TWI531315B - 製備順式－１－銨－４－烷氧基環己烷甲腈鹽之方法 - Google Patents

製備順式－１－銨－４－烷氧基環己烷甲腈鹽之方法 Download PDF

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Description

製備順式-1-銨-4-烷氧基環己烷甲腈鹽之方法
本發明係關於製備順式-1-銨-4-烷氧基環己烷甲腈鹽之新穎方法及關於通過或使用於根據本發明之製法中的新穎中間體或起始化合物。順式-1-銨-4-烷氧基環己烷甲腈鹽為殺昆蟲活性物質之合成法中的重要中間體。
經取代之環銨鹽係藉由將相關之胺基腈與酸進行反應而得到。因此，式(I)化合物
係以式(順式-I)及(反式-I)之異構混合物得到
相關之4-經取代之1-胺基環己烷甲腈鹽係說明於文獻中(L. Munday，J. Chem. Soc.，1961，4372-4379；L. Munday，Nature，1961，190，1103-1104；Y. Maki及T. Masugi，Chem. Pharm. Bull.，1973，21，685-691；J. T. Edward及C. Jitrangsri，Can. J. Chem.，1975，53，3339-3350)。本文所述之鹽類僅係指對應1-胺基環己烷甲腈之氫氯酸鹽。其等或為以順式/反式-異構物大於純反式-化合物之不利比率分離出來。此並不令人訝異，因為對應之立體化學係說明於上述文獻之斯特雷克胺基酸反應(Strecker reaction)產物(胺基腈)以及後續其鹽類。由於該順式異構物係本文說明之製法所欲的，已知文獻中的方法並不適合。
式(順式-I)及(反式-I)之化合物可根據EP-A-0595130及WO 2003/080557中說明之方法來製備；式(順式-I)及(反式-I)化合物為新穎的。
作為對應氫氯酸鹽之順式/反式-異構混合物的合成法業已於WO 2008/128058中以中間體化合物來說明。然而，該兩個異構物之分離作用並未進行且因此並未說明順式-化合物之選擇性製備方法。
本發明之目的係找出可用又新穎經濟之由順式/反式胺基-4-烷氧基環己烷甲腈起始之順式-1-銨-4-烷氧基環己烷甲腈鹽之選擇性製法。
本發明之主要目的為式(順式-I)及(反式-I)化合物之製備方法
其中R1　為OR2，R2　為烷基，HX　為HCl，H2SO4，H3PO4，HCOOH，HO2CCO2H，對甲苯磺酸或甲烷磺酸。
該斯特雷克胺基酸反應通常係如此進行使得下式(II)經取代之環縮酮
其中R1定義如前與鹼金屬氰化物，氯化銨及氨(或直接與氫氰酸及氨)於有機溶劑及水之混合物中於兩相系中進行反應，並將所製得之下式(III)胺基腈單離出來
其中R1定義如前。
因此，該式(III)之胺基腈通常係以下列之混合物來獲得：順式-異構物(順式-III)：
及反式-異構物(反式-III)：
這些式(III)經取代之環胺基腈可藉由與酸類(HX)於有機溶劑中進行反應而轉化為式(I)之相關銨鹽
因此，該式(I)化合物係以順式-異構物(順式-I)及反式-異構物(反式-I)之混合物獲得。
現今發現新穎之式(順式-I)及(反式-I)化合物
其中，R1及HX定義如前。
較佳者為式(順式-I)及(反式-I)化合物，其中R1　為OR2，R2　為烷基，HX　為H2SO4，H3PO4，HCOOH，HO2CCO2H，對甲苯磺酸或甲烷磺酸。
特別佳者為式(順式-I)及(反式-I)化合物，其中R1　為OR2，R2　為C1-C6-烷基，HX　為H2SO4，H3PO4，HCOOH或HO2CCO2H。
更特別佳者為式(順式-I)及(反式-I)化合物，其中R1　為OR2，R2　為甲基，乙基或正丙基，(重點為甲基)，HX　為HCOOH。
