이하이고 HAp 입자가 불용한 조건이면 특별히 한정되는 것은 아니다. 상기 고분자 화합물을 포함하는 수용액은, 고분자 화합물을 증류수, 이온 교환수 등에 용해하고, 암모니아 수용액, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수용액으로서 pH를 조정하면 된다.

또한 상기 수용액에 포함되는 고분자 화합물의 농도는 0.001％w/v 이상 50％w/v 이하가 바람직하고, 0.005％w/v 이상 30％w/v 이하가 더욱 바람직하고, 0.01％w/v 이상 10％w/v 이하가 가장 바람직하다. 상기 바람직한 범위 미만이면 1차 입자 사이에 인입하는 양이 적어져, 1차 입자끼리의 접촉을 저지하는 비율이 낮아진다. 또한 상기 바람직한 범위를 초과하면, 고분자 화합물의 용해가 곤란해지는 것, 상기 고분자 화합물을 포함하는 용액의 점도가 높아지는 등의 조작성이 나빠지기 때문에 바람직하지 않다.

본 발명에 있어서의 혼합 공정에서는, 상기 고분자 화합물을 포함하는 용액과 1차 입자를 혼합한다. 이러한 혼합은, 예를 들어 상기 용액 중에 1차 입자를 투입하고, 교반 조작 등에 의해 상기 1차 입자를 분산시키면 된다. 이러한 조작에 의해, 상기 본 발명에 따른 인산칼슘의 제조 방법에서는, 1차 입자의 표면에 상기 고분자 화합물이 흡착되고, 카르복실기, 황산기, 술폰산기, 인산기, 포스폰산기, 아미노기 또는 이들의 염 중 어느 하나를 상기 1차 입자의 표면에 부가할 수 있다. 이때 상기 카르복실기, 황산기, 술폰산기, 인산기, 포스폰산기 또는 아미노기는 용액 중에서 이온의 상태로 존재하고 있다.

다음으로 고분자 화합물을 포함하는 용액과 1차 입자를 혼합한 용액에, 금속염(알칼리 금속염 및/또는 알칼리 토금속염 및/또는 전이 금속염)을 더 첨가하면, 상기 1차 입자의 표면에 존재하는 카르복실산 이온, 황산 이온, 술폰산 이온, 인산 이온, 포스폰산 이온, 아미노 이온과 금속 이온(알칼리 금속 이온 및/또는 알칼리 토금속 이온 및/또는 전이 금속 이온)이 결합하여, 1차 입자의 표면에 카르복실산염, 황산염, 술폰산염, 인산염, 포스폰산염, 아미노산염이 발생한다. 이러한 금속(알칼리 금속 및/또는 알칼리 토금속 및/또는 전이 금속)의 카르복실산염, 황산염, 술폰산염, 인산염, 포스폰산염, 아미노산염이 상기 융착 방지제로서 기능한다. 따라서, 금속(알칼리 금속 및/또는 알칼리 토금속 및/또는 전이 금속)의 카르복실산염, 황산염, 술폰산염, 인산염, 포스폰산염, 아미노산염이 그의 표면에 발생한 1차 입자는, 소위 「혼합 입자」이다. 또한, 이러한 금속(알칼리 금속 및/또는 알칼리 토금속 및/또는 전이 금속)의 카르복실산염, 황산염, 술폰산염, 인산염, 포스폰산염, 아미노산염은 침전하기 때문에, 상기 침전물을 회수 후, 건조시켜서 후술하는 소결 공정에 제공하면 된다. 상기 건조는, 예를 들어 감압 조건 하(1×10⁵ Pa 이상 1×10^-5 Pa 이하가 바람직하고, 1×10³ Pa 이상 1×10^-3 Pa 이하가 더욱 바람직하고, 1×10² Pa 이상 1×10^-2 Pa 이하가 가장 바람직함)이고, 가열(0℃ 이상 200℃ 이하가 바람직하고, 20℃ 이상 150℃ 이하가 더욱 바람직하고, 40℃ 이상 120℃ 이하가 가장 바람직함)하여 행하는 방법을 들 수 있다. 또한, 상기 건조에 있어서는, 건조 온도를 낮출 수 있는 것으로부터 감압 조건 하가 바람직하지만, 대기압 조건 하에서 행해도 된다.

