CN105381465A - 稳定化的人免疫球蛋白组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含人免疫球蛋白G(IgG)的液体药物组合物，其包含至少200mM、优选250mM+/-50mM的甘氨酸以及在20mg/l和100mg/l之间的非离子型清洁剂，并具有小于或等于4.8的pH。

Description

稳定化的人免疫球蛋白组合物
本申请是申请日为2011年6月15日、中国国家申请号为201180029648.6、发明名称“稳定化的人免疫球蛋白组合物”的申请的分案申请。
本发明涉及可用于治疗的人免疫球蛋白G的制剂。
目前采用免疫球蛋白G(IgG)组合物来治疗许多病状。可以提及的例如为具有抗体生产缺陷的原发性免疫缺陷、川崎病、儿童和成人的免疫性血小板减少性紫癜、具有抗体生产缺陷的继发性免疫缺陷、特别是与反复感染相关的慢性淋巴性白血病或骨髓瘤、与细菌感染相关的患HIV的儿童的感染、多灶性运动神经病、格林-巴利综合征、慢性或严重的急性细小病毒B19感染、获得性或组成性免疫缺陷、皮质耐药性(corticoresistant)皮肌炎、急性肌无力、原发性慢性多神经根神经炎、免疫性血小板减少性紫癜(例如与HIV感染相关的)、僵人综合症、自身免疫性中性粒细胞减少症、耐药性自身免疫性幼红细胞减少症、自身抗体诱导的获得性抗凝血综合症、类风湿性关节炎等。
在最近几年里，对IgG的非常高的需求产生了在供应方面极度紧张的情况，在欧洲和美国出现了缺货的情况。
在这种情况下，越来越需要生产来自例如人血浆的可通过静脉内途径注射的IgG组合物。随着对IgG的这些需求的增长，从这些IgG组合物的治疗用途和保存的角度来看，这些可通过静脉内途径注射的IgG组合物(IgGIV)的稳定化是至关重要的。
在这方面，已知为了特别避免形成能够激活补体系统的聚集物(低聚物和多聚物)，所述补体系统与过敏反应、头痛、发热、疹块、血压下降(Bolli等，Biologicals,2010,38:150-157)的风险相关，有必要将IgGIV稳定化。而且，IgGIV中二聚物的存在与体内血压下降相关。在IgG的保存期间也可能发生其它物理化学降解，例如氧化和水解等。
因此，IgG的稳定化需要添加化合物，所述化合物通常选自糖和氨基酸，从而获得不仅适合治疗用途的无降解的IgG组合物，而且也获得在保存期间稳定性增加的IgG组合物。
已经提出了几种计划用于静脉内施用的人免疫球蛋白制剂(参见，特别是专利US5945098，专利申请WO2005/049078或WO96/07429)。一种用于稳定免疫球蛋白组合物的特别有效的制剂被描述在本申请人提交的国际专利申请WO2004/091656中。该专利申请公开了一种含有50g/l的IgG、50g/l的甘露醇、10g/l的甘氨酸和50ppm清洁剂的组合物，50ppm清洁剂相当于浓度为50mg/l的清洁剂。
冷冻干燥的IgGIV组合物是可商购的，例如以商品名PolygamTM(AmericanRedCross)、GammarIVTM(ArmourPharmaceutical公司)和VenoglobulinTMI(Alpha)，它们分别含有2％的葡萄糖、5％的蔗糖和2％的D-甘露醇作为稳定剂。
含有10％的麦芽糖、0.16至0.24M的甘氨酸和5％的D-山梨醇作为稳定剂的IgGIV液体组合物是已知的，其商品名分别为OctagamTM(Octapharma)、GamunexTM10％(Talecris)和VenoglobulinTM(Alpha)。
然而，对于具有良好耐受性并足够稳定以获得最佳保存、便于使用的IgGIV制剂，仍然存在需求。
发明概述
本申请人现在开发了一种用甘氨酸和非离子型清洁剂配制的包含人免疫球蛋白G的药物组合物，其pH小于或等于4.8。
更具体地，本发明人示出了低pH对稳定该制剂的重要性。
因此，本发明的主题是包含人免疫球蛋白G(IgG)的药物组合物，其包含至少200mM的甘氨酸，优选250mM+/-50mM的甘氨酸，以及在20和100mg/l之间、优选35mg/l+/-15mg/l、还优选50mg/l的非离子型清洁剂，其特征在于，所述组合物具有小于或等于4.8的pH。
优选地，所述组合物具有在4.4和4.8之间的pH。优选地，pH为4.6。