通式(I)經取代之環銨腈鹽於很多化合物中用作為必須之中間體(例如由EP-A-596 298，WO 95/26954，WO 95/20572，EP-A 668 267，WO 96/25395，WO 96/35664，WO 97/01535，WO 97/02243，WO 97/36868，WO 98/05638，WO 99/43649，WO 99/48869，WO 99/55673，WO 01/23354及WO 01/74770)。
因此，可能對特定之某些此等化合物，例如其業已知於EP-A-596 298，WO 95/26954，WO 95/20572，EP-A 668 267，WO 96/25395，WO 96/35664，WO 97/01535，WO 97/02243，WO 97/36868，WO 98/05638，WO 99/43649，WO 99/48869，WO 99/55673，WO 01/23354及WO 01/74770者，使用相關之式(順式-I)順式-構型銨腈鹽。
令人驚奇的，依照根據本發明之製法，該胺基腈之順式/反式-異構混合物(順式-III及反式-III)因為於有機溶劑之不同溶解度可經由其式(順式-I)及(反式-I)之對應銨鹽被分離。
於合成式(III)之順式/反式-異構混合物時宜使用氰化鋰，氰化鈉或氰化鉀作為鹼金屬氰化物；特別佳者為氰化鈉或氰化鉀；最特別佳者為氰化鈉。
以式(II)之縮酮計，鹼金屬氰化物之量係介於0.8及3莫耳。以式(II)之縮酮計，較佳之量係介於1及2.5莫耳；特別佳之量係每莫耳縮酮(II)介於1及1.5莫耳。
氯化銨之量為每莫耳縮酮(II)介於0.9及3.5莫耳。較佳之量為每莫耳縮酮(II)介於1及3莫耳；特別佳之量為每莫耳縮酮(II)介於1.1及2莫耳。
以式(II)之縮酮計，氨之量係介於1及8莫耳之間。以式(II)之縮酮計，較佳之使用量係介於1及5莫耳之間；以式(II)之縮酮計，最佳之使用量係介於1及3莫耳之間。
根據本發明之製法的反應溫度係介於20及100℃之間；較佳之溫度範圍係為由20至70℃。
較佳之適當溶劑為水，以及醇(如，甲醇，乙醇，丙醇，丁醇)/水之混合物，以及由水及有機溶劑組成之兩相系統，如甲基第三丁基醚，甲苯，二甲苯，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，醋酸烷酯(烷基=如，甲基，乙基，丙基或異丙基)或四氫呋喃。特別佳之溶劑為水，水/醇混合物以及下列包含水及有機溶劑之兩相系，如MTBE，甲苯，二甲苯，醋酸乙酯或四氫呋喃。
式(III)順式/反式-胺基腈異構物之混合物的單離作用係藉由液體/液體萃取而進行。該所得到之式(III)胺基腈可用有機溶劑，如甲苯，二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，醋酸烷酯(烷基=如，甲基，乙基，丙基或異丙基)，甲基第三丁基醚，二乙醚，二異丙醚，四氫呋喃，脂族及芳族烴，如正己烷，苯，甲苯及二甲苯，其可被氟及氯原子所取代，如甲叉二氯，二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，氟苯，氯苯或二氯苯，或醚類，如二乙醚，二異丙醚，二苯基醚，甲基第三丁基醚，異丙基乙基醚，二烷，二甲基乙二醇或四氫呋喃來萃取。
將酸添加至含有順式/反式-胺基腈(III)異構物之混合物於上述有機溶劑之一中的溶液中，宜為於甲基第三丁基醚，甲苯，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，醋酸烷酯(烷基=如，甲基，乙基，丙基或異丙基)或四氫呋喃且特別為於甲基第三丁基醚，甲苯，醋酸乙酯，醋酸甲酯或四氫呋喃。較佳者為氫氯酸，硫酸，磷酸，甲酸，草酸，對甲苯磺酸或甲烷磺酸，特別佳者為硫酸，磷酸，甲酸，草酸，對甲苯磺酸或甲烷磺酸，特別佳者為甲酸，硫酸，草酸或磷酸且重點為甲酸。所得到之式(I)固體的單離作用係藉由將反應混合物過濾並將濾餅乾燥而進行。
根據本發明之製法，例如，可藉由下列程式來闡明：
本發明之標的同樣為所不想要之式(反式-III)之反式-異構物之異構作用方法，
其中R1定義如前或式(反式-I)之銨鹽，