상기 알칼리 금속염으로서는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어 염화나트륨, 차아염소산나트륨, 아염소산나트륨, 브롬화나트륨, 요오드화나트륨, 요오드산나트륨, 산화나트륨, 과산화나트륨, 황산나트륨, 티오황산나트륨, 셀렌산나트륨, 아질산나트륨, 질산나트륨, 인화나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 염화칼륨, 차아염소산칼륨, 아염소산칼륨, 브롬화칼륨, 요오드화칼륨, 요오드산칼륨, 산화칼륨, 과산화칼륨, 황산칼륨, 티오황산칼륨, 셀렌산칼륨, 아질산칼륨, 질산칼륨, 인화칼륨, 탄산칼륨, 수산화칼륨 등이 이용 가능하다.

또한 상기 알칼리 토금속염으로서는, 예를 들어 염화마그네슘, 차아염소산마그네슘, 아염소산마그네슘, 브롬화마그네슘, 요오드화마그네슘, 요오드산마그네슘, 산화마그네슘, 과산화마그네슘, 황산마그네슘, 티오황산마그네슘, 셀렌산마그네슘, 아질산마그네슘, 질산마그네슘, 인화마그네슘, 탄산마그네슘, 수산화마그네슘, 염화칼슘, 차아염소산칼슘, 아염소산칼슘, 브롬화칼슘, 요오드화칼슘, 요오드산칼슘, 산화칼슘, 과산화칼슘, 황산칼슘, 티오황산칼슘, 셀렌산칼슘, 아질산칼슘, 질산칼슘, 인화칼슘, 탄산칼슘, 수산화칼슘 등이 이용 가능하다.

또한 상기 전이 금속염으로서는, 예를 들어 염화아연, 차아염소산아연, 아염소산아연, 브롬화아연, 요오드화아연, 요오드산아연, 산화아연, 과산화아연, 황산아연, 티오황산아연, 셀렌산아연, 아질산아연, 질산아연, 인화아연, 탄산아연, 수산화아연, 염화철, 차아염소산철, 아염소산철, 브롬화철, 요오드화철, 요오드산철, 산화철, 과산화철, 황산철, 티오황산철, 셀렌산철, 아질산철, 질산철, 인화철, 탄산철, 수산화철 등이 이용 가능하다. 또한 니켈 화합물이어도 된다.

또한, 고분자 화합물을 포함하는 용액과 1차 입자를 혼합한 용액에 첨가하는 금속염(알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 전이 금속염)은 1종이거나, 2종 이상의 혼합물이어도 된다. 또한 금속염(알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 전이 금속)은 고체의 상태로 해도 되지만, 균일하게 첨가할 수 있는 것, 및 첨가하는 농도를 제어하는 것이 가능한 등의 이유로부터 수용액으로서 첨가하는 것이 바람직하다. 또한 첨가하는 금속염(알칼리 금속염 및/또는 알칼리 토금속염 및/또는 전이 금속염)의 양(농도)은 1차 입자 표면에 존재하는 카르복실산 이온, 황산 이온, 술폰산 이온, 인산 이온, 포스폰산 이온, 아미노 이온과 결합하여, 금속(알칼리 금속 및/또는 알칼리 토금속 및/또는 전이 금속)의 카르복실산염, 황산염, 술폰산염, 인산염, 포스폰산염, 아미노산염이 발생하는 조건이면 특별히 한정되는 것은 아니며, 적절히 검토 후, 결정하면 된다.

