JP2014505073A - ４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネートの調製方法 - Google Patents
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Abstract
４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネートが、４，５，６−トリクロロピコリノニトリルから、フッ素交換、アミノ化、ハロゲン交換、ハロゲン化、ニトリル加水分解、エステル化、および遷移金属を助力としたカップリングを含む一連のステップによって好都合に調製される。
Description
本発明は、４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネートの調製方法に関する。より詳細には、本発明は、方法スキームにおいて早期に５−フルオロ置換基をハロゲン交換によって導入する、４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネートの調製方法に関する。
米国特許第６，２９７，１９７号Ｂ１は、特に、ある種の４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−（アルコキシまたはアリールオキシ）ピコリネート化合物およびその除草剤としての使用を記載している。米国特許第６，７８４，１３７号Ｂ２および第７，３１４，８４９号Ｂ２は、特に、ある種の４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−（アリール）ピコリネート化合物およびその除草剤としての使用を記載している。米国特許第７，４３２，２２７号Ｂ２は、特に、ある種の４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−（アルキル）ピコリネート化合物およびその除草剤としての使用を記載している。これらの特許はそれぞれ、対応する５−非置換ピリジンを１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）でフッ素化することによる４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロピコリネート出発材料の製造を記載している。ピリジン環の５位を１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）のような高価なフッ素化剤で直接フッ素化することに頼る必要なしに、４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネートを生成することは有利であろう。
本発明は、４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネートを４，５，６−トリクロロピコリノニトリルから調製する方法に関する。より詳細には、本発明は、式Ｉの４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネート
［式中、
Ｗは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを表し、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、またはフェニル（ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている）を表し、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ７〜Ｃ１１アリールアルキルを表す］の調製方法であって、
ａ）４，５，６−トリクロロピコリノニトリル（式Ａ）
をフッ化物イオン供給源でフッ素化して、４，５，６−トリフルオロピコリノニトリル（式Ｂ）
を生成するステップと、
ｂ）４，５，６−トリフルオロピコリノニトリル（式Ｂ）をアンモニアでアミノ化して、４−アミノ−５，６−ジフルオロピコリノニトリル（式Ｃ）
を生成するステップと、
ｃ）ニトリル置換基を加水分解し、４−アミノ−５，６−ジフルオロピコリノニトリル（式Ｃ）の６位にあるフルオロ置換基を、ヨウ化物、臭化物、または塩化物供給源で処理することにより、ヨード、ブロモ、またはクロロ置換基と交換して、式Ｄの４−アミノ−５−フルオロ−６−ハロピコリンアミド
［式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを表す］を生成するステップと、
ｄ）式Ｄの４−アミノ−５−フルオロ−６−ハロピコリンアミドを、アルコール（Ｒ１ＯＨ）、およびブレンステッド酸またはルイス酸によってエステル化して、式Ｅの４−アミノ−５−フルオロ−６−ハロピコリネート
［式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ７〜Ｃ１１アリールアルキルを表す］を生成するステップと、
ｅ）式Ｅの４−アミノ−５−フルオロ−６−ハロピコリネートをハロゲン供給源でハロゲン化して、式Ｆの４−アミノ−５−フルオロ−３，６−ジハロピコリネート
［式中、ＷおよびＸは、独立に、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを表し、
Ｒ１は、前に規定したとおりである］を生成するステップと、
ｆ）式Ｆの４−アミノ−５−フルオロ−３，６−ジハロピコリネートと、式Ｇのアリール、アルキル、またはアルケニル金属化合物
Ｒ−Ｍｅｔ Ｇ
［式中、Ｒは、前に規定したとおりであり、Ｍｅｔは、Ｚｎ−ハロゲン化物、Ｚｎ−Ｒ、トリ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）スズ、銅、またはＢ（ＯＲ２）（ＯＲ３）を表し、ここで、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるか、または一緒になったとき、エチレンもしくはプロピレン基を形成している］とを、遷移金属触媒の存在下でカップリングさせて、式Ｉの４−アミノ−３−ハロ−５−フルオロ−６−（置換）ピコリネートを生成するステップと
を含む方法に関する。
ステップａ）からｆ）は、スキームＩに示すとおりに、書き出した順序で実施することができる。
別法として、ステップを実施する順序を、たとえばスキームＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶで図示するとおりに並べ換えることもできる。
スキームＩＩによれば、本発明は、式Ｉの４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネート
［式中、
Ｗは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを表し、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、またはフェニル（ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている）を表し、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ７〜Ｃ１１アリールアルキルを表す］の調製方法であって、
ａ）４，５，６−トリクロロピコリノニトリル（式Ａ）
をフッ化物イオン供給源でフッ素化して、４，５，６−トリフルオロピコリノニトリル（式Ｂ）
を生成するステップと、
ｂ）４，５，６−トリフルオロピコリノニトリル（式Ｂ）をアンモニアでアミノ化して、４−アミノ−５，６−ジフルオロピコリノニトリル（式Ｃ）
を生成するステップと、
ｃ）ニトリル置換基を加水分解し、４−アミノ−５，６−ジフルオロピコリノニトリル（式Ｃ）の６位にあるフルオロ置換基を、ヨウ化物、臭化物、または塩化物供給源で処理することにより、ヨード、ブロモ、またはクロロ置換基と交換して、式Ｄの４−アミノ−５−フルオロ−６−ハロピコリンアミド
［式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを表す］を生成するステップと、
ｄ）式Ｄの４−アミノ−５−フルオロ−６−ハロピコリンアミドを、アルコール（Ｒ１ＯＨ）、およびブレンステッド酸またはルイス酸によってエステル化して、式Ｅの４−アミノ−５−フルオロ−６−ハロピコリネート
［式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを表し、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ７〜Ｃ１１アリールアルキルを表す］を生成するステップと、
ｅ）式Ｅの４−アミノ−５−フルオロ−６−ハロピコリネートと、式Ｇのアリール、アルキル、またはアルケニル金属化合物
Ｒ−Ｍｅｔ Ｇ
［式中、Ｒは、前に規定したとおりであり、Ｍｅｔは、Ｚｎ−ハロゲン化物、Ｚｎ−Ｒ、トリ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）スズ、銅、またはＢ（ＯＲ２）（ＯＲ３）を表し、ここで、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるか、または一緒になったとき、エチレンもしくはプロピレン基を形成している］とを、遷移金属触媒の存在下でカップリングさせて、式Ｈの４−アミノ−５−フルオロ−６−（置換）−ピコリネート
［式中、ＲおよびＲ１は、前に規定したとおりである］を生成するステップと、
ｆ）式Ｈの４−アミノ−５−フルオロ−６−（置換）ピコリネートをハロゲン供給源でハロゲン化して、式Ｉの４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネートを生成するステップと
を含む方法に関する。
スキームＩＩＩでは、ステップｃ）のヨウ素、臭素、または塩素交換の部分は必要ない。したがって、本発明はまた、式Ｉの４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネート
［式中、
Ｗは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを表し、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、またはフェニル（ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている）を表し、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ７〜Ｃ１１アリールアルキルを表す］の調製方法であって、
ａ）４，５，６−トリクロロピコリノニトリル（式Ａ）
と、式Ｇのアリール、アルキル、またはアルケニル金属化合物
Ｒ−Ｍｅｔ Ｇ
［式中、Ｒは、前に規定したとおりであり、Ｍｅｔは、Ｚｎ−ハロゲン化物、Ｚｎ−Ｒ、トリ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）スズ、銅、またはＢ（ＯＲ２）（ＯＲ３）を表し、ここで、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるか、または一緒になったとき、エチレンもしくはプロピレン基を形成している］とを、遷移金属触媒の存在下でカップリングさせて、式Ｊの４，５−ジクロロ−６−（置換）ピコリノニトリル
［式中、Ｒは、前に規定したとおりである］を生成するステップと、
ｂ）式Ｊの４，５−ジクロロ−６−（置換）ピコリノニトリルをフッ化物イオン供給源でフッ素化して、式Ｋの４，５−ジフルオロ−６−（置換）ピコリノニトリル
［式中、Ｒは、前に規定したとおりである］を生成するステップと、
ｃ）式Ｋの４，５−ジフルオロ−６−（置換）ピコリノニトリルをアンモニアでアミノ化して、式Ｌの４−アミノ−５−フルオロ−６−（置換）ピコリノニトリル
［式中、Ｒは、前に規定したとおりである］を生成するステップと、
ｄ）式Ｌの４−アミノ−５−フルオロ−６−（置換）ピコリノニトリルを酸で加水分解して、式Ｍの４−アミノ−５−フルオロ−６−（置換）ピコリンアミド
［式中、Ｒは、前に規定したとおりである］を生成するステップと、
ｅ）式Ｍの４−アミノ−５−フルオロ−６−（置換）ピコリンアミドを、アルコール（Ｒ１ＯＨ）、およびブレンステッド酸またはルイス酸によってエステル化して、式Ｎの４−アミノ−５−フルオロ−６−（置換）ピコリネート
［式中、ＲおよびＲ１は、前に規定したとおりである］を生成するステップと、
ｆ）式Ｎの４−アミノ−５−フルオロ−６−（置換）ピコリネートをハロゲン供給源でハロゲン化して、式Ｉの４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネートを生成するステップと
を含む方法に関する。
スキームＩＶによれば、本発明は、式Ｉの４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネート
［式中、
Ｗは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを表し、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、またはフェニル（ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている）を表し、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ７〜Ｃ１１アリールアルキルを表す］の調製方法であって、
ａ）４，５，６−トリクロロピコリノニトリル（式Ａ）
をフッ化物イオン供給源でフッ素化して、４，５，６−トリフルオロピコリノニトリル（式Ｂ）
を生成するステップと、
ｂ）４，５，６−トリフルオロピコリノニトリル（式Ｂ）をハロゲン供給源でハロゲン化して、式Ｏの４，５，６−トリフルオロ−３−ハロピコリノニトリル
［式中、
Ｗは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを表す］を生成するステップと、
ｃ）式Ｏの４，５，６−トリフルオロ−３−ハロピコリノニトリルをアンモニアでアミノ化して、式Ｐの４−アミノ−５，６−ジフルオロ−３−ハロピコリノニトリル
［式中、
Ｗは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを表す］を生成するステップと、
ｄ）ニトリル置換基を加水分解し、式Ｐの４−アミノ−５，６−ジフルオロ−３−ハロピコリノニトリルの６位にあるフルオロ置換基を、ヨウ化物、臭化物、または塩化物供給源で処理することにより、ヨード、ブロモ、またはクロロ置換基と交換して、式Ｑの４−アミノ−５−フルオロ−３，６−ジハロピコリンアミド
［式中、ＷおよびＸは、独立に、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを表す］を生成するステップと、
ｅ）式Ｑの４−アミノ−５−フルオロ−３，６−ジハロピコリンアミドを、アルコール（Ｒ１ＯＨ）、およびブレンステッド酸またはルイス酸によってエステル化して、式Ｆの４−アミノ−５−フルオロ−３，６−ジハロピコリネート
［式中、ＷおよびＸは、独立に、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを表し、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ７〜Ｃ１１アリールアルキルを表す］を生成するステップと、
ｆ）式Ｆの４−アミノ−５−フルオロ−３，６−ジハロピコリネートと、式Ｇのアリール、アルキル、またはアルケニル金属化合物
Ｒ−Ｍｅｔ Ｇ
［式中、Ｒは、前に規定したとおりであり、Ｍｅｔは、Ｚｎ−ハロゲン化物、Ｚｎ−Ｒ、トリ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）スズ、銅、またはＢ（ＯＲ２）（ＯＲ３）を表し、ここで、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるか、または一緒になったとき、エチレンもしくはプロピレン基を形成している］とを、遷移金属触媒の存在下でカップリングさせて、式Ｉの４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネートを生成するステップと
を含む方法に関する。
本発明の別の態様は、この方法の間に生成される新規の中間体、すなわち：
ａ）
ａ）
［式中、Ｒは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、またはフェニルを表す］、
ｂ）
［式中、Ｘは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＦを表し、Ｙ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを表す］、
ｃ）
［式中、Ｘは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＦを表し、Ｙ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを表す］、
ｄ）
［式中、Ｒは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、またはフェニルを表す］、
ｅ）
［式中、ＷはＣｌ、Ｂｒ、またはＩを表す］、および
ｆ）
［式中、式中、ＷはＣｌ、Ｂｒ、またはＩを表す］
からなる群から選択される化合物である。
用語「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」、ならびに「アルコキシ」、「アシル」、「アルキルチオ」、および「アルキルスルホニル」などの派生用語は、本明細書で使用するとき、その範囲内に、直鎖、分枝鎖、および環状の部分を包含する。別段特記しない限り、それぞれ、非置換でもよいし、または限定はしないが、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アシル、ホルミル、シアノ、アリールオキシ、またはアリールから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、但し、置換基は、立体的に適合しており、かつ化学結合およびひずみエネルギーの法則が満たされる。用語「アルケニル」および「アルキニル」は、１つまたは複数の不飽和結合を包含するものとする。
用語「アリールアルキル」とは、本明細書で使用するとき、ベンジル（−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）、２−メチルナフチル（−ＣＨ２Ｃ１０Ｈ７）、および１−または２−フェネチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５または−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ６Ｈ５）など、合計７〜１１個の炭素原子を有する、フェニル置換されたアルキル基を指す。フェニル基それ自体は、非置換でもよいし、またはハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換され、もしくは２個の近接する置換基が一緒になる場合、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−［式中、ｎ＝１または２である］のように置換されていてもよく、但し、置換基は、立体的に適合しており、かつ化学結合およびひずみエネルギーの法則が満たされる。
別段特に限定しない限り、用語「ハロゲン」、ならびに「ハロ」などの派生用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。
ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されているフェニル基は、いずれの配向のものでもよいが、４−置換フェニル、２，４−二置換フェニル、２，３，４−三置換フェニル、２，４，５−三置換フェニル、および２，３，４，６−四置換フェニル異性体が好ましい。
４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネートは、４，５，６−トリクロロピコリノニトリルから、フッ素交換、アミノ化、ハロゲン交換、ハロゲン化、ニトリル加水分解、エステル化、および遷移金属を助力としたカップリングを含む一連のステップによって調製される。個々のステップは、異なる順序で実施してもよい。
４，５，６−トリクロロピコリノニトリル出発材料は、既知の化合物である、たとえば、米国特許第６，７８４，１３７号Ｂ２の実施例１５を参照されたい。
フッ素交換反応では、対応する塩素化ピコリノニトリルを、交換される各環塩素置換基について少なくとも１当量のフッ化物イオン供給源と反応させることにより、フッ素化ピコリノニトリルを調製する。
典型的なフッ化物イオン供給源は、アルカリ金属フッ化物であり、これには、フッ化ナトリウム（ＮａＦ）、カリウム（ＫＦ）、およびフッ化セシウム（ＣｓＦ）が含まれ、ＫＦおよびＣｓＦが好ましい。フッ化テトラブチルアンモニウム（ｎ−Ｂｕ４ＮＦ）などのフッ化物塩を使用してもよい。反応は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）、スルホランなどの、極性非プロトン性溶媒または反応媒体中で実施することが好ましい。フッ化物交換の速度を増大させることが知られている、クラウンエーテルや相間移動剤などの添加剤を使用してもよい。反応を実施する温度は、肝要ではないが、普通は約７０℃〜約１８０℃であり、好ましくは約８０℃〜約１２０℃である。特定の反応にどの溶媒を用いるかに応じて、最適温度は様々となる。一般に、温度が低いほど、反応はゆっくりと進行する。この反応は、通常、反応物混合物の実質的に一様な分散を維持するのに十分な激しい撹拌の存在下で実施する。
フッ素化反応を実施する際、反応物を加える速度も順序も、肝要でない。普通は、溶媒とアルカリ金属フッ化物を混合した後、反応混合物に塩素化ピコリノニトリルを加える。典型的な反応は、一般に約４〜約１００時間を要し、普通は周囲大気圧で実施される。
反応物の正確な量は肝要でないが、出発材料中の交換される塩素原子の数に対して少なくとも約等モル量のフッ素原子を供給する量のアルカリ金属フッ化物、すなわち、少なくとも約等モル量のアルカリ金属フッ化物を用いることが好ましい。反応が完了した後、標準的な分離および精製技術を用いることにより、所望の生成物を回収する。
アミノ化では、４−フルオロピコリノニトリルがアンモニアと反応して、フッ素原子をアミノ基で置き換える。
化学量論量のアンモニアだけしか必要とならないが、大幅に過剰のアンモニアを使用することが、多くの場合好都合である。反応は、不活性溶媒中、好ましくは、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＨＭＰＡ、またはスルホランなどの極性非プロトン性溶媒または反応媒体中で実施する。あるいは、有機溶媒を使用しまたは使用せずに、水酸化アンモニウム水溶液（ＮＨ４ＯＨ）を使用することもできる。反応を実施する温度は、肝要ではないが、普通は約０℃〜約４５℃であり、好ましくは約１０℃〜約３０℃である。
アミノ化反応を実施する際、４−フルオロピコリノニトリルを溶媒に溶解させ、反応混合物に冷却しながらアンモニアを加える。通常、過剰のアンモニアガスを反応混合物中にバブリングする。典型的な反応は、一般に約０．５〜約５時間を要し、普通は周囲大気圧で実施される。
ハロゲン交換および加水分解反応では、対応する６−フルオロピコリノニトリルを、少なくとも２当量のハロゲン化水素（ヨウ化水素（ＨＩ）、臭化水素（ＨＢｒ）、または塩化水素（ＨＣｌ））と反応させることにより、６−ハロピコリンアミドを調製する。
２当量のハロゲン化水素だけしか必要とならないが、大幅に過剰のハロゲン化水素を使用することが、多くの場合好都合である。反応は、不活性な有機溶媒中で実施され、Ｃ１〜Ｃ４アルカン酸が特に好ましい。反応を実施する温度は、肝要ではないが、普通は約７５℃〜約１５０℃であり、好ましくは約１００℃〜約１３０℃である。ハロゲン交換は、密閉容器中で圧力下で実施することが好都合である。
ハロゲン化および加水分解反応を実施する際には、６−フルオロピコリノニトリルを、密閉反応器中でハロゲン化水素およびアルカン酸溶媒と共に加熱することができる。典型的な反応は、一般に、約０．５〜約２４時間を要する。所望の６−ハロピコリンアミド生成物は、標準的な分離および精製技術を用いて回収する。
エステル化反応では、ピコリンアミドを、ブレンステッド酸またはルイス酸の存在下でアルコールと反応させる。
通常、硫酸やリン酸のような強いプロトン性ブレンステッド酸が、化学量論量で用いられる。チタン（ＩＶ）イソプロポキシドのようなルイス酸を使用してもよい。反応は、所望のエステルのＣ１〜Ｃ１２アルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ７〜Ｃ１１アリールアルキルアルコールを溶媒として使用しながら実施する。反応は、一般にアルコール溶媒の沸騰温度より高温の密閉反応器中で実施することが好都合である。
エステル化を実施する際には、ピコリンアミドまたはピコリノニトリルを、アルコールと酸の混合物に加える。反応の温度は肝要ではないが、多くの場合、８０℃〜１４０℃に約２〜約２４時間、好ましくは１００℃〜１２０℃に６〜８時間加熱する。所望の生成物は、標準的な分離および精製技術を用いて回収する。
時には、エステル化ステップは、ハロゲン交換ステップの後処理と一緒に実施することが好都合である。
ハロゲン化反応では、不活性溶媒中でハロゲン供給源と反応させることにより、塩素、臭素、またはヨウ素原子をピコリネートまたはピコリノニトリルの３位に導入する。
３位のハロゲン原子がＣｌであるとき、塩素供給源は、塩素（Ｃｌ２）それ自体でもよいし、または塩化スルフリル、Ｎ−クロロスクシンイミド、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントインなどの試薬でもよい。塩素または塩化スルフリルを使用するとき、大幅に過剰の塩素化剤を使用する。塩素ガスを使用するとき、反応は、不活性溶媒中、好ましくは、ジクロロメタン、ジクロロメタン−水、四塩化炭素、酢酸などの溶媒中で実施する。塩化スルフリルを使用するとき、反応は、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で、または無希釈の塩化スルフリル中で実施することができる。反応を実施する温度は、肝要ではないが、普通は約０℃〜約４５℃であり、好ましくは約１０℃〜約３０℃である。典型的な反応は、一般に、約０．５〜約５時間を要する。塩素化反応は、普通は周囲大気圧で実施する。一部の場合では、こうした条件下で塩素化は生じない。その代わりとして、塩素ガスを使用する、管状反応器での気相塩素化を使用することができる。反応を実施する温度は、普通は約３５０℃〜約６００℃であり、好ましくは約５００℃〜約６００℃である。塩素化反応は、普通は周囲大気圧で実施される。
使用する塩素化剤がＮ−クロロスクシンイミドまたは１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントインであるとき、反応は、化学量論量の塩素化試薬を使用して実施する。１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントインを塩素化剤として使用する塩素化については、ヒダントインの両方の塩素が反応することがわかっている。反応は、ＤＭＦやアセトニトリルなどの不活性極性溶媒中で実施する。反応を実施する温度は、肝要ではないが、普通は約２０℃〜約８５℃であり、好ましくは約５０℃〜約８０℃である。アセトニトリルを溶媒として使用するとき、反応を還流温度で実施することが好都合である。典型的な反応は、一般に、約０．５〜約５時間を要する。塩素化反応は、普通は周囲大気圧で実施する。
３位のハロゲン原子がＢｒであるとき、臭素供給源は、臭素（Ｂｒ２）それ自体でも、または臭化スルフリル、Ｎ−ブロモスクシンイミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインなどの試薬でもよい。Ｂｒ２を臭素化剤として使用するとき、大幅な過剰量を用いることができ、反応は、不活性溶媒中、好ましくは、ジクロロメタン、ジクロロメタン−水、酢酸などの溶媒中で実施する。反応を実施する温度は、肝要ではないが、普通は約０℃〜約４５℃であり、好ましくは約１０℃〜約３０℃である。典型的な反応は、一般に、約０．５〜約５時間を要する。臭素化反応は、普通は周囲大気圧で実施する。
使用する臭素化剤がＮ−ブロモスクシンイミドまたは１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインであるとき、反応は、化学量論量の臭素化試薬を使用して実施する。反応は、ＤＭＦやアセトニトリルなどの不活性極性溶媒中で実施する。反応を実施する温度は、肝要ではないが、普通は約２０℃〜約８５℃であり、好ましくは約５０℃〜約８０℃である。アセトニトリルを溶媒として使用するとき、反応を還流温度で実施することが好都合である。典型的な反応は、一般に、約０．５〜約５時間を要する。臭素化反応は、普通は周囲大気圧で実施する。
３位のハロゲン原子がＩであるとき、ヨウ素供給源は、ヨウ素（Ｉ２）それ自体でも、または一塩化ヨウ素やＮ−ヨードスクシンイミドなどの試薬でもよい。過ヨウ素酸をＩ２と共に使用してもよい。Ｉ２をヨウ素化剤として使用するとき、大幅な過剰分を用いることができ、反応は、不活性溶媒中、好ましくは、ジクロロメタン、ジクロロメタン−水、酢酸などの溶媒中で実施する。反応を実施する温度は、肝要ではないが、普通は約０℃〜約４５℃であり、好ましくは約１０℃〜約３０℃である。典型的な反応は、一般に、約０．５〜約５時間を要する。ヨウ素化反応は、普通は周囲大気圧で実施する。