本发明的组合物有利地为液体形式。可以直接制备所述组合物或可以通过用水重构冷冻干燥产品获得所述组合物。
本发明的另一个主题是通过干燥、优选冷冻干燥本文所述液体组合物而获得的固体组合物。
发明详述
定义
在本发明的上下文中，表述“人免疫球蛋白G”或“人IgG”应理解为指的是任选包含IgM的本质上为IgG的多价免疫球蛋白。它们可以为完整的免疫球蛋白，或片段例如F(ab’)2或F(ab)，或在多价免疫球蛋白的制备方法中获得的任何中间级分。
术语“稳定性”对应于IgG的物理和/或化学稳定性。
术语“物理稳定性”是指免疫球蛋白的二聚、低聚或多聚形式的不溶性或可溶性聚集物的形成减少或不存在，以及分子的任何结构变性减少或不存在。
术语“化学稳定性”是指在加速条件下，在储存期间，固态或溶解形式的IgG的任何化学修饰减少或不存在。例如，水解、去氨基和/或氧化的现象被避免或延迟。含硫氨基酸的氧化被限制。
制剂：
优选地，IgG的浓度为100g/l+/-20g/l。
所确定的浓度是相对于干燥前液体形式的组合物或重构后可注射制剂形式的组合物而言的。
根据优选的实施方式，所述组合物不含有甘露醇。实际上，据显示，甘露醇对于稳定制剂而言不是必需的。
更具体地，在优选的实施方式中，仅有的赋形剂是甘氨酸和非离子型清洁剂。
本发明的组合物中所使用的合适的非离子型清洁剂有利地选自聚山梨醇酯80(或吐温(Tween)其为聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯)、聚山梨醇酯20(或吐温其为聚氧乙烯山梨醇酐月桂酸酯)、X100(辛基酚聚醚10)、泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、乙烯/聚丙烯嵌段共聚物、以及普朗尼克(Pluronic)(聚乙二醇-聚丙二醇(polyethylene-polypropyleneglycol))。所述非离子型清洁剂优选地选自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、和/或聚乙二醇-聚丙二醇例如普朗尼克
所述非离子型清洁剂还可以彼此组合。
本发明的组合物还可以包含其它添加剂。这样的添加剂可以是选自本发明的技术领域中常规使用的各种类别的稳定剂的化合物，例如表面活性剂、糖和氨基酸；以及加入到制剂中以例如调节其pH、离子强度等的赋形剂。或者，本发明的组合物不包含除所述甘氨酸和非离子型清洁剂之外的其它赋形剂。这样的组合物具有的优点是凭借存在有效的最小数量的赋形剂以及存在有效的最低量的赋形剂来提供免疫球蛋白组合物的良好稳定化，并降低工业规模制备的周期和成本。
本发明的一个优选的组合物包含：
-100g/l的IgG
-250mM的甘氨酸
-50mg/l的聚山梨醇酯80。
本发明的另一个优选的组合物包含：
-100g/l的IgG
-250mM的甘氨酸
-20mg/l的聚山梨醇酯20。
免疫球蛋白G一般是通过将人血浆分级而获得的，并被提供在水性介质中。所述水性介质由注射用水组成，所述注射用水可以含有药学可接受的并与IgG相容的赋形剂。IgG组合物可以预先经受特定的病毒灭活/消除步骤，例如清洁剂溶剂处理、巴氏灭菌和/或纳米过滤。本发明的组合物包含可以为多克隆或单克隆的IgG。所述IgG可以是从人或动物血液中分离的或通过其它方法例如通过分子生物学技术、例如在本领域技术人员公知的细胞系统中制备的。本发明的组合物特别适合于高度纯化的IgG。有利地，本发明的IgG是通过将人血浆分级而获得的。Cohn等(J.Am.Chem.Soc.,68,459,1946)、Kistler等(VoxSang.,7,1962,414-424)、Steinbuch等(Rev.Franc.Et.Clin.EtBiol.,XIV,1054,1969)以及在专利申请WO94/9334中描述了将人血浆分级的优选方法，这些文献通过参考以其全文结合于此。制备免疫球蛋白G组合物的方法也被描述在专利申请WO02/092632中，所述专利申请通过参考以其全文结合于此。
