KR20130121806A

KR20130121806A - 진드기 알레르겐 추출물(들)을 함유하는 의약품 및 그의 제조방법

Info

Publication number: KR20130121806A
Application number: KR1020137000186A
Authority: KR
Inventors: 헤더 미쉘 웹스터; 제이슨 대니얼 프레이; 트레나 라리사 레프; 크레이그 티. 그라스; 데이비드 로울리스; 개리 스티븐 스미스; 도밍고 바버 에르난데스; 비달레스 페르난도 후안; 바스케스 카르멘 아르테아가; 세구라 후안 카를로스 모레노; 살리야스 마리아 호세 챠모로
Original assignee: 알크-아벨로 에이/에스
Priority date: 2010-06-03
Filing date: 2011-06-03
Publication date: 2013-11-06
Also published as: US20160151481A1; ZA201300033B; RU2593778C3; JP6559311B2; RU2710544C2; US20130280302A1; JP6404861B2; RU2593778C2; CA2801125A1; EP3266460B1; US9265824B2; JP2016193929A; EP3662916A1; US20120076825A1; CN105903012A; CN103327988A; CN103327988B; US10842866B2; EP3266460A1; AU2011260233A1

Abstract

본 발명은 집먼지 진드기에 의하여 유발되는 알레르기 및 알레르기성 천식의 치료 및/또는 예방을 위한 알레르겐 추출물 또는 알레르고이드를 함유하는 의약품에 관한 것으로, 여기서 상기 추출물은 다음의 a)-b) 중에서 선택되는 진드기 몸체 추출물 적어도 1종과 다음의 c)-g) 중에서 선택되는 적어도 1종의 진드기 배양체 추출물을 포함하는 것이다: a) Der p 진드기 몸체 추출물 및 b) Der f 진드기 몸체 추출물; c) Der p 배설물 입자 추출물, d) Der f 배설물 입자 추출물, e) Der f 진드기 전체 배양체 추출물, f) Der p 진드기 전체 배양체 추출물 및 g) c) 내지 f) 추출물의 배합.

Description

진드기 알레르겐 추출물(들)을 함유하는 의약품 및 그의 제조방법{PHARMACEUTICAL PRODUCT COMPRISING MITE ALLERGEN EXTRACT(S) AND A METHOD FOR THE MANUFACTURE THEREOF}

본 발명은 집먼지 진드기 알레르겐에 의해 유발되는 집먼지 진드기 알레르기 및 알레르기성 천식의 치료 및/또는 예방에 적합한 의약품 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

알레르기는 서구식 생활을 하는 국가에서 중요한 건강 문제가 되고 있다. 뿐만 아니라, 이러한 국가에서는 알레르기성 질환이 점차 만연되고 있다. 일반적으로 알레르기는 생명을 위협하는 질병으로 여겨지지는 않지만, 천식으로 인한 연간 사망자수는 상당하다. 특히 십대는 이례적으로 약 30%나 알레르기를 앓는데, 이로 인하여 이는 삶의 질, 근무일수 및 경제적인 면에서 실질적인 손실을 일으키고 있어, 서방 국가에서는 주요 건강 문제로 분류되어야 할 필요가 있다.

임상적인 알레르기의 발현 및 증상은 여러가지 방식으로 발현되며 감작화된 개체 및 원인이된 알레르기에 따라 다양하다. 공통적인 증상으로는 부종, 가려움, 발적 및 눈물과 콧물(비염 및 결막염) 및 상부 및 하부기도의 증상, 예컨대 천명, 재채기, 가쁜 호흡, 피부 병태 예컨대 습진, 두드러기 및 가려움을 들 수 있다. 그 밖의 증상으로 피로 또는 불면증을 경험하는 이들도 있다. 대증요법은 증상의 위중도를 감소 또는 완화시키거나 병용되는 다른 약물의 필요성을 감소시키는데 있다. 대증요법에 사용되는 약물로는 항히스타민제, 예컨대 H₁ 및H₂ 수용체 길항제, 비내 및 전신용 코르티코스테로이드, 비스테로이드계 소염제, 항비색제 예컨대 아드레노셉터 작용제를 들 수 있다. 1종 이상의 알레르기 증상의 치료 및 경감 및/또는 다른 약제 필요성의 감소는 본 발명의 또 다른 목적이다.

알레르겐 특이적인 면역요법 (알레르겐 면역요법, 알레르기 면역요법, 특이적인 알레르기 예방접종 (SAV), 저감작 또는 탈감작이라고도 부른다)은 알레르기 질환의 캐쥬얼 치료법이다. 이 방법은 환자의 기초 면역학적 메카니즘을 교란하여 환자의 면역 상태를 지속적으로 또는 장기간 개선시켜 준다. 따라서, 특이적인 알레르기 예방접종의 보호 효과는 대증적이니 약물 치료와 대조적으로 치료 기간이 끝난 후에도 지속된다. 이러한 치료를 받는 환자들 중 몇몇은 치유되고 이에 더해, 대부분의 환자들은 질병 위중도와 증상이 호전되는 것을 경험하며 또는 적어도 질병이 더 이상 악화되지 않게된다. 알레르겐 면역요법은 또한 천식으로 발전하는 건초열의 위험성과 새로운 감수성을 일으킬 위험성을 감소시켜 주는 예방 효과도 갖는다.

통상적인 알레르겐 면역요법은 장기간 동안 알레르겐을 투여하는 알레르겐의 다회 투여(multiple administration)를 이용하여 수행된다.

알레르겐 면역요법의 장기간 실시는 주사 경로(SCIT, SIT 또는 피하 면역요법이라고도 칭함)를 통해 이루어진다. 흔히, 알레르겐은 유지 용량 (maintenance dose)에 도달할 때까지 피하 경로를 통하여 투여량을 증가시키면서 투여하지만, 클러스터 투여를 이용하거나 또는 업-도징(up-dosing)을 이용하지 않는 치료법도 사용된다. 알레르겐은 치료가 종결 전까지 3년 이상의 기간 동안 투여될 수도 있고 또는 적용된 치료 스케쥴에 따라 투여가 중단되기도 한다.

대체 투여 경로로서 설하(SLIT) 투여를 들 수 있는데 이것은 환자가 집에서도 실시할 수 있어 보다 편리한 방법이다.

면역요법에 사용되는 면역요법 제품은 일반적으로 환자가 앓는 알레르기를 일으키는 알레르겐 또는 그의 유도체를 활성성분으로서 함유하며, 선택된 투여 경로 예컨대 수성 포뮬레이션, 수산화알루미늄 현탁액 또는 알레르고이드(allergoids)와 같은 여러 경로로 조성될 수 있다. 활성성분은 예컨대 화분 알레르겐을 함유하는 화분의 수성 추출물 및/또는 진드기 알레르겐을 함유하는 진드기의 수성 추출물일 수 있다.

파이로글리피데(Pyroglyphidae)과에 속하는 가장 중요한 집먼지 진드기로는 유로글리푸스 메이네이(Euroglyphus maynei), 더마토파고이데스 프테로니시누스(Dermatophagoides pteronyssinus), 더마토파고이데스 파리네(Dermatophagoides farinae)를 들 수 있다. 이들은 유럽, 미국, 중국 및 그 밖의 다른 나라를 비롯한 전세계에서 발견되며 집먼지 진드기에 의해 유발되는 알레르기와 알레르기성 천식은 전체 인구의 25%가 걸려있는 흔한 질환이다.

어떤 환자들은 유로글리푸스 메이네이(Euroglyphus maynei), 더마토파고이데스 프테로니시누스(Dermatophagoides pteronyssinus)에 민감한 반면 다른 환자들은 더마토파고이데스 파리네(Dermatophagoides farinae)에 민감하고, 또 어떤 이들은 두가지 종에 모두 민감하다.

환자들은 보통 (정도의 차이는 있으나) 집먼지 진드기에 있어서 2가지 주요 알레르겐, 즉 그룹 1 알레르겐 및/또는 그룹 2 알레르겐에 감작되어 있다.

집먼지 진드기는 20종 이상의 서로 다른 알레르겐을 함유한다. 그러나, 2종의 주요 알레르겐인 그룹 1 및 그룹 2가 가장 중요한 알레르겐들인데, 이는 이들 2가지 알레르겐에 감작된 환자들의 빈도, 이들 알레르겐에 반응하여 생성된 IgE의 양 및 천연 추출물 중의 이들의 함량에 비추어 볼 때 그러하다.

알레르겐 면역요법에 있어서, 환자들은 그들이 감작된 알레르겐으로 치료된다. IgE 매개형 면역 반응을 이끌어내는 알레르겐의 능력은, 부작용을 피하기 위해 알레르게 환자에게 투여되는 알레르겐 추출물 중의 특히 그룹 1 및 그룹 2 알레르겐의 알레르겐 함량을 조절하는데 있어 특히 중요하다.

Der f 및 Der p로부터의 그룹 1 및 2 알레르겐은 밀접히 연관되어 있으나 동일하지는 않다 [참조문헌: Allergens and Allergen Immunotherapy, Clinical Allergy and Immunology Series 21, Lockey 및 Ledfors, 4^th ed., page 162-164].

집먼지 진드기 알레르기를 앓는 환자들의 면역요법으로서 오늘날 시판되는 모든 제품들은 그룹 1 및 그룹 2 진드기 알레르겐을 포함하는 알레르겐 수성 추출물을 함유한다. 많은 제품들이 더마토파고이데스 프테로니시누스(Dermatophagoides pteronyssinus)와 더마토파고이데스 파리네(Dermatophagoides farinae)의 추출물을 모두 함유한다.

진드기 알레르겐 추출물은 대개 진드기를 적절한 진드기 배지에서 배양한 다음 진드기 전체 배양체(whole mite 배양체)를 추출하거나 또는 그의 진드기 몸체(mite 몸체) 분획을 추출함으로써 제조한다 [참조문헌: Allergens and Allergen Immunotherapy, Fourth Edition, Clinical Allergy 및 Allergen Immunotherapy, series 21, Ed: R. F. Lockey 및 D.K. Ledfors, page 286].

알레르겐 추출물을 제조하는데 있어서는, 후속되는 임상처리의 최적 안정성 및 효율성을 위하여, 다양성을 제어하고 일관성과 재생성을 획득하는 것이 무엇보다 중요하다. 알레르겐 추출물의 표준화는 복잡한 공정이며 기본적으로 엄격하고 재생가능한 생산 절차를 수립하는 것을 비롯한 일련의 생산 공정을 포함한다 [참조문헌: Allergy Methods and Protocols, Jones and Lympany (2008), chapter 12 and 13]. 알레르겐 추출물에 대한 IgE 결합능 (binding capacity)이 한가지 또는 불과 수개의 몇몇 주요 알레르겐의 함량에 관계되기 때문에 일반적인 표준화 전략은 대개 전체적인 IgE 결합능 및 조성에 더해, 이들 주요 알레르겐의 선택 함량과 관련하여 알레르겐을 표준화하는 것에 맞추어져 있다. 알레르겐 추출물에 억세스하는 분석방법은 기술 분야에 공지이며 면역전기영동분석법 예컨대 CIE, CRIE, FRIE, CLIE, 단일- 또는 다특이 항체를 이용하는 정량법 예컨대 SRID, RIS, QIE 및 표준화 레퍼런스 방법이 이에 속한다. 제한량에 대한 국제표준이 존재하며, 한가지 예는 FDA에서 제정한 것으로; AI 또는 BAU [알레르기 단위(Allergy Units) 또는 생동성 알레르기 단위(Bioequivalent Allergy Units)]의 바이오포텐시 라벨을 일으키는 제품들을 표지하고 이를 표준화하기 위한 추출물 제조시의 CBER 레퍼런스가 그것이다.

알레르겐 추출물 중 그룹 1과 그룹 2 알레르겐의 중량에 기초한 양 사이에는 뱃치마다 상당한 차이가 있고 이들 알레르겐 추출물 중 그룹 1 알레르겐의 중량은 그룹 2 알레르겐의 중량보다 일반적으로 더 크다.

집먼지 진드기 그룹 1 및 그룹 2 알레르겐이 진드기 몸체 및 배양 중에 진드기가 생성한 배설물 입자 두가지 모두에서 발견된다는 것이 널리 알려져 있다. 또한 그룹 1 알레르겐은 배설물 입자와, 그룹 2 알레르겐은 진드기 몸체와 관련되어 있다는 것도 알려져 있다 [참조문헌: Batard el al.Int Arch Allergy Immunol 2006, 140, p. 295-305].

전술한 바와 같이, 진드기 몸체 추출물을 포함하는 진드기 배양체 추출물의 뱃치에서 진드기 그룹 1 및 진드기 그룹 2 알레르겐의 함량은 뱃치마다 크게 다르기 때문에, 그룹 1 및 그룹 2 알레르겐의 양이 소정 수준으로 일정하게 유지되는 진드기 추출물을 제조하기란 상당히 어렵다. 이것은 물론 모든 뱃치들이 활성성분(들)을 가능한 한 동일한 양으로 함유하여야하는 의약품의 산업 또는 대규모 제조시에 심각한 문제가 된다.

따라서, 생산 효율성을 최대화하고 최종 사용자의 효과와 안전성을 위해 고품질 제품을 제공하기 위해서는 보다 개선된 프로세스와 제품(들)이 중요하다.

발명의 개요

따라서, 본 발명은 다음 그룹 a)-b)로부터 선택되는 적어도 1종의 진드기 몸체(mite bodies) 추출물:

a) Der p 진드기 몸체의 추출물,

b) Der f 진드기 몸체의 추출물,

및 다음 그룹s c)-g)로부터 선택되는 적어도 1종의 진드기 배양체(mite cultures) 추출물:

c) Der p 배설물 입자의 추출물,

d) Der f 배설물 입자의 추출물,

e) Der f 전체 진드기 배양체(whole mite cultures)의 추출물,

f) Der p 전체 진드기 배양체의 추출물

g) 추출물 c) 내지 f)의 조합

을 포함하여 이루어지는, 알레르겐 추출물 또는 그의 알레르고이드를 함유하는 의약품에 관한 것이다.

본 발명은 또한 다음 그룹 a)-b)로부터 선택되는 진드기 몸체 추출물 적어도 1종:

a) Der p 진드기 몸체의 추출물,

b) Der f 진드기 몸체의 추출물,

및 다음 그룹 c)-d)로부터 선택되는 적어도 1종의 진드기 배설물의 추출물:

c) Der p 배설물 입자,

d) Der f 배설물 입자

를 포함하여 이루어지는, 알레르겐 추출물 또는 그의 알레르고이드를 함유하는 의약품에 관한 것이다.

본 발명은 또한 70% v/v 초과의 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 75% v/v 초과의 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 80% v/v 초과의 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 85% v/v 초과의 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 90% v/v 초과의 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 95% v/v 초과의 진드기 몸체 및 가장 좋기로는 98% v/v 초과의 진드기 몸체를 함유하는 진드기 몸체 분획에 관한 것이기도 하다.

본 발명은 또한 70% v/v 초과의 배설물 입자, 더욱 좋기로는 75% v/v 초과의 배설물 입자, 더욱 좋기로는 80% v/v 초과의 배설물 입자, 더욱 좋기로는 85% v/v 초과의 배설물 입자, 더욱 좋기로는 90% v/v 초과의 배설물 입자, 더욱 좋기로는 95% v/v 초과의 배설물 입자, 가장 좋기로는 98% v/v 초과의 배설물 입자를 함유하는 진드기 배설물 입자 분획에 관한 것이기도 하다.

본 발명은 또한 Der p 1 및 Der p 2 알레르겐을 함유하는 진드기 알레르겐 추출물의 제조방법에 관한 것으로서, 이 방법은 다음의 단계들, 즉:

a) Der p 진드기 배양체로부터 Der p 진드기 몸체 분획(들)을 분리하는 단계로서, 여기서 상기 분획(들)은 70% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 75% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 80% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 85% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 90% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 95% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체 및 가장 ㅈ좋기로는 98% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체를 포함한다;

b) Der p 진드기 몸체의 상기 분획(들) 몇몇개를 임의로 한데 조합하는 단계; 및

c) 상기 단계 a) 또는 단계 b)에서 수득된 상기 Der p 진드기 몸체 분획(들)로부터 알레르겐을 추출하여 진드기 알레르겐 추출물을 얻는 단계

를 포함하여 이루어진다.

본 발명은 또한 Der f 1 및 Der f 2 알레르겐을 함유하는 진드기 알레르겐 추출물의 제조방법에 관한 것으로, 이 방법은 다음의 단계들, 즉:

a) Der f 진드기 배양체로부터 Der f 진드기 몸체 분획(들)을 분리하는 단계 로서, 여기서 상기 분획(들)은 70% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 75% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 80% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 85% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 90% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 95% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체 및 가장 ㅈ좋기로는 98% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체를 포함한다;

b) Der f 진드기 몸체의 상기 분획(들) 몇몇개를 임의로 한데 조합하는 단계; 및

c) 상기 단계 a) 또는 단계 b)에서 수득된 상기 Der f 진드기 몸체 분획(들)로부터 알레르겐을 추출하여 진드기 알레르겐 추출물을 얻는 단계

를 포함하여 이루어진다.

본 발명은 또한 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2 알레르겐으로부터 선택된 알레르겐을 소정의 조절된 양으로 함유하는, 알레르겐 추출물 또는 알레르고이드를 함유하는, 집먼지 진드기에 의해 유발되는 알레르기 또는 알레르기성 천식의 치료 및/또는 예방을 위한 의약 조성물의 제조방법에 관한 것으로서, 이 방법은 다음의 단계들, 즉:

a) Der p 진드기 몸체 분획 및/또는 Der p 진드기 배설물 입자 분획을 진드기의 Der p 배양체로부터 분리하고 및/또는, Der f 진드기 배설물 입자 분획을 Der f 진드기 배양체로부터 분리하는 단계; 임의로

b) Der p 진드기 몸체의 몇몇 분획들을 조합하고, 임의로 Der p 배설물 입자들의 몇몇 분획들을 조합하고, 임의로 Der f 진드기 몸체의 몇몇 분획들을 조합하고, 임의로 Der f 배설물 입자의 몇몇 분획을 조합하는 단계;

c) 전술한 단계 a) 또는 단계 b)에서 얻어진 진드기 몸체 분획(들)로부터 알레르겐을 추출하고 및/또는 전술한 단계 a) 또는 단계 b)에서 얻어진 진드기 배설물 입자 분획(들)로부터 알레르겐을 추출하는 단계; 및 이어서

d) 전술한 단계 c)에서 얻어진 진드기 알레르겐 추출물 중 그룹 1 및 그룹 2 알레르겐의 농도 (w/v)를 측정하는 단계; 및 임의로

e) 1종 이상의 진드기 몸체 추출물(들)을 전술한 단계 c)에서 얻어진 1종 이상의 배설물 입자 추출물(들)과 혼합하여 소정 농도(w/v)의 그룹 1 내지 그룹 2 알레르겐을 갖는 알레르겐 추출물의 혼합물을 얻는 단계, 및 임의로

f) 상기 추출물을 추출물의 알레르고이드로 전환시키는 단계

를 포함하여 이루어진다.

본 발명은 또한 집먼지 진드기에 의해 유발되는 알레르기 및 알레르기성 천식을 치료 및/또는 예방하기 위한 알레르겐 의약품에 사용되는 알레르겐 추출물들 시리즈의 알레르겐 추출물에 관한 것으로서, 여기서 각각의 알레르겐 추출물은 진드기 몸체 추출물 적어도 1종, 및 진드기 배설물 입자 추출물 적어도 1종, 또는 전체 진드기 배양체 추출물 또는 70% v/v 미만의 진드기 몸체를 갖는 진드기 몸체 분획으로부터의 진드기 몸체 추출물을 함유하며, 여기서 상기 알레르겐 추출물은 그룹 1 및 그룹 2 알레르겐을 소정 비율로 포함하며, 상기 비율의 변이계수(variance coefficient)는 추출물 시리즈의 25, 20, 15, 10, 또는 7.5% 이하이다.

본 발명은 또한 집먼지 진드기에 의해 유발되는 알레르기 진단용 알레르겐 의약품에 사용되기 위한 알레르겐 추출물들 시리즈의 알레르겐 추출물에 관한 것으로서, 여기서 알레르겐 추출물 각각은 진드기 몸체 추출물 적어도 1종 및 진드기 배설물 입자 추출물 적어도 1종, 또는 전체 진드기 배양체 추출물 또는 70% v/v 미만의 진드기 몸체를 갖는 진드기 몸체 분획으로부터의 진드기 몸체 추출물을 함유하며, 여기서 상기 알레르겐 추출물은 그룹 1 및 그룹 2 알레르겐을 소정 비율로 포함하고, 상기 비율의 변이계수는 추출물 시리즈의 25, 20, 15, 10, 또는 7.5% 이하이다.

정의

본 발명에서 "진드기"라 함은 집먼지 진드기를 가리킨다. 이러한 진드기기의 예로는 더마토파고이데스 파리네(Dermatophagoides farinae) 및/또는 더마토파고이데스 프테로니시누스(Dermatophagoides pteronyssinus) 및/또는 유로글리푸스 메이네이(Euroglyphus maynei) 또는 파리오글리피데(Pyroglyphidae)과에 속하는 다른 중요한 종들을 들 수 있다.

본 발명에서, "Der p"는 "Dermatophagoides pteronyssinus"을 의미하고 "Der p 1"는 "Der p의 그룹 1 알레르겐"을 의미하며 "Der p 2"는 "Der p의 그룹 2 알레르겐"을 의미한다.

본 발명에서 "Der f"는"Dermatophagoides farinae"를 의미하고, "Der f 1"은"Der f의 그룹 1 알레르겐"을 의미하며 "Der f 2"는 "Der f의 그룹 2 알레르겐"을 의미한다.

2가지 진드기 종인 Der f 및 Der p의 그룹 1 알레르겐 및 그룹 2 알레르겐은 여러가지 이소형태로 자연에 널리 존재한다. 예컨대, www.allergen.org에서 알레르겐 원료 항목을 참조할 것 (Animalia Anthropoda/Astigmata/Dermatophagoides farinae or Dermatophagoides farinae). 본 발명에서 "그룹 1 알레르겐", "그룹 1", "그룹 2 알레르겐" 및 "그룹 2"라 함은 그룹 1 및 그룹 2 알레르겐들의 자연발생적인 가능한 모든 이소형태들을 포괄하며 여기에는 www.allergen.org에서 언급된 것들도 포함된다.

