KR20130139966A - 펩티드 및 바이러스성 뉴라미니다아제의 저해제를 포함하는 조성물 - Google Patents

펩티드 및 바이러스성 뉴라미니다아제의 저해제를 포함하는 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명에 따른 펩티드는 뉴라미니다아제의 저해제와 결합하여 인플루엔자 감염의 치료에 상승 효과를 나타낸다.
WO 2010/099556에서 상술한 바와 같이, 폐 질환에 있어서 상피 세포 및 내피 세포의 과투과성을 대상으로 하는 다양한 폐 증상의 치료가 개시되어 있다. WO 2010/099556 A1에 따라서, 주장되는 펩티드는 이들 증상을 억제 및 치료하는데 우수하고 적합하다는 것을 나타낸다. 또한 WO 2010/099556 A1에 따라서, 인플루엔자 바이러스(이 감염으로 발생된 폐렴과 관련)에 감염된 경우에 있어서 상피 세포 및 내피 세포의 과투과성도 치료할 수 있고, 본 발명은 이에 의해 제안되는 것은 아니다. 일반적으로 이 펩티드를 포함하는 결합 제제로 인플루엔자를 치료할 가능성은 인플루엔자의 최근 생겨난 증상을 선택적으로 치료하기 위한 펩티드의 적용가능성으로서 완전히 새롭고 독창적인 방법이다.
기본적인 차이는 WO 2010/099556 A1에 따른 상세한 실험에 대한 관점으로부터 유도될 수 있다: WO 2010/099556 A1의 실시예에 있어서, 폐 조직에서의 펩티드는 실험적으로 입증된다:
ⅰ) 활성 산소의 함량에 영향을 미친다.
ⅱ) 박테리아 그램 양성 독소 "리스테리오리신" 및 "폐렴구균용혈소"의 효과도 인산화된 미오신 L쇄의 레벨, 백혈구의 침투, 활성화 단백질 키나아제 C를 조정함으로써 과투과성에 영향을 미친다.
ⅲ) 인플루엔자 감염 후의 체중에 영향을 미친다.
ⅳ) 인플루엔자 감염 후의 체온에 영향을 미친다.
ⅴ) 인플루엔자 감염 후의 실험용 동물의 생존률에 영향을 미친다.
그러나, WO 2010/099556 A1 전반적으로는 상대적 폐 중량의 변화로 이어지는 실험용 동물의 인플루엔자 바이러스 감염 및 펩티드의 투여에 의한 과정 등의 중단 및 치료에 관한 실험적 힌트가 없다. 이제 본 발명에 의해서, 실험용 동물의 폐의 인플루엔자 바이러스 감염은 상대적 폐 중량에 있어서 상당한 증가로 이어지는 것을 나타낸다.
폐는 전체 기관 중에서 가장 중요한 기관 중 하나를 구성한다. 상대적 폐 중량의 증가는 다른 기관에 의해 보충될 수 없는 폐 기능의 손상과 관련되어 있다. 그것은 가능한 많은 공기가 채워진 공간(폐포)을 포함하는 건강한 폐의 성질이다. 상대적 폐 중량의 증가 시에, 공기가 채워진 폐포의 점유율은 심하게 감소되어 폐의 기능을 제한한다고 전적으로 생각된다. 따라서, 상대적 폐 중량은 인플루엔자의 치료를 위한 필수 조건을 구성한다. 따라서, 본 적용의 실험적 측면에서 나타내어지는 결과는 매우 중요하고 적절한 파라미터에 기초하여 본 발명에 따른 결합 제제의 상승 효과를 인상적으로 입증한다.
지금까지는 뉴라미니다아제 저해제로부터 인플루엔자 바이러스의 확산을 억제한다는 것이 알려져 있었다. 뉴라미니다아제 저해제는 살아있는 인플루엔자 바이러스의 감소를 초래하지 않는다. 지금까지는 기술분야에 있어서 인플루엔자 바이러스는 상대적 폐 중량의 증가를 초래한다는 것은 나타내지 않았다. 놀랍게도 본 발명만이 인플루엔자 감염 후에 뉴라미니다아제 저해제의 투여가 폐 중량의 상대적 증체량을 감소시킨다는 것을 나타냈다. 또한, 인플루엔자 바이러스에 감염된 실험용 동물의 뉴라미니다아제 저해제 및 WO 2010/099556 A1에 따른 펩티드의 결합물에 의한 동시 치료가 상대적 폐 중량에 대해 중요하고 예측할 수 없는 시너지 효과를 야기한다는 것이 본 발명에 의해 최초로 나타냈다. 뉴라미니다아제 저해제는 이미 살아있는 바이러스의 감소없이 인플루엔자 바이러스의 확산을 억제하지만, 뉴라미니다아제 저해제 및 본 발명에 따른 펩티드의 시너지 결합물은 인플루엔자 치료에 상당한 개선을 분명히 야기한다. 스스로 개별적으로 투여되는 약물(뉴라미니다아제 저해제 및 본 발명에 따른 펩티드) 중 어느 것도 본 발명에 의해 나타낸 효과를 야기하지 않는다.
따라서, 본 발명은 WO 2010/099556 A1에 개시된 결과에 의해 임의의 방법으로 분명하게 제공할 수 없다.

Description

펩티드 및 바이러스성 뉴라미니다아제의 저해제를 포함하는 조성물{COMPOSITION COMPRISING A PEPTIDE AND AN INHIBITOR OF VIRAL NEURAMINIDASE}
본 발명은 인플루엔자의 치료를 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.
사람에 있어서 인플루엔자는 인플루엔자 바이러스에 의해 초래되는 호흡기 및 전체 유기체의 심각한 질병이다. 인플루엔자 바이러스는 음성 가닥 방위에 있어서 분절 RNA 유전체로 특징되는 오르토믹소바이러스과에 속한다. 사람에 관련된 유형은 인플루엔자 A 및 B 바이러스이고, 특히 아류형 A는 호흡기의 고열 질병의 원인 인자로 알려져 있다. 수의학적 중요성뿐만 아니라, 모든 인플루엔자 바이러스는 동물원성 감염증의 가능성, 즉 닭 또는 돼지로부터 사람으로의 전염 가능성을 갖는다.