또한, 상기 공정에 의해 1차 입자의 표면에 발생한 금속(알칼리 금속 및/또는 알칼리 토금속 및/또는 전이 금속)의 카르복실산염, 황산염, 술폰산염, 인산염, 포스폰산염, 아미노산염은, 후술하는 소결 공정에 있어서 열분해를 받아, 금속(알칼리 금속 및/또는 알칼리 토금속 및/또는 전이 금속)의 산화물이 된다. 예를 들어, 1차 입자의 표면에 폴리아크릴산칼슘이 발생하고 있는 경우에는, 소결 공정에 의해 산화칼슘이 된다. 또한, 상기 금속 산화물(알칼리 금속 산화물 및/또는 알칼리 토금속 산화물(예를 들어 산화칼슘) 및/또는 전이 금속 산화물)은 수용성이기 때문에, 후술하는 제거 공정에 의해 간단하게 제거하는 것이 가능하다.

또한, 폴리아크릴산나트륨은 물에 가용이기 때문에 본 혼합 공정에 있어서 융착 방지제로서 그대로 이용 가능하지만, 폴리아크릴산칼슘은 물에 불용이기 때문에, 일단 폴리아크릴산만을 1차 입자 표면에 흡착시킨 후에, 칼슘염 등을 첨가함으로써 폴리아크릴산칼슘을 1차 입자 표면에 석출시키도록 하는 것이 바람직하다. 또한, 고온(약 300℃ 이상)에서 1차 입자를 하소할 때에 고분자 화합물은 분해되기 때문에, 하소 후에도 융착 방지제로서 기능하도록 고분자 화합물의 금속염을 1차 입자의 표면에 석출시켜 두는 것이 바람직하다고 할 수 있다. 단, 고분자 화합물이 분해되지 않는(연화하지 않는) 온도에 있어서 1차 입자를 하소(열처리)하는 경우에는, 고분자 화합물의 금속염을 1차 입자의 표면에 석출시켜 둘 필요는 특별히 없다.

(소결 공정)

상기 소결 공정은, 상기 혼합 공정에 의해 얻어진 혼합 입자를 소결 온도에 노출시켜서, 상기 혼합 입자에 포함되는 1차 입자를 고결정성 인산칼슘 미립자(소결체 입자)로 하는 공정이다. 1차 입자의 입자 사이에 융착 방지제가 개재하고 있기 때문에, 소결 공정에서의 고온 조건에 노출된 경우여도 1차 입자끼리의 융착을 방지할 수 있다.

상기 소결 공정에서의 소결 온도는, 고결정성 인산칼슘 미립자의 경도가 원하는 경도가 되도록 적절히 설정하면 되고, 예를 들어 100℃ 내지 1800℃의 범위 내가 보다 바람직하고, 150℃ 내지 1500℃가 더욱 바람직하고, 200℃ 내지 1200℃가 가장 바람직하다. 또한, 소결 시간에 대해서는 원하는 고결정성 인산칼슘 미립자의 경도 등을 기준으로 적절히 설정하면 된다. 후술하는 실시예에 있어서는, 800℃에서 1시간 소결을 행하고 있다.

또한, 상기 소결 공정에 사용하는 장치 등은 특별히 한정되는 것은 아니며, 제조 규모, 제조 조건 등에 따라서 시판하고 있는 소성로를 적절히 선택한 후에 채용하면 된다.

(제거 공정)

상기 제거 공정은 소결 공정에 의해 얻어진 고결정성 인산칼슘 미립자의 입자 사이에 혼재하는 융착 방지제를 제거하는 공정이다.

제거의 수단 및 방법에 대해서는, 상기 혼합 공정에서 채용한 융착 방지제에 따라서 적절히 채용하면 된다. 예를 들어, 용매 용해성을 갖는 융착 방지제를 사용한 경우에는, 인산칼슘 미립자를 용해하지 않는 용매(비용해성)이면서 융착 방지제를 용해하는(용해성) 용매를 사용함으로써, 융착 방지제만을 용해하여 제거할 수 있다. 사용하는 용매로서는, 상기 요건을 충족시키는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니며, 수계 용매이거나, 유기 용매이어도 된다. 예를 들어, 수계 용매로서는, 물, 에탄올, 메탄올 등을 들 수 있고, 유기 용매로서는, 아세톤, 톨루엔 등을 들 수 있다.

