CN110294692B - 一种改进的顺式-对位取代的环己基氨基腈马来酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种改进的式(I)所示顺式‑对位取代的环己基氨基腈马来酸盐的制备方法，该方法包括向与上式(I)对应的顺/反式对位取代的环己基氨基腈化合物的有机溶剂溶液中加入0.3～0.55摩尔倍的马来酸，搅拌并超声，然后通过过滤等方式得到上式(I)所示的顺式‑对位取代的环己基氨基腈马来酸盐。式(I)中，R1为C1‑C10的烷基或烷基氧基、C1‑C10的烯基或烯基氧基、C1‑C10的炔基或炔基氧基、C1‑C10的环烷基或环烷基氧基、含有1‑2个选自O和N的杂原子的C1‑C10杂环烷基或杂环烷基氧基，HX为马来酸。
Description
技术领域
本发明涉及一种改进的顺式-对位取代的环己基氨基腈马来酸盐的制备方法。
背景技术
马来酸能以很好的选择性分离对位取代的环己氨基腈化合物，成盐分离后所得的顺式体盐化合物是制备螺虫乙酯的重要中间体。
但是，由于马来酸是固体，在反应溶剂中溶解度小，成盐所得的顺式-对位取代的环己基氨基腈马来酸盐的溶解度也很低，会发生顺式体盐沉积在游离马来酸表面并将其包裹的现象，导致被包裹的游离马来酸成盐受阻，最终未成盐的马来酸污染产物，影响产品的质量。
发明内容
本申请发明人发现，在顺式-对位取代的环己基氨基腈马来酸盐的制备过程中，如果在搅拌的同时进行超声震动，通过超声的界面效应可以防止成盐所得的马来酸盐固体在游离马来酸固体颗粒表面沉积并将其包裹、被包裹的马来酸难以进一步成盐的现象，由此使成盐反应更充分，进而减少终产物中的游离马来酸污染。
进一步地，本申请发明人发现，成盐反应体系中的含水率会影响所得马来酸盐的稳定性，在无水或者水分含量≤1％的低水分体系中能制备更稳定的产物。但是，存在如下的矛盾：从产物稳定性方面考虑，上述成盐反应在无水或者低水分体系中进行更加有利，但在无水或者水分含量≤1％的低水分体系中由于马来酸盐更难溶解而导致的上述包裹问题更加严重。
本发明通过超声辅助可以解决上述矛盾，不仅使成盐反应快速、充分进行，而且能够获得稳定性更高的产物。因此，本发明的方法适用于如上所述的反应体系中是更加有利的。
本申请发明是基于上述发现而完成的。具体地，本申请提供一种改进的式(I)所示顺式-对位取代的环己基氨基腈马来酸盐的制备方法，
式(I)中，R1为C1-C10的烷基或烷基氧基、C1-C10的烯基或烯基氧基、C1-C10的炔基或炔基氧基、C1-C10的环烷基或环烷基氧基、含有1-2个选自O和N的杂原子的C1-C10杂环烷基或杂环烷基氧基，HX为马来酸；
该方法包括：
向与上式(I)对应的顺/反式对位取代的环己基氨基腈化合物的有机溶剂溶液中加入0.3～0.55摩尔倍的马来酸，搅拌并超声，然后分离得到上式(I)所示的顺式-对位取代的环己基氨基腈马来酸盐。
具体实施方式
本发明中所用的原料化合物、即与上式(I)对应的顺/反式对位取代的环己基氨基腈化合物可以通过例如中国专利文献CN103270020A中公开的已知方法合成。
上式(I)中，R1是C1-10烷基或烷基氧基、C1-10烯基或烯基氧基、C1-10炔基或炔基氧基、C1-10环烷基或环烷基氧基、含有1-2个选自O和N的杂原子的C1-10杂环烷基或杂环烷基氧基,优选是碳原子数为1-6的上述基团,更优选是C1-6烷基或烷基氧基、C1-6环烷基或环烷基氧基、含有1-2个选自O和N的杂原子的C1-6杂环烷基或杂环烷基氧基,进一步优选是C1-6烷基或烷基氧基,特别优选是甲基或甲氧基。
本发明的方法中，通过在搅拌的同时进行超声震动，利用超声的界面效应，使对位取代的环己基氨基腈化合物与马来酸形成的盐难以堆积在未溶解和成盐的马来酸固体表面，减少沉积。因此，游离马来酸以较快的速度充分地和对位取代的环己基氨基腈化合物成盐。同时，也减少了因包裹游离马来酸而导致的产品污染。
可以预期，本发明的方法也可以用于存在类似于上述问题的其它反应中。
超声可以通过在反应设备中加装超声装置来实现。超声功率可以根据物料的量等来调节，优选超声功率为0.1～0.8瓦/升。
搅拌并超声的时间通常为1～10小时，优选2～8小时，更优选3～6小时。
搅拌并超声时的温度维持在5～40℃，优选在20～30℃，更优选在25～30℃。
从获得稳定性更高的产物方面考虑，本发明制备方法所用的有机溶剂优选为无水有机溶剂或者水分含量≤1％的低水分有机溶剂，更优选为甲苯或二甲苯。
相对于顺/反式对位取代的环己基氨基腈化合物，马来酸或羟基乙酸的量优选为0.3-0.55摩尔倍，更优选为0.3-0.5摩尔倍。
搅拌并超声后，通过过滤等方式分离顺式-对位取代的环己基氨基腈马来酸盐。
实施例
以下通过实施例更具体地说明本发明，但本发明不限于这些实施例。在不脱离本发明主旨范围内的任何变更均包括在本发明范围内。