其中R1,R2及HX定義如前，而得到式(III)順式/反式-異構混合物，如於斯特雷克胺基酸反應中得到者。
根據本發明之製法可，例如，藉由下列程式來闡明：
以式(II)之縮酮計，氨之量係介於1及5莫耳。以式(III)之縮酮計，較好之使用量係每莫耳縮酮(III)介於1及3莫耳；特別好之使用量係介於1及2莫耳。
係使用水/氨或相關之上述溶劑之混合物作為溶劑。
根據本發明之反應溫度係介於20及100℃；較佳之溫度範圍係由20至60℃，特別佳為50-60℃。
令人驚奇的，依照根據本發明之製法，該所不想要的反式-異構物(反式-I及反式-III)之異構作用可在斯特雷克胺基酸反應之條件下進行，以技術觀點言其係有利的。此外，其可於一有機溶劑及水之2相混合物中進行斯特雷克胺基酸反應，以技術觀點言其乃非常有效率。該過程之此等實例未曾於文獻中說明。
根據本發明之製法可，例如，藉由下列略圖來闡明：
該反應係類似於斯特雷克胺基酸反應而進行。為使所掺合之反式-異構物(反式-III及反式-I)的異構作用完全，氨之量必須提高至每莫耳反式-異構物(反式-III及反式-I)2-5莫耳，宜為2-3莫耳且特別佳為1.5-2莫耳。
根據本發明之製法的反應溫度係介於20及80℃；較佳之反應溫度為30-70℃。
 製備實例： 實例1 順式/反式-1-胺基-4-甲氧基環己烷甲腈
將NaCN(79.6克，1 eq.，1.56莫耳，96%，為於H2O之飽和溶液)及氨(265.3克，2.5 eq.，3.9莫耳，25%於H2O)於1.5小時內於劇烈攪拌時(精密-軸承攪拌器)逐滴添加到一含有4-甲氧基環己酮(204.4克，97.9%(藉由GC)，1.56莫耳，新鮮蒸餾：59.9℃/3毫巴)，NH4Cl(92.3克，1.1 eq.，1.72莫耳，99.5%，為於H2O之飽和溶液(250克))及甲苯(475克，總反應量之30重量%)之溶液中。隨即於1小時之攪拌時間後，將各相分離並將含水相用甲苯萃取。將甲苯相於減壓下蒸餾至700克之總體積(如果所有甲苯移除，則殘餘246.2克的油其含量為平均85%(GC面積%)。由此得到：209.3克順式/反式-1-胺基-4-甲氧基環己烷甲腈(1.36莫耳，87%，順式：反式=55：45，GC-MS：[M]+：m/z=154，[M-H]+：m/z=153)。1H NMR(600 MHz，(CD3)2SO)：δ=9.63(br. s，2H，NH2)，3.46(m，1H，CHOMe，順式)，3.25(s，3H，Me，反式)，3.22(s，3H，Me，順式)，3.15(m，1H，CHOMe，反式)，1.29-2.27(m，8H，CH 2)。13C NMR(150 MHz，(CD3)2SO)：δ=117.94(CN，順式+反式)，75.7(CHOMe，反式)，71.2(CHOMe，順式)，55.6(H3 CO，反式)，55.4(H3 CO，順式)，51.5(CNH2，順式)，51.3(CNH2，反式)，31.4(H2NCCH2，反式)，28.1(H2NCCH2，順式)，27.6(MeOCHCH2，反式)，25.6(MeOCHCH2，順式)。GC-MS：[M]+：m/z=154。
實例2 順式-1-胺基-4-甲氧基環己烷甲腈甲酸氫鹽之合成法
將1.4公斤量之MTBE添加至含有得自實例1之順式/反式-1-胺基-4-甲氧基環己烷甲腈的甲苯溶液中。將1莫耳%(2.73克，13.6毫莫耳)量之順式-1-胺基-4-甲氧基環己烷甲腈甲酸氫鹽種晶於周遭溫度下攪拌加入。然後將甲酸(32.3克，26.5毫升，0.7莫耳)於15分鐘內逐滴加入並將所得到的溶液用冰浴冷卻2小時。將沉澱之甲酸銨過濾出來並將濾餅用甲苯及MTBE清洗。乾燥後，得到無色固體之順式-1-胺基-4-甲氧基環己烷甲腈甲酸氫鹽(118.7克，含量：用三氟醋酸酐衍生後之GC面積%：82.8%，順式/反式=95：5，由此得到：98.3克，0.49莫耳，32%(以4-甲氧基環己酮計)，LC-MS：[M-O2CH]+：m/z=155.1)。
