KR20170098323A - 안정화된 인간 면역글로불린 조성물 - Google Patents

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KR20170098323A
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실뱅 위일르
래띠씨아 꼬엥-땅누드지
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라보라토이레 프란카이스 듀 프락티온네멘트 에트 데스 바이오테크놀로지스
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Abstract

본 발명은 200mM 이상, 바람직하게는 250mM +/- 50mM의 글리신 및 20 내지 100mg/l의 비-이온성 세제를 포함하고 4.8 이하의 pH를 갖는, 인간 면역글로불린 G(IgG)를 포함하는 액체 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

안정화된 인간 면역글로불린 조성물{STABILISED HUMAN IMMUNOGLOBULIN COMPOSITION}
본 발명은 요법에 유용한 인간 면역글로불린 G의 제형에 관한 것이다.
많은 병리학이 현재 면역글로불린 G(IgG) 조성물로 치료된다. 예를 들어, 항체 생성에 결함이 있는 일차 면역 결핍, 가와사키병, 어린이 및 성인 면역학적 혈소판감소성 자반병, 항체 생성에 결함이 있는 이차 면역 결핍, 특히 재발 감염과 연관된 만성 림프구 백혈병 또는 골수종, 박테리아 감염과 연관된 HIV가 있는 어린이의 감염, 다초점성 운동 신경병증, 길랭-바레 증후군, 파보바이러스(Parvovirus) B19에 의한 만성 또는 심각한 급성 감염, 후천적 또는 체질적 면역결핍, 코르티코저항성(corticoresistant) 피부근염, 급성 근무력증, 특발성 만성 다발신경근신경염, 면역학적 혈소판감소성 자반병, 예를 들어 HIV 감염과 연관된 것, 강직 증후군, 자가면역 호중구감소증, 저항성 자가면역 적혈모구감소증, 자가항체-유도 습득 항-응고 증후군, 류마티스 관절염 등이 언급될 수 있다.
최근 몇 년 동안, IgG에 대한 매우 높은 요구는 공급에 비해 극한 긴장 상황을 유발하여, 유럽 및 미국에서 부족 상황으로 확장되었다.
본 문맥에서, 예를 들어 인간 혈장으로부터 정맥 경로에 의해 주사될 수 있는 IgG 조성물을 제조할 필요성이 증가한다. IgG에 대한 상기 필요성의 증가와 함께, 이들의 치료 용도 및 이들의 보존에 있어, 정맥 경로(IgGIV)에 의해 주사될 수 있는 상기 IgG 조성물의 안정화가 중요하다.
이와 관련하여, 특히 아나필락시스 반응, 두통, 열, 반점, 혈압 강하의 연관된 위험을 갖는 보체계를 활성화할 수 있는 응집체(올리고머 및 중합체)의 형성을 피하기 위해 IgGIV를 안정화시키는 것이 필수적이라고 알려져 있다(Bolli et al., Biologicals, 2010, 38:150-157). 게다가, IgGIV 중의 이량체의 존재는 생체 내에서 혈압 강하와 연관된다. 다른 물리화학적 분해들이 또한 IgG를 보존하는 동안 발생할 수 있다(예컨대, 특히 산화 및 가수분해).
따라서, IgG의 안정화는 치료 용도에 적합한 비-분해된 IgG 조성물 뿐만 아니라, 저장하는 동안 안정성이 증가된 IgG 조성물을 수득하기 위해, 통상적으로 당 및 아미노산으로부터 선택된 화합물을 첨가하는 것이 요구된다.
정맥 투여에 의도되는 인간 면역글로불린의 여러 제형들이 제안되었다(특히, 특허 US 5 945 098, 특허출원 WO2005/049078 또는 WO96/07429 참조). 면역글로불린 조성물을 안정화시키는데 특히 효과적인 제형은 본 출원인에 의해 출원된 국제특허출원 WO2004/091656에 기재되어 있다. 상기 특허 출원은 50g/l의 IgG, 50g/l의 만니톨, 10g/l의 글리신 및 50ppm의 세제(50ppm의 세제는 50mg/l의 세제의 농도에 상응함)를 함유하는 조성물에 관한 것이다.
