KR20130121952A - 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법 - Google Patents

4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 불소 교환, 아미노화, 할로겐 교환, 할로겐화, 니트릴 가수분해, 에스테르화 및 전이 금속 보호 커플링을 비롯한 일련의 단계에 의하여 4,5,6-트리클로로피콜리노니트릴로부터 간편하게 생성된 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트에 관한 것이다.

Description

4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4-AMINO-5-FLUORO-3-HALO-6-(SUBSTITUTED)PICOLINATES}
본 발명은 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 5-플루오로 치환기가 반응식에서 초기에 할로겐 교환에 의하여 투입되는 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법에 관한 것이다.
미국 특허 제6,297,197호(B1)에는 특히 특정한 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-(알콕시 또는 아릴옥시)피콜리네이트 화합물 및 그의 제초제로서의 용도가 기재되어 있다. 미국 특허 제6,784,137호(B2) 및 동제7,314,849호(B2)에는 특히 특정한 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-(아릴)피콜리네이트 화합물 및 그의 제초제로서의 용도가 기재되어 있다. 미국 특허 제7,432,227호(B2)에는 특히 특정한 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-(알킬)피콜리네이트 화합물 및 그의 제초제로서의 용도가 기재되어 있다. 이들 특허 각각은 해당 5-비치환 피리딘을 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)로의 불소화에 의한 4-아미노-3-클로로-5-플루오로피콜리네이트 출발 물질의 제조가 기재되어 있다. 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)와 같은 고가의 불소화제를 사용한 피리딘 고리의 5-위치의 직접 불소화에 의존하지 않고 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트를 생성하는 것이 이롭다.
본 발명은 4,5,6-트리클로로피콜리노니트릴로부터 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 하기 단계 a) 내지 f)를 포함하는, 하기 화학식 I의 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure pct00001
(상기 화학식에서,
W는 Cl, Br 또는 I를 나타내며;
R은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐, C2-C4 알케닐, 시클로프로필 또는 C1-C4 알킬을 나타내며;
R1은 C1-C12 알킬 또는 비치환 또는 치환 C7-C11 아릴알킬을 나타냄):
a) 하기 화학식 A의 4,5,6-트리클로로피콜리노니트릴을 플루오라이드 이온의 공급원으로 불소화하여 하기 화학식 B의 4,5,6-트리플루오로피콜리노니트릴을 생성하는 단계:
<화학식 A>
Figure pct00002
<화학식 B>
Figure pct00003
b) 화학식 B의 4,5,6-트리플루오로피콜리노니트릴을 암모니아로 아미노화시켜 하기 화학식 C의 4-아미노-5,6-디플루오로피콜리노니트릴을 생성하는 단계:
<화학식 C>
Figure pct00004
c) 화학식 C의 4-아미노-5,6-디플루오로피콜리노니트릴의 니트릴 치환기를 가수분해시키고, 요오다이드, 브로마이드 또는 클로라이드 공급원으로 처리하여 6-위치의 플루오로 치환기를 요오도, 브로모 또는 클로로 치환기로 치환하여 하기 화학식 D의 4-아미노-5-플루오로-6-할로피콜린아미드를 생성하는 단계:
<화학식 D>
Figure pct00005
(상기 화학식에서, X는 Cl, Br 또는 I를 나타냄);
d) 화학식 D의 4-아미노-5-플루오로-6-할로피콜린아미드를 알콜(R1OH) 및 브뢴스테드 또는 루이스 산으로 에스테르화하여 하기 화학식 E의 4-아미노-5-플루오로-6-할로피콜리네이트를 생성하는 단계:
<화학식 E>
Figure pct00006
(상기 화학식에서, R1은 C1-C12 알킬 또는 비치환 또는 치환 C7-C11 아릴알킬을 나타냄);
e) 화학식 E의 4-아미노-5-플루오로-6-할로피콜리네이트를 할로겐 공급원으로 할로겐화하여 하기 화학식 F의 4-아미노-5-플루오로-3,6-디할로피콜리네이트를 생성하는 단계:
<화학식 F>
Figure pct00007
(상기 화학식에서, W 및 X는 독립적으로 Cl, Br 또는 I를 나타내며, R1은 상기 정의된 바와 같음);
f) 화학식 F의 4-아미노-5-플루오로-3,6-디할로피콜리네이트를 전이 금속 촉매의 존재하에서 하기 화학식 G의 아릴, 알킬 또는 알케닐 금속 화합물로 커플링시켜 화학식 I의 4-아미노-3-할로-5-플루오로-6-(치환된)피콜리네이트를 생성하는 단계:
<화학식 G>
Figure pct00008
(상기 화학식에서, R은 상기 정의된 바와 같으며, Met는 Zn-할로겐화물, Zn-R, 트리-(C1-C4 알킬)주석, 구리 또는 B(OR2)(OR3)을 나타내며, 여기서 R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, C1-C4 알킬이거나, 또는 함께 에틸렌 또는 프로필렌 기를 형성함).
단계 a) 내지 f)는 하기 반응식 I에 도시된 바와 같이 제시된 순서로 실시될 수 있다:
<반응식 I>
Figure pct00009
대안으로, 단계를 실시하는 순서는 예를 들면 하기 반응식 II, 반응식 III 및 반응식 IV에 예시된 바와 같이 재배열될 수 있다:
<반응식 II>
Figure pct00010
반응식 II에 의하면, 본 발명은 하기 단계 a) 내지 f)를 포함하는, 하기 화학식 I의 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure pct00011
(상기 화학식에서,
W는 Cl, Br 또는 I를 나타내며;
R은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐, C2-C4 알케닐, 시클로프로필 또는 C1-C4 알킬을 나타내며;
R1은 C1-C12 알킬 또는 비치환 또는 치환 C7-C11 아릴알킬을 나타냄):
a) 하기 화학식 A의 4,5,6-트리클로로피콜리노니트릴을 플루오라이드 이온의 공급원으로 불소화하여 하기 화학식 B의 4,5,6-트리플루오로피콜리노니트릴을 생성하는 단계:
<화학식 A>
Figure pct00012
<화학식 B>
Figure pct00013
b) 화학식 B의 4,5,6-트리플루오로피콜리노니트릴을 암모니아로 아미노화시켜 하기 화학식 C의 4-아미노-5,6-디플루오로피콜리노니트릴을 생성하는 단계:
<화학식 C>
Figure pct00014
c) 화학식 C의 4-아미노-5,6-디플루오로피콜리노니트릴의 니트릴 치환기를 가수분해시키고, 요오다이드, 브로마이드 또는 클로라이드 공급원으로 처리하여 6-위치의 플루오로 치환기를 요오도, 브로모 또는 클로로 치환기로 치환하여 하기 화학식 D의 4-아미노-5-플루오로-6-할로피콜린아미드를 생성하는 단계:
<화학식 D>
Figure pct00015
(상기 화학식에서, X는 Cl, Br 또는 I를 나타냄);
d) 화학식 D의 4-아미노-5-플루오로-6-할로피콜린아미드를 알콜(R1OH) 및 브뢴스테드 또는 루이스 산으로 에스테르화하여 하기 화학식 E의 4-아미노-5-플루오로-6-할로피콜리네이트를 생성하는 단계:
<화학식 E>
Figure pct00016
(상기 화학식에서, X는 Cl, Br 또는 I를 나타내며; R1은 C1-C12 알킬 또는 비치환 또는 치환 C7-C11 아릴알킬을 나타냄);
e) 화학식 E의 4-아미노-5-플루오로-6-할로피콜리네이트를 전이 금속 촉매의 존재하에서 하기 화학식 G의 아릴, 알킬 또는 알케닐 금속 화합물로 커플링시켜 하기 화학식 H의 4-아미노-5-플루오로-6-(치환된)피콜리네이트를 생성하는 단계:
<화학식 G>
Figure pct00017
(상기 화학식에서, R은 상기 정의된 바와 같으며, Met는 Zn-할로겐화물, Zn-R, 트리-(C1-C4 알킬)주석, 구리 또는 B(OR2)(OR3)을 나타내며, 여기서 R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, C1-C4 알킬이거나, 또는 함께 에틸렌 또는 프로필렌 기를 형성함).
<화학식 H>
Figure pct00018
(상기 화학식에서, R 및 R1은 상기 정의된 바와 같음);
f) 화학식 H의 4-아미노-5-플루오로-6-(치환된)피콜리네이트를 할로겐 공급원으로 할로겐화하여 화학식 I의 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트를 생성하는 단계.
<반응식 III>
Figure pct00019
반응식 III에서, 단계 c)의 요오드, 브롬 또는 염소 교환 부분은 필수적인 것은 아니다. 그래서, 본 발명은 하기 단계 a) 내지 f)를 포함하는, 하기 화학식 I의 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure pct00020
(상기 화학식에서,
W는 Cl, Br 또는 I를 나타내며;
R은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐, C2-C4 알케닐, 시클로프로필 또는 C1-C4 알킬을 나타내며;
R1은 C1-C12 알킬 또는 비치환 또는 치환 C7-C11 아릴알킬을 나타냄):
a) 하기 화학식 A의 4,5,6-트리클로로피콜리노니트릴을 전이 금속 촉매의 존재하에서 하기 화학식 G의 아릴, 알킬 또는 알케닐 금속 화합물로 커플링시켜 하기 화학식 J의 4,5-디클로로-6-(치환된)피콜리노니트릴을 생성하는 단계:
<화학식 A>
Figure pct00021
<화학식 G>
Figure pct00022
(상기 화학식에서, R은 상기 정의된 바와 같으며, Met는 Zn-할로겐화물, Zn-R, 트리-(C1-C4 알킬)주석, 구리 또는 B(OR2)(OR3)을 나타내며, 여기서 R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, C1-C4 알킬이거나, 또는 함께 에틸렌 또는 프로필렌 기를 형성함);
<화학식 J>
Figure pct00023
(상기 화학식에서, R은 상기 정의된 바와 같음);
b) 화학식 J의 4,5-디클로로-6-(치환된)피콜리노니트릴을 플루오라이드 이온 공급원으로 불소화시켜 하기 화학식 K의 4,5-디플루오로-6-(치환된)피콜리노니트릴을 생성하는 단계:
<화학식 K>
(상기 화학식에서, R은 상기 정의된 바와 같음);
c) 화학식 K의 4,5-디플루오로-6-(치환된)피콜리노니트릴을 암모니아로 아미노화시켜 하기 화학식 L의 4-아미노-5-플루오로-6-(치환된)피콜리노니트릴을 생성하는 단계:
<화학식 L>
Figure pct00025
(상기 화학식에서, R은 상기 정의된 바와 같음);