實例3 異構作用及斯特雷克胺基酸反應
母液係如下製備以供回收利用：首先於減壓下儘可能徹底的移除MTBE並將甲苯溶液轉移至一2升之三頸燒瓶中。然後將4-甲氧基環己酮(62.8克，97.9%，0.49莫耳)單離之順式-1-胺基-4-甲氧基環己烷甲腈甲酸氫鹽(來自實例2)，NH4Cl(29.0克，1.1eq.，0.49莫耳，99.5%，為於H2O之飽和溶液)及甲苯(475克)加入。NaCN(25.0克，1eq.，0.49莫耳，96%，為於H2O之飽和溶液)及氨(83.3克，2.5eq.，1.22莫耳，25%於H2O，額外為回收利用之胺基腈之異構作用：NH3(47.9克，0.702莫耳，25%於H2O))分別計量加入並劇烈攪拌1.5小時。於60℃達1小時後，將各相分離並將水相用甲苯萃取。於減壓下移除甲苯後，得到242.3克油其含量典型為85%(GC面積%)。由此得到：206.0克順式/反式-1-胺基-4-甲氧基環己烷甲腈(1.34莫耳，85%，順式：反式=55：45，GC-MS：[M]+：m/z=154，[M-H]+：m/z=153)。

Claims (9)

  1. 一種式(順式-I)及(反式-I)化合物 其中R1 為OR2，R2 為烷基，HX 為HCl，H2SO4，H3PO4，HCOOH，HO2CCO2H，對甲苯磺酸或甲烷磺酸。
  2. 根據申請專利範圍第1項之式(順式-I)及(反式-I)化合物，其中R1 為OR2，R2 為烷基，HX 為H2SO4，H3PO4，HCOOH，HO2CCO2H，對甲苯磺酸或甲烷磺酸。
  3. 根據申請專利範圍第1項之式(順式-I)及(反式-I)化合物，其中R1 為OR2，R2 為C1-C6-烷基，HX 為H2SO4，H3PO4，HCOOH或HO2CCO2H。
  4. 根據申請專利範圍第1項之式(順式-I)及(反式-I)化合物， 其中R1 為OR2，R2 為甲基，乙基或正丙基，HX 為HCOOH。
  5. 根據申請專利範圍第1項之式(順式-I)化合物，其中R1及HX定義如前。
  6. 一種製備根據申請專利範圍第1項之式(順式-I)及(反式-I)化合物的方法，其中R1及HX定義如前，其特點在於將式(II)化合物 其中R1 定義如前，與鹼金屬氰化物，氯化銨及氨於有機溶劑及水之混合物中於兩相系統中進行反應而得到式(III)化合物 其中R1 定義如前，並將此等與HX混合，HX定義如前；其中鹼金屬氰化物之量介於0.8及3莫耳之間，以式(II)酮為基準；氯化銨之量為每莫耳酮(II)介於0.9及3.5莫耳之間；氨之量介於1及8莫耳之間，以式(II)酮為基準；及方法之反應溫度介於20及100℃之間。
  7. 一種製備根據申請專利範圍第1項之式(順式-I)化合物的方法 其中R1及HX定義如前，其特點在於將式(III)化合物 其中R1 定義如前，與HX進行反應，HX定義如前，並藉由過濾法進行式(順式-I)化合物之分離。
  8. 一種藉由式(反式-III)化合物及式(反式-I)化合物之異構作用而製備根據申請專利範圍第6項之式(III)化合物的方法， 其中R1及HX定義如前，其特點在於將式(反式-III)及(反式-I)化合物與水性氨或與氨於有機溶劑及水之混合物中進行反應。
  9. 一種藉由式(反式-III)化合物及式(反式-I)化合物之異構作用而製備根據申請專利範圍第6項之式(III)化合物的方法 其中R1及HX定義如前，其特點在於如申請專利範圍第8項中所述將式(反式-III)及(反式-I)化合物與式(II)化合物掺合並與以式(II)化合 物為基準，介於1及6莫耳之間之氨混合並與以式(II)化合物為基準，介於0.8及3莫耳之間之鹼金屬氰化物，介於0.9及3.5莫耳/每莫耳式(II)化合物之間的氯化銨及以式(II)化合物為基準，介於1及8莫耳之間之氨於有機溶劑及水之混合物中於兩相系統中根據申請專利範圍第6項進行反應。
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