동결-건조된 IgGIV 조성물은 안정화제로서, 2% 글루코오스, 5% 수크로오스 및 2% D-만니톨 각각을 함유하는 예를 들어 상표명 Polygam™(American Red Cross), Gammar IV™(Armour Pharmaceutical Company) 및 Venoglobulin™I(Alpha)로 시판된다.
안정화제로서, 10% 말토오스, 0.16 내지 0.24M의 글리신 및 5% D-소르비톨을 함유하는 IgGIV의 액체 조성물은 상표명 Octagam™(Octapharma), Gamunex™ 10% (Talecris) 및 Venoglobulin™(Alpha)로, 각각 알려져 있다.
그러나, 잘 용인되고 이의 사용을 용이하게 하고 최적 보존에 충분히 적합한 IgGIV 제형에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
발명의 요약:
*본 출원인은 4.8 이하의 pH에서, 글리신 및 비-이온성 세제로 제형화된 인간 면역글로불린 G를 포함하는 약학 조성물을 개발하였다.
본 출원인은 특히 상기 제형을 안정화시키기 위한 저 pH의 중요성을 보여주었다.
그러므로 본 발명의 주제는 200mM 이상의 글리신, 바람직하게는 250mM +/- 50mM의 글리신, 및 20 내지 100mg/l, 바람직하게는 35mg/l +/- 15mg/l, 더욱 바람직하게는 50mg/l의 비-이온성 세제를 포함하는, 인간 면역글로불린 G(IgG)를 포함하는 약학 조성물로서, 4.8 이하의 pH를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물이다.
바람직하게는, 상기 조성물은 4.4 내지 4.8의 pH를 갖는다. 바람직하게는, pH는 4.6이다.
본 발명에 따른 조성물은 유리하게는 액체 형태이다. 이것은 직접 제조될 수 있거나, 또는 동결-건조 생성물로부터, 물에 의한 재구성(reconstitution)에 의해 수득될 수 있다.
본 발명의 또다른 주제는 본원에 정의된 바와 같은 액체 조성물의 건조, 바람직하게는 동결-건조에 의해 수득된 고체 조성물이다.
상세한 설명:
정의
본 발명의 문맥에서 "인간 면역글로불린 G" 또는 "인간 IgG"라는 표현은 IgM을 임의로 함유하는, 본질적으로 IgG인 다가 면역글로불린을 의미하는 것으로 이해된다. 이들은 전체 면역글로불린, 또는 F(ab')2 또는 F(ab)와 같은 분절 또는 다가 면역글로불린의 제조 방법에서 수득되는 임의의 중간 분획일 수 있다.
용어 "안정성"은 IgG의 물리적 및/또는 화학적 안정성에 상응한다.
용어 "물리적 안정성"은 면역글로불린의 이량체, 올리고머 또는 중합체 형태의 불용성 또는 가용성 집합체의 형성의 감소 또는 부재, 및 분자의 임의의 구조적 변성의 감소 또는 부재를 말한다.
용어 "화학적 안정성"은 가속된 조건하에 고체 상태로 또는 용해된 형태로 저장하는 동안 IgG의 임의의 화학적 개질의 감소 또는 부재를 말한다. 예를 들어, 가수분해, 탈아미노화 및/또는 산화 현상이 회피되거나 지연된다. 황-함유 아미노산의 산화는 제한된다.
제형:
바람직하게는, IgG 농도는 100g/l +/- 20g/l이다.
농도는 액체 형태로, 건조 전에, 또는 재구성 후에 주사형 제제의 형태로, 조성물에 관해 측정된다.
바람직한 구현예에 따르면, 상기 조성물은 만니톨을 함유하지 않는다. 실제로, 만니톨은 제형을 안정화시키는데 필수적이지 않다는 것이 보여졌다.