d) 화학식 L의 4-아미노-5-플루오로-6-(치환된)피콜리노니트릴을 산으로 가수분해시켜 하기 화학식 M의 4-아미노-5-플루오로-6-(치환된)피콜린아미드를 생성하는 단계:
<화학식 M>
Figure pct00026
(상기 화학식에서, R은 상기 정의된 바와 같음);
e) 화학식 M의 4-아미노-5-플루오로-6-(치환된)피콜린아미드를 알콜(R1OH) 및 브뢴스테드 또는 루이스 산으로 에스테르화하여 하기 화학식 N의 4-아미노-5-플루오로-6-(치환된)피콜리네이트를 생성하는 단계:
<화학식 N>
Figure pct00027
(상기 화학식에서, R 및 R1은 상기 정의된 바와 같음);
f) 화학식 N의 4-아미노-5-플루오로-6-(치환된)피콜리네이트를 할로겐 공급원으로 할로겐화시켜 화학식 I의 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트를 생성하는 단계.
<반응식 IV>
Figure pct00028
반응식 IV에 의하면, 본 발명은 하기 단계 a) 내지 f)를 포함하는, 하기 화학식 I의 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure pct00029
(상기 화학식에서,
W는 Cl, Br 또는 I를 나타내며;
R은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐, C2-C4 알케닐, 시클로프로필 또는 C1-C4 알킬을 나타내며;
R1은 C1-C12 알킬 또는 비치환 또는 치환 C7-C11 아릴알킬을 나타냄):
a) 하기 화학식 A의 4,5,6-트리클로로피콜리노니트릴을 플루오라이드 이온의 공급원으로 불소화시켜 하기 화학식 B의 4,5,6-트리플루오로피콜리노니트릴을 생성하는 단계:
<화학식 A>
Figure pct00030
<화학식 B>
Figure pct00031
b) 화학식 B의 4,5,6-트리플루오로피콜리노니트릴을 할로겐 공급원으로 할로겐화시켜 하기 화학식 O의 4,5,6-트리플루오로-3-할로피콜리노니트릴을 생성하는 단계:
<화학식 O>
Figure pct00032
(상기 화학식에서, W는 Cl, Br 또는 I를 나타냄);
c) 화학식 O의 4,5,6-트리플루오로-3-할로피콜리노니트릴을 암모니아로 아미노화시켜 하기 화학식 P의 4-아미노-5,6-디플루오로-3-할로피콜리노니트릴을 생성하는 단계:
<화학식 P>
Figure pct00033
(상기 화학식에서, W는 Cl, Br 또는 I를 나타냄);
d) 화학식 P의 4-아미노-5,6-디플루오로-3-할로피콜리노니트릴의 니트릴 치환기를 가수분해시키고, 요오다이드, 브로마이드 또는 클로라이드 공급원으로 처리하여 6-위치의 플루오로 치환기를 요오도, 브로모 또는 클로로 치환기로 치환하여 하기 화학식 Q의 4-아미노-5-플루오로-3,6-디할로피콜린아미드를 생성하는 단계:
<화학식 Q>
Figure pct00034
(상기 화학식에서, W 및 X는 Cl, Br 또는 I를 나타냄);
e) 화학식 Q의 4-아미노-5-플루오로-3,6-디할로피콜린아미드를 알콜(R1OH) 및 브뢴스테드 또는 루이스 산으로 에스테르화하여 하기 화학식 F의 4-아미노-5-플루오로-3,6-디할로피콜리네이트를 생성하는 단계:
<화학식 F>
Figure pct00035
(상기 화학식에서, W 및 X는 Cl, Br 또는 I를 나타내며;
R1은 C1-C12 알킬 또는 비치환 또는 치환 C7-C11 아릴알킬을 나타냄);
f) 화학식 F의 4-아미노-5-플루오로-3,6-디할로피콜리네이트를 전이 금속 촉매의 존재하에서 하기 화학식 G의 아릴, 알킬 또는 알케닐 금속 화합물로 커플링시켜 화학식 I의 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트를 생성하는 단계:
<화학식 G>
Figure pct00036
(상기 화학식에서, R은 상기 정의된 바와 같으며, Met는 Zn-할로겐화물, Zn-R, 트리-(C1-C4 알킬)주석, 구리 또는 B(OR2)(OR3)을 나타내며, 여기서 R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, C1-C4 알킬이거나, 또는 함께 에틸렌 또는 프로필렌 기를 형성함).
본 발명의 또다른 구체예는 본 발명의 프로세스 중에 생성된 신규한 중간체, 즉 하기 a) 내지 f)로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:
a)
Figure pct00037
(상기 화학식에서, R은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐, C2-C4 알케닐, 시클로프로필 또는 C1-C4 알킬을 나타냄);
b)
Figure pct00038
(상기 화학식에서, X는 I, Br, Cl 또는 F를 나타내며, Y1은 H, Cl, Br 또는 I를 나타냄);
c)
Figure pct00039
(상기 화학식에서, X는 I, Br, Cl 또는 F를 나타내며, Y1은 H, Cl, Br 또는 I를 나타냄);
d)
Figure pct00040
(상기 화학식에서, R은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐, C2-C4 알케닐, 시클로프로필 또는 C1-C4 알킬을 나타냄);
e)
Figure pct00041
(상기 화학식에서, W는 Cl, Br 또는 I를 나타냄);
f)
Figure pct00042
(상기 화학식에서, W는 Cl, Br 또는 I를 나타냄).
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "알킬", "알케닐" 및 "알키닐"뿐 아니라, 그의 파생어, 예컨대 "알콕시", "아실", "알킬티오" 및 "알킬술포닐"은 그의 범주내에서 직쇄, 분지쇄 및 고리형 부분을 포함한다. 반대의 의미로 구체적으로 명시하지 않는 한, 각각은 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, C1-C6 아실, 포르밀, 시아노, 아릴옥시 또는 아릴로부터 선택되나 이에 한정되지 않는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있으나, 단 치환기는 입체적으로 양립될 수 있으며 그리고 화학 결합 및 변형 에너지의 규칙이 충족되어야 한다. 용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 하나 이상의 불포화 결합을 포함하고자 한다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "아릴알킬"은 총 7 내지 11개의 탄소 원자를 갖는 페닐 치환된 알킬 기, 예컨대 벤질(-CH2C6H5), 2-메틸나프틸(-CH2C10H7) 및 1- 또는 2-펜에틸(-CH2CH2C6H5 또는 -CH(CH3)C6H5)를 지칭한다. 페닐 기는 그 자체가 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐화 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C(O)OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있거나 또는, 2개의 이웃하는 치환기는 -O(CH2)nO-(여기서 n=1 또는 2임)로서 함께 취하며, 단 치환기는 입체적으로 양립될 수 있으며 그리고 화학 결합 및 변형 에너지의 규칙이 충족되어야 한다.
반대의 의미로 구체적으로 한정되지 않을 경우, 용어 "할로겐"뿐 아니라 파생어, 예컨대 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다.
할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐 기는 임의의 배향을 가질 수 있으나, 4-치환된 페닐, 2,4-이중치환된 페닐, 2,3,4-삼중치환된 페닐, 2,4,5-삼중치환된 페닐 및 2,3,4,6-사중치환된 페닐 이성질체가 바람직하다.
4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트는 불소 교환, 아미노화, 할로겐 교환, 할로겐화, 니트릴 가수분해, 에스테르화 및 전이 금속 보조 커플링을 비롯한 일련의 단계에 의하여 4,5,6-트리클로로피콜리네이트로부터 생성된다. 각각의 단계는 상이한 시퀀스로 실시될 수 있다.
4,5,6-트리클로로피콜리노니트릴 출발 물질은 공지된 화합물이며; 예를 들면 미국 특허 제6,784,137호(B2)의 실시예 15를 참조한다.
불소 교환 반응에서, 불소화된 피콜리노니트릴은 교환하고자 하는 각각의 고리 염소 치환기에 대하여 1 당량 이상의 플루오라이드 이온 공급원과 해당 염소화 피콜리노니트릴을 반응시켜 생성된다.
Figure pct00043
통상의 플루오라이드 이온 공급원으로는 불소화나트륨(NaF), 불소화칼륨(KF) 및 불소화세슘(CsF)을 비롯한 알칼리 금속 불소화물이 있으며, KF 및 CsF가 바람직하다. 불소화물 염, 예컨대 불소화테트라부틸암모늄(n-Bu4NF)도 또한 사용될 수 있다. 바람직하게는, 반응은 극성 비양성자성 용매 또는 반응 매체, 예컨대 디메틸술폭시드(DMSO), N-메틸피롤리디논(NMP), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 헥사메틸포스포르아미드(HMPA) 또는 술폴란 중에서 실시된다. 불소화물 교환 속도를 증가시키는 것으로 공지된 첨가제, 예컨대 크라운 에테르 또는 상 이동제도 또한 사용할 수 있다. 반응을 실시하는 온도는 그리 중요하지는 않지만, 일반적으로 약 70℃ 내지 약 180℃, 바람직하게는 약 80℃ 내지 약 120℃이다. 용매를 특정한 반응에 사용하는 것에 의존하여, 최적의 온도는 변경될 것이다. 일반적으로 온도가 낮을수록, 반응은 느리게 진행될 것이다. 본 발명의 반응은 반응물의 본질적으로 균일하게 분산된 혼합물을 유지하기에 충분한 격렬한 교반의 존재하에서 통상적으로 실시된다.
불소화 반응의 실시에서는 반응물의 첨가 속도 또는 순서 어느 것도 중요하지 않다. 일반적으로, 염소화 피콜리노니트릴을 반응 혼합물에 첨가하기 이전에 용매 및 알칼리 금속 불소화물을 혼합한다. 통상의 반응은 일반적으로 약 4 내지 약 100 시간 소요되며, 일반적으로 주위 대기압하에서 실시된다.
반응물의 정확한 양은 중요치 않지만, 출발 물질 중에서 교환하고자 하는 염소 원자의 수에 기초하여 대략 등몰량 이상의 불소 원자, 즉 대략 등몰량 이상의 알칼리 금속 불소화물을 공급하게 되는 소정량의 알칼리 금속 불소화물을 사용하는 것이 바람직하다. 반응이 완료된 후, 표준 분리 및 정제 기법을 사용하여 소정의 생성물을 회수한다.
아미노화에서, 4-플루오로피콜리노니트릴은 암모니아와 반응되도록 하여 불소 원자를 아미노 기로 대체한다.
Figure pct00044
화학량론적 양의 암모니아만을 필요로 하지만, 종종 과량의 암모니아를 사용하는 것이 간편하다. 반응은 불활성 용매, 바람직하게는 극성 비양성자성 용매 또는 반응 매체, 예컨대 DMSO, NMP, DMF, HMPA 또는 술폴란 중에서 실시된다. 대안으로, 유기 용매를 사용하여 또는 이를 사용하지 않고 수성 수산화암모늄(NH4OH)을 사용할 수 있다. 반응을 실시하는 온도는 중요하지 않지만, 일반적으로 약 0℃ 내지 약 45℃, 바람직하게는 약 10℃ 내지 약 30℃이다.
아미노화 반응의 실시에서, 4-플루오로피콜리노니트릴을 용매 중에 용해시키고, 암모니아를 냉각하면서 반응 혼합물에 첨가한다. 과량의 암모니아 기체는 통상적으로 반응 혼합물로 버블링시킨다. 통상의 반응은 일반적으로 약 0.5 내지 약 5 시간 소요되며, 일반적으로 주위 대기압하에서 실시된다.