또한 상기 수계 용매는 융착 방지제의 물에 대한 용해성을 높이기 위해서, 옥살산염, 에틸렌디아민, 비피리딘, 에틸렌디아민사아세트산염 등의 킬레이트 화합물을 포함하고 있을 수도 있다. 또한 상기 수계 용매는, 융착 방지제의 물에 대한 용해성을 높이기 위해서, 염화나트륨, 질산암모늄, 탄산칼륨 등의 전해질 이온을 포함하고 있을 수도 있다.

단, 상기 제거 공정에 있어서 유기 용매의 사용에 대응하는 설비가 불필요하게 되는 것, 유기 용매 폐액 처리가 불필요하게 되는 것, 제조 작업의 안전성이 높은 것, 환경에 대한 리스크가 낮은 것 등의 이유로, 사용하는 용매는 수계 용매가 바람직하다.

또한, 고결정성 인산칼슘{히드록시아파타이트(HAp)} 소결체 입자의 경우에는, pH 4.0 이하의 조건에 있어서 고결정성 인산칼슘{히드록시아파타이트(HAp)} 소결체 입자가 용해되기 때문에, pH 4.0 내지 pH 12.0에서 제거 공정을 행하는 것이 바람직하다.

그런데, 용매를 사용하여 융착 방지제를 제거하는 경우에는, 소결 공정에 의해 얻어진 융착 방지제를 포함하는 인산칼슘을 용매에 현탁시킨 후, 여과 또는 원심 분리에 의해 인산칼슘 입자만을 회수하면 된다. 최선의 형태에 따른 인산칼슘의 제조 방법에 있어서 상기 조작은 1회에 한정되는 것은 아니며 2회 이상 행해도 된다. 상기 조작을 복수회 행함으로써, 인산칼슘의 융착 방지제의 제거율이 더욱 향상되는 것이라고 할 수 있다. 단, 제조 공정이 복잡해지는 것, 제조 비용이 높아지는 것, 인산칼슘의 회수율이 저하하는 것 등의 이유에 의해, 필요 이상으로 상기 조작을 행하는 것은 바람직하지 않다. 따라서 상기 조작의 횟수는, 목표로 하는 융착 방지제의 제거율을 기준으로 적절하게 결정하면 된다.

또한, 본 공정에는, 입자 직경을 균일하게 하기 위하여 분급하는 공정이 더 포함되어 있어도 된다.

상기 용매를 사용하여 융착 방지제를 제거하는 방법 외에, 융착 방지제에 자성체를 사용함으로써 마그네트를 사용하여 융착 방지제를 제거할 수 있다. 보다 구체적으로는, 소결 공정에 의해 얻어진 융착 방지제를 포함하는 인산칼슘 입자(조 인산칼슘 입자)군을 적당한 용매(물 등)에 현탁하여 분산시킨 후, 상기 현탁액에 자력을 가하고, 융착 방지제만을 마그네트에 흡착시켜, 흡착하지 않은 인산칼슘 입자만을 회수한다. 또한 특히 용매에 현탁하지 않고, 조인산칼슘 입자를 갈아 으깨서 분체로 한 후, 마그네트에 의해 융착 방지제를 분리하는 방법을 행해도 된다. 단, 현탁액으로 한 쪽이 인산칼슘 입자와 융착 방지제를 박리하기 쉬워, 융착 방지제의 제거율은 높다고 할 수 있다. 또한, 이 방법을 적용할 수 있는 인산칼슘 입자는 비자성체 또는 약자성체인 것이 바람직하다.

《성질》

상기 본 최선의 형태에 따른 인산칼슘 입자의 제조 방법에 의해 제조된 인산칼슘 입자는, 융착 방지제의 작용에 의해 1차 입자끼리의 융착이 방지되어 있기 때문에, 그의 과반수가 1차 입자의 상태를 유지하고 있다. 따라서, 상기 고결정성 인산칼슘 입자를 용매 중에 현탁했을 때에는, 고결정성 인산칼슘 입자의 과반수가 단결정으로 이루어지는 1차 입자 또는 상기 단결정으로 이루어지는 1차 입자가 이온적 상호 작용으로 집합화한 입자 덩어리(단결정 1차 입자)로 분산할 수 있다.

