CN103249726A - 酰基苯衍生物 - Google Patents
酰基苯衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103249726A CN103249726A CN2011800596565A CN201180059656A CN103249726A CN 103249726 A CN103249726 A CN 103249726A CN 2011800596565 A CN2011800596565 A CN 2011800596565A CN 201180059656 A CN201180059656 A CN 201180059656A CN 103249726 A CN103249726 A CN 103249726A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- oxadiazole
- hydroxyl
- group
- ethyl
- fluoro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CC(*)C(*)[C@@](C)N Chemical compound CC(*)C(*)[C@@](C)N 0.000 description 3
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4245—Oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
提供具有优异的降血糖作用和β细胞或胰腺保护作用的化合物或其药学上可接受的盐,和对由于糖代谢异常引起血糖水平升高的1型糖尿病、2型糖尿病等具有优异的治疗效果和/或预防效果的药物组合物。公开了由通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐。[化学式1]
Description
技术领域
本发明涉及一种新的具有降血糖作用和/或β细胞或胰腺保护作用的酰基苯衍生物或其药学上可接受的盐,以及包含作为活性成分的这些化合物的药物组合物。
背景技术
糖尿病是一种主要特征在于由于缺乏胰岛素作用而引起慢性高血糖状态的代谢性疾病。糖尿病的治疗一般通过药物疗法结合饮食疗法和运动疗法。使用中的口服降血糖药物(其为一类糖尿病治疗药物)的实例包括改善胰岛素抵抗的双胍类药物和噻唑烷二酮类药物;促进胰岛素从胰腺β细胞分泌的磺酰脲类药物和格列奈类药物;以及抑制糖吸收的α-葡萄糖苷酶抑制剂。
然而,据报道双胍类药物具有诸如消化道症状和乳酸性酸中毒的不良副作用;噻唑烷二酮类药物具有诸如体重增加和水肿的不良副作用;磺酰脲类药物和格列奈类药物具有诸如因长期使用引起的低血糖症或继发性衰竭的不良副作用;而α-葡萄糖苷酶抑制剂具有诸如腹泻的不良副作用。因此,需要研发能解决此类问题的口服降血糖药物。
此外,近年来已研制出哌啶类化合物作为具有新结构的口服降血糖药物(参见例如专利文献1-4)。更进一步,已经公开了噁二唑类化合物(参见例如专利文献5或6)。
引用目录
专利文献
专利文献1: WO 07/116229
专利文献2: WO 07/003960
专利文献3: WO 07/003962
专利文献4: WO 05/061489
专利文献5: WO 11/016469
专利文献6: WO 11/016470。
发明内容
本发明要解决的问题
然而,所述哌啶类化合物的问题在于不能容易获得充分的降血糖作用和β细胞或胰腺保护作用。因此,本发明的目的是提供具有未在上述专利文献中描述或提出的新结构、并具有优异的降血糖作用和β细胞或胰腺保护作用的化合物或其药学上可接受的盐;一种对由于异常糖代谢异常引起血糖水平升高的1型糖尿病、2型糖尿病等具有优异的治疗效果和/或预防效果的药物组合物;以及一种具有β细胞或胰腺保护作用的药物组合物。
解决问题的方案
本发明提供:
(1) 由通式(I)表示的化合物:
[化学式1]
其中R1表示羟基C1-C6烷基或羟基C3-C6环烷基,其各自可被1-3个选自取代基亚组α的取代基取代,
取代基亚组α是由羟基和氨基甲酰基组成的组,
R2表示甲基或乙基,
R3表示C1-C6烷基或C3-C6环烷基,其各自可被1-3个卤素原子取代,且
R4表示卤素原子;
或其药学上可接受的盐;
(2) 如项(1)中所述的化合物,其中R1表示羟基C1-C3烷基或羟基C3-C4环烷基,其各自可被1-3个选自取代基亚组α的取代基取代;
(3) 如项(1)中所述的化合物,其中R1表示羟乙基、羟丙基、羟基异丙基或羟基环戊基,其各自可被1个选自取代基亚组α的取代基取代;
(4) 如项(1)-(3)中任一项所述的化合物,其中R3表示C1-C4烷基或C3-C4环烷基,其各自可被1-3个卤素原子取代;
(5) 如项(1)-(3)中任一项所述的化合物,其中R3表示异丙基、叔丁基、环丙基或环丁基,其各自可被1个卤素原子取代;
(6) 如项(1)-(5)中任一项所述的化合物,其中R4表示氟原子;
(7) 化合物,选自下列化合物:
4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-N-[(2S)-2,3-二羟基丙基]-2-氟苯甲酰胺,
N-[(1S)-2-氨基-1-羟甲基-2-氧代乙基]-4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟苯甲酰胺,
4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]苯甲酰胺,
4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]苯甲酰胺,
4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-N-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-2-氟苯甲酰胺,
4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]苯甲酰胺,
4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]苯甲酰胺,
4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]苯甲酰胺,
