JP2013534540A - 濃縮ヒト免疫グロブリン組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
さらに、皮下投与できる、他の濃縮IgG溶液160g/lまたは16%も存在し、例えば特に、BaxterのVivaglobulin(登録商標)またはOctapharmaのGammanorm(登録商標)がある。
事実、IgG組成物の免疫グロブリンの濃度を上げると、該組成物中にオリゴマーおよびポリマーが形成され得ることが特に知られている。オリゴマーおよびポリマーは、アナフィラキシー反応のリスクに関連する補体系を活性化し得る。またこれらのオリゴマーおよびポリマーは、処置された患者において低血圧現象を誘導し得る。これは、望ましくなく、制御の観点から厳密に管理される。
a) IgG製剤を提供し;
b) 少なくとも1種の界面活性剤および/または少なくとも1種のアミノ酸を製剤に添加し;
c) 限外濾過によりIgGを濃縮し;
d) そして、工程b)の界面活性剤と同一でも異なってもよい界面活性剤を添加する
工程を含む。
糖、糖誘導体および塩類から選択される1種以上の化合物も工程b)で添加できる。
a) ヒト血液の血漿分画から精製したIgG製剤を提供し;
b) 少なくとも1種の界面活性剤および/または少なくとも1種のアミノ酸および場合により糖、糖誘導体および塩類から選択される1種以上の化合物を製剤に添加し(該界面活性剤は、好ましくは該界面活性剤の臨界ミセル濃度より低い濃度で添加される);
c) 限外濾過によりIgGを濃縮し;
d) そして、所望の液体医薬組成物を得るために、工程b)で添加される界面活性剤と同一でも異なってもよい界面活性剤を添加する
工程を含む。
工程b)および/またはd)において添加される界面活性剤は、好ましくは、非イオン性界面活性剤である。
本発明の組成物は、有利には液体形態である。
他の態様において、本発明の組成物は、アミノ酸、塩および界面活性剤を含む。
他の態様において、本発明の組成物は、糖または糖誘導体および界面活性剤を含む。
他の態様において、本発明の組成物は、アミノ酸、糖または糖誘導体、塩および界面活性剤を含む。
定義
本発明の文脈において、用語「ヒト免疫グロブリンG」または「ヒトIgG」は、本質的にIgGであり、場合によりIgMを含んでよい多価免疫グロブリンを意味することを意図する。それらは、全免疫グロブリンまたは断片、例えばF(ab’)2またはF(ab)および多価免疫グロブリンの製造工程において得られるあらゆる中間断片であり得る。
より具体的には、以下の:
a) IgG製剤を提供し;
b) アミノ酸、糖、糖誘導体、塩類および界面活性剤から選択される1種以上の化合物を製剤に添加し(該界面活性剤は、該界面活性剤の臨界ミセル濃度より低い濃度で添加される);
c) 限外濾過によりIgGを濃縮し;
d) そして、工程b)で添加される界面活性剤と同一でも異なってもよい界面活性剤を添加する
工程を含むヒト免疫グロブリンG(IgG)を含む医薬組成物の製造方法をここに記載する。
少なくとも1種のアミノ酸および/または少なくとも1種の界面活性剤である添加物が、ヒト血液の血漿分画から精製したヒト免疫グロブリンG製剤に添加される。好ましくは、界面活性剤は、該界面活性剤の臨界ミセル濃度よりも低い濃度で添加される;
限外濾過後、所望の医薬組成物を得るために、工程b)で添加した界面活性剤と同一でも異なってもよい界面活性剤を添加する。
好ましくは、限外濾過工程は、例えば、150kDよりも小さいカットオフ閾値を有する膜において行われる、接線限外濾過工程である。
親水性アミノ酸または正電荷側鎖を有するアミノ酸の中では、グリシンまたはヒスチジンの使用が好ましい。
工程b)で酢酸ナトリウム0〜100mMを添加することが有利である。
本発明の液体医薬組成物は、少なくとも免疫グロブリンGを230g/l、好ましくは免疫グロブリンGを250g/lを含む。
有利には、該液体医薬組成物は、糖または糖誘導体および界面活性剤も含み得る。
有利には、該液体医薬組成物は、アミノ酸、糖または糖誘導体、塩および界面活性剤も含み得る。
− IgG230g/l;
− グリシン;
− 酢酸ナトリウム緩衝液;
− およびポリソルベート、例えばポリソルベート80もしくは20またはポロキサマーを含み、
組成物のpHは、好ましくは4.2〜5.5である。
− 約250g/lのIgG;
− グリシン;
− 場合により酢酸ナトリウム緩衝液;
− およびポリソルベート、好ましくはポリソルベート80もしくは20またはポロキサマーを含み、組成物のpHは、好ましくは4.2〜5.5である。