할로겐 교환 및 가수분해 반응에서, 상응하는 6-플루오로피콜리노니트릴을 2 당량 이상의 할로겐화수소(요오드화수소(HI), 브롬화수소(HBr) 또는 염화수소(HCl))와 반응시켜 6-할로피콜린아미드를 생성한다.
Figure pct00045
2 당량의 할로겐화수소만을 필요로 하지만, 종종 과량의 할로겐화수소를 사용하는 것이 간편하다. 반응은 불활성 유기 용매 중에서 실시되며, C1-C4 알칸산이 특히 바람직하다. 반응을 실시하는 온도는 중요하지 않지만, 일반적으로 약 75℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 100℃ 내지 약 130℃이다. 할로겐 교환은 밀폐된 용기내에서 가압하에서 실시되는 것이 간편하다.
할로겐화 및 가수분해 반응의 실시에서, 6-플루오로피콜리노니트릴은 밀폐된 반응기내에서 할로겐화수소 및 알칸산 용매와 함께 가열할 수 있다. 통상의 반응은 일반적으로 약 0.5 내지 약 24 시간 소요된다. 소정의 6-할로피콜린아미드 생성물은 표준 분리 및 정제 기법을 사용하여 회수된다.
에스테르화 반응에서, 피콜린아미드를 브뢴스테드 또는 루이스 산의 존재하에서 알콜과 반응시킨다.
Figure pct00046
황산 및 인산과 같은 강 양성자성 브뢴스테드산은 통상적으로 화학량론적 양으로 사용된다. 티탄(IV) 이소프로폭시드와 같은 루이스산도 또한 사용될 수 있다. 반응은 용매로서 소정의 에스테르의 C1-C12 알킬 또는 비치환 또는 치환 C7-C11 아릴알킬 알콜을 사용하여 실시한다. 반응은 밀폐된 반응기내에서, 일반적으로 알콜 용매의 비점보다 더 높은 온도에서 실시하는 것이 간편하다.
에스테르화의 실시에서, 피콜린아미드 또는 피콜리노니트릴을 알콜 및 산의 혼합물에 첨가한다. 반응 온도가 중요한 것은 아니지만, 종종 약 2 내지 약 24 시간 동안 80℃ 내지 140℃, 바람직하게는 6 내지 8 시간 동안 100℃ 내지 120℃로 가열한다. 소정의 생성물은 표준 분리 및 정제 기법을 사용하여 회수된다.
때때로, 할로겐 교환 단계의 워크업과 함께 에스테르화 단계를 실시하는 것이 간편하다.
할로겐화 반응에서, 염소, 브롬 또는 요오드 원자는 불활성 용매 중에서 할로겐 공급원과의 반응에 의하여 피콜리네이트 또는 피콜리노니트릴의 3-위치로 도입된다.
Figure pct00047
3-위치에서의 할로겐 원자가 Cl인 경우, 염소 공급원은 염소(Cl2) 그 자체 또는 시약, 예컨대 염화술푸릴, N-클로로숙신이미드 또는 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인일 수 있다. 염소 또는 염화술푸릴을 사용할 경우, 과량의 염소화제를 사용한다. 염소 기체를 사용할 경우, 반응은 불활성 용매, 바람직하게는 용매, 예컨대 디클로로메탄, 디클로로메탄-물, 사염화탄소 또는 아세트산 중에서 실시한다. 염화술푸릴을 사용할 경우, 반응은 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 또는 니트 염화술푸릴 중에서 실시할 수 있다. 반응을 실시하는 온도는 중요하지는 않지만, 일반적으로 약 0℃ 내지 약 45℃, 바람직하게는 약 10℃ 내지 약 30℃이다. 통상의 반응은 일반적으로 약 0.5 내지 약 5 시간 소요된다. 염소화 반응은 일반적으로 주위 대기압하에서 실시된다. 일부의 경우에서, 염소화는 이들 조건하에서는 발생하지 않는다. 염소 기체를 사용한 튜브형 반응기를 사용한 증기상 염소화를 그 대신 사용할 수 있다. 반응이 실시되는 온도는 일반적으로 약 350℃ 내지 약 600℃, 바람직하게는 약 500℃ 내지 약 600℃이다. 염소화 반응은 일반적으로 주위 대기압하에서 실시된다.
사용한 염소화제가 N-클로로숙신이미드 또는 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인인 경우, 반응은 화학량론적 양의 염소화제를 사용하여 실시한다. 염소화제로서 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인을 사용한 염소화의 경우, 히단토인에서의 염소 모두가 반응되는 것으로 보인다. 반응은 불활성 극성 용매, 예컨대 DMF 또는 아세토니트릴 중에서 실시된다. 반응이 실시되는 온도는 중요하지 않지만, 일반적으로 약 20℃ 내지 약 85℃, 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 80℃이다. 아세토니트릴을 용매로서 사용할 경우, 반응을 환류 온도에서 실시하는 것이 간편하다. 통상의 반응은 일반적으로 약 0.5 내지 약 5 시간 소요된다. 염소화 반응은 일반적으로 주위 대기압하에서 실시된다.
3-위치에서의 할로겐 원자가 Br인 경우, 브롬 공급원은 브롬(Br2) 그 자체 또는 시약, 예컨대 브롬화술푸릴, N-브로모숙신이미드 또는 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인일 수 있다. Br2를 브롬화제로서 사용할 경우, 과량을 사용할 수 있으며, 반응은 불활성 용매, 바람직하게는 용매, 예컨대 디클로로메탄, 디클로로메탄-물 또는 아세트산 중에서 실시된다. 반응이 실시되는 온도는 중요하지 않지만, 일반적으로 약 0℃ 내지 약 45℃, 바람직하게는 약 10℃ 내지 약 30℃이다. 통상의 반응은 일반적으로 약 0.5 내지 약 5 시간 소요된다. 브롬화 반응은 일반적으로 주위 대기압하에서 실시된다.
사용한 브롬화제가 N-브로모숙신이미드 또는 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인인 경우, 반응은 화학량론적 양의 브롬화제를 사용하여 실시한다. 반응은 불활성 극성 용매, 예컨대 DMF 또는 아세토니트릴 중에서 실시한다. 반응이 실시되는 온도는 중요하지 않지만, 일반적으로 약 20℃ 내지 약 85℃, 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 80℃이다. 아세토니트릴을 용매로서 사용할 경우, 반응을 환류 온도에서 실시하는 것이 간편하다. 통상의 반응은 일반적으로 약 0.5 내지 약 5 시간 소요된다. 브롬화 반응은 일반적으로 주위 대기압하에서 실시된다.
3-위치에서의 할로겐 원자가 I인 경우, 요오드 공급원은 요오드(I2) 그 자체 또는 시약, 예컨대 일염화요오드 또는 N-요오도숙신이미드일 수 있다. 과요오드산은 I2와 함께 사용할 수 있다. I2를 요오드화제로서 사용할 경우, 과량을 사용할 수 있으며, 반응은 불활성 용매, 바람직하게는 용매, 예컨대 디클로로메탄, 디클로로메탄-물 또는 아세트산 중에서 실시된다. 반응이 실시되는 온도는 중요하지 않지만, 일반적으로 약 0℃ 내지 약 45℃, 바람직하게는 약 10℃ 내지 약 30℃이다. 통상의 반응은 일반적으로 약 0.5 내지 약 5 시간 소요된다. 요오드화 반응은 일반적으로 주위 대기압하에서 실시된다.
커플링 반응에서, 6-요오도-, 브로모- 또는 클로로피콜리네이트 또는 피콜리노니트릴을 전이 금속 촉매의 존재하에서 아릴, 알킬 또는 알케닐 금속 화합물과 반응시키며, 여기서 금속은 Zn-할로겐화물, Zn-R, 트리-(C1-C4 알킬)주석, 구리 또는 B(OR2)(OR3)이고, 여기서 R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, C1-C4 알킬이거나 또는, 함께 취하여 에틸렌 또는 프로필렌 기를 형성한다.
Figure pct00048
"촉매"는 전이 금속 촉매, 특히 팔라듐 촉매, 예컨대 아세트산팔라듐 또는 2염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 또는 니켈 촉매, 예컨대 니켈(II) 아세틸아세토네이트 또는 2염화비스(트리페닐포스핀)니켈(II)이다. 또한, 촉매는 금속 염 및 리간드, 예컨대 아세트산팔라듐(II) 및 트리페닐포스핀 또는 염화니켈(II) 및 트리페닐포스핀으로부터 현장내에서 생성될 수 있다. 이러한 현장내 촉매는 금속 염 및 리간드의 사전 반응에 이어서 반응 혼합물로의 첨가에 의하여 또는, 반응 혼합물에 금속 염 및 리간드의 직접 별도의 첨가에 의하여 생성될 수 있다.
통상적으로, 커플링 반응은 불활성 기체, 예컨대 질소 또는 아르곤을 사용하여 산소의 부재하에 실시한다. 커플링 반응 혼합물로부터 산소를 배제시키는데 사용되는 기법, 예컨대 불활성 기체를 사용한 살포는 당업자에게 공지되어 있다. 이들 기법의 예는 문헌[The Manipulation of Air-Sensitive Compounds, 2nd ed., D.F. Shriver, M.A. Drezdzon, Eds.; Wiley-Interscience, 1986]에 기재되어 있다. 화학량론 이하의 양, 통상적으로 약 0.0001 당량 내지 0.1 당량의 촉매를 사용한다. 추가량의 리간드를 임의로 첨가하여 촉매 안정화도 및 활성을 증가시킬 수 있다. 또한, 첨가제, 예컨대 탄산나트륨(Na2CO3), 탄산칼륨(K2CO3), KF, CsF 및 NaF를 통상적으로 커플링 반응에 첨가한다. 커플링 반응은 일반적으로 약 1 내지 약 5 당량, 바람직하게는 1 내지 2 당량의 상기 첨가제를 필요로 한다. 물을 임의로 커플링 반응에 첨가하여 이들 첨가제의 용해도를 증가시킬 수 있다. 커플링 반응은 일반적으로 1 내지 약 3 당량, 바람직하게는 1 내지 1.5 당량의 아릴, 알킬 또는 알케닐 금속 화합물을 필요로 한다. 반응은 불활성 용매, 예컨대 톨루엔, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산 또는 아세토니트릴 중에서 실시된다. 반응이 실시되는 온도는 중요하지 않지만, 일반적으로 약 25℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 125℃이다. 통상의 반응은 일반적으로 약 0.5 내지 약 24 시간 소요된다. 반응물의 특정한 첨가 순서는 통상적으로 필요하지 않다. 종종 촉매를 제외한 모든 반응물을 합한 후 반응 용액을 탈산소화시키는 것이 작동면에서 더 단순하다. 탈산소화후, 촉매를 첨가하여 커플링 반응을 개시한다.
아릴, 알킬 또는 알케닐 금속 화합물의 Met 부분이 Zn-할로겐화물, Zn-R 또는 구리인 경우, 반응성 작용기의 보호가 필요할 수 있다. 예를 들면, 아미노 치환기(-NHR 또는 -NH2)가 존재할 경우, 이들 반응성 기의 보호가 필요할 수 있다. 유기금속 시약을 사용하여 반응으로부터 아미노 기를 보호하기 위한 다양한 기가 당업계에 공지되어 있다. 이러한 보호기의 예는 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; Greene, T. W.; Wuts, P. G. M., Eds.; Wiley-Interscience, 1999]에 기재되어 있다. R-Met에 사용하기 위한 금속의 선택은 다수의 요인, 예컨대 비용, 안정화도, 반응도 및 반응성 작용기의 보호 필요성에 의하여 영향을 받는다.
임의의 이들 프로세스에 의하여 얻은 생성물은 통상의 방법, 예컨대 증발 또는 추출에 의하여 회수될 수 있으며 그리고 표준 절차, 예컨대 재결정화 또는 크로마토그래피에 의하여 정제될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하고자 제시한다
실시예
불소 교환
실시예 1a
4,5,6-트리플루오로피콜리노니트릴
Figure pct00049