本发明的液体组合物可以进行干燥，以便获得能够被保存得更长久并更方便运输和销售的固体形式。干燥是在很大程度上去除水的过程。其包括脱水，目的在于去除尽可能多的水。这种现象可以是天然的或被迫的。这样的干燥可以借助冷冻干燥、喷雾干燥和冷冻喷雾干燥技术来实施。制备本发明的药用组合物的固体形式的优选方式为冷冻干燥。冷冻干燥方法是本领域技术人员公知的，参见例如[Wang等，固体蛋白质药物的冻干和发展(Lyophilizationanddevelopmentofsolidproteinpharmaceuticals),InternationalJournalofPharmaceutics,第203卷，第1-60页，2000]。也可以设想出用于降低组合物的含水率或含水量的其它合适的方法。优选地，含水率为小于或等于3重量％，优选小于或等于2.5％，优选小于或等于2％，优选小于或等于1.5％。
本发明的组合物可以有利地经受用于去除或灭活传染原的方法，例如通过将冷冻干燥产品干燥加热。
本发明的固体组合物，优选为冷冻干燥的形式，可以被溶解在注射用水(WFI)中，以便获得治疗用制剂。
施用途径：
本发明的组合物可用于治疗，具体地为可注射的形式，优选通过静脉内途径注射。因此，所述组合物为液体形式。
以下附图和实施例阐述本发明，但不限制其范围。
附图说明
图1A和1B是示出了在甘氨酸中的免疫球蛋白制剂在不同pH值下的动态模式(图1A)或静态模式(图1B)光散射测量结果的柱状图。
图2是示出了免疫球蛋白制剂在热应力条件(57℃)下在不同pH值下的浊度(400nm下的OD)测量的监测结果的图。
图3是示出了在旋转搅拌应力(颠倒烧瓶)条件下pH对免疫球蛋白制剂浊度的影响的图。
实施例
实施例1：pH对免疫球蛋白行为的影响的研究
在100mM的甘氨酸缓冲液中的10％的浓人免疫球蛋白G制剂上测试pH的影响，其中在不变性条件下调节pH，也就是说通过用具有调节后的pH的缓冲液进行透析来实现目标pH的获得。测试了几种pH值：4.6；5.2；5.7；6.4；6.8。
在调节pH(t＝0)后，通过光散射测试(90°角)来监测免疫球蛋白的聚集状态。在调节后并且在没有对制剂施加应力的情况下，溶液显示出不同的聚集状态。
实际上，静态模式和动态模式的光散射测量显示，随着pH的升高，亚微米级聚集增加(图1A和1B)。
蛋白质溶液是由不同亚类的免疫球蛋白(Ig1、Ig2、Ig3和Ig4)组成的，不同亚类的免疫球蛋白在异电点(pI)方面表现出异质性，范围大致为5至9。pH实际上被认为直接影响那些具有低pI(<7.0)的免疫球蛋白(Ig)的有效电荷。在这个pH范围内，一些免疫球蛋白从全正电荷转变为全负电荷，这改变了其与其它免疫球蛋白静电相互作用的性质。本文中在调节pH后观察到的聚集类似于低聚化。
测试显示，为了具有排斥性的相互作用并因此在整体上稳定化，约4.6的pH是有利的。
图2示出了在热应力条件(57℃)下浊度(400nm下的OD)测量的监测结果，显示了pH对免疫球蛋白的肉眼可见的聚集的影响。在此，同样地，4.6的pH是最有利的，pH增加会促进聚集现象。
还执行了旋转搅拌应力(颠倒烧瓶)，以证明pH对水－空气界面处的聚集的作用。在离心并重悬以去除潜在的微泡后进行浊度测量。
图3显示免疫球蛋白在界面处的聚集极大地受到pH的影响。
实施例2：免疫球蛋白制剂
在pH4.6下用以下赋形剂制备了几种10％浓度的人免疫球蛋白制剂：
表1：所测试的制剂
IgNG 甘氨酸(93mM)－甘露醇(175mM-32g/L)－吐温80 50ppm
GL 甘氨酸(200mM)－亮氨酸(50mM)
GT20 甘氨酸(250mM)－吐温20 20ppm
GLT20 甘氨酸(200mM)－亮氨酸(50mM)－吐温20 5ppm
GLM 甘氨酸(100mM)－亮氨酸(50mM)－甘露醇(100mM-18g/L)
GMT20 甘氨酸(150mM)－甘露醇(100mM-18g/L)－吐温20 20ppm
GT80 甘氨酸(250mM)－吐温80 50ppm
使用的免疫球蛋白是从不含有任何制剂赋形剂的pH＝4.7的168g/L浓溶液中获得的，该溶液是通过将人血浆分级、然后进行切向超滤而获得的。通过将免疫球蛋白稀释在制剂缓冲液中以获得100g/l的蛋白质滴度和所需的赋形剂浓度，来制备GT80和GT20制剂。使用盐酸来调节pH。
通过将所述制剂在25℃或40℃下储存6周、13周或19周，所述制剂经受所谓的“加速”稳定性试验。
