KR20140012011A - 농축 인간 면역글로불린 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 인간 면역글로불린 G 농도가 적어도 230g/l인 것에 특징이 있는 인간 면역글로불린 G 조성물에 관한 것이며, 특히 그 용법은 피하 투여이다.

Description

농축 인간 면역글로불린 조성물{CONCENTRATED HUMAN IMMUNOGLOBULIN COMPOSITION}
본 발명은 인간 면역글로불린 G의 제형에 관한 것이다.
수많은 병리학적 질환들이 현재 면역글로불린 G(IgG) 조성물에 의해 치료되고 있다. 예를 들어, 항체 생산 결함으로 인한 일차 면역 결핍증, 가와사키병(Kawasaki disease), 아동 및 성인 면역 혈소판감소성 자반증(thrombocytopaenic purpura), 항체 생산 결함을 갖는 이차 면역결핍증, 특히 재발성 감염과 연관된 만성 림프성 백혈병 또는 골수종(myeloma), 세균성 감염과 연관된 아동 HIV 감염, 다초점성 운동신경병증(multifocal motor neuropathies), 귈랑바레증후군(Guillain-Barre syndrom), 만성 또는 중증 급성 파보바이러스 B19(Parvovirus B19) 감염, 후천성 또는 기질성 면역결핍증(acquired or constitutional immunodeficiency), 항-코르티코 피부근염(cortico-resistant dermatomyositis), 급성 근무력증(myasthenia), 만성 특발성 다발성신경근염(polyradiculoneuritis), HIV 감염과 연관된 면역 혈소판감소성 자반증(thrombocytopaenic purpura), 강직인간 증후군(stiff-person syndrom), 자가면역 호중구 감소증(autoimmune neutropaenia), 항-자가면역 적혈모구감소증(resistant autoimmune erythroblastopenia), 자가항체유발 후천성 항응고 증후군(autoantibody-induced acquired anticoagulant syndrome), 류마티스성 관절염, 포도막염 등을 들 수 있다.
면역글로불린으로 치료하는 병리학적 질환들은 매우 높은 약 투여량(high posologies)을 필요로 하는데, 이는 매 달 환자의 체중을 기준으로 약 0.4 내지 2 그램의 양에 해당한다. 이러한 맥락에서, 오늘날 판매되는 대부분의 면역글로불린은 정맥 주사용이며, 이는 3주 또는 4주마다 1회의 투여율로 수백 밀리리터의 제제에서 수십 그램의 IgG의 주입을 허용한다. 정맥 투여에는 간호사의 동반이 요구된다. 이는 대부분 통상적으로 병원에서 수행된다. 어린 아이 및 노인들의 경우, 정맥 투여는 허약한 정맥 접근성으로 인해, 어떤 경우에는 어려울 수 있고, 이는 치료에 대한 접근을 막는다.
피하 투여용 IgG(SCIg)가 존재한다. 이러한 투여 경로는 환자에게 보다 큰 융통성과 독립성을 제공하며, 환자의 삶의 질을 향상시킨다. 더 나아가, 피하 투여용 면역글로불린(SCIg)는 또한 정맥 투여와 연관된 일정 부작용, 특히 시스템 반응의 위험성을 감소시킨다. 정맥 경로에 의해 관찰되는 순환 타이터(circulating titres)에서의 큰 변화는 피하 경로를 통해 회피되며, 이는 주입 사이의 생리학적 범위에서의 혈청 타이터를 보다 잘 조절할 수 있게 해준다.
SCIg의 사용에 따른 주된 제약요인들 중 하나는 투여되는 양이다: IVIg보다 더 좁은 빈도로, 매 2주마다 또는 매 주마다, 또는 심지어 매 주에 몇 번씩, 하나 이상의 부위에서 큰 용량을 요구한다. 상용 SCIg를 큰 용량으로 주입함으로써, 부종(oedema) 또는 홍반(erythema)과 같은 국부 내성 반응을 야기할 수 있다(M.　Delire et al., "Experience clinique de l'administration d'immunoglobulines par voie sous-cutanee dans le traitement des immunodeficiences primaires"["Clinical experience of the subcutaneous administration of immunoglobulins in the treatment of primary immunodeficiencies"], Rev Med Liege 2010;65:2;103-108). SCIg 농도는 주사 용량 및 주사 부위의 수를 조절하는 결정적인 특징이다. 주사 용량 및 부위당 최대 주사가능 용량이 주어진다면, SCIg 농도는 주사 부위의 수를 결정하고, 결과적으로 투여의 빈도를 결정한다.
200g/l 또는 20%의 농축 IgG 용액: Hizentra사의 IgPro20®은 피하 경로로 투여될 수 있는 것으로 알려져 있다.
나아가, 피하 경로로 투여될 수 있는 다른 160g/l 또는 16%의 농축 IgG 용액도 또한 존재하는데, 특히 Baxter사의 Vivaglobulinfrom® 또는 Octapharma사의 Gammanorm®가 있다.
피하 투여용으로 안정적이고 용인될 수 있는 고농도의 IgG 조성물을 수득하는 것은 상당한 기술적 제약이 따른다.
사실상, 특히 IgG 조성물의 면역글로불린 농도가 증가할 때, 올리고머 및 폴리머가 상기 조성물에서 형성될 수 있다는 점이 잘 알려져 있다. 올리고머 및 폴리머는 과민성(anaphylactic) 반응과 연관된 위험을 갖는 보체계(complement system)를 활성화시킬 수 있다. 이러한 올리고머 및 폴리머는 또한 치료 환자의 저혈압 현상을 유도할 수도 있다. 이는 바람직하지 아니하며, 조절의 관점에서 엄격히 제어된다.
추가적으로, 또한 고농도의 단백질 용액은 응집에 의해 야기되는 불안정성의 문제를 일으킬 수 있다. 일반적으로 농도와는 독립적인 화학반응과 반대로, 생체분자의 충돌과 관련된 응집은 농도에 직접적으로 의존한다. 열적, 기계적 또는 화학적 스트레스에 노출됨으로써 응집을 유도할 수 있다. 예를 들어, 물-공기 경계면에서의 상호작용, 한외여과의 기계적 스트레스(미세공동화: micro-cavitations), 및 이온 강도의 변화가 단백질 응집을 유도하는 것으로 알려져 있다.
다른 고려할만한 기술적 제약은 IgG 제조를 위한 공정에서 통상적으로 사용되는 접선방향 한외여과(tangential ultrafiltration)와 관련된 것이다: 고농도의 IgG에서, 멤브레인에서 IgG의 국소 과농도에 의해 편광층이 파괴될 수 있고, 이에 따라 접선방향 한외여과가 비효율적이게 되거나, 또는 멤브레인이 완전히 막히게 되어, 접선방향 한외여과를 저해한다. IgG 농도와 관련된 점성의 증가 역시 주요한 기술적 제약이다. 농축된 IgG의 흐름이 감소됨으로써, 점도는 사실상 제형의 제조 공정 및 무균(aseptic) 분포 단계의 측면 및 IgG 조성물의 시린지화(syringability)와 관련한 최종 적용의 측면에서도 문제를 일으킬 수 있다.
이러한 맥락에서, 그 주사 용량을 감소시키기 위해, 매우 증가된 농도로 IgG 조성물을 생성해야 할 필요성이 증가하고 있으며, 이는 투여를 용이하게 할 수 있고, 피하 투여, 예를 들어 인간 플라즈마로부터의 피하 투여에 잘 관용될 수 있어, 환자의 편안함을 증진시키고 부작용을 감소시킬 수 있다.