인플루엔자는 대부분의 경우에 동남 아시아 및 중국에서 시초하여 전세계로 확산되는 유행병으로서 주기적으로 발생한다. 인플루엔자 바이러스의 유행병은 노인뿐만 아니라 청소년의 높은 사망수와도 관련이 있다. WHO에 따르면, 인플루엔자는 연간 전세계 3~500만건의 질병 감염률과 250,000~500,000의 사망률을 야기한다. 사망의 가장 빈번한 원인은 폐 부전을 동반하는 인플루엔자 폐렴이지만, 심근염(심근의 염증) 또는 심낭염(심남의 염증) 등의 심혈관 손상도 발생시킬 수 있다. 더 빈번한 사망의 원인은 뇌 또는 수막의 염증(수막뇌염), 또는 다른 기관계(특히 신장)의 손상일 수 있다.
일반적으로 잠복기는 4~5일이지만, 더 짧을 수 있다. 질병은 갑작스런 두통, 전율, 오한 및 기침을 동반하여 시작된다. 이것은 41℃까지의 고열, 근육통, 식욕 저하 및 무력감을 수반한다. 이 상태는 열이 내려가는 약 3일 동안 지속되고, 대부분의 경우에 6일째에 정상치로 떨어지고, 이것은 바이러스가 체외로 제거되었음을 의미한다. 기침은 몇 주 동안 지속될 수 있다.
주요 바이러스성 침입형(대부분의 경우에 출혈성) 폐렴이 상기 증상 후에 발생하면, 심각하게 생명을 위협하는 인플루엔자가 발병할 수 있다. 쇠약한 사람뿐만 아니라, 대략 25%의 건강하거나 병력이 없는 사람들에게서도 발병하고 2주까지 지속될 수 있다. 이러한 폐렴은 폐 중량의 증가를 측정함으로써 발견할 수 있다
또한, 폐렴은 박테리아성 중복감염(특히, 폐렴연쇄상구균, 포도상구균, 헤모필루스 인플루엔자)에 의해 2차적으로 발생할 수 있다. 다른 폐 질환(예를 들면, 천식), 면역 결핍, 나이(유아 및 노인), 당뇨병, 폐 손상, 흡연 중에 이들 합병증에 기여하는 추가 요인이 있다. 따라서, 이들 합병증을 갖는 사람들은 예방 접종에 대한 주요 대상 그룹이다.
인플루엔자 바이러스는 비말 감염에 의해 유기체에 도달하고, 구강, 비강 및 인두 점막의 상피 세포에서 HA 단백질을 말단 뉴라민산 잔기에 결합시킴으로써 감염시킨다. 거기로부터 보다 낮은 호흡기로 확산된다. 세포의 파괴는 섬모 상피 및 호흡기의 모든 영역의 점액소의 피부층에서 관찰할 수 있다. 최초의 침입형 폐렴이 발병하면, 바이러스는 폐 조직의 세포로 전이된다. 폐포 벽의 심한 부종이 나타나고, 그것의 상피는 세포 파괴에 의해서 흔히 완전히 제거된다. 이러한 폐 조직의 부종은 폐 중량의 증가를 측정함으로써 발견할 수 있다.
예방적 및 치료적 처치 두 가지가 있고, 인플루엔자 A 및 B 모두에 대항하는 백신이 사용가능하다. 이들은 달걀 및/또는 세포 배양에서 배양된 죽은 바이러스로 이루어진다. 상기 백신에 의해 제공된 보호물은 예방 접종 후 약 2주 후에 최대 효과에 도달했다. 그러나, 인플루엔자 바이러스의 높은 가변성때문에 백신은 매년 현재 유포되어 있는 바이러스 아류형 또는 아류형의 변형으로 조정해야 한다.
또한, 바이러스성 뉴라미니다아제(자나미비르, 오셀타미비르)의 저해제는 숙주 세포로부터 새로 복제된 바이러스 입자의 방출을 억제하는 것에 적용되고 있다. 그들은 초기 감염 상태에서 바이러스의 확산을 제한하기 위해서 인플루엔자 바이러스 감염의 발병 및 발견된 직후에 바람직하게 사용되고 있다(WO 2003/026567 A2).
그러나, 뉴라미니다아제의 저해제는 단지 바이러스의 확산을 방해할 뿐, 이미 체내에 존재하는 바이러스를 비활성화할 수는 없다. 뉴라미니다아제 저해제는 질병의 기간을 최소한(사람에 있어서 하루 평균)으로 단축하는 데에 기여할 수 있다.
본 발명의 목표는 이러한 바이러스 확산의 저해제의 치료 효과를 현저하게 높이는 것이다. 본 발명은 인플루엔자 바이러스 감염의 치료를 위해 향상된 약학적 조성물을 제공하는 것을 목표로 한다.
따라서, 본 발명은 특히 인플루엔자의 억제 및 치료에 적용하기 위한 펩티드 및 바이러스성 뉴라미니다아제를 포함하는 조성물로서,
상기 펩티드는 7~17개의 인접한 아미노산으로 이루어지고 헥사머 TX1EX2X3E[여기서, X1, X2 및 X3은 자연적 또는 비자연적 아미노산 중 어느 하나일 수 있다]를 포함하고, TNF 수용기 결합 활성을 갖지 않고 고리화되어 있는 조성물에 관한 것이다.
현재, 상기 정의된 펩티드를 인플루엔자 감염의 치료를 위한 뉴라미니다아제 저해제와 결합시켜 사용함으로써 뉴라미니다아제 저해제의 효과가 놀랄만큼 향상될 수 있는 것이 본 발명에 따라 발견되었다. 그에 따라 본 발명에 따른 조성물의 예방적 사용도 나타내어진다. 본 발명은 인플루엔자 바이러스에 의해 유도되는 폐렴의 치료에 특히 효과적인 것이 입증되었다.
