KR20130099094A

KR20130099094A - 아실벤젠 유도체

Info

Publication number: KR20130099094A
Application number: KR1020137009191A
Authority: KR
Inventors: 시게오 야마노이; 다카히로 가타기리; 히데노리 나미키; 마도카 핫타; 고지 마츠모토; 가나코 다카하시; 도모미 요시토미; 유이치 오치아이
Original assignee: 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
Priority date: 2010-10-14
Filing date: 2011-10-13
Publication date: 2013-09-05
Also published as: JPWO2012050151A1; JP5069813B2; SG189320A1; PL2628733T3; KR101829086B1; EP2628733B1; RS53965B1; CO6771403A2; CN103249726B; IL225724A0; EP2628733A4; JP2012224640A; ES2532706T3; BR112013009043B8; CN103249726A; CA2814628C; TWI487699B; SI2628733T1; IL225724A; MX2013004176A

Abstract

우수한 혈당 강하 작용, β 세포 혹은 췌장의 보호 작용을 갖는 화합물 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염, 그리고, 당 대사 이상에 의해 혈당 상승을 일으키는 1 형 당뇨병, 2 형 당뇨병 등에 대해 우수한 치료 효과 및/또는 예방 효과를 갖는 의약 조성물을 제공하는 것. 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염.

Description

아실벤젠 유도체 {ACYLBENZENE DERIVATIVE}

본 발명은 혈당 강하 작용 및/또는 β 세포 혹은 췌장 보호 작용을 갖는 신규 아실벤젠 유도체 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염, 및, 이들을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.

당뇨병은 인슐린 작용 부족에 의한 만성의 고혈당 상태를 주된 특징으로 하는 대사성 질환이다. 당뇨병의 치료에는, 일반적으로 식사 요법 및 운동 요법과 함께 약물 요법이 실시된다. 당뇨병 치료약의 1 종인 경구 혈당 강하제로서는, 인슐린 저항성을 개선하는 비구아나이드제 또는 티아졸리딘디온제, 췌장 β 세포로부터의 인슐린 분비를 촉진하는 술포닐우레아제 또는 글리니드계 약제, 당 흡수를 저해하는 α-글루코시다아제 저해제 등이 사용되고 있다.

그러나, 비구아나이드제에는 소화기 증상과 락트산 아시도시스, 티아졸리딘디온제에는 체중 증가와 부종, 술포닐우레아제 및 글리니드계 약제에는 저혈당이나 장기 사용에 의한 2 차 무효, α-글루코시다아제 저해제에는 설사 등의 부작용이 있는 것이 보고되고 있다. 따라서, 이와 같은 문제를 해결한 경구 혈당 강하제의 개발이 요망되고 있다.

또, 최근, 새로운 구조를 갖는 경구 혈당 강하제로서 피페리딘계 화합물 등도 개발되고 있다 (예를 들어, 특허문헌 1 ∼ 4 를 참조할 것). 또한, 옥사디아졸계 화합물 등이 공개되어 있다 (예를 들어, 특허문헌 5 또는 6 을 참조할 것).

국제 공개 제07/116229호 팜플렛 국제 공개 제07/003960호 팜플렛 국제 공개 제07/003962호 팜플렛 국제 공개 제05/061489호 팜플렛 국제 공개 제11/016469호 팜플렛 국제 공개 제11/016470호 팜플렛

그러나, 피페리딘계 화합물은 충분한 혈당 강하 작용, β 세포 혹은 췌장의 보호 작용을 얻기 어려운 문제가 있었다. 그래서, 본 발명은 상기 특허문헌에는 기재도 시사도 되어 있지 않은 새로운 구조를 가지며, 또한, 우수한 혈당 강하 작용, β 세포 혹은 췌장의 보호 작용을 갖는 화합물 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염, 당대사 이상에 의해 혈당 상승을 일으키는 1 형 당뇨병, 2 형 당뇨병 등에 대해 우수한 치료 효과 및/또는 예방 효과를 갖는 의약 조성물, 그리고, β 세포 또는 췌장 보호 작용을 갖는 의약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은,

(1) 일반식 (I) ：

[화학식 1]

(식 중,

R¹ 은 치환기군 α 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 하이드록시 C1 ∼ C6 알킬기 또는 하이드록시 C3 ∼ C6 시클로알킬기이며,

치환기군 α 는 하이드록시기 및 카르바모일기로 이루어지는 군이며,

R² 는 메틸기 또는 에틸기이며,

R³ 은 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는, C1 ∼ C6 알킬기 또는 C3 ∼ C6 시클로알킬기이며,

R⁴ 는 할로겐 원자이다)

로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염 ；

(2) R¹ 이 치환기군 α 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 하이드록시 C1 ∼ C3 알킬기 또는 하이드록시 C3 ∼ C4 시클로알킬기인, (1) 에 기재된 화합물 ；

(3) R¹ 이 치환기군 α 에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 하이드록시에틸기, 하이드록시프로필기, 하이드록시이소프로필기 또는 하이드록시시클로펜틸기인, (1) 에 기재된 화합물 ；

(4) R³ 이 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는, C1 ∼ C4 알킬기 또는 C3 ∼ C4 시클로알킬기인, (1) ∼ (3) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 ；

(5) R³ 이 1 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는, 이소프로필기, tert-부틸기, 시클로프로필기 또는 시클로부틸기인, (1) ∼ (3) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 ；

(6) R⁴ 가 불소 원자인, (1) ∼ (5) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 ；

(7) 이하 ：

4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]프로필}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-N-[(2S)-2,3-디하이드록시프로필]-2-플루오로벤즈아미드 ；

N-[(1S)-2-아미노-1-(하이드록시메틸)-2-옥소에틸]-4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]프로필}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-플루오로벤즈아미드 ；

4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]프로필}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-플루오로-N-[(1R)-2-하이드록시-1-메틸에틸]벤즈아미드 ；

4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]프로필}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-플루오로-N-[(1S)-2-하이드록시-1-메틸에틸]벤즈아미드 ；

4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]프로필}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-N-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-2-플루오로벤즈아미드 ；

4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]프로필}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-플루오로-N-[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]벤즈아미드 ；

4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]에틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-플루오로-N-[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]벤즈아미드 ；

4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]에틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-플루오로-N-[(1S)-2-하이드록시-1-메틸에틸]벤즈아미드 ；

4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]에틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-플루오로-N-[(1R,2R)-2-하이드록시시클로펜틸]벤즈아미드 ；

4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]에틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-플루오로-N-[(1R)-2-하이드록시-1-메틸에틸]벤즈아미드 ；

4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]에틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-플루오로-N-[(1S,2S)-2-하이드록시시클로펜틸]벤즈아미드 ；

4-(5-{(1R)-1-[4-(2,2-디메틸프로파노일)페녹시]프로필}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-플루오로-N-[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]벤즈아미드 ；

4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로부틸카르보닐)페녹시]프로필}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-플루오로-N-[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]벤즈아미드 ；

2-플루오로-4-{5-[(1R)-1-{4-[(1-플루오로시클로프로필)카르보닐]페녹시}프로필]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-N-[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]벤즈아미드 ；

2-플루오로-N-[(1R)-2-하이드록시-1-메틸에틸]-4-{5-[(1R)-1-(4-이소부티릴페녹시)프로필]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤즈아미드 ； 및

2-플루오로-N-[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]-4-{5-[(1R)-1-(이소부티릴페녹시)프로필]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤즈아미드

로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 ；

(8) (1) ∼ (7) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물 ；

(9) 1 형 당뇨병, 2 형 당뇨병 또는 비만을 치료하기 위한, (8) 에 기재된 의약 조성물 ；

(10) β 세포 또는 췌장을 보호하기 위한, (8) 에 기재된 의약 조성물 ；

(11) 의약 조성물을 제조하기 위한, (1) ∼ (7) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염의 사용 ；

(12) (1) ∼ (7) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 질병을 치료하는 방법 ； 그리고,

(13) 포유 동물이 사람인 (12) 에 기재된 방법 ；

을 제공한다.

본 발명에 의해, 우수한 혈당 강하 작용이나 β 세포 혹은 췌장의 보호 작용을 갖는 아실벤젠 유도체 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염, 혈당 상승을 일으키는 1 형 당뇨병, 2 형 당뇨병 등에 대해 우수한 치료 효과 및/또는 예방 효과를 갖는 의약 조성물, 그리고, β 세포 또는 췌장의 보호 효과를 갖는 의약 조성물을 제공할 수 있다.

본 명세서에 있어서, 「C1 ∼ C6 알킬기」란, 탄소수 1 ∼ 6 개의 직사슬형 또는 분기 사슬형 알킬기를 말한다. 구체예로서는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 1,2-디메틸-프로필기, 이소펜틸기, 헥실기, 이소헥실기 등을 들 수 있다.

본 명세서에 있어서, 「C3 ∼ C6 시클로알킬기」란, 탄소수 3 ∼ 6 개의 포화 고리형 탄화수소기를 말하며, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 및 시클로헥실기를 들 수 있다.

본 명세서에 있어서, 「하이드록시 C1 ∼ C6 알킬기」란, 하이드록시기가 상기 「C1 ∼ C6 알킬기」로 치환된 기를 말한다. 구체예로서는, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 4-하이드록시부틸, 5-하이드록시펜틸, 6-하이드록시헥실기 등을 들 수 있다.

본 명세서에 있어서, 「하이드록시 C3 ∼ C6 시클로알킬기」란, 하이드록시기가 상기 「C3 ∼ C6 시클로알킬기」로 치환된 기를 말한다. 구체예로서는, 하이드록시시클로프로필기, 하이드록시시클로부틸기, 2-하이드록시시클로펜틸기, 하이드록시시클로헥실기 등을 들 수 있다.

본 명세서에 있어서, 「할로겐 원자」란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 말한다.

본 명세서에 있어서, 「약학적으로 허용될 수 있는 염」이란, 본 발명의 화합물과 산 또는 염기를 반응시킴으로써 형성되는 염을 말한다.

염으로서는, 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염 등의 할로겐화 수소산염 ； 염산염, 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염 ； 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염 등의 저급 알칸술폰산염 ； 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등의 아릴술폰산염 ； 아세트산염, 말산염, 푸마르산염, 숙신산염, 시트르산염, 아스코르브산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레산염 등의 유기산염 ； 나트륨염, 칼륨염, 리튬염 등의 알칼리 금속염 ； 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염 ； 알루미늄염, 철염 등의 금속염 ； 암모늄염 등의 무기염 ； t-옥틸아민염, 디벤질아민염, 모르폴린염, 글루코사민염, 페닐글리신알킬에스테르염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 구아니딘염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 클로로프로카인염, 프로카인염, 디에탄올아민염, N-벤질페네틸아민염, 피페라진염, 테트라메틸암모늄염, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄염 등의 유기염 등의 아민염 ； 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루탐산염, 아스파르트산염 등의 아미노산염 등을 들 수 있다.