본 최선의 형태에 따른 인산칼슘 입자는, 그의 과반수가 단결정으로 이루어지는 1차 입자, 또는 상기 단결정으로 이루어지는 1차 입자가 이온적 상호 작용에서 집합화한 입자 덩어리(단결정 1차 입자)이며, 용매 중에서 분산성이 좋고, 2차 입자를 형성하고 있지 않기 때문에 그의 표면적도 높다.

여기서 인산칼슘 미립자가 1차 입자로 존재하고 있는지의 여부를 평가하는 방법으로서는, 예를 들어, 전자 현미경 관찰에 의해 입자 직경을 측정한 결과와, 동적 광산란법에 의해 용매에 현탁한 상태에서 입자 직경을 측정한 경우의 결과를 대비함으로써, 양자의 결과가 거의 일치하면, 그 본 최선의 형태에 따른 인산칼슘 입자의 대부분이 1차 입자의 상태라고 판단할 수 있고, 전자 현미경 관찰에 의한 입자 직경의 측정 결과보다 동적 광산란법에 의한 입자 직경 측정의 결과가 커지면, 1차 입자끼리의 융착이 일어나 2차 입자를 형성하고 있는 것이라고 판단할 수 있다.

또한, 본 최선의 형태에 따른 인산칼슘 입자를 분산시키는 용매로서는, 인산칼슘 입자를 용해하지 않는 것이면 특별히 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 물이나, 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 시클로헥사논 등의 케톤류, N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 도데칸, 시클로헥산 등의 탄화수소류, 클로로벤젠, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 디에틸에테르, 디옥산 등의 에테르류 등을 들 수 있고, 이들 용매는 사용 목적에 따라 1종 또는 2종을 선택하여 사용하면 된다.

동적 광산란법으로부터 구한 입자 직경 분포도를 바탕으로, 전자 현미경으로부터 구한 1차 입자의 입자 직경과 거의 일치하는 입자 직경인 입자의 비율을 구함으로써, 단결정으로 이루어지는 1차 입자, 또는 상기 단결정으로 이루어지는 1차 입자가 이온적 상호 작용에서 집합화한 입자 덩어리(단결정 1차 입자)의 비율을 산출가능하다.

또한, 인산칼슘 원료, 융착 방지제의 종류, 소결의 조건 등에 따라 상이한 경우가 있지만, 상기 본 최선의 형태에 따른 고결정성 인산칼슘 입자의 제조 방법에 의하면, 적어도 50％ 이상이 단결정 1차 입자로서 존재하고, 보다 바람직한 경우에는 60％ 이상이 단결정 1차 입자로서 존재하고, 가장 바람직한 조건 하에서는 70％ 이상을 단결정 1차 입자로서 존재시킬 수 있다.

(용법 용량)

본 최선의 형태에 따른 유방 확대 촉진제를 흉부에 도포하는 유방 확대 촉진 방법은 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어, 하루 1 내지 3회(바람직하게는 2회), 1회 250 내지 4000 mg(바람직하게는, 500 내지 2000 mg, 더욱 바람직하게는 1000 mg)(단, 이 중에 인산칼슘이 10 내지 300 mg(바람직하게는 25 내지 200 mg, 보다 바람직하게는 50 mg) 포함된다), 흉부(특히 상방 흉부)에 도포하는 외피용으로서 사용함으로써 효능을 발휘한다. 또한, 1주일 내지 1년과 같은 장기간 계속적으로 사용함으로써, 새로운 효능을 발휘한다.