특히 바람직한 구현예에서, 유일한 부형제는 글리신 및 비-이온성 세제이다.
본 발명에 따른 조성물에 사용되는 적합한 비-이온성 세제는 유리하게는 폴리소르베이트 80(또는 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노올레에이트인 Tween®80), 폴리소르베이트 20(또는 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노라우레이트인 Tween®20), Triton® X 100(옥토시놀 10), 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 에틸렌/폴리프로필렌 블록 공중합체 및 Pluronic®F68(폴리에틸렌-폴리프로필렌 글리콜)로부터 선택된다. 비-이온성 세제는 바람직하게는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 및/또는 폴리에틸렌-폴리프로필렌 글리콜, 예컨대 Pluronic® F68로부터 선택된다.
비-이온성 세제는 또한 서로 조합될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 다른 첨가제들을 포함할 수 있다. 이러한 첨가제는 본 발명의 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 다양한 카테고리의 안정화제, 예컨대 계면활성제, 당 및 아미노산 뿐만 아니라, 예를 들어 이의 pH, 이온 강도 등을 조절하기 위해 제형에 첨가되는 부형제로부터 선택되는 화합물을 나타낼 수 있다. 대안적으로는, 본 발명에 따른 조성물은 상기 글리신 및 비-이온성 세제 이외의 다른 부형제를 포함하지 않는다. 이러한 조성물은 면역글로불린 조성물의 양호한 안정화 및 효과적인 최소 수의 부형제의 존재 뿐만 아니라 효과적인 최소 양의 부형제의 존재에 의해, 산업적 규모로 제조의 비용 및 기간 감소를 제공하는 장점을 갖는다.
본 발명에 따른 바람직한 조성물은 하기를 포함한다:
- 100g/l의 IgG
- 250mM의 글리신
- 50mg/l의 폴리소르베이트 80.
또다른 본 발명에 따른 바람직한 조성물은 하기를 포함한다:
- 100g/l의 IgG
- 250mM의 글리신
- 20mg/l의 폴리소르베이트 20.
면역글로불린 G는 일반적으로 인간 혈액 혈장의 분별에 의해 수득되고, 수성 매질 내에 제공된다. 상기 수성 매질은 약학적으로 허용가능하고 IgG와 양립되는 부형제를 함유할 수 있는 주사용 물로 구성된다. IgG 조성물은 미리 특정 바이러스 비활성화/제거 단계, 예컨대 세제 용매 처리, 저온살균 및/또는 나노여과를 받을 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 다클론 또는 단일클론일 수 있는 IgG를 포함한다. IgG는 인간 또는 동물 혈액으로부터 단리되거나, 예를 들어 당업자에게 잘 알려진 세포 시스템에서, 다른 방식들에 의해, 예를 들어 분자 생물학 기술에 의해 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 고도로 정제된 IgG에 특히 적합하다. 유리하게는, 본 발명의 IgG는 인간 혈장의 분별에 의해 수득된다. 인간 혈장의 바람직한 분별 방법은 Cohn et al.(J. Am. Chem. Soc., 68, 459, 1946), Kistler et al.(Vox Sang., 7, 1962, 414-424), Steinbuch et al.(Rev. Franc. Et. Clin. et Biol., XIV, 1054, 1969) 및 특허출원 WO 94/9334에 개시되며, 상기 문헌들은 그 전체가 본원에 참조로서 인용된다. 면역글로불린 G 조성물의 제조 방법은 또한 전체가 참조로서 인용된 특허출원 WO 02/092632에 기재된다.
