CN115427393B - 顺式-对位取代的环己基氨基腈盐、其制备方法和用途、以及用其制备农药的方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及式(I)所示的顺式‑对位取代的环己基氨基腈盐、其制备方法和其作为农药制备中间体的用途、以及使用其作为中间体制备农药的方法。式中，R为C1‑10烷基或C1‑10烷基氧基、C2‑10烯基或C2‑10烯基氧基、C2‑10炔基或C2‑10炔基氧基、C3‑10环烷基或C3‑10环烷基氧基、含有1‑2个选自O和N的杂原子的C3‑10杂环烷基或C3‑10杂环烷基氧基。
Description
技术领域
本发明涉及顺式-对位取代的环己基氨基腈盐、其制备方法、及其作为农药制备中间体的用途、以及使用其作为中间体制备农药的方法。
背景技术
中国专利CN103270020B中公开了下式所示的顺-氨基-4-烷氧基环己甲腈盐：
其中HX为盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、对甲苯磺酸或甲磺酸，R1为烷氧基。
然而，本申请发明人研究发现，CN103270020B中使用的盐酸、硫酸和磷酸三种无机酸均不具有选择性，无法通过这些酸与氨基-4-烷氧基环己甲腈成盐而选择性地结晶分离出顺式异构体化合物；乙酸与上述环己甲腈化合物成盐后不能结晶；对甲苯磺酸和甲磺酸的选择性差，不利于工业生产；甲酸与上述环己甲腈化合物生成的盐容易结块，并且稳定性差，容易分解，在存储过程颜色变深，熔点降低，严重影响了产品的后续使用。
中国专利CN110691771A中将上述HX改进为马来酸和羟基乙酸，并获得了良好的选择性和产品稳定性。
发明内容
本申请发明人在实践中发现，马来酸和羟基乙酸由于易溶于水而存在难以回收和再利用的问题。因此，本申请发明人对上述HX酸的选择和优化进行了进一步的研究，在此基础上获得了本发明。
本申请一方面涉及下式(I)所示的顺式-对位取代的环己基氨基腈盐：
上式(I)中，对位的取代基R为C1-10烷基或C1-10烷基氧基、C2-10烯基或C2-10烯基氧基、C2-10炔基或C2-10炔基氧基、C3-10环烷基或C3-10环烷基氧基、含有1-2个选自O和N的杂原子的C3-10杂环烷基或C3-10杂环烷基氧基；
HX为苯甲酸、对硝基苯甲酸、间硝基苯甲酸、对甲基苯甲酸或水杨酸。
本申请另一方面涉及上述式(I)所示的顺式-对位取代的环己基氨基腈盐的制备方法，该方法包括向顺/反式对位取代的环己基氨基腈化合物的有机溶剂溶液中加入苯甲酸、对硝基苯甲酸、间硝基苯甲酸、对甲基苯甲酸或水杨酸，搅拌结晶，然后以固体形式分离得到式(I)化合物。
本申请还涉及上述式(I)所示顺式-对位取代的环己基氨基腈盐作为农药制备中间体的用途，所述农药例如为螺虫乙酯。
本申请进一步涉及式(II)化合物的制备方法，该方法以上述式(I)所示顺式-对位取代的环己基氨基腈盐为原料，通过如下反应制备式(II)化合物：
具体实施方式
本申请中，无特别说明时，“％”表示重量百分含量。
上式(I)中，R为C1-10烷基或C1-10烷基氧基、C2-10烯基或C2-10烯基氧基、C2-10炔基或C2-10炔基氧基、C3-10环烷基或C3-10环烷基氧基、含有1-2个选自0和N的杂原子的C3-10杂环烷基或C3-10杂环烷基氧基，优选为C1-6烷基或C1-6烷基氧基、C2-6烯基或C2-6烯基氧基、C2-6炔基或C2-6炔基氧基、C3-6环烷基或C3-6环烷基氧基、含有1-2个选自0和N的杂原子的C3-6杂环烷基或C3-6杂环烷基氧基，进一步优选为C1-6烷基或C1-6烷基氧基，特别优选为甲基或甲氧基。
HX为苯甲酸、对硝基苯甲酸、间硝基苯甲酸、对甲基苯甲酸或水杨酸，优选为苯甲酸或水杨酸，特别优选为苯甲酸。
与马来酸和羟基乙酸相比，HX使用上述酸时结晶成盐的速度更快，结晶所得产品状态松散，不易板结，过滤速度快，容易淋洗。
另外，使用式(I)化合物作为中间体进行后续反应时，HX会解离恢复到游离酸的状态，从环保和原料成本方面考虑，需要尽量将其回收和再利用。马来酸和羟基乙酸因水溶性好，回收困难。HX使用苯甲酸、对硝基苯甲酸、间硝基苯甲酸、对甲基苯甲酸和水杨酸的另一个优点是这些酸是微溶于水或难溶于水的，游离出来后在水相中析出，容易回收和再利用。