실시예

제조예 1(인산칼슘 미립자의 제조)

(1차 입자 생성 공정)

연속 오일상으로서 도데칸〔CH₃(CH₂)₁₀CH₃〕, 비이온성 계면활성제로서 운점 31℃의 펜타에틸렌글리콜도데실에테르〔CH₃(CH₂)₁₀CH₂O(CH₂CH₂O)₄CH₂CH₂OH〕를 사용하였다. 실온에서, 상기 비이온성 계면활성제 0.5 g을 함유하고 있는 연속 오일상 40 ml를 제조하였다. 이어서, 상기에서 제조한 연속 오일상에 2.5 mol/l 수산화칼슘〔Ca(OH)₂〕 분산 수용액 10 ml를 첨가하여, 유중수적형 용액(W/O 용액)을 제조하였다. 상기 W/O 용액을 교반하면서, 거기에 1.5 mol/l 인산이수소칼륨〔(KH₂PO₄)〕 용액을 10 ml 첨가하였다. 그리고, 24시간, 실온에서 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 얻어진 반응물을 원심 분리에 의해 분리 세정함으로써, 히드록시아파타이트(HAp) 1차 입자군을 취득하였다.

(혼합 공정)

1.0 g의 폴리아크릴산나트륨(알드리치(ALDRICH)사제, 중량 평균 분자량 15,000 g/mol)을 포함하는 pH 12.0의 수용액 100 ml에 1.0 g의 히드록시아파타이트(HAp) 1차 입자군을 분산시킴으로써, 동 입자 표면에 폴리아크릴산나트륨을 흡착시켰다. 이 수용액의 pH는 가부시끼가이샤 호리바 세이사꾸쇼제 pH 미터 D-24SE를 사용하여 측정하였다.

이어서, 상기에서 제조한 분산액에 0.12 mol/l 의 질산칼슘〔Ca(NO₃)₂〕 수용액 100 ml를 첨가함으로써, 동 1차 입자 표면에 폴리아크릴산칼슘을 석출시켰다. 이러한 폴리아크릴산칼슘은 융착 방지제이다. 그 결과로서 발생한 침전물을 회수하고, 감압 하에(약 0.1Pa) 80℃에서 건조시킴으로써 혼합 입자를 취득하였다.

(소결 공정)

상기 혼합 입자를 도가니에 넣고, 소결 온도 800℃에서 1시간 소결을 행하였다. 이때, 폴리아크릴산칼슘은 열분해하여, 산화칼슘〔CaO〕이 되었다. 소결 공정 종료 후의 산화칼슘〔CaO〕의 잔존율은 25％ 이상이었다.

(제거 공정)

융착 방지제의 물에 대한 용해성을 높이기 위해서, 50 mmol/l 질산암모늄〔NH₄NO₃〕 수용액을 제조하였다. 이어서, 상기에서 제조한 수용액 500 ml에 상기 공정에서 얻어진 소결체를 현탁하고, 원심 분리에 의해 분리 세정하고, 증류수에 현탁하고, 마찬가지로 원심 분리에 의해 분리 세정을 행함으로써, 융착 방지제 및 질산암모늄을 제거하고, 고결정성 히드록시아파타이트(HAp) 미립자를 회수하였다. 이들 공정에 의해 얻어진 히드록시아파타이트 미립자의 상세한 정보에 대해서는 이하에 통합하였다.

XRD의 반값폭: 0.2(d=2.814)

형상: 구상

평균 입경(전자 현미경으로부터): 28 nm

변동 계수: 14％

제조예 2( 미소성 )

1차 입자 생성 공정에서의 반응 온도를 30℃로 한 것 이외에는, 제조예 1과 동일한 조건으로 1차 입자 생성 공정만을 행하고, 그 후의 혼합 공정이나 소결 공정 등의 그 후의 공정을 행하지 않고, 제조예 2의 미소성의 히드록시아파타이트 미립자를 얻었다. 이하, 상기 히드록시아파타이트 미립자의 상세한 정보에 대하여 기재한다.