4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(1R,2R)-2-羟基环戊基]苯甲酰胺,
4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]苯甲酰胺,
4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]苯甲酰胺,
4-(5-{(1R)-1-[4-(2,2-二甲基丙酰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]苯甲酰胺,
4-(5-{(1R)-1-[4-(环丁基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]苯甲酰胺,
2-氟-4-{5-[(1R)-1-{4-[(1-氟环丙基)羰基]苯氧基}丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-N-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]苯甲酰胺,
2-氟-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]-4-{5-[(1R)-1-(4-异丁酰基苯氧基)丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯甲酰胺,和
2-氟-N-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-4-{5-[(1R)-1-(异丁酰基苯氧基)丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯甲酰胺;
(8) 药物组合物,其包含作为活性成分的项(1)-(7)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐;
(9) 如项(8)中所述的药物组合物,其用于治疗1型糖尿病、2型糖尿病或肥胖症;
(10) 如项(8)中所述的药物组合物,其用于保护β细胞或胰腺;
(11) 如项(1)-(7)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物组合物的用途;
(12) 治疗疾病的方法,所述方法包括给予哺乳动物项(1)-(7)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐;及
(13) 如项(12)中所述的方法,其中所述哺乳动物是人。
本发明的效果
根据本发明,提供一种具有优异的降血糖作用和β细胞或胰腺保护作用的酰基苯衍生物或其药学上可接受的盐,一种对引起血糖水平升高的1型糖尿病、2型糖尿病等具有优异的治疗效果和/或预防效果的药物组合物;以及一种具有β细胞或胰腺保护作用的药物组合物。
实施本发明的最佳方式
本说明书中所用的“C1-C6烷基”指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。具体实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、1,2-二甲基丙基、异戊基、己基和异己基。
本说明书中所用的“C3-C6环烷基”指具有3-6个碳原子的饱和环烃基,并且实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
本说明书中所用的“羟基C1-C6烷基”指用羟基取代“C1-C6烷基”的1个氢原子所得到的基团。具体实例包括羟甲基、2-羟基乙基、4-羟基丁基、5-羟基戊基和6-羟基己基。
本说明书中所用的“羟基C3-C6环烷基”指用羟基取代“C3-C6环烷基”的1个氢原子所得到的基团。具体实例包括羟基环丙基、羟基环丁基、2-羟基环戊基和羟基环己基。
本说明书中所用的“卤素原子”指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本说明书中所用的“药学上可接受的盐”指通过使本发明化合物与酸或碱反应形成的盐。
所述盐的实例包括氢卤酸盐,如氢氟酸盐、氢氯酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐;无机酸盐,如盐酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐和磷酸盐;低级烷烃磺酸盐,如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐和乙磺酸盐;芳基磺酸盐,如苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐;有机酸盐,如乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、草酸盐和马来酸盐;碱金属盐,如钠盐、钾盐和锂盐;碱土金属盐,如钙盐和镁盐;金属盐,如铝盐和铁盐;无机盐,如铵盐;包括有机盐的胺盐,如叔辛基胺盐、二苄基胺盐、吗啉盐、葡萄糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、N,N'-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基苯乙胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐和三(羟甲基)氨基甲烷盐;以及氨基酸盐,如甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐和天冬氨酸盐。
本发明的化合物当例如放置于空气中时吸收水分,使得吸收的水分可粘附于所述化合物并可形成水合物。因此,这种水合物也包括在本发明的盐的概念中。
由于本发明的化合物分子中可能具有不对称碳原子,因此该化合物具有光学异构体。这些异构体和这些异构体的混合物都通过单一的结构式,即通式(I)来表示。因此,本发明包括通式(I)表示的化合物的所有光学异构体以及这些异构体任意比例的混合物。这种光学异构体可以通过例如采用具有光学活性的原料代替下面将描述的制备方法、参考实施例和实施例中所用的原料来制备,或者可以通过对参考下面将描述的制备方法、参考实施例和实施例等制备的化合物,进行相关领域已知的光学拆分方法,例如非对映体方法、酶促反应方法或者基于色谱法的光学拆分方法来获得。