본 발명에서, "진드기의 배양체(culture of mites)" 또는 "진드기 배양체(mite culture)", "전체 진드기 배양체 (whole mite culture)" 및 "전체 배양체(whole culture)", "Der p 진드기 배양체" 및 "Der f 진드기 배양체" 또는 "Der p 진드기의 배양체" 및 "Der f 진드기의 배양체"라는 용어는, 적절한 배지에서 Der p 또는 Der f를 성장시킨 후 얻어진 물질로서, 진드기, 진드기의 일부, 배설물 입자, 알, 진드기 배지 성분 등을 포함하는 전체 배양체를 함유하는 것이다.

본 발명에서 "진드기 배양 배지(mite culture media) 또는 배지(medium)" 또는 "진드기 배지 또는 배지들"이라는 용어는 집먼지 진드기가 자라는데 적당한 음식물(diet)을 의미한다.

본 발명에서 "진드기 몸체 추출물(extract of mite bodies)", "Der p 진드기 추출물" 및 "Der f 진드기 몸체 추출물"이라는 용어는 "진드기 몸체의 하나의 분획의 추출물 또는 하나 이상의 조합된 분획의 추출물", "Der p 진드기 몸체의 하나의 분획의 추출물 또는 하나 이상의 조합된 분획의 추출물" 및 "Der f 진드기 몸체의 하나의 분획의 추출물 또는 하나 이상의 조합된 분획의 추출물"을 각각 의미한다.

본 발명에서, "진드기 배설물 입자(의) 추출물", "배설물 입자(의) 추출물", "Der p 배설물 입자(의) 추출물" 및 "Der f 배설물 입자(의) 추출물"이라는 용어는 "진드기 배설물 입자의 하나 또는 그 이상의 조합된 분획(들)의 추출물", "배설물 입자의 하나 또는 그 이상의 조합된 분획(들)의 추출물", "Der p 진드기 배설물 입자의 하나 또는 그 이상의 조합된 분획(들)의 추출물" 및 "Der f 진드기 배설물 입자의 하나 또는 그 이상의 조합된 분획(들)의 추출물"을 각각 의미한다.

본 발명에서 "알레르겐 추출물" 및 "알레르겐 추출물 (I)"이라는 용어는 상호호환되며 임의로 추가의 다른 추출물들과 어떠한 조합으로든 조합될 수 있는, 적어도 1종의 "진드기 몸체 추출물" 또는 "배설물 입자추출물"을 의미한다.

본 발명에서 "진드기 몸체의 분획(들)"이라 함은 진드기 몸체를 50% v/v 초과하는 양으로 함유하는 진드기 배양체의 하나 또는 그 이상의 조합된 분획(들)을 의미하며, "Der p 진드기 몸체의 분획(들)이라 함은 Der p 진드기 몸체를 50% v/v 초과하는 양으로 함유하는 Der p 진드기 배양체의 하나 또는 그 이상의 조합된 분획(들)을 의미하며, "Der f 진드기 몸체의 분획(들)" 이라 함은 Der f 진드기 몸체를 50% v/v 초과하는 양으로 함유하는 Der f 진드기 배양체의 하나 또는 그 이상의 조합된 분획(들)을 의미한다.

본 발명에서 "진드기 배설물 입자의 분획(들)" 및 "배설물 입자의 분획(들)"이라 함은 진드기 배설물 입자를 50% v/v 초과하는 양으로 함유하는 진드기 배양체의 하나 또는 그 이상의 조합된 분획(들)을 의미하며, "Der p 배설물 입자의 분획(들)"이라 함은, Der p 진드기 배설물 입자를 50% v/v 초과하는 양으로 함유하는 Der p 진드기 배양체의 하나 또는 그 이상의 조합된 분획(들)을 의미하고, "Der f 배설물 입자의 분획(들)"이라 함은, Der f 진드기 배설물 입자를 50% v/v 초과하는 양으로 함유하는 Der f 진드기 배양체의 하나 또는 그 이상의 조합된 분획(들)을 의미한다.

본 발명에서, 단어 말미의 "(들)"이라는 표현은 그 단어가 단수 또는 복수 형태임을 의미한다.

본 발명에서 "치료"라 함은 "알레르기 증상의 치유 또는 경감"을 의미한다.

본 발명에서 "급속 용해성 설하 정제(fast dissolving sublingual tablet)"이라는 용어는 구강에서 약 90초 미만, 좋기로는 약 60초 미만, 좋기로는 약 30초 미만, 더욱 좋기로는 약 20초 미만, 더더욱 좋기로는 약 10초 미만, 더더욱 좋기로는 구강의 혀 밑에 놓여진 후 약 5초 미만, 가장 좋기로는 약 2초 미만 동안 붕괴되는 압착형 또는 비압착형 투여 제형을 의미한다. 이러한 급속 용해성 설하 정제는 WO 04/77994에 설명되어 있다.

본 발명에서 "CV"라 함은 백분율 단위로 표현되는 변이계수(coefficient of variation)를 의미한다.

발명의 상세한 설명

본 발명의 의약품은 집먼지 진드기에 의해 유발되는 집먼지 진드기 알레르기 및 알레르기성 천식의 치료 및/또는 예방에 적합하다.

전술한 바와 같이, 진드기 몸체 추출물을 포함하는, 전체 진드기 배양 추출물 뱃치 중의 진드기 그룹 1 및 진드기 그룹 2 알레르겐의 함량은 뱃치마다 크게 달라서, 그룹 1 및 그룹 2 알레르겐을 일정한 소정 수준으로 갖는 진드기 추출물을 제조하는 것이 매우 어려운 실정이다.

이제, 각각의 진드기 배양체 뱃치 당, 여러개, 예컨대 2개의 추출물을 제조함으로써, 예컨대, 주로 진드기 몸체를 함유하는 진드기 배양체 분획과 주로 진드기 배설물 입자를 함유하는 진드기 배양체 분획을 분리한 다음, 진드기 몸체 분획과 진드기 배설물 입자 분획을 별도로 추출할 경우, 목적하는 소정의 그룹 1 대 그룹 2 알레르겐 비율이 얻어질 때까지, 진드기 배설물 입자 추출물과 진드기 몸체 추출물을 혼합함으로써, 최종 알레르겐 추출물 중의 그룹 1 대 그룹 2 알레르겐의 비율을 조절할 수 있다는 것이 밝혀졌다.

또한 만일 진드기를 배양하여 얻은 진드기 배양체가 진드기 몸체를 70% v/v 초과, 또는 더욱 좋기로는 80% v/v 초과하는 양으로 함유하는 진드기 몸체 분획이 얻어지도록 정제될 경우, 이러한 정제된 진드기 몸체 분획을 추출함으로써, 대체로 그룹 1 및 그룹 2 알레르겐을 동일한 중량으로 함유하거나 또는 그룹 1 알레르겐보다 그룹 2 알레르겐을 더 많이 함유하는 진드기 몸체 추출물을 얻을 수 있다는 것도 밝혀졌다.

중량 기준으로 그룹 1 알레르겐보다 그룹 2 알레르겐을 더 많이 함유하는 진드기 몸체 추출물에 , 중량 기준으로 그룹 1 알레르겐을 그룹 2 알레르겐보다 대개 더 많이 함유하는 진드기 배설물 입자 추출물을 보강하여, 그룹 1 및 그룹 2 알레르겐을 소정의 중량으로, 및 원할 경우 동일한 중량으로 함유하는 추출물 혼합물을 만들 수 있다.

중량 기준으로 대개 그룹 1 알레르겐을 그룹 2 알레르겐보다 더 많이 함유하고 보강에 이용될 수 있는 추출물의 예는, 전체 진드기 배양체(whole mite 배양체) 또는 진드기 몸체를 70% v/v 미만으로 갖는 몸체 분획(들)의 추출물이다.

중량 기준으로 그룹 2 알레르겐을 그룹 1 알레르겐보다 더 많이 함유하는 진드기 몸체 추출물 역시도 전체 진드기 배양체 추출물 또는 진드기 몸체를 70% v/v 미만의 양으로 갖는 진드기 몸체 분획으로 보강될 수 있으며, 이들 후자의 2가지는 양자 모두 일반적으로 중량 기준으로 그룹 1 알레르겐을 그룹 2 알레르겐보다 더 많이 함유하여, 그룹 1 및 그룹 2 알레르겐을 소정의 중량으로, 및 원할 경우 동일한 중량으로 함유하는 추출물 혼합물을 만들 수 있다.

진드기 몸체 및 다른 분획, 좋기로는 배설물 입자의 추출물을 혼합함으로써, 중량 기준으로 그룹 1 및 그룹 2 알레르겐을 동량으로 함유하는, 예컨대 Der p 1, Der p 2, Der f 1 및 Der f 2의 1:1:1:1 혼합물을 비롯하여, 그룹 1 대 그룹 2의 중량비가 예컨대 1:0.6 내지 1:1.6, 1:0.7 내지 1:1.5, 1:0.8 내지 1:1.4, 1:0.9 내지 1:1.3, 1:0.95 내지 1:1.2, 1:0.98 내지 1:1.15로 광범위한 추출물 혼합물을 얻는 것이 가능하다.

한가지 측면에서, 본 발명은 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2 알레르겐을 소정의 조절된 중량으로 함유하는, 의약품에 사용되기 위한 진드기 알레르겐 추출물의 혼합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한: a) Der p 진드기 몸체 추출물, b) Der p 배설물 입자 추출물, c) Der f 진드기 몸체 추출물, 및 d) Der f 배설물 입자 추출물로부터 선택된 진드기 몸체 추출물 적어도 1종과 임의로 진드기 배설물 입자 추출물 적어도 1종로부터 선택되는 알레르겐 추출물을 포함하는 의약품에 관한 것으로, 여기서 주요 알레르겐인 Der p 1, Der p 2, Der f 1 및/또는 Der f 2는 소정의, 조절된 양으로 존재한다.

몇가지 구체예에서, 본 발명의 추출물은 시판 제품들에 비해 중량 기준으로 그룹 2 알레르겐을 더 많이 함유하는 것을 특징으로 한다. 본 발명자들은 그룹 1 및 그룹 2 알레르겐 사이에 이와 같은 변경된 중량 비율을 갖는 진드기 알레르겐 추출물을 산업 규모 또는 대규모로 제조하는 방법을 제공한다.

만일 2가지 진드기 종 (species)각각에 대하여 진드기 몸체 및 진드기 배설물 입자의 두가지 개별 추출물들이 모두 제조되고, 추출에 충분히 순수한 진드기 몸체 분획(및 진드기 배설물 입자 분획)이 사용될 경우, 각각의 진드기 종에 대해 그룹 1 대 그룹 2 알레르겐의 중량비가 1:0.6 내지 1:1.6인 진드기 추출물을 만들어낼 수 있는 것으로 밝혀졌다.

두가지 종들의 추출물을 한데 조합함으로써, Der p 1, Der p 2, Der f 1 및 Der f 2의 중량비를 1:1:1:1로 할 수 있다.

이러한 제품은 의약품 중의 알레르겐 함량을 잘 제어할 수 있으므로 유리하다.

종전에는 진드기 알레르겐 추출물들이 일반적으로 그룹 1 알레르겐을 그룹 2 알레르겐보다 더 많은 중량으로 함유함으로 해서, 그룹 2 알레르겐에 특히 감작된 알레르기 환자의 치료가 미진하였다.

본 발명에 따라, 일반적으로 발견되는 것보다, 그룹 2 알레르겐을 그룹 1 알레르겐 보다 중량 기준으로 더 많은 양으로 함유하는 추출물을 제조하는 산업 규모의 공정이 제공된다.

전술한 의약품은 상기 a) - d) 로부터 선택되는, 진드기 몸체 추출물 적어도 1종과 진드기 배설물 입자 추출물 적어도 1종을 포함하여 이루어지는 것이 적합하다.

좋기로는 진드기 알레르겐 추출물은 Der p 진드기 몸체의 추출물, Der p 배설물 입자의 추출물, Der f 진드기 몸체의 추출물 및 Der f 배설물 입자의 추출물을 포함하는 것이 바람직하다.

본 발명의 또 다른 구체예에서 진드기 알레르겐 추출물은:

- Der p 진드기 몸체의 추출물 및 Der p 배설물 입자의 추출물을 함유하고, 임의로 Der f 진드기 몸체의 추출물과 Der f 배설물 입자의 추출물은 함유하지 않을 수 있고; 또는

- Der f 진드기 몸체의 추출물 및 Der f 배설물 입자의 추출물을 함유하고, 임의로 Der p 진드기 몸체의 추출물과 Der p 배설물 입자의 추출물은 함유하지 않을 수 있거나; 또는

- Der p 진드기 몸체의 추출물 및 Der f 진드기 몸체의 추출물을 함유하고, 임의로, 진드기 배설물 입자의 추출물은 함유하지 않으며; 또는

- Der p 진드기 몸체의 추출물은 함유하고 Der f 진드기 몸체의 추출물은 함유하지 않으며 임의로 진드기 배설물 입자의 추출물을 함유하지 않거나; 또는

- Der f 진드기 몸체의 추출물은 함유하고 Der p 진드기 몸체 추출물은 함유하지 않으며 임의로 진드기 배설물 입자의 추출물은 함유하지 않는다.

본 발명의 바람직한 구체예에서 Der p 진드기 몸체의 추출물은 Der p 진드기 몸체의 한개 이상의 분획(들)로부터 제조되며, 여기서 Der p 진드기 몸체의 분획(들)의 추출에 의해, 중량 기준으로 그룹 1 및 그룹 2 알레르겐을 동량으로 함유하거나 또는 중량 기준으로 그룹 1 알레르겐에 비해 그룹 2 알레르겐을 더 많이 함유하는 추출물이 결과되며 및/또는 Der f 진드기 몸체의 추출물은 Der F 진드기 몸체의 한개 이상의 분획(들)로부터 제조되며, 여기서 Der f 진드기 몸체의 분획(들)의 추출에 의해, 중량 기준으로 그룹 1 및 그룹 2 알레르겐을 동량으로 함유하거나 또는 중량 기준으로 그룹 1 알레르겐에 비해 그룹 2 알레르겐을 더 많이 함유하는 추출물이 결과된다.

바람직한 구체예에서

- Der p 진드기 몸체의 추출물은 Der p 진드기 배양체의 하나의 분획 또는 조합된 분획로부터 제조되는 것이 적합하며 여기서 상기 분획(들)은 70 % v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 75% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 80% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 85% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 90% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 95% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체 및 가장 좋기로는 98% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체를 함유하고, 및/또는

- Der f 진드기 몸체의 추출물은 Der f 진드기 배양체의 하나의 분획 또는 조합된 분획들로부터 제조되는 것이 적합하며 여기서 상기 분획들은 70 % v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 75% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 80% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 85% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 90% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 95% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체 및 가장 좋기로는 98% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체를 함유하고, 및/또는

- Der p 배설물 입자의 추출물은 Der p 진드기 배양체의 하나의 분획 또는 조합된 분획(들)로부터 제조되는 것이 적합하고, 여기서 상기 분획(들)은 70 % v/v 초과의 Der p 배설물 입자, 좋기로는 75% v/v 초과의 Der p 배설물 입자, 좋기로는 80% v/v 초과의 Der p 배설물 입자, 좋기로는 85% v/v 초과의 Der p 배설물 입자, 좋기로는 90% v/v 초과의 Der p 배설물 입자, 더욱 좋기로는 95% v/v 초과의 Der p 배설물 입자, 가장 좋기로는 98% v/v 초과의 Der p 배설물 입자를 함유하는 것이며, 및/또는

- Der f 배설물 입자의 추출물은 Der f 진드기 배양체의 하나의 분획 또는 조합된 분획(들)로부터 제조되는 것이 적합하고, 여기서 상기 분획(들)은 70 % v/v 초과의 Der f 배설물 입자, 좋기로는 75% v/v 초과의 Der f 배설물 입자, 좋기로는 80% v/v 초과의 Der f 배설물 입자, 좋기로는 85% v/v 초과의 Der f 배설물 입자, 좋기로는 90% v/v 초과의 Der f 배설물 입자, 더욱 좋기로는 95% v/v 초과의 Der f 배설물 입자, 가장 좋기로는 98% v/v 초과의 Der f 배설물 입자를 함유하는 것이다.

본 발명의 한가지 구체예에서, 배설물 분획은 몸체 분획만큼 순수하지 않다.

바람직한 구체예에서 전술한 각각의 분획 또는 조합된 분획들은 진드기 배양체 배지 입자들을 10% v/v 미만으로 함유한다.

진드기 몸체 분획 또는 조합된 진드기 몸체 분획들은 배지 입자의 양이 10% v/v 미만일 경우, 진드기의 일부분 (다리, 알 등), 배지 및 배설물 입자 (즉, 진드기 몸체나 오염물질이 아닌 모든 것)을 최대 20 % v/v의 양으로 함유한다.

진드기 배설물 입자 분획 또는 조합된 진드기 배설물 입자 분획들은 배지 입자의 양이 10% v/v 미만일 경우, 진드기의 일부분 (다리, 알 등) 및 배지 입자 (즉, 배설물 입자나 오염물질이 아닌 모든 것)을 최대 20 % v/v의 양으로 함유한다.

또 다른 구체예에서 각각의 분획들과 조합된 분획들은 검출가능한 이물질을 도합 1.0 % w/w 이하의 양으로 함유한다. 진드기 배설물 입자, 진드기의 일부분, 진드기 몸체 또는 진드기 배지는 이물질로 간주하지 않는다.

진드기 몸체 및 배설물 입자 분획 중의 진드기 몸체 및 진드기 배설물 입자의 부피 백분율은 현미경으로 측정한다. 입자(예컨대, 진드기 몸체 또는 배설물 입자)의 수를 계수하고 문제의 입자 (예컨대 진드기 몸체 또는 배설물 입자) 의 평균 부피 수치를 곱하여 % v/v로서 표현한다

진드기 몸체 분획에 대한 현미경 계수:

샘플을 칭량하여 글리세롤 함유 용액 (25% 글리세롤, 5% Igepal)에 현탁시킨다. 액체를 제거하고 필터 상에 입자들을 고정시키기 위해 진공 하에 샘플을 그리드형 필터에 붓는다. 이어서 필터를 건조시켜 현미경 사용시 가시성을 증가시킨다. 계수될 그리드들을 무작위적으로 선택하여 선택된 그리드 내의 모든 입자들을 계수한다. 적어도 800개의 입자가 계수된 그리드들을 선택한다. 전술한 공정을 독립 샘플들에 대해 수차례, 예컨대, 2회, 3회, 4회 또는 5회 반복 수행할 수 있다. 결과를 구할 때, 샘플들 간의 변이는, 샘플들 간의 일관성을 확보하기 위해, 분석의 요망되는 허용 기준(예컨대 80 vol/vol % 초과의 전체 진드기 몸체, 및/또는 10 vol/vol % 미만의 배지 입자)을 만족하여야 한다. 만일 샘플들로부터 얻은 결과가 일관성 있을 경우, 계수치를 평균내어 분석 결과로 한다.

진드기 몸체, 배설물 및 배지 입자들에 대한 소정의 할당 부피를 이용함으로써, 비부피 계수치(non-volumetric counts)를 부피로 환산한다.

배설물 분획에 대한 현미경 계수:

샘플을 칭량하여, 그리드형 계수 챔버에 넣고 파라핀 오일과 혼합하여 균일한 층으로 만든다. 계수하고자 하는 그리드들을 무작위적으로 선택하여 선택된 그리드 내의 모든 입자들을 계수한다. 적어도 800개의 입자가 계수된 그리드들을 선택한다. 전술한 공정을 독립 샘플들에 대해 수차례, 예컨대, 2회, 3회, 4회 또는 5회 반복 수행할 수 있다. 결과를 구할 때, 샘플들 간의 변이는, 샘플들 간의 일관성을 확보하기 위해, 분석의 요망되는 허용 기준 (예컨대 80 vol/vol % 초과의 전체 진드기 몸체, 및/또는 10 vol/vol % 미만의 배지 입자)을 만족하여야 한다. 만일 샘플들로부터 얻은 결과가 일관성 있을 경우, 계수치를 평균내어 분석 결과로 한다. 진드기 몸체, 배설물 및 배지 입자들에 대한 소정의 할당 부피를 이용함으로써, 비부피 계수치(non-volumetric counts)를 부피로 환산한다.

진드기 몸체, 배설물 입자, 진드기 배지 입자에 할당된 부피는 다음과 같다:

Der f 진드기 몸체: 21132000 입방 마이크로미터

Der p 진드기 몸체: 12926000 입방 마이크로미터

몸체 분획 중의 진드기 배지 입자: 6721000 입방 마이크로미터

배설물 분획 중의 진드기 배지 입자: 10000 입망 마이크로미터

배설물 입자: 19000 입방 마이크로미터

전술한 바와 같이, 본 발명은 진드기 몸체 분획(들)이 진드기 몸체를 70% v/v 초과, 또는 좋기로는 80% v/v 초과량으로 함유하도록 정제할 경우, 이러한 진드기 몸체 분획 또는 조합된 분획들로부터, 추출물 중의 그룹 1 알레르겐의 중량이 그룹 2 알레르겐의 중량보다 적거나 또는 그룹 1 및 그룹 2 알레르겐의 중량에 기초한 농도가 동일한 진드기 몸체 추출물을 제조할 수 있다는 발견에 기초한다.

본 발명의 바람직한 구체예에 따라, 진드기 몸체 추출물(들) 중의 그룹 1 알레르겐의 중량이 그룹 2 알레르겐의 중량보다 적으며, 진드기 배설물 입자 추출물 중에서는 그룹 1 알레르겐의 중량이 그룹 2 알레르겐의 중량보다 훨씬 높다.

알레르겐 추출물 중 그룹 1 대 그룹 2 알레르겐의 중량 비율은 그의 제조에 사용되는 진드기 배설물 입자 추출물에서의 그룹 1 대 그룹 2 알레르겐의 중량 비율보다 진드기 몸체 추출물에서의 그룹 1 알레르겐 대 그룹 2 알레르겐의 중량 비율에 더 가까운 것이 적합하다.

본 발명에 따라 추출물 중의 그룹 1 대 그룹 2 알레르겐의 중량 비율을, 이들의 제조 원료가 되는 진드기 몸체 및 진드기 배설물 입자 추출물에서보다, 더욱 동량으로 변경시키는 것이 가능하다. 이러한 변경은 진드기 몸체 및 배설물 입자의 두가지 모두의 전형적인 뱃치들이 중량 기준으로 그룹 1 알레르겐을 그룹 2 알레르겐보다 더 많이 함유하는 종래 기술에서는 불가능하였다.

Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐을 함유하는 알레르겐 추출물을 함유하는 본 발명의 의약품이 제공되는데, 여기서 알레르겐 추출물 중에 최저 농도(w/v)로 존재하는 알레르겐은, 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 50%를 상회하는 농도, 더욱 좋기로는 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 60%를 상회하는 농도, 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 70%를 상회하는 농도, 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 80%를 상회하는 농도, 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 85%를 상회하는 농도, 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 90%를 상회하는 농도, 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 95%를 상회하는 농도, 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 98%를 상회하는 농도, 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 99%를 상회하는 농도로 존재하는 것이 바람직하다.

본 발명의 제품의 1일 투여량은 2 내지 10 ㎍, 더욱 좋기로는 3 내지 8 ㎍ Der p 1, 3 내지 8 ㎍ Der p 2, 3 내지 8 ㎍ Der f 1 및 3 내지 8 ㎍ Der f 2인 것이 적합하다.

바람직한 구체예에서, 본 발명의 설하용 제품 중의 그룹 1 및 그룹 2 알레르겐의 1일 투여량은 3 내지 4 ㎍, 더욱 좋기로는 약 3.6 ㎍의 Der p 1, Der p 2, Der f 1 및/또는 Der f 2인 것이 적합하다.

또 다른 구체예에서, 본 발명의 설하용 제품 중의 그룹 1 및 그룹 2 알레르겐의 1일 투여량은 6 내지 8 ㎍, 더욱 좋기로는 약 7.2 ㎍의 Der p 1, Der p 2, Der f 1 및/또는 Der f 2인 것이 적합하다.

전술한 의약품은 압착형 또는 비압착형 설하용 정제(예컨대 WO 04/77994에 기재된 바와 같음), 액상 설하용 제품 (예컨대 WO 07/051476에 기재된 바와 같음) 또는 수산화알루미늄 아쥬반트가 임의로 사용된 주사용 액상 제품 (예컨대 WO 10/043675에 기재된 바와 같음)으로서 조성될 수 있다. 좋기로는 본 발명의 의약품은 급속 용해형 설하용 정제인 것이 바람직하다. 정제는 정제, 캡슐, 로젠지 또는 캐플렛 형태인 것이 적합하다.

알레르겐 추출물은 전술한 의약품에서 알레르고이드 형태로서 존재할 수 있다.

본 발명은 또한 의약품용 진드기 알레르겐 추출물의 제조방법에도 관한 것으로서 상기 추출물은 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및/또는 Der p 2 알레르겐을 소정의 조절된 비율로, 및 만약 원한다면 보다 동등한 중량 비율로 함유하는 것이다.

본 발명은 또한 전술한 의약품용 진드기 알레르겐 추출물 또는 그의 알레르고이드의 제조방법에 관한 것으로서, 여기서 상기 알레르겐 추출물은 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2 알레르겐으로부터 선택된 알레르겐을 소정의 조절된 중량으로 함유하며, 상기 방법은 다음의 단계 a), 및 c)-d) 및 임의로 단계 b), e) 및/또는 f)를 포함하여 이루어지는 것이다:

a) Der p 진드기 몸체 분획 및/또는 Der p 진드기 배설물 입자 분획을 진드기의 Der p 배양체로부터 분리하고, 및/또는 Der f 진드기 몸체의 분획 및/또는 Der f 진드기 배설물 입자의 분획을 Der f 진드기 배양체로부터 분리하는 단계;

b) 임의로 Der p 진드기 몸체의 수개의 분획들을 조합하고, 임의로, Der p 진드기 배설물 입자들의 수개의 분획들을 조합하며, 임의로 Der f 진드기 몸체의 수개의 분획들을 조합하고 임의로 Der f 진드기 배설물 입자들의 수개의 분획들을 조합하는 단계;

e) 1종 이상의 진드기 몸체 추출물(들)을 전술한 단계 c)에서 얻어진 1종 이상의 배설물 입자 추출물(들)과 혼합하여 그룹 1과 그룹 2 알레르겐을 소정 중량 및 소정의 중량 비율로 얻는 단계; 및 임의로

f) 알레르겐 추출물을 알레르고이드로 전환시키는 단계.

본 발명에 따라, 진드기 몸체 분획의 추출물과 진드기 배설물 입자 분획의 추출물은 한데 조합 또는 혼합시킬 수 있으나, 진드기 몸체의 분획(들)은 배설물 입자 분획(들)과는 절대로 조합되지 않는다.

1종 이상의 진드기 몸체 추출물(들)과 1종 이상의 배설물 입자의 추출물(들)을 혼합하여 알레르겐 추출물의 혼합물을 얻는 것이 적합하다.

좋기로는 진드기 알레르겐 추출물의 혼합물은 Der p 진드기 몸체의 추출물(들), Der p 배설물 입자의 추출물(들) , Der f 진드기 몸체추출물(들) 및 Der f 2 배설물 입자의 추출물(들)을 포함하는 것이 바람직하다.

추출물을 제조하기 위해, 진드기 몸체의 1개 이상의 분획을 단계 b)에 따라 조합시킨 다음 단계 c)에 따라 추출할 수 있다.

또한 진드기 배설물 입자의 분획 1개 이상을 단계 b)에 따라 조합시킨 다음 단계 c)에 따라 추출할 수 있다.

별법으로, 단계 a)에서 수득된 진드기 몸체의 분획을 추출하고 및/또는 단계 a)에서 수득된 진드기 배설물 입자의 분획을 추출한다.

단계 c)에서 수득된 진드기 몸체의 1종 이상의 추출물(들)을 단계 c)에서 수득된 진드기 배설물 입자의 1종 이상의 추출물(들)과 혼합하는 것이 적합하다.

단계 c)에서 수득된 진드기 몸체의 1종의 추출물을 단계 c)에서 수득된 진드기 배설물 입자의 1종의 추출물과 단계 e)에서 혼합하는 것이 적절하다.

전술한 방법에서 단계 c)에서 수득된 진드기 몸체의 1종 이상의 추출물(들)을 단계 c)에서 수득된 진드기 배설물 입자의 1종의 추출물과 단계 e)에서 혼합할 수 있다.

별법으로, 단계 c)에서 수득된 진드기 몸체의 1종의 추출물을 단계 c)에서 수득된 진드기 배설물 입자의 1종 이상의 추출물(들)과 혼합할 수 있다.

본 발명에서 "추출물들을 혼합"한다 함은, 추출물의 뱃치 전체를 혼합하는 것과 전체 뱃치의 일부를 혼합하는 것 양자가 모두 포괄된다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, 진드기 몸체 추출물(들)에, 진드기 알레르겐 추출물의 혼합물 중 그룹 1 알레르겐 대 그룹 2 알레르겐의 목적하는 중량 비율이 얻어지는데 충분한 양의 배설물 입자 추출물을 보강한다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서, 진드기 몸체 추출물은 그룹 1 및 그룹 2 알레르겐을 거의 동량으로 이미 함유함으로 해서 진드기 배설물 입자 추출물과 혼합될 필요가 없다.

변이 계수 (CV: coefficient of variation)는 평균값 μ에 대한 표준 편차 σ의 비율이다:

이것은 종종 백분율로 표시되며, 이 경우 CV에 100을 곱한다.

CV는 본 발명에 따른 의약품 (치료 또는 진단용)과 추출물의 뱃치-대-뱃치 간의 향상된 일관성을 설명하는데 이용된다.

예컨대 95% 신뢰구간 (Confidence Intervals: CI)가 이용될 수 있다.

진드기의 배양:

진드기를 기르는데 적합한 몇가지 먹이들이 알려져 있으며, 효모, 알부민, 동물 사료, 어분(테트라민), 박리된 인체 피부 껍질 유도체, 돼지 피부, 염수 새우알, 맥아, 쥐 사료, 개 사료, 분말형 동물 간, 우유단백질의 가수분해물, 비타민, 미네랄, 단백질 가수분해물 및 대두분과 같은 여러가지 배양 배지 성분들의 효능과 관련하여 수많은 연구가 행하여져 왔다.

진드기 먹이는 예컨대 문헌 [International Journal of Acarology, Vol. 8, Issue 3 (1982), p. 189-192, Rodriques, Recent Advances in Acarology, Vol. 11 (1979), 211-216, Batard et al., Int Arch Allergy Immunol. 140 (2006) p. 295-305, Yi et al.; Asian Pacific Journal of Allergy 및 Immunology, 17 (1999), p. 189-194, Arlian et al.,J. Allergy.Clin.Immunol, No. 3 (1987), p. 457-66, 및 EP patent No.1236394]에 설명되어 있다.

효모와 건조 Daphinia의 1:1 혼합물을 포함하는, 진드기를 키우는데 사용되는 배지의 예가 문헌 [Dust Mites by Matthew Colloff (2009), p. 270]에 기재되어 있다. 진드기를 기르기 위한 배지의 또 다른 예는 EP 특허 No. 1236394에 설명되어 있다.

알레르겐 감작 환자에 있어서 아나필락시스 반응의 가능성을 줄이기 위하여, 알레르겐 위험성이 낮은 다른 성분들과 단백질 가수분해물을 사용하는 것이 바람직하다. 동물 또는 인간의 단백질을 함유하지 않는 진드기 배지를 사용하는 것이 더욱 바람직하다.

진드기 배지는 하류 프로세싱 경직을 견디는데 충분한 크기와 인테그리티를 가지며, 일차 스크리닝 프로세스 동안 쉽게 제거될 수 있는 입자 형태로 사용되는 것이 적합하다.

2종의 진드기 즉 Der p 및 Der f는 항상 별개 용기에서 키우지만 동일한 진드기 배지에서 배양할 수 있다. 용기의 예로는 파리 보틀(fly-bottle)과 같은 적절한 크기와 형상을 갖는 유리 또는 플라스틱제 용기를 들 수 있다. 진드기를 배양하기 위한 일회용 용기가 예컨대 WO2008/119762에 설명되어 있다.

진드기는 배양 배지와 함RP 용기에서 배양되며 진드기 생장 배양체를 둘러싼 환경의 온도와 습도를 제어하는 조절된 환경에 놓이게 된다. Der p 및 Der f의 적절한 조건은 몇몇 논문 [예컨대 Fain et al (ISBN 90-71868-12-5) 및 Crowther: Exp Appl Acarol. 2007;41(1-2):61-86]에 설명되어 있다.

각각의 진드기 종들에 대한 배양 조건에 대한 변수들의 한가지 적절한 세트를 다음 표 1a에 나타내었다.

[표 1a]

배양 중 현미경으로 성장 및 생존성을 관찰하거나 진드기를 수확하는데 최적 시간을 동정하였다.

배양체의 사멸은 냉동에 의해 수행할 수 있다. 진드기들은 예컨대 아세톤을 이용한 질식에 의해 죽일 수도 있다. 사멸된 진드기 배양체가 들어있는 저장 용기를 추가 프로세싱을 실시할 때 까지 -20℃에서 보관하였다.

진드기 배양체의 정제:

진드기 배양체를 해동하고 건조 및 체질(sieving)하여 여러가지 크기의 성분들을 함유하는 진드기 배양체 분획들을 얻었다. 건조는 습도가 20% 미만, 더욱 좋기로는 15% 미만이 될 때까지 공기를 흘려보내 실시할 수 있다.

진드기 배양체를 추가 정제하고, 체질(예컨대 시브-진탕기 상에서 1 mm, 500 ㎛, 250 ㎛, 100 ㎛), 포화 염화나트륨 현탁액 및 에탄올 현탁액을 이용하는 분리 기술에 의해 진드기 몸체 또는 배설물 분획들을 분리할 수 있다 [참조문헌: 예컨대 Dust Mites by Matthew Colloff (2009), p. 271].

한가지 구체예에서 진드기 몸체의 분획(들) 및 진드기 배설물 입자의 분획(들)을 진드기 배양체를 체질하여 다음의 4가지 분획을 만듦으로써 준비할 수 있다;

a) 중대형 입자 > 350 ㎛

b) 진드기 몸체 분획 350-90 ㎛

c) 배설물 응집체 및 진드기의 일부분 90-50 ㎛

d) 배설물 입자 < 50 ㎛

예컨대 진드기 몸체, 배설물 입자 및 배지 입자 등과 같이, 진드기 배양체의 여러 성분들이 발견되는 크기 범위는 대략 상기 범위 내이다. 전술한 크기 범위를 벗어나는 크기 범위에 드는 분리된 진드기 배양체 분획들 역시도, 이들이 진드기 몸체 분획 및 배설물 입자들을 제조하기에 충분히 순수하고 충분한 양으로 존재하기만 하다면 본 발명에 이용가능하다.

분획 a) 및 c)를 폐기한다. 분획 d)는 추출 공정에 직접 이용될 수 있고 분획 b)는 추출에 앞서 추가 정제할 수 있다.

진드기 몸체 분획의 정제:

적절한 액체에서 부유시킴으로써 배지 입자로부터 진드기 몸체를 정제하는 방법이 이미 영국특허 1318560의 3페이지에 설명되어 있다. 문헌 [J. Med. Entomol. (1979), Vol.16, No.2, p. 128-132]에는 진드기 배지 입자로부터 진드기 몸체를 분리하기 위한 알코올(에탄올) 부유법이 설명되어 있다.

이제, 적절한 액체 중에서 진드기 몸체 분획을 반복하여 밀도 원심분리시킴으로써, 추출될 경우 그룹 1 알레르겐보다 그룹 2 알레르겐을 더 많은 중량으로 함유하거나 또는 그룹 1 및 그룹 2 알레르겐을 동일한 중량으로 함유하는 고순도의 진드기 몸체 분획을 생산할 수 있다는 것이 밝혀졌다.

따라서, 본 발명은 다음의 단계, 즉:

i) Der p 및/또는 Der f 진드기 배양체(들)로부터 진드기 몸체 분획(들)을 분리하는 단계 및

ii) 1종 이상의 Der p 진드기 몸체 분획(들), 또는 1종 이상의 Der f 진드기 몸체 분획(들)을, iia) 진드기 몸체보다 밀도가 높고 배양체 배지보다 밀도가 낮은 제1 액체 배지에서, 원심분리 동안 사용된 온도로 밀도 원심분리시키는 단계; 및

iii) 상기 제1 액체 배지의 표면으로부터 진드기 몸체를 수집하는 단계

및 원하는 순도의 진드기 몸체가 얻어질 때까지 단계 ii) 및 iii)을 반복하는 단계, 및 임의로

iv) 상기 제1 액체를 제거하기 위해 진드기 몸체를 제2 액체로 세척하되, 여기서 상기 제2 액체는 세척 단계 동안 사용된 온도에서 진드기 몸체로부터 그룹 1 및 그룹 2 알레르겐을 추출하지 않는 액체인 것인 단계

를 포함하여 이루어지는, 진드기 몸체를 분리 및 정제하는 방법에 관한 것이기도 하다.

좋기로는 전술한 방법의 제1 및 제2 액체는 인스턴트 원료 재료 정제 단계에서 원료 물질로부터의 알레르겐의 추출을 제한하기 위해 물을 함유하지 않는 것 (무수)이 좋다. 또 다른 구체예에서, 진드기 몸체를 분리 및 정제하는 방법에서, 1종 이상의 Der p 진드기 몸체 분획(들), 또는 1종 이상의 Der f 진드기 몸체 분획(들)을 제1 액체 배지에서 밀도 원심분리시키는 단계 ii)는 iia) 진드기 몸체보다는 고밀도이고 배양 배지 입자보다는 저밀도이며 iib) 원심분리에 사용된 온도에서 진드기 몸체로부터 그룹 1 및 그룹 2 알레르겐을 추출하지 않는 제 1 액체를 이용하여 수행된다.

적절한 액체에는 메트리조산 유도체(예컨대 이오헥솔, Nycodenz

(N-2,3-디히드록시프로필아세트아미도-2,4,6-트리-요오도-N-N-비스(2,3-디히드록시프로필)), 폴리프로필렌글리콜 (예컨대 ARCOL

(폴리프로필렌글리콜 4000), 실리카계 조성물 (RediGrad

)이 포함된다.

전술한 원심분리 공정이 일어나는 동안 진드기 몸체로부터 그룹 1 및 그룹 2 알레르겐이 어느 정도 추출되는 것을 완벽하게 회피하기란 어려운 일이다. 본 발명에 따라, 진드기 몸체로부터 그룹 1 및 그룹 2 알레르겐을 추출하지 않는 액체는 상기 단계 ii) 및 iv)에서 사용된 온도에서 진드기 몸체로부터 그룹 1 알레르겐과 그룹 2 알레르겐을, 그룹 1 및 그룹 2 알레르겐의 비율 및 최종 수율에 유의적인 영향을 미치는 양으로 추출하는 것이 아닌 액체이다.

원심분리 공정 동안 진드기 몸체로부터 그룹 1 및 그룹 2 알레르겐의 추출은 저온, 예컨대 냉동 온도에서 원심분리를 수행함으로써 감소될 수 있다.

바람직한 구체예에서 진드기 몸체보다 밀도가 높고 배양 배지 입자보다 밀도가 낮은 액체는 무수 액체, 예컨대 무수 글리세롤이다.

글리세롤은 에탄올, 좋기로는 무수 에탄올로 세척함으로써 진드기 몸체로부터 제거될 수 있다.

적절한 단계 ii) 및 iii)을 1회 반복하거나 또는 얻어진 진드기 몸체 분획이 적어도 70% v/v 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 75% v/v 초과의 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 80% v/v 초과의 진드기 몸체, 좋기로는 85% v/v 초과의 진드기 몸체, 좋기로는 90% v/v 초과의 진드기 몸체, 좋기로는 95% v/v 초과의 진드기 몸체 및 가장 좋기로는 98% v/v 초과의 진드기 몸체로 이루어지고, 진드기 몸체 분획이 진드기의 일부분, 배설물 입자 및 배지 입자를 20 % v/v 미만으로 함유하고, 10% v/v 미만의 배지 입자를 함유할 때까지 글리세롤에서의 원심분리를 반복한다.

상기 단계 ii) 및 iii)에 설명된 바와 같은 글리세롤을 이용한 밀도 원심분리 대신, 단계 iv)를 적용시킬 필요 없이, 진드기 몸체 분획이 적어도 70% v/v 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 75% v/v 초과의 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 80% v/v 초과의 진드기 몸체, 좋기로는 85% v/v 초과의 진드기 몸체, 좋기로는 90% v/v 초과의 진드기 몸체, 좋기로는 95% v/v 초과의 진드기 몸체 및 가장 좋기로는 98% v/v 초과의 진드기 몸체로 이루어지고, 20 % v/v 미만의 진드기의 일부분, 배설물 입자 및 배지 입자를 함유하며 10% v/v 미만의 배지 입자를 함유할 때까지, 제1 액체로서 포화 NaCl을 이용하여 분리함으로써 진드기 몸체 분획을 정제할 수 있다.

밀도 원심분리 대신 진드기 몸체 분획이 적어도 70% v/v 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 75% v/v 초과의 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 80% v/v 초과의 진드기 몸체, 좋기로는 85% v/v 초과의 진드기 몸체, 좋기로는 90% v/v 초과의 진드기 몸체, 좋기로는 95% v/v 초과의 진드기 몸체 및 가장 좋기로는 98% v/v 초과의 진드기 몸체로 이루어지고, 20 % v/v 미만의 진드기의 일부분, 배설물 입자 및 배지 입자를 함유하며 10% v/v 미만의 배지 입자를 함유할 때까지, 체질(sieving)에 의해 진드기 몸체 분획들을 정제할 수 있다.

진드기 몸체는 그 크기가 길이 400 ㎛를 초과할 수 있지만, 그럼에도 불구하고 이들을 체질하기 전에 건조시킬 경우, 300 ㎛ 및 400 ㎛ 체를 통해 통과할 수 있다.

진드기 몸체는 다리가 달려있고 털이 나 있는데, 수평의 원을 그리는 동작으로 시브-진탕기를 작동시켜 진드기 배지 입자로부터 분리될 수 있다. 이 방법은 체 위에서의 수평 운동시 진드기의 털과 다리가 엉겨붙어 뭉치를 형성하는 성질을 이용한 것이다. 수평하게 원을 그리는 동작으로 작동하는 체 타워에서 진드기 몸체를 200, 300 및/또는 400 ㎛ 메쉬 체 위에서 포획하며, 이러한 방식으로 크기가 150 내지 300 ㎛인 다른 진드기 배양 입자들로부터 분리해낸다.

따라서, 원심분리법의 한가지 대체법으로서, 전술한 체질 공정에서 분리된 90 내지 350 ㎛ 크기의 진드기 몸체가 풍부한 분획들은 다음 방법, 즉:

1) 300, 150 및 80 ㎛　메쉬 체 타워가 구비된 진동하는 체 진탕기에서 Der f 또는 Der p 진드기 배양체를 체질한 다음 150 ㎛ 내지 300 ㎛의 진드기 몸체가 풍부한 분획과 80 ㎛ 미만의 진드기 배설물 입자가 풍부한 분획을 분리한 다음,

2) 200, 300 및/또는 400 ㎛ 메쉬 체 타워가 구비된 체 진탕기를 수평으로 원을 그리며 움직여서 체 진탕기에서 진드기 몸체가 풍부한 분획(150 ㎛ 및 300 ㎛)을 체질한 다음, 200, 300 및/또는 400 ㎛ 메쉬 체를 이용하여 포획된 진드기 몸체가 풍부한 분획(들)을 분리한 후,

3) 3D 드로잉 모션(throwing motion) 및 300, 200, 150 및 100 메쉬 체가 구비된 체 진탕기에서 몸체가 풍부한 분획을 체질하여 150 내지 300 ㎛ 메쉬의 진드기 분획 및 100 ㎛ 미만의 진드기 배설물 입자 추출물을 얻는 단계; 및

임의로 진동 체로부터 80 ㎛ 미만의 배설물 입자 분획과 3D 드로잉 모션을 하는 체로부터 100 ㎛ 미만의 배설물 입자 분획을 조합시켜, 이 조합된 배설물 분획을 3D 드로잉 모션 및 100, 80, 50 ㎛ 메쉬 체 타워가 구비된 체로 체질하는 방법으로 정제할 수 있다.

상기 수득된 진드기 몸체 분획 b)는 상기 공정의 단계 2 및 3에 의해서도 정제될 수 있다.

추출

진드기 몸체 분획과 진드기 배설물 입자 분획은 대동소이한 방법으로 추출되지만 별도의 공정으로 분리되는데, 이는 진드기 몸체의 최적 추출 조건과 진드기 배설물 입자의 최적 추출 조건이 동일하지 않기 때문이다.

진드기 몸체와 배설물 입자로부터 알레르겐을 추출하기 위해서는 이들 몸체들을 파괴하여 알레르겐을 방출시킬 필요가 있다. 파괴(cracking)는 진드기 몸체 슬러리에 외부력을 가하여 달성할 수 있다.