본 발명에 따라 사용되는 펩티드는, 예를 들면 유럽 특허 EP 1 264 599 B1(또는 US 2007/299003 A, WO 94/18325 A1 또는 WO 2008/148545 A1)로부터 알려져 있고, 유체 축적물(폐 부종)의 치료 및 특히 이들 유체 축적물의 재흡수에 대한 선행기술에 사용되어 왔다. 놀랍게도, 이들 펩티드는 모세혈관의 내피 세포를 통해 반대 방향에서 폐의 상피 세포로 유체 흐름에 영향을 주는 데에도 적합함으로써, 상피 세포 및 내피 세포의 과투과성을 억제 및 치료하기 위해서 사용될 수 있다(WO 2010/099556 A).
그 자체가 알려져 있고, 본 발명에 따른 뉴라미니다아제 저해제와 함께 사용되는 이들 펩티드는 임의의 TNF 수용기 결합 활성도 나타내지 않고(Hribar et al., Eur J. Immunol. 1999; Elia et al., AJRCCM 2003; see also: Example part below) 고리화되어 있다. 이들 펩티드의 바람직한 변종은 7~17개의 인접한 아미노산으로 이루어지고 헥사머 TPEGAE(SEQ ID NO: 4)를 포함한다.
WO 2010/099556 A1 및 EP 1 264 599 A1에서는 임의의 병원균에 의한 질병의 억제 및 치료가 아닌 폐에서의 임의의 병적 증상의 치료, 본 발명에 따른 적용을 목표로 하지만, 본 발명과는 전혀 다르다.
본 발명에 관한 연구 과정에서 나타낸 바와 같이, 청구항(a.o. WO 2010/099556 A1)에 따른 펩티드는 상조적인 방법으로 본 발명의 복합 제제에서 뉴라미니다아제 저해제의 효과를 지원한다. 따라서, 본 발명에 따른 적용은 각각의 다른 병원균(예를 들면, WO 2010/099556 A1 또는 EP 1 264 599 A1의 실시예의 경우)에 의해 유도될 수 있는 일반적인 증상이 아닌 인플루엔자 바이러스에 의한 감염을 직접적인 목표로 한다.
뉴라미니다아제 저해제가 단지 인플루엔자 바이러스의 확산을 저해할 수 있을 뿐, 이미 존재하는 바이러스를 감소시키지는 못하는 것은 이 기술에 있어서의 당업자의 관점으로부터 명백하지만; 매우 놀랍게도 본 발명에 따른 뉴라미니다아제 저해제와 펩티드의 결합물이 인플루엔자의 제어에 있어서 상당한 개선을 산출하는 것은 선행기술에 의해 나타내어져 있지 않다. 선행기술에서는 당업자에게 이 결합물의 임의의 제안도 부여하지 않는다. 반면에:
WO 2003/026567 A2에서 인플루엔자의 치료에 사용되는 뉴라미니다아제 저해제는 박테리아성 감염과 관련된 임의의 인플루엔자를 억제하는데도 적합하다고 기재되어 있다. 본 문헌에 기초하여, 당업자는 항바이러스성 효율 또는 인플루엔자 치료의 효과를 개선시킬 수 있는 뉴라미니다아제 저해제에 첨가제를 더 첨가하는 임의의 이유를 모두 파악할 수 없다. 본 발명의 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명에 따른 조성물은
-QRETPEGAEAKPWY(SEQ ID NO: 5)
-PKDTPEGAELKPWY(SEQ ID NO: 6)
-CGQRETPEGAEAKPWYC(SEQ ID NO: 1), 및
-CGPKDTPEGAELKPWYC(SEQ ID NO: 7)
로 이루어지는 군으로부터 선택된 일련의 아미노산 서열로 이루어지는 고리화 펩티드 및 헥사머 TPEGAE를 포함하는 적어도 7개의 아미노산 프레그먼트로 구성된다.
본 조성물에 있어서 펩티드는 아미노산 서열 CGQRETPEGAEAKPWYC(SEQ ID NO: 1)로 구성되고, C 잔기를 통하여 고리화된 것이 바람직하다. 따라서, 특히 바람직한 펩티드는 이하의 아미노산 서열(SEQ ID NO: 1)(NH2)Cys-Gly-Gln-Arg-Glu-Thr-Pro-Glu-Gly-Ala-Glu-Ala-Lys-Pro-Trp-Tyr-Cys(COOH)를 갖는다. 또한, 이 펩티드는 "AP301"이라 한다.
그 때문에, 예를 들면 N 및 C 말단에서 두 개의 C 잔기 사이의 디술피드 가교를 통한 직접 고리화에 의해서 또는 양쪽의 시스테인을 통한 캐리어 물질에의 펩티드 결합에 의해서 본 발명에 따른 펩티드의 고리화가 이루어질 수 있다. 본 발명에 따른 펩티드에 있어서, 시스테인 잔기는 분자의 시작과 끝에서 바람직하게 제공된다. 펩티드의 고리화를 달성할 수 있는 다른 작용기도 사용될 수 있고; 이에 의하여, 예를 들면 산성기는 아민 또는 알코올과 함께 아미드 또는 에스테르 폐환으로 야기될 수 있다(예를 들면, 아미노산 아스파라긴산 및 글루타민산은 분자내에서 세린, 트레오닌, 티로신, 아스파라긴, 글루타민 또는 리신과 바람직하게 고리화될 수 있다). 펩티드의 고리화는 펩티드의 C 잔기(만약 존재한다면) 사이의 디술피드 가교에 의해 바람직하게 영향을 받는다.
따라서, 본 발명에 따른 추가적인 바람직한 펩티드는, 예를 들면 CGQKETPEGAEAKPWYC(SEQ ID NO: 8), CGQRETPEGAEARPWYC(SEQ ID NO: 9), CGQRETPEGAEAKPC(SEQ ID NO: 10), CQRETPEGAEAKPWYC(SEQ ID NO: 11) 또는 CGQRETPEGAEAKFWYC(SEQ ID NO: 12)이다.