− 約250g/lのIgG;
− 約50〜300mMのグリシン;
− 約25〜150mMの酢酸緩衝液;
− および約100〜300ppmのポリソルベート80またはポロキサマーを含み、
組成物のpHは、好ましくは4.2〜5.5である。
− 約250g/lのIgG;
− 約200mMのグリシン;
− 約50mM(すなわち酢酸ナトリウム25mM+酢酸25mM)の酢酸ナトリウム緩衝液;
− および約200ppmのポリソルベート80を含み、
組成物のpHは、好ましくは4.2〜5.5である。
− 約250g/lのIgG;
− 約200mMまたは150mMのグリシン;
− 約50mM(すなわち酢酸ナトリウム25mM+酢酸25mM)の酢酸ナトリウム緩衝液;
− および約200ppmのポリソルベート80を含み、
組成物のpHは、好ましくは4.2〜5.5である。
− 約250g/lのIgG;
− 約200mMのグリシン;
− 約50mM(すなわち酢酸ナトリウム25mM+酢酸25mM)の酢酸ナトリウム緩衝液;
− および約200ppmのポロキサマー188を含み、
組成物のpHは、好ましくは4.2〜5.5である。
− 230〜350g/l、好ましくは約250g/lの濃縮ヒト免疫グロブリンG;
− グリシン;
− 場合により酢酸ナトリウム緩衝液;
− ポリソルベート、好ましくはポリソルベート80またはポロキサマーを含み、
本組成物のpHは、好ましくは4.2〜5.5である。
− 230〜350g/l、好ましくは約250g/lの濃縮ヒト免疫グロブリンG;
− 200〜300mMのグリシン;
− 0〜100mMの酢酸ナトリウム緩衝液;
− および50〜300ppmのポリソルベートを含み、
本組成物のpHは、好ましくは4.2〜5.5である。
− 約250g/lの濃縮ヒト免疫グロブリンG;
− 200mMのグリシン;
− 50mMの酢酸ナトリウム緩衝液;
− および200ppmのポリソルベート、
組成物のpHは、好ましくは4.2〜5.5である。
− 約250g/lの濃縮ヒト免疫グロブリンG;
− 250mMのグリシン;
− および200ppmのポリソルベートを含み、
組成物のpHは、好ましくは4.2〜5.5である。
− 約250g/lのIgG;
− 約200〜250mMのヒスチジン;
− および、適切な場合には、100〜300ppmのポリソルベート80またはポロキサマーを含み、
本溶液のpHは、6.8〜7.8である。
− 約250g/lのIgG;
− 約200〜250mMのアルギニン;
− および、適切な場合には、約100〜300ppmのポリソルベート80またはポロキサマーを含み、
本溶液のpHは、6.8〜7.8である。
− 約250g/lのIgG;
− 約40−50g/lのマンニトール;
− および、適切な場合には、約100〜300ppmのポリソルベート80またはポロキサマーを含み、
溶液のpHは、4.2〜5.5である。
− 約270g/lのIgG;
− グリシン;
− 酢酸緩衝液(酢酸ナトリウム/酢酸);
− および、適切な場合には、ポリソルベート80またはポロキサマーを含む。
本発明のIgG組成物は、治療に有用であり、特に、静脈内だけでなく、有利には皮下または筋肉内に注射可能な形態である。
1.1. 組成物F1の製造
IgG組成物は、国際特許出願国際公開第2007/077365号公報において本出願人により開発された方法に従い得た。
グリシン150mMおよびNaCl50mMを得られたIgG組成物に加え、製剤前のIgG溶液をpH4.6〜5のカセットで接線限外濾過する。このようにして、250g/lの製剤され、濃縮されたIgG組成物を得る。
IgG組成物は、国際特許出願国際公開第2007/077365号公報において本出願人により開発された方法に従い得た。
プロリン200mMを得られたIgG組成物に加え、製剤前のIgG溶液をpH4.6〜5のカセットで接線限外濾過する。このようにして、250g/lの製剤され、濃縮されたIgG組成物を得る。
IgG組成物は、国際特許出願国際公開第2007/077365号公報において本出願人により開発された方法に従い得た。
プロリン200mMを得られたIgG組成物に加え、製剤前のIgG組成物をpH4.6〜5のカセットで接線限外濾過する。続いて200ppmのツイーン80を加え、250g/lの製剤され、濃縮されたIgG組成物を得る。
IgG組成物は、国際特許出願国際公開第2007/077365号公報において本出願人により開発された方法に従い得た。