본 발명에 따라 고전단력 믹서가 진드기 몸체 및 배설물 입자를 파괴하여 알레르겐을 방출시키는데 특히 효과적인 것으로 밝혀?다.

따라서, 본 발명의 한가지 구체예에 따라 알레르겐의 추출은 진드기 몸체 또는 진드기 배설물 입자를 고전단력 믹서를 이용하여 완충액 충에 현탁시킨 다음 (대개 15분 내지 30분) 혼합없이 추출시킴으로써 (대개 1-6시간) 수행된다.

알레르겐의 방출은 진드기 몸체와 배설물 입자의 경우 서로 다르다. 배설물 입자 중의 알레르겐은 추출 1시간 후에 추출되는 반면 진드기 몸체로부터의 알레르겐은 추출하는데 최소 3시간이 필요하다.

진드기 알레르겐의 추출용 완충액은 기술 분야에 잘 알려져 있다.

알레르겐 원료 물질 (진드기 몸체 및/또는 진드기 배설물 입자)은 pH 조절을 위해 예컨대 0.15 M NaCl, 0.012 M NaHCO₃ 및 NaOH/HCl/물을 함유하는 추출 완충액을 이용하여 추출될 수 있다. 추출은 추출 완충액 대 알레르겐 원료 물질의 비율을 1:10 (w/w)으로 하여 pH 7-8, 온도 4-12℃ 및 추출 시간 1-6 시간의 조건으로 수행하는 것이 적절하다.

이렇게 얻어진 추출물은 의약품에 사용되기 전에 추가 정제할 수 있다.

잔류하는 불용성 물질은 예컨대 원심분리 및 청징화(clarification)에 의해 진드기 배설물 입자 추출물로부터 제거할 수 있다. 진드기 배설물 입자 추출물을 그 후에 3단계 즉: 탄젠트 유동 여과에 의한 물 및 기타 소형 분자의 제거에 의한 제1 농축, 및 소형 분자 및 염의 제거를 위한 정용여과(diafiltration) 및 그 후 건조 물질 조정의 3단계로 수행되는 한외여과로 처리할 수 있다.

그 후에 알레르겐 추출물을 청징 여과에 의해 청징화시킬 수 있다.

진드기 몸체 추출물의 추가 정제는 다음 공정을 적절히 포함한다: 막 위에 불용성 물질을 남기고 막의 다른 면에 있는 추출물에 물을 계속 첨가하는, 정용여과를 이용한 분리. 그 후 추출물을 전술한 바와 같이 한외여과 처리하거나 청징화시킨다.

추출물은 WO 05/058474에 설명된 바와 같이 추출물(동결과립)의 냉동 볼을 형성함으로써 안정화될 수 있다.

진드기 몸체 및 진드기 배설물 입자 중의 그룹 1 및 그룹 2 알레르겐의 농도는 예컨대 ELISA, RID/SRID (단일방사 면역확산법:Single Radial immunodiffusion) 또는 MS (질량 분광분석법, 예컨대 WO 2007/031080에 설명되어 있음)를 비롯한 알레르겐 함량의 측정에 통상적으로 사용되는 몇가지 방법에 의해 측정될 수 있다.

RID 공정의 원리는 원형 웰에 적용된 단백질(항원)이 회부로 확산하면서, 대응하는 항체를 함유하는 아가로스 겔에서 농도구배를 형성하는 것이다. 이 공정에 사용되는 항체는 단일-특이(즉 특이적인 항체에 대하여 유발됨)적이며 폴리클로날도 항원-항체 복합체 침전물을 형성시킬 수 있다. 항체가 과량 존재하고 항원은 평형점에 도달할 때까지 지속되어 항원-항체 침전물 고리가 형성된다. 이어서, 침전물 고리가 염색된다. 침전 면적을 측정하여 미지 샘플 중의 항원 농도를 레퍼런스 표준법을 이용하여 생성한 검정 곡선(calibration curve)으로부터 외삽하여 구할 수 있다. 주요 항원 함량을 레퍼런스 표준에 상대적으로 구한다 [참조문헌: Allergy Methods and Protocols, Jones 및 Lympany (2008), p.138-141, p.152-153 및 p. 159-161].

Der p 및 Der far 중의 주요 알레르겐 함량을 측정하기 위하여 상이한 샌드위치-ELISA법 (효소결합면역흡착 분석법)을 이용할 수 있다. 하나는 Der f 1의 측정, 또 하나는 Der p 1의 측정 및 또 하나는 Der 그룹 2의 측정에 이용되는데, 이는 상기 2종의 그룹 2 주요 알레르겐이 면역화학적으로 동일하기 때문이다.

주요 알레르겐 (Der f 1, Der p 1, Der 그룹 2)에 특이적인 모노클로날 항체를 96-웰 마이크로타이터 플레이트 웰에 흡착시킨다. mAbs는 주요 알레르겐 상의 에피토프를 인식하여 샘플에 존재하는 알레르겐에 결합한다. 결합된 항체-항원을 세척하고 퍼옥시다제로 표지된 토끼의 항-주요 알레르겐 IgG 항체를 첨가한다. 효소 기질 첨가에 의해 발색 반응이 일어나는데 이 반응은 결합된 주요 알레르겐 함량에 정비례한다. 표준 곡선을 분석 수행시 분석하여 주요 알레르겐 활성을 검정 곡선상에서 외삽한다. 내부 표준을 사용하는 것에 더해서, FDA 산하의 생물학 평가 및 연구 센터(Center for Biologics Evaluation and Research)는 알레르겐 제품의 강도를 표지하는데, "Potency Limits for Standardized Dust Mite and Grass Allergen Vaccines: A revised protocol. 2000 (http://www.fda.gov/Biologics BloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/Allergenics/ucm071931.htm)을 이용한다.

또 다른 바람직한 구체예에서 그룹 1 및 그룹 2 알레르겐을 다음의 검정 표준 펩타이드를 이용하여 WO 2007/031080에 설명된 바와 같이 MS (질량 분광분석법)로 측정한다:

TNACSINGNAPAEIDLR (Der p 1) SEQ ID NO: 1,

NSWDTTWGDSGYGYFQAGNNLMMIEQYPYVVIM (Der f 1) SEQ ID NO: 2,

VLVPGCHGSEPCIIHR (Der p 2) SEQ ID NO: 3.

GKPFTLEALFDANQNTK (Der f 2) SEQ ID NO: 4, 및

GIEYIQQNGVVEER (Der f 1) SEQ ID NO: 5

그룹 1 및 그룹 2 알레르겐의 농도를 몇가지 진드기 추출물에 대해 측정할 때, 진드기 몸체 추출물과 배설물 입자 추출물을 혼합하여 그룹 1 및 그룹 2 알레르겐 사이에 원하는 중량비율로 하였다.

어떤 추출물을 어느 중량으로 혼합할지를 결정하는 것은 사용될 여러가지 뱃치들로부터의 추출물의 중량을 측정하여 원하는 비율이 얻어질 때까지 Der f에 대하여 다음 공식을 채우는 반복적인 공정이다:

주요 알레르겐 비율 = 전체 그룹 1/전체 그룹 2 = mf1 x Cf1grp1 + mb1 x Cb1grp1 + mf2 x Cf2grp1 + ........ / mf1 x Cf1grp2 + mb1 x Cb1grp2 + mf2 x Cf2grp2 + ........

mf1이 사용된 제1 Der f 배설물 입자 추출물의 질량이면, mf2는 사용된 제2 Der f 배설물 추출물의 질량이고 기타 등등, Cf1grp1은 mf1 중의 그룹 1 알레르겐의 농도, Cf2grp1는 사용된 제2 배설물 추출물의 그룹 1 알레르겐의 농도, mb1은 사용된 제1 진드기 몸체 추출물이고 Cb1grp1은 mb1 중의 그룹 1 알레르겐의 농도이다. Cf1grp2는 mf1 중 그룹 2 알레르겐의 농도이고, Cb1grp2는 mb1 중의 알레르겐 농도이며 Cf2grp2는 mf2 중의 그룹 2 알레르겐의 농도이고 이하 기타 등등이다.

그룹 1 대 그룹 2 알레르겐을 원하는 비율로 갖는 추출물을 형성하기 위하여 어떤 추출물을 얼마만큼의 양으로 혼합할지를 결정하기 위해 유사한 공식을 Der p의 경우에도 사용한다.

추출물들을 개별적으로 해동시켜 전술한 공식에 따라 혼합한다.

알레르겐 추출물의 혼합물은 WO 05/0058474에 설명된 바와 같이 냉동 소적(frozen droplets) 상태로 안정화 및 보관되거나 또는 포뮬레이션에 직접 사용된다.

추출물들은 포뮬레이션용으로 방출시키기 전에, 대개, 예컨대 강도 테스트와 같은 여러가지 테스트를 포함하는 다른 표준화 공정을 거치게 된다.

진드기 알레르겐 추출물들의 혼합물은 WO 04/77994에 설명되니 바와 같은 설하 투여용 고체 투여 포뮬레이션의 활성 성분으로서 사용될 수 있다.

별법으로, 알레르겐 추출물의 혼합물은 드롭스로서 설하 투여용 액상 포뮬레이션으로서 조성될 수도 있다. 이러한 포뮬레이션은 대개 약 50%의 글리세롤, NaCl 및 NaOH를 포함한다.

혼합물은 또한 피하 주사용 액상 포뮬레이션으로서 조성될 수도 있다. 추출물은 아쥬반트 없이 또는 수산화알루미늄과 같은 아쥬반트 존재 하에 수성 액체 포뮬레이션으로서 투여될 수 있다.

알레르고이드(allergoids)는 대개 알데히드 예컨대 글루타르알데히드와 같은 가교제를 이용하여 추출물을 가교시킴으로써 제조할 수 있다. 알레르고이드의 제조방법은 기술분야에 잘 알려져 있다.

본 발명에 따른 또 다른 구체예들은 다음과 같다.

도 1은 실시예 2에 설명된 장치 셋업을 도시한 도면이다.

구체예 1. 다음의 그룹 a) - b)로부터 선택된 진드기 몸체 추출물 적어도 1종;

a) Der p 진드기 몸체의 추출물,

b) Der f 진드기 몸체의 추출물,

및 다음의 그룹 c)-g)로부터 선택된 적어도 1종의 진드기 배양체 추출물:

c) Der p 배설물 입자의 추출물,

d) Der f 배설물 입자의 추출물,

e) Der f 전체 진드기 배양체의 추출물,

f) Der p 전체 진드기 배양체의 추출물,

g) 추출물 c) 내지 f)의 조합

을 포함하여 이루어지는, 알레르겐 추출물 또는 그의 알레르고이드를 포함하는 의약품.

구체예 2. 다음의 그룹 a) - b)로부터 선택된 진드기 몸체 추출물 적어도 1종:

a) Der p 진드기 몸체의 추출물,

b) Der f 진드기 몸체의 추출물,

및 다음의 그룹 c)-d)로부터 선택된 진드기 배설물 입자 추출물 적어도 1종:

c) Der p 배설물 입자의 추출물,

d) Der f 배설물 입자의 추출물

구체예 3. 구체예 1-2 중 어느 하나에 따른 의약품으로서,

Der p 진드기 몸체의 추출물은 진드기 배양체의 1개 분획 또는 조합된 분획(들)로부터 제조되고, 여기서 상기 분획(들)은 70% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 75% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 80% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 좋기로는 85% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 좋기로는 90% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 좋기로는 95% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체 및 가장 좋기로는 98% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체를 포함하는 것이고, 및/또는

Der f 진드기 몸체의 추출물은 진드기 배양체의 1개 분획 또는 조합된 분획(들)로부터 제조되고, 여기서 상기 분획들은 70% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 좋기로는 75% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 좋기로는 80% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 좋기로는 85% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 좋기로는 90% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 95% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 및 더욱 좋기로는 98% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체를 포함하는 것인 의약품.

구체예 4. Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐을 포함하는, 알레르겐 추출물을 포함하는 의약품으로서, 여기서 상기 알레르겐 추출물 중에 최저 농도(w/v)로 존재하는 알레르겐은, 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 50%를 상회하는 농도, 더욱 좋기로는 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 60%를 상회하는 농도, 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 70%를 상회하는 농도, 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 80%를 상회하는 농도, 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 85%를 상회하는 농도, 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 90%를 상회하는 농도, 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 95%를 상회하는 농도, 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 98%를 상회하는 농도, 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 99%를 상회하는 농도로 존재하는 것인 의약품.

구체예 5. Der p 진드기 몸체 및 Der p 배설물 입자를 포함하는 구체예 1-4 중 어느 하나에 따른 의약품.

구체예 6. Der f 진드기 몸체 및 Der f 배설물 입자를 포함하는 구체예 1-4 중 어느 하나에 따른 의약품.

구체예 7. Der p 진드기 몸체 및 Der f 진드기 몸체를 포함하는 구체예 1-4 중 어느 하나에 따른 의약품.

구체예 8. Der p 진드기 몸체, Der p 배설물 입자, Der f 진드기 몸체 및 Der f 2 배설물 입자를 포함하는 구체예 1-7 중 어느 하나에 따른 의약품.

구체예 9. 구체예 4-8 중 어느 하나에 따른 의약품으로서, 여기서 Der p 진드기 몸체의 추출물은 진드기 배양체의 하나의 분획 또는 조합된 분획(들)로부터 제조되고 상기 분획(들)은 70% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 75% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 80% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 85% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 좋기로는 90% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 좋기로는 95% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체 및 가장 좋기로는 98% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체를 포함하는 것이고, 및/또는

Der f 진드기 몸체의 추출물은 진드기 배양체의 하나의 분획 또는 조합된 분획(들)로부터 제조되고 상기 분획(들)은 70% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 좋기로는 75% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 좋기로는 80% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 좋기로는 85% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 좋기로는 90% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 95% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 및 좋기로는 98% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체를 포함하는 것인 의약품.

구체예 10. 구체예 1-9 중 어느 하나에 따른 의약품으로서, 여기서 Der p 진드기 몸체의 추출물은 하나의 Der p 진드기 몸체 분획 또는 조합된 Der p 진드기 몸체 분획들로부터 제조되고, 여기서 진드기 몸체의 상기 분획(들)의 추출에 의해 중량 기준으로 그룹 1 및 그룹 2 알레르겐을 동량으로 함유하거나 또는 그룹 2 알레르겐을 그룹 1 알레르겐보다 더 많이 함유하는 추출물이 얻어지고 및/또는 Der f 진드기 몸체의 추출물은 하나의 Der f 진드기 몸체 분획 또는 조합된 Der f 진드기 몸체 분획들로부터 제조되고 여기서 진드기 몸체의 상기 분획(들)의 추출에 의해 중량 기준으로 그룹 1 및 그룹 2 알레르겐을 동량으로 함유하거나 또는 그룹 2 알레르겐을 그룹 1 알레르겐보다 더 많이 함유하는 추출물이 얻어지는 것인 의약품.

구체예 11. 구체예 1-10 중 어느 하나에 따른 의약품으로서, Der p 진드기 몸체의 추출물은 진드기 배양체의 하나의 분획 또는 조합된 분획(들)로부터 얻어지고, 상기 분획(들)은 70% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 75% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 80% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 좋기로는 85% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 좋기로는 90% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 좋기로는 95% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체 및 가장 좋기로는 98% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체를 포함하고, 및/또는

Der f 진드기 몸체의 추출물은 진드기 배양체의 하나의 분획 또는 조합된 분획(들)로부터 얻어지고, 상기 분획들은 70% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 좋기로는 75% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 좋기로는 80% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 좋기로는 85% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 좋기로는 90% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 95% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 및 좋기로는 98% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체를 포함하는 것인 의약품.

구체예 12. 구체예 1-11 중 어느 하나에 따른 의약품으로서, 여기서

Der p 배설물 입자의 추출물은 진드기 배양체의 하나의 분획 또는 조합된 분획(들)로부터 제조되고, 상기 분획(들)은 70% v/v 초과의 Der p 배설물 입자, 좋기로는 75% v/v 초과의 Der p 배설물 입자, 좋기로는 80% v/v 초과의 Der p 배설물 입자, 좋기로는 85% v/v 초과의 Der p 배설물 입자, 좋기로는 90% v/v 초과의 Der p 배설물 입자, 더욱 좋기로는 95% v/v 초과의 Der p 배설물 입자, 가장 좋기로는 98% v/v 초과의 Der p 배설물 입자를 포함하고 및/또는

Der f 배설물 입자의 추출물은 진드기 배양체의 하나의 분획 또는 조합된 분획(들)로부터 제조되고, 상기 분획(들)은 70% v/v 초과의 Der f 배설물 입자, 좋기로는 75% v/v 초과의 Der f 배설물 입자, 좋기로는 80% v/v 초과의 Der f 배설물 입자, 좋기로는 85% v/v 초과의 Der f 배설물 입자, 좋기로는 90% v/v 초과의 Der f 배설물 입자, 좋기로는 95% v/v 초과, 더욱 좋기로는 98% v/v 초과의 Der f 배설물 입자를 포함하는 것인 의약품

구체예 13. 구체예 12에 따른 의약품으로서, 여기서 진드기 몸체의 하나의 분획 또는 조합된 분획들 및/또는 진드기 배설물 입자의 하나의 분획 또는 조합된 분획들은 각각 진드기 배양체 배지를 10 % v/v 미만으로 포함하는 것인 의약품.

구체예 14. 구체예 13에 따른 의약품으로서, 여기서 진드기 몸체 분획 또는 조합된 몸체 분획들은 최대 20% v/v의 진드기의 일부분 (예컨대 다리), 배설물 입자 및 진드기 배지를 포함하는 것인 의약품.

구체예 15. 구체예 12-14 중 어느 하나에 따른 의약품으로서, 여기서 진드기 배설물 분획 또는 조합된 배설물 분획들은 최대 20% v/v의 진드기의 일부분 (예컨대 다리) 및 진드기 배지를 포함하는 것인 의약품.

구체예 16. 구체예 1-15 중 어느 하나에 따른 의약품으로서, 여기서 진드기 몸체의 추출물 중의 그룹 1 알레르겐의 중량은 그룹 2 알레르겐의 중량보다 적고, 진드기 배설물 입자의 추출물 중의 그룹 1 알레르겐의 중량은 그룹 2 알레르겐의 중량보다 큰 것인 의약품.

구체예 17. Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐을 포함하는, 알레르겐 추출물을 포함하는 구체예 1-16 중 어느 하나에 따른 의약품으로서, 여기서 상기 알레르겐 추출물 중에 최저 농도(w/v)로 존재하는 알레르겐은, 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 50%를 상회하는 농도, 더욱 좋기로는 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 60%를 상회하는 농도, 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 70%를 상회하는 농도, 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 80%를 상회하는 농도, 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 85%를 상회하는 농도, 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 90%를 상회하는 농도, 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 95%를 상회하는 농도, 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 98%를 상회하는 농도, 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 99%를 상회하는 농도로 존재하는 것인 의약품.

구체예 18. 구체예 1-17 중 어느 하나에 따른 의약품으로서, 여기서 상기 의약품은 추출물(들) 또는 추출물(들)로부터 제조된 알레르고이드를 포함하는 압착형 또는 비압착형 설하용 정제(들), 추출물(들) 또는 추출물(들)로부터 제조된 알레르고이드를 포함하는 액상 설하용 제품, 또는 추출물(들) 또는 추출물(들)로부터 제조된 알레르고이드를 포함하는 액상 주사용 제품인 것인 의약품.

구체예 19. 구체예 18에 따른 의약품으로서, 여기서 상기 의약품은 추출물을 함유하는 급속 용해형 설하용 정제인 것인 의약품.

구체예 20. 구체예 1-19 중 어느 하나에 따른 의약품으로서, 진드기 몸체를 70 % v/v 미만으로 함유하는 몸체 분획(들) 또는 전체 진드기 배양체를 추가로 포함하는 것인 의약품.

구체예 21. 구체예 1-20 중 어느 하나에 따른 의약품으로서, 집먼지 진드기에 의해 유발되는 알레르기 및 알레르기성 천식의 치료 및/또는 예방 및/또는 알레르기의 진단을 위한 것인 의약품.

구체예 22. 집먼지 진드기에 의해 유발되는 알레르기 및 알레르기성 천식의 치료 및/또는 예방 및/또는 알레르기의 진단을 위한, 구체예 1-21 중 어느 하나에 따른 의약품의 용도.

구체예 23. 70% v/v 초과의 진드기 몸체 분획, 더욱 좋기로는 75% v/v 초과의 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 80% v/v 초과의 진드기 몸체, 좋기로는 85% v/v 초과의 진드기 몸체, 좋기로는 90% v/v 초과의 진드기 몸체, 좋기로는 95% v/v 초과의 진드기 몸체 및 가장 좋기로는 98% v/v 초과의 진드기 몸체를 포함하는 진드기 몸체 분획.

구체예 24. 구체예 23에 따른 진드기 몸체 분획으로서, 여기서 진드기 몸체는 Der p 진드기 몸체 또는 Der f 진드기 몸체인 것인 진드기 몸체 분획.

구체예 25. 구체예 23-24에 따른 진드기 몸체 분획으로서, 배양체 배지 입자를 10% v/v 미만의 양으로 함유하는 것인 진드기 몸체 분획.

구체예 26. 구체예 23-25 중 어느 하나에 따른 진드기 몸체 분획으로서, 진드기의 일부분, 배설물 입자 및 진드기 배지를 20% v/v 미만의 양으로 함유하는 것인 진드기 몸체 분획.

구체예 27. 구체예 23-26 중 어느 하나에 따른 진드기 몸체 분획의 추출물로서, 집먼지 진드기에 의해 유발되는 알레르기 및 알레르기성 천식의 치료 및/또는 예방에 사용되기 위한 것인 진드기 몸체 분획의 추출물.

구체예 28. 70% v/v 초과의 배설물 입자, 좋기로는 75% v/v 배설물 입자, 좋기로는 80% v/v 초과의 배설물 입자, 좋기로는 85% v/v 초과의 배설물 입자, 좋기로는 90% v/v 초과의 배설물 입자, 더욱 좋기로는 95% v/v 초과의 배설물 입자, 가장 좋기로는 98% v/v 초과의 배설물 입자를 포함하는 진드기 배설물 입자 분획.

구체예 29. 구체예 28에 따른 진드기 배설물 입자 분획으로서, 배설물 입자는 Der p 배설물 입자 또는 Der f 배설물 입자인 것인 진드기 배설물 입자 분획.

구체예 30. 구체예 28-29 중 어느 하나에 따른 진드기 배설물 입자 분획으로서 진드기의 일부분 (예컨대 다리) 및 진드기 배지를 최대 20% v/v의 양으로 포함하는 것인 진드기 배설물 입자 분획.