그러나, 고리화는 캐리어 물질에의 펩티드 결합에 의해 행해질 수 있다. 이런 종류의 고리화에 대한 캐리어 물질로서 시스테인의 SH기에 공유 결합할 수 있는 모든 통상의 약학적 해당 물질이 적합하고, 예를 들면(또는 다른 자연적으로 존재하거나 또는 인위적으로 도입된 펩티드의 화학적 반응기); 키홀 림펫 헤모사이아닌(KLH) 등의 통상의 캐리어 단백질, 파상풍 독소가 특히 바람직하다. 캐리어 상에 인접한 이기능 잔기도 제공될 수 있다(예를 들면, 아민 또는 알코올기 옆의 산성기). 본 명세서에서, 단어 "고리화"가 분자내 폐환 및 캐리어와의 결합을 포함하는 것이 중요하고(연결된 펩티드 돌출로부터(상기 펩티드의 N 및 C 말단은 상기 캐리어와 연결됨)), 이에 의하여 고리화된 펩티드는 순환 공간 구조를 나타내고 적당하게 안정화되어 있다.
바이러스성 뉴라미니다아제의 저해제는 본 발명 및 인플루엔자의 치료에 있어서 알려져 있고 이미 입증되었다. 이러한 바이러스성 뉴라미니다아제 저해제(예를 들면, 자나미비르, 오셀타미비르, 라니나미비르 또는 페라미비르 등)는 숙주 세포로부터 새롭게 복제된 바이러스 입자의 방출을 억제한다. 특히, 인플루엔자 바이러스 발병 및 발견 직후의 바이러스의 확산은 감염 초기 상태에서 상기 뉴라미니다아제 저해제에 의해 제한할 수 있다.
그러나, 이들 뉴라미니다아제 저해제는 단지 바이러스의 확산을 방해할 뿐, 이미 체내에 존재하는 바이러스를 비활성화할 수는 없다. 따라서, 대부분의 경우에는 단지 최소한으로 단축시킬 수 있는 질병의 기간(성인에 있어서 하루 평균)이다. 그러나, 앞선 모든 인플루엔자의 증상, 특히 대부분의 경우에 특정 합병증으로 이어지는 폐렴은 대체로 충분히 효율적으로 대항하거나 억제할 수 없다.
뉴라미니다아제는 인플루엔자 바이러스의 복제에 필수적인 효소이고, 바이러스의 방출을 담당하는 "분자 가위"로서 기재되어 있다.
뉴라미니다아제 저해제는 인플루엔자 A 및 B 바이러스에 대항하여 효능을 나타내는 항바이러스제의 제 2 세대의 새로운 등급을 대표하는 시알산의 유사체로 구성된다. 본 발명에 따른 뉴라미니다아제 저해제는 지금까지 예를 들면, US 2008/0063722 A1에서 요약된 모든 화합물들을 제안할 수 있다(뿐만 아니라, 이러한 물질의 바람직한 약제). 이들 물질은 적어도 하나의 A형 또는 B형 인플루엔자 비리온의 악성 변종의 뉴라미니다아제 단백질의 효소 활성을 저해할 수 있다. 이러한 물질은 인플루엔자의 예방 및 치료에 모두 사용할 수 있다; 그러나, 본 발명에 따른 상기 정의된 펩티드와의 결합에서 이 효과는 크게 개선된다.
본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 뉴라미니다아제 저해제의 예는, 예를 들면 미국 특허 Nos. 5,453,533, 5,763,483, 5,952,375, 5,958,973, 5,512,596, 5,886,213, 5,602,277, 6,410,594, 5,360,817, 5,866,601, 6,340,702, 6,451,766, 6,455,571, 6,593,314, 6,509,359, 6,518,305 및 6,831,096에 기재되어 있다. 이미 사람에게 사용(또는 적어도 임상 실험이 진행중)됨으로써, 특히 바람직한 물질은, 예를 들면 CS-8958(RI 18958; US 2008/0063722 A1), 자나미비르(GG167, RELENZA®, 페라미비르(RWJ-270201, BCX-1812), 오셀타미비르 포스페이트(Ro64-0796, GS4104), 오셀타미비르 카르복실레이트(Ro64-0802, GS4071) 또는 오셀타미비르(GS4104, TAMIFLU®)이다. 물론, 뉴라미니다아제 저해제의 모든 효과적인 화학적 형태는 본 발명에 따라 구성되고, 염류, 라세미, 광학적 순수 및/또는 무염 형태(또한, 예를 들면 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 형태)이다.
바람직하게는, 바이러스성 뉴라미니다아제의 저해제는 자나미비르 또는 오셀타미비르이고; 이들 물질은 이미 사람의 치료에 특히 성공적으로 사용되어 왔기 때문에 바람직하다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 약학적으로 허용가능한 캐리어를 포함하고, 사람에게 투여하기 적합한 약학적 조성물의 형태로 조제된다.
상기 표현 "약학적 조성물"은 본 명세서에 기재된 상태를 억제, 개선 또는 치료하는 상기 정의된 뉴라미니다아제 저해제 및 펩티드(물론, 이러한 물질들의 적절한(즉, 서로 부정적으로 간섭하지 않는) 혼합물도)로 구성되는 임의의 조성물을 말한다. 상기 표현 "약학적 조성물"은 특히 상술한 뉴라미니다아제 저해제 및 펩티드, 및 약학적으로 허용가능한 캐리어 또는 부형제(두 표현이 통용될 수 있음)로 구성되는 조성물을 말한다. 당업자에게 알려져 있는 캐리어 또는 첨가제의 적절한 예는 물, 등장액, 인산나트륨, 아세트산나트륨, 탄산나트륨, 시트르산염, 글리신, 글리실글리신, 히스티딘, 리신, 아르기닌, TRIS 및 시트르산나트륨 또는 이들의 혼합물이다. 물론 링거액, 덱스트로오스 용액 또는 비환원성 당의 용액도 사용될 수 있고; 따라서, 만나이트, 트레할로오스, 수크로오스, 소르바이트, 프룩토오스, 말토오스, 락토오스 또는 덱스트란, 행크액, 고정유, 올레산에틸, 등장액의 5% 덱스트로오스, 등장성 및 화학적 안정성을 향상시키는 물질, 버퍼 및 안정제도 이러한 캐리어로서 적합하다. 다른 적합한 캐리어는 개별적으로 유해하고 스스로 항체의 생성을 유도하지 않는 임의의 것을 포함하고, 상기 조성물은 단백질, 다당류, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리머 아미노산 및 아미노산 코폴리머 등에 투여된다. 본 발명에 따른 조성물의 처방에 있어서, 관련 지침(예를 들면, (유럽 또는 미국)약전)은 당연히 준수되어야 한다. 그 때문에 본 발명에 따른 조성물에서 제공되는 펩티드는 직접 공유 결합에 의해 이들 캐리어와 고리화될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 당업자에게 알려진 임의의 적절한 방법으로 투여할 수 있고(약물과 같은), 특히 본 발명에 따라 사용된 펩티드 또는 본 발명에 따른 조성물을 폐에 투여하는 것이 바람직하다. 인플루엔자는 동물에게 특정 기능을 행하고, 뿐만 아니라 본 발명에 따른 조성물은 동물의 억제 및 예방에 있어서도 물론 사용될 수 있지만, 본 발명은 사람, 즉 이미 인플루엔자에 감염되거나 또는 이 바이러스(특히, 인플루엔자 전염병 또는 유행병)에 감염될 위험성이 있는 사람의 억제 및 치료에 중점을 둔다. 바람직한 투여 경로는 정맥 주사, 점적, 경구 투여 또는 이들의 조합에 의한 흡입(에어로졸에 의한)이다. 비경구 또는 경구 투여에 의한 흡인에 있어서, 본 발명의 약물은 상기 정의된 약학적으로 허용가능한 부형제와 관련된 용액, 현탁액 또는 에멀션으로서 단위 복용량으로 처방된다. 물론 각각의 경우에 있어서, 투여의 복용량 및 형태는 개인에 따라 개별적으로 달라질 수 있다.