본 발명에 따른 액체 조성물은 장기간 보존될 수 있고 수송 및 시판에 더욱 편리한 고체 형태를 수득하기 위해 건조될 수 있다. 건조는 광범위한 정도까지 물을 제거하기 위한 공정이다. 여기에는 물을 가능한한 많이 제거하고자 하는 목적의 탈수가 포함된다. 상기 현상은 자연적이거나 강제적일 수 있다. 상기 건조는 동결-건조, 분무-건조 및 냉동분무-건조 기술의 도움으로 수행될 수 있다. 본 발명에 따른 약학 용도를 위한 조성물의 고체 형태의 바람직한 제조 방법은 동결-건조이다. 동결-건조 방법은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 예를 들어 [Wang et al., Lyophilization and development of solid protein pharmaceuticals, International Journal of Pharmaceutics, Vol 203, p 1-60, 2000]를 참조한다. 조성물의 물 함량 또는 습도를 감소시키는 다른 적합한 방법들이 고려될 수 있다. 바람직하게는, 습도는 3중량% 이하, 바람직하게는 2.5중량% 이하, 바람직하게는 2중량% 이하, 바람직하게는 1.5중량% 이하이다.
본 발명에 따른 조성물에 대해 유리하게는, 예를 들어 동결-건조 생성물의 건조-가열에 의해 감염원을 제거하거나 비활성화시키는 방법이 적용될 수 있다.
바람직하게는 동결-건조된 형태의 본 발명에 따른 고체 조성물은 치료 용도를 위한 제형을 수득하기 위해 주사용수(WFI)에 용해될 수 있다.
투여 경로:
본 발명의 조성물은 요법에서, 특히 주사가능한 형태로, 바람직하게는 정맥 경로에 의해 유용하다. 조성물은 액체 형태이다.
하기의 도면 및 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 설명한다.
도 1A 및 1B는 다양한 pH 값에서 글리신 중의 면역글로불린 제형들에 대한 동적 방식(dynamic mode)에서의 광 산란 측정(도 1A) 또는 정적 방식(static mode)에서의 광 산란 측정(도 1B)을 보여주는 히스토그램을 나타낸다.
도 2는 열 스트레스 조건(57℃) 하에서 다양한 pH 값에서 면역글로불린 제형들의 탁도(400nm에서의 OD)의 측정을 모니터링한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3은 회전 교반 스트레스 조건(플라스크의 역위(inversion)) 하에서 면역글로불린 제형들의 탁도(turbidity)에 대한 pH의 영향을 나타내는 그래프이다.
실시예 :
실시예 1: 면역글로불린의 거동에 대한 pH의 영향 연구
100mM 글리신 완충액 중의 10% 농축된 인간 면역글로불린 G 제형들에 대해 pH의 영향을 시험하였다(여기서, pH는 비-변성 조건하에서 조정되어, 즉 pH가 조정된 완충액에 대항하는 투석에 의해 조정되어, 표적 pH가 수득될 수 있음). 여러 pH 값들을 시험한다: 4.6; 5.2; 5.7; 6.4; 6.8.
면역글로불린의 응집 상태는 pH의 조절 후(t=0)에 광 산란 시험(90°의 각)에 의해 모니터링된다. 조절 후에 그리고 상기 제형들에 대해 스트레스를 적용하지 않고, 상기 용액들은 상이한 응집 상태들을 보여준다.
실제로, 정적 방식 및 동적 방식의 광 산란 측정은 pH가 상승하면서 서브마이크론 응집의 증가를 보여준다(도 1A 및 1B).
단백질 용액은 대략 5 내지 9 범위의 등전점(pI)에 대한 이질성을 나타내는 다양한 서브계열의 면역글로불린들(Ig1, Ig2, Ig3 및 Ig4)로 구성된다. 사실상 pH는, 낮은 pI(<7.0)를 갖는 것들에 대해, 면역글로불린(Ig)의 유효 전하에 직접적으로 영향을 미치는 것으로 고려된다. 상기 pH 영역에서, 일부 면역글로불린들은 전반적인 양성 전하에서 전반적인 음성 전하로 통과하고, 이것이 다른 면역글로불린들과의 정전기적 상호작용의 특성을 바꾼다. pH의 조정 후 여기서 관찰된 응집은 올리고머화와 유사하다.