구체예 31. 집먼지 진드기에 의해 유발되는 알레르기 및 알레르기성 천식의 치료 및/또는 예방용 의약품에 사용되기 위한 것인 구체예 28-30 중 어느 하나에 정의된 진드기 배설물 입자 분획의 추출물.

구체예 32. 집먼지 진드기에 의해 유발되는 알레르기 및 알레르기성 천식의 치료 및/또는 예방용 의약품에 사용되기 위한 의약품의 제조를 위한 구체예 27 및 31 중 어느 하나에 따른 추출물의 용도.

구체예 33. Der p 1 및 Der p 2 알레르겐을 포함하는 진드기 알레르겐 추출물의 제조방법으로서, 다음 단계들, 즉:

a. Der p 진드기의 배양체로부터 Der p 진드기 몸체의 분획(들)을 분리하는 단계로서, 여기서 상기 분획(들)은 70% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 75% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 80% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 좋기로는 85% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 좋기로는 90% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 좋기로는 95% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체 및 가장 좋기로는 98% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체를 포함하는 것인 단계;

b. 임의로 Der p 진드기 몸체의 상기 분획(들)을 여러개 조합하는 단계; 및

c. 전술한 단계 a) 또는 단계 b)에서 수득한 상기 Der p 진드기 몸체 분획(들)로부터 알레르겐을 추출하는 단계

를 포함하는 것인 방법.

구체예 34. Der f 1 및 Der f 2 알레르겐을 포함하는 진드기 알레르겐 추출물의 제조방법으로서, 다음 단계들, 즉:

a. Der f 진드기의 배양체로부터 Der f 진드기 몸체의 분획(들)을 분리하는 단계로서, 여기서 상기 분획(들)은 70% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 75% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 80% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 좋기로는 85% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 좋기로는 90% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 좋기로는 95% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체 및 가장 좋기로는 98% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체를 포함하는 것인 단계;

b. 임의로 Der f 진드기 몸체의 상기 분획(들)을 여러개 조합하는 단계; 및

c. 전술한 단계 a) 또는 단계 b)에서 수득한 상기 Der f 진드기 몸체 분획(들)로부터 알레르겐을 추출하는 단계

를 포함하는 것인 방법.

구체예 35. 구체예 33-34 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 다음 단계, 즉: 구체예 33의 1종 이상의 진드기 알레르겐 추출물(들)을 구체예 34의 1종 이상의 진드기 알레르겐 추출물(들)과 혼합하여 Der p 1, Der p 2, Der f 1, 및 Der f 2 알레르겐을 포함하는 진드기 알레르겐 추출물을 수득하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.

구체예 36. 구체예 33-35 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 다음 단계, 즉:

a. Der p 진드기 배양체로부터 Der p 진드기 배설물 입자의 분획(들)을 분리하는 단계;

b. 임의로 Der p 진드기 배설물 입자의 상기 분획(들)을 여러개 조합하는 단계;

c. 전술한 단계 a) 또는 단계 b)에서 얻은 Der p 진드기 배설물 입자 분획(들)로부터 알레르겐을 추출하는 단계; 및

d. 구체예 33-35 중 어느 하나에 따른 1종 이상의 진드기 알레르겐 추출물(들)을 전술한 단계 c)에서 수득한 배설물 입자의 1종 이상의 추출물(들)과 혼합하여 진드기 알레르겐 추출물의 혼합물을 얻는 단계

를 더 포함하는 것인 방법.

구체예 37. 구체예 33-36 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 다음 단계, 즉:

a. Der f 진드기의 배양체로부터 Der f 진드기 배설물 입자의 분획(들)을 분리하는 단계;

b. 임의로 Der f 진드기 배설물 입자의 상기 분획(들)을 여러개 조합하는 단계;

c. 전술한 단계 a) 또는 단계 b)에서 얻은 Der f 진드기 배설물 입자 분획(들)로부터 알레르겐을 추출하는 단계; 및

를 더 포함하는 것인 방법.

구체예 38. 구체예 33-37 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 다음 단계, 즉: 구체예 33 및 구체예 34의 1종 이상의 진드기 알레르겐 추출물(들)을 구체예 36의 단계 c) 및 구체예 37의 단계 c)의 1종 이상의 진드기 알레르겐 추출물(들)과 혼합하여 Der p 1, Der p 2, Der f 1, 및 Der f 2 알레르겐을 포함하는 진드기 알레르겐 추출물의 혼합물을 수득하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.

구체예 39. 구체예 33-38 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 수득된 진드기 알레르겐 추출물을 그의 알레르고이드로 전환시키는 방법.

구체예 40. 구체예 33-39 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 다음 단계, 즉:

a. 구체예 33-34 및 36-37 중 어느 하나의 단계 c)의 진드기 알레르겐 추출물 중의 그룹 1 및 그룹 2 알레르겐의 농도(w/v)를 측정하는 단계

를 더 포함하는 것인 방법.

구체예 41. 구체예 40에 따른 방법으로서, 다음 단계, 즉:

e) 구체예 33-34 중 어느 하나의 단계 c)의 진드기 몸체의 1종 이상의 추출물(들)을 구체예 36-37 중 어느 하나의 단계 c)의 배설물 입자의 1종 이상의 추출물(들)과 혼합하여, 그룹 1 대 그룹 2 알레르겐을 소정의 중량비로 갖는 진드기 알레르겐 추출물의 혼합물을 수득하는 단계

를 더 포함하는 것인 방법.

구체예 42. 구체예 33-41 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 진드기 알레르겐 추출물의 혼합물은 Der p 진드기 몸체의 추출물(들), Der p 배설물 입자의 추출물(들), Der f 진드기 몸체의 추출물(들) 및 Der f 2 배설물 입자의 추출물(들)을 포함하는 것인 방법.

구체예 43. 구체예 33-42 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 진드기 몸체의 분획 두개 이상을 구체예 33 및/또는 34의 단계 b)에 따라 조합시킨 다음, 단계 c)에 따라 추출하는 것인 방법.

구체예 44. 구체예 33-43 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 배설물 입자의 분획 두개 이상을 구체예 36 및/또는 37의 단계 b)에 따라 조합시킨 다음, 단계 c)에 따라 추출하는 것인 방법.

구체예 45. 구체예 33-44 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 구체예 33 및/또는 34의 단계, c)에서 수득된 진드기 몸체의 1종 이상의 추출물(들)을, 단계 e)에서, 구체예 36 및/또는 37의 단계 c)에서 수득된 진드기 배설물 입자의 1종 이상의 추출물(들)과 혼합하는 것인 방법.

구체예 46. 구체예 33-45 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 구체예 33 및/또는 34의 단계 c)에서 얻은 진드기 몸체의 1종 이상의 추출물(들)을 구체예 36 및/또는 37의 단계 c)에서 얻은 진드기 배설물 입자의 추출물 1종과 단계 e)에서 혼합하는 것인 방법.

구체예 47. 구체예 33-46 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 구체예 33 및/또는 34의 단계 c)에서 얻은 진드기 몸체의 추출물 1종을 구체예 36 및/또는 37의 단계 c)에서 수득한 진드기 배설물 입자의 1종 이상의 추출물(들)과 혼합하는 것인 방법.

구체예 48. 구체예 33-47 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 진드기 몸체 추출물(들)에 진드기 몸체 추출물(들)에, 진드기 알레르겐 추출물의 혼합물 중 그룹 1 알레르겐 대 그룹 2 알레르겐의 목적하는 중량 비율이 얻어지는데 충분한 양으로, 즉, 중량 기준으로 전체 배양체 추출물 또는 70% v/v 미만의 몸체 분획으로부터의 몸체 추출물, 대변입자 추출물을 보강하는 것인 방법.

구체예 49. 구체예 33-48 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 여기서 구체예 36의 단계 c)에서 Der p 배설물 입자의 추출물은 진드기 배양체의 하나의 분획 또는 조합된 분획(들)로부터 제조되는 것이고, 상기 분획(들)은 70% v/v 초과의 Der p 배설물 입자, 좋기로는 75% v/v 초과의 Der p 배설물 입자, 좋기로는 80% v/v 초과의 Der p 배설물 입자, 좋기로는 85% v/v 초과의 Der p 배설물 입자, 좋기로는 90% v/v 초과의 Der p 배설물 입자, 더욱 좋기로는 95% v/v 초과의 Der p 배설물 입자, 가장 좋기로는 98% v/v 초과의 Der p 배설물 입자를 함유하고 및/또는

구체예 37의 단계 c)의 Der f 배설물 입자의 추출물은 진드기 배양체의 하나의 분획 또는 조합된 분획(들)로부터 제조되는 것이고, 상기 분획(들)은 70% v/v 초과의 Der f 배설물 입자, 좋기로는 75% v/v 초과의 Der f 배설물 입자, 좋기로는 80% v/v 초과의 Der f 배설물 입자, 좋기로는 85% v/v 초과의 Der f 배설물 입자, 좋기로는 90% v/v 초과의 Der f 배설물 입자, 좋기로는 95% v/v, 초과의 더욱 좋기로는 98% v/v 초과의 Der f 배설물 입자를 함유하는 것인 방법.

구체예 50. 구체예 33-49 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 구체예 33 및/또는 34의 단계 a)의 진드기 몸체 분획 또는 단계 b)의 진드기 몸체의 조합된 분획들 및/또는 구체예 36 및/또는 37 의 단계 a)의 배설물 입자의 분획 또는 단계 b)의 진드기 배설물 입자의 조합된 분획들은 진드기 배양체 배지를 10 % v/v 미만으로 함유하는 것인 방법.

구체예 51. 구체예 50에 따른 방법으로서, 여기서 구체예 33 및/또는 34의 단계 a)의 진드기 몸체 분획 또는 단계 b)의 조합된 몸체 분획들은 진드기의 일부분(예컨대 다리), 배설물 입자 및 진드기 배지를 최대 20% v/v의 양으로 포함하는 것인 방법.

구체예 52. 구체예 50에 따른 방법으로서, 여기서 구체예 36 및/또는 37의 단계 a)의 진드기 배설물 분획 또는 단계 b)의 조합된 배설물 분획들은 진드기의 일부분 (예컨대 다리) 및 진드기 배지를 최대 20% v/v의 양으로 포함하는 것인 방법.

구체예 53. 구체예 33-52 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 여기서 구체예 33 및/또는 34의 진드기 몸체의 분획(들) 및 구체예 36 및/또는 37의 단계 a)의 진드기 대변 입자의 분획(들)을, Der p 및/또는 Der f 진드기 배양체(들)의 체질(sieving)에 의해 진드기 배양체(들)로부터 분리하여 진드기 몸체 분획 b) 및 진드기 배설물 입자 분획 d)를 얻는 것인 방법.

구체예 54. 구체예 33-53 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 진드기 몸체의 분획(들)과 진드기 배설물 입자의 분획(들)은 Der p 및/또는 Der f 진드기 배양체(들)을 체질하여 다음의 4가지 분획들로서 얻고:

a. 대형 배지 입자 > 350㎛

b. 진드기 몸체 분획 350-90㎛

c. 배설물 응집체 및 진드기의 일부분 90-50㎛

d. 배설물 입자 < 50㎛

e. 분획 a) 및 c)는 폐기하고, 분획 d) 및 b)는 임의로 추가 정제하거나 직접 추출하여 사용하는 것인 방법.

구체예 55. 구체예 54에 따른 방법으로서, 여기서 진드기 몸체 분획 b)를:

ii) 진드기 몸체보다 밀도가 높고 배양체 배지 입자보다 밀도가 낮은 제1 액체 배지에서 밀도 원심분리 처리한 다음;

iii) 상기 제1 액체 배지로부터 진드기 몸체를 수집하고, 원하는 순도의 진드기 몸체가 얻어질 때까지 단계 ii) 및 iii)를 반복 수행하며, 임의로

iv) 제2 액체로 진드기 몸체를 세척하여 제1 액체를 제거하는 것인 방법.

구체예 56. 진드기 몸체를 분리 및 정제하는 방법으로서, 다음 단계들, 즉:

i) Der p 또는 Der f 진드기 배양체(들)로부터 진드기 몸체 분획(들)을 분리하는 단계 및

ii) 1종 이상의 Der p 진드기 몸체 분획(들), 또는 1종 이상의 Der f 진드기 몸체 분획(들)을, 진드기 몸체보다 밀도가 높고 배양체 배지 입자보다 밀도가 낮은 제1 액체 배지에서 밀도 원심분리하는 단계; 및

iii) 상기 제1 액체 배지로부터 진드기 몸체를 수집하는 단계

및 원하는 순도의 진드기 몸체가 얻어질 때까지 단계 ii) 및 iii)를 반복 수행하며, 임의로

iv) 제2 액체로 진드기 몸체를 세척하여 제1 액체를 제거하는 단계

를 포함하여 이루어지는 것인 방법.

구체예 57. 구체예 55-56 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 제1 및 제2 액체는 무수의, 좋기로는 약학적으로 허용되는 액체인 것인 방법.

구체예 58. 구체예 55-57 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 제1 액체는 무수 글리세롤인 것인 방법.

구체예 59. 구체예 55-58 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 제2 액체는 무수 에탄올인 것인 방법.

구체예 60. 구체예 55-59 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 단계 ii) 및 iii)를 1회 반복하는 것인 방법.

구체예 61. 구체예 55-60 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 수득된 진드기 몸체 분획이 적어도 70 % v/v의 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 적어도 75 % v/v 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 적어도 80 % v/v 진드기 몸체, 좋기로는 적어도 85 % v/v 진드기 몸체, 좋기로는 적어도 90 % v/v 진드기 몸체, 좋기로는 적어도 95 % v/v 진드기 몸체 및 가장 좋기로는 적어도 98 % v/v 진드기 몸체를 포함할 때까지 단계 ii) 및 iii)를 반복하는 것인 방법.

구체예 62. 구체예 55-61 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 진드기 몸체 분획 중의 배양체 배지 입자의 양이 10% v/v 미만이 될 때까지 배양체 배지 분획의 정제를 계속하는 것인 방법.

구체예 63. 구체예 62에 따른 방법으로서, 진드기의 일부분, 배설물 입자 및 진드기 배지아 20% v/v 미만의 양으로 존재하게 될 때까지 진드기 몸체의 정제를 지속하는 것인 방법.

구체예 64. 구체예 33-63 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 구체예 33-34 및 36-37 중 어느 하나의 단계 a)의 Der f 진드기 몸체 분획들, Der p 진드기 몸체 분획들, Der p 배설물 입자의 분획(들) 및/또는 Der f 배설물 입자의 분획(들)을 다음의 단계들을 포함하는 체질(sieving) 공정, 즉:

1) 300, 150 및 80 ㎛　메쉬 체 타워가 구비된 진동하는 체 진탕기에서 Der f 또는 Der p 진드기 배양체를 체질하여, 150 ㎛ 내지 300 ㎛의 진드기 몸체가 풍부한 분획과 80 ㎛ 미만의 진드기 배설물 입자가 풍부한 분획을 분리한 다음,

2) 200, 300 및/또는 400 ㎛ 메쉬 체 타워가 구비된 체 진탕기를 수평으로 원을 그리며 움직여서 체 진탕기에서 진드기 몸체가 풍부한 분획(150 ㎛ 및 300 ㎛)을 체질하여, 200, 300 및/또는 400 ㎛ 메쉬 체를 이용하여 포획된 진드기 몸체가 풍부한 분획(들)을 분리한 후,

4) 임의로 진동 체로부터 80 ㎛ 미만의 배설물 입자 분획과 3D 드로잉 모션을 하는 체로부터 100 ㎛ 미만의 배설물 입자 분획을 조합시켜, 이 조합된 배설물 분획을 3D 드로잉 모션 및 100, 80, 50 ㎛ 메쉬 체 타워가 구비된 체로 체질하는 공정에 의하여 분리하는 것인 방법.

구체예 65. 구체예 33-64 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 수득된 추출물 또는 추출물의 혼합물을, 추출물(들) 또는 추출물(들)로부터 제조된 알레르고이드를 포함하는 압착형 또는 비압착형 설하용 정제(들), 추출물(들) 또는 추출물(들)로부터 제조된 알레르고이드를 포함하는 액상 설하용 제품 또는 추출물(들) 또는 추출물(들)로부터 제조된 알레르고이드를 포함하는 액상 주사용 제품과 같은 의약품으로서 조성시키는 방법.

구체예 66. 구체예 65에 따른 방법으로서, 의약품은 추출물을 함유하는, 급속 용해형 설하용 정제인 것인 방법.

구체예 67. 구체예 33-67 중 어느 하나에 따른 방법에 정의된 방법으로 제조되는 의약품.

구체예 68. 집먼지 진드기에 의해 유발되는 알레르기 및 알레르기성 천식의 치료 및/또는 예방을 위한 구체예 67에 따른 의약품.

구체예 69. 집먼지 진드기에 의해 유발되는 알레르기 및 알레르기성 천식의 치료 및/또는 예방을 위한 알레르겐 의약품에 사용되기 위한 알레르겐 추출물들의 시리즈의 알레르겐 추출물로서, 각각의 알레르겐 추출물은 진드기 몸체 추출물 적어도 1종, 및 진드기 배설물 입자 추출물 적어도 1종, 또는 70% v/v 미만의 진드기 몸체를 갖는 진드기 몸체의 분획으로부터의 진드기 몸체 추출물 또는 전체 진드기 배양체 추출물을 포함하고, 여기서 상기 알레르겐 추출물은 그룹 1 및 그룹 2 알레르겐을 소정 비율로 함유하며, 상기 비율의 변이 계수는 추출물 시리즈에 대하여 25% 이하, 20% 이하, 15% 이하, 10% 이하 또는 7.5% 이하인 것인 알레르겐 추출물.

구체예 70. 집먼지 진드기에 의해 유발되는 알레르기의 진단용 알레르겐 의약품에 사용되기 위한 알레르겐 추출물들의 시리즈의 알레르겐 추출물로서, 각각의 알레르겐 추출물은 진드기 몸체 추출물 적어도 1종, 및 진드기 배설물 입자 추출물 적어도 1종, 또는 70% v/v 미만의 진드기 몸체를 갖는 진드기 몸체의 분획으로부터의 진드기 몸체 추출물 또는 전체 진드기 배양체 추출물을 포함하고, 여기서 상기 알레르겐 추출물은 그룹 1 및 그룹 2 알레르겐을 소정 비율로 함유하며, 상기 비율의 변이 계수는 추출물 시리즈에 대하여 25% 이하, 20% 이하, 15% 이하, 10% 이하 또는 7.5% 이하인 것인 알레르겐 추출물.

구체예 71. 구체예 69-70 중 어느 하나에 따른 알레르겐 추출물로서, 여기서 진드기 몸체 추출물에서의 그룹 1 알레르겐의 중량은 그룹 2 알레르겐의 중량보다 적고, 진드기 배설물 입자 추출물 중에서의 그룹 1 알레르겐의 중량은 그룹 2 알레르겐의 중량보다 큰 것인 알레르겐 추출물.

구체예 72. 구체예 69-71 중 어느 하나에 따른 알레르겐 추출물로서, 여기서 상기 알레르겐 추출물은 구체예 1-32 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 것인 알레르겐 추출물.

구체예 73. 구체예 69-71 중 어느 하나에 따른 알레르겐 추출물로서, 여기서 상기 알레르겐 추출물은 구체예 33-66 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 것인 알레르겐 추출물.

본 발명에 따른 또 다른 추가 구체예들을 다음에 제공한다:

구체예 1. 집먼지 진드기에 의해 유발되는 알레르기 및 알레르기성 천식의 치료 및/또는 예방을 위하여 알레르겐 추출물(I) 또는 그의 알레르고이드를 포함하는 의약품으로서 다음 그룹 a)-d)로부터 선택되는 진드기 몸체 추출물 적어도 1종과 임의로 적어도 1종의 진드기 배설물 입자의 추출물을 포함하여 이루어지는 것인 의약품:

a) Der p 진드기 몸체의 추출물,

b) Der p 배설물 입자의 추출물,

c) Der f 진드기 몸체의 추출물 및

d) Der f 배설물 입자의 추출물.

구체예 2. Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택되는 알레르겐을 포함하는, 집먼지 진드기에 의해 유발되는 알레르기 및 알레르기성 천식의 치료 및/또는 예방을 위한, 알레르겐 추출물 (I)을 함유하는 의약품으로서, 여기서 알레르겐 추출물 (I) 중에 최저 농도 (w/v)로 존재하는 알레르겐은 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 50%를 상회하는 농도, 더욱 좋기로는 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 60%를 상회하는 농도, 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 70%를 상회하는 농도, 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 80%를 상회하는 농도, 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 85%를 상회하는 농도, 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 90%를 상회하는 농도, 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 95%를 상회하는 농도, 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 98%를 상회하는 농도, 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 99%를 상회하는 농도로 존재하는 것인 의약품.

구체예 3. 구체예 1-2 중 어느 하나에 따른 의약품으로서, 진드기 몸체 추출물 적어도 1종과 진드기 배설물 입자의 추출물 적어도 1종을 포함하는 것인 의약품.

구체예 4. 구체예 3에 따른 의약품으로서, Der p 진드기 몸체의 추출물, Der p 배설물 입자의 추출물, Der f 진드기 몸체의 추출물 및 Der f 2 배설물 입자의 추출물을 포함하는 것인 의약품..

구체예 5. 구체예 1-2 중 어느 하나에 따른 의약품으로서 Der p 진드기 몸체의 추출물과 Der p 배설물 입자의 추출물을 포함하고 Der f 진드기 몸체의 추출물과 Der f 배설물 입자의 추출물은 포함하지 않는 것인 의약품.

구체예 6. 구체예 1-2 중 어느 하나에 따른 의약품으로서 Der f 진드기 몸체의 추출물 및 Der f 배설물 입자의 추출물을 포함하고 Der p 진드기 몸체의 추출물과Der p 배설물 입자의 추출물은 포함하지 않는 것인 의약품.

구체예 7. 구체예 1-2 중 어느 하나에 따른 의약품으로서 Der p 진드기 몸체의 추출물과 Der f 진드기 몸체의 추출물을 함유하고 진드기 배설물 입자의 추출물은 함유하지 않는 것인 의약품.

구체예 8. 구체예 1-2 중 어느 하나에 따른 의약품으로서 Der p 진드기 몸체의 추출물을 포함하고 Der f 진드기 몸체의 추출물 및 진드기 배설물 입자의 추출물은 포함하지 않는 것인 의약품.

구체예 9. 구체예 1-2 중 어느 하나에 따른 의약품으로서 Der f 진드기 몸체의 추출물을 포함하고 Der p 진드기 몸체 추출물의 추출물 및 진드기 배설물 입자의 추출물은 포함하지 않는 것인 의약품.