따라서, 각 경우에 요구되는 유효량이 투여를 필요로 하는 개인에게 투여된다. 상기 "유효량"은 목표로 하는 치료적 또는 예방적 효과, 예를 들면 질병의 추가 확산을 억제하거나 또는 효과적인 치료를 제공하는데 충분히 효과적인 양으로서 이해된다. 대부분의 경우에 있어서, 이것에 기초하여 평균 환자가 측정된다; 그러나, 조성물에 있어서 구성 성분의 실제 유효량은 투여 형태 및 환자의 연령, 체중, 상태뿐만 아니라 질병의 정도 및 진행을 고려하여 취하는 방법(예를 들면, 적절한 종래의 약학 계획서에 의한 방법)으로 처방할 수 있다.
바람직하게는 본 발명에 따른 조성물에 있어서 약학적으로 허용가능한 캐리어는 물(주사용 증류수가 특히 바람직함), 염화나트륨, 인산나트륨, 아세트산나트륨, 탄산나트륨, 시트르산염, 글리신, 글리실글리신, 히스티딘, 리신, 아르기닌, TRIS, 시트르산나트륨, 링거액, 덱스트로오스, 만나이트, 트레할로오스, 수크로오스, 소르바이트, 프룩토오스, 말토오스, 락토오스 또는 덱스트란, 행크액, 고정유(fixed oil), 올레산에틸, 등장성 및 화학적 안정성을 개선시키는 물질, 안정제, 약학적으로 허용가능한 단백질, 다당류, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리머 아미노산 및 아미노산 코폴리머로부터 선택된다.
또한, 본 발명에 따른 조성물은 두 유효 성분, 즉 상기 뉴라미니다아제 저해제 및 펩티드를 적어도 뉴라미니다아제 저해제 및 펩티드로 구성된 세트 형태의 공간적으로 독립된 형태로 배열함으로써 제공될 수 있다(각각 독립된 용기에 제공됨). 따라서, 본 발명은 적어도 뉴라미니다아제 저해제 및 펩티드로 구성되는 세트에 관한 것이다(각각 독립된 용기에 제공됨). 이것에 의해 가능한 펩티드 및 저해제의 독립된 투여(공간적으로, 그러나 또한 일시적으로)는 각각의 환자에 대해 본 발명에 따른 두 유효 성분의 다른 투여 경로가 요구되는 경우에 있어서 대부분 바람직하다. 예를 들면, 본 발명에 따라 사용되는 펩티드는 주로 흡입으로 제공되는 반면에, 오셀타미비르는 대부분의 경우에 경구로 제공된다. 그러나, 대부분의 경우에 있어서 동시 투여가 요구된다; 예를 들면, 자나미비르는 흡입으로도 투여된다. 물론, 구강 저해제를 흡입의 방법에 의해 전신에 제공하는 것을 나타낼 수 있다. 일부 경우에 있어서, 예를 들면 저해제는 정맥 주사 또는 구강으로 펩티드는 흡입으로 투여되면, 본 발명에 따라 사용되는 펩티드는 뉴라미니다아제 저해제와 간신히 혼합될 수 있다. 그러나, 대부분의 경우에 있어서 저해제 및 펩티드는 혼합되어 흡입으로 투여됨으로써, 상기 저해제는 직접 폐에 도달하고 최대한 폐를 통하여 혈액으로 도달한다(인플루엔자 바이러스는 폐 조직에 우선 존재함).
뉴라미니다아제 및 펩티드 구성 성분을 각각 포함하는 본 발명에 따른 이러한 세트에 있어서, 특징이 본 명세서에 기재되어 있고, 혼합 조성물에 대해 바람직한 실시형태는 물론 당업자에 있어서 판단할 수 있는 모든 종류의 조합으로 제공될 수 있다.
본 발명에 따른 약물은 예를 들면, 1㎍/㎏ 및 10㎎/㎏ 사이, 보다 바람직하게는 10㎍/㎏ 및 5㎎/㎏ 사이, 가장 바람직하게는 0.1 및 2㎎/㎏ 사이의 복용량으로 본 발명의 펩티드를 투여할 수 있다. 바람직하게는 고용량(bolus dose)으로 제공된다. 지속적인 흡입 또는 주입, 또는 반복적인 투여계획도 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 특히 바람직한 조성물은 1㎍~10g, 바람직하게는 10㎍~1g, 특히 1㎎~100㎎의 양의 펩티드 및
1㎍~10g, 바람직하게는 100㎍~1g, 특히 1㎎~200㎎의 양의 바이러스성 뉴라미니다아제 저해제를 각각 독립적으로 포함한다.