本发明还可以包括其中组成通式(I)表示的化合物的一个或多个原子被该原子的同位素取代的化合物。同位素包括放射性同位素和稳定同位素两类,并且所述同位素的实例包括,例如氢的同位素(2H和3H)、碳的同位素(11C、13C和14C)、氮的同位素(13N和15N)、氧的同位素(15O、17O和18O)和氟的同位素(18F)。包含同位素标记的化合物的组合物可用作,例如治疗药物、预防药物、研究试剂、检测试剂、诊断试剂或体内诊断显像剂。同位素标记的化合物以及同位素标记的化合物的任意比例的混合物都包括在本发明中。同位素标记的化合物可以通过相关领域已知的方法,例如采用同位素标记的原料代替下面将描述的制备方法中所用的原料来制备。
本发明还可以包括通式(I)表示的化合物的前体药物。前体药物是由通式(I)表示的化合物的衍生物,并且指在生物体内经酶促或化学转化为本发明化合物的化合物。
所述前体药物的实例包括其中分子中的氨基被酰化、烷基化或磷酸化的化合物;其中分子中的羧基被酯化或酰胺化的化合物;和其中分子中的羟基被酰化、烷基化或磷酸化的化合物(参见,例如Povl Krogsgaard-Larsen et al., “A Textbook of Drug Design and Development”, 第二版, Harwood Academic Publishers, 1996, pp. 351-385)。这种前体药物可以通过相关领域已知的方法由通式(I)表示的化合物来制备。
R1优选表示羟基C1-C3烷基或C3-C4环烷基,其各自可被1-3个选自取代基亚组α的取代基取代;更优选表示羟乙基、羟丙基、羟基异丙基或羟基环戊基,其各自可被1个选自取代基亚组α的取代基取代;且更优选表示2,3-二羟基丙基、2-羟基-1-羟甲基乙基、1-氨基甲酰基-2-羟基乙基、2-羟基-1-甲基乙基或2-羟基环戊基。
R2优选表示乙基。
R3优选表示C1-C4烷基或C3-C4环烷基,其各自可被1-3个卤素原子取代;更优选表示异丙基、叔丁基、环丙基或环丁基,其各自可被1-3个卤素原子取代;且更优选表示异丙基、叔丁基、环丙基、1-氟环丙基或环丁基。
R4优选表示氟原子。
通式(I)中R1、R2、R3和R4的优选组合是其中R1是羟基C1-C3烷基或C3-C4环烷基(其各自可被1-3个选自取代基亚组α的取代基取代);R2是乙基;R3是C1-C4烷基或C3-C4环烷基(其各自可被1-3个卤素原子取代);和R4是氟原子的组合。
更优选的组合是其中R1是羟乙基、羟丙基、羟基异丙基或羟基环戊基(其各自可被1个选自取代基亚组α的取代基取代);R2是乙基;R3是异丙基、叔丁基、环丙基或环丁基(其各自可被1-3个卤素原子取代);和R4是氟原子的组合。
更优选的组合是其中R1是2,3-二羟基丙基、2-羟基-1-羟甲基乙基、1-氨基甲酰基-2-羟基乙基、2-羟基-1-甲基乙基或2-羟基环戊基;R2是乙基;R3是异丙基、叔丁基、环丙基、1-氟环丙基或环丁基;和R4是氟原子的组合。
可以通过例如下列方法制备本发明的化合物。
在以下所述方法的各步骤的反应中,当用作反应底物的化合物具有抑制所述预期反应的基团(例如氨基、羟基或羧基)时,必要时可以向该基团引入保护基和去除所引入的保护基。对于这些保护基没有特别的限定,只要它们是常规使用的保护基即可,但实例包括在T.H. Greene, P.G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 第三版, 1999, John Wiley & Sons, Inc.等中所述的那些保护基。引入这些保护基的反应和去除所述保护基的反应可根据常规方法进行,例如上述文献中所述的方法。
[化学式2]
其中R和R’分别表示羧基的保护基和羟基的保护基,并且R1、R2、R3和R4分别具有如上定义的相同含义。
步骤A-I是通过在化合物(1)的羧基插入保护基R来制备化合物(2)的步骤。可以适当选择其中使用的溶剂、试剂、反应温度和反应时间,例如参考T. H. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 第三版, 1999, John Wiley & Sons, Inc.等。
步骤A-II是通过使化合物(2)与羟胺反应来制备化合物(3)的步骤。
其中使用的溶剂的实例包括甲醇、乙醇、丁醇、甲苯、二氯甲烷、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)和二甲亚砜,且优选的实例是乙醇或THF。
其中使用的羟胺的实例包括50 w/w%羟胺水溶液和盐酸羟胺,且优选的实例是50 w/w%羟胺水溶液。
反应温度为0℃-150℃,且优选70℃-90℃。反应时间为30分钟至24小时,且优选2-4小时。
当需要后处理时,诸如可根据以下步骤进行后处理。将反应混合物冷却至室温,然后减压蒸除溶剂,并用水洗涤所得残余物。
步骤A-III是通过使化合物(4)与亚硝酸酯和羧酸反应来制备化合物(5)的步骤。
其中使用的亚硝酸酯的实例包括亚硝酸叔丁酯和亚硝酸正丁酯,且优选的实例是亚硝酸叔丁酯。
其中使用的羧酸的实例包括,例如乙酸和丙酸,且优选的实例是乙酸。
反应温度为-20℃-100℃,且优选0℃-70℃。反应时间为1-24小时,且优选2-4小时。
当需要后处理时,诸如可根据以下步骤进行后处理。将反应混合物冷却至室温,然后减压蒸除溶剂。向所得残余物中加入水,然后用有机溶剂如乙酸乙酯提取产物。将由此得到的有机层经干燥剂如硫酸钠干燥。除去不溶性物质后,减压蒸除溶剂。
步骤A-IV是通过使步骤A-II中得到的化合物(3)与步骤A-III中得到的化合物(5)在缩合剂的存在下反应来制备化合物(6)的步骤。
其中使用的溶剂的实例包括,例如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、DMF、二甲基乙酰胺,优选的实例是二氯甲烷或DMF,且更优选的实例是DMF。
其中使用的缩合剂包括(i)碳二亚胺,如1,3-二环己基碳二亚胺、1,3-二异丙基碳二亚胺和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(WSC),以及这些碳二亚胺和N-羟基化合物诸如1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-氮杂苯并三唑和N-羟基琥珀酰亚胺的组合,和(ii)咪唑类,如1,1'-羰基二咪唑(CDI),且优选的缩合剂是WSC和1-羟基苯并三唑的组合。