カップリング反応では、６−ヨード−、ブロモ−、もしくはクロロピコリネートまたはピコリノニトリルと、アリール、アルキル、またはアルケニル金属化合物［ここで、金属は、Ｚｎ−ハロゲン化物、Ｚｎ−Ｒ、トリ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）スズ、銅、またはＢ（ＯＲ２）（ＯＲ３）であり、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるか、または一緒になったとき、エチレンもしくはプロピレン基を形成している］とを、遷移金属触媒の存在下で反応させる。
「触媒」は、遷移金属触媒、特に、酢酸パラジウム（ＩＩ）やビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどのパラジウム触媒、またはアセチルアセトン酸ニッケル（ＩＩ）やビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）ジクロリドなどのニッケル触媒である。加えて、触媒は、酢酸パラジウム（ＩＩ）とトリフェニルホスフィンや塩化ニッケル（ＩＩ）とトリフェニルホスフィンなど、金属塩と配位子から、現場で調製することもできる。こうした現場での触媒は、金属塩と配位子を先に反応させ、続いて反応混合物に加えることにより、または金属塩と配位子を、反応混合物に直接、別々に加えることにより調製することができる。
通常、カップリング反応は、窒素やアルゴンなどの不活性ガスを使用して、酸素不在で実施する。不活性ガスによるスパージングなど、カップリング反応混合物から酸素を排除するのに使用される技術は、当業者によく知られている。そのような技術の例は、The Manipulation of Air-Sensitive Compounds、第２版、D.F.Shriver、 M.A.Drezdzon編、Wiley-Interscience、1986に記載されている。準化学量論量、通常は約０．０００１当量〜０．１当量の触媒を使用する。追加の量の配位子を場合により加えて、触媒安定性および活性を増大させてもよい。加えて、カップリング反応液に、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、ＫＦ、ＣｓＦ、ＮａＦなどの添加剤を加えるのが通常である。カップリング反応には、一般に、約１〜約５当量、好ましくは１〜２当量のこうした添加剤が必要である。場合によりカップリング反応液に水を加えて、これら添加剤の溶解性を増大させてもよい。カップリング反応には、一般に、１〜約３当量、好ましくは１〜１．５当量のアリール、アルキル、またはアルケニル金属化合物が必要である。反応は、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、アセトニトリルなどの不活性溶媒中で実施する。反応を実施する温度は、肝要ではないが、普通は約２５℃〜約１５０℃であり、好ましくは約５０℃〜約１２５℃である。典型的な反応は、一般に、約０．５〜約２４時間を要する。反応物を加える特別な順序は、通常は必要ない。触媒を除くすべての反応物を合わせ、次いで反応溶液を脱酸素する（deoxigenate）ことが、多くの場合、操作の上でより簡単である。脱酸素化に続き、触媒を加えて、カップリング反応を開始することができる。
アリール、アルキル、またはアルケニル金属化合物のＭｅｔ部分が、Ｚｎ−ハロゲン化物、Ｚｎ−Ｒ、または銅であるとき、反応性官能基の保護が必要な場合もある。たとえば、アミノ置換基（−ＮＨＲまたは−ＮＨ２）が存在する場合、こうした反応性基の保護が必要となる場合もある。有機金属試薬との反応からのアミノ基の保護について、様々な基が当業界で知られている。そのような保護基の例は、Protective Groups in Organic Synthesis、第３版、Greene,T.W.、Wuts,P.G.M.編、Wiley-Interscience、1999に記載されている。Ｒ−Ｍｅｔにおいてどの金属を使用するかの選択は、費用、安定性、反応性、および反応性官能基を保護する必要などの、いくつかの要素に左右される。
こうした方法のいずれかによって得た生成物は、蒸発や抽出などの従来の手段によって回収することができ、再結晶やクロマトグラフィーなどの標準的な手順によって精製することができる。
以下の実施例は、本発明を例示するために示すものである。
フッ素交換
実施例１ａ ４，５，６−トリフルオロピコリノニトリル
実施例１ａ ４，５，６−トリフルオロピコリノニトリル
機械式スターラー、熱電対、および真空蒸留ヘッドを備えた１００ミリリットル（ｍＬ）容三口フラスコに、窒素中で、無水ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）およびＣｓＦ（８．７１グラム（ｇ）、５７．４ミリモル（ｍｍｏｌ））を装入した。装置を排気し、撹拌しながら６０℃に加熱して、ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）および微量の水の留去による系の乾燥を可能にした。４，５，６−トリクロロピコリノニトリル（３．４ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃（２０．５時間（ｈ））、次いで１１０℃（２．５時間）で加熱した。追加のＣｓＦ（２．２３ｇ）を加え、１１０℃での加熱をさらに１時間続けた。冷却した後、反応混合物を、冷えた飽和（ｓａｔｄ）炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水（ａｑ）溶液中に、撹拌しながら注ぎ、エーテル（Ｅｔ２Ｏ）で抽出した。有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、褐色の油状物（２．５１ｇ）を得た：EIMS m/z 158.
実施例１ｂ ４，５，６−トリフルオロピコリノニトリル
４５ｍＬ容ステンレス鋼圧力容器に、４，５，６−トリクロロピコリノニトリル（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、無水ＫＦ（１．３ｇ ２２．４ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（１８０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、および無水アセトニトリル（１０ｍＬ）を加えた。容器を密閉し、１３５℃で１０時間加熱した。冷却した後、容器からサンプルを抜き取ったが、この時点で、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析により、混合物が７０％の４，５，６−トリフルオロピコリノニトリルおよび３０％の５−クロロ−４，６−ジフルオロピコリノニトリルを含有していたことが示された：EIMS (70 eV) m/z 158 (M+, 100%), 131 (20%), 176 (M+, 30%), 174 (M+, 100%).
実施例１ｃ ６−（４−クロロフェニル）−４，５−ジフルオロピコリノニトリル
１０００ｍＬ容三口フラスコに、蒸留ヘッド、窒素吸気口、機械式スターラー、および熱電対を備え付けた。フラスコにＣｓＦ（９３．６ｇ、０．６１６ｍｏｌ）を装入した。無水ＤＭＳＯ（５００ｍＬ）を加え、懸濁液を窒素で排気／再充填した。懸濁液を８０℃で３０分間加熱した。真空中でＤＭＳＯ（１００ｍＬ）を留去して、残留する水を除去した。４，５−ジクロロ−６−（４−クロロフェニル）ピコリノニトリル（５０ｇ、０．１７６３ｍｏｌ）を加え、溶液を窒素で排気／再充填した。反応混合物を窒素中で１０５℃に加熱した。１０５℃で４時間経過後、ＧＣ分析が、反応の完了を示した。反応混合物を室温に冷ました。ＤＭＳＯを真空蒸留によって除去した。残渣を氷水（５００ｇ）中に注ぎ、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、３×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて水（２×２００ｍＬ）、次いでブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、褐色の油状物を得たが、静置すると結晶した。カラムクロマトグラフィー（（６０〜１２０メッシュシリカ、０〜２０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶離）によって精製すると、白色の固体（１７ｇ、３９％）が得られた：融点８９．０〜９０．８℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 - 8.47 (m, 1H), 7.92 (d, JH-H = 8.6 Hz, 2H), 7.64 (d, JH-H = 8.6 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ156.04 (dd, JF-C = 262, 13 Hz), 148.16 (dd, JF-C = 9, 2 Hz), 147.99 (dd, JF-C = 267, 10 Hz), 135.72, 131.17 (dd, JF-C = 15, 3 Hz), 130.4 (d, JF-C = 6 Hz), 129.08 (dd, JF-C = 11, 7 Hz), 128.91, 118.93 (d, JF-C = 19 Hz), 115.96 (d, JF-C = 3 Hz); 19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d6) δ-123.25 (d, JF-F = 18.82 Hz), -141.07 (d, JF-F = 18.82 Hz); ESIMS m/z 251 ([M]+). 元素分析:C12H5ClF2N2の計算値: C, 57.51; H, 2.01; N, 11.18. 実測値: C, 57.97; H, 2.15; N, 10.77.