グリシン150mMおよび酢酸緩衝液50mM(酢酸ナトリウム25mMおよび酢酸25mM)を得られたIgG組成物に加え、製剤前のIgG組成物をpH4.6〜5のカセットで接線限外濾過する。続いて200ppmのツイーン80を加え、250g/lの製剤され、濃縮されたIgG組成物を得る。
IgG組成物は、国際特許出願国際公開第2007/077365号公報において本出願人により開発された方法に従い得た。
グリシン150mMおよび酢酸緩衝液50mM(酢酸ナトリウム25mMおよび酢酸25mM)を得られたIgG組成物に加え、製剤前のIgG組成物をpH4.6〜5のカセットで接線限外濾過する。続いて200ppmのポロキサマーを加え、250g/lの製剤され、濃縮されたIgG組成物を得る。
IgG組成物は、国際特許出願国際公開第2007/077365号公報において本出願人により開発された方法に従い得た。
グリシン150mMおよび酢酸緩衝液50mM(酢酸ナトリウム25mMおよび酢酸25mM)を得られたIgG組成物に加え、製剤前のIgG組成物をpH4.6〜5のカセットで接線限外濾過する。250g/lの製剤され、濃縮されたIgG組成物を得る。
IgG組成物は、国際特許出願国際公開第2007/077365号公報において本出願人により開発された方法に従い得た。
プロリン150mMおよび酢酸緩衝液50mM(酢酸ナトリウム25mMおよび酢酸25mM)を得られたIgG組成物に加え、製剤前のIgG組成物をpH4.6〜5のカセットで接線限外濾過する。続いて200ppmのツイーン80を加え、このようにして、250g/lの製剤され、濃縮されたIgG組成物を得る。
IgG組成物は、国際特許出願国際公開第2007/077365号公報において本出願人により開発された方法に従い得た。
プロリン250mMおよび5ppmのツイーン80を得られたIgG組成物に加え、製剤前のIgG組成物をpH4.6〜5のカセットで接線限外濾過する。続いて、195ppmのツイーン80を加え、このようにして、250g/lの製剤され、濃縮されたIgG組成物を得る。
IgG組成物は、国際特許出願国際公開第2007/077365号公報において本出願人により開発された方法に従い得た。
ヒスチジン250mMおよび5ppmのツイーン80を得られたIgG組成物に加え、製剤前のIgG組成物をpH6.8〜7.8のカセットで接線限外濾過する。続いて、195ppmのツイーン80を加え、このようにして製剤され、250g/lの製剤され、濃縮されたIgG組成物を得る。
IgG組成物は、国際特許出願国際公開第2007/077365号公報において本出願人により開発された方法に従い得た。
アルギニン250mMおよび5ppmのツイーン80を得られたIgG組成物に加え、製剤前のIgG組成物をpH6.8〜7.8のカセットで接線限外濾過する。続いて、195ppmのツイーン80を加え、このようにして製剤され、250g/lの製剤され、濃縮されたIgG組成物を得る。
IgG組成物は、国際特許出願国際公開第2007/077365号公報において本出願人により開発された方法に従い得た。
グリシン200mMおよび酢酸緩衝液50mM(酢酸ナトリウム25mMおよび酢酸25mM)を得られたIgG組成物に加え、製剤前のIgG組成物をpH4.5〜5のカセットで接線限外濾過する。続いて、200ppmのツイーン80を加え、250g/lの製剤され、濃縮されたIgG組成物を得る。
IgG組成物は、国際特許出願国際公開第2007/077365号公報において本出願人により開発された方法に従い得た。
グリシン250mMを得られたIgG組成物に加え、製剤前のIgG組成物をpH4.5〜5.5のカセットで接線限外濾過する。200ppmのツイーン80を加え、250g/lの製剤され、濃縮されたIgG組成物を得る。
材料および方法:
2.1. 凝集測定
2.1.1. 可視粒子
直径が約50μmより大きいタンパク質凝集体または外因性粒子は、肉眼で見える。暗室において、3人の操作者により白色光の光線にボトルを曝され、彼らが可視粒子の存在または不存在を記録する。
10μmおよび25μmより大きい直径を有する粒子を、欧州薬局方6版、§2.9.19、方法1B出典の光遮蔽法(Light Obscuration;Particle Measuring Systems Inc.の装置Model LS-200)により定量する。サンプルを、生成物の粘度を低下させるため、分析の直前に、0.22μmで濾過した注射用水で2倍希釈する。希釈生成物5mlを濯ぎに用い、5mlを測定に用いる。