본 발명에 따른 특히 바람직한 조성물은 1㎍~10g, 바람직하게는 10㎍~1g, 특히 1㎎~100㎎의 양의 펩티드 및
1㎍~10g, 바람직하게는 100㎍~1g, 특히 1㎎~200㎎의 양의 바이러스성 뉴라미니다아제 저해제를 액상으로 각각 독립적으로 포함하고, 0.5~10ml, 특히 1~5ml의 체적으로 제공된다.
본 발명에 따른 조성물은 분말식 흡입기를 통하여 건조 형태로 투여되는 것이 바람직하다. 본 발명에 사용될 수 있는 이러한 분말식 흡입기의 예는 미국 특허 Nos. 4,995,385 및 4,069,819에 기재되어 있고; 기존 제품은 SPINHALER®, ROTAHALER®, FLOWCAPS®, INHALATOR®, DISKHALER® 및 AEROLIZER®이다.
또한, 본 발명에 따른 조성물은 유체 분무기에 의해 에어로졸로 투여되는 것이 바람직하다. 이러한 유체 분무기의 예는 Aeroneb® 및 Pari® 등의 기존 제품이다.
바람직한 실시형태에 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 분무가능한 분말 제제 또는 분무가능한 액상 제제로 제공되는 펩티드 및/또는 바이러스성 뉴라미니다아제 저해제로 특징된다.
본 발명에 따른 조성물은 인플루엔자 바이러스 A형 및 B형, 특히 A형 감염의 치료 및 예방에 바람직하게 사용된다. 그러나, 원칙적으로 상기 조성물은 동물 또는 사람에 있어서 이 질병을 야기할 수 있는 가능한 유형의 인플루엔자 바이러스에 의해 전염성 질병을 억제 또는 치료하는데 적합하다. 다양한 인플루엔자 유형에 대한 정보와 관련된 데이터 베이스는 당업자에게 잘 알려져 있고; 특히 A형의 많은 격리 유형이 기재되어 있거나 차례로 배열되어 있다.
본 발명을 이하의 실시예 및 도면에 의해 보다 상세하게 설명하지만, 이들로 제한되지 않는다.
도 1은 인플루엔자 A의 감염 또는 감염되지 않은(대조군으로서) C57BL/6 마우스의 3, 5, 7 및 9일째의 상대적인 폐의 중량이다.
도 2는 인플루엔자 A의 감염 및 오셀타미비르 치료, 본 발명에 따른 조성물 치료, 및 치료하지 않은(대조군으로서 PBS 사용) C57BL/6 마우스의 5, 7 및 9일째의 상대적인 폐의 중량이다.
도 3은 인플루엔자 A의 감염 및 자나미비르 치료, 본 발명에 따른 조성물 치료, 및 치료하지 않은(대조군으로서 PBS 사용) C57BL/6 마우스의 5, 7 및 9일째의 상대적인 폐의 중량이다.
본 실시예는 인플루엔자 바이러스에 감염된 마우스에 뉴라미니다아제 저해제 또는 뉴라미디니다아제 저해제의 결합물 및 합성 펩티드 AP301(SEQ ID NO:1)를 투여함으로써 본 발명의 목적이 달성된 것이 승인된 실험용 마우스 모델을 나타내기 위해서 제공된다.
실시예 1
인플루엔자 바이러스 감염에 의한 폐렴의 발생
실험용 마우스(품종 C57BL/6, 생후 8주)를 150PFU의 투여량으로 인플루엔자 유형 A(PR8/34)로 비강내 투여하여 감염시켰다. 감염 후 3, 5, 7 및 9일째에 8마리 마우스의 폐를 각각 취하고, 상대적 폐 중량을 폐렴의 측정으로서 결정했다.
시험에서는 인플루엔자 바이러스에 감염된 마우스의 폐 중량은 시간이 지남에 따라 대조군의 폐와 비교하여 상당히 증가하는 것을 알았다. 그 결과를 도 1에 그래프로 나타낸다.
실시예 2
뉴라미니다아제 저해제의 투여 또는 뉴라미니다아제 저해제의 결합물 및 펩티드 AP301의 투여에 의한 폐렴의 치료
실험용 마우스(품종 C57BL/6, 생후 8주)를 150PFU의 투여량으로 인플루엔자 유형 A(PR8/34)로 비강내 투여하여 감염시켰다. 그 후, 각 실험용 동물은 10㎎/㎏ 오셀타미비르(뉴라미니다아제 저해제)의 구강 투여 및 펩티드 AP301의 10㎍/실험용 동물의 기관내 투여를 받았다. 치료는 시험 2 및 4일째에 반복했다.
감염 후 5, 7 및 9일째에 30마리 마우스의 폐를 각각 취하고, 상대적 폐 중량을 폐렴의 측정으로서 결정했다. 그 결과를 도 2에 그래프로 나타낸다.
시험에서는 폐 중량 측정으로서 뉴라미니다아제 저해제가 폐렴을 감소시키는 적당한 효과를 나타내는 것을 알았다. 그러나, 뉴라미니다아제 저해제 이외에 인플루엔자 바이러스에 의해 감염된 마우스에 펩티드 AP301이 투여되면, 폐렴은 기본적으로 더 감소되었다.
실시예 3
사람의 전혈에 있어서 AP301 펩티드의 염증성의 탈체 평가
AP301 펩티드가 사람의 신선한 전혈로부터 염증성 마커 인터류킨-6(IL-6)의 방출을 초래하는지(즉, APN 301이 TNF 특정 염증 활성(즉, TNF 수용기 결합 활성)을 나타내는지)의 여부를 평가하기 위해서 사람의 전혈에 있어서의 AP301 펩티드에 관한 탈체 안전성 약학적 연구를 행했다. 본 연구에 있어서, 사람의 신선한 전혈은 체내에서의 염증 반응의 평가에 대해 승인된 예측 모델 시스템을 나타내는데 사용되었다.
절차의 요약
펩티드 AP301의 염증성 신호 수용력을 측정하는 것이 연구의 목표이다. 전혈 배양을 사용하고, 인터류킨-6(IL-6)의 분비물, 염증성 자극에 대해 매우 민감한 마커를 ELISA에 의해 정량했다.
실험 시스템
실험 시스템 5명의 건강한 기증자(HV)로부터 채취한 25ml의
헤파린 처리된 혈액을 실험에 사용했다.