アミノ化
実施例２ａ ４−アミノ−５，６−ジフルオロピコリノニトリル
実施例２ａ ４−アミノ−５，６−ジフルオロピコリノニトリル
未精製の４，５，６−トリフルオロピコリノニトリル（２．５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）に水酸化アンモニウム（ＮＨ４ＯＨ）を加え、室温で２時間撹拌した。褐色の固体が形成し、これを濾過し、水で洗浄し、乾燥させて０．７２ｇを得た。ガスクロマトグラフィー−質量分析（ＧＣ−ＭＳ）によって分析すると、２種の異性体の生成物が存在することが示された。水性の濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発にかけて、追加の褐色の固体を得た。２つの収穫物を合わせ、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−アミノ−５，６−ジフルオロ−ピコリノニトリル（０．６０ｇ、２４．４％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (d, J = 5.3 Hz, 1H, 芳香族), 6.62 (s, 2H, NH2); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 157.0 (dd, J = 235, 12 Hz), 151.7 (dd, J = 10, 7 Hz), 139.5 (dd, J = 254, 29 Hz), 128.8 (d, J = 19 Hz), 121.2 (s), 121.0 (s); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -85.29 (d, J = 24.5 Hz), -156.98 (dd, J = 24.5, 5.2 Hz).
実施例２ｂ ４−アミノ−３−クロロ−５，６−ジフルオロピコリノニトリル
３−クロロ−４，５，６−トリフルオロピコリノニトリル（２００ｇ）のＥｔＯＡｃ（３Ｌ）溶液を、１０℃に冷却した。これに、温度を１８〜２３℃の間に保ちながら、１４％ＮＨ４ＯＨ水溶液（１２９６ｇ）をゆっくりと加えた。水溶液を有機溶液から分離した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液と水の５０／５０溶液（５００ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ溶液（２５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を真空中にて５０℃で濃縮して体積を約５００ｍＬとするにつれて、生成物が晶出した。このスラリーにヘプタン（１Ｌ）を加え、混合物を真空中で濃縮した。固体を濾過によって収集した。この固体をペンタンで洗浄し、真空乾燥して、４−アミノ−３−クロロ−５，６−ジフルオロピコリノニトリル（１７３．８ｇ、９０％、純度９９．６％）を白色の結晶質固体として得た：融点１９０〜１９１．５℃；13CNMR (101 MHz, DMSO-d6) δ150.03 (dd, J = 232.4, 12.5 Hz, C6), 144.29 (dd, J = 11.4, 6.9 Hz, C4), 133.72 (dd, J = 257.9, 30.8 Hz, C5), 122.14 (dd, J = 19.6, 4.9 Hz, C2), 119.31 (s, C3), 114.25 (s, CN); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -91.24 (d, J = 24.2 Hz), -154.97 (d, J = 24.2 Hz); EIMS m/z 189 ([M]+). 元素分析:C6H2ClF2N3の計算値: C, 38.02; H, 1.06; N, 22.17. 実測値: C. 37.91; H.1.00; 22.02.
実施例２ｃ ４−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロピコリノニトリル
６−（４−クロロフェニル）−４，５−ジフルオロピコリノニトリル（６０ｇ、０．２４ｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１２００ｍＬ）に溶解させた。溶液にアンモニアを４８時間の期間にわたって合計２４時間周期的にバブリングした。反応混合物を氷水（２０００ｇ）中に注いだ。生成物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて水（５×５００ｍＬ）、次いでブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、白色の固体（５０ｇ、８４％）を得た：融点１８５．３〜１８７．８℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (d, JH-H = 8.5 Hz, 2H), 7.58 (d, JH-H = 8.5 Hz, 2H), 7.21 (d, JF-H = 6.0 Hz, 1H), 6.96 (br s, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 141.86 (d, JF-C = 256 Hz), 144.81 (d, JF-C = 14 Hz), 143.80 (d, JF-C = 10 Hz), 134.34, 132.87 (d, JF-C = 5 Hz), 130.3 (d, JF-C = 6 Hz), 128.56, 128.38 (d, JF-C = 5 Hz), 117.43, 115.08 (d, JF-C = 5 Hz); 19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d6) δ -142.71; ESIMS m/z 248 ([M]+). 元素分析:C12H7ClFN3の計算値: C, 58.20; H, 2.85; N, 16.97. 実測値: C, 57.82; H, 3.022; N, 16.10.
ハロゲン交換、加水分解、およびエステル化
実施例３ａ メチル４−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロピコリネート
実施例３ａ メチル４−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロピコリネート
４−アミノ−５，６−ジフルオロピコリノニトリル（４．５ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を、ＨＢｒ３０％含有酢酸（４０ｍＬ）に溶解させた。Ｐａｒｒ反応容器において溶液を３．０時間１２０℃に加熱した。冷却した後、溶液を真空中で濃縮した。残渣をメチルアルコール（ＣＨ３ＯＨ、４０ｍＬ）に溶解させ、再びＰａｒｒ反応器に移した。濃硫酸を加え（６３２ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ）、反応器を１１０℃で７時間加熱した。冷却した後、真空中で溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発にかけた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜１００％のＥｔＯＡｃヘキサン溶液）によって精製して、黄色の固体（２．８７ｇ、４０％）を得た：融点１８７〜１９０℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 (d, J = 6.2 Hz, 1H, 芳香族), 6.88 (s, 2H, NH2), 3.83 (s, 3H, CH3); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 163.8 (s), 144.7 (d, J = 252 Hz), 144.3 (d, J = 13 Hz), 143.1 (d, J = 5 Hz), 127.7 (d, J = 21 Hz), 113.1 (d, J = 5 Hz), 52.4 (s); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -133.77 (s).
実施例３ｂ ４−アミノ−６−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロピコリンアミドおよびメチル４−アミノ−６−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロピコリネート
撹拌がなされた密閉反応容器中で、４−アミノ−３−クロロ−５，６−ジフルオロピコリノニトリル（７０ｇ、０．３７ｍｏｌ）とＨＢｒ３３％含有酢酸（７００ｍＬ）の混合物を２時間１２０℃に加熱した。室温に冷却した後、多量の黄褐色の固体から上清を分離し、真空中で濃縮して、暗色の粘着性残渣を得た。この残渣をＣＨ３ＯＨ（６００ｍＬ）中に入れ、再び、圧力反応器に残っている黄褐色の固体に加えた。この混合物に濃硫酸（Ｈ２ＳＯ４、４０ｇ、０．４１ｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応器を再び密閉し、６時間１１０℃に加熱した。冷却した反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（Ｎａ２ＣＯ３、２Ｌ）およびＥｔ２Ｏ（１Ｌ）中にゆっくりと注いだ。エーテル抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄褐色の固体とした。この固体をカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル４−アミノ−６−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロピコリネート（７８ｇ、７５％）を白色の微細な結晶として得た：融点１１９〜１２０℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.28 (s, 2H), 3.87 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 163.54 (s, C=O), 144.63 (d, J = 256.3 Hz, C5), 142.60 (d, J = 4.9 Hz, C2), 140.55 (d, J = 13.6 Hz, C4), 125.61 (d, J = 21.0 Hz, C6), 116.65 (s, C3), 53.2 (s, OMe); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -128.86; EIMS m/z 284 ([M]+). 元素分析: C7H5BrClFN2O2の計算値: C, 29.66; H, 1.78; N, 9.88. 実測値: C, 30.03; H, 1.80; N, 9.91.
カラムクロマトグラフィーによって、４−アミノ−６−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロピコリンアミド（２００ｍｇ）も、薄い黄褐色の固体として単離した：融点２１５℃分解；13CNMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 165.64 (s, C=O), 148.02 (d, J = 4.8 Hz, C2), 142.31 (d, J = 233.2 Hz, C5), 141.86 (d, J = 14.0 Hz, C4), 124.13 (d, J = 19.9 Hz, C6), 112.55 (d, J = 2.1 Hz, C3); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -131.56; EIMS m/z 269 ([M]+). 元素分析:C6H4BrClFN3Oの計算値: C, 26.84; H, 1.50; N, 15.65. 実測値: C, 26.95; H, 1.52; N, 15.16.