구체예 10. 구체예 1-9 중 어느 하나에 따른 의약품으로서, 여기서 Der p 진드기 몸체의 추출물은 하나의 Der p 진드기 몸체 분획 또는 조합된 Der p 진드기 몸체 분획들로부터 제조되고, 여기서 진드기 몸체의 상기 분획(들)의 추출에 의해 중량 기준으로 그룹 1 및 그룹 2 알레르겐을 동량으로 함유하거나 또는 그룹 2 알레르겐을 그룹 1 알레르겐보다 더 많이 함유하는 추출물이 얻어지고 및/또는

Der f 진드기 몸체의 추출물은 하나의 Der f 진드기 몸체 분획 또는 조합된 Der f 진드기 몸체 분획들로부터 제조되고 여기서 진드기 몸체의 상기 분획(들)의 추출에 의해 중량 기준으로 그룹 1 및 그룹 2 알레르겐을 동량으로 함유하거나 또는 그룹 2 알레르겐을 그룹 1 알레르겐보다 더 많이 함유하는 추출물이 얻어지는 것인 의약품.

구체예 11. 구체예 1-10 중 어느 하나에 따른 의약품으로서, 여기서 Der p 진드기 몸체의 추출물은 진드기 배양체의 하나의 분획 또는 조합된 분획(들)로부터 얻어지고, 상기 분획(들)은 70% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 75% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 80% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 좋기로는 85% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 좋기로는 90% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 좋기로는 95% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체 및 가장 좋기로는 98% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체를 포함하고,

Der f 진드기 몸체의 추출물은 진드기 배양체의 하나의 분획 또는 조합된 분획(들)로부터 얻어지고, 상기 분획들은 70% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 좋기로는 75% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 좋기로는 80% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 좋기로는 85% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 좋기로는 90% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 95% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 및 좋기로는 98% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체를 포함하며,

Der p 배설물 입자의 추출물은 진드기 배양체의 하나의 분획 또는 조합된 분획(들)로부터 얻어지고, 상기 분획들은 70% v/v 초과의 Der p 배설물 입자, 좋기로는 75% v/v 초과의 Der p 배설물 입자, 좋기로는 80% v/v 초과의 Der p 배설물 입자, 좋기로는 85% v/v 초과의 Der p 배설물 입자, 좋기로는 90% v/v 초과의 Der p 배설물 입자, 더욱 좋기로는 95% v/v 초과의 Der p 배설물 입자, 가장 좋기로는 98% v/v 초과의 Der p 배설물 입자를 포함하고 및/또는

Der f 배설물 입자의 추출물은 진드기 배양체의 하나의 분획 또는 조합된 분획(들)로부터 얻어지고, 상기 분획들은 70% v/v 초과의 Der f 배설물 입자, 좋기로는 75% v/v 초과의 Der f 배설물 입자, 좋기로는 80% v/v 초과의 Der f 배설물 입자, 좋기로는 85% v/v 초과의 Der f 배설물 입자, 좋기로는 90% v/v 초과의 Der f 배설물 입자, 좋기로는 95% v/v 초과의 더욱 좋기로는 98% v/v 초과의 Der f 배설물 입자를 포함하는 것인 의약품.

구체예 12. 구체예 11에 따른 의약품으로서, 여기서 진드기 몸체의 하나의 분획 또는 조합된 분획들 및/또는 진드기 배설물 입자의 하나의 분획 또는 조합된 분획들은 각각 진드기 배양체 배지를 10 % v/v 미만으로 포함하는 것인 의약품.

구체예 13. 구체예 12에 따른 의약품으로서, 여기서 진드기 몸체 분획 또는 조합된 몸체 분획들은 최대 20% v/v의 진드기의 일부분 (예컨대 다리), 배설물 입자 및 진드기 배지를 포함하는 것인 의약품.

구체예 14. 구체예 12에 따른 의약품으로서, 여기서 진드기 배설물 분획 또는 조합된 배설물 분획들은 최대 20% v/v의 진드기의 일부분 (예컨대 다리) 및 진드기 배지를 포함하는 것인 의약품.

구체예 15. 구체예 1-14 중 어느 하나에 따른 의약품으로서, 여기서 진드기 몸체의 추출물 중의 그룹 1 알레르겐의 중량은 그룹 2 알레르겐의 중량보다 적고, 진드기 배설물 입자의 추출물 중의 그룹 1 알레르겐의 중량은 그룹 2 알레르겐의 중량보다 큰 것인 의약품.

구체예 16. Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐을 포함하는 집먼지 진드기에 의해 유발된 알레르기 및 알레르기성 천식의 치료 및/또는 예방을 위한, 알레르기 추출물 (I)을 포함하는 구체예 1, 3-15 중 어느 하나에 따른 의약품으로서, 여기서 상기 알레르겐 추출물 (I) 중에 최저 농도(w/v)로 존재하는 알레르겐은, 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 50%를 상회하는 농도, 더욱 좋기로는 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 60%를 상회하는 농도, 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 70%를 상회하는 농도, 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 80%를 상회하는 농도, 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 85%를 상회하는 농도, 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 90%를 상회하는 농도, 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 95%를 상회하는 농도, 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 98%를 상회하는 농도, 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 99%를 상회하는 농도로 존재하는 것인 의약품.

구체예 17. 구체예 1-16 중 어느 하나에 따른 의약품으로서, 여기서 상기 의약품은 추출물 (I) 또는 추출물 (I)로부터 제조된 알레르고이드를 포함하는 고체 형태의 압착형 또는 비압착형 설하용 정제(들), 추출물 (I) 또는 추출물 (I)로부터 제조된 알레르고이드를 포함하는 액상 설하용 제품 또는 액상 주사용 제품이고, 좋기로는 상기 의약품은 추출물 (I)을 고체 형태로 포함하는 급속 용해형 설하용 정제인 것인 의약품.

구체예 18. 구체예 1-10 및 15-16 중 어느 하나에 따른 의약품을 위한 진드겐 추출물 (I) 또는 그의 알레르고이드의 제조 방법으로서, 상기 알레르겐 추출물은 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2 알레르겐으로부터 선택된 알레르겐을 소정의 조절된 양으로 함유하는 것인, 다음의 단계들, 즉::

를 포함하여 이루어지는 것인 방법.

구체예 19. 구체예 18에 따른 방법으로서, 진드기 몸체의 추출물(들) 1종 이상과 배설물 입자의 추출물(들) 1종 이상을 혼합하여 알레르겐 추출물 (I)을 얻는 것인 방법.

구체예 20. 구체예 18-19에 따른 방법으로서, 진드기 알레르겐 추출물 (I)의 혼합무은 Der p 진드기 몸체의 추출물(들), Der p 배설물 입자의 추출물(들), Der f 진드기 몸체의 추출물(들) 및 Der f 2 배설물 입자의 추출물(들)을 포함하는 것인 방법.

구체예 21. 구체예 18-20 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 진드기 몸체의 두개 이상의 분획을 단계 b)에 따라 조합시킨 다음 단계 c)에 따라 추출하는 방법.

구체예 22. 구체예 18-21 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 대변 입자들의 두개 이상의 분획을 단계 b)에 따라 조합시킨 다음 단계 c)에 따라 추출하는 방법.

구체예 23. 구체예 18-22 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 단계 c)에서 수득된 진드기 몸체의 1종 이상의 추출물(들)을 단계 c)에서 수득된 진드기 배설물 입자의 1종 이상의 추출물(들)과 단계 e)에서 혼합하는 것인 방법.

구체예 24. 구체예 18-23 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 단계 c)에서 수득된 진드기 몸체의 1종 이상의 추출물(들)을 단계 c)에서 수득된 진드기 배설물 입자의 추출물 1종과 단계 e)에서 혼합하는 것인 방법.

구체예 25. 구체예 18-24 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 단계 c)에서 수득된 진드기 몸체의 추출물 1종을 단계 c)에서 수득된 진드기 배설물 입자의 1종 이상의 추출물(들)과 단계 e)에서 혼합하는 것인 방법.

구체예 26. 구체예 18-25 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 진드기 몸체 추출물(들)에 진드기 알레르겐 추출물 (I)의 혼합물 중 그룹 1 알레르겐 대 그룹 2 알레르겐의 목적하는 중량 비율이 얻어지는데 충분한 중량의 배설물 입자 추출물을 보강하는 것인 방법.

구체예 27. 구체예 14-26 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 여기서

단계 c)의 Der p 진드기 몸체의 추출물은 진드기 배양체의 하나의 분획 또는 조합된 분획(들)로부터 얻어지고, 상기 분획(들)은 70% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 75% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 80% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 좋기로는 85% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 좋기로는 90% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 좋기로는 95% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체 및 가장 좋기로는 98% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체를 포함하고,

단계 c)의 Der f 진드기 몸체의 추출물은 진드기 배양체의 하나의 분획 또는 조합된 분획(들)로부터 얻어지고, 상기 분획들은 70% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 좋기로는 75% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 좋기로는 80% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 좋기로는 85% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 좋기로는 90% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 95% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 및 좋기로는 98% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체를 포함하며,

단계 c)의 Der p 배설물 입자의 추출물은 진드기 배양체의 하나의 분획 또는 조합된 분획(들)로부터 얻어지고, 상기 분획들은 70% v/v 초과의 Der p 배설물 입자, 좋기로는 75% v/v 초과의 Der p 배설물 입자, 좋기로는 80% v/v 초과의 Der p 배설물 입자, 좋기로는 85% v/v 초과의 Der p 배설물 입자, 좋기로는 90% v/v 초과의 Der p 배설물 입자, 더욱 좋기로는 95% v/v 초과의 Der p 배설물 입자, 가장 좋기로는 98% v/v 초과의 Der p 배설물 입자를 포함하고 및/또는

단계 c)의 Der f 배설물 입자의 추출물은 진드기 배양체의 하나의 분획 또는 조합된 분획(들)로부터 얻어지고, 상기 분획들은 70% v/v 초과의 Der f 배설물 입자, 좋기로는 75% v/v 초과의 Der f 배설물 입자, 좋기로는 80% v/v 초과의 Der f 배설물 입자, 좋기로는 85% v/v 초과의 Der f 배설물 입자, 좋기로는 90% v/v 초과의 Der f 배설물 입자, 좋기로는 95% v/v 초과의 더욱 좋기로는 98% v/v 초과의 Der f 배설물 입자를 포함하는 것인 방법.

구체예 28. 구체예 27에 따른 방법으로서, 단계 a)의 진드기 몸체 분획 ㄸ또는 단계 b)의 진드기 몸체의 조합된 분획들 및/또는 단계 a)의 진드기 배설물 입자의 분획 또는 단계 b)의 진드기 배설물 입자들의 조합된 분획들은 각각 진드기 배양체 배지를 10 % v/v 미만으로 함유하는 것인 방법.

구체예 29. 구체예 28에 따른 방법으로서, 단계 a)의 진드기 몸체 분획 또는 단계 b)의 조합된 몸체 분획들은 진드기의 일부분 (예컨대 다리), 배설물 입자 및 진드기 배지를 최대 20% v/v로 포함하는 것인 방법.

구체예 30. 구체예 29에 따른 방법으로서, 단계 a)의 진드기 배설물 분획 또는 단계 b)의 조합된 배설물 분획들은 진드기의 일부분 (예컨대 다리) 및 진드기 배지를 최대 20% v/v로 포함하는 것인 방법.

구체예 31. 구체예 18-30 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 구체예 18의 단계 a)의 진드기 몸체 분획(들) 및 진드기 배설물 입자의 분획(들)을, Der p 및/또는 Der f 진드기 배양체(들)의 체질에 의해 진드기 배양체(들)로부터 분리하여 진드기 몸체 분획 b) 및 진드기 배설물 입자 분획 d)를 수득하는 것인 방법.

구체예 32. 구체예 31에 따른 방법으로서, 진드기 몸체의 분획(들)과 진드기 배설물 입자의 분획(들)은 Der p 및/또는 Der f 진드기 배양체(들)을 체질하여 다음의 4가지 분획들로서 얻고:

a. 대형 배지 입자 > 350㎛

b. 진드기 몸체 분획 350-90㎛

c. 배설물 응집체 및 진드기의 일부분 90-50㎛

d. 배설물 입자 < 50㎛

분획 a) 및 c)는 폐기하고, 분획 d)는 추출에 직접 사용하고 분획 b)는 추가 정제하는 것인 방법.

구체예 33. 진드기 몸체를 분리 및 정제하는 방법으로서, 다음 단계들, 즉:

ii) 1종 이상의 Der p 진드기 몸체 분획(들), 또는 1종 이상의 Der f 진드기 몸체 분획(들)을, iia) 진드기 몸체보다는 고밀도이고 배양 배지 입자보다는 저밀도이며 iib) 진드기 몸체로부터 그룹 1 및 그룹 2 알레르겐을 추출하지 않는 제 1 액체 배지를 이용하여 밀도 원심분리하는 단계; 및

및 원하는 순도의 진드기 몸체가 얻어질 때까지 단계 ii) 및 iii)를 반복 수행하고, 임의로

iv) 진드기 몸체로부터 그룹 1 및 그룹 2 알레르겐을 추출하지 않는 제2 액체로 진드기 몸체를 세척하여 제1 액체를 제거하는 단계

를 포함하여 이루어지는 것인 방법.

구체예 34. 구체예 31-32 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 진드기 몸체 분획 b)를:

ii) iia) 진드기 몸체보다는 고밀도이고 배양 배지 입자보다는 저밀도이며 iib) 진드기 몸체로부터 그룹 1 및 그룹 2 알레르겐을 추출하지 않는 제 1 액체 배지를 이용하여 밀도 원심분리하는 단계; 이어서

iii) 상기 제1 액체 배지의 표면으로부터 진드기 몸체를 수집하고 원하는 순도의 진드기 몸체가 얻어질 때까지 단계 ii) 및 iii)을 반복 수행하고, 임의로

iv) 진드기 몸체로부터 그룹 1 및 그룹 2 알레르겐을 추출하지 않는 제2 액체로 진드기 몸체를 세척하여 제1 액체를 제거하는 것인 방법.

구체예 35. 구체예 33 또는 34 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 제1 및 제2 액체는 무수, 좋기로는 약학적으로 허용가능한 액체인 것인 방법.

구체예 36. 구체예 35에 따른 방법으로서, 제1 액체는 무수 글리세롤인 것인 방법.

구체예 37. 구체예 36에 따른 방법으로서, 제2 액체는 무수 에탄올인 것인 방법.

구체예 38. 구체예 33-37 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 단계 ii) 및 iii)를 1회 반복하는 것인 방법.

구체예 39. 구체예 33-37 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 수득된 진드기 몸체 분획이 적어도 70 % v/v의 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 적어도 75 % v/v 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 적어도 80 % v/v 진드기 몸체, 좋기로는 적어도 85 % v/v 진드기 몸체, 좋기로는 적어도 90 % v/v 진드기 몸체, 좋기로는 적어도 95 % v/v 진드기 몸체 및 가장 좋기로는 적어도 98 % v/v 진드기 몸체를 포함할 때까지 단계 ii) 및 iii)를 반복하는 것인 방법.

구체예 40. 구체예 31-33 및 38-39 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 진드기 몸체 분획의 정제는 진드기 몸체 분획이 배양체 배지 입자를 10% v/v 미만으로 함유할 때까지 지속하는 것인 방법.

구체예 41. 구체예 40에 따른 방법으로서, 진드기 몸체의 정제는 진드기의 일부분, 배설물 입자 및 진드기 배지가 20% v/v 미만으로 존재할 때까지 지속하는 것인 방법.

구체예 42. 70% v/v 초과의 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 75% v/v 초과의 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 80% v/v 초과의 진드기 몸체, 좋기로는 85% v/v 초과의 진드기 몸체, 좋기로는 90% v/v 초과의 진드기 몸체, 좋기로는 95% v/v 초과의 진드기 몸체 및 가장 좋기로는 98% v/v 초과의 진드기 몸체를 포함하는 진드기 몸체 분획.

구체예 43. 구체예 42에 따른 방법으로서, 배양 배지 입자를 10% v/v 미만으로 함유하는 것인 진드기 몸체 분획.

구체예 44. 구체예 42에 따른 방법으로서, 진드기의 일부분, 배설물 입자 및 진드기 배지를 20% v/v 미만으로 함유하는 것인 진드기 몸체 분획.

구체예 45. 구체예 18-30 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 단계 18 a)의 Der f 진드기 몸체의 분획들, Der p 진드기 몸체의 분획들, Der p 배설물 입자의 분획들 및/또는 Der f 배설물 입자의 분획들을 다음의 단계들을 포함하는 체질(sieving) 공정, 즉:

구체예 46. 구체예 18-41, 45 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 수득된 추출물 (I)의 혼합물은 추출물 (I) 또는 추출물 (I)로부터 제조되는 알레르고이드를 함유하는 고체 형태의 압착형 또는 비압착형 설하용 정제(들), 추출물 (I) 또는 추출물 (I)로부터 제조되는 알레르고이드를 함유하는 액상 설하용 제품 또는 액상 주사용 제품으로서 조성되고, 좋기로는 상기 의약품은 추출물 (I)을 고체 형태로서 포함하는 급속 용해 설하용 정제인 것인 방법.

실험 섹션

실시예 1:

1.0 진드기의 배양

하류 프로세싱 경직을 견디는데 충분한 크기와 인테그리티를 가지며, 일차 스크리닝 프로세스 동안 쉽게 제거될 수 있는 배지 입자를 갖는 적절한 배지 상에서 Der p 및 Der f 진드기를 별도로 배양하였다. 진드기 배지는 단백질 원료, 탄수화물, 미네랄, 오일, 비타민 및 보존제를 적절히 함유한다.

발육 상태가 최적이 되면 진드기를 -20℃±5℃로 냉동하여 사멸시킨다.

1.1 진드기 몸체 및 진드기 배설물 입자의 정제

진드기 배양체 (Der p 또는 Der f)를 수분 함량 15% 미만으로 건조시켜 다음의 4가지 분획들을 생성한다:

1) 대형 배지 입자 > 350 ㎛

2) 진드기 몸체 분획 350-90 ㎛

3) 배설물 응집체 및 진드기의 일부분 90-50 ㎛

4) 배설물 입자 < 50 ㎛

자동화 체질 장치를 이용하여 건조된 진드기 배양체를 스크리닝한다. 분획들이 얻어지는 고정 각도와 속도로 회전시킨다. 상기 분획 1, 2 및 3을 생산하는 스크린은 체질이 이루어지는 동안 탈블라인드(de-blinded)시킬 수 있다. 체질 장치의 하부 팬에서 미립자 (분획 4)를 수집하였다.

분획 1의 대형 배지 입자들과 분획 3의 배설물 응집체와 진드기의 일부분을 폐기한다.

분획 4의 배설물 입자의 품질을 검사하고 (이 분획이 대부분의 배설물 입자를 함유하고 방출 상세를 만족하는지를 확인하기 위함) 이 분획이 Der p 또는 Der f 알레르겐을 추출하는데 적합한지를 결정한다..

전체 진드기 몸체, 진드기 몸체의 일부분, 배설물 입자, 진드기 배지 및 오염물질의 v/v %를 샘플의 현미경으로 측정한다. [22-23 페이지 참조].

몇몇 진드기 배설물 분획들을 추출하기 전에 조합시킬 수 있다.

1.2 글리세롤을 이용한 원심분리에 의한 진드기 몸체 분획 2의 정제

분획 2의 원심분리를 기기 (Beckman J6MI 원심분리기)에서 수행한다.

900 그램 이하의 분획 2를 분획 2의 중량의 5배인 USP 무수 글리세린 (순도 99.0-101.0 %)에 서서히 첨가한다.

무수 글리세린과 혼합된 진드기 배양체를 모든 컵에 동일한 부피가 담기도록 원심분리 컵에 부었다. 컵을 로터에 넣고 -5℃에서 7분간 3000 rpm으로 원심분리한다. 형성되니 진드기 몸체 플러그(mite body plug)를 무수 글리세린의 표면으로부터 제거하여 칭량한다. 진드기 몸체를 소정량의 진드기 몸체 분획의 3배량의 무수 글리세린과 혼합하여 원심분리를 반복한다.

진드기 몸체 플러그를 무수 글리세린 표면으로부터 조심스럽게 제거하여 칭량한다. 진드기 몸체의 중량에 2.5를 곱하여, 슬러리 형성에 필요한 무수 에탄올의 최소 중량을 구한다. 진드기 몸체 및 에탄올 슬러리를 저전단 블레이드가 구비된 믹싱 용기에서 5분간 혼합한다. 슬러리를 수집 팬을 이용하여 2개의 106 마이크론 체(sieves)에 붓는다.

체로부터 진드기 몸체를 긁어내고 진드기의 중량을 기록한다. 마지막 정제 단계를 에탄올로 1회 더 반복하고 진공을 이용하여 진드기 몸체를 건조시키거나 또는 흄 후드에서 106 체 상에서 건조시킨다.

전체 진드기 몸체, 진드기 몸체의 일부분, 배설물 입자, 진드기 배지 및 오염물질의 v/v %를 샘플의 현미경 측정에 의해 구한다 [22-23 페이지 참조]. 얻어진 진드기 몸체 분획은 일반적으로 98-99 vol/vol % 전체 진드기 몸체를 포함한다.

여러가지 상이한 진드기 배양체들로부터의 진드기 몸체 분획들을 혼합할 수 있다.

1.3 포화 NaCl을 이용한 원심분리에 의한 진드기 몸체 분획 2의 정제

진드기 몸체 분획 2를 포화 NaCl (분획 2의 중량의 5배량)과 혼합하여 슬러리를 만든다. 이 슬러리를 3,000 RPM에서 7분간 원심분리시킨다 (15℃에서 Sorvall 원심분리기를 이용). 진드기 몸체 플러그를 표면으로부터 조심스럽게 제거하고 5배 중량의 NaCl에 재현탁시키고 다시 원심분리를 반복한다. 전체 진드기 몸체, 진드기 몸체의 일부분, 배설물 입자, 진드기 배지 및 오염물질의 v/v %를 샘플의 현미경 관찰에 의해 구하였다 [22-23 페이지 참조].

[표 1b]

실시예 2

2.0 진드기 몸체 및 진드기 배설물 입자의 정제

정제실 내부의 트레이 위에 냉동 배양체를 놓는다. 배양체가 트레이 위에 평평하게 고른 층을 형성하도록 하고 배양체를 4-14일 동안 주변 조건에서 해동 및 건조시킨다.