발명의 요약:
고농도의 IgG를 수득함으로써 발생하는 문제점을 극복하기 위해, 본 출원인은 적어도 230g/l, 보다 일반적으로는 230 내지 350g/l의 고농도 IgG 조성물을 수득하는 새로운 방법을 개발하였는데, 이는 피하내로 투여하기에 용이하다. 바람직하게는, 상기 새로운 방법에 의해 적어도 250g/l, 바람직하게는 약 250 내지 약 300g/l 농도의 IgG 조성물을 수득할 수 있다.
특히, 인간 면역글로불린 G(IgG)를 포함하는 약학 조성물을 제조하는 방법은 하기 단계를 포함한다.
a) IgG 제제를 제공하는 단계;
b) 상기 제제에 하나 이상의 계면활성제 및/또는 하나 이상의 아미노산을 첨가하는 단계;
c) 한외여과에 의해 IgG를 농축하는 단계;
d) b) 단계의 계면활성제와 동일하거나 상이한 계면활성제를 첨가하는 단계.
당류, 당류 유도체 및 염 중에서 선택되는 하나 이상의 화합물이 b) 단계에 또한 첨가될 수 있다.
바람직하게는, 인간 면역글로불린 G(IgG)를 포함하는 약학 조성물을 제조하는 신규한 방법은 하기 단계를 포함한다.
a) 인간 혈액의 플라즈마 분획으로부터 정제된 IgG 제제를 제공하는 단계;
b) 상기 제제에 하나 이상의 계면활성제 및/또는 하나 이상의 아미노산, 및 임의로 당류, 당류 유도체 및 염 중에서 선택되는 하나 이상의 화합물을 첨가하는 단계, 여기서 상기 계면활성제는 바람직하게는 상기 계면활성제의 임계미셀농도(critical micellar concentration) 미만의 농도로 첨가됨;
c) 한외여과에 의해 IgG를 농축하는 단계;
d) 원하는 액체 약학 조성물을 수득하기 위하여, b) 단계의 계면활성제와 동일하거나 상이한 계면활성제를 첨가하는 단계.
본 발명에 따른 b) 단계의 부형제(아미노산, 당류, 당류 유도체, 염 및/또는 계면활성제의 임계미셀농도 미만의 계면활성제)는 한외여과에 의한 농축 단계 이전에 첨가된다.
유리하게는, 하나 이상의 아미노산은 친수성 아미노산 또는 양전하의 측쇄를 보유하는 아미노산일 수 있는데, 액체 약학 조성물의 제조 공정의 b) 단계에서 첨가된다.
특히, 하나 이상의 아미노산, 친수성 아미노산 또는 양전하의 측쇄를 보유하는 아미노산은 소수성 아미노산과 조합되어, 액체 약학 조성물의 제조 공정의 b) 단계에서 첨가된다.
유리하게는, 수크로스, 덱스트로스, 락토스, 말토스, 트레할로스(trehalose), 시클로덱스트린, 말토덱스트린 및 덱스트란과 같은 디- 및 트리-사카라이드 및 폴리사카라이드로부터 선택되는 하나 이상의 당류 또는 당류 유도체는 액체 약학 조성물의 제조 공정의 b) 단계에서 첨가된다.
유리하게는, 미네랄 염 및 유기 염으로부터 선택되는 염이 b) 단계에서 첨가된다.
유리하게는, b) 단계 및/또는 d) 단계에서 첨가되는 계면활성제는 바람직하게는 비-이온성 세제(detergent)이다.
본 발명의 또 다른 목적은 이러한 방법에 의해 수득되는 인간 면역글로불린 G(IgG)를 포함하는 약학 조성물과 관련된 것인데, IgG 농도가 조성물의 적어도 230g/l인 것이 특징이다. 바람직하게는, IgG 농도는 조성물의 적어도 250g/l이다.
본 발명에 따른 조성물은 유리하게는 액체 형태이다.
일 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 조성물은 아미노산 및 계면활성제를 포함한다.
다른 일 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 조성물은 아미노산, 염 및 계면활성제를 포함한다.
다른 일 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 조성물은 당류 또는 당류 유도체 및 계면활성제를 포함한다.
다른 일 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 조성물은 아미노산, 당류 또는 당류 유도체, 및 계면활성제를 포함한다.
다른 일 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 조성물은 아미노산, 당류 또는 당류 유도체, 염 및 계면활성제를 포함한다.
본원에서 기술된 방법에 의해 수득되거나 수득될 수 있는 조성물은 또한 본 발명의 일부이다.
이들 조성물은 유리하게는 피하 또는 근육 투여, 바람직하게는 피하 투여에 적합한 형태이다.
상세한 설명
정의:
용어 “인간 면역글로불린 G" 또는 ”인간 IgG"는 본 발명의 문맥상 본질적으로 IgG인 다가 면역글로불린을 의미하고, 임의적으로 IgM을 포함하는 다가 면역글로불린을 의미한다. 이는 전체 면역글로불린일 수도 있고, 또는 F(ab')2 또는 F(ab)와 같은 단편들, 및 다가 면역글로불린의 제조 공정 중에 생성되는 중간체 단편일 수도 있다.
용어 “안정성”이란 IgG의 물리적 및/또는 화학적 안정성에 해당한다. 용어 “물리적 안정성”은 이량체, 저량체(oligomeric) 또는 다량체 형태의 Ig의 불용성 또는 가용성 응집체의 형성의 감소 또는 부재를 지칭하며, 또한 분자의 구조적 변성의 감소 또는 부재를 지칭한다.
용어 “화학적 안정성”이란 고체 상태 또는 용해된 형태에서, 가속화된 조건하에서 저장시 IgG의 어떠한 화학적 변화가 감소하거나 부재함을 지칭한다. 예를 들어, 가수분해, 탈아민화 및/또는 산화 현상이 억제되거나 지연된다. 황-함유 아미노산의 산화는 제한된다.
제조 공정:
특히, 하기 단계를 포함하는 인간 면역글로불린 G(IgG)를 포함하는 약학 조성물을 제조하는 공정이 여기에 기술된다:
a) IgG 제제를 제공하는 단계;
b) 상기 제제에 적어도 아미노산, 당류, 당류 유도체, 염 및 계면활성제 중에서 선택되는 하나 이상의 화합물을 첨가하는 단계, 여기서 상기 계면활성제는 계면활성제의 임계미셀농도 미만의 농도로 첨가됨;
c) 한외여과에 의해 IgG를 농축하는 단계;
d) b) 단계의 계면활성제와 동일하거나 상이한 계면활성제를 첨가하는 단계.
특히, 본 발명자는 한외여과 이전에 계면활성제를 첨가하는 것, 바람직하게는 b) 단계와 d) 단계 사이의 계면활성제를 분별하는 것(fractionating)이 면역글로불린의 분해를 방지할 수 있다는 것을 발견하였다.