본 발명의 화합물은, 예를 들어, 대기 중에 방치하거나 함으로써, 수분을 흡수하여 흡착수가 부착되어, 수화물이 되는 경우가 있고, 그러한 수화물도 본 발명의 염에 포함된다.

본 발명의 화합물은 그 분자 내에 부제 탄소 원자를 갖는 경우가 있으므로, 광학 이성체가 존재한다. 이들 이성체, 및 이들 이성체의 혼합물이 모두 단일의 식, 즉 일반식 (I) 로 나타내지고 있다. 따라서, 본 발명은 일반식 (I) 로 나타내는 화합물의 광학 이성체, 및, 이 광학 이성체의 임의의 비율의 혼합물을 모두 포함한다. 이와 같은 광학 이성체는, 예를 들어, 후술하는 제조 방법, 참고예, 실시예에 있어서의 원료 대신에 광학 활성을 갖는 원료를 사용하여 제조할 수도 있고, 후술하는 제조 방법, 참고예, 실시예 등을 참조하여 제조된 화합물을 당해 분야에서 공지된 광학 분할 방법, 예를 들어, 디아스테레오머법, 효소 반응법, 크로마토그래피에 의한 광학 분할 방법 등을 사용하여 얻을 수도 있다.

본 발명은 또, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물을 구성하는 원자의 1 이상이 그 원자의 동위체로 치환된 화합물을 포함할 수 있다. 동위체에는 방사성 동위체 및 안정 동위체의 2 종류가 존재하고, 동위체의 예로서는, 예를 들어, 수소의 동위체 (²H 및 ³H), 탄소의 동위체 (¹¹C, ¹³C 및 ¹⁴C), 질소의 동위체 (¹³N 및 ¹⁵N), 산소의 동위체 (¹⁵O, ¹⁷O 및 ¹⁸O), 불소의 동위체 (¹⁸F) 등을 들 수 있다. 동위체로 표식된 화합물을 포함하는 조성물은, 예를 들어, 치료제, 예방제, 연구 시약, 어세이 시약, 진단제, 인비보 화상 진단제 등으로서 유용하다. 동위체로 표식된 화합물, 및, 동위체로 표식된 화합물의 임의의 비율의 혼합물도 모두 본 발명에 포함된다. 동위체로 표식된 화합물은, 당해 분야에서 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 후술하는 본 발명의 제조 방법에 있어서의 원료 대신에 동위체로 표식된 원료를 사용함으로써, 제조할 수 있다.

본 발명은 또, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물의 프로드러그를 포함할 수 있다. 프로드러그란, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물의 유도체이며, 생체 내에서 효소적 또는 화학적으로, 본 발명의 화합물로 변환되는 화합물을 말한다.

프로드러그로서는, 분자 내의 아미노기가 아실화, 알킬화 또는 인산화된 화합물, 분자 내의 카르복실기가 에스테르화 또는 아미드화된 화합물, 분자 내의 하이드록시기가 아실화, 알킬화 또는 인산화된 화합물 등을 들 수 있다 (예를 들어, Povl Krogsgaard-Larsen 등, 「A Textbook of Drug Design and Development」제 2 판, harwood academic publishers, 1996 년, 351 ∼ 385 페이지 참조). 이와 같은 프로드러그는 당해 분야에서 공지된 방법에 의해 일반식 (I) 로 나타내는 화합물로 제조될 수 있다.

R¹ 은 바람직하게는 치환기군 α 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 하이드록시 C1 ∼ C3 알킬기 또는 C3 ∼ C4 시클로알킬기이며, 보다 바람직하게는 치환기군 α 에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 하이드록시에틸기, 하이드록시프로필기, 하이드록시이소프로필기 또는 하이드록시시클로펜틸기이며, 또한 보다 바람직하게는, 2,3-디하이드록시프로필기, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸기, 1-카르바모일-2-하이드록시에틸기, 2-하이드록시-1-메틸에틸기 또는 2-하이드록시시클로펜틸기이다.

R² 는 바람직하게는 에틸기이다.

R³ 은 바람직하게는 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C4 알킬기 또는 C3 ∼ C4 시클로알킬기이며, 보다 바람직하게는 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 이소프로필기, tert-부틸기, 시클로프로필기 또는 시클로부틸기이며, 또한 보다 바람직하게는 이소프로필기, tert-부틸기, 시클로프로필기, 1-플루오로시클로프로필기 또는 시클로부틸기이다.

R⁴ 는 바람직하게는 불소 원자이다.

일반식 (I) 에 있어서의 R¹, R², R³ 및 R⁴의 바람직한 조합은, R¹ 이 치환기군 α 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 하이드록시 C1 ∼ C3 알킬기 또는 C3 ∼ C4 시클로알킬기이며, R² 가 에틸기이며, R³ 이 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C4 알킬기 또는 C3 ∼ C4 시클로알킬기이며, R⁴ 가 불소 원자인 조합이다.

보다 바람직한 조합은, R¹ 이 치환기군 α 에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 하이드록시에틸기, 하이드록시프로필기, 하이드록시이소프로필기 또는 하이드록시시클로펜틸기이며, R² 가 에틸기이며, R³ 이 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 이소프로필기, tert-부틸기, 시클로프로필기 또는 시클로부틸기이며, R⁴ 가 불소 원자인 조합이다.

또한 보다 바람직한 조합은, R¹ 이 2,3-디하이드록시프로필기, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸기, 1-카르바모일-2-하이드록시에틸기, 2-하이드록시-1-메틸에틸기 또는 2-하이드록시시클로펜틸기이며, R² 가 에틸기이며, R³ 이 이소프로필기, tert-부틸기, 시클로프로필기, 1-플루오로시클로프로필기 또는 시클로부틸기이며, R⁴ 가 불소 원자인 조합이다.

본 발명의 화합물은, 예를 들어, 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.

후술하는 방법의 각 공정의 반응에 있어서, 반응 기질이 되는 화합물이 목적으로 하는 반응을 저해하는 기 (예를 들어, 아미노기, 하이드록시기, 카르복시기 등) 를 갖는 경우, 필요에 따라 이들 기로의 보호기의 도입 및 도입한 보호기의 제거를 실시해도 된다. 이들 보호기로서는, 통상적으로 사용되는 보호기이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, T. H. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999 년, John Wiley & Sons, Inc. 등에 기재된 보호기를 들 수 있다. 이들 보호기의 도입 반응, 및, 당해 보호기의 제거 반응은 상기 문헌에 기재된 방법 등의 통상적인 방법에 따라 실시할 수 있다.

[화학식 2]

(식 중, R 및 R' 는 각각 카르복시기 및 수산기의 보호기이며, R¹, R², R³ 및 R⁴는 전술과 동일하다.)

A-I 공정은 화합물 (1) 의 카르복시기에 보호기 R 을 삽입하여 화합물 (2) 를 제조하는 공정이다. 사용되는 용매, 시약, 반응 온도, 반응 시간 등은, 예를 들어, T. H. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999 년, John Wiley & Sons, Inc. 등을 참조하여 적절히 선택할 수 있다.

A-II 공정은 화합물 (2) 를 하이드록시아민과 반응시켜 화합물 (3) 을 제조하는 공정이다.

사용되는 용매로서는, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 부탄올, 톨루엔, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 (DMF), 테트라하이드로푸란 (THF), 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 에탄올 및 THF 이다.

사용되는 하이드록시아민으로서는, 50 w/w％ 하이드록시아민 수용액, 하이드록시아민염산염 등을 들 수 있고, 바람직하게는 50 w/w％ 하이드록시아민 수용액이다.

반응 온도는 0 ∼ 150 ℃ 이며, 바람직하게는 70 ∼ 90 ℃ 이다. 반응 시간은 30 분간 ∼ 24 시간이며, 바람직하게는 2 ∼ 4 시간이다.

후처리가 필요한 경우에는, 예를 들어, 다음의 순서에 따라 후처리를 실시하면 된다. 반응액을 실온에 냉각시킨 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 물로 세정한다.

A-III 공정은 화합물 (4) 를 아질산에스테르 및 카르복실산과 반응시켜 화합물 (5) 를 제조하는 공정이다.

사용되는 아질산에스테르로서는, 아질산tert-부틸, 아질산n-부틸 등을 들 수 있고, 바람직하게는 아질산tert-부틸이다.

사용되는 카르복실산으로서는, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산 등을 들 수 있고, 바람직하게는 아세트산이다.

반응 온도는 -20 ∼ 100 ℃ 이며, 바람직하게는 0 ∼ 70 ℃ 이다. 반응 시간은 1 ∼ 24 시간이며, 바람직하게는 2 ∼ 4 시간이다.

후처리가 필요한 경우에는, 예를 들어, 다음의 순서에 따라 후처리를 실시하면 된다. 반응액을 실온에 냉각시킨 후, 감압하에서 용매를 증류 제거한다. 잔류물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸 등의 유기 용매를 사용하여 생성물을 추출한다. 얻어진 유기층을 황산나트륨 등의 건조제를 사용하여 건조시킨다. 불용물을 제거한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거한다.

A-IV 공정은, A-II 공정에서 얻어지는 화합물 (3) 을 축합제의 존재하, A-III 공정에서 얻어지는 화합물 (5) 와 반응시켜 화합물 (6) 을 제조하는 공정이다.

사용되는 용매로서는, 예를 들어, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, DMF, 디메틸아세트아미드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디클로로메탄 또는 DMF 이며, 보다 바람직하게는 DMF 이다.

사용되는 축합제로서는, (i) 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 1,3-디이소프로필카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (WSC) 등의 카르보디이미드류, 이들 카르보디이미드류와 1-하이드록시벤조트리아졸, 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸, N-하이드록시숙신이미드 등의 N-하이드록시 화합물과의 조합 ； (ii) 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI) 등의 이미다졸류 등을 들 수 있고, 바람직하게는 WSC 와 1-하이드록시벤조트리아졸의 조합이다.

반응 온도는 0 ∼ 200 ℃ 이며, 바람직하게는 20 ∼ 120 ℃ 이다. 반응 시간은 30 분간 ∼ 24 시간이며, 바람직하게는 2 ∼ 4 시간이다.