实施例1
向602kg顺式/反式比为55:45的对甲氧基环己基氨基腈的甲苯溶液(溶液总量为1500kg)中加入181kg(0.4mol摩尔倍)马来酸，加完后维持温度在25～30℃，边搅拌边超声震动2小时，超声功率为0.4瓦/升，然后将沉淀的马来酸盐过滤，用适量甲苯淋洗，干燥，得白色顺式-对甲氧基环己基氨基腈马来酸盐(386kg，顺/反比：95.5：4.5)。
将所得产物通过气相内标法、以对二甲苯为内标物在下述条件下测定氨基氰马来酸盐的含量，由该含量折算出与氨基氰结合的马来酸的量，马来酸投料量减去与氨基氰结合的马来酸的量即为被包裹的游离马来酸量。
气相条件:FID检测器
进样口245℃检测器：250℃
程序升温：初温60℃保持0min，以11.5℃/min升温至110℃，保持2.5min，以11.5℃/min升温到200℃，保持1min。
分流比10：1进样量：0.2ul，流量：8.0ml/min
色谱柱：SE-54中等极性色谱柱30m*0.53mm
本实施例的测定结果是被包裹的游离马来酸占马来酸投料总量的8.5％。
将所得的顺式-对甲氧基环己基氨基腈马来酸盐20g置于25～30℃、湿度为40-45％的样品室中保存，在第7天测得其分解率为0.34％。
实施例2
将边搅拌边超声震动的时间调整为4小时，其它与实施例1相同，得白色顺式-对甲氧基环己基氨基腈马来酸盐(404.5kg，顺/反比：96.8：3.2)。
与实施例1同法测得被包裹的游离马来酸占马来酸投料总量的4.1％，所得顺式-对甲氧基环己基氨基腈马来酸盐在第7天的分解率为0.37％。
比较例1
向602kg顺式/反式比为55:45的对甲氧基环己基氨基腈的甲苯溶液(溶液总量为1500kg)中加入181kg马来酸(0.4mol摩尔倍)，加完后维持温度在25～30℃，搅拌12小时，然后将沉淀的马来酸盐过滤，用适量甲苯淋洗，干燥，得白色顺式-对甲氧基环己基氨基腈马来酸盐(380.5kg，顺/反比：92.7：7.3)。
与实施例1同法测得被包裹的游离马来酸占马来酸投料总量的9.8％，所得顺式-对甲氧基环己基氨基腈马来酸盐在第7天的分解率为0.41％。
比较例2
用醋酸乙酯代替甲苯作为溶剂，其它与比较例1同法操作。
与实施例1同法测得被包裹的游离马来酸占马来酸投料总量的11％，所得顺式-对甲氧基环己基氨基腈马来酸盐在第7天的分解率为7.90％。
由上述实施例和比较例的结果可知，不采用超声辅助时，即使延长反应时间3倍或6倍，最终被包裹的没有成盐的游离马来酸百分率也更高。同时可知，用甲苯这样的低水分溶剂制得的产物具有更高的稳定性。
工业实用性
本发明的方法通过引入超声辅助，可以避免顺式-对甲氧基环己基氨基腈马来酸盐制备过程中的游离马来酸包裹问题，获得质量更好的产物。使用该产物可以制备质量更好的螺虫乙酯。
Claims (13)
1.一种改进的式(I)所示顺式-对位取代的环己基氨基腈马来酸盐的制备方法，
式(I)中，R1为C1-C10的烷基或烷基氧基、C1-C10的烯基或烯基氧基、C1-C10的炔基或炔基氧基、含有1-2个选自O和N的杂原子的C1-C10杂环烷基或杂环烷基氧基，HX为马来酸；
该方法包括：
向与上式(I)对应的顺/反式对位取代的环己基氨基腈化合物的有机溶剂溶液中加入0.3～0.55摩尔倍的马来酸，搅拌并超声，然后分离得到上式(I)所示的顺式-对位取代的环己基氨基腈马来酸盐；
其中所述有机溶剂为无水有机溶剂或水分含量≤1％的低水分有机溶剂，是甲苯或二甲苯。
2.权利要求1所述的方法，其中R1为C1-C6的烷基或烷基氧基、C1-C6的烯基或烯基氧基、C1-C6的炔基或炔基氧基，含有1-2个选自O和N的杂原子的C1-6杂环烷基或杂环烷基氧基。
3.权利要求1或2所述的方法，其中R1为C1-6的烷基或烷基氧基。
4.权利要求3所述的方法，其中R1为甲基或甲氧基。
5.权利要求1或2所述的方法，其中搅拌并超声时维持温度在5～40℃。
6.权利要求5所述的方法，其中维持温度在20～30℃。
7.权利要求5所述的方法，其中维持温度在25～30℃。
8.权利要求1或2所述的方法，其中搅拌并超声的时间为1～10小时。
9.权利要求8所述的方法，其中时间为2～8小时。
10.权利要求8所述的方法，其中时间为3～6小时。
11.权利要求1或2所述的方法，其中超声功率为0.1～0.8瓦/升。
12.权利要求1或2所述的方法，其中马来酸的加入量是0.3～0.5摩尔倍。
13.权利要求1或2所述的方法，其中所述分离是通过过滤分离。
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2020
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