본 발명의 문맥상, 액체 IgG 조성물은 인간 플라즈마의 분별에 의해 직접적으로 수득되는 IgG 조성물의 수성 용액을 의미한다. 수성 매질은 주사용 물(WFI)로 구성되는데, IgG와 상용가능한 약학적 허용성 부형제를 함유할 수 있다. IgG 조성물은 세제 용매 처리, 멸균화, 및/또는 나노여과와 같은 특정 바이러스 비활성화/제거 단계로 미리 처리될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 다클론(polyclonal) 또는 단일클론일 수 있는 IgG를 포함한다. IgG는 인간 또는 동물의 혈액으로부터 분리될 수 있거나, 또는 기타 수단에 의해, 예를 들어 분자생물학 기술을 통해, 예를 들어 본 출원 기술분야의 기술자에 의해 잘 알려진 세포 시스템에서 생성될 수도 있다. 본 발명에 따른 조성물은 특히 고도로 정제된 IgG가 적합하다. 유리하게는, 본 발명의 IgG는 인간 플라즈마의 분별에 의해 수득된다. 인간 플라즈마의 분별에서 바람직한 방법은 Cohn et al. (J. Am. Chem. Soc., 68, 459, 1946), Kistler et al. (Vox Sang., 7, 1962, 414-424), Steinbuch et al. (Rev. Franc. Et. Clin. et Biol., XIV, 1054, 1969) 및 특허출원 WO94/9334에 기술되어 있는데, 이들 문헌은 그 전체가 참조로서 삽입된다. 면역글로불린 G 조성물을 제조하는 방법은 또한 특허출원 WO 02/092632에 기술되어 있는데, 그 전체가 참고로서 삽입된다.
IgG 농축은 일반적으로 접선방향 한외여과에 의한 연속적 농축 단계가 수행되고, 이어서 멸균화 여과 단계가 수행되며, 이는 병에 포장될 수 있고, 바람직하게는 약 4℃의 온도에서 저장된다. 다른 실시예에 따르면, 본 발명의 IgG는 특허출원 WO 2007/077365에 지시된 바와 같이 항-A항체 및 항-B항체가 감손될 수 있다.
본 발명에 따른 접선방향 한외여과에 의한 농축 단계는 적어도 230g/l, 바람직하게는 적어도 250g/l의 면역글로불린 농도를 멤브레인의 막힘 없이 달성할 수 있고, 이와 동시에 경계면(interfaces)에서의 응집, 및 유동 또는 전단효과(flow or shear-effect) 스트레스 하에서의 변성을 회피하면서 면역글로불린의 완전성을 유지할 수 있다.
부형제의 선택은 그 안정화 용량 및 접선방향 한외여과 과정에서 IgG의 농도를 허용하는 용량에 기초한다.
부형제는 하기의 방법으로 첨가된다:
하나 이상의 아미노산 및/또는 하나 이상의 계면활성제인 부형제는 인간 혈액의 플라즈마 분획으로부터 정제된 인간 면역글로불린 G 제제에 첨가된다. 바람직하게는 계면활성제는 그 계면활성제의 임계미셀농도 미만의 농도로 첨가된다.
한외여과 후에, b) 단계에서 첨가되는 계면활성제와 동일하거나 상이할 수 있는 계면활성제가 바람직한 약학 조성물을 수득하기 위해 첨가된다.
이러한 공정은 면역글로불린 G 농도의 최적화를 가능하게 한다.
바람직하게는, 한외여과는, 예를 들면 150kD 미만의 컷오프 역가(cutoff threshold)를 갖는 멤브레인 상에서의 접선방향 한외여과이다.
유리하게는, 한외여과 이전에 IgG 제제에 첨가되는 부형제는 하나 이상의 아미노산, 및/또는 하나 이상의 계면활성제, 및 임의로 하나 이상의 염을 포함하거나 이들로 이루어진다.
일 실시예에 따라, 한외여과 이전에 IgG 제제에 첨가되는 부형제는 하나 이상의 아미노산 및 계면활성제를 포함하거나 이들로 구성된다.
다른 실시예에 따라, 하나 이상의 당류 또는 당류 유도체를 포함하거나 이들로 이루어진 부형제가 또한 한외여과 이전에 IgG 제제에 첨가된다.
유리하게는, 한외여과 이전에 IgG 제제에 첨가되는 부형제는 하나 이상의 아미노산 및 하나 이상의 당류 또는 당류 유도체 및 계면활성제를 포함하거나 이들로 이루어진다.
또 다른 유리한 실시예에서, 한외여과 이전에 IgG 제제에 첨가되는 부형제는 하나 이상의 아미노산 및 하나 이상의 당류 또는 당류 유도체, 하나 이상의 염 및 계면활성제를 포함하거나 이들로 이루어진다.
놀랍게도, 본 출원인은 고농도의 IgG가 한외여과에 의한 IgG 농축 단계 이전에 아미노산 및/또는 계면활성제를 첨가함으로써, 통상적으로는 상기 계면활성제를 임계미셀농도 미만의 농도로 첨가함으로써, 후자를 제형화함으로써 수득될 수 있다는 것을 보여주었는데, 이는 첫째, 요구되는 IgG 제형으로 직접 제제를 수득하는 것, 둘째, 약학 조성물의 안정성, 상용성, 및 양호한 내성, 추가적으로 한외여과 멤브레인에서의 막힘 현상을 회피하는 것을 보장해준다.
본 발명에 따른 방법에서 b) 단계에서 첨가될 수 있는 아미노산은 하기 그룹에서 선택된다: 친수성 아미노산 또는 양전하의 측쇄를 보유한 아미노산, 및 임의로 또한 하나 이상의 소수성 아미노산. 친수성(또는 극성) 아미노산 또는 양전하의 측쇄를 보유한 아미노산은 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 글리신, 세린, 트레오닌, 티로신, 아스파라진 및 글루타민이다.
친수성 아미노산 또는 양전하의 측쇄를 보유한 아미노산 중에서 바람직하게는 글리신 또는 히스티딘이 사용될 수 있다.
친수성 아미노산 또는 아르기닌과 같은 양전하의 측쇄를 보유한 아미노산의 첨가는 소수성 아미노산 또는 심지어 알칼리 또는 알칼리 토금속, 또는 전이금속의 염이 존재하는 경우에도 인간 IgG의 안정성을 증가시킨다.
(비극성 측쇄를 갖는) 소수성 아미노산은 특히 하기 아미노산들을 포함한다: 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 페닐알라닌, 트립토판, 프롤린 등.
바람직한 일 실시예에서, b) 단계의 아미노산은 글리신으로서, 바람직하게는 200 내지 300mM의 농도이다.
본 발명에 따른 방법의 b) 단계에서 첨가될 수 있는 당류(sugars) 또는 당류 유도체는 하기 그룹에서 선택된다: 수크로스, 디- 및 트리-사카라이드 및 폴리사카라이드, 예를 들어, 덱스트로스, 락토스, 말토스, 트레할로스(trehalose), 시클로덱스트린, 말토덱스트란, 덱스트란, 환원 당류(reducing sugar) 및 폴리올. 환원 당류로서, 특히 글루코스 또는 프룩토스가 언급될 수 있다. 폴리올로서, 특히 만니톨, 소르비톨, 및 자일리톨이 언급될 수 있다.
용어 “염”은 알칼리 또는 알칼리-토금속 또는 전이금속의 염을 의미하는 것이다. 본 발명에 따른 방법의 b) 단계에서 첨가될 수 있는 염은 하기 그룹에서 선택된다: 미네랄 염, 유기 염 또는 다수 염의 혼합물. 특히, 미네랄 염으로서, 인산나트륨, 염화나트륨, 염화칼슘 또는 염화아연을 들 수 있다.