反应温度为0℃-200℃,且优选20℃-120℃。反应时间为30分钟至24小时,且优选2-4小时。
当需要后处理时,诸如可根据以下步骤进行后处理。向反应混合物中加入水,并用有机溶剂如乙酸乙酯提取产物。将由此得到的有机层经干燥剂如硫酸钠干燥。除去不溶性物质后,减压蒸除溶剂,并通过硅胶色谱纯化残余物。
步骤A-V是通过除去步骤A-IV中得到的化合物(6)的保护基R'来制备化合物(7)的步骤。
其中使用的溶剂的实例包括甲醇、乙醇、2-丙醇和正丁醇,且优选的实例是乙醇。
其中使用的试剂的实例包括碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾和氢氧化钠,且优选的实例是碳酸钾。
反应温度为-30℃-100℃,且优选-20℃-20℃。反应时间为10-120分钟,且优选20-50分钟。
当需要后处理时,诸如可根据以下步骤进行后处理。向反应混合物中加入诸如盐酸的酸使该反应混合物呈微酸性或中性,并用有机溶剂如乙酸乙酯提取产物。将由此得到的有机层经干燥剂如硫酸钠干燥。除去不溶性物质后,减压蒸除溶剂,并通过硅胶色谱纯化残余物。
步骤A-VI是使步骤A-V中得到的化合物(7)与化合物(8)反应来制备化合物(9)的步骤。
其中使用的溶剂的实例包括THF、二氯甲烷、乙腈和甲苯,且优选的实例是THF。
其中使用的试剂的实例包括(i)诸如偶氮二甲酸二乙酯和偶氮二甲酸二叔丁酯的偶氮二甲酸酯和诸如三苯基膦和三丁基膦的膦类化合物的组合,和(ii)(氰基亚甲基)膦,如(氰基亚甲基)三甲基膦和(氰基亚甲基)三丁基膦,且优选的实例是偶氮二甲酸二叔丁酯和三苯基膦的组合。
反应温度为-20℃-100℃,且优选0℃-40℃。反应时间为10分钟至6小时,且优选30分钟至2小时。
当需要后处理时,诸如可根据以下步骤进行后处理。减压蒸除溶剂后,向反应混合物中加入水,并用有机溶剂如乙酸乙酯提取产物。将由此得到的有机层经干燥剂如硫酸钠干燥。除去不溶性物质后,减压蒸除溶剂,并通过硅胶色谱纯化残余物。
步骤A-VII是通过除去步骤A-VI中得到的化合物(9)的保护基R来制备化合物(10)的步骤。
其中使用的溶剂的实例包括二氯甲烷和乙酸乙酯,且优选的实例是二氯甲烷。
其中使用的试剂的实例包括氯化氢和三氟乙酸,且优选的实例是三氟乙酸。
反应温度为-20℃-60℃,且优选10℃-30℃。反应时间为10分钟至6小时,且优选20分钟至2小时。
当需要后处理时,诸如可根据以下步骤进行后处理。减压蒸除溶剂,并用异丙醚洗涤所得残余物。
步骤A-VIII是通过使步骤A-VII中得到的化合物(10)与胺化合物(11)在缩合剂的存在下反应来制备本发明化合物(I)的步骤。
其中使用的溶剂的实例包括二氯甲烷、THF、1,4-二氧六环、DMF和二甲基乙酰胺,优选的实例是二氯甲烷或DMF,且更优选的实例是DMF。
其中使用的缩合剂无特别的限定,只要其是用于酰胺化反应的试剂,并且可以使用在R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 第二版, 1999, John Wiley & Sons, Inc.等中所述的缩合剂。具体实例包括(i)磷酸酯,如氰基磷酸二乙酯;(ii)碳二亚胺,如1,3-二环己基碳二亚胺、1,3-二异丙基碳二亚胺和WSC,以及这些碳二亚胺和诸如1-羟基苯并三唑的N-羟基化合物的组合;(iii)咪唑类,如CDI;(iv)4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(DMT-MM);和(v)磷酸盐,如O-(7-偶氮苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)和O-苯并三氮唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)。优选的实例是WSC和1-羟基苯并三唑的组合。
反应温度为0℃-100℃,且优选0℃-50℃。反应时间为30分钟至96小时,且优选1-12小时。
当需要后处理时,诸如可根据以下步骤进行后处理。向反应混合物中加入水,然后用有机溶剂如乙酸乙酯提取产物。用水、盐水等洗涤由此所得的有机层,并经干燥剂如硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂,并通过硅胶色谱纯化残余物。
本发明的化合物可以通过利用上述方法制备,并且也可以根据下面将描述的参考实施例和实施例,由已知化合物容易地制备。
通过上述方法获得的本发明化合物或其药学上可接受的盐具有优异的降血糖作用,因此可用作药物组合物的活性成分,所述药物组合物可用于治疗和/或预防1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、其它因素引起的高血糖症、糖耐量受损(IGT)、肥胖症、糖尿病相关疾病(如高脂血症、高胆固醇血症、脂代谢异常、高血压、脂肪肝、代谢综合征、水肿、心力衰竭、心绞痛、心肌梗死、动脉硬化、高尿酸血症和痛风)或糖尿病并发症(如视网膜变性、肾功能衰竭、神经病、白内障、坏疽腿、感染和酮症)。
此外,本发明化合物或其药学上可接受的盐具有优异的β细胞或胰腺保护作用,因此可用作可用于保护β细胞或胰腺的药物组合物的活性成分。
本发明的化合物还可以与除了本发明化合物之外的糖尿病治疗药物、糖尿病并发症治疗药物、高脂血症治疗药物、高血压治疗药物等联合使用。
当将包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物给予哺乳动物(如人、马、牛或猪;优选人)时,该药物组合物可以经全身或局部以及口服或非肠道给药。
可以依据给药方式选择本发明的药物组合物的适当剂型。可以根据各种常规使用的制剂的配制方法制备本发明的药物组合物。
口服使用的药物组合物的剂型实例包括片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、液体剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂和酏剂。可根据常规方法,通过在必要时适当选择赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、溶胀剂、溶胀助剂、包衣剂、塑化剂、稳定剂、抗菌剂、抗氧化剂、着色剂、助溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、防腐剂、缓冲剂、稀释剂、润湿剂等常规用作添加剂的物质来制备这些剂型的药物组合物。