후처리가 필요한 경우에는, 예를 들어, 다음의 순서에 따라 후처리를 실시하면 된다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸 등의 유기 용매를 사용하여 생성물을 추출한다. 얻어진 유기층을 황산나트륨 등의 건조제를 사용하여 건조시킨다. 불용물을 제거한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다.

A-V 공정은, A-IV 공정에서 얻어지는 화합물 (6) 으로부터 보호기 R' 를 제거하여, 화합물 (7) 을 제조하는 공정이다.

사용되는 용매로서는, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, n-부탄올 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메탄올이다.

사용되는 시약으로서는, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등을 들 수 있고, 바람직하게는 탄산칼륨이다.

반응 온도는 -30 ∼ 100 ℃ 이며, 바람직하게는 -20 ∼ 20 ℃ 이다. 반응 시간은 10 ∼ 120 분간이며, 바람직하게는 20 ∼ 50 분간이다.

후처리가 필요한 경우에는, 예를 들어, 다음의 순서에 따라 후처리를 실시하면 된다. 반응액에 염산 등의 산을 첨가하여 약산성 또는 중성으로 하고, 아세트산에틸 등의 유기 용매를 사용하여 생성물을 추출한다. 얻어진 유기층을 황산나트륨 등의 건조제를 사용하여 건조시킨다. 불용물을 제거한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다.

A-VI 공정은 A-V 공정에서 얻어지는 화합물 (7) 과 화합물 (8) 을 반응시켜, 화합물 (9) 를 제조하는 공정이다.

사용되는 용매로서는, THF, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 톨루엔 등을 들 수 있고, 바람직하게는 THF 이다.

사용되는 시약으로서는, (i) 아조디카르복실산디에틸이나 아조디카르복실산디-tert-부틸 등의 아조디카르복실산에스테르류와, 트리페닐포스핀이나 트리부틸포스핀 등의 포스핀류 등의 조합, (ii) (시아노메틸렌)트리메틸포스포란이나 (시아노메틸렌)트리부틸포스포란 등의 (시아노메틸렌)포스포란류 등을 들 수 있고, 바람직하게는 아조디카르복실산디-tert-부틸과 트리페닐포스핀의 조합이다.

반응 온도는 -20 ∼ 100 ℃ 이며, 바람직하게는 0 ∼ 40 ℃ 이다. 반응 시간은 10 분간 ∼ 6 시간이며, 바람직하게는 30 분간 ∼ 2 시간이다.

후처리가 필요한 경우에는, 예를 들어, 다음의 순서에 따라 후처리를 실시하면 된다. 감압하에서 용매를 증류 제거한 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸 등의 유기 용매를 사용하여 생성물을 추출한다. 얻어진 유기층을 황산나트륨 등의 건조제를 사용하여 건조시킨다. 불용물을 제거한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다.

A-VII 공정은 A-VI 공정에서 얻어지는 화합물 (9) 로부터 보호기 R 을 제거하여, 화합물 (10) 을 제조하는 공정이다.

사용되는 용매로서는, 디클로로메탄, 아세트산에틸 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디클로로메탄이다.

사용되는 시약으로서는, 염화수소, 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있고, 바람직하게는 트리플루오로아세트산이다.

반응 온도는 -20 ∼ 60 ℃ 이며, 바람직하게는 10 ∼ 30 ℃ 이다. 반응 시간은 10 분간 ∼ 6 시간이며, 바람직하게는 20 분간 ∼ 2 시간이다.

후처리가 필요한 경우에는, 예를 들어, 다음의 순서에 따라 후처리를 실시하면 된다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 이소프로필에테르로 세정한다.

A-VIII 공정은, A-VII 공정에서 얻어지는 화합물 (10) 을 축합제의 존재하, 아민 화합물 (11) 과 반응시켜, 본 발명의 화합물 (I) 을 제조하는 공정이다.

사용되는 용매로서는, 디클로로메탄, THF, 1,4-디옥산, DMF, 디메틸아세트아미드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디클로로메탄 또는 DMF 이며, 보다 바람직하게는 DMF 이다.

사용되는 축합제로서는, 아미드화 반응에 사용되는 것이면 특별히 한정은 없고, R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations. Second Edition, 1999 년, John Wiley & Sons, Inc. 등에 기재된 축합제를 들 수 있다. 구체예로서는, (i) 디에틸포스포릴시아나이드 등의 인산에스테르류 ； (ii) 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 1,3-디이소프로필카르보디이미드, WSC 등의 카르보디이미드류, 이들 카르보디이미드류와 1-하이드록시벤조트리아졸 등의 N-하이드록시 화합물의 조합 ； (iii) CDI 등의 이미다졸류 ； (iv) 염화4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 (DMT-MM) ； (v) O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (HATU), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (HBTU) 등의 포스페이트류 등을 들 수 있고, 바람직하게는 WSC 와 1-하이드록시벤조트리아졸의 조합이다.

반응 온도는 0 ∼ 100 ℃ 이며, 바람직하게는 0 ∼ 50 ℃ 이다. 반응 시간은 30 분간 ∼ 96 시간이며, 바람직하게는 1 ∼ 12 시간이다.

후처리가 필요한 경우에는, 예를 들어, 다음의 순서에 따라 후처리를 실시하면 된다. 반응액에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸 등의 유기 용매를 사용하여 생성물을 추출한다. 얻어진 유기층을 물, 포화 식염수 등으로 세정하고, 황산나트륨 등의 건조제를 사용하여 건조시킨다. 감압하에서, 용매를 증류 제거하여, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다.

본 발명의 화합물은, 상기 방법을 이용하여 제조할 수 있는 것 외에, 공지된 화합물로부터 후술하는 참고예 및 실시예에 따라, 용이하게 제조할 수 있다.

상기 방법에서 얻어지는 본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염은 우수한 혈당 강하 작용을 갖기 때문에, 1 형 당뇨병, 2 형 당뇨병, 임신 당뇨병, 그 밖의 요인에 의한 고혈당증, 내당능 부전 (impaired glucose tolerance ： IGT), 비만, 당뇨병 관련 질환 (예를 들어, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지질대사이상, 고혈압증, 지방간, 메타볼릭신드롬, 부종, 심부전, 협심증, 심근경색, 동맥경화증, 고요산혈증, 통풍 등) 또는 당뇨병 합병증 (예를 들어, 망막증, 신증, 신경장애, 백내장, 족괴저, 감염증, 케토시스 등) 의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있는 의약 조성물의 유효 성분으로서 사용될 수 있다.

또, 본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염은 우수한 β 세포 또는 췌장 보호 작용을 갖기 때문에, β 세포 또는 췌장을 보호하기 위해서 사용될 수 있는 의약 조성물의 유효 성분으로서 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또, 본 발명의 화합물 이외의 당뇨병 치료약, 당뇨병 합병증 치료약, 고지혈증 치료약, 고혈압증 치료약 등과 병용하여 사용할 수도 있다.

본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염을 함유하는 의약 조성물은, 포유 동물 (예를 들어, 사람, 말, 소, 돼지 등, 바람직하게는 사람) 에게 투여되는 경우에는, 전신적 또는 국소적으로 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다.

본 발명의 의약 조성물은 투여 방법에 따라 적절한 형태를 선택하여, 통상적으로 사용되고 있는 각종 제제의 조제법에 의해 조제할 수 있다.

경구용의 의약 조성물의 형태로서는, 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 수제, 현탁제, 유제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 들 수 있다. 이러한 형태의 의약 조성물은, 첨가제로서 통상적으로 사용되는 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 팽윤제, 팽윤 보조제, 코팅제, 가소제, 안정제, 방부제, 항산화제, 착색제, 용해 보조제, 현탁화제, 유화제, 감미제, 보존제, 완충제, 희석제, 습윤제 등을 필요에 따라 적절히 선택하여, 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.

비경구용의 의약 조성물의 형태로서는, 주사제, 연고제, 겔제, 크림제, 습포제, 첩부제, 분무제, 흡입제, 스프레이제, 점안제, 점비제, 좌제 등을 들 수 있다. 이러한 형태의 의약 조성물은 첨가제로서 통상적으로 사용되는 안정화제, 방부제, 용해 보조제, 보습제, 보존제, 항산화제, 착향제, 겔화제, 중화제, 완충제, 등장제, 계면 활성제, 착색제, 완충화제, 증점제, 습윤제, 충전제, 흡수 촉진제, 현탁화제, 결합제 등을 필요에 따라 적절히 선택하여, 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염의 투여량은 증상, 연령, 체중 등에 따라 상이하지만, 경구 투여의 경우에는 1 일 1 ∼ 수 회, 성인 1 인 1 회당, 화합물 환산량으로 1 ∼ 2000 ㎎, 바람직하게는 1 ∼ 400 ㎎ 이며, 비경구 투여의 경우에는, 1 일 1 ∼ 수 회, 성인 1 인 1 회당, 화합물 환산량 0.01 ∼ 500 ㎎, 바람직하게는 0.1 ∼ 300 ㎎ 이다.

이하, 참고예, 실시예, 제조예, 제제예 및 시험예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들에 한정되는 것은 아니다.

실시예

(참고예 1) 4-시아노-2-플루오로벤조산tert-부틸

[화학식 3]

4-시아노-2-플루오로벤조산 (100.0 g, 606 mmol) 의 tert-부틸알코올 (1000 ㎖)-테트라하이드로푸란 (500 ㎖) 용액에 이탄산디-tert-부틸 (145.4 g, 666 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (7.40 g, 60.6 mmol) 을 첨가하여 60 ℃ 에서 3 시간 교반했다. 반응액을 실온에 냉각시켜, 불용물을 셀라이트 여과에 의해 제거하고, 감압하 용매를 증류 제거함으로써 표기 화합물을 미정제 생성물로서 얻었다.

(참고예 2) 4-아미노(하이드록시이미노)메틸-2-플루오로벤조산tert-부틸

[화학식 4]

참고예 1 에서 얻어진 화합물 (11.0 g, 66.6 mmol) 의 에탄올 (100 ㎖)-테트라하이드로푸란 (50 ㎖) 용액에 50 ％ 하이드록실아민 수용액 (60 ㎖, 100 mmol) 을 첨가하여 80 ℃ 에서 2 시간 교반했다. 반응액을 실온에 냉각시킨 후에, 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 물로 세정하여, 감압하 40 ℃ 에서 2 일간 건조시킴으로써, 표기 화합물 (150.0 g, 수율 ： 98 ％) 을 얻었다.