특히, 유기 염으로서, 시트르산 나트륨, 숙신산 나트륨, 아세트산 나트륨 또는 티오시안산 나트륨을 들 수 있다.
바람직하게는, 사용되는 염은 유기염이고, 바람직하게는 아세트산 나트륨이다.
유리하게는, 0 내지 100mM의 아세트산 나트륨이 b) 단계에서 첨가된다.
본 발명에 따른 방법의 b) 단계에서는 하나 이상의 계면활성제, 예를 들어 비-이온성 세제 타입의 계면활성제가 첨가될 수 있는데, 상기 계면활성제는 임계미셀농도 미만의 농도로 이 단계에서 첨가된다. 본 발명에 따른 조성물에서 사용되는 적절한 계면활성제는 유리하게는 폴리소르베이트 80(또는 트윈(Tween)® 80인 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트), 폴리소르베이트 20(또는 트윈® 20인 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트), 트라이톤® X 100(옥토사이놀 10), 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 에틸렌/폴리프로필렌 및 플루로닉®F68(Pluronic®F68)(폴리에틸렌 폴리프로필렌 글리콜)의 블록 공중합체로부터 선택된다. 바람직하게는, 트윈®80, 트윈®20 및 폴록사머 188이 사용된다. 비-이온성 세제는 또한 서로 조합될 수 있다.
약학 조성물의 pH는 본 발명에 따른 방법의 b) 단계에서 조정된다. 바람직하게는, pH는 4.0 내지 8.0으로, 유리하게는 4.2 내지 5.5 또는 6.8 내지 7.8의 범위로 조정된다. 특히, 액체 약학 조성물의 pH는 6.9 내지 7.6, 바람직하게는 7.0 내지 7.6, 바람직하게는, 7.1 내지 7.5, 바람직하게는 7.2 내지 7.4, 바람직하게는 7.3이다.
본 발명에 따른 방법의 d) 단계에서 하나 이상의 계면활성제, 예를 들어, 비-이온성 세제 타입을 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물에서 사용되는 적절한 계면활성제는 유리하게는 폴리소르베이트 80(또는 트윈® 80인 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트), 폴리소르베이트 20(또는 트윈® 20인 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트), 트라이톤® X 100(옥토사이놀 10), 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 에틸렌/폴리프로필렌 및 플루로닉®F68(Pluronic®F68)(폴리에틸렌 폴리프로필렌 글리콜)의 블록 공중합체으로부터 선택된다. 바람직하게는, 트윈®80, 트윈®20, 및 폴록사머 188이 사용된다. 비-이온성 세제는 또한 서로 조합될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물을 안정화시킬 비-이온성 세제의 농도는 바람직하게는 0 내지 1000ppm, 바람직하게는 0 내지 300ppm, 바람직하게는 0 내지 50ppm이다. d) 단계에서 계면활성제를 첨가함으로써 조성물의 응집 현상을 방지할 수 있다.
일 바람직한 양태에 따라, 계면활성제는 폴리소르베이트, 바람직하게는 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80이다.
바람직하게는, 계면활성제는 b) 단계 및/또는 d) 단계에서 50 내지 300ppm의 총 농도로 첨가된다.
유리하게는, 계면활성제는 b) 단계에서 75ppm 미만, 바람직하게는 50ppm 미만, 바람직하게는 40ppm 미만의 농도로 첨가된다.
놀랍게도, 본 발명자는, 전혀 반대로, 고온이 필요치 않다는 사실을 또한 입증하였다. 30℃ 미만의 온도에서 우수한 결과를 수득하였다.
따라서, c) 단계의 한외여과는 30℃ 미만, 바람직하게는 25℃ 미만의 온도에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, c) 단계의 한외여과는 15 내지 25℃, 바람직하게는 약 20℃의 온도에서 수행된다.
본 발명에 따른 방법에 의해, 조성물 내에서의 IgG의 농도가 적어도 230g/l, 바람직하게는 적어도 250g/l, 전형적으로는 230 내지 350g/l인 것이 특징인 액체 약학 조성물을 수득하는 것이 가능하다.
제형:
본 발명에 따른 액체 약학 조성물은 적어도 230g/l의 면역글로불린 G를 포함하며, 바람직하게는 250g/l의 면역글로불린 G를 포함한다.
유리하게는, 액체 약학 조성물은 또한 아미노산 및 계면활성제를 포함할 수 있다. 특히, 액체 약학 조성물은 하나 이상의 친수성 아미노산 또는 양전하의 측쇄를 갖는 아미노산, 및 임의로는 또한 하나 이상의 소수성 아미노산 및 계면활성제를 포함할 수 있다.
유리하게는, 액체 약학 조성물은 또한 아미노산, 염 및 계면활성제를 포함할 수 있다.
유리하게는, 액체 약학 조성물은 또한 당류 또는 당류 유도체 및 계면활성제를 포함할 수 있다.
유리하게는 액체 약학 조성물은 또한 아미노산, 당류 또는 당류 유도체 및 계면활성제를 포함할 수 있다.
유리하게는 액체 약학 조성물은 또한 아미노산, 당류 또는 당류 유도체, 염 및 계면활성제를 포함할 수 있다.
일 특정 양태에 따라, 본 발명은 하나 이상의 아미노산, 하나 이상의 계면활성제, 및 임의로 하나 이상의 염을 포함하는 면역글로불린 G 조성물을 제공하는데, 면역글로불린 G 농도는 적어도 230g/l인 것에 특징이 있다. 바람직하게는, 조성물은 아미노산, 염 및 계면활성제를 포함한다.
일 실시예에서, 조성물은
- 230g/l의 IgG;
- 글리신;
- 아세트산 나트륨 버퍼; 및
- 폴리소르베이트, 예를 들어 폴리소르베이트 80 또는 20, 또는 폴록사머
를 포함하고, 바람직하게는 4.2 내지 5.5의 pH를 갖는다.
일 특정 양태에 따라, 본 발명은 하나 이상의 아미노산, 하나 이상의 염, 및 하나 이상의 계면활성제을 포함하는 면역글로불린 G 조성물을 제공하는데, 면역글로불린 G의 농도는 적어도 230g/l인 것에 특징이 있다. 바람직하게는, 면역글로불린 G의 농도는 적어도 약 250g/l이고, 조성물은 아미노산, 염, 및 계면활성제를 포함한다.
일 실시예에서, 조성물은
- 250g/l의 IgG;
- 글리신;
- 임의로 아세트산 나트륨 버퍼; 및
- 폴리소르베이트, 바람직하게는 폴리소르베이트 80 또는 20, 또는 폴록사머
를 포함하고, 바람직하게는 4.2 내지 5.5의 pH를 갖는다.
보다 특히, 조성물은
- 약 250g/l의 IgG;
- 약 50 내지 300mM의 글리신;
- 약 25 내지 150mM의 아세테이트 버퍼; 및
- 약 100 내지 300ppm의 폴리소르베이트 80 또는 폴록사머
를 포함하고, 바람직하게는 4.2 내지 5.5의 pH를 갖는다.
일 특정 예에 따라, 본 발명은
- 약 250g/l의 IgG;
- 약 200mM의 글리신;
- 약 50mM의 아세트산 나트륨 버퍼(즉, 25mM의 아세트산 나트륨 + 25mM의 아세트산); 및
- 약 200ppm의 폴리소르베이트 80
을 포함하고, 바람직하게는 4.2 내지 5.5의 pH를 갖는다.