非肠道使用的药物组合物的剂型实例包括注射剂、软膏剂、凝胶剂、乳膏剂、泥敷剂、贴剂、气雾剂、吸入剂、喷雾剂、滴眼剂、滴鼻剂和栓剂。可根据常规方法,通过在必要时适当选择稳定剂、抗菌剂、助溶剂、保湿剂、防腐剂、抗氧化剂、芳香剂、胶凝剂、中和剂、缓冲液、等渗剂、表面活性剂、着色剂、缓冲剂、增稠剂、润湿剂、填充剂、吸收促进剂、助悬剂、粘合剂等常规用作添加剂的物质来制备这些剂型的药物组合物。
本发明化合物或其药学上可接受的盐的给药量可根据症状、年龄、体重等变化。然而,在口服给药的情况下,每日一次或多次给予所述化合物或其盐,对于成人每剂量的量为1-2000 mg,且优选1-400 mg所述化合物;而在非肠道给药的情况下,每日一次或多次给予所述化合物或其盐,对于成人每剂量的量为0.01-500 mg,且优选0.1-300 mg所述化合物。
以下,将通过参考实施例、实施例、制备实施例、制剂实施例和试验实施例更详细地描述本发明,但本发明的范围不应限定于此。
实施例
(参考实施例1):4-氰基-2-氟苯甲酸叔丁酯
[化学式3]
将二碳酸二叔丁酯(145.4 g, 666 mmol)和4-二甲基氨基吡啶(7.40 g, 60.6 mmol)加入到4-氰基-2-氟苯甲酸酯(100.0 g, 606 mmol)的叔丁醇(1000 mL)-四氢呋喃(500 mL)溶液中,并将该混合物在60℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温,并通过硅藻土过滤除去不溶性物质。减压蒸除溶剂。由此得到标题化合物的粗产物。
(参考实施例2):4-氨基(羟基亚氨基)甲基-2-氟苯甲酸叔丁酯
[化学式4]
将50%羟胺水溶液(60 mL, 100 mmol)加入到参考实施例1中所得化合物(11.0 g, 66.6 mmol)的乙醇(100 mL)-四氢呋喃(50 mL)溶液中,并将混合物在80℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温,然后减压蒸除溶剂。用水洗涤所得残余物,并于40℃减压干燥2天。由此得到标题化合物(150.0 g,收率:98%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7.89 (1H, t, J = 8 Hz), 7.44 (2H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.39 (2H, dd, J = 11, 2 Hz), 4.90 (2H, s), 1.60 (9H, s)。
(参考实施例3):环丙基(4-羟基苯基)甲酮
[化学式5]
在冰冷却下,将4-氯丙基(4-羟基苯基)甲酮(25.1 g, 127 mmol)分几次加入到2 N氢氧化钠水溶液(283 mL, 566 mmol)中。使反应混合物升温至室温,并搅拌6小时,然后在冰冷却下,将稀硫酸(1.8 N)加入到反应混合物中至pH值为2。用乙酸乙酯萃取反应混合物2次。用水和盐水洗涤由此所得的有机层,然后通过无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂,并将所得残余物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯 = 4:1 → 2:1, v/v),得到标题化合物(17.7 g, 收率:86%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7.99-7.96 (2H, m), 6.93-6.89 (2H, m), 6.16 (1H, s), 2.67-2.61 (1H, m), 1.28-1.18 (2H, m), 1.09-0.97 (2H, m)。
(参考实施例4):(2S)-2-乙酰氧基丁酸
[化学式6]
在冰冷却下,将醋酸钠(11.9 g, 146 mmol)和亚硝酸叔丁酯(15.0 g, 146 mmol)加入到(2S)-2-氨基丁酸(10.0 g, 97.0 mmol)的乙酸(300 mL)溶液中,并在60℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温,然后减压蒸除溶剂。向残余物中加入水,并将该混合物用乙酸乙酯萃取2次。用水和盐水洗涤由此所得的有机层,然后通过无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂,然后残余物与1,4-二氧六环(50 mL)共沸2次。由此得到标题化合物(8.4 g, 收率:60%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
5.00 (1H, m), 2.15 (3H, s), 1.94-1.90 (2H, m), 1.03 (3H, t, J = 7 Hz);
MS (FAB+) m/z:147 [M+H]+。
(参考实施例5):4-{5-[(1S)-1-乙酰氧基丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸叔丁酯
[化学式7]
在室温下,将1-羟基苯并三唑一水合物(7.2 g, 53.0 mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(20.3 g, 159 mmol)加入到参考实施例4所得化合物(7.8 g, 53.0 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(200 mL)溶液中,并在相同温度下搅拌该混合物30分钟。加入参考实施例2所得化合物(13.5 g, 53.0 mmol),并搅拌该混合物30分钟,然后在100℃再搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温后,向反应混合物中加入水,并将该混合物用乙酸乙酯萃取2次。用水和10%氯化钠水溶液洗涤由此所得的有机层,然后通过无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂,并将所得残余物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯 = 95:5 → 85:15, v/v),得到标题化合物(14.7 g,收率:76%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7.96 (1H, t, J = 8 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 11, 2 Hz), 5.92 (1H, t, J = 7 Hz), 2.21 (3H, s), 2.16-2.08 (2H, m), 1.62 (9H, s), 1.05 (3H, t, J = 7 Hz);