(참고예 3) 시클로프로필(4-하이드록시페닐)메타논

[화학식 5]

2 N 수산화나트륨 수용액 (283 ㎖, 566 mmol) 에, 빙랭하에서 4-클로로프로필(4-하이드록시페닐)메타논 (25.1 g, 127 mmol) 을 수 회로 나누어 첨가했다. 반응액을 실온으로 상승시켜 6 시간 교반한 후, 빙랭하에서 반응액이 pH 2 가 될 때까지 묽은 황산 (1.8 N) 을 첨가했다. 아세트산에틸로 2 회 추출하여, 얻어진 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸 = 4 ： 1 → 2 ： 1, v/v) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (17.7 g, 수율 ： 86 ％) 을 얻었다.

(참고예 4) (2S)-2-아세톡시부티르산

[화학식 6]

(2S)-2-아미노부티르산 (10.0 g, 97.0 mmol) 의 아세트산 (300 ㎖) 용액에 아세트산나트륨 (11.9 g, 146 mmol), 아질산tert-부틸 (15.0 g, 146 mmol) 을 빙랭하에서 첨가하여 60 ℃ 에서 2 시간 교반했다. 반응액을 실온으로 한 후에, 감압하 용매를 증류 제거하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 2 회 추출하고, 얻어진 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 또한 1,4-디옥산 (50 ㎖) 으로 2 회 공비시킴으로써, 표기 화합물 (8.4 g, 수율 ： 60 ％) 을 얻었다.

(참고예 5) 4-{5-[(1S)-1-아세톡시프로필]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-플루오로벤조산tert-부틸

[화학식 7]

참고예 4 에서 얻어진 화합물 (7.8 g, 53.0 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (200 ㎖) 용액에, 실온에서 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (7.2 g, 53.0 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (20.3 g, 159 mmol) 를 첨가하여 동일 온도에서 30 분간 교반했다. 참고예 2 에서 얻어진 화합물 (13.5 g, 53.0 mmol) 을 첨가하여 30 분간 교반하고, 다시 100 ℃ 에서 3 시간 교반했다. 실온으로 되돌린 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 2 회 추출하고, 얻어진 유기층을 물 및 10 ％ 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하, 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸 = 95 ： 5 → 85 ： 15, v/v) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (14.7 g, 수율 ： 76 ％) 을 얻었다.

(참고예 6) 2-플루오로-4-{5-[(1S)-1-하이드록시프로필]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤조산tert-부틸

[화학식 8]

참고예 5 에서 얻어진 화합물 (14.7 g, 40.3 mmol) 의 메탄올 (100 ㎖) 용액에, 빙랭하에서 탄산칼륨 (8.4 g, 61 mmol) 을 첨가하여 동일 온도에서 30 분 교반했다. 동일 온도에서 반응액이 pH 6.0 이 될 때까지 2 N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 2 회 추출하고, 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸 = 95 ： 5 → 80 ： 20, v/v) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (12.9 g, 수율 ： 84 ％) 을 얻었다.

(참고예 7) 4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]프로필}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-플루오로벤조산tert-부틸

[화학식 9]

참고예 6 에서 얻어진 화합물 (300 ㎎, 0.931 mmol) 및 참고예 3 에서 얻어진 화합물 (150 ㎎, 0.925 mmol) 의 테트라하이드로푸란 용액 (10 ㎖) 에, 실온에서 아조디카르복실산디-tert-부틸 (260 ㎎, 1.11 mmol) 및 트리페닐포스핀 (300 ㎎, 1.11 mmol) 을 첨가하여 동일 온도에서 1 시간 교반했다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸 = 95 ： 5 → 80 ： 20, v/v) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (236 ㎎, 수율 ： 55 ％) 을 얻었다.

(참고예 8) 4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]프로필}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-플루오로벤조산

[화학식 10]

참고예 7 에서 얻어진 화합물 (236 ㎎, 0.506 mmol) 의 디클로로메탄 (1 ㎖) 용액에 실온에서, 트리플루오로아세트산 (10 ㎖) 을 첨가하여 40 분 교반했다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 이소프로필에테르로 세정하여 표기 화합물 (195 ㎎, 94 ％) 을 얻었다.

(참고예 9) 2-플루오로-4-{5-[(1S)-1-하이드록시에틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤조산tert-부틸

[화학식 11]

(2S)-2-아세톡시프로피온산 (14.4 g, 109 mmol) 의 디메틸포름아미드 (540 ㎖) 용액에, 실온에서 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (16.7 g, 109 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (41.8 g, 218 mmol) 를 첨가하여 동일 온도에서 30 분간 교반했다. 참고예 2 에서 얻어진 화합물 (27.7 g, 109 mmol) 을 첨가하여 10 분간 교반하고, 다시 90 ℃ 에서 3 시간 교반했다. 실온으로 되돌린 후, 반응액에 물 및 10 ％ 식염수를 첨가하여 아세트산에틸로 2 회 추출하고, 얻어진 유기층을 10 ％ 식염수 및 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하, 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸 = 95 ： 5 → 85 ： 15, v/v) 로 정제했다.

얻어진 4-{5-[(1S)-1-아세톡시에틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-2-플루오로-벤조산tert-부틸 (32.1 g, 91.6 mmol) 의 메탄올 (360 ㎖) 용액에, 빙랭하에서 탄산칼륨 (12.7 g, 91.6 mmol) 을 첨가하여 동일 온도에서 30 분 교반했다. 동일 온도에서 반응액이 pH 6.0 이 될 때까지 2 N 염산을 첨가하여 감압하 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 2 회 추출하고, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물로부터 헥산을 사용하여 고체화시킴으로써, 표기 화합물 (26.4 g, 수율 ： 93 ％) 을 얻었다.

(참고예 10) 4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]에틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-플루오로벤조산tert-부틸

[화학식 12]

참고예 9 에서 얻어진 화합물 (6.00 g, 19.5 mmol) 및 참고예 3 에서 얻어진 화합물 (3.47 g, 21.4 mmol) 의 테트라하이드로푸란 용액 (190 ㎖) 에, 실온에서 트리페닐포스핀 (5.62 g, 21.4 mmol) 및 아조디카르복실산디-tert-부틸 (4.93 g, 21.4 mmol) 을 첨가하여 동일 온도에서 40 분간 교반했다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸 = 95 ： 5 → 75 ： 25, v/v) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (7.65 g, 수율 ： 87 ％) 을 얻었다.

(참고예 11) 4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]에틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-플루오로벤조산

[화학식 13]

참고예 10 에서 얻어진 화합물 (7.65 g, 16.9 mmol) 의 디클로로메탄 (40 ㎖) 용액에 실온에서, 트리플루오로아세트산 (20 ㎖) 의 디클로로메탄 (20 ㎖) 용액을 첨가하여 1 시간 교반했다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물로부터 헥산 ： 아세트산에틸 (4 : 1, v/v) 을 사용하여 고체화시킴으로써, 표기 화합물 (4.90 g, 73 ％) 을 얻었다.

(참고예 12) 1-[4-(벤질옥시)페닐]-2,2-디메틸프로판-1-온

[화학식 14]

4-벤질옥시브로모벤젠 (3.00 g, 11.4 mmol) 의 테트라하이드로푸란 (50 ㎖) 용액에 마그네슘 (305 ㎎, 1.54 mmol) 을 실온에서 첨가하여 60 ℃ 에서 30 분 교반했다. 반응액을 0 ℃ 로 하고, 피발로니트릴의 1 M 테트라하이드로푸란 용액 (12 ㎖, 12 mmol) 을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반했다. 그 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 1 회 추출하고, 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하, 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸 = 99 ： 1 → 90 ： 10, v/v) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (900 ㎎, 수율 ： 29 ％) 을 얻었다.

(참고예 13) 1-(4-하이드록시메틸)-2,2-디메틸프로판-1-온

[화학식 15]

참고예 12 에서 얻어진 화합물 (900 ㎎, 3.35 mmol) 의 메탄올 (30 ㎖) 용액에 10 ％ 팔라듐탄소 (90 ㎎) 를 첨가하여 수소 분위기하에서 실온에서 2 시간 교반했다. 그 후, 반응액을 셀라이트 여과하고, 모액을 감압하, 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸 = 80 ： 20 → 50 ： 50, v/v) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (550 ㎎, 수율 ： 92 ％) 을 얻었다.

(참고예 14) 4-(5-{(1R)-1-[4-(2,2-디메틸프로파노일)페녹시]프로필}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-플루오로벤조산tert-부틸

[화학식 16]

참고예 6 에서 얻어진 화합물 (993 ㎎, 3.08 mmol) 및 참고예 13 에서 얻어진 화합물 (550 ㎎, 3.08 mmol) 의 테트라하이드로푸란 용액 (30 ㎖) 에, 실온에서 아조디카르복실산디-tert-부틸 (852 ㎎, 3.70 mmol) 및 트리페닐포스핀 (971 ㎎, 3.70 mmol) 을 첨가하여 동일 온도에서 1 시간 교반했다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸 = 95 ： 5 → 80 ： 20, v/v) 로 정제하여, 표기 화합물 (1.29 g) 을 포함하는 미정제물로서 얻었다.

(참고예 15) 4-(5-{(1R)-1-[4-(2,2-디메틸프로파노일)페녹시]프로필}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-플루오로벤조산

[화학식 17]

참고예 14 에서 얻어진 화합물 (1.29 g) 의 디클로로메탄 (10 ㎖) 용액에 실온에서, 트리플루오로아세트산 (10 ㎖) 을 첨가하여 1 시간 교반했다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 이소프로필에테르로 세정하여 표기 화합물 (900 ㎎) 을 포함하는 미정제물로서 얻었다.

(참고예 16) 시클로부틸(4-하이드록시페닐)메타논

[화학식 18]

페놀 (1.03 g, 10.9 mmol) 의 디클로로메탄 용액 (10 ㎖) 에, 실온에서 염화알루미늄 (1.59 g, 11.9 mmol) 을 첨가하여 동일 온도에서 45 분간 교반했다. 얻어진 반응액에, 실온에서 시클로부탄카르복실산클로라이드 (1.33 ㎖, 11.7 mmol) 를 적하하고, 동일 온도에서 4 시간 교반했다. 다시 실온에서 염화알루미늄 (1.58 g, 11.8 mmol) 을 첨가하여 교반하고, 염화알루미늄이 완전히 용해된 것을 확인한 후, 밤새 가만히 정지시켰다. 빙랭하에서 반응액을 염산에 첨가하여 아세트산에틸로 1 회 추출하고, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 2 회 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸 = 90 ： 10 → 80 ： 20, v/v) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (993 ㎎, 수율 ： 51 ％) 을 얻었다.