기계적 교반기, 열전쌍 및 진공 증류 헤드가 장착된 100 밀리리터(㎖) 3목 플라스크에 무수 DMSO(50 ㎖) 및 CsF(8.71 그램(g), 57.4 밀리몰(mmol))을 질소하에서 채웠다. DMSO(15 ㎖) 및 미량의 물을 증류시켜 시스템을 건조시킬 수 있도록 장치를 비우고, 교반하면서 60℃로 가열하였다. 4,5,6-트리클로로피콜리노니트릴(3.4 g, 16.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 (20.5 시간(h)) 가열한 후, 110℃에서 (2.5 h) 가열하였다. 추가의 CsF(2.23 g)를 첨가하고, 110℃에서의 가열을 추가의 1 시간 동안 지속하였다. 냉각시, 반응 혼합물을 저온의 포화(satd) 수성(aq) 중탄산나트륨(NaHCO3) 용액에 교반하면서 붓고, 에테르(Et2O)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨(Na2SO4)의 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 갈색 오일(2.51 g)을 얻었다: EIMS m/z 158.
실시예 1b
4,5,6-트리플루오로피콜리노니트릴
Figure pct00050
45 ㎖ 스테인레스 스틸 가압 용기에 4,5,6-트리클로로피콜리노니트릴(1.0 g, 4.8 mmol), 무수 KF(1.3 g 22.4 mmol), 18-크라운-6(180 ㎎, 0.7 mmol) 및 무수 아세토니트릴(10 ㎖)을 첨가하였다. 용기를 밀폐시키고, 135℃에서 10 시간 동안 가열하였다. 냉각후, 용기에서 샘플을 얻고, 이때 기체 크로마토그래피(GC)에 의한 분석은 혼합물이 70%의 4,5,6-트리플루오로피콜리노니트릴 및 30%의 5-클로로-4,6-디플루오로피콜리노니트릴을 함유하였다는 것을 나타낸다: EIMS (70 eV) m/z 158 (M+, 100%), 131 (20%), 176 (M+, 30%), 174 (M+, 100%).
실시예 1c
6-(4-클로로페닐)-4,5-디플루오로피콜리노니트릴
Figure pct00051
1,000 ㎖ 3목 플라스크에 증류 헤드, 질소 투입구, 기계적 교반기 및 열전쌍을 장착하였다. 플라스크에 CsF(93.6 g, 0.616 mol)를 로딩하였다. 무수 DMSO(500 ㎖)를 첨가하고, 현탁액을 비우고/질소로 다시 채웠다. 현탁액을 80℃로 30 분 동안 가열하였다. DMSO(100 ㎖)를 진공하에서 증류시켜 잔존하는 물을 제거하였다. 4,5-디클로로-6-(4-클로로페닐)피콜리노니트릴(50 g, 0.1763 mol)을 첨가하고, 용액을 비우고/질소로 다시 채웠다. 반응 혼합물을 105℃로 질소하에서 가열하였다. 105℃에서 4 시간 동안, GC 분석은 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. DMSO를 진공 증류로 제거하였다. 잔류물을 빙수(500 g)에 붓고, 에틸 아세테이트(EtOAc; 3×200 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(2×200 ㎖)에 이어서 염수(100 ㎖)로 세정하였다. 추출물을 무수 Na2SO4의 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 갈색 오일을 얻고, 정치시켜 결정화시켰다. 컬럼 크로마토그래피(60-120 메쉬 실리카; 0-20% EtOAc-헥산 구배로 용출)로 정제하여 백색 고체(17 g, 39%)를 얻었다: mp 89.0-90.8℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.51 - 8.47 (m, 1H), 7.92 (d, J H-H = 8.6 Hz, 2H), 7.64 (d, J H-H = 8.6 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 156.04 (dd, J F-C = 262, 13 Hz), 148.16 (dd, J F-C = 9, 2 Hz), 147.99 (dd, J F-C = 267, 10 Hz), 135.72, 131.17 (dd, J F-C = 15, 3 Hz), 130.4 (d, J F-C = 6 Hz), 129.08 (dd, J F-C = 11, 7 Hz), 128.91, 118.93 (d, J F-C = 19 Hz), 115.96 (d, J F-C = 3 Hz); 19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d 6) δ -123.25 (d, J F-F = 18.82 Hz), -141.07 (d, J F-F = 18.82 Hz); ESIMS m/z 251 ([M]+). C12H5ClF2N2에 대한 원소 분석 이론치: C, 57.51; H, 2.01; N, 11.18. 실측치: C, 57.97; H, 2.15; N, 10.77.
아미노화
실시예 2a
4-아미노-5,6-디플루오로피콜리노니트릴
Figure pct00052
수산화암모늄(NH4OH)을 미정제 4,5,6-트리플루오로피콜리노니트릴(2.5 g, 15.8 mmol)에 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 갈색 고체가 형성되었으며, 이를 여과하고, 물로 세정하고, 건조시켜 0.72 g을 얻었다. 기체 크로마토그래피-질량 분광학(GC-MS)에 의한 분석은 2종의 이성질체 생성물의 존재를 나타냈다. 수성 여과액을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4의 위에서 건조시키고, 증발시켜 추가의 갈색 고체를 얻었다. 2개의 수확물을 합하고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4-아미노-5,6-디플루오로-피콜리노니트릴(0.60 g, 24.4%)을 얻었다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (d, J = 5.3 Hz, 1H, 방향족), 6.62 (s, 2H, NH2); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 157.0 (dd, J = 235, 12 Hz), 151.7 (dd, J = 10, 7 Hz), 139.5 (dd, J = 254, 29 Hz), 128.8 (d, J = 19 Hz), 121.2 (s), 121.0 (s); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -85.29 (d, J = 24.5 Hz), -156.98 (dd, J = 24.5, 5.2 Hz).
실시예 2b
4-아미노-3-클로로-5,6-디플루오로피콜리노니트릴
Figure pct00053
EtOAc(3 ℓ) 중의 3-클로로-4,5,6-트리플루오로피콜리노니트릴(200 g)의 용액을 10℃로 냉각시켰다. 18℃ 내지 23℃ 사이의 온도를 유지하면서 이에 14% 수성 NH4OH(1,296 g)를 서서히 첨가하였다. 수용액을 유기 용액으로부터 분리시켰다. 유기상을 수성 포화 NaCl 및 물(500 ㎖)의 50/50 용액 및 포화 NaCl 용액(250 ㎖)으로 순차적으로 세정하였다. 유기상을 진공하에서 50℃에서 약 500 ㎖ 부피로 농축시켜 생성물을 결정화시켰다. 이러한 슬러리에 헵탄(1 ℓ)을 첨가하고, 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 고체를 여과로 수집하였다. 이러한 고체를 펜탄으로 세정하고, 진공하에서 건조시켜 4-아미노-3-클로로-5,6-디플루오로피콜리노니트릴(173.8 g, 90%, 99.6% 순도)을 백색 결정질 고체로서 얻었다: mp 190-191.5℃; 13CNMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 150.03 (dd, J = 232.4, 12.5 Hz, C6), 144.29 (dd, J = 11.4, 6.9 Hz, C4), 133.72 (dd, J = 257.9, 30.8 Hz, C5), 122.14 (dd, J = 19.6, 4.9 Hz, C2), 119.31 (s, C3), 114.25 (s, CN); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -91.24 (d, J = 24.2 Hz), -154.97 (d, J = 24.2 Hz); EIMS m/z 189 ([M]+). C6H2ClF2N3에 대한 원소 분석 이론치: C, 38.02; H, 1.06; N, 22.17. 실측치: C. 37.91; H.1.00; 22.02.
실시예 2c
4-아미노-6-(4-클로로페닐)-5-플루오로피콜리노니트릴
Figure pct00054
6-(4-클로로페닐)-4,5-디플루오로피콜리노니트릴(60 g, 0.24 mol)을 DMSO(1,200 ㎖)에 용해시켰다. 암모니아를 총 24 시간 동안 48 시간의 주기에 걸쳐 용액에 주기적으로 버블링시켰다. 반응 혼합물을 빙수(2,000 g)에 부었다. 생성물을 EtOAc(3×500 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(5×500 ㎖)에 이어서 염수(100 ㎖)로 세정하였다. 추출물을 무수 Na2SO4의 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 백색 고체(50 g, 84%)를 얻었다: mp 185.3-187.8℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.85 (d, J H-H = 8.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J H-H = 8.5 Hz, 2H), 7.21 (d, J F-H = 6.0 Hz, 1H), 6.96 (br s, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 141.86 (d, J F-C = 256 Hz), 144.81 (d, J F-C = 14 Hz), 143.80 (d, J F-C = 10 Hz), 134.34, 132.87 (d, J F-C = 5 Hz), 130.3 (d, J F-C = 6 Hz), 128.56, 128.38 (d, J F-C = 5 Hz), 117.43, 115.08 (d, J F-C = 5 Hz); 19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d 6) δ -142.71; ESIMS m/z 248 ([M]+). C12H7ClFN3에 대한 원소 분석 이론치: C, 58.20; H, 2.85; N, 16.97. 실측치: C, 57.82; H, 3.022; N, 16.10.
할로겐 교환, 가수분해 및 에스테르화
실시예 3a
메틸 4-아미노-6-브로모-5-플루오로피콜리네이트
Figure pct00055
