KR20130133218A - 시스-1-암모늄-4-알콕시시클로헥산카보니트릴 염의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 시스-1-암모늄-4-알콕시시클로헥산카보니트릴 염의 신규한 제조 방법 및 본 발명에 따른 방법에서 통과되거나 또는 사용되는 신규한 중간체 또는 출발 화합물에 관한 것이다.

Description

시스-1-암모늄-4-알콕시시클로헥산카보니트릴 염의 제조 방법 {METHOD FOR PRODUCING CIS-1-AMMONIUM-4-ALKOXYCYCLOHEXANECARBONITRILE SALTS}
본 발명은 시스-1-암모늄-4-알콕시시클로헥산카보니트릴 염의 신규한 제조 방법 및 본 발명에 따른 방법에서 통과되거나 또는 사용되는 신규한 중간체 또는 출발 화합물에 관한 것이다. 시스-1-암모늄-4-알콕시시클로헥산카보니트릴 염은 살충성 활성 물질의 합성에서 중요한 중간체이다.
치환된 시클릭 암모늄 염은 상응하는 아미노니트릴과 산의 반응에 의해 입수 가능하다. 이와 관련하여, 하기 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (시스-I) 및 (트랜스-I) 이성질체의 혼합물로서 얻어진다.
Figure pct00001
Figure pct00002
상응하는 4-치환된 1-아미노시클로헥산카보니트릴의 염은 문헌 [L. Munday, J. Chem. Soc., 1961, 4372-4379; L. Munday, Nature, 1961, 190, 1103-1104; Y. Maki and T. Masugi, Chem. Pharm. Bull., 1973, 21, 685-691; J. T. Edward and C. Jitrangsri, Can. J. Chem., 1975, 53, 3339-3350]에 기재된다. 본원에 기재된 염은 오직 상응하는 1-아미노시클로헥산카보니트릴의 히드로클로리드이다. 그들은 순수한 트랜스-화합물에 이르기까지 바람직하지 않은 시스 /트랜스-이성질체 비율로 단리된다. 이는 상기한 문헌에 스트레커 반응(Strecker reaction) 생성물 (아미노니트릴) 및 이후에 그의 염에 대해 상응하는 입체화학이 기재되어 있기 때문에 놀랍지 않다. 본원에 기재된 방법에 대해서 시스-이성질체가 요망되기 때문에, 문헌에 공지된 방법은 적합하지 않다.
화학식 (시스-I) 및 (트랜스-I)의 화합물은 EP-A-0595130 및 WO 2003/080557에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있으며; 화학식 (시스-I) 및 (트랜스-I)의 화합물은 신규하다.
시스 /트랜스-이성질체 혼합물의 상응하는 히드로클로리드로서의 합성은 WO 2008/128058에 중간체 화합물로서 이미 기재되어 있다. 그러나, 두 이성질체의 분리는 수행되지 않았으며, 따라서 시스-화합물의 선택적 제조는 기재되어 있지 않다.
본 발명의 목적은 시스 /트랜스-아미노-4-알콕시시클로헥산카보니트릴로부터 출발하여 시스-1-암모늄-4-알콕시시클로헥산카보니트릴 염을 선택적으로 제조하는, 신규한 경제적인 방법을 가능하게 하는 것이다.
본 발명의 주제 물질은 하기 화학식 (시스-I) 및 (트랜스-I)의 화합물의 제조 방법이다.
Figure pct00003
식 중,
R1은 OR2이고,
R2는 알킬이고,
HX는 HCl, H2SO4, H3PO4, HCOOH, HO2CCO2H, p-톨루엔술폰산 또는 메탄술폰산이다.
스트레커 반응은 일반적으로, 하기 화학식 (II)의 치환된 시클릭 케톤을 유기 용매 및 물의 혼합물의 2상 시스템 중에서 알칼리 금속 시아니드, 암모늄 클로리드 및 암모니아 (또는 직접 히드로시안산 및 암모니아)와 반응시키고, 이로써 생성된 하기 화학식 (III)의 아미노니트릴을 단리시키는 방식으로 수행된다.
Figure pct00004
(식 중, R1은 상기 제시한 의미를 가짐)
Figure pct00005
(식 중, R1은 상기 제시한 의미를 가짐)
이와 관련하여, 화학식 (III)의 아미노니트릴은 통상적으로 하기 시스-이성질체 (시스-III) 및 트랜스-이성질체 (트랜스-III)의 혼합물로서 얻어진다.
Figure pct00006
Figure pct00007
이러한 화학식 (III)의 치환된 시클릭 아미노니트릴은 유기 용매 중에서 산(HX)과의 반응에 의해, 하기 화학식 (I)의 상응하는 암모늄 염의 혼합물로 전환될 수 있다.