이어서 배양체를 유동화 건조시켜 이를 2개의 분획으로 나눈다 (도 1 참조). 한쪽에는 진공 펌프를 다른 쪽에는 공기 주입구를 통해 공기를 흘려보낸다.

도 1의 유리제 용기들은 왼쪽부터 전체 진드기 배양체가 들어있는 "A", 몸체 입자가 풍부한 "B" 및 배설물 입자가 들어있는 "C"이다.

두개의 분획 (B) 및 (C)를 분리하여 체질한다.

2.1 진드기 몸체의 정제

2.1.1 대형 체 (Big sieve)

분획 B를 연속 충전식 산업용 진동 Filtra FT 500 체 진탕기에 넣는다. 이 체는 3종의 메쉬, 즉: 300, 150, 및 80 ㎛를 갖는 타워가 구비되어 있으며 1500 rpm에서 작동한다.

300 ㎛가 넘는 물질들은 주로 음식 입자이며 폐기한다.

80 ㎛ 미만의 물질들은 작은 체에서 더 정제하여 배설물 분획을 분리한다.

300 ㎛ 미만이고 150 ㎛를 초과하는 물질들은 몸체가 풍부한 분획인 것으로서 분리하여, 후술하는 중간 체로 체질한다.

2.1.2 중간 체(medium sieve)

진드기들은 형태가 일정하지 않으며 400 ㎛까지 자랄 수 있으나, 대개는 건조 형태로 이보다 작다. 진드기들은 다리와 털이 나 있으며 수평한 원 모양으로 체질하면 진드기 몸체가 수평하게 뭉치를 형성하게 된다. 뭉치를 형성하지 않는 방향성을 잃은 입자들이나 작은 입자들만이 메쉬내로 빠져서 체는 그다지 빨리 막히지 않는다.

사용된 체는 Retsch AS 400 체 진탕기로서 400, 300 및 200 ㎛ 메쉬의 타워가 구비되어 있다. 수평 원을 그리면서 체질하면 이러한 체질 공정에 의해 200, 300 및/또는 400 ㎛ 이상의 입자 크기를 갖는 진드기 뭉치들이 형성된다.

대형 체로부터 얻은 물질들을 150-200 g 부분으로 나누고 두번째 것 (중간 체)에 첨가한다.

체질 작업은 210 내지 240 rpm의 속도로 수행하며 각각의 배치를 1-2분씩 체질한다.

크기가 200, 및 300 ㎛를 상회하는 분획들은 2-6 회 공정을 반복한다.

200, 300 및/또는 400 ㎛ 메쉬 체 상에 포획된 진드기 몸체의 함량을 분획들을 현미경 검사함으로써 구하고 몸체가 풍부한 분획을 분리하여 후술하는 바와 같이 추가로 체질한다.

2.1.3 소형 체(Small sieve)

배지 체로부터 회수된 몸체가 풍부한 분획을 3-D 드로잉 모션을 이용하여 소형 체(Retsch AS 200)로 체질한다. 체에 로딩된 몸체가 풍부한 분획의 평균량은 60 g이고 300, 200, 150 및 100 메쉬 타워를 이용한다.

속도를 240-260 rpm으로 고정하고, 진폭을 30초로 고정시키고 각각의 로드를 5-15분간 체질한다. 각각의 로드를 1-6 회 반복 처리한다.

공정 제어에 있어서: 체질 공정이 진행되는 동안 분획의 순도를 현미경을 이용하여 검사한다.

크기가 100 ㎛ 미만인 분획을 배설물 입자 분획으로서 분리하여 후술하는 바와 같이 정제한다.

크기가 100 ㎛ 및 150 ㎛를 초과하는 분획들은 진드기 몸체 분획들로서 분리한다.

2.2 배설물 분획의 정제

전술한 단계들에서 얻은 배설물이 풍부한 분획들(전처리 단계의 분획 C, 대형 체-진탕기의 <80 ㎛ 분획 및 소형 체-진탕기의 <100 ㎛ 분획)을 한데 합한다.

100, 80 및 50 ㎛ 메쉬 타워가 구비된 소형체-진탕기 (Retsch AS 200)를 이용하고 작업 조건은 이 체와 관련하여 전술한 것과 동일하게 수행한다.

크기가 50 ㎛ 미만인 분획들을 배설물 분획으로서 분리한다.

공정 제어에 있어서: 체질 공정이 진행되는 동안 분획의 순도 등급을 현미경을 이용하여 검사한다.

실시예 3

3.0 진드기 몸체의 추출

진드기 몸체를 고전단력 믹서를 이용하여 현탁시켰다 (20분). 0.012 M NaHCO₃, 0.154 M NaCl을 함유하는 완충액 중, pH 7.5, 8℃에서 3시간 동안 추출시켰다. 진드기 몸체 대 완충액은 1+10 (w/w)이었다.

3.0.1 분리(separation)

잔류하는 불용성 원료 물질을 원심분리에 의해 추출 용액으로부터 분리한다.

원심분리 후, 얻어진 원심분리물(centrifugate)을 고체 분획으로부터 따라내고 필터를 통해 청징화시켜 여과 용액을 얻는다. 알레르겐 추출물의 여과 후, 필터를 추출 완충액으로 세척하고 한데 모아서 수율을 높인다.

3.0.2 한외여과(Ultrafiltration)

한외여과는 3단계, 즉: 농축단계, 정용여과(diafiltration), 및 건조물질 조정 단계의 ero의 단계로 수행된다. 우선, 수분을 제거하여 기타 소형 분자들은 탄젠트 유동 여과시켜 여과 용액을 농축한다. 두번째로, 정제수에 대한 정용여과에 의해 알레르겐 추출물 용액으로부터 소형 분자들과 염을 제거한다. 세번째로, 알레르겐 추출물의 건조 물질(DM) 농도를 추가 농축 또는 정제수의 첨가에 의해 조정한다. 정용여과를 실시하는 동안 온도 및 투과막 압력(TMP)을 모니터링하여 허용 기준치 범위 내로 유지하도록 한다.

공정 제어에 있어서:

온도: 3-15℃

투과막 압력: = 3 bar

DM 농도: 40-60 mg/ml

3.0.3 청징화 여과(Clarification filtration)

알레르겐 추출물 용액을 0.2 ㎛ 필터를 통해 청징화시킨다.

3.0.4 안정화(Stabilization)

여과 후, 액체 질소가 충전된 용기 내로 추출물을 소적으로서 자유낙하시켜 낙하 즉시 소적들을 동결시킨다. 이어서 액체 질소를 증발시킨다. 안정화 공정 동안 피드 플로우 (프로덕트 플로우)를 허용 기준치 범위 내로 유지되도록 조절한다.

공정 제어에 있어서: 프로덕트 플로우: 8-12 ml/분/디스펜싱 홀.

3.1 배설물 입자

고전단력 믹서를 이용하여 진드기 배설물 입자를 현탁시킨다 (20분). 0.012 M NaHCO₃, 0.154 M NaCl를 함유하는 완충액으로 pH 7.5, 8℃의 온도에서 1시간 동안 추출을 실시한다. 진드기 몸체 대 완충액의 비율은 1+10 (w/w)이다.

3.1.1 분리

추출 후 불용성 원료 물질을 정용여과 단계에 의해 알레르겐 용액으로부터 분리한다. 정용여과는 진동막 여과 시스템(TFF 기술)을 이용하여 수행한다. 알레르겐 추출물은 투과물(permeate)로서 막을 통과하는 반면, 불용성 원료 물질은 막 위에 남는다. 정용여과 공정이 진행되는 동안 알레르겐 추출물 (투과물)이 막 반대쪽으로 수집되는 것과 동일한 속도로, 소정 부피의 정제수를 재순환 추출 용액에 계속 첨가한다.

공정 제어에 있어서;

투과물 플럭스: 18-22 리터/m2/시간

온도: 4-12℃

3.1.2 한외여과

공정 제어에 있어서:

온도: 3-15℃

투과막 압력: = 3 bar

DM 농도: 40-60 mg/ml

3.1.3 청징화 여과

알레르겐 추출물 용액을 0.2 ㎛ 필터를 통해 청징화시킨다.

3.1.4 안정화

여과 후, 액체 질소가 충전된 용기 내로 알레르겐 추출물을 소적으로서 자유낙하시켜 낙하 즉시 소적들이 동결시킨다. 이어서 액체 질소를 증발시킨다. 안정화 공정 동안 피드 플로우 (프로덕트 플로우)를 허용 기준치 범위 내로 유지되도록 조절한다.

실시예 4

다음의 검정 표준 펩타이드를 이용하여 그룹 1 및 그룹 2 알레르겐의 함량을 MS (WO 2007/031080에 설명된 바와 같은 질량 분광분석법)에 의해 측정한다:

TNACSINGNAPAEIDLR (Der p 1) SEQ ID NO: 1,

NSWDTTWGDSGYGYFQAGNNLMMIEQYPYVVIM (Der f 1) SEQ ID NO: 2,

VLVPGCHGSEPCIIHR (Der p 2) SEQ ID NO: 3,

GKPFTLEALFDANQNTK (Der f 2) SEQ ID NO: 4, 및

GIEYIQQNGVVEER (Der f 1) SEQ ID NO: 5

실시예 5

5.0 추출물의 혼합

진드기 몸체 추출물의 냉동 볼(frozen balls)을 배설물 입자 추출물의 냉동 볼에 첨가하여 목적하는 그룹 1 및 그룹 2 알레르겐 비율을 달성하였다.

어떤 뱃치의 냉동 볼을 사용할 것인지 몇개의 냉동 볼을 사용할 것인지는 공정의 반복에 의해 결정한다.

진드기 몸체 추출물의 적어도 1개의 뱃치 및 진드기 배설물 입자의 적어도 1개의 뱃치로부터의 수개의 볼을 혼합하여 생기는 그룹 1 알레르겐의 중량을 계산함으로써, 원하는 비율을 갖는 혼합물을 만든다. 그룹 1 알레르겐의 중량은 상기 뱃치 중 그룹 1 알레르겐의 농도를 임의의 뱃치의 중량에 곱하여 구한다. 동일한 뱃치를 혼합하여 얻은 그룹 2 알레르겐의 중량도 같은 방식으로 구한다.

목적하는 비율이 얻어질 때까지 42 페이지에 설명된 바와 같이 더 많은 뱃치 또는 뱃치의 일부를 계산치로부터 가감한다.

실시예:

각각의 뱃치로부터의 추출물의 양은 140 그램 mf1 및 966 그램 mb1인 것으로 계산되었다.

주요 알레르겐 비율 = 1 = 전체 그룹 1/전체 그룹 2 = mf1 x Cf1grp1 + mb1 x C1b1grp1 / mf1 x Cf1grp2 + mb1 x Cb1grp2 = 2393 ·40 + 991 ·66/ 792 ·40 + 1223 ·66 = 71

그 후 필요한 냉동 볼을 해동하여 혼합한 다음 임의로 볼을 다시 냉동시킨다. 해동된 혼합물들을 포뮬레이션 공정에 이용할 수 있다.

실시예 6

그룹 1 및 그룹 2 알레르겐을 실시예 5에 설명된 바와 같이 측정한다.

실시예 7

6.1 추출물을 함유하는 급속 용해성 의약 조성물의 제조

동결건조 중 물이 승화되기 전의 집먼지 진드기용 정제의 조성:

정제의 제조:

젤라틴, 만니톨 및 정제수를 혼합하여, 결과적인 프리믹스를 적절한 온도로 가열한다. 냉각 후, 용액의 pH를 수산화나트륨 용액(~6% w/w)으로 조정한다. 약물을 냉동 소적으로서 프리믹스에 첨가한다. 믹스의 pH를 검사하여 필요하다면 조정한다. 포뮬레이션을 완성하는데 필요한 정제수의 부가량을, 제조 공식을 이용하여산출하고 산출된 양을 믹스 용액에 첨가한다. 용액을 예비-성형된 블리스터 트레이에 투입(dosing)한다. 투입 후, 충전된 블리스터 팩을 액체 질소 냉동 깔때기를 통해 통과시킨다. 냉동된 모든 제품을 냉동건조에 앞서 냉동 보존하기 위해 냉동고에 즉시 넣는다. 유닛을 냉동 건조시키고 밀봉전까지 습도가 조절된 보관용 건조 캐비넷에서 보관한다. 이어서 동결건조된 유닛을 호일로 밀봉한다.

SEQUENCE LISTING <110> ALK-Abell?A/S <120> Pharmaceutical product comprising mite allergen extract(s) and a method for the manufacture thereof <130> 18313PCT00 <160> 5 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 17 <212> PRT <213> Dermatophagoides pteronyssinus <400> 1 Thr Asn Ala Cys Ser Ile Asn Gly Asn Ala Pro Ala Glu Ile Asp Leu 1 5 10 15 Arg <210> 2 <211> 33 <212> PRT <213> Dermatophagoides farinae <400> 2 Asn Ser Trp Asp Thr Thr Trp Gly Asp Ser Gly Tyr Gly Tyr Phe Gln 1 5 10 15 Ala Gly Asn Asn Leu Met Met Ile Glu Gln Tyr Pro Tyr Val Val Ile 20 25 30 Met <210> 3 <211> 16 <212> PRT <213> Dermatophagoides pteronyssinus <400> 3 Val Leu Val Pro Gly Cys His Gly Ser Glu Pro Cys Ile Ile His Arg 1 5 10 15 <210> 4 <211> 17 <212> PRT <213> Dermatophagoides farinae <400> 4 Gly Lys Pro Phe Thr Leu Glu Ala Leu Phe Asp Ala Asn Gln Asn Thr 1 5 10 15 Lys <210> 5 <211> 14 <212> PRT <213> Dermatophagoides farinae <400> 5 Gly Ile Glu Tyr Ile Gln Gln Asn Gly Val Val Glu Glu Arg 1 5 10