加水分解およびエステル化
実施例４ａ メチル４−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロピコリネート
実施例４ａ メチル４−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロピコリネート
１０００ｍＬの封管に、４−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロピコリノニトリル（３０ｇ、０．１２１１ｍｏｌ）および９０％Ｈ２ＳＯ４（３０ｍＬ）を含有するＣＨ３ＯＨ（５００ｍＬ）を装入した。溶液を１１０℃で７日間加熱した。室温に冷却すると白色の固体が沈殿した。反応混合物を氷水（３００ｇ）中に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、次いでＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて水（３×１００ｍＬ）、次いでブラインで洗浄した。抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して白色の固体を得た。カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカ、０〜２０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶離）によって精製すると、白色の固体（２５ｇ、４４％）が得られた：融点１７６．８〜１７８．９℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, JH-H = 8.6 Hz, 2H), 7.56 (d, 8.6 Hz, 2H), 7.46 (d, JH-F = 6.3 Hz, 1H), 6.64 (br s, 2H), 3.38 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 165.44, 147.69 (d, JF-C = 254 Hz), 144.82 (d, JF-C = 13 Hz), 143.72 (d, JF-C = 5 Hz), 142.56 (d, JF-C = 11 Hz), 133.34 (d, JF-C = 7 Hz), 130.75 (d, JF-C = 6 Hz), 128.88, 112.44 (d, JF-C = 5 Hz), 52.73; 19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d6) δ -145.01; ESIMS m/z 281 ([M]+). 元素分析:C13H10ClFN2O2の計算値: C, 55.63; H, 3.59; N, 9.98. 実測値: C, 55.59; H, 3.61; N, 9.98.
カップリング
実施例５ａ メチル４−アミノ−５−フルオロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−ピコリネート
実施例５ａ メチル４−アミノ−５−フルオロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−ピコリネート
還流冷却器を備えた５０ｍＬ容丸底フラスコに、固体メチル４−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロピコリネート（１．０ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３，２−ジオキサボリナン（１．２２７ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、０．１４１ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、およびＫＦ（０．４６７ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）を装入した。反応混合物を窒素フラッシュし、次いで溶媒（３：１のアセトニトリル−水、２４ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素中で２時間加熱還流した。室温に冷却した後、生成物を濾過し、アセトニトリルに続いて水で洗浄し、真空オーブンにおいて終夜乾燥させて、生成物（０．８９ｇ）をオフホワイト色の固体として得た：融点２０４〜２０６℃。濾液から追加の０．２９ｇの生成物を単離して、合わせた収率は８９％となった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.31 (s, 4H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 164.82 (s), 153.17 (d, J = 249.5 Hz), 146.87 (d, J = 254.3 Hz), 143.83 (dd, J = 13.4, 3.8 Hz), 143.69 (d, J = 4.3 Hz), 139.05 (d, J = 10.6 Hz), 128.20 (d, J = 3.2 Hz), 125.96 (d, J = 3.4 Hz), 125.42 (d, J = 3.6 Hz), 123.83 (dd, J = 14.3, 3.1 Hz), 112.54 (s), 61.56 (s), 52.25 (s); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -129.37 (d, J = 26.0 Hz), -142.56 (d, J = 26.3 Hz).
実施例５ｂ メチル４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピコリネート
還流冷却器、窒素吸気口、および熱電対を備えた２５０ｍＬ容三口フラスコに、メチル４−アミノ−３，６−ジクロロ−５−フルオロピコリネート（９．９６５ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３，２−ジオキサボリナン（１２．７４ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）、およびＫＦ（４．８４ｇ、８３ｍｍｏｌ）を装入した。アセトニトリル（７８ｍＬ）および水（２６ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．４７７ｇ、２．１０ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を加え、溶液を窒素中で２時間７０℃に加熱した。室温に冷却すると、沈殿が形成し、これを濾過し、水で洗浄した。沈殿をＥｔＯＡｃ（約５００ｍＬ）に溶解させ、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除去して、橙色の固体を得、これを真空オーブンにおいて５０℃で乾燥させた（１１．４６ｇ、収率７６％）：融点１６９〜１７０．５℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 164.85 (s), 153.11 (d, J = 252.5 Hz), 146.29 (s), 144.52 (d, J = 4.3 Hz), 143.74 (s), 142.75 (dd, J = 227.1, 14.0 Hz), 136.38 (d, J = 13.4 Hz), 128.58 (d, J = 3.2 Hz), 125.87 (s), 125.54 (d, J = 3.5 Hz), 122.89 (dd, J = 13.8, 4.0 Hz), 113.01 (d, J = 3.0 Hz), 61.61 (d, J = 4.2 Hz), 52.70 (s); ESIMS m/z 364 ([M+H]+). 元素分析:C14H10Cl2F2N2O3の計算値: C, 46.30; H, 2.78; N, 7.71. 実測値: C, 46.60; H, 2.68; N, 7.51.
実施例５ｃ ４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピコリノニトリル
４−アミノ−３，６−ジクロロ−５−フルオロピコリノニトリル（０．３７ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３，２−ジオキサボリナン（０．５４９ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、およびＫＦ（０．２０９ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）からなる混合物を、アセトニトリル（６．７５ｍＬ）および水（２．２５ｍＬ）の中に入れた。混合物を撹拌し、窒素雰囲気でスパージングした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再び窒素でスパージングした。次いで溶液を窒素中で２時間７５℃に加熱した。冷却すると、沈殿が形成し、濾過によって収集し、水で洗浄し、真空乾燥して、生成物（０．３４ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。水相をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、追加の生成物（０．１２ｇ）が白色の固体として得られた。合計収率７８％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.33 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 152.97 (d, J = 253.2 Hz), 145.73 (d, J = 260.8 Hz), 143.82 (d, J = 13.7 Hz), 141.83 (d, J = 14.7 Hz), 138.45 (d, J = 14.8 Hz), 133.93 - 132.79 (m), 128.93 (d, J = 3.3 Hz), 127.74 (s), 126.37 - 125.10 (m), 122.08 (dd, J = 13.6, 3.9 Hz), 119.34 (d, J = 4.5 Hz), 114.99 (s), 61.61 (s); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -129.00 (dd, J = 28.2, 7.0 Hz, 1F), -133.76 (d, J = 28.2 Hz, 1F); ESIMS m/z 330.1 ([M+H]+).
実施例５ｄ ４，５−ジクロロ−６−（４−クロロフェニル）ピコリノニトリル
３０００ｍＬ容丸底フラスコに、４，５，６−トリフルオロピコリノニトリル（１００ｇ、０．４８２ｍｏｌ）、（４−クロロフェニル）ボロン酸（１０６ｇ、０．６７９７ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１１．４ｇ、０．０４３３ｍｏｌ）、およびリン酸二カリウム（Ｋ２ＨＰＯ４、２５２ｇ、１．４４６２ｍｏｌ）を装入した。アセトニトリル（９００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素で排気／再充填した。ビス（シアノフェニル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２、９．２ｇ、０．０２４１ｍｏｌ）を加えた。溶液を窒素で排気／再充填し、次いで還流状態で５時間撹拌した。室温に冷却すると、白色の固体が沈殿した。反応混合物を氷水（１０００ｇ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて水（３×５００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で続けて洗浄した。抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、白色の固体（８３ｇ、６１％）を得た：融点１４２．２〜１４４．６℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.56 Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ158.52, 144.49, 135.64, 135.26, 133.20, 131.64, 131.16, 129.84, 128.81, 116.5. 元素分析:C12H5Cl3N2の計算値: C, 50.83; H, 1.78; N, 9.88. 実測値: C, 51.54; H, 1.90; N, 9.19.
ハロゲン化
実施例６ａ メチル４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピコリネート
実施例６ａ メチル４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピコリネート
メチル４−アミノ−５−フルオロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−ピコリネート（０．５ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）と１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（０．３０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を、１．５時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（１００％のヘキサン〜１００％のＥｔＯＡｃの勾配）によって精製して、薄い褐色の固体（０．５３ｇ、１００％）を得た：融点１６９〜１７０．５℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H);. 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 164.8 (s), 153.1 (d, J = 253 Hz), 146.3 (s), 144.5 (d, J = 4 Hz), 143.7 (s), 142.8 (dd, J = 227, 14 Hz), 136.4 (d, J = 13 Hz), 128.6 (d, J = 3 Hz), 125.9 (s), 125.5 (d, J = 4 Hz), 122.9 (dd, J = 14, 4 Hz), 113.0 (d, J = 3 Hz), 61.6 (d, J = 4 Hz), 52.7 (s). 元素分析:C14H10Cl2F2N2O3の計算値: C, 46.30; H, 2.78; N, 7.71. 実測値: C, 46.60; H, 2.68; N, 7.51.