(참고예 17) 4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로부틸카르보닐)페녹시]프로필}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-플루오로벤조산

[화학식 19]

참고예 6 에서 얻어진 화합물 (716 ㎎, 2.32 mmol) 및 참고예 16 에서 얻어진 화합물 (409 ㎎, 2.32 mmol) 의 테트라하이드로푸란 용액 (23 ㎖) 에, 실온에서 트리페닐포스핀 (670 ㎎, 2.55 mmol) 및 아조디카르복실산디-tert-부틸 (588 ㎎, 2.55 mmol) 을 첨가하여 동일 온도에서 40 분간 교반했다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 → 헥산 ： 아세트산에틸 = 90 ： 10, v/v) 로 정제했다.

얻어진 4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로부틸카르보닐)페녹시]프로필}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-플루오로벤조산tert-부틸의 디클로로메탄 (5 ㎖) 용액에 실온에서, 트리플루오로아세트산 (5 ㎖) 을 첨가하여 1 시간 교반했다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물로부터 헥산 ： 아세트산에틸 (5 : 1) 을 사용하여 고체화하고, 표기 화합물 (531 ㎎, 56 ％) 을 얻었다.

(참고예 18) 4-클로로-2-플루오로-1-(4-플루오로페닐)부탄-1-온

[화학식 20]

4-클로로-4'-플루오로부티로페논 (10.0 g, 49.8 mmol) 의 1,4-디옥산 (50 ㎖) 용액에, 실온에서 브롬 (8.76 g, 54.8 mmol) 의 1,4-디옥산 (50 ㎖) 용액을 15 분간에 걸쳐서 첨가하여 동일 온도에서 10 분간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 헥산으로 2 회 추출하고, 얻어진 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 1.5 M 아황산나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하, 용매를 증류 제거함으로써 얻어진 미정제 생성물 (14.3 g) 의 일부 (13.0 g) 를 N,N-디메틸포름아미드 (90 ㎖) 에 용해하고, 실온에서 18-크라운-6 (18.4 g, 69.8 mmol) 및 불화칼륨 (4.05 g, 69.8 mmol) 을 첨가하여 동일 온도에서 2 시간 반 교반한 후, 18-크라운-6 (6.15 g, 23.3 mmol) 및 불화칼륨 (1.35 g, 23.3 mmol) 을 첨가하여 동일 온도에서 다시 1 시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 헥산으로 2 회 추출하고, 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하, 용매를 증류 제거하여, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸 = 100 ： 0 → 95 ： 5, v/v) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (5.47 g, 수율 ： 55 ％) 을 얻었다.

(참고예 19) (1-플루오로시클로프로필)(4-플루오로페닐)메타논

[화학식 21]

참고예 18 에서 얻어진 화합물 (861 ㎎, 3.94 mmol) 의 THF (8.0 ㎖) 용액에, 0 ℃ 에서 1.09 M 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 테트라하이드로푸란 용액 (3.97 ㎖, 4.33 mmol) 을 30 분간에 걸쳐서 첨가하여 실온에서 2.5 시간 교반했다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액 및 물을 첨가하여 헥산으로 2 회 추출하고, 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하, 용매를 증류 제거하여, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸 = 95 ： 5, v/v) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (336 ㎎, 수율 ： 47 ％) 을 얻었다.

(참고예 20) (1-플루오로시클로프로필){4-[(4-메톡시벤질)옥시]페닐}메타논

[화학식 22]

참고예 19 에서 얻어진 화합물 (332 ㎎, 1.82 mmol) 및 4-메톡시벤질알코올 (250 ㎕, 2.00 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (9.0 ㎖) 용액에, 실온에서 칼륨tert-부톡사이드 (225 ㎎, 2.00 mmol) 를 첨가하여 실온에서 1.5 시간 교반했다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액 및 물을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반한 후, 석출된 고체를 여과 채취하고, 물 및 2-프로판올-물 (1 : 1) 혼액으로 세정함으로써, 표기 화합물 (396 ㎎, 수율 ： 72 ％) 을 얻었다.

(참고예 21) (1-플루오로시클로프로필)(4-하이드록시페닐)메타논

[화학식 23]

참고예 20 에서 얻어진 화합물 (392 ㎎, 1.30 mmol) 의 1,4-디옥산 (4.0 ㎖) 용액에, 실온에서 메탄올 (0.4 ㎖) 및 진한 염산 (0.4 ㎖) 을 첨가하여 동일 온도에서 2 시간 교반한 후, 60 ℃ 로 승온하고, 다시 7 시간 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 2 회 추출하고, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하, 용매를 증류 제거하여, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸 = 90 ： 10 → 75 ： 25, v/v) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (217 ㎎, 수율 ： 92 ％) 을 얻었다.

(참고예 22) 2-플루오로-4-{5-[(1R)-1-{4-[(1-플루오로시클로프로필)카르보닐]페녹시}프로필]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤조산tert-부틸

[화학식 24]

참고예 6 에서 얻어진 화합물 (360 ㎎, 1.12 mmol) 및 참고예 21 에서 얻어진 화합물 (183 ㎎, 1.02 mmol) 의 테트라하이드로푸란 (5.0 ㎖) 용액에, 0 ℃ 에서 트리페닐포스핀 (293 ㎎, 1.12 mmol) 및 아조디카르복실산디-tert-부틸 (253 ㎎, 1.12 mmol) 을 첨가하여 동일 온도에서 5 분간 교반한 후, 실온에서 다시 1 시간 교반했다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸 = 100 ： 0 → 85 ： 15, v/v) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (396 ㎎, 수율 ： 80 ％) 을 얻었다.

(참고예 23) 2-플루오로-4-{5-[(1R)-1-{4-[(1-플루오로시클로프로필)카르보닐]페녹시}프로필]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤조산

[화학식 25]

참고예 22 에서 얻어진 화합물 (390 ㎎, 0.805 mmol) 의 디클로로메탄 (2.0 ㎖) 용액에, 실온에서 트리플루오로아세트산 (2.0 ㎖) 을 첨가하여 동일 온도에서 1 시간 교반했다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 헥산-아세트산에틸 혼액으로 세정함으로써, 표기 화합물 (283 ㎎, 82 ％) 을 얻었다.

(참고예 24) 2-플루오로-4-{5-[(1R)-1-(4-이소부티릴페녹시)프로필]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤조산tert-부틸

[화학식 26]

참고예 6 에서 얻어진 화합물 (332 ㎎, 1.03 mmol) 및 4'-하이드록시-2-메틸프로피오페논 (186 ㎎, 1.13 mmol) 의 테트라하이드로푸란 (5.0 ㎖) 용액에, 0 ℃ 에서 트리페닐포스핀 (297 ㎎, 1.13 mmol) 및 아조디카르복실산디-tert-부틸 261 ㎎, 1.13 mmol) 을 첨가하여 동일 온도에서 5 분간 교반한 후, 실온에서 다시 1 시간 교반했다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸 = 95 ： 5 → 85 ： 15, v/v) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (268 ㎎, 수율 ： 56 ％) 을 얻었다.

(참고예 25) 2-플루오로-4-{5-[(1R)-1-(4-이소부티릴페녹시)프로필]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤조산

[화학식 27]

참고예 24 에서 얻어진 화합물 (268 ㎎, 0.572 mmol) 의 디클로로메탄 (1.5 ㎖) 용액에, 실온에서 트리플루오로아세트산 (1.5 ㎖) 을 첨가하여 동일 온도에서 2 시간 교반했다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 헥산-아세트산에틸 혼액으로 세정함으로써, 표기 화합물 (223 ㎎, 94 ％) 을 얻었다.

(참고예 26) N-시클로펜타-3-엔-1-일-4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]에틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-플루오로벤즈아미드

[화학식 28]

참고예 11 에서 얻어진 화합물 (270 ㎎, 681 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖) 용액에, 실온에서 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (104 ㎎, 681 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (261 ㎎, 1.36 mmol) 를 첨가했다. 동일 온도에서 30 분간 교반한 후, 1-아미노-3-시클로펜텐염산염 (122 ㎎, 1.02 mmol) 및 트리에틸아민 (142 ㎖, 1.02 mmol) 을 첨가하여 동일 온도에서 다시 30 분간 교반했다. 반응액에 물 및 10 ％ 식염수를 첨가하여 아세트산에틸로 2 회 추출하고, 얻어진 유기층을 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하, 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸 = 100 ： 0 → 70 ： 30, v/v) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (212 ㎎, 수율 ： 67 ％) 을 얻었다.

(참고예 27) (2R,3R)-3-아미노-1,2-부탄디올염산염

[화학식 29]

(2R,3R,αR)-2-하이드록시-3-(N-벤질-N-α-메틸벤질아미노)부탄올, Tetrahedron : Asymmetry 2002, 13, 1555-1565. (1.08 g, 3.61 mmol) 의 에탄올 (20 ㎖) 용액에, 실온에서 20 ％ 수산화팔라듐탄소 (108 ㎎) 를 첨가하여 수소 기류하 60 ℃ 에서 8 시간 교반했다. 반응액을 실온에 냉각시켜, 불용물을 셀라이트 여과에 의해 제거한 후, 감압하 용매를 증류 제거함으로써 얻어진 잔류물 (466 ㎎) 의 일부 (320 ㎎) 를 에탄올 (1.0 ㎖) 에 용해하고, 실온에서 4 M-염화수소1,4-디옥산 용액 (1.13 ㎖, 4.54 mmol) 을 첨가하여 동일 온도에서 10 분간 교반했다. 감압하 용매를 증류 제거함으로써 표기 화합물 (354 ㎎) 을 미정제 생성물로서 얻었다.

(실시예 1) 4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]프로필}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-N-[(2S)-2,3-디하이드록시프로필]-2-플루오로벤즈아미드

[화학식 30]

참고예 8 에서 얻어진 화합물 (200 ㎎, 0.487 mmmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (1.4 ㎖) 용액에, 실온에서 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (89.6 ㎎, 0.585 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (112 ㎎, 0.585 mmol) 를 첨가하여 동일 온도에서 30 분간 교반한 후, 0 ℃ 에서 (S)-3-아미노-1,2-프로판디올 (133 ㎎, 1.46 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (1.0 ㎖) 용액을 첨가하여 동일 온도에서 다시 1 시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 2 회 추출하고, 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하, 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 100 ： 0 → 90 ： 10, v/v) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (199 ㎎, 수율 ： 85 ％) 을 얻었다.