进一步地，在例如上述制备式(II)化合物的反应中，需要使用缚酸剂来中和游离出来的HX。HX使用苯甲酸、对硝基苯甲酸、间硝基苯甲酸、对甲基苯甲酸和水杨酸的再一个优点是这些酸是一元酸，和二元酸马来酸相比，可以减少缚酸剂的用量。
通过使对位取代的环己基氨基腈化合物的顺/反式混合物与苯甲酸、对硝基苯甲酸、间硝基苯甲酸、对甲基苯甲酸或水杨酸反应成盐，这些酸优先与顺式异构体反应，并且所得的顺式体盐在溶剂中难溶解而以固体形式析出，由此能够选择性地以固体盐的形式分离出顺式异构体。
顺式异构体为优势异构体，因此，固体析出物中的顺式异构体比例越高越好，反式异构体比例则越低越好。优选固体析出物中顺式：反式的比例为90∶10以上，更优选为95∶5以上，进一步优选为96∶4以上。
另一方面，滤液中则是顺反比越低越好。优选滤液中顺式：反式的比例小于30∶70。
本发明式(I)化合物的制备方法包括如下步骤：将顺/反式对位取代的环己基氨基腈化合物溶于有机溶剂中，加入苯甲酸、对硝基苯甲酸、间硝基苯甲酸、对甲基苯甲酸或水杨酸，搅拌结晶，分离析出的固体得到式(I)化合物。
本发明上述制备方法中所用的原料化合物顺/反式对位取代的环己基氨基腈可以通过例如公知的Strecker反应合成，也可以通过例如中国专利文献CN103270020B中公开的已知方法合成。
所述有机溶剂包括但不限于甲苯类、醚类、烷烃类或卤代烃类，具体例子包括但不限于甲苯、二甲苯、氯苯、甲基叔丁基醚、环己烷、甲基环己烷、四氢呋喃、二氯甲烷、四氯乙烯等。可以单独使用一种溶剂，也可以组合使用两种以上的混合溶剂。
相对于顺/反式对位取代的环己基氨基腈化合物，有机溶剂的用量优选为1-10质量倍，更优选为2-5质量倍，进一步优选为3-4质量倍。
苯甲酸、对硝基苯甲酸、间硝基苯甲酸、对甲基苯甲酸或水杨酸的加入量过少时，顺/反式原料混合物中的顺式异构体不能充分反应和分离，过多时，会有更多的反式异构体参与反应。因此，优选上述酸的加入量是顺/反式原料混合物中顺式异构体总量的0.8～1.5摩尔倍，更优选为1.0～1.3摩尔倍。
本发明上述制备方法中，搅拌结晶时的温度优选为0～40℃，更优选为10～30℃，特别优选为15～20℃。搅拌结晶的时间优选为2～6小时。
搅拌结晶的同时优选进行超声，有利于加快结晶的速度和提高分离选择性，特别是使用水杨酸作为结晶酸时。
析出固体可以通过过滤等方式进行分离。使用苯甲酸、对硝基苯甲酸、间硝基苯甲酸、对甲基苯甲酸或水杨酸时，所得结晶盐的状态松散，不易板结，便于过滤。
本发明式(I)化合物是重要的中间体化合物，可以用于制备例如螺虫乙酯。
本发明式(I)化合物可以在存在缚酸剂的条件下与酰卤反应，例如与2，5-二甲基苯乙酰氯反应如下反应得到化合物(II)：
上述式中HX和R与前文定义相同。
所述缚酸剂可以使用碱金属或碱土金属盐或者有机胺等，具体可以列举氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺等。
上述反应优选在水和不与水混溶的任何有机溶剂中进行。该有机溶剂优选为甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯乙烯、醋酸乙酯、醋酸异丙酯中的一种、或两种以上的混合物。水与所述有机溶剂的比例优选为1-5∶5-1。
上述反应优选在0-30℃、更优选在0-15℃进行。
实施例
实施例1 4-甲氧基-1-氰基环己胺顺反异构体混合物的拆分
分别取含有48克顺式异构体的4-甲氧基-1-氰基环己胺顺反异构体混合物(顺式∶反式＝55∶45)的二甲苯溶液300g，相对于混合物中顺式异构体的量，分别往其中加入表1中所列的酸1摩尔当量，室温下搅拌结晶，过滤析出的固体，用二甲苯淋洗。往滤液中加入2，5-二甲基苯乙酰氯和三乙胺，固体溶于二氯甲烷后加入2，5-二甲基苯乙酰氯和三乙胺。由此将滤液和固体中的氨基氰化合物酰胺化生成式(II)所示的化合物，然后通过HPLC检测顺反比，结果如表1中所示。
所得结晶固体中的顺/反比越高、滤液中的顺/反比越低，意味着结晶分离的选择性越好。
HPLC检测条件
流动相：甲醇∶水(甲酸调pH为2.5-2.7)＝70∶30
色谱柱：C18
柱温：30℃
波长：210nm
流速：1.0ml/min
表1
实施例2 4-甲氧基-1-氰基环己胺顺反异构体混合物的拆分