일 바람직한 실시예에서, 조성물은
- 약 250g/l의 IgG;
- 약 200mM 또는 150mM의 글리신;
- 약 50mM의 아세테이트 버퍼(즉, 25mM의 아세트산 나트륨 + 25mM의 아세트산); 및
- 약 200ppm의 폴리소르베이트 80
을 포함하고, 바람직하게는 4.2 내지 5.5의 pH를 갖는다.
다른 특정 실시예에서, 조성물은
- 약 250g/l의 IgG;
- 약 200mM의 글리신;
- 약 50mM의 아세테이트 버퍼(즉, 25mM의 아세트산 나트륨 + 25mM의 아세트산); 및
- 약 200ppm의 폴리소르베이트 188
을 포함하고, 바람직하게는 4.2 내지 5.5의 pH를 갖는다.
일 특정 양태에 따라, 본 발명은 하나 이상의 아미노산 및 하나 이상의 계면활성제를 포함하는 면역글로불린 G 조성물을 제공하는데, 면역글로불린 G 농도는 적어도 230g/l인 것에 특징이 있다. 바람직하게는, 면역글로불린 G 농도는 적어도 약 250g/l이고, 조성물은 아미노산 및 계면활성제를 포함한다.
본 발명에 따른 바람직한 액체 약학 조성물은
- 230 내지 350g/l, 바람직하게는 약 250g/l의 농축 인간 면역글로불린 G;
- 글리신;
- 임의로 아세트산 나트륨 버퍼; 및
- 폴리소르베이트, 바람직하게는 폴리소르베이트 80, 또는 폴록사머
를 포함하고, 바람직하게는 4.2 내지 5.5의 pH를 갖는다.
보다 구체적으로, 바람직한 조성물은
- 230 내지 350g/l, 바람직하게는 약 250g/l의 농축 인간 면역글로불린 G;
- 200 내지 300mM의 글리신;
- 0 내지 100mM의 아세트산 나트륨 버퍼; 및
- 50 내지 300ppm의 폴리소르베이트
를 포함하고, 바람직하게는 4.2 내지 5.5의 pH를 갖는다.
특히, 바람직한 조성물은
- 약 250g/l의 농축 인간 면역글로불린 G;
- 200mM의 글리신;
- 50mM의 아세트산 나트륨 버퍼; 및
- 200ppm의 폴리소르베이트
를 포함하고, 바람직하게는 4.2 내지 5.5의 pH를 갖는다.
다른 바람직한 조성물은
- 약 250g/l의 농축 인간 면역글로불린 G;
- 250mM의 글리신; 및
- 200ppm의 폴리소르베이트
를 포함하고, 바람직하게는 4.2 내지 5.5의 pH를 갖는다.
다른 특정 예에서는, 조성물은
- 약 250g/l의 IgG;
- 약 200 내지 250mM의 히스티딘; 및
- 적절한 경우, 100 내지 300ppm의 폴리소르베이트 80 또는 폴록사머
를 포함하고, 바람직하게는 6.8 내지 7.8의 pH를 갖는다.
다른 특정 예에 따라, 조성물은
- 약 250g/l의 IgG;
- 약 200 내지 250mM의 아르기닌; 및
- 적절한 경우, 약 100 내지 300ppm의 폴리소르베이트 80 또는 폴록사머
를 포함하고, 바람직하게는 6.8 내지 7.8의 pH를 갖는다.
다른 특정 양태에 따라, 본 발명은 하나 이상의 아미노산, 하나 이상의 당류 또는 당류 유도체, 및 하나 이상의 계면활성제를 포함하는 면역글로불린 G 조성물을 제공하는데, 면역글로불린 G의 농도는 적어도 230g/l인 것에 특징이 있다. 바람직하게는, 면역글로불린 G의 농도는 적어도 약 250g/l이고, 조성물은 아미노산, 당류 및 계면활성제를 포함하고, 용액의 pH는 4.2 내지 5.5이다.
또한, 여기 기술된 바와 같이, 면역글로불린 G 조성물은 하나 이상의 당류 또는 당류 유도체, 및 하나 이상의 계면활성제를 포함하는데, 면역글로불린 G의 농도는 적어도 230g/l인 것에 특징이 있다. 바람직하게는, 면역글로불린 G의 농도는 적어도 250g/l이고, 조성물은 당류 및 계면활성제를 포함한다.
일 특정 예에서, 조성물은
- 약 250g/l의 IgG;
- 약 40-50g/l의 만니톨; 및
- 적절한 경우, 약 100 내지 300ppm의 폴리소르베이트 80 또는 폴록사머
를 포함하고, 용액의 pH는 4.2 내지 5.5이다.
일 특정 예에 따라, 본 발명은 하나 이상의 아미노산, 하나 이상의 염, 및 하나 이상의 계면활성제를 포함하는 면역글로불린 G 조성물을 제공하는데, 면역글로불린 G의 농도는 적어도 230g/l인 것에 특징이 있다. 바람직하게는, 면역글로불린 G의 농도는 270g/l이고, 조성물은 아미노산, 염, 및 계면활성제를 포함한다.
일 예시에서, 조성물은
- 약 270g/l의 IgG;
- 글리신;
- 아세테이트 버퍼(아세트산 나트륨/아세트산); 및
- 적절한 경우, 폴리소르베이트 80 또는 폴록사머
를 포함한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 IgG 조성물의 유일한 부형제는 상기 아미노산, 염 및 계면활성제(바람직하게는 비-이온성 세제 타입)이다. 오로지 이들 부형제로만(IgG에 추가하여) 이루어진 그러한 IgG 조성물은 IgG 조성물에 양호한 안정성, 양호한 상용성, 및 양호한 국부 내성(local tolerance)를 제공하는 이점을 가지고, 또한 최소한의 효율적인 수의 부형제 및 또한 최소한의 효율적 양의 부형제의 존재로 인해 산업용 규모의 제조 시간 및 비용을 감소시킬 수 있는 이점을 갖는다.
투여 경로:
본 발명의 IgG 조성물은 치료의 용도, 특히 주사가능한 형태로 사용되는데, 정맥주사뿐만 아니라 더욱 유리하게는 피하주사 또는 근육주사 형태로 사용된다.
만성 자가면역 질환의 치료를 위한 피하 경로는 여러 가지 이점을 가지는데, 환자의 편안을 증진시키고, 부작용을 감소시킨다. 피하 투여는 정맥 접근을 요구하지 아니하므로, 특정한 경우, 정맥으로의 접근이 어려워 치료가 차단되는 때, 특히 어린 유아 환자의 경우에 결정적인 이점을 제공한다.
피하 경로를 통해 면역글로불린을 사용하는 것은 또한 정맥주사의 주입과 연관된 특정 부작용, 특히 시스템 반응의 위험성을 감소시킨다. 정맥내 경로에서 발견되는 순환 타이터(circulating titres)에서의 큰 변동을 회피할 수 있기에, 주입간 생리학적 범위의 혈청 타이터를 보다 잘 조절할 수 있도록 한다. 피하 경로에 의해 자연적으로 낮은 생물학적 유용성에도 불구하고, 피하내로 투여되는 면역글로불린(SCIg)는 정맥내로 투여되는 면역글로불린(IVIg)와 적어도 동등한 효과를 갖는다.