DLSは、溶液中に存在するタンパク質および凝集体の水力学的直径の測定を可能とする。この測定は、ナノメートルからミクロンの範囲で利用できるため、形成の初期段階で凝集現象の追跡を可能とする。この試験について、測定は90°の角度のALVの散乱ベンチ(ALV/CGS-3 Compact Goniometer System)を用いて行った。さらに、十分なイオン強度を維持し、密着サイズ測定を可能とするため、0.04MのNaClをすべての溶液に加えた。
これは、タンパク質をそれらの分子サイズにより分離する液相クロマトグラフィー法であり、モノマー、ダイマーおよびポリマーのパーセンテージを決定することを可能とする。この試験は、GE HealthcareのTricorn Superdex 200 10/300 GLカラムを用いて行う。
免疫グロブリン断片化をHP-SECにより定量する。
すべての製剤は、25℃において良好な安定性を示す。
これらの結果は、界面活性剤の存在が製剤の安定性の観点から、微小粒子(可視粒子および非可視粒子)の形態への凝集に関して非常に重要であることを示す。事実、組成物F1、F2およびF6において検出された可視および非可視粒子のレベルは、界面活性剤を含有する組成物(F3、F4、F5およびF7)で測定されたものよりはるかに高く、界面活性剤の存在の重要性を明らかに示す。25℃での16ヵ月の安定性試験の後、界面活性剤を含有する組成物(F3、F4、F5およびF7)は、可視粒子がなく、組成物F1、F2およびF6よりも非可視粒子が少ない状態を維持した。
さらに、25℃での16ヵ月までの安定性試験において、検出されたポリマーレベルは、すべての組成物について、薬局方で課された標準(<3%)を下回った。
25℃での16ヵ月までの安定性試験において、断片化のレベルは、IgG参照生成物の10%に相当する。
接線限外濾過によるIgGの温度の濃度への影響についての試験を、Milliporeの2種の再生セルロース膜、Ultracel V(登録商標)およびUltracel C(登録商標)で、カットオフ閾値30kDで、Ultracel V(登録商標)膜については15℃および20℃でおよびUltracel C(登録商標)膜については15℃および30℃で行った。
局所耐容性の試験を、組成物F4、10%IgNG、Subcuvia(登録商標)(160g/lまたは16%IgG、Baxter)およびグリシン−酢酸塩−ツイーン80製剤緩衝液について流速10ml/時間で同時皮下投与により処置した3匹の動物で行った。注入容積は10mlに固定した。27G針を用いた。注入部位に関連する偏りを避けるため、注入部位は各動物において無作為とした。
全身毒性を示す臨床的な兆候は観察されなかった。注入部位で、血腫または硬化は、処置の前、最中または後において報告されなかった。局所反応は、注入部位の紅斑および浮腫に限られた。
剖検(死後巨視的試験)で、関連する異常は観察されなかった。
結論として、試験条件下、組成物F4の局所耐容性は十分であると考えられる。
Claims (27)
- ヒト免疫グロブリンG(IgG)を含む液体医薬組成物の製造方法であって、以下の:
a) IgG製剤を提供し;
b) 少なくとも1種の界面活性剤および/または少なくとも1種のアミノ酸を製剤に添加し;
c) 限外濾過によりIgGを濃縮し;
d) そして、工程b)の界面活性剤と同一でも異なってもよい界面活性剤を添加する
工程を含む、方法。 - 親水性アミノ酸または正電荷側鎖を有するアミノ酸である少なくとも1種のアミノ酸を工程b)で添加することを特徴とする、請求項1に記載の液体医薬組成物の製造方法。
- アミノ酸が、好ましくは、200〜300mMの濃度グリシンであることを特徴とする、請求項2に記載の方法。
- 糖、糖誘導体および塩類から選択される1種以上の化合物も工程b)において添加されることを特徴とする、請求項1ないし3のいずれか1項に記載の液体医薬組成物の製造方法。
- 無機塩および有機塩から選択されるアルカリまたはアルカリ土類金属の塩または遷移金属の塩も工程b)に添加されることを特徴とする、請求項4に記載の液体医薬組成物の製造方法。
- 0〜100mMの酢酸ナトリウムが添加されることを特徴とする、請求項5に記載の方法。
- スクロース、二糖類および三糖類および多糖類から選択される糖も工程b)に添加されることを特徴とする、請求項4ないし6のいずれかに記載の液体医薬組成物の製造方法。
- 工程d)において添加される界面活性剤が好ましくは非イオン性界面活性剤であることを特徴とする、請求項1ないし7のいずれかに記載の液体医薬組成物の製造方法。