4-아미노-5,6-디플루오로피콜리노니트릴(4.5 g, 6.45 mmol)을 아세트산 중의 30% HBr(40 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 파르(Parr) 반응 용기내에서 3.0 시간 동안 120℃로 가열하였다. 냉각시, 용액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 메틸 알콜(CH3OH; 40 ㎖)에 용해시키고, 다시 파르 반응기로 옮겼다. 진한 황산(632 ㎎, 6.45 mmol)을 첨가하고, 반응기를 110℃에서 7 시간 동안 가열하였다. 냉각시, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액으로 중화시켰다. 유기상을 분리하고, 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 EtOAc 10-100%)로 정제하여 황색 고체(2.87 g, 40%)를 얻었다: mp 187-190℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.46 (d, J = 6.2 Hz, 1H, 방향족), 6.88 (s, 2H, NH2), 3.83 (s, 3H, CH3); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 163.8 (s), 144.7 (d, J = 252 Hz), 144.3 (d, J = 13 Hz), 143.1 (d, J = 5 Hz), 127.7 (d, J = 21 Hz), 113.1 (d, J = 5 Hz), 52.4 (s); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -133.77 (s).
실시예 3b
4-아미노-6-브로모-3-클로로-5-플루오로피콜린아미드 및 메틸 4-아미노-6-브로모-3-클로로-5-플루오로피콜리네이트
Figure pct00056
아세트산(700 ㎖) 중의 4-아미노-3-클로로-5,6-디플루오로피콜리노니트릴(70 g, 0.37 mol) 및 33% HBr의 혼합물을 밀폐 교반된 반응 용기내에서 2 시간 동안 120℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상청액을 다량의 황갈색 고체로부터 분리하고, 진공하에 농축시켜 점착성의 짙은 잔류물을 얻었다. 이러한 잔류물을 CH3OH(600 ㎖)로 취하고, 가압 반응기내에 잔존하는 황갈색 고체에 다시 첨가하였다. 이러한 혼합물에 진한 황산(H2SO4; 40 g, 0.41 mol)을 서서히 첨가하고, 반응기를 다시 밀폐시키고, 110℃로 6 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 포화 탄산나트륨 수용액(Na2CO3; 2 ℓ) 및 Et2O(1 ℓ)에 서서히 부었다. 에테르 추출물을 MgSO4의 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황갈색 고체를 얻었다. 이러한 고체를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-아미노-6-브로모-3-클로로-5-플루오로피콜리네이트(78 g, 75%)를 미세한 백색 결정으로서 얻었다: mp 119-120℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.28 (s, 2H), 3.87 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 163.54 (s, C=O), 144.63 (d, J = 256.3 Hz, C5), 142.60 (d, J = 4.9 Hz, C2), 140.55 (d, J = 13.6 Hz, C4), 125.61 (d, J = 21.0 Hz, C6), 116.65 (s, C3), 53.2 (s, OMe); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -128.86; EIMS m/z 284 ([M]+). C7H5BrClFN2O2에 대한 원소 분석 이론치: C, 29.66; H, 1.78; N, 9.88. 실측치: C, 30.03; H, 1.80; N, 9.91.
또한, 컬럼 크로마토그래피에 의하여 4-아미노-6-브로모-3-클로로-5-플루오로피콜린아미드(200 ㎎)를 담황갈색 고체로서 분리하였다: mp. 215℃ dec; 13CNMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 165.64 (s, C=O), 148.02 (d, J = 4.8 Hz, C2), 142.31 (d, J = 233.2 Hz, C5), 141.86 (d, J = 14.0 Hz, C4), 124.13 (d, J = 19.9 Hz, C6), 112.55 (d, J = 2.1 Hz, C3); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -131.56; EIMS m/z 269 ([M]+). C6H4BrClFN3O에 대한 원소 분석 이론치: C, 26.84; H, 1.50; N, 15.65. 실측치: C, 26.95; H, 1.52; N, 15.16.
가수분해 및 에스테르화
실시예 4a
메틸 4-아미노-6-(4-클로로페닐)-5-플루오로피콜리네이트
Figure pct00057
1,000 ㎖ 밀폐된 시험관에 CH3OH(500 ㎖) 중의 4-아미노-6-(4-클로로페닐)-5-플루오로피콜리노니트릴(30 g, 0.1211 mol) 및 90% H2SO4(30 ㎖)를 로딩하였다. 이 용액을 110℃에서 7 일 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시 백색 고체가 침전되었다. 반응 혼합물을 빙수(300 g)에 붓고, NaHCO3 용액으로 중화시킨 후, EtOAc(3×200 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(3×100 ㎖)에 이어서 염수로 세정하였다. 추출물을 무수 Na2SO4의 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 백색 고체를 얻었다. 컬럼 크로마토그래피(60 - 120 메쉬 실리카; 0-20% EtOAc-헥산 구배로 용출)로 정제하여 백색 고체(25 g, 44%)를 얻었다: mp 176.8-178.9℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.87 (d, J H-H = 8.6 Hz, 2H), 7.56 (d, 8.6 Hz, 2H), 7.46 (d, J H-F = 6.3 Hz, 1H), 6.64 (br s, 2H), 3.38 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 165.44, 147.69 (d, J F-C = 254 Hz), 144.82 (d, J F-C = 13 Hz), 143.72 (d, J F-C = 5 Hz), 142.56 (d, J F-C = 11 Hz), 133.34 (d, J F-C = 7 Hz), 130.75 (d, J F-C = 6 Hz), 128.88, 112.44 (d, J F-C = 5 Hz), 52.73; 19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d 6) δ -145.01; ESIMS m/z 281 ([M]+). C13H10ClFN2O2에 대한 원소 분석 이론치: C, 55.63; H, 3.59; N, 9.98. 실측치: C, 55.59; H, 3.61; N, 9.98.
커플링
실시예 5a
메틸 4-아미노-5-플루오로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-피콜리네이트
Figure pct00058
환류 응축기가 장착된 50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 고체 메틸 4-아미노-6-브로모-5-플루오로피콜리네이트(1.0 g, 4.02 mmol), 2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-1,3,2-디옥사보리난(1.227 g, 5.02 mmol), 이염화비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)(Pd(PPh3)2Cl2; 0.141 g, 0.201 mmol) 및 KF(0.467 g, 8.03 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 질소로 플러쉬 처리한 후, 용매(3:1 아세토니트릴-물, 24 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에서 2 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시, 생성물을 여과하고, 아세토니트릴에 이어서 물로 세정하고, 진공 오븐내에서 밤새 건조시켜 생성물(0.89 g)을 회백색 고체로서 얻었다: mp 204-206℃. 추가의 0.29 g의 생성물을 여과액으로부터 분리하여 수율 합이 89%이었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.54 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.31 (s, 4H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 164.82 (s), 153.17 (d, J = 249.5 Hz), 146.87 (d, J = 254.3 Hz), 143.83 (dd, J = 13.4, 3.8 Hz), 143.69 (d, J = 4.3 Hz), 139.05 (d, J = 10.6 Hz), 128.20 (d, J = 3.2 Hz), 125.96 (d, J = 3.4 Hz), 125.42 (d, J = 3.6 Hz), 123.83 (dd, J = 14.3, 3.1 Hz), 112.54 (s), 61.56 (s), 52.25 (s); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -129.37 (d, J = 26.0 Hz), -142.56 (d, J = 26.3 Hz).
실시예 5b
메틸 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피콜리네이트
Figure pct00059
환류 응축기, 질소 투입구 및 열전쌍이 장착된 250 ㎖ 3목 플라스크에 메틸 4-아미노-3,6-디클로로-5-플루오로피콜리네이트(9.965 g, 41.7 mmol), 2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-1,3,2-디옥사보리난(12.74 g, 52.1 mmol) 및 KF(4.84 g, 83 mmol)를 가하였다. 아세토니트릴(78 ㎖) 및 물(26 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징 처리하였다. Pd(PPh3)2Cl2(1.477 g, 2.10 mmol, 5 mol%)를 첨가하고, 용액을 70℃로 질소하에서 2 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시, 침전물이 형성되었으며, 이를 여과하고, 물로 세정하였다. 침전물을 EtOAc(약 500 ㎖)에 용해시키고, 물에 이어서 염수로 세정하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거하여 오렌지색 고체를 얻고, 이를 진공 오븐내에서 50℃에서 건조시켰다(11.46 g, 76% 수율): mp 169-170.5℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 164.85 (s), 153.11 (d, J = 252.5 Hz), 146.29 (s), 144.52 (d, J = 4.3 Hz), 143.74 (s), 142.75 (dd, J = 227.1, 14.0 Hz), 136.38 (d, J = 13.4 Hz), 128.58 (d, J = 3.2 Hz), 125.87 (s), 125.54 (d, J = 3.5 Hz), 122.89 (dd, J = 13.8, 4.0 Hz), 113.01 (d, J = 3.0 Hz), 61.61 (d, J = 4.2 Hz), 52.70 (s); ESIMS m/z 364 ([M+H]+). C14H10Cl2F2N2O3에 대한 원소 분석 이론치: C, 46.30; H, 2.78; N, 7.71. 실측치: C, 46.60; H, 2.68; N, 7.51.