(실시예 2) N-[(1S)-2-아미노-1-(하이드록시메틸)-2-옥소에틸]-4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]프로필}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-플루오로벤즈아미드

[화학식 31]

참고예 8 에서 얻어진 화합물 (124 ㎎, 0.302 mmol) 의 디메틸포름아미드 (1 ㎖) 용액에, 실온에서 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (46.3 ㎎, 0.302 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (116 ㎎, 0.604 mmol) 를 첨가하여 동일 온도에서 30 분간 교반했다. L-세리나미드염산염 (63.7 ㎎, 0.453 mmol), 트리에틸아민 (147 ㎕, 1.06 mmol) 을 첨가하여 동일 온도에서 20 분간 교반했다. 그 후, 반응액에 물 및 10 ％ 식염수를 첨가하여 아세트산에틸로 3 회 추출하고, 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 10 ％ 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸 = 70 ： 30 → 아세트산에틸, v/v) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (69.5 ㎎, 수율 ： 67 ％) 을 얻었다.

(실시예 3) 4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]프로필}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-플루오로-N-[(1R)-2-하이드록시-1-메틸에틸]벤즈아미드

[화학식 32]

참고예 8 에서 얻어진 화합물 (195 ㎎, 0.475 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 용액에 실온에서, 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (64.5 ㎎, 0.421 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (182 ㎎, 0.949 mmol) 및 (R)-2-아미노-1-프로판올 (53.5 ㎎, 0.712 mmol) 을 첨가하여 동일 온도에서 1 시간 교반했다. 그 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 1 회 추출하고, 얻어진 유기층을 물 및 10 ％ 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하, 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸 = 50 ： 50 → 30 ： 70, v/v) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (152.9 ㎎, 수율 ： 69 ％) 을 얻었다.

(실시예 4) 4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]프로필}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-플루오로-N-[(1S)-2-하이드록시-1-메틸에틸]벤즈아미드

[화학식 33]

참고예 8 에서 얻어진 화합물 (250 ㎎, 0.609 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (3.0 ㎖), 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (112 ㎎, 0.731 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (140 ㎎, 0.731 mmol) 및 (S)-2-아미노-1-프로판올 (142 ㎕, 1.83 mmol) 을 사용하고, 실시예 1 과 마찬가지로 하여, 표기 화합물 (232 ㎎, 수율 ： 81 ％) 을 얻었다. 단, 정제는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸 = 70 ： 30 → 0 ： 100, v/v) 로 실시했다.

(실시예 5) 4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]프로필}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-N-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-2-플루오로벤즈아미드

[화학식 34]

참고예 8 에서 얻어진 화합물 (200 ㎎, 0.487 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1.4 ㎖), 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (89.6 ㎎, 0.585 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (112 ㎎, 0.585 mmol) 및 (R)-3-아미노-1,2-프로판디올 (133 ㎎, 1.46 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (1.0 ㎖) 용액을 사용하고, 실시예 1 과 마찬가지로 하여, 표기 화합물 (203 ㎎, 수율 ： 86 ％) 을 얻었다. 단, 정제는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 100 ： 0 → 90 ： 10, v/v) 로 실시했다.

(실시예 6) 4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]프로필}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-플루오로-N-[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]벤즈아미드

[화학식 35]

참고예 8 에서 얻어진 화합물 (154 ㎎, 0.375 mmol), 디메틸포름아미드 (4 ㎖), 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (50.7 ㎎, 0.331 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (144 ㎎, 0.751 mmol) 및 2-아미노-1,3-프로판디올 (51.3 ㎎, 0.563 mmol) 을 사용하고, 실시예 3 과 마찬가지로 하여, 표기 화합물 (110 ㎎, 수율 ： 61 ％) 을 얻었다. 단, 정제는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 99 ： 1 → 90 ： 10, v/v) 로 실시했다.

(실시예 7) 4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]에틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-플루오로-N-[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]벤즈아미드

[화학식 36]

참고예 11 에서 얻어진 화합물 (106 ㎎, 0.267 mmol) 의 디메틸포름아미드 (1.5 ㎖) 용액에 실온에서, 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (40.9 ㎎, 0.267 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (102 ㎎, 0.534 mmol) 를 첨가하여 동일 온도에서 30 분간 교반했다. 2-아미노-1,3-프로판디올 (36.5 ㎎, 0.400 mmol) 을 첨가하여 동일 온도에서 20 분간 교반했다. 그 후, 반응액에 물 및 10 ％ 식염수를 첨가하여 아세트산에틸로 3 회 추출하고, 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 10 ％ 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸 = 70 ： 30 → 아세트산에틸, v/v) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (69.5 ㎎, 수율 ： 55 ％) 을 얻었다.

(실시예 8) 4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]에틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-플루오로-N-[(1S)-2-하이드록시-1-메틸에틸]벤즈아미드

[화학식 37]

참고예 11 에서 얻어진 화합물 (110 ㎎, 0.277 mmol), 디메틸포름아미드 (1.5 ㎖), 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (42.3 ㎎, 0.277 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (106 ㎎, 0.553 mmol), (S)-2-아미노-1-프로판올 (32.1 ㎕, 0.414 mmol) 을 사용하고, 실시예 7 과 마찬가지로 하여, 표기 화합물 (87.8 ㎎, 수율 ： 70 ％) 을 얻었다. 단, 정제는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸 = 80 ： 20 → 30 ： 70, v/v) 로 실시했다.

(실시예 9) 4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]에틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-플루오로-N-[(1R,2R)-2-하이드록시시클로펜틸]벤즈아미드

[화학식 38]

참고예 11 에서 얻어진 화합물 (164 ㎎, 0.414 mmol), 디메틸포름아미드 (1.5 ㎖), 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (63.4 ㎎, 0.414 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (159 ㎎, 0.828 mmol), (1R,2R)-2-아미노시클로펜탄올염산염 (85.5 ㎎, 0.621 mmol) 을 사용하고, 실시예 7 과 마찬가지로 하여, 표기 화합물 (175 ㎎, 수율 ： 87 ％) 을 얻었다. 단, 정제는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸 = 80 ： 20 → 30 ： 70, v/v) 로 실시했다.

(실시예 10) 4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]에틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-플루오로-N-[(1R)-2-하이드록시-1-메틸에틸]벤즈아미드

[화학식 39]

참고예 11 에서 얻어진 화합물 (299 ㎎, 0.755 mmol), 디메틸포름아미드 (1.5 ㎖), 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (115 ㎎, 0.755 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (289 ㎎, 1.51 mmol), (R)-2-아미노-1-프로판올 (87.7 ㎕, 1.13 mmol) 을 사용하고, 실시예 7 과 마찬가지로 하여, 표기 화합물 (262 ㎎, 수율 ： 77 ％) 을 얻었다. 단, 정제는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸 = 80 ： 20 → 30 ： 70, v/v) 로 실시했다.

(실시예 11) 4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]에틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-플루오로-N-[(1S,2S)-2-하이드록시시클로펜틸]벤즈아미드

[화학식 40]

참고예 11 에서 얻어진 화합물 (74.0 ㎎, 0.187 mmol), 디메틸포름아미드 (1 ㎖), 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (28.6 ㎎, 0.187 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (71.6 ㎎, 0.373 mmol), (1S,2S)-2-아미노시클로펜탄올염산염 (38.5 ㎎, 0.280 mmol) 을 사용하고, 실시예 7 과 마찬가지로 하여, 표기 화합물 (67.8 ㎎, 수율 ： 76 ％) 을 얻었다. 단, 정제는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸 = 80 ： 20 → 30 ： 70, v/v) 로 실시했다.

(실시예 12) 4-(5-{(1R)-1-[4-(2,2-디메틸프로파노일)페녹시]프로필}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-플루오로-N-[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]벤즈아미드

[화학식 41]

참고예 15 에서 얻어진 화합물 (200 ㎎, 0.487 mmol), 디메틸포름아미드 (5 ㎖), 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (63.4 ㎎, 0.414 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (180.0 ㎎, 0.939 mmol) 및 2-아미노-1,3-프로판디올 (53.5 ㎎, 0.587 mmol) 을 사용하고, 실시예 3 과 마찬가지로 하여, 표기 화합물 (192 ㎎, 수율 ： 82 ％) 을 얻었다. 단, 정제는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸 = 50 ： 50 → 30 ： 70, v/v) 로 실시했다.

(실시예 13) 4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로부틸카르보닐)페녹시]프로필}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-플루오로-N-[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]벤즈아미드

[화학식 42]

참고예 17 에서 얻어진 화합물 (106 ㎎, 0.251 mmol), 디메틸포름아미드 (1.2 ㎖), 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (38.4 ㎎, 0.251 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (96.2 ㎎, 0.502 mmol) 및 2-아미노-1,3-프로판디올 (34.3 ㎎, 0.376 mmol) 을 사용하고, 실시예 7 과 마찬가지로 하여, 표기 화합물 (92.3 ㎎, 수율 ： 74 ％) 을 얻었다. 단, 정제는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸 = 70 ： 30 → 아세트산에틸, v/v) 로 실시했다.

(실시예 14) 2-플루오로-4-{5-[(1R)-1-{4-[(1-플루오로시클로프로필)카르보닐]페녹시}프로필]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-N-[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]벤즈아미드

[화학식 43]

참고예 23 에서 얻어진 화합물 (67.0 ㎎, 0.156 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1.0 ㎖), 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (28.7 ㎎, 0.188 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (36.0 ㎎, 0.188 mmol), 2-아미노-1,3-프로판디올 (57.0 ㎎, 0.626 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (1.0 ㎖) 용액을 사용하고, 실시예 1 과 마찬가지로 하여, 표기 화합물 (61.6 ㎎, 수율 ： 79 ％) 을 얻었다. 단, 정제는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 100 ： 0 → 90 ： 10, v/v) 로 실시했다.

(실시예 15) 2-플루오로-N-[(1R)-2-하이드록시-1-메틸에틸]-4-{5-[(1R)-1-(4-이소부티릴페녹시)프로필]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤즈아미드

[화학식 44]

참고예 25 에서 얻어진 화합물 (100 ㎎, 0.242 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1.2 ㎖), 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (44.6 ㎎, 0.291 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (55.8 ㎎, 0.291 mmol), (R)-2-아미노-1-프로판올 (56.3 ㎕, 0.727 mmol) 을 사용하고, 실시예 1 과 마찬가지로 하여, 표기 화합물 (101 ㎎, 수율 ： 89 ％) 을 얻었다. 단, 정제는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸 = 70 ： 30 → 0 ： 100, v/v) 로 실시했다.