Figure pct00008
이와 관련하여, 화학식 (I)의 화합물은 시스-이성질체 (시스-I) 및 트랜스-이성질체 (트랜스-I)의 혼합물로서 얻어진다.
신규한 하기 화학식 (시스-I) 및 (트랜스-I)의 화합물이 밝혀졌다.
Figure pct00009
식 중, R1 및 HX는 상기 제시된 의미를 갖는다.
바람직한 것은
R1이 OR2이고,
R2가 알킬이고,
HX가 H2SO4, H3PO4, HCOOH, HO2CCO2H, p-톨루엔술폰산 또는 메탄술폰산인, 화학식 (시스-I) 및 (트랜스-I)의 화합물이다.
특히 바람직한 것은
R1이 OR2이고,
R2가 C1-C6-알킬이고,
HX가 H2SO4, H3PO4, HCOOH 또는 HO2CCO2H인, 화학식 (시스-I) 및 (트랜스-I)의 화합물이다.
매우 특히 바람직한 것은
R1이 OR2이고,
R2가 메틸, 에틸 또는 n-프로필 (특히, 메틸)이고,
HX가 HCOOH인, 화학식 (시스-I) 및 (트랜스-I)의 화합물이다.
화학식 (I)의 치환된 시클릭 암모늄 니트릴 염은 많은 화합물 (예를 들어 EP-A-596 298, WO 95/26954, WO 95/20572, EP-A 668 267, WO 96/25395, WO 96/35664, WO 97/01535, WO 97/02243, WO 97/36868, WO 98/05638, WO 99/43649, WO 99/48869, WO 99/55673, WO 01/23354 및 WO 01/74770으로부터의 화합물)의 중간체로서 필요하다.
이와 관련하여, 예를 들어 EP-A-596 298, WO 95/26954, WO 95/20572, EP-A 668 267, WO 96/25395, WO 96/35664, WO 97/01535, WO 97/02243, WO 97/36868, WO 98/05638, WO 99/43649, WO 99/48869, WO 99/55673, WO 01/23354 및 WO 01/74770로부터 공지된 상기 화합물의 일부에 있어서 화학식 (시스-I)의 상응하는 시스-배열 암모늄 니트릴 염을 사용하는 것이 유리할 수 있다.
놀랍게도, 본 발명의 방법에 따라서, 아미노니트릴의 시스 /트랜스-이성질체 혼합물 (시스-III 및 트랜스-III)은 유기 용매에서의 다양한 용해도로 인해 화학식 (시스-I) 및 (트랜스-I)의 상응하는 암모늄 염을 거쳐 분리될 수 있다.
화학식 (III)의 시스 /트랜스-이성질체 혼합물의 합성을 위한 알칼리 금속 시아니드로서, 바람직하게는 리튬 시아니드, 나트륨 시아니드 또는 칼륨 시아니드가 사용될 수 있으며; 특히 바람직한 것은 나트륨 시아니드 또는 칼륨 시아니드이고; 매우 특히 바람직한 것은 나트륨 시아니드이다.
알칼리 금속 시아니드의 양은 화학식 (II)의 케톤을 기준으로, 0.8 내지 3 mol이다. 바람직하게는 화학식 (II)의 케톤을 기준으로, 1 내지 2.5 mol의 양으로 사용되며; 특히 바람직한 것은 케톤 (II)의 몰당 1 내지 1.5 mol의 양이다.
암모늄 클로리드의 양은 케톤 (II)의 몰당 0.9 내지 3.5 mol이다. 바람직한 것은 케톤 (II)의 몰당 1 내지 3 mol의 양이고; 특히 바람직한 것은 케톤 (II)의 몰당 1.1 내지 2 mol의 양이다.
암모니아의 양은 화학식 (II)의 케톤을 기준으로, 1 내지 8 mol이다. 바람직하게는 화학식 (II)의 케톤을 기준으로, 1 내지 5 mol의 양으로 사용되며; 특히 바람직한 것은 케톤 (II)의 몰당 1 내지 3 mol의 양이다.
본 발명에 따른 방법의 반응 온도는 20 내지 100℃이며; 바람직한 것은 20 내지 70℃의 온도 범위이다.
적합한 용매는 바람직하게는 물, 및 또한 알콜 (예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올)/물 혼합물, 및 또한 물 및 유기 용매, 예컨대 메틸 tert-부틸 에테르, 톨루엔, 크실렌, 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로리드, 알킬 아세테이트 (알킬 = 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필) 또는 테트라히드로푸란으로 이루어진 2상 시스템이다. 특히 바람직한 용매는 물, 물/알콜 혼합물, 및 물 및 유기 용매, 예컨대 MTBE, 톨루엔, 크실렌, 에틸 아세테이트 또는 테트라히드로푸란으로 이루어진 2상 시스템이다.