최종적으로, 가정에서 치료를 위한 SCIg의 유용성은 특정 치료에 대해서는 결정적으로 이롭지 않다고 하더라도 중요하다. 이는 환자에게 보다 높은 융통성 및 독립성을 제공하고, 환자의 삶의 질을 향상시킨다.
농도의 증가는 주사의 회수를 줄여줌으로써 환자에게 편안함을 제공한다. SCIg 농도는 주사량 및 주사 위치의 수, 및 결과적으로 투여의 회수를 조절하는 결정적인 특징이다.
본 발명의 IgG 조성물은 액체 형태로서, 25℃에서 6개월의 기간동안 저장 후에도, European Pharmacopoeia에 의해 설정된 표준(3%) 미만, 유리하게는 약 1% 미만의 양호한 중합체 수준을 갖는다.
본 발명의 조성물은 약학 조성물, 즉 치료용에 적합한 조성물일 수 있다.
따라서, 본 발명의 약학 조성물은 약제로서, 특히 항체 생성 결함을 갖는 일차 면역결핍증, 가와사키병(Kawasaki disease), 아동 및 성인 면역 혈소판감소성 자반증(thrombocytopaenic purpura), 항체 생산 결함을 갖는 이차 면역결핍증, 특히, 재발성 감염과 연관된 만성 림프성 백혈병 또는 골수종(myeloma), 세균성 감염과 연관된 아동 HIV 감염, 다초점성 운동신경병증(multifocal motor neuropathies), 귈랑바레증후군(Guillain-Barre syndrom), 만성 또는 중증 급성 파보바이러스 B9(Parvovirus B9) 감염, 후천성 또는 기질성 면역결핍증(acquired or constitutional immunodeficiency), 항-코르티코 피부근염(cortico-resistant dermatomyositis), 급성 근무력증(myasthenia), 만성 특발성 다발성신경근염(polyradiculoneuritis), HIV 감염과 연관된 혈소판감소성 자반증(thrombocytopaenic purpura), 강직인간 증후군(stiff-person syndrom), 자가면역 호중구감소증(autoimmune neutropaenia), 항-자가면역 적혈모구감소증(resistant autoimmune erythroblastopenia), 자가항체유발 후천성 항응고 증후군(autoantibody-induced acquired anticoagulant syndrome), 류마티스성 관절염, 포도막염의 치료를 위한 의약으로 사용된다.
하기의 실시예는 본 발명을 설명하는 것이며, 발명의 범위를 제한하지 않는다.
실시예 :
실시예 1: 25% IgG 조성물의 제조
1.1 조성물 F1의 제조
IgG 조성물을 국제특허출원 WO 2007/077365에서 본 출원인이 개발한 방법에 따라 수득하였다.
150mM의 글리신 및 50mM의 NaCl을 수득한 IgG 조성물에 첨가하였고, 미리 제형화된(preformulated) IgG 용액을 pH 4.6 내지 5에서 카세트상 접선방향(tangential) 한외여과에 투여하였다. 따라서, 250g/l의 제형화된 농축 IgG 조성물을 수득하였다.
1.2 조성물 F2의 제조
IgG 조성물을 국제특허출원 WO 2007/077365에서 본 출원인이 개발한 방법에 따라 수득하였다.
200mM의 프롤린(proline)을 수득한 IgG 조성물에 첨가하였고, 미리 제형화된 IgG 용액을 pH 4.6 내지 5에서 카세트상 접선방향 한외여과에 투여하였다. 250g/l의 제형화된 농축 IgG 조성물을 수득하였다.
1.3 조성물 F3의 제조
IgG 조성물을 국제특허출원 WO 2007/077365에서 본 출원인이 개발한 방법에 따라 수득하였다.
200mM의 프롤린을 수득한 IgG 조성물에 첨가하였고, 미리 제형화된 IgG 조성물을 pH 4.6 내지 5에서 카세트상 접선방향 한외여과에 투여하였다. 이어서 200ppm의 트윈 80(Tween 80)을 첨가하였고, 250g/l의 제형화된 농축 IgG 조성물을 수득하였다.
1.4 조성물 F4의 제조
IgG 조성물을 국제특허출원 WO 2007/077365에서 본 출원인이 개발한 방법에 따라 수득하였다.
150mM의 글리신 및 50mM의 아세테이트 버퍼(25mM의 아세트산 나트륨 및 25mM의 아세트산)을 수득한 IgG 조성물에 첨가하였고, 미리 제형화된 IgG 조성물을 pH 4.6 내지 5에서 카세트상 접선방향 한외여과에 투여하였다. 이어서 200ppm의 트윈 80(Tween 80)을 첨가하였고, 250g/l의 제형화된 농축 IgG 조성물을 수득하였다.
1.5 조성물 F5의 제조
IgG 조성물을 국제특허출원 WO 2007/077365에서 본 출원인이 개발한 방법에 따라 수득하였다.
150mM의 글리신 및 50mM의 아세테이트 버퍼(25mM의 아세트산 나트륨 및 25mM의 아세트산)을 수득한 IgG 조성물에 첨가하였고, 미리 제형화된 IgG 조성물을 pH 4.6 내지 5에서 카세트상 접선방향 한외여과에 투여하였다. 이어서 200ppm의 폴록사머를 첨가하였고, 250g/l의 제형화된 농축 IgG 조성물을 수득하였다.
1.6 조성물 F6의 제조
IgG 조성물을 국제특허출원 WO 2007/077365에서 본 출원인이 개발한 방법에 따라 수득하였다.
150mM의 글리신 및 50mM의 아세테이트 버퍼(25mM의 아세트산 나트륨 및 25mM의 아세트산)을 수득한 IgG 조성물에 첨가하였고, 미리 제형화된 IgG 조성물을 pH 4.6 내지 5에서 카세트상 접선방향 한외여과에 투여하였다. 250g/l의 제형화된 농축 IgG 조성물을 수득하였다.
1.7 조성물 F7의 제조
IgG 조성물을 국제특허출원 WO 2007/077365에서 본 출원인이 개발한 방법에 따라 수득하였다.
150mM의 프롤린 및 50mM의 아세테이트 버퍼(25mM의 아세트산 나트륨 및 25mM의 아세트산)을 수득한 IgG 조성물에 첨가하였고, 미리 제형화된 IgG 조성물을 pH 4.6 내지 5에서 카세트상 접선방향 한외여과에 투여하였다. 이어서 200ppm의 트윈 80(Tween 80)을 첨가하였고, 250g/l의 제형화된 농축 IgG 조성물을 수득하였다.
1.8 조성물 F8의 제조
IgG 조성물을 국제특허출원 WO 2007/077365에서 본 출원인이 개발한 방법에 따라 수득하였다.
250mM의 프롤린 및 5ppm의 트윈 80을 수득한 IgG 조성물에 첨가하였고, 미리 제형화된 IgG 조성물을 pH 4.6 내지 5에서 카세트상 접선방향 한외여과에 투여하였다. 이어서 195ppm의 트윈 80(Tween 80)을 첨가하였고, 250g/l의 제형화된 농축 IgG 조성물을 수득하였다.
1.9 조성물 F9의 제조
IgG 조성물을 국제특허출원 WO 2007/077365에서 본 출원인이 개발한 방법에 따라 수득하였다.