XRD의 반값폭: 0.8(d=2.814)

형상: 입자 형상

평균 입경(전자 현미경으로부터): 42 nm

변동 계수: 17％

<섬유아세포의 I형 콜라겐 생산 촉진 작용 시험>

정상 인간 섬유아세포를 시료 함유 0.5％ FBS-DMEM 배지에서 24시간 배양 후, 배지 중의 콜라겐량을 ELISA로 정량하였다. 상기 실험은 각각의 조건에 있어서 6회 반복하여 행하였다(n=6). 양성 대조군(P.C.)에는, 아스코르빈산 인산마그네슘(VCPMg)을 사용하였다. 또한, 사용한 시료는, 제조예 1에서 제조한 소성의 히드록시아파타이트와 제조예 2에서 사용한 미소성한 히드록시아파타이트이다. 결과를 표 1에 나타냈다. 여기서, 표 1 중의 「평균」은 측정에서 얻어진 콜라겐량의 실측값(평균값)을 나타내고, 「SD」란 표준 편차를 나타내고, 「p(t-검정)」란, 「t-검정」에 의해 얻어진 p값{일반적으로 0.05(엄밀하게 논의하는 경우에는 0.01) 이하이면 차이가 있는 값임을 나타내고, 반대로, 0.05보다 큰 값일 경우, 차이가 거의 없음을 나타냄}을 나타낸다.

제조예 1의 히드록시아파타이트(소성)에 있어서, 현저한 콜라겐 생산량의 증가 작용이 인정되었다. 제조예 2의 히드록시아파타이트(미소성)에 있어서도, 6.30 내지 25.00 μg/mL의 농도 영역에서 유의한 콜라겐 생산량의 증가가 보였지만, 히드록시아파타이트(소성)에 비해 작용은 약하였다.

<유방 확대 촉진 시험 1>

시험 조건: 피험자 성인 여성에게 시험 내용, 취지를 설명한 뒤, 전완부에서 패치 테스트를 행하여 이상이 보이지 않는 것을 확인한 뒤에, 본 발명에 따른 유방 확대 촉진제의 효과를 조사하였다.

여기에서는, 이하의 배합의 유방 확대 촉진제를 사용하였다.

제조예 1의 히드록시아파타이트(소성): 5 질량％

글리세린: 6 질량％

폴리에틸렌글리콜: 14 질량％

물: 75 질량％

상기 배합의 유방 확대 촉진제를 아침 저녁의 하루 2회, 1000 mg씩, 합계 9일간 계속하여 흉부에 도포하였다. 제4일째의 아침의 도포 종료 후, 도포 전과 비교하여 유방 표피의 탄력 및 유방의 탄력이 향상된 것을 실감할 수 있었다.

도 1에서는, 상기 유방 확대 촉진 시험에 있어서, 도포 횟수와 피험자의 실감의 지표와의 관계를 그래프에 나타냈다. 평가 항목으로서는, 「표피의 탱탱함」과 「손가락으로 눌러서 느껴지는 탄력」을 채용하였다. 「표피의 탱탱함」은, 피험자가 감각적으로 느끼는 피부의 탱탱함을 의미하고, 표피에 있어서의 유방 확대 촉진 효과의 표시를 평가하는 것을 의도하고 있다. 「손가락으로 눌러서 느껴지는 탄력」은 피험자가 적용 부위를 손가락으로 눌러서 느낀 탄력을 의미하고, 표피뿐만 아니라 진피도 포함한 피부 전체에서의 효과를 평가하는 것을 의도하고 있다.

그래프의 종축에서 채용한 「실감의 지표」는, 피험자의 경험상, 실생활에서 경험할 수 있는 「표피의 탱탱함」 또는 「손가락으로 눌러서 느껴지는 탄력」을 최대값의 100으로 가정한 경우에 있어서, 시험의 각각의 때에 있어서 「표피의 탱탱함」 또는 「손가락으로 눌러서 느껴지는 탄력」을 상기한 최대값과 비교 평가하여 수치화한 값이다.

상기 평가에 있어서는, 각 회의 도포를 행하기 전과 후에 「실감의 지수」를 취득하였다. 그래프에서는, 「시험 개시 전과 비교」로 하는 플롯에 있어서, 각 회의 도포 후의 실감의 지표값에서 첫회의 도포 전의 지표값을 차감한 값이 나타나고 있다. 「1회의 도포 전후의 비교」로 하는 플롯에 있어서는, 1회의 도포 후의 실감의 지표값에서 상기 회의 도포 전의 실감의 지수를 뺀 값이 나타나 있다.