分别取含有105克顺式异构体的4-甲氧基-1-氰基环己胺顺反异构体混合物(顺式∶反式＝55∶45)的二甲苯溶液750g，相对于混合物中顺式异构体的量，分别往其中加入表2中所列的酸1摩尔当量，在15～20℃下超声搅拌结晶，在不同时间点分别取样，过滤，滤出的固体用二甲苯淋洗，与实施例1同法通过HPLC测定固体和滤液的顺反比。结果如表2中所示。
表2
由表2可知，通过超声辅助结晶可以加快结晶速度，并且有助于提高分离选择性。
工业实用性
本发明的方法能够以良好的选择性分离顺/反式-对甲氧基环己基氨基腈，得到顺式-对位取代的环己基氨基腈盐，该盐是合成农药例如螺虫乙酯的重要中间体。
Claims (19)
1.下式(I)所示的顺式-对位取代的环己基氨基腈盐：
式中，R为C1-6烷基氧基；HX为苯甲酸、对硝基苯甲酸、间硝基苯甲酸、对甲基苯甲酸或水杨酸。
2.根据权利要求1所述的式(I)所示顺式-对位取代的环己基氨基腈盐，其中R为甲氧基。
3.根据权利要求1或2所述的式(I)所示顺式-对位取代的环己基氨基腈盐的制备方法，
式中，R为C1-6烷基氧基；HX为苯甲酸、对硝基苯甲酸、间硝基苯甲酸、对甲基苯甲酸或水杨酸；
该方法包括向顺/反式对位取代的环己基氨基腈化合物的有机溶剂溶液中加入苯甲酸、对硝基苯甲酸、间硝基苯甲酸、对甲基苯甲酸或水杨酸，搅拌结晶，以固体形式分离得到式(I)化合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其中R为甲氧基。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其中相对于所述顺/反式对位取代的环己基氨基腈化合物，所述有机溶剂的用量为2-5质量倍。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其中相对于所述顺/反式对位取代的环己基氨基腈化合物，所述有机溶剂的用量为3-4质量倍。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其中所述有机溶剂是选自甲苯、二甲苯、氯苯、甲基叔丁基醚、环己烷、甲基环己烷、四氢呋喃、二氯甲烷、四氯乙烯中的一种或两种以上。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其中相对于顺/反式对位取代的环己基氨基腈化合物中顺式异构体的量，苯甲酸、对硝基苯甲酸、间硝基苯甲酸、对甲基苯甲酸或水杨酸的加入量为0.8～1.5摩尔倍。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其中相对于顺/反式对位取代的环己基氨基腈化合物中顺式异构体的量，苯甲酸、对硝基苯甲酸、间硝基苯甲酸、对甲基苯甲酸或水杨酸的加入量为1.0～1.3摩尔倍。
10.根据权利要求3所述的制备方法，其中搅拌结晶的时间为2～6小时。
11.根据权利要求3所述的制备方法，其中在搅拌结晶的同时进行超声。
12.化合物II的制备方法，该方法以权利要求1中所述的式(I)所示顺式-对位取代的环己基氨基腈盐为原料，在存在稀释剂和缚酸剂的条件下，与2,5-二甲基苯乙酰氯反应，得到化合物II：
上式中，HX为苯甲酸、对硝基苯甲酸、间硝基苯甲酸、对甲基苯甲酸或水杨酸，R为C1-6烷基氧基。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其中R为甲氧基。
14.根据权利要求12所述的制备方法，所述稀释剂为水和不与水混溶的任何有机溶剂，该有机溶剂为甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯乙烯、醋酸乙酯、醋酸异丙酯中的一种或其混合物。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其中水与所述有机溶剂的比例为1-5：5-1。
16.根据权利要求14所述的制备方法，其中反应温度为0-30℃。
17.根据权利要求16所述的制备方法，其中反应温度为0-15℃。
18.根据权利要求1所述的式(I)所示顺式-对位取代的环己基氨基腈盐作为农药制备中间体的用途。
19.根据权利要求18所述的用途，其中R为甲氧基，所述农药为螺虫乙酯。
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