実施例６ｂ ３−クロロ−４，５，６−トリフルオロピコリノニトリル
混合ゾーン（長さ＝４８．２６センチメートル（ｃｍ）、内径＝１．５８ｃｍ、Ｔ＝２９０℃）および離れて加熱された反応ゾーン（長さ＝２４．１３ｃｍ、内径＝１．５８ｃｍ、Ｔ＝５５０℃）を有する垂直のハステロイＣ−２７６管からなる管状反応器を使用した。１／８インチのステンレス鋼管材料の４フィート区画からなる、加熱された気化ゾーン（１８０℃）を、管状反応器の入口に取り付けた。塩素ガス（Ｎ２中５ｖ％のＣｌ２）を混合ゾーンに１０１ｍＬ／分で直接量り入れた。４，５，６−トリフルオロピコリノニトリル（１．０１３ｇ、ヘキサン中７９％の湿った固体）を四塩化炭素（３９．２ｇ）に溶解させた。この溶液をＧｉｌｓｏｎポンプで気化ゾーンに０．１ｍＬ／分の速度で量り入れて、混合ゾーンでの塩素ガスとの混合前に試薬が確実に気相になるようにした。反応器流出液からの凝縮物は、反応ゾーンの約７インチ下方に据え付けたノックアウトポットにおいて収集した。液体反応混合物は、流れの完了時にノックアウトポットから排出した。サンプルをＧＣ、ＮＭＲ分光法、およびＧＣ−ＭＳによって分析した。ＧＣ分析（Ａｇｉｌｅｎｔ ６８９０システム、カラム：１５ｍ×０．３２ｍｍ Ｊ＆Ｗ ＤＢ−５、０．２５μｍ、温度プログラム：８０℃で２分間保持、２８０℃まで傾斜２０度／分、５分間保持）では、出発材料（４，５，６−トリフルオロピコリノニトリル）と生成物（３−クロロ−４，５，６−トリフルオロピコリノニトリル）のピーク面積比がおよそ１：１．４であったことが示された。定量的１３Ｃ ＮＭＲの結果からは、出発材料（４，５，６−トリフルオロピコリノニトリル）と生成物（３−クロロ−４，５，６−トリフルオロピコリノニトリル）が、混合物中の主要な成分であったことが示された。出発材料と生成物のモル比は、およそ１．０：１．８であった。ＧＣ−ＭＳによって、生成物の正体が３−クロロ−４，５，６−トリフルオロピコリノニトリルであることが確認された。
上述の反応からの混合物を反応器系にもう１回装入したとき、塩素化生成物（３−クロロ−４，５，６−トリフルオロピコリノニトリル）の収率は、有意に増大した。２回通過の塩素化を使用すると、転換率が増大し、生成物（３−クロロ−４，５，６−トリフルオロピコリノニトリル）の出発材料に対する比が２．５：１．０になった。
実施例６ｃ メチル４−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロ−３−ヨードピコリネート
２５０ｍＬ容丸底フラスコに、メチル４−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロピコリネート（２５ｇ、０．０８９０６ｍｏｌ）、ヨウ素（１８ｇ、０．０７１２５ｍｏｌ）、および過ヨウ素酸（Ｈ５ＩＯ６、７．３ｇ、０．０３２０６ｍｏｌ）を装入した。ＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ）を加えた。反応混合物を還流状態で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いでＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）に溶解させた。エーテル溶液を１０％チオ硫酸ナトリウム（３×１００ｍＬ）、水（３×１００ｍＬ）、次いでブラインで洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して橙色の固体を得た。ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：７）から結晶化すると、淡い橙色の固体（３０．５ｇ、８３％）が得られた：融点１１３．７〜１１５．２℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.73 (br s, 2H), 3.87 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 167.50, 151.48 (d, JF-C = 5 Hz), 145.95 (d, JF-C = 13 Hz), 144.05 (d, JF-C = 257 Hz), 140.75 (d, JF-C = 9 Hz), 134.56, 133.42 (d, JF-C = 5 Hz), 130.63 (d, JF-C = 6 Hz), 129.02, 112.44 (d, JF-C = 5 Hz), 77.52, 53.05; 19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d6) δ -140.62; ESIMS m/z 407 ([M]+). 元素分析:C13H9ClFIN2O2の計算値: C, 38.40; H, 2.23; N, 6.89. 実測値: C, 38.40; H, 2.31; N, 6.85.
Claims (5)
- 式Ｉの４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネート
［式中、
Ｗは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを表し、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、またはフェニル（ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている）を表し、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ７〜Ｃ１１アリールアルキルを表す］の調製方法であって、
ａ）４，５，６−トリクロロピコリノニトリル（式Ａ）
をフッ化物イオン供給源でフッ素化して、４，５，６−トリフルオロピコリノニトリル（式Ｂ）
を生成するステップと、
ｂ）４，５，６−トリフルオロピコリノニトリル（式Ｂ）をアンモニアでアミノ化して、４−アミノ−５，６−ジフルオロピコリノニトリル（式Ｃ）
を生成するステップと、
ｃ）ニトリル置換基を加水分解し、４−アミノ−５，６−ジフルオロピコリノニトリル（式Ｃ）の６位にあるフルオロ置換基を、ヨウ化物、臭化物、または塩化物供給源で処理することにより、ヨード、ブロモ、またはクロロ置換基と交換して、式Ｄの４−アミノ−５−フルオロ−６−ハロピコリンアミド
［式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを表す］を生成するステップと、
ｄ）式Ｄの４−アミノ−５−フルオロ−６−ハロピコリンアミドを、アルコール（Ｒ１ＯＨ）、およびブレンステッド酸またはルイス酸によってエステル化して、式Ｅの４−アミノ−５−フルオロ−６−ハロピコリネート
［式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ７〜Ｃ１１アリールアルキルを表す］を生成するステップと、
ｅ）式Ｅの４−アミノ−５−フルオロ−６−ハロピコリネートをハロゲン供給源でハロゲン化して、式Ｆの４−アミノ−５−フルオロ−３，６−ジハロピコリネート
［式中、ＷおよびＸは、独立に、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを表し、
Ｒ１は、前に規定したとおりである］を生成するステップと、
ｆ）式Ｆの４−アミノ−５−フルオロ−３，６−ジハロピコリネートと、式Ｇのアリール、アルキル、またはアルケニル金属化合物
Ｒ−Ｍｅｔ Ｇ
［式中、Ｒは、前に規定したとおりであり、Ｍｅｔは、Ｚｎ−ハロゲン化物、Ｚｎ−Ｒ、トリ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）スズ、銅、またはＢ（ＯＲ２）（ＯＲ３）を表し、ここで、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるか、または一緒になったとき、エチレンもしくはプロピレン基を形成している］とを、遷移金属触媒の存在下でカップリングさせて、式Ｉの４−アミノ−３−ハロ−５−フルオロ−６−（置換）ピコリネートを生成するステップと
を含む方法。 - 式Ｉの４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネート
［式中、
Ｗは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを表し、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、またはフェニル（ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている）を表し、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ７〜Ｃ１１アリールアルキルを表す］の調製方法であって、
ａ）４，５，６−トリクロロピコリノニトリル（式Ａ）
をフッ化物イオン供給源でフッ素化して、４，５，６−トリフルオロピコリノニトリル（式Ｂ）
を生成するステップと、
ｂ）４，５，６−トリフルオロピコリノニトリル（式Ｂ）をアンモニアでアミノ化して、４−アミノ−５，６−ジフルオロピコリノニトリル（式Ｃ）
を生成するステップと、
ｃ）ニトリル置換基を加水分解し、４−アミノ−５，６−ジフルオロピコリノニトリル（式Ｃ）の６位にあるフルオロ置換基を、ヨウ化物、臭化物、または塩化物供給源で処理することにより、ヨード、ブロモ、またはクロロ置換基と交換して、式Ｄの４−アミノ−５−フルオロ−６−ハロピコリンアミド
［式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを表す］を生成するステップと、
ｄ）式Ｄの４−アミノ−５−フルオロ−６−ハロピコリンアミドを、アルコール（Ｒ１ＯＨ）、およびブレンステッド酸またはルイス酸によってエステル化して、式Ｅの４−アミノ−５−フルオロ−６−ハロピコリネート
［式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを表し、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ７〜Ｃ１１アリールアルキルを表す］を生成するステップと、
ｅ）式Ｅの４−アミノ−５−フルオロ−６−ハロピコリネートと、式Ｇのアリール、アルキル、またはアルケニル金属化合物
Ｒ−Ｍｅｔ Ｇ