화학식 (III)의 시스 /트랜스-아미노니트릴 이성질체 혼합물의 단리는 액체/액체 추출에 의해 수행된다. 얻어진 화학식 (III)의 아미노니트릴은 유기 용매, 예컨대 톨루엔, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 카본 테트라클로리드, 알킬 아세테이트 (알킬 = 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필), 메틸 tert-부틸 에테르, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 지방족 및 방향족 히드로카본, 예컨대 n-헥산, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 (불소 및 염소 원자로 치환될 수 있음), 예컨대 메틸렌 클로리드, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 카본 테트라클로리드, 플루오로벤젠, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠, 또는 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 이소프로필 에틸 에테르, 디옥산, 디메틸 글리콜 또는 테트라히드로푸란으로 추출될 수 있다.
상기한 유기 용매 중 하나 중의, 바람직하게는 메틸 tert-부틸 에테르, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로리드, 알킬 아세테이트 (알킬 = 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필) 또는 테트라히드로푸란 중의, 및 특히 바람직하게는 메틸 tert-부틸 에테르, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트 또는 테트라히드로푸란 중의 시스 /트랜스-아미노니트릴 (III) 이성질체의 혼합물로 얻어진 용액에 산을 첨가한다. 바람직한 것은 염산, 황산, 인산, 포름산, 옥살산, p-톨루엔술폰산 또는 메탄술폰산이고, 특히 바람직한 것은 황산, 인산, 포름산, 옥살산, p-톨루엔술폰산 또는 메탄술폰산이고, 매우 특히 바람직한 것은 포름산, 황산, 옥살산 또는 인산이고, 특히 포름산이다. 수득한 화학식 (I)의 고체의 단리는 반응 혼합물의 여과 및 필터 케이크(cake)의 건조에 의해 수행된다.
본 발명에 따른 방법은 예를 들어, 하기 도해에 의해 설명될 수 있다.
Figure pct00010
본 발명의 주제 물질은 또한, 하기 화학식 (트랜스-III)의 바람직하지 않은 트랜스-이성질체 또는 하기 화학식 (트랜스-I)의 암모늄 염의 이성질화로써 스트레커 반응에서 수득되는 것과 같은 화학식 (III)의 시스 /트랜스-이성질체 혼합물을 산출하는 방법이다.
Figure pct00011
(식 중, R1은 상기한 의미를 가짐)
Figure pct00012
(식 중, R1, R2 및 HX는 상기 제시된 의미를 가짐)
본 발명에 따른 방법은 예를 들어, 하기 도해에 의해 설명될 수 있다.
Figure pct00013
암모니아의 양은 화학식 (II)의 케톤을 기준으로, 1 내지 5 mol이다. 바람직하게는 화학식 (III)의 케톤을 기준으로, 1 내지 3 mol의 양으로 사용되며; 특히 바람직한 것은 케톤 (III) 몰당 1 내지 2 mol의 양이다.
용매로서는 물/암모니아의 혼합물 또는 상응하게는 상기된 용매가 사용된다.
본 발명에 따른 방법의 반응 온도는 20 내지 100℃이며; 바람직한 것은 20 내지 60℃의 온도 범위이고, 특히 바람직하게는 50-60℃ 이다.
놀랍게도, 본 발명의 방법에 따라서, 바람직하지 않은 트랜스-이성질체 (트랜스-I 및 트랜스-III)의 이성질화는 스트레커 반응의 조건하에 수행될 수 있으며, 이는 기술적인 관점에서 유리하다. 추가로, 유기 용매 및 물의 2상 혼합물 내에서 스트레커 반응을 수행하는 것이 가능하며, 이것은 기술적인 관점에서 매우 효율적이다. 상기 절차의 그러한 예시는 문헌에 기재되어 있지 않다.
본 발명에 따른 방법은 예를 들어, 하기 도해에 의해 분명해질 수 있다.
Figure pct00014