실시예 5c
4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피콜리노니트릴
Figure pct00060
4-아미노-3,6-디클로로-5-플루오로피콜리노니트릴(0.37 g, 1.80 mmol), 2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-1,3,2-디옥사보리난(0.549 g, 2.24 mmol) 및 KF(0.209 g, 3.59 mmol)의 혼합물을 아세토니트릴(6.75 ㎖) 및 물(2.25 ㎖)로 취하였다. 혼합물을 교반하고, 질소 대기를 살포하였다. Pd(PPh3)2Cl2(63 ㎎, 0.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물에 다시 질소를 살포하였다. 그후, 용액을 75℃로 질소하에서 2 시간 동안 가열하였다. 냉각시, 침전물이 형성되었으며, 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 진공하에서 건조시켜 생성물(0.34 g)을 회백색 고체로서 얻었다. 수성상을 EtOAc로 추출하고(3회), 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 추가의 생성물(0.12 g)을 백색 고체로서 얻었다. 총 수율 78%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.50 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.33 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 152.97 (d, J = 253.2 Hz), 145.73 (d, J = 260.8 Hz), 143.82 (d, J = 13.7 Hz), 141.83 (d, J = 14.7 Hz), 138.45 (d, J = 14.8 Hz), 133.93 - 132.79 (m), 128.93 (d, J = 3.3 Hz), 127.74 (s), 126.37 - 125.10 (m), 122.08 (dd, J = 13.6, 3.9 Hz), 119.34 (d, J = 4.5 Hz), 114.99 (s), 61.61 (s); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -129.00 (dd, J = 28.2, 7.0 Hz, 1F), -133.76 (d, J = 28.2 Hz, 1F); ESIMS m/z 330.1 ([M+H]+).
실시예 5d
4,5-디클로로-6-(4-클로로페닐)피콜리노니트릴
Figure pct00061
3,000 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 4,5,6-트리플루오로피콜리노니트릴(100 g, 0.482 mol), (4-클로로페닐)보론산(106 g, 0.6797 mol), 트리페닐포스핀(11.4 g, 0.0433 mol) 및 인산2칼륨(K2HPO4; 252 g, 1.4462 mol)을 로딩하였다. 아세토니트릴(900 ㎖) 및 물(300 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 비우고/질소로 다시 채웠다. 2염화비스(시아노페닐)팔라듐(II)(Pd(PhCN)2Cl2; 9.2 g, 0.0241 mol)를 첨가하였다. 용액을 비우고/질소로 다시 채운후, 5 시간 동안 환류 교반하였다. 실온으로 냉각시 백색 고체가 침전되었다. 반응 혼합물을 빙수(1,000 g)에 붓고, EtOAc(3×500 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(3×500 ㎖) 및 염수(100 ㎖)로 연속적으로 세정하였다. 추출물을 무수 Na2SO4의 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 백색 고체(83 g, 61%)를 얻었다: mp 142.2-144.6℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.58 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.56 Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 158.52, 144.49, 135.64, 135.26, 133.20, 131.64, 131.16, 129.84, 128.81, 116.5. C12H5Cl3N2에 대한 원소 분석 이론치: C, 50.83; H, 1.78; N, 9.88. 실측치: C, 51.54; H, 1.90; N, 9.19.
할로겐화
실시예 6a
메틸 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피콜리네이트
Figure pct00062
아세토니트릴(10 ㎖) 중의 메틸 4-아미노-5-플루오로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-피콜리네이트(0.5 g, 1.52 mmol) 및 1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온(0.30 g, 1.52 mmol)의 혼합물을 1.5 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시킨 후, 실리카 겔 크로마토그래피(100% 헥산 내지 100% EtOAc 구배)로 정제하여 담갈색 고체(0.53 g, 100%)를 얻었다: mp 169-170.5℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H);. 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 164.8 (s), 153.1 (d, J = 253 Hz), 146.3 (s), 144.5 (d, J = 4 Hz), 143.7 (s), 142.8 (dd, J = 227, 14 Hz), 136.4 (d, J = 13 Hz), 128.6 (d, J = 3 Hz), 125.9 (s), 125.5 (d, J = 4 Hz), 122.9 (dd, J = 14, 4 Hz), 113.0 (d, J = 3 Hz), 61.6 (d, J = 4 Hz), 52.7 (s). C14H10Cl2F2N2O3에 대한 원소 분석 이론치: C, 46.30; H, 2.78; N, 7.71. 실측치: C, 46.60; H, 2.68; N, 7.51.
실시예 6b
3-클로로-4,5,6-트리플루오로피콜리노니트릴
Figure pct00063
혼합 구역(길이= 48.26 센티미터(cm), ID = 1.58 cm, T = 290℃)을 갖는 수직 하스텔로이(Hastelloy)-C-276 시험관 및 별도의 가열 반응 구역(길이 = 24.13 cm, ID = 1.58 cm, T = 550℃)으로 이루어진 튜브형 반응기를 사용하였다. 1/8 인치 스테인레스 스틸 튜브의 4 피트 구역으로 이루어진 가열된 기화 구역(180℃)을 튜브형 반응기의 투입구에 부착시켰다. 염소 기체(N2 중의 Cl2 5 v%)를 혼합 구역에 101 ㎖/min로 직접 계측하였다. 4,5,6-트리플루오로피콜리노니트릴(1.013 g, 헥산 중의 젖은 고체 79%)을 사염화탄소(39.2 g)에 용해시켰다. 이 용액을 0.1 ㎖/min 속도로 길슨(Gilson) 펌프를 통하여 기화 구역으로 계측하여 혼합 구역내의 염소 기체와의 혼합 이전에 기체 상 중에 시약이 존재하였었다는 것을 확인하였다. 반응기 유출물로부터의 응축물을 반응 구역 아래 약 7 인치 부분에 설치된 녹-아웃(knock-out) 포트내에서 수집하였다. 실시가 완료될 때 액체 반응 혼합물을 녹아웃 포트로부터 방출시켰다. 샘플을 GC, NMR 분광학 및 GC-MS로 분석하였다. GC 분석(아질런트(Agilent) 6890 시스템, 컬럼: 15 m×0.32 mm J&W DB-5, 0.25 ㎛; 온도 프로그램: 80℃ 2 분간 유지, 280℃로 경사 20°/min , 5 분 유지)은 출발 물질(4,5,6-트리플루오로피콜리노니트릴) 및 생성물(3-클로로-4,5,6-트리플루오로피콜리노니트릴)의 피크 면적비가 약 1:1.4이었다는 것을 나타냈다. 정량적 13C NMR 결과는 출발 물질(4,5,6-트리플루오로피콜리노니트릴) 및 생성물(3-클로로-4,5,6-트리플루오로피콜리노니트릴)이 혼합물 중에 주요 성분이었다는 것을 나타냈다. 출발 물질 및 생성물의 몰비는 약 1.0:1.8이었다. GC-MS는 생성물이 3-클로로-4,5,6-트리플루오로피콜리노니트릴인 것으로 확인하였다.
상기 기재된 반응으로부터의 혼합물을 반응기 시스템에 추가로 1회 가하였을 때 염소화 생성물(3-클로로-4,5,6-트리플루오로피콜리노니트릴)의 수율은 크게 증가되었다. 2-경로(pass) 염소화의 사용으로 2.5:1.0의 생성물(3-클로로-4,5,6-트리플루오로피콜리노니트릴) 대 출발 물질의 비로 전환율이 증가되었다.
실시예 6c
메틸 4-아미노-6-(4-클로로페닐)-5-플루오로-3-요오도피콜리네이트
Figure pct00064
250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 메틸 4-아미노-6-(4-클로로페닐)-5-플루오로피콜리네이트(25 g, 0.08906 mol), 요오드(18 g, 0.07125 mol) 및 과요오드산(H5IO6; 7.3 g, 0.03206 mol)을 로딩하였다. CH3OH(100 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시킨 후, Et2O(500 ㎖)에 용해시켰다. 에테르 용액을 10% 티오황산나트륨(3×100 ㎖), 물(3×100 ㎖)에 이어서 염수로 세정하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4의 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 오렌지색 고체를 얻었다. EtOAc-헥산(3:7)으로부터 결정화시켜 담오렌지색 고체(30.5 g, 83%)를 얻었다: mp 113.7-115.2℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.73 (br s, 2H), 3.87 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 167.50, 151.48 (d, J F-C = 5 Hz), 145.95 (d, J F-C = 13 Hz), 144.05 (d, J F-C = 257 Hz), 140.75 (d, J F-C = 9 Hz), 134.56, 133.42 (d, J F-C = 5 Hz), 130.63 (d, J F-C = 6 Hz), 129.02, 112.44 (d, J F-C = 5 Hz), 77.52, 53.05; 19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d 6) δ -140.62; ESIMS m/z 407 ([M]+). C13H9ClFIN2O2에 대한 원소 분석 이론치: C, 38.40; H, 2.23; N, 6.89. 실측치: C, 38.40; H, 2.31; N, 6.85.