通过HPSEC监测二聚物/低聚物和多聚物、DLS(动态光散射，测量光散射)监测亚微米级聚集、对显微镜下才能看见的颗粒(尺寸在10和50μm之间)进行计数，以及目测观察(>50μm)，分析聚集现象，来监测物理降解。
通过用于监测碎片的HPSEC和SDS-PAGE、以及提供Fab功能稳定性指标的抗HB抗体(乙型肝炎表面抗原的抗体)分析，来监测化学稳定性。
通过测定免疫球蛋白对补体的非特异性捕获来测定抗补体活性(ACA)。这个测试描述了免疫球蛋白激活补体系统的能力，补体的过度高活化可能损害产品在其注射期间的耐受性。
IgNG、GT80和GT20制剂总体上给出了最好的结果。
表面活性剂(吐温)促进了制剂的物理稳定性。
令人惊奇的是，证实了甘露醇的存在并不是必需的，制剂GT80和GT20(不含甘露醇)表现出至少与制剂IgNG(含甘露醇)同样好的稳定性。
因此，以下制剂被认为是最有利的：
－制剂GT80：甘氨酸250mM，吐8050ppm，pH＝4.6
－制剂GT20：甘氨酸250mM，吐2020ppm，pH＝4.6
实施例3：制剂GT80(pH＝4.6)的稳定性
将制剂GT80在25℃和40℃下12个月内的稳定性与制剂IgNG的稳定性进行比较。
表2：制剂GT80和IgNG(10％的人免疫球蛋白IgIV)
IgNG 甘氨酸(93mM)－甘露醇(175mM-32g/L)－吐温80 50ppm
GT80 甘氨酸(250mM)－吐温80 50ppm
在T0时，将烧瓶放置在25℃和40℃的恒温室中，根据加速稳定性方案按照下面的时间表来监测它们的稳定性：
表3：加速稳定性时间表
*仅有的最有区别的分析
在25℃和40℃下12个月以后，制剂GT80和IgNG表现出类似的稳定性：
－从化学降解的观点来看，稳定化的制剂具有相同的行为：在40℃下通过HPSEC和SDS-PAGE观察到碎片以及Fab活性在40℃下丧失；
－制剂在40℃下通过DLS和通过HPSEC观察到的亚微米级聚集方面也是相同的；
－在40℃下观察到肉眼可见的聚集以及出现黄色。这个颜色对于制剂GT80和IgNG而言是相同的。在25℃下，这两种制剂都是无色的。
－所观察到的ACA方面的差异仍然是低的。这两种制剂在25℃和40℃下以类似的方式变化。甘露醇对IgNG的与ACA测试相关的稳定性没有贡献。
这些12个月的稳定性结果证实了添加甘露醇对IgNG的稳定性没有影响。
最后，由甘氨酸(250mM)和吐温80(50ppm)组成的制剂GT80是适合商业治疗用途的稳定制剂。在25℃下12个月以后，所进行的所有分析都符合欧洲药典。

Claims (12)

1.液体药物组合物，其包含100g/l+/-20g/l的人免疫球蛋白G(IgG)，至少200mM的甘氨酸，以及在20mg/l和100mg/l之间的非离子型清洁剂，其特征在于，所述组合物具有在4.4和4.8之间的pH，并且仅有的赋形剂为甘氨酸和非离子型清洁剂。
2.权利要求1的液体药物组合物，其特征在于，所述组合物具有4.6的pH。
3.权利要求1或2的液体药物组合物，其特征在于，所述组合物包含250mM+/-50mM的甘氨酸。
4.权利要求1至3之一的液体药物组合物，其特征在于，所述组合物包含35mg/l+/-15mg/l的非离子型清洁剂。
5.权利要求1至4之一的液体药物组合物，其特征在于，所述组合物包含50mg/l的非离子型清洁剂。
6.权利要求1至5之一的液体药物组合物，其特征在于，非离子型清洁剂选自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80和/或聚乙二醇-聚丙二醇。
7.权利要求6的液体药物组合物，其包含：
-100g/l的IgG
-250mM的甘氨酸
-50mg/l的聚山梨醇酯80。
8.权利要求6的液体药物组合物，其包含
-100g/l的IgG
-250mM的甘氨酸
-20mg/l的聚山梨醇酯20。
9.权利要求1至8之一的液体药物组合物，其特征在于，免疫球蛋白G是通过将人血浆分级而获得的。
10.权利要求1至9之一的液体药物组合物，其是通过用水重构冷冻干燥产品获得的。
11.固体组合物，其是通过干燥权利要求1至9之一的液体药物组合物而获得的。
12.权利要求11的固体组合物，其特征在于，所述干燥为冷冻干燥。
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