MS (FAB+) m/z: 365 [M+H]+。
(参考实施例6):2-氟-4-{5-[(1S)-1-羟基丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯甲酸叔丁酯
[化学式8]
在冰冷却下,将碳酸钾(8.4 g, 61 mmol)加入到参考实施例5所得化合物(14.7 g, 40.3 mmol)的甲醇(100 mL)溶液中,并在相同温度下搅拌该混合物30分钟。在相同温度下向反应混合物中加入2 N盐酸直至pH值为6.0。将反应混合物用乙酸乙酯萃取2次,并用水和盐水洗涤由此所得的有机层,然后通过无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂,并将所得残余物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯 = 95:5 → 80:20, v/v),得到标题化合物(12.9 g,收率:84%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7.97 (1H, t, J = 8 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 11 Hz), 4.98 (1H, q, J = 6 Hz), 2.54 (1H, brs), 2.14-1.96 (2H, m), 1.62 (9H, s), 1.08 (3H, t, J = 7 Hz);
MS (FAB+) m/z: 323 [M+H]+。
(参考实施例7):4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟苯甲酸叔丁酯
[化学式9]
在室温下,将偶氮二甲酸二叔丁酯(260 mg, 1.11 mmol)和三苯基膦(300 mg, 1.11 mmol)加入到参考实施例6中所得化合物(300 mg, 0.931 mmol)和参考实施例3中所得化合物(150 mg, 0.925 mmol)的四氢呋喃溶液(10 mL)中,并在相同温度下搅拌该混合物1小时。减压蒸除溶剂,并将所得残余物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯 = 95:5 → 80:20, v/v),得到标题化合物(236 mg,收率:55%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.00-7.94 (3H, m), 7.90-7.87 (1H, m), 7.84-7.81 (1H, m), 7.06-7.04 (2H, m), 5.52 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 2.63-2.57 (1H, m), 2.34-2.25 (2H, m), 1.61 (9H, s), 1.21-1.18 (2H, m), 1.14 (3H, t, J = 7 Hz), 1.01-0.98 (2H, m);
MS (FAB+) m/z: 466 [M+H]+。
(参考实施例8):4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基) 苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟苯甲酸
[化学式10]
在室温下,将三氟乙酸(10 mL)加入到参考实施例7中所得化合物(236 mg, 0.506 mmol)的二氯甲烷(1 mL)溶液中,并搅拌该混合物40分钟。减压蒸除溶剂,并用异丙醚洗涤所得残余物。由此得到标题化合物(195 mg,收率:94%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.14 (1H, t, J = 8 Hz), 8.01-7.89 (4H, m), 7.04 (2H, dd, J = 7, 2 Hz), 5.54 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 2.63-2.57 (1H, m), 2.35-2.21 (2H, m), 1.22-1.18 (2H, m), 1.15 (3H, q, J = 5 Hz), 1.02-0.99 (2H, m);
MS (FAB+) m/z: 411 [M+H]+。
(参考实施例9):2-氟-4-{5-[(1S)-1-羟乙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯甲酸叔丁酯
[化学式11]
在室温下,将1-羟基苯并三唑一水合物(16.7 g, 109 mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺(41.8 g, 218 mmol)加入到(2S)-2-乙酰氧基丙酸(14.4 g, 109 mmol)的二甲基甲酰胺(540 mL)溶液中,并在相同温度下搅拌该混合物30分钟。加入参考实施例2中所得化合物(27.7 g, 109 mmol),并搅拌该混合物10分钟,然后在90℃再搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温后,向反应混合物中加入水和10%氯化钠水溶液,并将该混合物用乙酸乙酯萃取2次。用10%氯化钠水溶液和碳酸氢钠饱和水溶液洗涤由此所得的有机层,然后通过无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂,并将所得残余物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯 = 95:5 → 85:15, v/v)。