Claims (5)

  1. 하기 단계 a) 내지 f)를 포함하는, 하기 화학식 I의 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법:
    <화학식 I>
    Figure pct00065

    (상기 화학식에서,
    W는 Cl, Br 또는 I를 나타내며;
    R은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐, C2-C4 알케닐, 시클로프로필 또는 C1-C4 알킬을 나타내며;
    R1은 C1-C12 알킬 또는 비치환 또는 치환 C7-C11 아릴알킬을 나타냄):
    a) 하기 화학식 A의 4,5,6-트리클로로피콜리노니트릴을 플루오라이드 이온의 공급원으로 불소화하여 하기 화학식 B의 4,5,6-트리플루오로피콜리노니트릴을 생성하는 단계:
    <화학식 A>
    Figure pct00066

    <화학식 B>
    Figure pct00067

    b) 화학식 B의 4,5,6-트리플루오로피콜리노니트릴을 암모니아로 아미노화시켜 하기 화학식 C의 4-아미노-5,6-디플루오로피콜리노니트릴을 생성하는 단계:
    <화학식 C>
    Figure pct00068

    c) 화학식 C의 4-아미노-5,6-디플루오로피콜리노니트릴의 니트릴 치환기를 가수분해시키고, 요오다이드, 브로마이드 또는 클로라이드 공급원으로 처리하여 6-위치의 플루오로 치환기를 요오도, 브로모 또는 클로로 치환기로 치환하여 하기 화학식 D의 4-아미노-5-플루오로-6-할로피콜린아미드를 생성하는 단계:
    <화학식 D>
    Figure pct00069

    (상기 화학식에서, X는 Cl, Br 또는 I를 나타냄);
    d) 화학식 D의 4-아미노-5-플루오로-6-할로피콜린아미드를 알콜(R1OH) 및 브뢴스테드 또는 루이스 산으로 에스테르화하여 하기 화학식 E의 4-아미노-5-플루오로-6-할로피콜리네이트를 생성하는 단계:
    <화학식 E>
    Figure pct00070

    (상기 화학식에서, R1은 C1-C12 알킬 또는 비치환 또는 치환 C7-C11 아릴알킬을 나타냄);
    e) 화학식 E의 4-아미노-5-플루오로-6-할로피콜리네이트를 할로겐 공급원으로 할로겐화하여 하기 화학식 F의 4-아미노-5-플루오로-3,6-디할로피콜리네이트를 생성하는 단계:
    <화학식 F>
    Figure pct00071

    (상기 화학식에서, W 및 X는 독립적으로 Cl, Br 또는 I를 나타내며, R1은 상기 정의된 바와 같음);
    f) 화학식 F의 4-아미노-5-플루오로-3,6-디할로피콜리네이트를 전이 금속 촉매의 존재하에서 하기 화학식 G의 아릴, 알킬 또는 알케닐 금속 화합물로 커플링시켜 화학식 I의 4-아미노-3-할로-5-플루오로-6-(치환된)피콜리네이트를 생성하는 단계:
    <화학식 G>
    Figure pct00072

    (상기 화학식에서, R은 상기 정의된 바와 같으며, Met는 Zn-할로겐화물, Zn-R, 트리-(C1-C4 알킬)주석, 구리 또는 B(OR2)(OR3)을 나타내며, 여기서 R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, C1-C4 알킬이거나, 또는 함께 에틸렌 또는 프로필렌 기를 형성함).
  2. 하기 단계 a) 내지 f)를 포함하는, 하기 화학식 I의 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법:
    <화학식 I>
    Figure pct00073

    (상기 화학식에서,
    W는 Cl, Br 또는 I를 나타내며;
    R은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐, C2-C4 알케닐, 시클로프로필 또는 C1-C4 알킬을 나타내며;
    R1은 C1-C12 알킬 또는 비치환 또는 치환 C7-C11 아릴알킬을 나타냄):
    a) 하기 화학식 A의 4,5,6-트리클로로피콜리노니트릴을 플루오라이드 이온의 공급원으로 불소화하여 하기 화학식 B의 4,5,6-트리플루오로피콜리노니트릴을 생성하는 단계:
    <화학식 A>
    Figure pct00074

    <화학식 B>
    Figure pct00075

    b) 화학식 B의 4,5,6-트리플루오로피콜리노니트릴을 암모니아로 아미노화시켜 하기 화학식 C의 4-아미노-5,6-디플루오로피콜리노니트릴을 생성하는 단계:
    <화학식 C>
    Figure pct00076

    c) 화학식 C의 4-아미노-5,6-디플루오로피콜리노니트릴의 니트릴 치환기를 가수분해시키고, 요오다이드, 브로마이드 또는 클로라이드 공급원으로 처리하여 6-위치의 플루오로 치환기를 요오도, 브로모 또는 클로로 치환기로 치환하여 하기 화학식 D의 4-아미노-5-플루오로-6-할로피콜린아미드를 생성하는 단계:
    <화학식 D>
    Figure pct00077