Claims

다음 그룹 a)-b)로부터 선택되는 적어도 1종의 진드기 몸체(mite bodies) 추출물:
a) Der p 진드기 몸체의 추출물,
b) Der f 진드기 몸체의 추출물,
및 다음 그룹s c)-g)로부터 선택되는 적어도 1종의 진드기 배양체(mite cultures) 추출물:
c) Der p 배설물 입자의 추출물,
d) Der f 배설물 입자의 추출물,
e) Der f 전체 진드기 배양체의 추출물,
f) Der p 전체 진드기 배양체의 추출물
g) 추출물 c) 내지 f)의 조합
을 포함하여 이루어지는, 알레르겐 추출물 또는 그의 알레르고이드를 함유하는 의약품.
다음 그룹 a)-b)로부터 선택되는 진드기 몸체 추출물 적어도 1종:
a) Der p 진드기 몸체의 추출물,
b) Der f 진드기 몸체의 추출물,
및 다음 그룹 c)-d)로부터 선택되는 적어도 1종의 진드기 배설물 입자의 추출물:
c) Der p 배설물 입자,
d) Der f 배설물 입자
를 포함하여 이루어지는, 알레르겐 추출물 또는 그의 알레르고이드를 함유하는 의약품.
제1항 내지 제2항 중 어느 하나의 항에 있어서,
Der p 진드기 몸체의 추출물은 진드기 배양체의 1개 분획 또는 조합된 분획(들)로부터 제조되고, 여기서 상기 분획(들)은 70% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 75% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 80% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 좋기로는 85% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 좋기로는 90% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 좋기로는 95% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체 및 가장 좋기로는 98% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체를 포함하는 것이고, 및/또는
Der f 진드기 몸체의 추출물은 진드기 배양체의 1개 분획 또는 조합된 분획(들)로부터 제조되고, 여기서 상기 분획들은 70% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 좋기로는 75% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 좋기로는 80% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 좋기로는 85% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 좋기로는 90% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 95% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 및 더욱 좋기로는 98% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체를 포함하는 것인 의약품.
Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐을 포함하는, 알레르겐 추출물을 포함하는 의약품으로서, 여기서 상기 알레르겐 추출물 중에 최저 농도(w/v)로 존재하는 알레르겐은, 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 50%를 상회하는 농도, 더욱 좋기로는 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 60%를 상회하는 농도, 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 70%를 상회하는 농도, 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 80%를 상회하는 농도, 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 85%를 상회하는 농도, 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 90%를 상회하는 농도, 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 95%를 상회하는 농도, 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 98%를 상회하는 농도, 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 99%를 상회하는 농도로 존재하는 것인 의약품.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, Der p 진드기 몸체 및 Der p 배설물 입자를 포함하는 의약품.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, er f 진드기 몸체 및 Der f 배설물 입자를 포함하는 의약품.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, Der p 진드기 몸체 및 Der f 진드기 몸체를 포함하는 의약품.
제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, Der p 진드기 몸체, Der p 배설물 입자, Der f 진드기 몸체 및 Der f 2 배설물 입자를 포함하는 의약품.
제4항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서,
Der p 진드기 몸체의 추출물은 진드기 배양체의 하나의 분획 또는 조합된 분획(들)로부터 제조되고 상기 분획(들)은 70% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 75% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 80% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 85% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 좋기로는 90% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 좋기로는 95% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체 및 가장 좋기로는 98% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체를 포함하는 것이고, 및/또는
Der f 진드기 몸체의 추출물은 진드기 배양체의 하나의 분획 또는 조합된 분획(들)로부터 제조되고 상기 분획(들)은 70% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 좋기로는 75% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 좋기로는 80% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 좋기로는 85% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 좋기로는 90% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 95% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 및 좋기로는 98% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체를 포함하는 것인 의약품.
제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, Der p 진드기 몸체의 추출물은 하나의 Der p 진드기 몸체 분획 또는 조합된 Der p 진드기 몸체 분획들로부터 제조되고, 여기서 진드기 몸체의 상기 분획(들)의 추출에 의해 중량 기준으로 그룹 1 및 그룹 2 알레르겐을 동량으로 함유하거나 또는 그룹 2 알레르겐을 그룹 1 알레르겐보다 더 많이 함유하는 추출물이 얻어지고 및/또는 Der f 진드기 몸체의 추출물은 하나의 Der f 진드기 몸체 분획 또는 조합된 Der f 진드기 몸체 분획들로부터 제조되고 여기서 진드기 몸체의 상기 분획(들)의 추출에 의해 중량 기준으로 그룹 1 및 그룹 2 알레르겐을 동량으로 함유하거나 또는 그룹 2 알레르겐을 그룹 1 알레르겐보다 더 많이 함유하는 추출물이 얻어지는 것인 의약품.
제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서,
Der p 진드기 몸체의 추출물은 진드기 배양체의 하나의 분획 또는 조합된 분획(들)로부터 얻어지고, 상기 분획(들)은 70% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 75% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 80% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 좋기로는 85% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 좋기로는 90% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 좋기로는 95% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체 및 가장 좋기로는 98% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체를 포함하고, 및/또는
Der f 진드기 몸체의 추출물은 진드기 배양체의 하나의 분획 또는 조합된 분획(들)로부터 얻어지고, 상기 분획들은 70% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 좋기로는 75% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 좋기로는 80% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 좋기로는 85% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 좋기로는 90% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 95% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 및 좋기로는 98% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체를 포함하는 것인 의약품.
제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서,
Der p 배설물 입자의 추출물은 진드기 배양체의 하나의 분획 또는 조합된 분획(들)로부터 제조되고, 상기 분획(들)은 70% v/v 초과의 Der p 배설물 입자, 좋기로는 75% v/v 초과의 Der p 배설물 입자, 좋기로는 80% v/v 초과의 Der p 배설물 입자, 좋기로는 85% v/v 초과의 Der p 배설물 입자, 좋기로는 90% v/v 초과의 Der p 배설물 입자, 더욱 좋기로는 95% v/v 초과의 Der p 배설물 입자, 가장 좋기로는 98% v/v 초과의 Der p 배설물 입자를 포함하고 및/또는
Der f 배설물 입자의 추출물은 진드기 배양체의 하나의 분획 또는 조합된 분획(들)로부터 제조되고, 상기 분획(들)은 70% v/v 초과의 Der f 배설물 입자, 좋기로는 75% v/v 초과의 Der f 배설물 입자, 좋기로는 80% v/v 초과의 Der f 배설물 입자, 좋기로는 85% v/v 초과의 Der f 배설물 입자, 좋기로는 90% v/v 초과의 Der f 배설물 입자, 좋기로는 95% v/v 초과, 더욱 좋기로는 98% v/v 초과의 Der f 배설물 입자를 포함하는 것인 의약품.
제12항에 있어서, 진드기 몸체의 하나의 분획 또는 조합된 분획들 및/또는 진드기 배설물 입자의 하나의 분획 또는 조합된 분획들은 각각 진드기 배양체 배지를 10 % v/v 미만으로 포함하는 것인 의약품.
제13항에 있어서, 진드기 몸체 분획 또는 조합된 몸체 분획들은 최대 20% v/v의 진드기의 일부분 (예컨대 다리), 배설물 입자 및 진드기 배지를 포함하는 것인 의약품.
제13항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, 진드기 배설물 분획 또는 조합된 배설물 분획들은 최대 20% v/v의 진드기의 일부분 (예컨대 다리) 및 진드기 배지를 포함하는 것인 의약품.
제1항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서, 진드기 몸체의 추출물 중의 그룹 1 알레르겐의 중량은 그룹 2 알레르겐의 중량보다 적고, 진드기 배설물 입자의 추출물 중의 그룹 1 알레르겐의 중량은 그룹 2 알레르겐의 중량보다 큰 것인 의약품.
제1항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서, Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐을 포함하는, 알레르겐 추출물을 포함하는 의약품으로서, 여기서 상기 알레르겐 추출물 중에 최저 농도(w/v)로 존재하는 알레르겐은, 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 50%를 상회하는 농도, 더욱 좋기로는 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 60%를 상회하는 농도, 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 70%를 상회하는 농도, 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 80%를 상회하는 농도, 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 85%를 상회하는 농도, 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 90%를 상회하는 농도, 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 95%를 상회하는 농도, 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 98%를 상회하는 농도, 최고 농도(w/v)로 존재하는 Der f 1, Der f 2, Der p 1 및 Der p 2로부터 선택된 알레르겐의 농도의 99%를 상회하는 농도로 존재하는 것인 의약품.
제1항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 의약품은 추출물(들) 또는 추출물(들)로부터 제조된 알레르고이드를 포함하는 압착형 또는 비압착형 설하용 정제(들), 추출물(들) 또는 추출물(들)로부터 제조된 알레르고이드를 포함하는 액상 설하용 제품, 또는 추출물(들) 또는 추출물(들)로부터 제조된 알레르고이드를 포함하는 액상 주사용 제품인 것인 의약품.
제18항에 있어서, 상기 의약품은 추출물을 함유하는 급속 용해형 설하용 정제인 것인 의약품.
제1항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 있어서, 진드기 몸체를 70 % v/v 미만으로 함유하는 몸체 분획(들) 또는 전체 진드기 배양체를 추가로 포함하는 것인 의약품.
제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 집먼지 진드기에 의해 유발되는 알레르기 및 알레르기성 천식의 치료 및/또는 예방 및/또는 알레르기의 진단을 위한 것인 의약품.
집먼지 진드기에 의해 유발되는 알레르기 및 알레르기성 천식의 치료 및/또는 예방 및/또는 알레르기의 진단을 위한, 제1항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 기재된 의약품의 용도.
70% v/v 초과의 진드기 몸체 분획, 더욱 좋기로는 75% v/v 초과의 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 80% v/v 초과의 진드기 몸체, 좋기로는 85% v/v 초과의 진드기 몸체, 좋기로는 90% v/v 초과의 진드기 몸체, 좋기로는 95% v/v 초과의 진드기 몸체 및 가장 좋기로는 98% v/v 초과의 진드기 몸체를 포함하는 진드기 몸체 분획.
제23항에 있어서, 진드기 몸체는 Der p 진드기 몸체 또는 Der f 진드기 몸체인 것인 진드기 몸체 분획.
제23항 및 제24항 중 어느 하나의 항에 있어서, 배양체 배지 입자를 10% v/v 미만의 양으로 함유하는 것인 진드기 몸체 분획.
제23항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 있어서, 진드기의 일부분, 배설물 입자 및 진드기 배지를 20% v/v 미만의 양으로 함유하는 것인 진드기 몸체 분획.
제23항 내지 제26항 중 어느 하나의 항에 있어서, 집먼지 진드기에 의해 유발되는 알레르기 및 알레르기성 천식의 치료 및/또는 예방에 사용되기 위한 것인 진드기 몸체 분획의 추출물.
70% v/v 초과의 배설물 입자, 좋기로는 75% v/v 배설물 입자, 좋기로는 80% v/v 초과의 배설물 입자, 좋기로는 85% v/v 초과의 배설물 입자, 좋기로는 90% v/v 초과의 배설물 입자, 더욱 좋기로는 95% v/v 초과의 배설물 입자, 가장 좋기로는 98% v/v 초과의 배설물 입자를 포함하는 진드기 배설물 입자 분획 .
제28항에 있어서, 배설물 입자는 Der p 배설물 입자 또는 Der f 배설물 입자인 것인 진드기 배설물 입자 분획.
제28항 내지 제29항 중 어느 하나의 항에 있어서, 진드기의 일부분 (예컨대 다리) 및 진드기 배지를 최대 20% v/v의 양으로 포함하는 것인 진드기 배설물 입자 분획.
집먼지 진드기에 의해 유발되는 알레르기 및 알레르기성 천식의 치료 및/또는 예방용 의약품에 사용되기 위한 것인 제28항 내지 제30항 중 어느 하나의 항에 정의된 진드기 배설물 입자 분획의 추출물.
집먼지 진드기에 의해 유발되는 알레르기 및 알레르기성 천식의 치료 및/또는 예방용 의약품에 사용되기 위한 의약품의 제조를 위한 제27항 및 제31항 중 어느 하나에 항에 따른 추출물의 용도.
Der p 1 및 Der p 2 알레르겐을 포함하는 진드기 알레르겐 추출물의 제조방법으로서, 다음 단계들, 즉:
a. Der p 진드기의 배양체로부터 Der p 진드기 몸체의 분획(들)을 분리하는 단계로서, 여기서 상기 분획(들)은 70% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 75% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 80% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 좋기로는 85% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 좋기로는 90% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체, 좋기로는 95% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체 및 가장 좋기로는 98% v/v 초과의 Der p 진드기 몸체를 포함하는 것인 단계;
b. 임의로 Der p 진드기 몸체의 상기 분획(들)을 여러개 조합하는 단계; 및
c. 전술한 단계 a) 또는 단계 b)에서 수득한 상기 Der p 진드기 몸체 분획(들)로부터 알레르겐을 추출하는 단계
를 포함하는 것인 방법.
Der f 1 및 Der f 2 알레르겐을 포함하는 진드기 알레르겐 추출물의 제조방법으로서, 다음 단계들, 즉:
a. Der f 진드기의 배양체로부터 Der f 진드기 몸체의 분획(들)을 분리하는 단계로서, 여기서 상기 분획(들)은 70% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 75% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 80% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 좋기로는 85% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 좋기로는 90% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체, 좋기로는 95% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체 및 가장 좋기로는 98% v/v 초과의 Der f 진드기 몸체를 포함하는 것인 단계;
b. 임의로 Der f 진드기 몸체의 상기 분획(들)을 여러개 조합하는 단계; 및
c. 전술한 단계 a) 또는 단계 b)에서 수득한 상기 Der f 진드기 몸체 분획(들)로부터 알레르겐을 추출하는 단계
를 포함하는 것인 방법.
제33항 내지 제34항 중 어느 하나의 항에 있어서, 다음 단계, 즉: 제33항의 1종 이상의 진드기 알레르겐 추출물(들)을 제34항의 1종 이상의 진드기 알레르겐 추출물(들)과 혼합하여 Der p 1, Der p 2, Der f 1, 및 Der f 2 알레르겐을 포함하는 진드기 알레르겐 추출물을 수득하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
제33항 내지 제35항 중 어느 하나의 항에 있어서, 다음 단계, 즉:
a. Der p 진드기 배양체로부터 Der p 진드기 배설물 입자의 분획(들)을 분리하는 단계;
b. 임의로 Der p 진드기 배설물 입자의 상기 분획(들)을 여러개 조합하는 단계;
c. 전술한 단계 a) 또는 단계 b)에서 얻은 Der p 진드기 배설물 입자 분획(들)로부터 알레르겐을 추출하는 단계; 및
d. 구체예 33-35 중 어느 하나에 따른 1종 이상의 진드기 알레르겐 추출물(들)을 전술한 단계 c)에서 수득한 배설물 입자의 1종 이상의 추출물(들)과 혼합하여 진드기 알레르겐 추출물의 혼합물을 얻는 단계
를 더 포함하는 것인 방법.
제33항 내지 제36항 중 어느 하나의 항에 있어서, 다음 단계, 즉:
a. Der f 진드기의 배양체로부터 Der f 진드기 배설물 입자의 분획(들)을 분리하는 단계;
b. 임의로 Der f 진드기 배설물 입자의 상기 분획(들)을 여러개 조합하는 단계;
c. 전술한 단계 a) 또는 단계 b)에서 얻은 Der f 진드기 배설물 입자 분획(들)로부터 알레르겐을 추출하는 단계; 및
d. 구체예 33-35 중 어느 하나에 따른 1종 이상의 진드기 알레르겐 추출물(들)을 전술한 단계 c)에서 수득한 배설물 입자의 1종 이상의 추출물(들)과 혼합하여 진드기 알레르겐 추출물의 혼합물을 얻는 단계
를 더 포함하는 것인 방법.
제33항 내지 제37항 중 어느 하나의 항에 있어서, 다음 단계, 즉: 구체예 33 및 구체예 34의 1종 이상의 진드기 알레르겐 추출물(들)을 구체예 36의 단계 c) 및 구체예 37의 단계 c)의 1종 이상의 진드기 알레르겐 추출물(들)과 혼합하여 Der p 1, Der p 2, Der f 1, 및 Der f 2 알레르겐을 포함하는 진드기 알레르겐 추출물의 혼합물을 수득하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
제33항 내지 제38항 중 어느 하나의 항에 있어서, 수득된 진드기 알레르겐 추출물을 그의 알레르고이드로 전환시키는 것인 방법.
제33항 내지 제39항 중 어느 하나의 항에 있어서, 다음 단계, 즉:
a. 제33항, 제34항, 제36항 및 제37항 중 어느 하나의 항에 기재된 단계 c)의 진드기 알레르겐 추출물 중의 그룹 1 및 그룹 2 알레르겐의 농도(w/v)를 측정하는 단계
를 더 포함하는 것인 방법.
제40항에 있어서, 다음 단계, 즉:
e) 제33항 및 제34항 중 어느 하나의 항에 기재된 단계 c)의 진드기 몸체의 1종 이상의 추출물(들)을 제36항 및 제37항 중 어느 하나의 항에 기재된 단계 c)의 배설물 입자의 1종 이상의 추출물(들)과 혼합하여, 그룹 1 대 그룹 2 알레르겐을 소정의 중량비로 갖는 진드기 알레르겐 추출물의 혼합물을 수득하는 단계
를 더 포함하는 것인 방법.
제33항 내지 제41항 중 어느 하나의 항에 있어서, 진드기 알레르겐 추출물의 혼합물은 Der p 진드기 몸체의 추출물(들), Der p 배설물 입자의 추출물(들), Der f 진드기 몸체의 추출물(들) 및 Der f 2 배설물 입자의 추출물(들)을 포함하는 것인 방법.
제33항 내지 제42항 중 어느 하나의 항에 있어서, 진드기 몸체의 분획 두개 이상을 제33항 및/또는 제34항의 단계 b)에 따라 조합시킨 다음, 단계 c)에 따라 추출하는 것인 방법.
제33항 내지 제43항 중 어느 하나의 항에 있어서, 배설물 입자의 분획 두개 이상을 제36항 및/또는 제37의 단계 b)에 따라 조합시킨 다음, 단계 c)에 따라 추출하는 것인 방법.
제33항 내지 제44항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제33항 및/또는 제34항의 단계, c)에서 수득된 진드기 몸체의 1종 이상의 추출물(들)을, 단계 e)에서, 제36항 및/또는 제37항의 단계 c)에서 수득된 진드기 배설물 입자의 1종 이상의 추출물(들)과 혼합하는 것인 방법.
제33항 내지 제45항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제33항 및/또는 제34항의 단계 c)에서 얻은 진드기 몸체의 1종 이상의 추출물(들)을 제36항 및/또는 제37항의 단계 c)에서 얻은 진드기 배설물 입자의 추출물 1종과 단계 e)에서 혼합하는 것인 방법.
제33항 내지 제46항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제33항 및/또는 제34항의 단계 c)에서 얻은 진드기 몸체의 추출물 1종을 제36항 및/또는 제37항의 단계 c)에서 수득한 진드기 배설물 입자의 1종 이상의 추출물(들)과 혼합하는 것인 방법.
제33항 내지 제47항 중 어느 하나의 항에 있어서, 진드기 몸체 추출물(들)에 진드기 몸체 추출물(들)에, 진드기 알레르겐 추출물의 혼합물 중 그룹 1 알레르겐 대 그룹 2 알레르겐의 목적하는 중량 비율이 얻어지는데 충분한 양으로, 즉, 중량 기준으로 전체 배양체 추출물 또는 70% v/v 미만의 몸체 분획으로부터의 몸체 추출물, 대변입자 추출물을 보강하는 것인 방법.
제33항 내지 제48항 중 어느 하나의 항에 있어서,
제36항의 단계 c)에서 Der p 배설물 입자의 추출물은 진드기 배양체의 하나의 분획 또는 조합된 분획(들)로부터 제조되는 것이고, 상기 분획(들)은 70% v/v 초과의 Der p 배설물 입자, 좋기로는 75% v/v 초과의 Der p 배설물 입자, 좋기로는 80% v/v 초과의 Der p 배설물 입자, 좋기로는 85% v/v 초과의 Der p 배설물 입자, 좋기로는 90% v/v 초과의 Der p 배설물 입자, 더욱 좋기로는 95% v/v 초과의 Der p 배설물 입자, 가장 좋기로는 98% v/v 초과의 Der p 배설물 입자를 함유하고 및/또는
제37항의 단계 c)의 Der f 배설물 입자의 추출물은 진드기 배양체의 하나의 분획 또는 조합된 분획(들)로부터 제조되는 것이고, 상기 분획(들)은 70% v/v 초과의 Der f 배설물 입자, 좋기로는 75% v/v 초과의 Der f 배설물 입자, 좋기로는 80% v/v 초과의 Der f 배설물 입자, 좋기로는 85% v/v 초과의 Der f 배설물 입자, 좋기로는 90% v/v 초과의 Der f 배설물 입자, 좋기로는 95% v/v, 초과의 더욱 좋기로는 98% v/v 초과의 Der f 배설물 입자를 함유하는 것인 방법.
제33항 내지 제49항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제33항 및/또는 제34항의 단계 a)의 진드기 몸체 분획 또는 단계 b)의 진드기 몸체의 조합된 분획들 및/또는 제36항 및/또는 제37항의 단계 a)의 배설물 입자의 분획 또는 단계 b)의 진드기 배설물 입자의 조합된 분획들은 진드기 배양체 배지를 10 % v/v 미만으로 함유하는 것인 방법.
제50항에 있어서, 제33항 및/또는 제34항의 단계 a)의 진드기 몸체 분획 또는 단계 b)의 조합된 몸체 분획들은 진드기의 일부분(예컨대 다리), 배설물 입자 및 진드기 배지를 최대 20% v/v의 양으로 포함하는 것인 방법.
제50항에 있어서, 제33항 및/또는 제37항의 단계 a)의 진드기 배설물 분획 또는 단계 b)의 조합된 배설물 분획들은 진드기의 일부분 (예컨대 다리) 및 진드기 배지를 최대 20% v/v의 양으로 포함하는 것인 방법.
제33항 내지 제52항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제33항 및/또는 제34항의 진드기 몸체의 분획(들) 및 구체예 제36항 및/또는 제37항의 단계 a)의 진드기 대변 입자의 분획(들)을, Der p 및/또는 Der f 진드기 배양체(들)의 체질(sieving)에 의해 진드기 배양체(들)로부터 분리하여 진드기 몸체 분획 b) 및 진드기 배설물 입자 분획 d)를 얻는 것인 방법.
제33항 내지 제53항 중 어느 하나의 항에 있어서, 진드기 몸체의 분획(들)과 진드기 배설물 입자의 분획(들)은 Der p 및/또는 Der f 진드기 배양체(들)을 체질하여 다음의 4가지 분획들로서 얻고:
a. 대형 배지 입자 > 350㎛
b. 진드기 몸체 분획 350-90㎛
c. 배설물 응집체 및 진드기의 일부분 90-50㎛
d. 배설물 입자 < 50㎛
e. 분획 a) 및 c)는 폐기하고, 분획 d) 및 b)는 임의로 추가 정제하거나 직접 추출하여 사용하는 것인 방법.
제54항에 있어서, 진드기 몸체 분획 b)를:
ii) 진드기 몸체보다 밀도가 높고 배양체 배지 입자보다 밀도가 낮은 제1 액체 배지에서 밀도 원심분리 처리한 다음;
iii) 상기 제1 액체 배지로부터 진드기 몸체를 수집하고, 원하는 순도의 진드기 몸체가 얻어질 때까지 단계 ii) 및 iii)를 반복 수행하며, 임의로
iv) 제2 액체로 진드기 몸체를 세척하여 제1 액체를 제거하는 것인 방법.
진드기 몸체를 분리 및 정제하는 방법으로서, 다음 단계들, 즉:
i) Der p 또는 Der f 진드기 배양체(들)로부터 진드기 몸체 분획(들)을 분리하는 단계 및
ii) 1종 이상의 Der p 진드기 몸체 분획(들), 또는 1종 이상의 Der f 진드기 몸체 분획(들)을, 진드기 몸체보다 밀도가 높고 배양체 배지 입자보다 밀도가 낮은 제1 액체 배지에서 밀도 원심분리하는 단계; 및
iii) 상기 제1 액체 배지로부터 진드기 몸체를 수집하는 단계
및 원하는 순도의 진드기 몸체가 얻어질 때까지 단계 ii) 및 iii)를 반복 수행하며, 임의로
iv) 제2 액체로 진드기 몸체를 세척하여 제1 액체를 제거하는 단계
를 포함하여 이루어지는 것인 방법.
제55항 내지 제45항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제1 및 제2 액체는 무수의, 좋기로는 약학적으로 허용되는 액체인 것인 방법.
제55항 내지 제57항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제1 액체는 무수 글리세롤인 것인 방법.
제55항 내지 제58항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제2 액체는 무수 에탄올인 것인 방법.
제55항 내지 제59항 중 어느 하나의 항에 있어서, 단계 ii) 및 iii)를 1회 반복하는 것인 방법.
제55항 내지 제60항 중 어느 하나의 항에 있어서, 수득된 진드기 몸체 분획이 적어도 70 % v/v의 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 적어도 75 % v/v 진드기 몸체, 더욱 좋기로는 적어도 80 % v/v 진드기 몸체, 좋기로는 적어도 85 % v/v 진드기 몸체, 좋기로는 적어도 90 % v/v 진드기 몸체, 좋기로는 적어도 95 % v/v 진드기 몸체 및 가장 좋기로는 적어도 98 % v/v 진드기 몸체를 포함할 때까지 단계 ii) 및 iii)를 반복하는 것인 방법.
제55항 내지 제61항 중 어느 하나의 항에 있어서, 진드기 몸체 분획 중의 배양체 배지 입자의 양이 10% v/v 미만이 될 때까지 배양체 배지 분획의 정제를 계속하는 것인 방법.
제62항에 있어서, 진드기의 일부분, 배설물 입자 및 진드기 배지아 20% v/v 미만의 양으로 존재하게 될 때까지 진드기 몸체의 정제를 지속하는 것인 방법.
제33항 내지 제63항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제33항, 제34항, 제36항 및 제37항 중 어느 하나의 항의 단계 a)의 Der f 진드기 몸체 분획들, Der p 진드기 몸체 분획들, Der p 배설물 입자의 분획(들) 및/또는 Der f 배설물 입자의 분획(들)을 다음의 단계들을 포함하는 체질(sieving) 공정, 즉:
1) 300, 150 및 80 ㎛　메쉬 체 타워가 구비된 진동하는 체 진탕기에서 Der f 또는 Der p 진드기 배양체를 체질하여, 150 ㎛ 내지 300 ㎛의 진드기 몸체가 풍부한 분획과 80 ㎛ 미만의 진드기 배설물 입자가 풍부한 분획을 분리한 다음,
2) 200, 300 및/또는 400 ㎛ 메쉬 체 타워가 구비된 체 진탕기를 수평으로 원을 그리며 움직여서 체 진탕기에서 진드기 몸체가 풍부한 분획(150 ㎛ 및 300 ㎛)을 체질하여, 200, 300 및/또는 400 ㎛ 메쉬 체를 이용하여 포획된 진드기 몸체가 풍부한 분획(들)을 분리한 후,
3) 3D 드로잉 모션(throwing motion) 및 300, 200, 150 및 100 메쉬 체가 구비된 체 진탕기에서 몸체가 풍부한 분획을 체질하여 150 내지 300 ㎛ 메쉬의 진드기 분획 및 100 ㎛ 미만의 진드기 배설물 입자 추출물을 얻는 단계; 및
4) 임의로 진동 체로부터 80 ㎛ 미만의 배설물 입자 분획과 3D 드로잉 모션을 하는 체로부터 100 ㎛ 미만의 배설물 입자 분획을 조합시켜, 이 조합된 배설물 분획을 3D 드로잉 모션 및 100, 80, 50 ㎛ 메쉬 체 타워가 구비된 체로 체질하는 공정에 의하여 분리하는 것인 방법.
제33항 내지 제64항 중 어느 하나의 항에 있어서, 수득된 추출물 또는 추출물의 혼합물을, 추출물(들) 또는 추출물(들)로부터 제조된 알레르고이드를 포함하는 압착형 또는 비압착형 설하용 정제(들), 추출물(들) 또는 추출물(들)로부터 제조된 알레르고이드를 포함하는 액상 설하용 제품 또는 추출물(들) 또는 추출물(들)로부터 제조된 알레르고이드를 포함하는 액상 주사용 제품과 같은 의약품으로서 조성시키는 방법.
제65항에 있어서, 의약품은 추출물을 함유하는, 급속 용해형 설하용 정제인 것인 방법.
제33항 내지 제67항 중 어느 하나의 항에 정의된 방법으로 제조되는 의약품.
제67항에 있어서, 집먼지 진드기에 의해 유발되는 알레르기 및 알레르기성 천식의 치료 및/또는 예방을 위한 것인 의약품.
구체예 69. 집먼지 진드기에 의해 유발되는 알레르기 및 알레르기성 천식의 치료 및/또는 예방을 위한 알레르겐 의약품에 사용되기 위한 알레르겐 추출물들의 시리즈의 알레르겐 추출물로서, 각각의 알레르겐 추출물은 진드기 몸체 추출물 적어도 1종, 및 진드기 배설물 입자 추출물 적어도 1종, 또는 70% v/v 미만의 진드기 몸체를 갖는 진드기 몸체의 분획으로부터의 진드기 몸체 추출물 또는 전체 진드기 배양체 추출물을 포함하고, 여기서 상기 알레르겐 추출물은 그룹 1 및 그룹 2 알레르겐을 소정 비율로 함유하며, 상기 비율의 변이 계수는 추출물 시리즈에 대하여 25% 이하, 20% 이하, 15% 이하, 10% 이하 또는 7.5% 이하인 것인 알레르겐 추출물.
집먼지 진드기에 의해 유발되는 알레르기의 진단용 알레르겐 의약품에 사용되기 위한 알레르겐 추출물들의 시리즈의 알레르겐 추출물로서, 각각의 알레르겐 추출물은 진드기 몸체 추출물 적어도 1종, 및 진드기 배설물 입자 추출물 적어도 1종, 또는 70% v/v 미만의 진드기 몸체를 갖는 진드기 몸체의 분획으로부터의 진드기 몸체 추출물 또는 전체 진드기 배양체 추출물을 포함하고, 여기서 상기 알레르겐 추출물은 그룹 1 및 그룹 2 알레르겐을 소정 비율로 함유하며, 상기 비율의 변이 계수는 추출물 시리즈에 대하여 25% 이하, 20% 이하, 15% 이하, 10% 이하 또는 7.5% 이하인 것인 알레르겐 추출물.
제69항 내지 제70항 중 어느 하나의 항에 있어서, 진드기 몸체 추출물에서의 그룹 1 알레르겐의 중량은 그룹 2 알레르겐의 중량보다 적고, 진드기 배설물 입자 추출물 중에서의 그룹 1 알레르겐의 중량은 그룹 2 알레르겐의 중량보다 큰 것인 알레르겐 추출물.
제69항 내지 제71항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 알레르겐 추출물은 제1항 내지 제32항 중 어느 하나의 항에서 정의된 바와 같은 것인 알레르겐 추출물.
제69항 내지 제71항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 알레르겐 추출물은 제33항 내지 제66항 중 어느 하나의 항에서 정의된 바와 같은 것인 알레르겐 추출물.