실험 아이템
식별: AP301 펩티드(투여량: 1ng/ml~10㎍/ml; 용액에서 단독 투여)
상세: 백색 분말, 순도 96%
전혈 배양
전혈(WB) 배양은 1ml WB를 24 웰플레이트의 웰에 피페팅함으로써 행했다. 각 실험에 있어서, 비촉진 및 대조군의 촉진 배양을 포함한다.
가능한 조사될 물질 및 촉진제를 특정 실험의 각 웰에, 웰에 포함된 총 부피의 10% 이하의 동일한 부피로 항상 첨가했다. 비촉진된 대조군은 PBS를 받았다. 다른 치료를 위한 부피 조정 및 희석도 PBS로 완료했다.
각 웰의 내용물을 혼합하고, 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 24시간 동안 배양했다. 배양 후 각 웰의 내용물을 새로운 1, 5ml 마이크로 튜브로 운송하고 8,000~9,000xg에서 15분 동안 원심분리했다. 각 샘플의 상청액을 개별적으로 2개의 1, 5ml 마이크로 튜브로 운송하고 사용할 때까지 -20℃에서 보관했다.
인터류킨-6의 검출
인터류킨-6을 포획 항체로서 항인 IL-6 항체, 비오틴화된 항인 IL-6 검출 항체, 효소 시약으로서 아비딘-호스래디쉬 페옥시다아제 컨쥬게이트 및 표준으로서 재결합형 IL-6을 사용하는 특정 ELISA(사람 IL-6 ELISA 세트, BD Biosciences, Cat. No. 555220)에 의해 정량했다. 450㎚에서 Packard FusionReader를 사용하여 흡광도 측정을 행했다.
데이터 분석
각 플레이트에 대한 결과를 저장하고, FusionDataAnalysis Software를 사용하여 평가했다.
연구 결과 요약
이 연구의 목표는 AP301 펩티드의 염증성 신호 수용력을 측정하는 것이다. 전혈 배양을 사용하고, IL-6의 분비물, 염증성 자극에 대해 매우 민감한 마커를 ELISA에 의해 정량했다.
5명의 건강한 지원자의 전혈 샘플을 비촉진(음성 대조군) 및 높고 낮은 투여량의 LPS(양성 대조군)로 촉진하여 방치하거나 또는 10㎍/ml~1ng/ml의 범위의 9개의 반대수의 희석물을 갖는 펩티드로 배양했다. 결과는 이하의 표에서 나타낸다:
Figure pct00001
결과는 AP301 펩티드가 농도 시험의 어느 것에서도 검출가능한 레벨의 IL-6 분비물 중 어느 것도 유도되지 않는 것을 명확하게 나타냈다. 양성 대조군(LPS)은 IL-6 분비물의 강한 유도를 초래했다.
결론
AP301 펩티드가 염증성 캐스케이드의 유도를 조정하는지의 여부를 평가하기 위해서 시험을 행했다. 판독 파라미터는 5명의 건강한 기증자로부터의 배양된 전혈에서 IL-6의 분비를 유도했다. 결과는 AP301 펩티드가 기증자의 배양균 어느 것에서도 검출가능한 레벨의 IL-6 중 어느 것도 유도되지 않는 것을 명백하게 나타냈다. 따라서, AP301 펩티드는 선택된 탈체 모델에서 염증성 반응을 유도하지 않으므로 임의의 TNF 수용기 결합 활성도 나타내지 않는 것이 입증되었다.
실시예 4
뉴라미니다아제 저해제(자나미비르)의 투여 또는 뉴라미니다아제 저해제(자나미비르) 및 펩티드 AP301의 결합물의 투여에 의한 폐렴의 치료
실험용 마우스(품종 C57BL/6, 생후 8주)를 150PFU의 투여량으로 인플루엔자 유형 A(PR8/34)로 비강내 투여하여 감염시켰다. 그 후, 각 실험용 동물은 1.5㎎/㎏ 자나미비르(뉴라미니다아제 저해제)의 비강 투여 및 펩티드 AP301의 50㎍/실험용 동물의 기관내 투여를 받았다. 치료는 시험 2 및 4일째에 반복했다.
감염 후 7 및 9일째에 20마리 마우스의 폐를 각각 취하고, 상대적 폐 중량을 폐렴의 측정으로서 결정했다. 그 결과를 도 3에 그래프로 나타낸다.
시험에서는 폐 중량 측정으로서 뉴라미니다아제 저해제(자나미비르)가 폐렴을 감소시키는 적당한 효과를 나타내는 것을 알았다. 그러나, 뉴라미니다아제 저해제 이외에 인플루엔자 바이러스에 의해 감염된 마우스에 펩티드 AP301이 투여되면, 폐렴은 기본적으로 더 감소되었다.