- 界面活性剤がポリソルベートおよびポロキサマーから選択されることを特徴とする、請求項1ないし8のいずれかに記載の液体医薬組成物の製造方法。
- 界面活性剤がポリソルベート、好ましくはポリソルベート20またはポリソルベート80であることを特徴とする、請求項9に記載の方法。
- 界面活性剤が工程b)および/またはd)において総濃度50〜300ppmで添加されることを特徴とする、請求項1ないし10のいずれか1項に記載の方法。
- 界面活性剤が75ppmよりも少なく、好ましくは50ppmよりも少なく、好ましくは40ppmよりも少ない濃度で工程b)において添加されることを特徴とする、請求項1ないし11のいずれかに記載の液体医薬組成物の製造方法。
- 工程c)の限外濾過が30℃より低い、好ましくは25℃より低い温度で行われることを特徴とする、請求項1ないし12のいずれか1項に記載の液体医薬組成物の製造方法。
- 工程c)の限外濾過が15℃〜25℃、好ましくは約20℃の温度で行われることを特徴とする、請求項13に記載の液体医薬組成物の製造方法。
- IgG濃度が組成物中少なくとも230g/l、好ましくは230g/l〜350g/lであることを特徴とする、請求項1ないし13のいずれか1項に記載の液体医薬組成物の製造方法。
- 得られる医薬組成物がpH4.2〜5.5である、請求項1ないし15のいずれか1項に記載の方法により得られる液体医薬組成物。
- 得られる医薬組成物がpH6.8〜7.8である、請求項1ないし15のいずれか1項に記載の方法に得られる液体医薬組成物。
- IgG濃度が少なくとも230g/l、好ましくは230〜350g/lであることを特徴とする、ヒト免疫グロブリンG(IgG)を含む液体医薬組成物。
- − 230〜350g/l、好ましくは約250g/lである濃縮ヒト免疫グロブリンG;
− グリシン;
− 場合により酢酸ナトリウム緩衝液;
− ポリソルベート、好ましくはポリソルベート80またはポロキサマー
を含む、請求項18に記載の液体医薬組成物。 - − 230〜350g/l、好ましくは約250g/lである濃縮ヒト免疫グロブリンG;
− 200〜300mMのグリシン;
− 0〜100mMの酢酸ナトリウム緩衝液;
− および50〜300ppmのポリソルベート
を含む、請求項19に記載の液体医薬組成物。 - − 約250g/lである濃縮ヒト免疫グロブリンG;
− 200mMのグリシン;
− 50mMの酢酸ナトリウム緩衝液;
− および200ppmのポリソルベート
を含む、請求項20に記載の液体医薬組成物。 - − 約250g/lである濃縮ヒト免疫グロブリンG;
− 250mMのグリシン;
− および200ppmポリソルベート
を含む、請求項20に記載の液体医薬組成物。 - − 約250g/lであるIgG;
− 約150mMのグリシン;
− 約50mMの酢酸ナトリウム緩衝液;
− および約200ppmのポリソルベート80
を含み、組成物のpHが4.2〜5.5である、請求項20に記載の液体医薬組成物。 - IgG濃度が230〜350g/lであり、好ましくは少なくとも230g/lであり、pHが6.8〜7.8であることを特徴とする、ヒト免疫グロブリンG(IgG)を含む液体医薬組成物。
- IgG濃度が230〜350g/lであり、好ましくは少なくとも230g/lであり、pHが7.3であることを特徴とする、ヒト免疫グロブリンG(IgG)を含む液体医薬組成物。
- 皮下または筋肉内投与、好ましくは皮下投与に適した形態である、請求項8ないし25のいずれか1項に記載の液体医薬組成物。
- 抗体産生不全を伴う原発性免疫不全、川崎病、小児および成人免疫性血小板減少性紫斑病、抗体産生不全を伴う二次性免疫不全、特に再発性感染に関連する慢性リンパ系白血病または骨髄腫、細菌感染と関連する小児のHIV感染、多巣性運動ニューロパチー、ギラン・バレー症候群、慢性または重症急性パルボウイルスB19感染、後天性または体質性免疫不全、コルチコ抵抗性皮膚筋炎、急性筋無力症、慢性特発性多発性神経根炎、例えば、HIV感染に関連する免疫性血小板減少性紫斑病、全身硬直症候群、自己免疫性好中球減少症、耐性自己免疫性赤芽球減少症、自己抗体誘発性後天性抗凝血症候群、リウマチ性関節炎、ブドウ膜炎を処置するための医薬として用いられる、請求項8ないし26のいずれか1項に記載のヒト免疫グロブリンG(IgG)を含む液体医薬組成物。
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