在冰冷却下,将碳酸钾(12.7 g, 91.6 mmol)加入到所得4-{5-[(1S)-1-乙酰氧基乙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸叔丁酯(32.1 g, 91.6 mmol)的甲醇(360 mL)溶液中,并在相同温度下搅拌该混合物30分钟。在相同温度下向反应混合物中加入2 N盐酸直至pH值为6.0,并减压蒸除溶剂。向所得残余物中加入水,并将该混合物用乙酸乙酯萃取2次。由此所得的有机层通过无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂,将所得残余物用己烷结晶(solidified)。由此得到标题化合物(26.4 g,收率:93%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm:
7.97 (1H, t, J = 8 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8 Hz), 7.84 (1H, d, J = 5 Hz), 5.18 (1H, q, J = 7 Hz), 1.73 (4H, d, J = 7 Hz), 1.60 (9H, s);
MS (FAB+) m/z: 309 [M+H]+。
(参考实施例10):4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟苯甲酸叔丁酯
[化学式12]
在室温下,将三苯基膦(5.62 mg, 21.4 mmol)和偶氮二甲酸二叔丁酯(4.93 g, 21.4 mmol)加入到参考实施例9中所得化合物(6.00 g, 19.5 mmol)和参考实施例3中所得化合物(3.47 g, 21.4 mmol)的四氢呋喃溶液(190 mL)中,并在相同温度下搅拌该混合物40分钟。减压蒸除溶剂,并将所得残余物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯 = 95:5 → 75:25, v/v),得到标题化合物(7.65 g,收率:87%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.02-7.94 (3H, m), 7.89 (1H, d, J = 8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8 Hz), 5.75 (1H, q, J = 7 Hz), 2.63-2.59 (1H, m), 1.92 (3H, d, J = 4 Hz), 1.48 (9H, s), 1.20 (2H, m), 1.01-0.99 (2H, m)。
(参考实施例11):4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟苯甲酸
[化学式13]
在室温下,将三氟乙酸(20 mL)的二氯甲烷(20 mL)溶液加入到参考实施例10中所得化合物(7.65 g, 16.9 mmol)的二氯甲烷(40 mL)溶液中,并搅拌该混合物1小时。减压蒸除溶剂,并将所得残余物用己烷:乙酸乙酯 (4:1, v/v)结晶。由此得到标题化合物(4.90 g,收率:73%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.14 (1H, t, J = 8 Hz), 8.01 (2H, d, J = 9 Hz), 7.98-7.96(1H, m), 7.93-7.90 (1H, m), 7.06 (2H, d, J = 9 Hz), 5.76 (1H, q, J = 7 Hz), 2.64-2.57 (1H, m), 1.92 (3H, d, J = 7 Hz), 1.23-1.18 (2H, m), 1.03-0.98 (2H, m);
MS (FAB+) m/z: 397 [M+H]+。
(参考实施例12):1-[4-(苄氧基)苯基]-2,2-二甲基丙烷-1-酮
[化学式14]
在室温下,将镁(305 mg, 1.54 mmol)加入到4-苄氧基溴苯(3.00 mg, 11.4 mmol)的四氢呋喃溶液(50 mL)中,并将该混合物于60℃搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0℃,加入1 M特戊腈的四氢呋喃溶液(12 mL, 12 mmol),并在室温下搅拌该混合物2小时。然后向反应混合物中加入水,并用乙酸乙酯萃取该混合物1次。用水和盐水洗涤由此所得的有机层,然后通过无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂,并将所得残余物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯 = 99:1 → 90:10, v/v),得到标题化合物(900 mg,收率29%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7.86-7.83 (2H, m), 7.34-7.44 (5H, m), 6.96-6.98 (2H, m), 5.12 (2H, s), 1.37 (9H, s)。
(参考实施例13):1-(4-羟甲基)-2,2-二甲基丙烷-1-酮
[化学式15]
将10%碳载钯(90 mg)加入到参考实施例12中所得化合物(900 mg, 3.35 mmol)的甲醇(30 mL)溶液中,并在氢气气氛中在室温下搅拌该混合物2小时。然后,将该反应混合物经过硅藻土过滤,并从母液中减压蒸除溶剂。所得残余物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯 = 80:20 → 50:50, v/v),得到标题化合物(550 mg,收率:92%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7.82-7.80 (2H, m), 6.86-6.84 (2H, m), 5.77-5.61 (1H, brs), 1.37 (9H, s)。
(参考实施例14):4-(5-{(1R)-1-[4-(2,2-二甲基丙酰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟苯甲酸叔丁酯
[化学式16]