반응은 스트레커 반응과 비슷하게 수행된다. 혼합된 트랜스-이성질체 (트랜스-III 및 트랜스-I)의 완전한 이성질화를 위해, 암모니아의 양을 트랜스-이성질체 (트랜스-III 및 트랜스-I) 몰당 2-5 mol, 바람직하게는 2-3 mol 및 특히 바람직하게는 1.5-2 mol 증가시켜야 한다.
본 발명에 따른 방법의 반응 온도는 20 내지 80℃이며; 바람직한 것은 30-70℃의 온도 범위이다.
제조 실시예 :
실시예 1
시스/트랜스-1-아미노-4-메톡시시클로헥산카보니트릴
Figure pct00015
NaCN (79.6 g, 1 당량, 1.56 mol, 96%, H2O 중 포화 용액으로서) 및 암모니아 (265.3 g, 2.5 당량, 3.9 mol, H2O 중 25%)를 강력 교반 (정밀-베어링 교반기)하면서 4-메톡시시클로헥사논 (204.4 g, 97.9% (GC에 의해), 1.56 mol, 갓 증류됨: 59.9℃/3 mbar), NH4Cl (92.3 g, 1.1 당량, 1.72 mol, 99.5%, H2O (250 g) 중의 포화 용액임) 및 톨루엔 (475 g, 총 반응 충전물의 30 중량%)의 용액에 1.5 시간 동안 적가하였다. 다음 1 시간의 교반 시간 후, 상을 분리하고, 수성 상을 톨루엔으로 추출하였다. 톨루엔 상을 총 양이 700 g이 되도록 감압하에 증류하였다 (톨루엔이 전부 제거되면, 246.2 g의 오일이 평균 85%의 함량 (GC 면적 %)으로 잔류한다). 상기 결과: 209.3 g의 시스 /트랜스-1-아미노-4-메톡시시클로헥산카보니트릴 (1.36 mol, 87%, 시스 : 트랜스 = 55 : 45, GC-MS: [M]+: m/z = 154, [M-H]+: m/z = 153).
Figure pct00016
실시예 2
시스-1-아미노-4-메톡시시클로헥산카보니트릴 히드로겐 포르메이트의 합성
1.4 kg의 양의 MTBE를 실시예 1에서 수득한 시스 /트랜스-1-아미노-4-메톡시시클로헥산카보니트릴의 톨루엔 용액에 첨가하였다. 1 mol% 양의 시스-1-아미노-4-메톡시시클로헥산카보니트릴 히드로겐 포르메이트 시드 결정 (2.73 g, 13.6 mmol)을 주위 온도에서 교반하면서 첨가하였다. 그 다음, 포름산 (32.3 g, 26.5 ml, 0.7 mol)을 15분에 걸쳐 적가하고, 수득한 용액을 2시간 동안 얼음 조(ice bath)로 냉각시켰다. 침전된 암모늄 포르메이트를 여과해내고, 필터 케이크를 톨루엔 및 MTBE로 세척하였다. 건조 후, 시스-1-아미노-4-메톡시시클로헥산카보니트릴 히드로겐 포르메이트 (118.7 g, 함량: 트리플루오로아세틱 안히드리드로 유도체화한 후의 GC 면적 %: 82.8%, 시스 /트랜스 = 95:5, 상기 결과: 98.3 g, 0.49 mol, 32% (4-메톡시시클로헥사논 기준), LC-MS: [M-O2CH]+: m/z = 155.1)를 무색의 고체로서 수득하였다.
실시예 3
이성질화 및 스트레커 반응
재활용을 위해 모액을 하기와 같이 제조하였다: 먼저 MTBE를 감압하에 가능한한 철저하게 제거하고, 톨루엔 용액을 2 리터의 3개-목이 있는 (three-necked) 플라스크 내로 이동시켰다. 그 다음, 실시예 2의 시스-1 아미노-4-메톡시시클로헥산-카보니트릴 히드로겐 포르메이트로부터 단리된 4-메톡시시클로헥사논 (62.8 g, 97.9%, 0.49 mol), NH4Cl (29.0 g, 1.1 당량, 0.49 mol, 99.5%, H2O 중의 포화 용액) 및 톨루엔 (475 g)을 첨가하였다. NaCN (25.0 g, 1 당량, 0.49 mol, 96%, H2O 중의 포화 용액) 및 암모니아 (83.3 g, 2.5 당량, 1.22 mol, H2O 중 25%, 추가로, 재활용 아미노니트릴의 이성질화를 위한 NH3 (47.9 g, 0.702 mol, H2O 중 25%))를 별도로 1.5 시간에 걸쳐 강력 교반하면서 계량하였다. 60℃에서 1 시간 후, 상을 분리하고, 수성 상을 톨루엔으로 추출하였다. 감압하에 톨루엔을 제거한 후, 평균 85%의 함량 (GC 면적 %)을 갖는 오일 242.3 g을 수득하였다. 상기 결과: 206.0 g의 시스 /트랜스-1-아미노-4-메톡시시클로헥산카보니트릴 (1.34 mol, 85%, 시스 : 트랜스 = 55:45, GC-MS: [M]+: m/z = 154, [M-H]+: m/z = 153).