(실시예 16) 2-플루오로-N-[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]-4-{5-[(1R)-1-(이소부티릴페녹시)프로필]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤즈아미드

[화학식 45]

참고예 25 에서 얻어진 화합물 (118 ㎎, 0.286 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1.4 ㎖), 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (52.6 ㎎, 0.343 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (65.8 ㎎, 0.343 mmol), 2-아미노-1,3-프로판디올 (78.2 ㎎, 0.858 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (1.0 ㎖) 용액을 사용하고, 실시예 1 과 마찬가지로 하여, 표기 화합물 (121 ㎎, 수율 ： 87 ％) 을 얻었다. 단, 정제는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 100 ： 0 → 90 ： 10, v/v) 로 실시했다.

(실시예 17) 4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]프로필}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-플루오로-N-[(1S)-3-하이드록시-1-(하이드록시메틸)프로필]벤즈아미드

[화학식 46]

참고예 8 에서 얻어진 화합물 (100 ㎎, 0.244 mmmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (1.2 ㎖) 용액에, 실온에서 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (44.8 ㎎, 0.292 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (56.1 ㎎, 0.292 mmol) 를 첨가하여 동일 온도에서 30 분간 교반한 후, 0 ℃ 에서 (2S)-2-아미노-1,4-부탄디올 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 2086-2090.) (76.8 ㎎, 0.731 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (1.0 ㎖) 용액을 첨가하여 동일 온도에서 다시 30 분간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 2 회 추출하고, 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 100 ： 0 → 90 ： 10, v/v) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (100 ㎎, 수율 ： 83 ％) 을 얻었다.

(실시예 18)

4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]에틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-N-[(1r,3R,4S)-3,4-디하이드록시시클로펜틸]-2-플루오로벤즈아미드, 및, 4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]에틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-N-[(1s,3R,4S)-3,4-디하이드록시시클로펜틸]-2-플루오로벤즈아미드

[화학식 47]

참고예 26 에서 얻어진 화합물 (161 ㎎, 349 μmol) 의 tert-부탄올/테트라하이드로푸란/물 (2 : 2 : 1, v/v) (5 ㎖) 용액에, 실온에서 N-메틸모르폴린옥사이드 (84.3 ㎎, 698 imol) 및 사산화오스뮴 (2.5 wt％ tert-부탄올 용액, 219 ㎕, 17.5 μmol) 을 첨가했다. 동일 온도에서 20 분간 교반한 후, 반응액에 포화 티오황산 수용액을 첨가하여 디클로로메탄으로 3 회 추출하고, 얻어진 유기층을 물로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하, 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸 = 50 ： 50 → 0 ： 100, v/v) 로 정제함으로써, 표기 화합물의 혼합물 (78.4 ㎎, 수율 ： 45 ％) 을 얻었다.

상기 디아스테레오머 혼합물을 분리하는 경우에는, 당해 분야에서 공지된 방법, 예를 들어, 상기 혼합물을 키랄 칼럼 크로마토그래피에 제공함으로써, 각 디아스테레오머를 얻을 수 있다.

(실시예 19) 4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]프로필}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-N-[(1R,2R)-2,3-디하이드록시-1-메틸프로필]-2-플루오로벤즈아미드

[화학식 48]

참고예 8 에서 얻어진 화합물 (291 ㎎, 0.709 mmmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (2.0 ㎖) 용액에, 실온에서 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (130 ㎎, 0.851 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (163 ㎎, 0.851 mmol) 를 첨가하여 동일 온도에서 30 분간 교반했다. 계속해서, 참고예 27 에서 얻어진 화합물 (350 ㎎) 의 N,N-디메틸포름아미드 (2.0 ㎖) 용액에, 실온에서 트리에틸아민 (297 ㎕, 2.13 mmol) 을 첨가하여 10 분간 교반한 후, 먼저 조제한 반응 혼합물을 첨가하여 동일 온도에서 다시 30 분간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 2 회 추출하고, 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 아세트산에틸 = 50 ： 50 → 0 ： 100, v/v) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (293 ㎎, 수율 ： 83 ％) 을 얻었다.

(실시예 20) 4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]프로필}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-N-[(1R,2S,3R)-2,3-디하이드록시시클로펜틸]-2-플루오로벤즈아미드, 및, 4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]프로필}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-N-[(1S,2R,3S)-2,3-디하이드록시시클로펜틸]-2-플루오로벤즈아미드

[화학식 49]

참고예 8 에서 얻어진 화합물 (250 ㎎, 0.609 mmmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (234 ㎎, 1.22 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (93.3 ㎎, 0.609 mmol) 및 (1RS,2SR,3RS)-3-아미노시클로펜탄-1,2-디올염산염 (J. Org. Chem. 2009, 74, 6735-6748.) (140 ㎎, 0.914 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 ㎖) 용액에, 실온에서 트리에틸아민 (0.340 ㎖, 2.44 mmol) 을 첨가하여 동일 온도에서 71 시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 얻어진 유기층을 물로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하, 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 박층 크로마토그래피 (아세트산에틸) 로 정제함으로써, 표기 화합물의 혼합물 (134 ㎎, 수율 ： 43 ％) 을 얻었다.

(실시예 21) 4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]에틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-N-[(1R,2S,3R)-2,3-디하이드록시시클로펜틸]-2-플루오로벤즈아미드, 및, 4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]에틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-N-[(1S,2R,3S)-2,3-디하이드록시시클로펜틸]-2-플루오로벤즈아미드

[화학식 50]

참고예 11 에서 얻어진 화합물 (300 ㎎, 0.757 mmmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (290 ㎎, 1.51 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (116 ㎎, 0.757 mmol) 및, (1RS,2SR,3RS)-3-아미노시클로펜탄-1,2-디올염산염 (J. Org. Chem. 2009, 74, 6735-6748.) (174 ㎎, 1.14 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (6.0 ㎖) 용액에, 실온에서 트리에틸아민 (0.633 ㎖, 4.54 mmol) 을 첨가하여 동일 온도에서 19 시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 얻어진 유기층을 물로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하, 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 박층 크로마토그래피 (아세트산에틸) 로 정제함으로써, 표기 화합물의 혼합물 (132 ㎎, 수율 ： 35 ％) 을 얻었다.

(실시예 22) 4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]에틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-N-[(3S,4S)-3,4-디하이드록시시클로펜틸]-2-플루오로벤즈아미드, 및, 4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]에틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-N-[(3R,4R)-3,4-디하이드록시시클로펜틸]-2-플루오로벤즈아미드

[화학식 51]

참고예 11 에서 얻어진 화합물 (330 ㎎, 834 μmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (4 ㎖) 용액에, 실온에서 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (128 ㎎, 834 μmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (240 ㎎, 1.25 mmol) 를 첨가했다. 동일 온도에서 30 분간 교반한 후, (1RS,2RS)-4-아미노-3-시클로펜탄-1,2-디올 (J. Med. Chem. 1992, 35, 2191-2195.) (115 ㎎, 1.00 mmol) 을 첨가하여 동일 온도에서 다시 30 분간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 3 회 추출하고, 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 10 ％ 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하, 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ： 아세트산에틸 = 50 ： 50 → 0 ： 100, v/v) 로 정제함으로써, 표기 화합물의 혼합물 (218 ㎎, 수율 ： 53 ％) 을 얻었다.

(실시예 23) 4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]에틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-N-[(1R,2R)-2,3-디하이드록시-1-메틸프로필]-2-플루오로벤즈아미드

[화학식 52]

참고예 8 에서 얻어진 화합물 (300 ㎎, 0.757 mmmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (2.0 ㎖) 용액에, 실온에서 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (139 ㎎, 0.908 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (174 ㎎, 0.908 mmol) 를 첨가하여 동일 온도에서 30 분간 교반했다. 계속해서, 참고예 27 에서 얻어진 화합물 (354 ㎎) 의 N,N-디메틸포름아미드 (2.0 ㎖) 용액에, 실온에서 트리에틸아민 (316 ㎕, 2.27 mmol) 을 첨가하여 10 분간 교반한 후, 먼저 조제한 반응 혼합물을 첨가하여 동일 온도에서 다시 30 분간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 2 회 추출하고, 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 아세트산에틸 = 50 ： 50 → 0 ： 100, v/v) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (335 ㎎, 수율 ： 92 ％) 을 얻었다.

(제조예 1) 4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]프로필}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-N-[(1R,2R,3S)-2,3-디하이드록시시클로펜틸]-2-플루오로벤즈아미드, 및, 4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]프로필}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-N-[(1S,2S,3R)-2,3-디하이드록시시클로펜틸]-2-플루오로벤즈아미드

[화학식 53]

참고예 8 에서 얻어진 화합물, 및, (1RS,2SR,3SR)-3-아미노시클로펜탄-1,2-디올염산염 (J. Org. Chem. 2009, 74, 6735-6748.) 을 사용하여, 실시예 20 과 동일한 방법에 의해, 표기 화합물의 혼합물을 얻을 수 있다.

상기 디아스테레오머 혼합물을 분리하는 경우에는, 당해 분야에서 공지된 방법, 예를 들어, 상기 혼합물을 키랄 칼럼 크로마토그래피에 제공함으로써, 각 디아스테레오머 혼합물을 얻을 수 있다.

(제조예 2) 4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]에틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-N-[(1R,2R,3S)-2,3-디하이드록시시클로펜틸]-2-플루오로벤즈아미드, 및, 4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]에틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-N-[(1S,2S,3R)-2,3-디하이드록시시클로펜틸]-2-플루오로벤즈아미드

[화학식 54]

참고예 11 에서 얻어진 화합물, 및, (1RS,2SR,3SR)-3-아미노시클로펜탄-1,2-디올염산염 (J. Org. Chem. 2009, 74, 6735-6748.) 을 사용하여, 실시예 21 과 동일한 방법에 의해, 표기 화합물의 혼합물을 얻을 수 있다.

(제제예)

실시예에서 얻어진 화합물 5 g, 유당 90 g, 옥수수 전분 34 g, 결정 셀룰로오스 20 g 및 스테아르산마그네슘 1 g 을 블렌더로 혼합한 후, 타정기로 타정함으로써, 정제가 얻어진다.