반발적이므로 전체를 안정화시키는 상호작용을 갖기 위해 약 4.6의 pH가 선호될 수 있다는 점이 시험에서 보여진다.
도 2는 면역글로불린의 거시적 응집에 대한 pH의 영향을 보여주는 열 스트레스 조건(57℃)에서의 탁도(400nm에서의 OD) 측정의 모니터링 결과를 보여준다. 여기서 다시, 4.6의 pH가 가장 선호되고, pH의 증가는 응집 현상을 촉진한다.
회전 교반 스트레스(플라스크의 역위)는 또한 물-공기 계면에서의 응집에 대한 pH의 역할을 해명하기 위해 수행된다. 탁도 측정은 잠재적인 미세거품을 제거하기 위해 원심분리 및 재현탁 후에 실시된다. 도 3은 계면에서의 면역글로불린의 응집이 pH에 의해 크게 영향을 받는다는 것을 보여준다.
실시예 2: 면역글로불린의 제형
pH 4.6에서, 하기 부형제들과 함께, 10%의 농도로 인간 면역글로불린의 여러 제형들이 제조되었다:
시험된 제형들
IgNG 글리신 (93mM) - 만니톨 (175mM - 32g/L) - Tween 80 50ppm
GL 글리신 (200mM) - 류신 (50mM)
GT20 글리신 (250mM) - Tween 20 20ppm
GLT20 글리신 (200mM) - 류신 (50mM) - Tween 20 5ppm
GLM 글리신 (100mM) - 류신 (50mM) - 만니톨 (100mM-18g/L)
GMT20 글리신 (150mM) - 만니톨 (100mM-18g/L) - Tween 20 20ppm
GT80 글리신 (250mM) - Tween 80 50ppm
사용된 면역글로불린은 임의의 제형 부형제 없이, pH=4.7의 168g/L 농축 용액으로부터 수득되고, 상기 용액은 인간 혈장의 분별, 그 후 접선 초여과로부터 수득되었다. GT80 및 GT20 제형은 100g/l의 단백질 적정농도를 수득하기 위한 제형 완충액 및 원하는 농도의 부형제에 면역글로불린을 희석시킴으로써 제조되었다. pH를 조정하기 위해 염산이 사용되었다.
상기 제형들을 6주, 13주 또는 19주 동안, 25℃ 또는 40℃에서 저장함으로써 소위 "가속화된" 안정성 시험에 적용하였다.
물리적 분해는 이량체/올리고머 및 중합체의 모니터링을 위한 HPSEC, 서브마이크론 응집을 위한 DLS(동적 광산란, 광산란의 측정), 가시-미만(subvisible) 입자(10 내지 50μm의 크기)의 계수, 및 시각적 관찰(크기 >50μm)에 의한, 응집 현상의 분석에 의해 모니터링되었다.
화학적 안정성은 단편화의 모니터링을 위한 HPSEC 및 SDS-PAGE, 및 Fab 기능의 안정성의 지표를 제공하는 항-HB 항체(B형 간염 표면 항원에 대한 항체)의 어세이에 의해 모니터링되었다.
항-보체 활성(ACA)은 면역글로불린에 의한 보체의 비특이적 포획을 측정함으로써 측정되었다. 상기 시험은 보체계를 활성화시키는 면역글로불린의 능력을 기술하고, 보체의 과도하게 높은 활성화가 이를 주사하는 동안 제품 용인성을 손상시키는 것이 가능하다.
IgNG, GT80 및 GT20 제형이 전체적으로 최고의 결과를 제공하였다.
계면활성제(Tween)는 제형의 물리적 안정성을 촉진하였다.
놀랍게도, 제형 GT80 및 GT20(만니톨이 없음)이 적어도 제형 IgNG(만니톨이 있음) 만큼 우수한 안정성을 나타내어, 만니톨의 존재는 필수적이라고 입증되지 않았다.