도 1에 도시한 그래프를 보면, 도포 횟수 제7회째(제4일째의 아침)부터 「표피의 탱탱함」 및 「손가락으로 눌러서 느껴지는 탄력」에 실감이 나타났다. 표피의 탱탱함에 대해서는, 시험 개시 전과 비교한 경우와의 비교에서는 제9회째까지는 계속하여 상승하였다. 또한, 제9회째 이후에도 1회의 도포 전후에 있어서도 실감할 수 있을 정도로 표피의 탱탱함이 향상되는 효과는 지속되었다. 손가락으로 눌러서 느껴지는 탄력의 실감의 지표는, 도포 횟수 제7회째 이후에는 계속하여 상승하였다. 즉, 탄력에 대해서는 지속적으로 계속하여 상승하기 때문에, 진피에 있어서의 콜라겐 촉진 작용이 단속적으로 얻어지고 있는 것이라고 생각되며, 이것이 유방 확대 촉진 효과에 기여하고 있는 것이라고 이해된다.

<유방 확대 촉진 시험 2(장기 투여의 효과)>

장기 투여에 있어서의 효과를 조사할 목적으로, 2명의 피험자 A 및 B에 유방 확대 촉진 시험 1에서 사용한 유방 확대 촉진제를 2개월간 아침 저녁의 하루 2회씩 계속 투여하고(적용량: 한쪽당 약 500 mg, 즉, 1회당 약 1 g), 이하에 나타내는 설문에 도포 후의 감상을 기입하게 하였다. 설문에 대한 감상을, 「변화 없음」을 0, 높아진 정도를 +1 내지 +4의 4 단계, 낮아진 정도를 -1 내지 -4의 4 단계로, 총 9 단계의 평가로 하였다. 평가의 상세 및 상세를 표 2 및 표 3에 각각 나타낸다.

(고찰)

2개월 계속한 시험에 의해, 어느 설문에 있어서도 계속성, 즉효성 모두에 사용 전에 비해 개선된 의견만이었다. 탄력에 대해서는, 즉효성, 지속성 모두에 동등한 스코어이며, 초기에 획득한 탄력이 유지되는 것을 시사하고 있다. 볼륨에 대해서는, 즉효성에 비해 계속성에 관한 스코어가 높은 점에서 시용 기간의 경과와 함께 볼륨 업의 효과를 획득할 수 있는 것을 시사하고 있다. 어느 피험자도 탄력의 개선(즉효성, 계속성 모두)에 관한 효과를 인정하고 있다.

<유방 확대 시험 후의 에코 단면 사진 촬영>

유방 확대 촉진 시험 2를 거친 피험자 A 및 B에 대해서, 도포 전후에 있어서의 바스트 상태의 변화를 검증하기 위해서 에코 단면 사진의 촬영을 행하였다. 도 2 및 도 3에 결과를 나타낸다. 사진을 향하여 좌측이 적용 전의 화상이고, (C) 「백색점 간의 거리」가 흉부 피하 조직의 두께이다. 이에 대하여 우측이 2개월(재 적응 및 문진 기간) 후의 화상이고, (C) 「백색점 간의 거리」가 흉부 피하 조직의 두께이다. 어느 피험자도 흉부 피하 조직이 두꺼워져 효과가 인정되었다.

Claims

인산칼슘 미립자를 함유하는 것을 특징으로 하는 유방 확대 촉진제.
제1항에 있어서, 상기 인산칼슘 미립자가 히드록시아파타이트 미립자인 유방 확대 촉진제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 인산칼슘 미립자의 평균 입자 직경이 10 내지 1,000 nm인 유방 확대 촉진제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인산칼슘 미립자가 소결체인 유방 확대 촉진제.
제4항에 있어서, 상기 소결체가,
인산칼슘을 함유하는 1차 입자와 융착 방지제를 혼합하는 혼합 공정과,
상기 혼합 공정에 의해 얻어진 혼합 입자를 소결 온도에 노출시키는 소결 공정
을 포함하는 방법에 의해 제조된 유방 확대 촉진제.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 외용인 유방 확대 촉진제.