    (상기 화학식에서, X는 Cl, Br 또는 I를 나타냄);
    d) 화학식 D의 4-아미노-5-플루오로-6-할로피콜린아미드를 알콜(R1OH) 및 브뢴스테드 또는 루이스 산으로 에스테르화하여 하기 화학식 E의 4-아미노-5-플루오로-6-할로피콜리네이트를 생성하는 단계:
    <화학식 E>
    Figure pct00078

    (상기 화학식에서, X는 Cl, Br 또는 I를 나타내며; R1은 C1-C12 알킬 또는 비치환 또는 치환 C7-C11 아릴알킬을 나타냄);
    e) 화학식 E의 4-아미노-5-플루오로-6-할로피콜리네이트를 전이 금속 촉매의 존재하에서 하기 화학식 G의 아릴, 알킬 또는 알케닐 금속 화합물로 커플링시켜 하기 화학식 H의 4-아미노-5-플루오로-6-(치환된)피콜리네이트를 생성하는 단계:
    <화학식 G>
    Figure pct00079

    (상기 화학식에서, R은 상기 정의된 바와 같으며, Met는 Zn-할로겐화물, Zn-R, 트리-(C1-C4 알킬)주석, 구리 또는 B(OR2)(OR3)을 나타내며, 여기서 R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, C1-C4 알킬이거나, 또는 함께 에틸렌 또는 프로필렌 기를 형성함).
    <화학식 H>
    Figure pct00080

    (상기 화학식에서, R 및 R1은 상기 정의된 바와 같음);
    f) 화학식 H의 4-아미노-5-플루오로-6-(치환된)피콜리네이트를 할로겐 공급원으로 할로겐화하여 화학식 I의 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트를 생성하는 단계.
  3. 하기 단계 a) 내지 f)를 포함하는, 하기 화학식 I의 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법:
    <화학식 I>
    Figure pct00081

    (상기 화학식에서,
    W는 Cl, Br 또는 I를 나타내며;
    R은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐, C2-C4 알케닐, 시클로프로필 또는 C1-C4 알킬을 나타내며;
    R1은 C1-C12 알킬 또는 비치환 또는 치환 C7-C11 아릴알킬을 나타냄):
    a) 하기 화학식 A의 4,5,6-트리클로로피콜리노니트릴을 전이 금속 촉매의 존재하에서 하기 화학식 G의 아릴, 알킬 또는 알케닐 금속 화합물로 커플링시켜 하기 화학식 J의 4,5-디클로로-6-(치환된)피콜리노니트릴을 생성하는 단계:
    <화학식 A>
    Figure pct00082

    <화학식 G>
    Figure pct00083

    (상기 화학식에서, R은 상기 정의된 바와 같으며, Met는 Zn-할로겐화물, Zn-R, 트리-(C1-C4 알킬)주석, 구리 또는 B(OR2)(OR3)을 나타내며, 여기서 R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, C1-C4 알킬이거나, 또는 함께 에틸렌 또는 프로필렌 기를 형성함);
    <화학식 J>
    Figure pct00084

    (상기 화학식에서, R은 상기 정의된 바와 같음);
    b) 화학식 J의 4,5-디클로로-6-(치환된)피콜리노니트릴을 플루오라이드 이온 공급원으로 불소화시켜 하기 화학식 K의 4,5-디플루오로-6-(치환된)피콜리노니트릴을 생성하는 단계:
    <화학식 K>
    Figure pct00085

    (상기 화학식에서, R은 상기 정의된 바와 같음);
    c) 화학식 K의 4,5-디플루오로-6-(치환된)피콜리노니트릴을 암모니아로 아미노화시켜 하기 화학식 L의 4-아미노-5-플루오로-6-(치환된)피콜리노니트릴을 생성하는 단계:
    <화학식 L>
    Figure pct00086

    (상기 화학식에서, R은 상기 정의된 바와 같음);
    d) 화학식 L의 4-아미노-5-플루오로-6-(치환된)피콜리노니트릴을 산으로 가수분해시켜 하기 화학식 M의 4-아미노-5-플루오로-6-(치환된)피콜린아미드를 생성하는 단계:
    <화학식 M>
    Figure pct00087

    (상기 화학식에서, R은 상기 정의된 바와 같음);
    e) 화학식 M의 4-아미노-5-플루오로-6-(치환된)피콜린아미드를 알콜(R1OH) 및 브뢴스테드 또는 루이스 산으로 에스테르화하여 하기 화학식 N의 4-아미노-5-플루오로-6-(치환된)피콜리네이트를 생성하는 단계:
    <화학식 N>
    Figure pct00088

    (상기 화학식에서, R 및 R1은 상기 정의된 바와 같음);
    f) 화학식 N의 4-아미노-5-플루오로-6-(치환된)피콜리네이트를 할로겐 공급원으로 할로겐화시켜 화학식 I의 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트를 생성하는 단계.
  4. 하기 단계 a) 내지 f)를 포함하는, 하기 화학식 I의 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법:
    <화학식 I>
    Figure pct00089

    (상기 화학식에서,
    W는 Cl, Br 또는 I를 나타내며;
    R은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐, C2-C4 알케닐, 시클로프로필 또는 C1-C4 알킬을 나타내며;
    R1은 C1-C12 알킬 또는 비치환 또는 치환 C7-C11 아릴알킬을 나타냄):
    a) 하기 화학식 A의 4,5,6-트리클로로피콜리노니트릴을 플루오라이드 이온의 공급원으로 불소화시켜 하기 화학식 B의 4,5,6-트리플루오로피콜리노니트릴을 생성하는 단계:
    <화학식 A>
    Figure pct00090

    <화학식 B>
    Figure pct00091

    b) 화학식 B의 4,5,6-트리플루오로피콜리노니트릴을 할로겐 공급원으로 할로겐화시켜 하기 화학식 O의 4,5,6-트리플루오로-3-할로피콜리노니트릴을 생성하는 단계:
    <화학식 O>
    Figure pct00092

    (상기 화학식에서, W는 Cl, Br 또는 I를 나타냄);
    c) 화학식 O의 4,5,6-트리플루오로-3-할로피콜리노니트릴을 암모니아로 아미노화시켜 하기 화학식 P의 4-아미노-5,6-디플루오로-3-할로피콜리노니트릴을 생성하는 단계:
    <화학식 P>
    Figure pct00093

    (상기 화학식에서, W는 Cl, Br 또는 I를 나타냄);
    d) 화학식 P의 4-아미노-5,6-디플루오로-3-할로피콜리노니트릴의 니트릴 치환기를 가수분해하고 그리고 요오다이드, 브로마이드 또는 클로라이드 공급원으로 처리하여 6-위치의 플루오로 치환기를 요오도, 브로모 또는 클로로 치환기로 치환하여 하기 화학식 Q의 4-아미노-5-플루오로-3,6-디할로피콜린아미드를 생성하는 단계:
    <화학식 Q>
    Figure pct00094

    (상기 화학식에서, W 및 X는 독립적으로 Cl, Br 또는 I를 나타냄);
    e) 화학식 Q의 4-아미노-5-플루오로-3,6-디할로피콜린아미드를 알콜(R1OH) 및 브뢴스테드 또는 루이스 산으로 에스테르화하여 하기 화학식 F의 4-아미노-5-플루오로-3,6-디할로피콜리네이트를 생성하는 단계:
    <화학식 F>
    Figure pct00095

    (상기 화학식에서, W 및 X는 독립적으로 Cl, Br 또는 I를 나타내며;
    R1은 C1-C12 알킬 또는 비치환 또는 치환 C7-C11 아릴알킬을 나타냄);
    f) 화학식 F의 4-아미노-5-플루오로-3,6-디할로피콜리네이트를 전이 금속 촉매의 존재하에서 하기 화학식 G의 아릴, 알킬 또는 알케닐 금속 화합물로 커플링시켜 화학식 I의 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트를 생성하는 단계:
    <화학식 G>
    Figure pct00096

    (상기 화학식에서, R은 상기 정의된 바와 같으며, Met는 Zn-할로겐화물, Zn-R, 트리-(C1-C4 알킬)주석, 구리 또는 B(OR2)(OR3)을 나타내며, 여기서 R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, C1-C4 알킬이거나, 또는 함께 에틸렌 또는 프로필렌 기를 형성함).
  5. 하기 a) 내지 f)로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    a)
    Figure pct00097

    (상기 화학식에서, R은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐, C2-C4 알케닐, 시클로프로필 또는 C1-C4 알킬을 나타냄);
    b)
    Figure pct00098

    (상기 화학식에서, X는 I, Br, Cl 또는 F를 나타내며, Y1은 H, Cl, Br 또는 I를 나타냄);
    c)
    Figure pct00099

    (상기 화학식에서, X는 I, Br, Cl 또는 F를 나타내며, Y1은 H, Cl, Br 또는 I를 나타냄);
    d)
    Figure pct00100

    (상기 화학식에서, R은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐, C2-C4 알케닐, 시클로프로필 또는 C1-C4 알킬을 나타냄);
    e)
    Figure pct00101

    (상기 화학식에서, W는 Cl, Br 또는 I를 나타냄); 및
    f)
    Figure pct00102

    (상기 화학식에서, W는 Cl, Br 또는 I를 나타냄).
KR1020137021997A 2011-01-25 2012-01-24 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법 KR101537880B1 (ko)

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