Claims (9)

  1. 하기 화학식 (시스-I) 및 (트랜스-I)의 화합물.
    Figure pct00017

    식 중,
    R1은 OR2이고,
    R2는 알킬이고,
    HX는 HCl, H2SO4, H3PO4, HCOOH, HO2CCO2H, p-톨루엔술폰산 또는 메탄술폰산이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 OR2이고,
    R2는 알킬이고,
    HX는 H2SO4, H3PO4, HCOOH, HO2CCO2H, p-톨루엔술폰산 또는 메탄술폰산인,
    화학식 (시스-I) 및 (트랜스-I)의 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 OR2이고,
    R2는 C1-C6-알킬이고,
    HX는 H2SO4, H3PO4, HCOOH 또는 HO2CCO2H인,
    화학식 (시스-I) 및 (트랜스-I)의 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 OR2이고,
    R2는 메틸, 에틸 또는 n-프로필이고,
    HX는 HCOOH인,
    화학식 (시스-I) 및 (트랜스-I)의 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1 및 HX가 상기 제시된 의미를 갖는 것인 화학식 (시스-I)의 화합물.
  6. 하기 화학식 (II)의 화합물을 유기 용매 및 물의 혼합물의 2상 시스템 중에서 알칼리 금속 시아니드, 암모늄 클로리드 및 암모니아와 반응시켜 하기 화학식 (III)의 화합물을 산출하고, 이를 제시된 의미를 갖는 HX와 혼합하는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 하기 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.
    Figure pct00018

    (식 중, R1 및 HX는 상기한 의미를 가짐)
    Figure pct00019

    (식 중, R1은 상기한 의미를 가짐)
    Figure pct00020

    (식 중, R1은 상기한 의미를 가짐)
  7. 하기 화학식 (III)의 화합물을 제시된 의미를 갖는 HX와 반응시키고, 하기 화학식 (시스-I)의 화합물의 분리를 여과에 의해 수행하는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 화학식 (시스-I)의 화합물의 제조 방법.
    Figure pct00021

    (식 중, R1 및 HX는 상기한 의미를 가짐)
    Figure pct00022

    (식 중, R1은 상기한 의미를 가짐)
  8. 하기 화학식 (트랜스-III) 및 (트랜스-I)의 화합물을 수성 암모니아와 또는 유기 용매 및 물의 혼합물 중의 암모니아와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (트랜스-III) 및 화학식 (트랜스-I)의 화합물의 이성질화에 의한 제6항에 따른 화학식 (III)의 화합물의 제조 방법.
    Figure pct00023

    (식 중, R1 및 HX는 상기한 의미를 가짐)
  9. 하기 화학식 (트랜스-III) 및 (트랜스-I)의 화합물을 화학식 (II)의 화합물과 혼합하고, 제8항에 기재된 것과 유사하게 추가량의 암모니아와 혼합하고, 제6항에 따른 유기 용매 및 물의 혼합물의 2상 시스템 중에서 알칼리 금속 시아니드, 암모늄 클로리드 및 암모니아와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (트랜스-III) 및 화학식 (트랜스-I)의 화합물의 이성질화에 의한 제6항에 따른 화학식 (III)의 화합물의 제조 방법.
    Figure pct00024

    (식 중, R1 및 HX는 상기한 의미를 가짐)
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