(시험예 1) 마우스 oGTT (oral glucose tolerance test) 시험

화합물의 투여액은 0.5 w/v％ 메틸 셀룰로오스 용액을 사용하여 마노 유발로 분쇄하면서 1 ㎎/㎖ 의 농도가 되도록 현탁액을 조제했다. 동물은, 웅성 C57/BL6J 마우스 (닛폰 찰스리버 주식회사) 를 6 주령 내지 8 주령으로 입하하여, 9 주령 내지 13 주령으로 사용했다. 시험일 전날의 17 시부터 18 시의 사이를 기준으로 절식을 개시하고, 16 시간부터 17 시간 정도의 절식하에서 시험을 개시했다. 각 군 5 마리씩을 사용했다. 꼬리 정맥에서 채혈을 실시한 후, 화합물 현탁액을 10 ㎎/kg 이 되도록 경구 투여했다. 음성 대조군에는 0.5 w/v％ 메틸 셀룰로오스 용액을 투여했다. 경구 투여로부터 25 분 후에 꼬리 정맥에서 채혈을 실시하고, 경구 투여로부터 30 분 후에 30 w/v％ 글루코오스 용액을 10 ㎖/kg 으로 경구 투여했다. 글루코오스 부하로부터 15 분, 30 분, 60 분, 120 분후에 꼬리 정맥에서 채혈을 실시했다. 채취한 혈액을 원심하여 혈장을 분취하고, Glucoroder-GXT (주식회사 에이앤드티) 로 혈장 혈당치 (㎎/㎗) 를 측정했다. 개체마다, 당 부하 5 분전, 당 부하 15 분, 30 분, 60 분, 120 분후의 혈당치를 사용하여 AUC (㎎/㎗·min) 를 산출했다. 군별에서의 AUC 평균치를 산출하고, 음성 대조군과 비교한 AUC 저하율 (％) 을 산출하여, 약효의 지표로 했다.

그 결과, 실시예 3 ∼ 6, 8 ∼ 19, 21 및 22 의 화합물은 5 ％ 이상 20 ％ 미만의 AUC 저하율을 나타내고, 실시예 1, 2, 7, 20 및 23 의 화합물은 20 ％ 이상의 AUC 저하율을 나타냈다.

(시험예 2) 래트 oGTT 시험예 및 혈중 화합물 농도 측정 시험

화합물을 칭량하여, 0.5 w/v％ 메틸 셀룰로오스 중에서 1 내지 10 ㎎/㎖ 의 농도가 되도록 현탁하고, 투여액을 조제한다. 화합물의 용량을 나누는 경우에는 조제한 투여액을 0.5 w/v％ 메틸 셀룰로오스를 사용하여 순차 희석하고, 투여액을 조제한다. 동물은 Zucker fatty 래트 (닛폰 찰스리버), 수컷 10-18 주령을 사용한다. 시험의 2 일전에 혈당치, 체중, 혈중 인슐린치를 측정하고, 각 파라미터가 균등하게 되도록 각 군 n = 5 내지 8 로 할당한다. 시험 실시일의 전날 15 시경에 절식을 실시한다. 시험 당일, 래트에게 전술한 방법에 의해 조제되는 화합물 투여액을 1 내지 5 ㎖/kg 의 용량으로 경구 투여하고, 그 30 분 후에 25 ∼ 50 w/v％ 글루코오스 용액을 4 ㎖/kg 의 용량으로 경구 투여한다. 채혈은 화합물 투여 전, 글루코오스 투여 5 분전, 글루코오스 투여 30, 60, 120, 180 분후에, 래트 꼬리 정맥에서 실시한다. 얻어진 혈액을 원심한 후, 플라즈마를 분리하고, 플라즈마 혈당치를 Glucoroder-GXT (주식회사 에이앤드티) 로 측정한다. 각 군에 있어서의 글루코오스 투여 후의 혈당치의 AUC 를 산출하고, vehicle 투여군의 혈당치 AUC 에 대한 저하율 (％) 을 화합물의 약효로서 표기한다.

상기 서술한 방법에서 얻어진 혈장을 피검 화합물의 혈중 농도의 측정에 사용한다. 또, 피검 화합물의 혈중 농도를 측정하기 위해서, 투여 후 4 시간부터 8 시간, 그리고 24 시간 후에도 채혈을 실시한다. 혈장을 제단백 처리한 후, 액체 크로마토그래피·질량 분석기에 제공하여 혈중의 화합물 농도를 산출한다.

(시험예 3) β 세포 (췌장) 의 보호 시험

Junko Ogawa, et al., Life Sciences Vol. 65, No. 12 pp. 1287-1296 (1999) 에 기재된 방법을 참조하여 피검 화합물의 β 세포 (췌장) 보호 작용을 확인할 수 있다.

산업상 이용가능성

본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염은, 1 형 당뇨병, 2 형 당뇨병, 임신 당뇨병, 그 밖의 요인에 의한 고혈당증, 내당능 부전, 당뇨병 관련 질환, 당뇨병 합병증 등을 치료 및/또는 예방하기 위해, β 세포 또는 췌장의 보호를 하기 위한 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용하다.

Claims

일반식 (I) ：
[화학식 1]

(식 중,
R¹ 은 치환기군 α 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 하이드록시 C1 ∼ C6 알킬기 또는 하이드록시 C3 ∼ C6 시클로알킬기이며,
치환기군 α 는 하이드록시기 및 카르바모일기로 이루어지는 군이며,
R² 는 메틸기 또는 에틸기이며,
R³ 은 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는, C1 ∼ C6 알킬기 또는 C3 ∼ C6 시클로알킬기이며,
R⁴ 는 할로겐 원자이다)
로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염.
제 1 항에 있어서,
R¹ 이 치환기군 α 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 하이드록시 C1 ∼ C3 알킬기 또는 하이드록시 C3 ∼ C4 시클로알킬기인 화합물.
제 1 항에 있어서,
R¹ 이 치환기군 α 에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 하이드록시에틸기, 하이드록시프로필기, 하이드록시이소프로필기 또는 하이드록시시클로펜틸기인 화합물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
R³ 이 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는, C1 ∼ C4 알킬기 또는 C3 ∼ C4 시클로알킬기인 화합물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
R³ 이 1 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는, 이소프로필기, tert-부틸기, 시클로프로필기 또는 시클로부틸기인 화합물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴ 가 불소 원자인 화합물.
이하 ：
4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]프로필}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-N-[(2S)-2,3-디하이드록시프로필]-2-플루오로벤즈아미드 ；
N-[(1S)-2-아미노-1-(하이드록시메틸)-2-옥소에틸]-4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]프로필}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-플루오로벤즈아미드 ；
4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]프로필}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-플루오로-N-[(1R)-2-하이드록시-1-메틸에틸]벤즈아미드 ；
4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]프로필}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-플루오로-N-[(1S)-2-하이드록시-1-메틸에틸]벤즈아미드 ；
4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]프로필}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-N-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-2-플루오로벤즈아미드 ；
4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]프로필}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-플루오로-N-[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]벤즈아미드 ；
4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]에틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-플루오로-N-[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]벤즈아미드 ；
4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]에틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-플루오로-N-[(1S)-2-하이드록시-1-메틸에틸]벤즈아미드 ；
4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]에틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-플루오로-N-[(1R,2R)-2-하이드록시시클로펜틸]벤즈아미드 ；
4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]에틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-플루오로-N-[(1R)-2-하이드록시-1-메틸에틸]벤즈아미드 ；
4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]에틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-플루오로-N-[(1S,2S)-2-하이드록시시클로펜틸]벤즈아미드 ；
4-(5-{(1R)-1-[4-(2,2-디메틸프로파노일)페녹시]프로필}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-플루오로-N-[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]벤즈아미드 ；
4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로부틸카르보닐)페녹시]프로필}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-플루오로-N-[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]벤즈아미드 ；
2-플루오로-4-{5-[(1R)-1-{4-[(1-플루오로시클로프로필)카르보닐]페녹시}프로필]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-N-[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]벤즈아미드 ；
2-플루오로-N-[(1R)-2-하이드록시-1-메틸에틸]-4-{5-[(1R)-1-(4-이소부티릴페녹시)프로필]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤즈아미드 ； 및
2-플루오로-N-[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]-4-{5-[(1R)-1-(이소부티릴페녹시)프로필]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤즈아미드
로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물.
4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]프로필}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-N-[(2S)-2,3-디하이드록시프로필]-2-플루오로벤즈아미드 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염.
N-[(1S)-2-아미노-1-(하이드록시메틸)-2-옥소에틸]-4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]프로필}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-플루오로벤즈아미드 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염.
4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]프로필}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-플루오로-N-[(1R)-2-하이드록시-1-메틸에틸]벤즈아미드 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염.
4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]프로필}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-플루오로-N-[(1S)-2-하이드록시-1-메틸에틸]벤즈아미드 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염.
4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]프로필}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-N-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-2-플루오로벤즈아미드 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염.
4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]프로필}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-플루오로-N-[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]벤즈아미드 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염.
4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]에틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-플루오로-N-[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]벤즈아미드 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염.
4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]에틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-플루오로-N-[(1S)-2-하이드록시-1-메틸에틸]벤즈아미드 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염.
4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]에틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-플루오로-N-[(1R,2R)-2-하이드록시시클로펜틸]벤즈아미드 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염.
4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]에틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-플루오로-N-[(1R)-2-하이드록시-1-메틸에틸]벤즈아미드 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염.
4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)페녹시]에틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-플루오로-N-[(1S,2S)-2-하이드록시시클로펜틸]벤즈아미드 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염.
4-(5-{(1R)-1-[4-(2,2-디메틸프로파노일)페녹시]프로필}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-플루오로-N-[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]벤즈아미드 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염.
4-(5-{(1R)-1-[4-(시클로부틸카르보닐)페녹시]프로필}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-플루오로-N-[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]벤즈아미드 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염.
2-플루오로-4-{5-[(1R)-1-{4-[(1-플루오로시클로프로필)카르보닐]페녹시}프로필]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-N-[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]벤즈아미드 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염.
2-플루오로-N-[(1R)-2-하이드록시-1-메틸에틸]-4-{5-[(1R)-1-(4-이소부티릴페녹시)프로필]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤즈아미드 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염.
2-플루오로-N-[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]-4-{5-[(1R)-1-(이소부티릴페녹시)프로필]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤즈아미드 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염.
제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
제 24 항에 있어서,
1 형 당뇨병, 2 형 당뇨병 또는 비만을 치료하기 위한 의약 조성물.
제 24 항에 있어서,
β 세포 또는 췌장을 보호하기 위한 의약 조성물.
의약 조성물을 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염의 사용.
제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 질병을 치료하는 방법.
제 28 항에 있어서,
포유 동물이 사람인 방법.