서열의 요약
SEQ ID NO: 1 CGQRETPEGAEAKPWYC
SEQ ID NO: 2 KSPGGQRETPEGAEAKPWYE
SEQ ID NO: 3 CGQREAPAGAAAKPWYC
SEQ ID NO: 4 TPEGAE
SEQ ID NO: 5 QRETPEGAEAKPWY
SEQ ID NO: 6 PKDTPEGAELKPWY
SEQ ID NO: 7 CGPKDTPEGAELKPWYC
SEQ ID NO: 8 CGQKETPEGAEAKPWYC
SEQ ID NO: 9 CGQRETPEGAEARPWYC
SEQ ID NO: 10 CGQRETPEGAEAKPC
SEQ ID NO: 11 CQRETPEGAEAKPWYC
SEQ ID NO: 12 CGQRETPEGAEAKFWYC
SEQUENCE LISTING <110> Apeptico Forschung und Entwicklung GmbH <120> Zusammensetzung umfassend ein Peptid und ein Hemmstoff der viralen Neuraminidase <130> R 57719 <140> R 60211 <141> 15.11.2011 <150> A 1908/2010 <151> 18.11.2010 <160> 12 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 1 Cys Gly Gln Arg Glu Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys Pro Trp Tyr 1 5 10 15 Cys <210> 2 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 2 Lys Ser Pro Gly Gly Gln Arg Glu Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys 1 5 10 15 Pro Trp Tyr Glu 20 <210> 3 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 3 Cys Gly Gln Arg Glu Ala Pro Ala Gly Ala Ala Ala Lys Pro Trp Tyr 1 5 10 15 Cys <210> 4 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 4 Thr Pro Glu Gly Ala Glu 1 5 <210> 5 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 5 Gln Arg Glu Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys Pro Trp Tyr 1 5 10 <210> 6 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 6 Pro Lys Asp Thr Pro Glu Gly Ala Glu Leu Lys Pro Trp Tyr 1 5 10 <210> 7 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 7 Cys Gly Pro Lys Asp Thr Pro Glu Gly Ala Glu Leu Lys Pro Trp Tyr 1 5 10 15 Cys <210> 8 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 8 Cys Gly Gln Lys Glu Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys Pro Trp Tyr 1 5 10 15 Cys <210> 9 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 9 Cys Gly Gln Arg Glu Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Arg Pro Trp Tyr 1 5 10 15 Cys <210> 10 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 10 Cys Gly Gln Arg Glu Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys Pro Cys 1 5 10 15 <210> 11 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 11 Cys Gln Arg Glu Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys Pro Trp Tyr Cys 1 5 10 15 <210> 12 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 12 Cys Gly Gln Arg Glu Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys Phe Trp Tyr 1 5 10 15 Cys

Claims (16)

  1. 펩티드 및 바이러스성 뉴라미니다아제를 포함하는 조성물로서,
    상기 펩티드는 7~17개의 인접한 아미노산으로 이루어지고 헥사머 TX1EX2X3E[여기서, X1, X2 및 X3은 자연적 또는 비자연적 아미노산 중 어느 하나일 수 있다]를 포함하고, TNF 수용기 결합 활성을 갖지 않고 고리화되어 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 펩티드는 7~17개의 인접한 아미노산으로 이루어지고 헥사머 TPEGAE를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 고리화 펩티드는 QRETPEGAEAKPWY, PKDTPEGAEALKPWY, CGQRETPEGAEAKPWYC, CGPKDTPEGAELKPWYC로 이루어지는 군으로부터 선택된 일련의 아미노산 서열, 및 적어도 7개의 아미노산의 프레그먼트(헥사머 TPEGAE를 포함)로 이루어지는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 펩티드는 아미노산 서열 CGQRETPEGAEAKPWYC를 포함하고 C 잔기를 통하여 고리화되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 펩티드는 C 잔기 사이에 디술피드 가교를 통하여 고리화되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 바이러스성 뉴라미니다아제의 저해제는 자나미비르 또는 오셀타미비르인 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 캐리어를 포함하고 사람에게 투여가능한 약학적 조성물로서 조제되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    물, 특히 주사용 증류수, 염화나트륨, 인산나트륨, 아세트산나트륨, 탄산나트륨, 시트르산염, 글리신, 글리실글리신, 히스티딘, 리신, 아르기닌, TRIS, 시트르산나트륨, 링거액, 덱스트로오스, 만나이트, 트레할로오스, 수크로오스, 소르바이트, 프룩토오스, 말토오스, 락토오스 또는 덱스트란, 행크액, 고정유, 올레산에틸, 등장성 및 화학적 안정성을 향상시키는 물질, 안정제, 약학적으로 허용가능한 단백질, 다당류, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리머 아미노산 및 아미노산 코폴리머로부터 선택된 약학적으로 허용가능한 캐리어를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각 독립적으로 1㎍~10g, 바람직하게는 10㎍~1g, 특히 1㎎~100㎎의 양의 펩티드 및
    1㎍~10g, 바람직하게는 100㎍~1g, 특히 1㎎~200㎎의 양의 바이러스성 뉴라미니다아제의 저해제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    액상이고, 각각 독립적으로 1㎍~10g, 바람직하게는 10㎍~1g, 특히 1㎎~100㎎의 양의 펩티드 및
    1㎍~10g, 바람직하게는 100㎍~1g, 특히 1㎎~200㎎의 양의 바이러스성 뉴라미니다아제의 저해제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 펩티드 및/또는 바이러스성 뉴라미니다아제의 저해제는 분무가능한 분말 제제 또는 분무가능한 액상 제제로 제공되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 별도의 용기에 각각 제공된 펩티드 및 바이러스성 뉴라미니다아제를 포함하는 세트로서,
    상기 펩티드는 7~17개의 인접한 아미노산으로 이루어지고 헥사머 TX1EX2X3E[여기서, X1, X2 및 X3은 자연적 또는 비자연적 아미노산 중 어느 하나일 수 있다]를 포함하고, TNF 수용기 결합 활성을 갖지 않고 고리화되어 있는 것을 특징으로 하는 세트.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 별도의 용기에 각각 제공된 성분은 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에서 정의된 것을 특징으로 하는 세트.
  14. 인플루엔자의 억제 및 치료에 사용되는 펩티드 및 바이러스성 뉴라미니다아제를 포함하는 조성물로서,
    상기 펩티드는 7~17개의 인접한 아미노산으로 이루어지고 헥사머 TX1EX2X3E[여기서, X1, X2 및 X3은 자연적 또는 비자연적 아미노산 중 어느 하나일 수 있다]를 포함하고, TNF 수용기 결합 활성을 갖지 않고 고리화되어 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 인플루엔자에 의해 초래되는 폐렴에 사용되는 펩티드 및 바이러스성 뉴라미니다아제를 포함하는 조성물로서,
    상기 펩티드는 7~17개의 인접한 아미노산으로 이루어지고 헥사머 TX1EX2X3E[여기서, X1, X2 및 X3은 자연적 또는 비자연적 아미노산 중 어느 하나일 수 있다]를 포함하고, TNF 수용기 결합 활성을 갖지 않고 고리화되어 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
  16. 인플루엔자의 억제 및 치료에 사용되는 별도의 용기에 각각 제공된 펩티드 및 바이러스성 뉴라미니다아제를 포함하는 세트로서,
    상기 펩티드는 7~17개의 인접한 아미노산으로 이루어지고 헥사머 TX1EX2X3E[여기서, X1, X2 및 X3은 자연적 또는 비자연적 아미노산 중 어느 하나일 수 있다]를 포함하고, TNF 수용기 결합 활성을 갖지 않고 고리화되어 있는 것을 특징으로 하는 세트.
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