250mM의 히스티딘 및 5ppm의 트윈 80을 수득한 IgG 조성물에 첨가하였고, 미리 제형화된 IgG 조성물을 pH 6.8 내지 7.8에서 카세트상 접선방향 한외여과에 투여하였다. 이어서 195ppm의 트윈 80(Tween 80)을 첨가하였고, 250g/l의 제형화된 농축 IgG 조성물을 수득하였다.
1.10 조성물 F10의 제조
IgG 조성물을 국제특허출원 WO 2007/077365에서 본 출원인이 개발한 방법에 따라 수득하였다.
250mM의 아르기닌 및 5ppm의 트윈 80을 수득한 IgG 조성물에 첨가하였고, 미리 제형화된 IgG 조성물을 pH 6.8 내지 7.8에서 카세트상 접선방향 한외여과에 투여하였다. 이어서 195ppm의 트윈 80(Tween 80)을 첨가하였고, 250g/l의 제형화된 농축 IgG 조성물을 수득하였다.
1.11 조성물 F11의 제조
IgG 조성물을 국제특허출원 WO 2007/077365에서 본 출원인이 개발한 방법에 따라 수득하였다.
200mM의 글리신 및 50mM의 아세테이트 버퍼(25mM의 아세트산 나트륨 및 25mM의 아세트산)을 수득한 IgG 조성물에 첨가하였고, 미리 제형화된 IgG 조성물을 pH 4.5 내지 5에서 카세트상 접선방향 한외여과에 투여하였다. 이어서 200ppm의 트윈 80(Tween 80)을 첨가하였고, 250g/l의 제형화된 농축 IgG 조성물을 수득하였다.
1.12 조성물 F12의 제조
IgG 조성물을 국제특허출원 WO 2007/077365에서 본 출원인이 개발한 방법에 따라 수득하였다.
250mM의 글리신을 수득한 IgG 조성물에 첨가하였고, 미리 제형화된 IgG 조성물을 pH 4.5 내지 5.5에서 카세트상 접선방향 한외여과에 투여하였다. 이어서 200ppm의 트윈 80(Tween 80)을 첨가하였고, 250g/l의 제형화된 농축 IgG 조성물을 수득하였다.
결과는 하기 표 1과 같다(표 1: 시험된 조성물).
Figure pct00001
(국제특허출원 WO 2007/077365 또는 WO 02/09263에서 출원인에 의해 개발된 방법에 따라 수득된) 10% IgG 용액, 그 조성물이 하기 표 2에 상세히 기술되어 있고, 컨트롤로 사용되었다(표 2: 컨트롤 시험).
Figure pct00002
실시예 2: 조성물 안정성 연구
재료 및 방법:
2.1 응집 측정
2.1.1 가시 입자( visible particles )
약 50㎛ 초과의 직경을 갖는 단백질 응집체 또는 외인성 입자는 맨눈으로 보인다. 암실에서, 병에 백색광 빔을 조사하였고 3명의 다른 관찰자에게 가시 입자의 존부를 기록하도록 하였다.
2.1.2 준가시 입자( sub - visible particles )
[European Pharmacopoeia 6th edition, §2.9.19, method 1B]에 의해 채택된 광암화법(light obscuration method) (Light Obscuration; on a Particle Measuring Systems Inc. instrument, Model LS -200)으로 10㎛ 및 25㎛를 초과하는 직경을 갖는 입자를 정량분석하였다: 생성물의 점도를 감소시키기 위해 분석 전에 샘플을 주사용 물로 2배 희석하여 0.22㎛로 여과하였다. 희석된 생성물 5ml를 세척을 위해 사용하였고, 5ml를 측정을 위해 사용하였다.
2.1.3 동적 광산란 ( Dynamic light scattering ) 측정, 이하 DSL 이라 함
DSL에 의해 용액내에 존재하는 단백질 및 응집체의 유체역학적(hydrodynamic) 직경의 측정이 가능하다. 이러한 측정은 접근가능한 크기가 나노미터에서 마이크론까지 이르기 때문에, 형성 초기 단계에서 응집 현상을 추적하는 것이 가능하다. 본 연구를 위해, 스캐터링 벤치(scattering bench)( ALV / CGS -3 Compact Goniometer System )를 사용하여, 90°의 각도에서 ALV로부터 측정하였다. 나아가, 0.04M의 NaCl을 충분한 이온 강도를 유지하고 응집(coherent) 크기 측정을 가능하게 하기 위해 모든 용액 내에 첨가하였다.
2.1.4 HP - SEC ( High Pressure - Size Exclusion Chromatography )에 의한 중합체의 정량 분석
이것은 그 분자의 크기에 따라 단백질을 분리하는 액상 크로마토그래피 방법이며, 이에 의해 단량체, 이량체, 및 중합체의 백분율을 결정할 수 있다. 본 연구는 GE Healthcare사의 Tricorn Superdex 200 10/300 GL 칼럼상에서 수행되었다.
2.2 단편( Fragmentation ) 측정
면역글로불린 단편을 HP-SEC로 정량하였다.
결과:
모든 제형들은 25℃에서 양호한 안정성을 보였다.
이러한 결과들은 제형의 안정성 측면에서 계면활성제의 존재가 미세입자(가시 입자, 준가시 입자)의 형태인 응집체와 관련하여 매우 중요하다는 것을 보여준다. 실제로, 조성물 F1, F2 및 F6에서 탐지된 가시 및 준가시 입자의 수준은 계면활성제를 함유하는 조성물(F3, F4, F5 및 F7)에서 측정된 수준보다 매우 높았는데, 이는 계면활성제의 존재의 중요성을 명확히 보여주는 것이다. 16개월 후 25℃에서의 안정성은 계면활성제를 함유하는 조성물(F3, F4, F5 및 F7)은 가시 입자가 없는 상태로 유지되었고, F1, F2, F6의 조성물에 비해 준가시 입자도 거의 보이지 않았다.
나아가, 25℃에서 16개월까지의 안정성은 모든 조성물에 대해서 탐지된 중합체 수준이 pharmacopoeia에 따른 표준 이하(<3%)로 측정되었다.
25℃에서 16개월까지의 안정성은 단편화 수준이 10% IgG 레퍼런스 생성물에 필적한다.
실시예 3: 한외여과에 의한 농축에서 온도의 영향
본 연구는 접선방향 한외여과에 의한 IgG의 농축에서 온도의 영향에 관한 것이며, 두 타입의 재생 셀루로스 멤브레인인 Millipore사의 Ultracel V® 및 Ultracel C®상에서 수행하였는데, Ultracel V® 멤브레인에 대해서는 15 및 20℃에서, 및 Ultracel C® 멤브레인에 대해서는 15 및 30℃에서 30kD의 컷오프 역치(cutoff threshold)로 수행하였다.
결과
그 결과를 하기 표 3에 나타냈다(표 3: 다양한 온도에서의 Ultracel V® 및 Ultracel C®상의 농축).
Figure pct00003
250g/l까지의 농축 가능성이 30℃ 이하의 온도에서 증명되었다.
실시예 4: 미니피그에서 국부 내성( local tolerance )에 관한 연구
국부 내성에 관한 연구가 3가지 동물상에서 수행되었는데, F4 조성물, 10% IgNG, Subcuvia®(160g/l 또는 16% IgG, Baxter사) 및 글리신-아세테이트-트윈 80 제형이 10ml/h의 유동속도로 동시 피하 투여에 의해 처리되었다. 주입 부피는 10ml로 고정되었다. 27G 바늘을 사용하였다. 주사-부위-관련 편향을 회피하기 위하여, 주사 부위는 동물마다 무작위적이었다.