［式中、Ｒは、前に規定したとおりであり、Ｍｅｔは、Ｚｎ−ハロゲン化物、Ｚｎ−Ｒ、トリ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）スズ、銅、またはＢ（ＯＲ２）（ＯＲ３）を表し、ここで、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるか、または一緒になったとき、エチレンもしくはプロピレン基を形成している］とを、遷移金属触媒の存在下でカップリングさせて、式Ｈの４−アミノ−５−フルオロ−６−（置換）−ピコリネート
［式中、ＲおよびＲ１は、前に規定したとおりである］を生成するステップと、
ｆ）式Ｈの４−アミノ−５−フルオロ−６−（置換）ピコリネートをハロゲン供給源でハロゲン化して、式Ｉの４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネートを生成するステップと
を含む方法。 - 式Ｉの４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネート
［式中、
Ｗは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを表し、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、またはフェニル（ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている）を表し、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ７〜Ｃ１１アリールアルキルを表す］の調製方法であって、
ａ）４，５，６−トリクロロピコリノニトリル（式Ａ）
と、式Ｇのアリール、アルキル、またはアルケニル金属化合物
Ｒ−Ｍｅｔ Ｇ
［式中、Ｒは、前に規定したとおりであり、Ｍｅｔは、Ｚｎ−ハロゲン化物、Ｚｎ−Ｒ、トリ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）スズ、銅、またはＢ（ＯＲ２）（ＯＲ３）を表し、ここで、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるか、または一緒になったとき、エチレンもしくはプロピレン基を形成している］とを、遷移金属触媒の存在下でカップリングさせて、式Ｊの４，５−ジクロロ−６−（置換）ピコリノニトリル
［式中、Ｒは、前に規定したとおりである］を生成するステップと、
ｂ）式Ｊの４，５−ジクロロ−６−（置換）ピコリノニトリルをフッ化物イオン供給源でフッ素化して、式Ｋの４，５−ジフルオロ−６−（置換）ピコリノニトリル
［式中、Ｒは、前に規定したとおりである］を生成するステップと、
ｃ）式Ｋの４，５−ジフルオロ−６−（置換）ピコリノニトリルをアンモニアでアミノ化して、式Ｌの４−アミノ−５−フルオロ−６−（置換）ピコリノニトリル
［式中、Ｒは、前に規定したとおりである］を生成するステップと、
ｄ）式Ｌの４−アミノ−５−フルオロ−６−（置換）ピコリノニトリルを酸で加水分解して、式Ｍの４−アミノ−５−フルオロ−６−（置換）ピコリンアミド
［式中、Ｒは、前に規定したとおりである］を生成するステップと、
ｅ）式Ｍの４−アミノ−５−フルオロ−６−（置換）ピコリンアミドを、アルコール（Ｒ１ＯＨ）、およびブレンステッド酸またはルイス酸によってエステル化して、式Ｎの４−アミノ−５−フルオロ−６−（置換）ピコリネート
［式中、ＲおよびＲ１は、前に規定したとおりである］を生成するステップと、
ｆ）式Ｎの４−アミノ−５−フルオロ−６−（置換）ピコリネートをハロゲン供給源でハロゲン化して、式Ｉの４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネートを生成するステップと
を含む方法。 - 式Ｉの４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネート
［式中、
Ｗは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを表し、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、またはフェニル（ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている）を表し、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ７〜Ｃ１１アリールアルキルを表す］の調製方法であって、
ａ）４，５，６−トリクロロピコリノニトリル（式Ａ）
をフッ化物イオン供給源でフッ素化して、４，５，６−トリフルオロピコリノニトリル（式Ｂ）
を生成するステップと、
ｂ）４，５，６−トリフルオロピコリノニトリル（式Ｂ）をハロゲン供給源でハロゲン化して、式Ｏの４，５，６−トリフルオロ−３−ハロピコリノニトリル
［式中、
Ｗは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを表す］を生成するステップと、
ｃ）式Ｏの４，５，６−トリフルオロ−３−ハロピコリノニトリルをアンモニアでアミノ化して、式Ｐの４−アミノ−５，６−ジフルオロ−３−ハロピコリノニトリル
［式中、
Ｗは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを表す］を生成するステップと、
ｄ）ニトリル置換基を加水分解し、式Ｐの４−アミノ−５，６−ジフルオロ−３−ハロピコリノニトリルの６位にあるフルオロ置換基を、ヨウ化物、臭化物、または塩化物供給源で処理することにより、ヨード、ブロモ、またはクロロ置換基と交換して、式Ｑの４−アミノ−５−フルオロ−３，６−ジハロピコリンアミド
［式中、ＷおよびＸは、独立に、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを表す］を生成するステップと、
ｅ）式Ｑの４−アミノ−５−フルオロ−３，６−ジハロピコリンアミドを、アルコール（Ｒ１ＯＨ）、およびブレンステッド酸またはルイス酸によってエステル化して、式Ｆの４−アミノ−５−フルオロ−３，６−ジハロピコリネート
［式中、ＷおよびＸは、独立に、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを表し、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ７〜Ｃ１１アリールアルキルを表す］を生成するステップと、
ｆ）式Ｆの４−アミノ−５−フルオロ−３，６−ジハロピコリネートと、式Ｇのアリール、アルキル、またはアルケニル金属化合物
Ｒ−Ｍｅｔ Ｇ
［式中、Ｒは、前に規定したとおりであり、Ｍｅｔは、Ｚｎ−ハロゲン化物、Ｚｎ−Ｒ、トリ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）スズ、銅、またはＢ（ＯＲ２）（ＯＲ３）を表し、ここで、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるか、または一緒になったとき、エチレンもしくはプロピレン基を形成している］とを、遷移金属触媒の存在下でカップリングさせて、式Ｉの４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネートを生成するステップと
を含む方法。 - ａ）
［式中、Ｒは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、またはフェニルを表す］、
ｂ）
［式中、Ｘは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＦを表し、Ｙ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを表す］、
ｃ）
［式中、Ｘは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＦを表し、Ｙ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを表す］、
ｄ）
［式中、Ｒは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、またはフェニルを表す］、
ｅ）
［式中、Ｗは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを表す］、および
ｆ）
［式中、Ｗは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを表す］
からなる群から選択される化合物。
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Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3803159A (en) * | 1967-12-26 | 1974-04-09 | Dow Chemical Co | Fluorine containing cyanopyridines |
| WO2001051468A1 (en) * | 2000-01-14 | 2001-07-19 | Dow Agrosciences Llc | 4-aminopicolinates and their use as herbicides |
| WO2003011853A1 (en) * | 2001-07-30 | 2003-02-13 | Dow Agrosciences Llc | 6-aryl-4-aminopicolinates and their use as herbicides |
| WO2004089906A2 (en) * | 2003-04-02 | 2004-10-21 | Dow Agrosciences Llc | 6-alkyl or alkenyl-4-aminopicolinates and their use as herbicides |
| WO2007082098A2 (en) * | 2006-01-13 | 2007-07-19 | Dow Agrosciences Llc | 6-(poly-substituted aryl)-4-aminopicolinates and their use as herbicides |
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| WO2004089906A2 (en) * | 2003-04-02 | 2004-10-21 | Dow Agrosciences Llc | 6-alkyl or alkenyl-4-aminopicolinates and their use as herbicides |
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