그러므로 하기 제형이 가장 유리한 것으로 인지된다:
- 제형 GT80: 글리신 250mM, Tween® 80 50ppm, pH =4.6
- 제형 GT20: 글리신 250mM, Tween® 20 20ppm, pH=4.6
실시예 3: 제형 GT80의 안정성(pH=4,6)
제형 GT80의 안정성을 25℃ 및 40℃에서 12개월 동안 제형 IgNG의 안정성과 비교한다.
제형 GT80 및 IgNG (10%의 인간 면역글로불린 IgIV )
IgNG 글리신 (93mM) - 만니톨 (175mM- 32g/L) - Tween 80 50ppm
GT80 글리신 (250mM) - Tween 80 50ppm
T0에서, 플라스크를 25℃ 및 40℃로 온도설정된 챔버에 두고, 가속화된 안정성 프로토콜에 따른 이들의 안정성을 하기 스케줄에 따라 모니터링한다:
표 3: 가속화된 안정성의 스케줄
Figure pat00001
* 유일한 가장 구별되는 분석
25℃ 및 40℃에서 12개월 후, 제형 GT80 및 IgNG는 비슷한 안정성을 나타낸다:
- 안정화된 제형들은 화학적 분해의 관점에서 일치하는 거동을 갖는다: 단편화(fragmentation)는 HPSEC 및 SDS-PAGE에 의해 40℃에서 관찰되며, Fab 활성의 상실은 40℃에서 관찰된다;
- 상기 제형들은 DLS 및 HPSEC에 의해 40℃에서 관찰되는 서브마이크론 응집과 관련하여 일치한다;
- 거시적 응집 뿐만 아니라 황색의 출현이 40℃에서 관찰된다. 상기 색상은 제형 GT80 및 IgNG에 대해 일치한다. 25℃에서, 2개의 제형들은 무색이다.
- 관찰된 ACA의 차이는 여전히 낮다. 2개의 제형들은 25℃ 및 40℃에서 비슷한 방식으로 변한다. 만니톨은 ACA 시험과 관련하여 IgNG의 안정성에 기여하지 않는다.
12개월에서의 안정성의 상기 결과는 만니톨의 첨가가 IgNG의 안정성에 대해 효과가 없다는 것을 확인시켜준다.
최종적으로, 글리신(250mM) 및 Tween 80(50ppm)으로 이루어진 제형 GT80은 상업적 치료 용도에 적합한 안정적인 제형이다. 25℃에서 12개월 후, 수행된 모든 분석들은 유럽 약전(European Pharmacopoeia)에 따른 것이다.

Claims (12)

  1. 200mM 이상의 글리신, 바람직하게는 250mM +/- 50mM의 글리신, 및 20 내지 100mg/l의 비-이온성 세제(detergent)를 포함하는, 인간 면역글로불린 G(IgG)를 포함하는 액체 약학 조성물로서,
    상기 조성물의 pH가 4.8 이하인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 조성물의 pH가 4.4 내지 4.8, 바람직하게는 4.6인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    만니톨을 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    면역글로불린 G의 농도가 100g/l +/- 20g/l인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    35mg/l +/- 15mg/l, 바람직하게는 50mg/l의 비-이온성 세제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    유일한 부형제가 글리신 및 비-이온성 세제인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 비-이온성 세제가 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80 및/또는 Pluronic® F68과 같은 폴리에틸렌-폴리프로필렌 글리콜로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    하기를 포함하는 약학 조성물:
    - 100g/l의 IgG
    - 250mM의 글리신
    - 50mg/l의 폴리소르베이트 80.
  9. 제7항에 있어서,
    하기를 포함하는 약학 조성물:
    - 100g/l의 IgG
    - 250mM의 글리신
    - 20mg/l의 폴리소르베이트 20.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 면역글로불린 G가 인간 혈장의 분별(fractionation)에 의해 획득되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    동결-건조 물질로부터 물에 의한 재구성에 의해 획득된 약학 조성물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 액체 조성물의 건조, 바람직하게는 동결-건조에 의해 획득된 고체 조성물.
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