결과:
시스템 독성을 지시하는 어떠한 임상적 징후도 관찰되지 않았다. 주사 부위에서는, 어떠한 혈종(haematoma) 또는 경화(induration)도 치료 전, 치료 동안 및 치료 후에 보고되지 않았다. 국부 반응은 주사부위에서의 홍반(erythema) 및 부종(oedema)로 제한되었다. 부검(macroscopic examination post - mortem)시, 어떠한 관련 이상도 관찰되지 않았다. 결론적으로, 연구 조건하에서, 조성물 F4의 국부 내성은 만족스러운 것으로 생각된다.

Claims (27)

  1. 하기 단계를 포함하는, 인간 면역글로불린 G(IgG)를 포함하는 액체 약학 조성물의 제조방법:
    a) IgG 제제를 제공하는 단계;
    b) 상기 제제에 하나 이상의 계면활성제 및/또는 하나 이상의 아미노산을 첨가하는 단계;
    c) 한외여과에 의해 IgG를 농축하는 단계;
    d) 그 후, 상기 b) 단계의 계면활성제와 동일하거나 상이한 계면활성제를 첨가하는 단계.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 b) 단계에서 첨가되는 하나 이상의 아미노산은 친수성 아미노산 또는 양전하의 측쇄를 갖는 아미노산인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 아미노산은 글리신이고, 바람직하게는 200 내지 300mM의 농도로 첨가되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    당류, 당류 유도체 및 염 중에서 선택되는 하나 이상의 화합물이 상기 b) 단계에 추가로 첨가되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제4항에 있어서,
    미네랄 염 및 유기 염 중에서 선택되는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 또는 전이 금속의 염이 상기 b) 단계에 추가로 첨가되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제5항에 있어서,
    0 내지 100mM의 아세트산 나트륨이 첨가되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    수크로스, 디사카라이드, 트리사카라이드 및 폴리사카라이드 중에서 선택되는 당류가 상기 b) 단계에 추가로 첨가되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 d) 단계에서 첨가되는 계면활성제는 바람직하게는 비-이온성 세제인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 계면활성제는 폴리소르베이트(polysorbate) 및 폴록사머(poloxamer) 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 계면활성제는 폴리소르베이트, 바람직하게는 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    계면활성제가 b) 단계 및/또는 d) 단계에서 50 내지 300ppm의 총 농도로 첨가되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 b) 단계에서 첨가되는 계면활성제는 75ppm 미만, 바람직하게는 50ppm 미만, 바람직하게는 40ppm 미만의 농도로 첨가되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 c) 단계의 한외여과는 30℃ 미만, 바람직하게는 25℃ 미만의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 c) 단계의 한외여과는 15 내지 25℃, 바람직하게는 약 20℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    IgG의 농도는 상기 조성물 중 230g/l 이상, 바람직하게는 230 내지 350g/l인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 제조방법에 의해 수득가능한 액체 약학 조성물로서,
    pH가 4.2 내지 5.5인 액체 약학 조성물.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 제조방법에 의해 수득가능한 액체 약학 조성물로서,
    pH가 6.8 내지 7.8인 액체 약학 조성물.
  18. 인간 면역글로불린 G(IgG)를 포함하는 액체 약학 조성물로서,
    IgG의 농도가 230g/l 이상, 바람직하게는 230 내지 350g/l인 것을 특징으로 하는 액체 약학 조성물.
  19. 제18항에 있어서,
    하기를 포함하는 액체 약학 조성물:
    - 230 내지 350g/l, 바람직하게는 약 250g/l의 농축 인간 면역글로불린 G;
    - 글리신;
    - 임의로, 아세트산 나트륨 버퍼; 및
    - 폴리소르베이트, 바람직하게는 폴리소르베이트 80, 또는 폴록사머.
  20. 제19항에 있어서,
    하기를 포함하는 액체 약학 조성물:
    - 230 내지 350g/l, 바람직하게는 약 250g/l의 농축 인간 면역글로불린 G;
    - 200 내지 300mM의 글리신;
    - 0 내지 100mM의 아세트산 나트륨 버퍼; 및
    - 50 내지 300ppm의 폴리소르베이트.
  21. 제20항에 있어서,
    하기를 포함하는 액체 약학 조성물:
    - 약 250g/l의 농축 인간 면역글로불린 G;
    - 200mM의 글리신;
    - 50mM의 아세트산 나트륨 버퍼; 및
    - 200ppm의 폴리소르베이트.
  22. 제20항에 있어서,
    하기를 포함하는 액체 약학 조성물:
    - 약 250g/l의 농축 인간 면역글로불린 G;
    - 250mM의 글리신; 및
    - 200ppm의 폴리소르베이트.
  23. 제20항에 있어서,
    하기를 포함하고 조성물의 pH가 4.2 내지 5.5인 액체 약학 조성물:
    - 약 250g/l의 IgG;
    - 약 150mM의 글리신;
    - 약 50mM의 아세트산 나트륨 버퍼; 및
    - 약 200ppm의 폴리소르베이트 80.
  24. 인간 면역글로불린 G(IgG)를 포함하는 액체 약학 조성물로서,
    IgG의 농도가 230 내지 350g/l, 바람직하게는 230g/l 이상이고, pH가 6.8 내지 7.8인 것을 특징으로 하는 액체 약학 조성물.
  25. 인간 면역글로불린 G(IgG)를 포함하는 액체 약학 조성물로서,
    IgG의 농도가 230 내지 350g/l, 바람직하게는 230g/l 이상이고, pH가 7.3인 것을 특징으로 하는 액체 약학 조성물.
  26. 제8항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    피하 투여 또는 근육내 투여, 바람직하게는 피하 투여에 적합한 형태인 액체 약학 조성물.
  27. 제8항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    항체 생성 결함을 갖는 일차 면역결핍증, 가와사키병(Kawasaki disease), 아동 및 성인 면역 혈소판감소성 자반증(thrombocytopaenic purpura), 항체 생성 결함을 갖는 이차 면역결핍증, 특히 재발성 감염과 연관된 만성 림프성 백혈병 또는 골수종(myeloma), 세균성 감염과 연관된 아동 HIV 감염, 다초점성 운동신경병증(multifocal motor neuropathies), 귈랑바레증후군(Guillain-Barre syndrome), 만성 또는 중증 급성 파보바이러스(Parvovirus) B19 감염, 후천성 또는 기질성 면역결핍증(acquired or constitutional immunodeficiency), 항-코르티코 피부근염(cortico-resistant dermatomyositis), 급성 근무력증(myasthenia), 만성 특발성 다발성신경근염(polyradiculoneuritis), HIV 감염과 연관되는 것과 같은 면역 혈소판감소성 자반증(thrombocytopaenic purpura), 강직-인간 증후군(stiff-person syndrom), 자가면역 호중구감소증(autoimmune neutropaenia), 항-자가면역 적혈모구감소증(resistant autoimmune erythroblastopenia), 자가항체유발 후천성 항응고 증후군(autoantibody-induced acquired anticoagulant syndrome), 류마티스성 관절염, 포도막염의 치료용 약제로 사용하기 위한 인간 면역글로불린 G(IgG)를 포함하는 액체 약학 조성물.
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