在室温下,将偶氮二甲酸二叔丁酯(852 mg, 3.70 mmol)和三苯基膦(971 mg, 3.70 mmol)加入到参考实施例6中所得化合物(993 mg, 3.08 mmol)和参考实施例13中所得化合物(550 mg, 3.08 mmol)的四氢呋喃溶液(30 mL)中,并在相同温度下搅拌该混合物1小时。减压蒸除溶剂,并将所得残余物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯 = 95:5 → 80:20, v/v),得到含有标题化合物的粗产物(1.29 g)。
(参考实施例15):4-(5-{(1R)-1-[4-(2,2-二甲基丙酰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟苯甲酸
[化学式17]
在室温下,将三氟乙酸(10 mL)加入到参考实施例14中所得化合物(1.29 g)的二氯甲烷(10 mL)溶液中,并搅拌该混合物1小时。减压蒸除溶剂,并用异丙醚洗涤所得残余物。由此得到含有标题化合物的粗产物(900 mg)。
(参考实施例16):环丁基(4-羟基苯基)甲酮
[化学式18]
在室温下,将氯化铝(1.59 g, 11.9 mmol)加入到苯酚(1.03 g, 10.9 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液中,并在相同温度下搅拌该混合物45分钟。在室温下,向所得反应混合物中滴加环丁基甲酰氯(1.33 mL, 11.7 mmol),并在相同温度下搅拌该混合物4小时。然后,在室温下加入氯化铝(1.58 g, 11.8 mmol),并搅拌该混合物。确认氯化铝完全溶解,然后将该混合物静置过夜。在冰冷却下,将该反应混合物加入到盐酸中,并用乙酸乙酯萃取该混合物1次。用盐水洗涤由此所得的有机层2次,然后通过无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂,并将所得残余物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯 = 90:10 → 80:20, v/v),得到标题化合物(993 mg,收率:51%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7.84 (2H, dt, J = 9, 2 Hz), 6.87 (2H, dt, J = 9, 2 Hz), 5.64 (1H, brs), 4.00-3.91 (1H, m), 2.44-2.39 (2H, m), 2.30-2.26 (2H, m), 2.13-2.02 (1H, m), 1.95-1.85 (1H, m)。
(参考实施例17):4-(5-{(1R)-1-[4-(环丁基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟苯甲酸
[化学式19]
在室温下,将三苯基膦(670 mg, 2.55 mmol)和偶氮二甲酸二叔丁酯(588 mg, 2.55 mmol)加入到参考实施例6中所得化合物(716 mg, 2.32 mmol)和参考实施例16中所得化合物(409 mg, 2.32 mmol)的四氢呋喃溶液(23 mL)中,并在相同温度下搅拌该混合物40分钟。减压蒸除溶剂,并将所得残余物经硅胶柱色谱纯化(己烷 → 己烷:乙酸乙酯 = 90:10, v/v)。
在室温下,将三氟乙酸(5 mL)加入到所得4-(5-{(1R)-1-[4-(环丁基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟苯甲酸叔丁酯的二氯甲烷(5 mL)溶液中,并搅拌该混合物1小时。减压蒸除溶剂,并将所得残余物用己烷:乙酸乙酯(5:1, v/v)结晶。由此得到标题化合物(531 mg,收率:56%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.14 (1H, t, J = 8 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8 Hz), 7.91 (1H, d, J = 11 Hz), 7.87 (2H, d, J = 9 Hz), 7.01 (2H, d, J = 9 Hz), 5.51 (1H, t, J = 6 Hz), 3.93 (1H, m), 2.45-2.20 (6H, m), 2.12-2.01 (1H, m), 1.95-1.85 (1H, m), 1.14 (3H, t, J = 7 Hz);
MS (FAB+) m/z: 425 [M+H]+。
(参考实施例18):4-氯-2-氟-1-(4-氟苯基)丁烷-1-酮
[化学式20]
在室温下,经15分钟将溴(8.76 g, 54.8 mmol)的1,4-二氧六环(50 mL)溶液加入到4-氯-4'-氟苯丁酮(10.0 g, 49.8 mmol)的1,4-二氧六环(50 mL)溶液中,并在相同温度下搅拌该混合物10分钟。向反应混合物中加入水,并用己烷萃取该混合物2次。用水、碳酸氢钠饱和水溶液、1.5 M亚硫酸钠水溶液和盐水洗涤由此所得的有机层,然后通过无水硫酸钠干燥。将通过减压蒸除溶剂所得粗产物(14.3 g)的一部分(13.0 g)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(90 mL),并在室温下向该混合物中加入18-冠醚-6(18.4 g, 69.8 mmol)和氟化钾(4.05 g, 69.8 mmol)。在相同温度下搅拌该混合物2.5小时,然后向该混合物中加入18-冠醚-6(6.15 g, 23.3 mmol)和氟化钾(1.35 g, 23.3 mmol),并在相同温度下再搅拌该混合物1小时。向反应混合物中加入水,并用己烷萃取该混合物2次。用水和盐水洗涤由此所得的有机层,然后通过无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂,并将所得残余物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯 = 100:0 → 95:5, v/v),得到标题化合物(5.47 g,收率:55%)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.04 (2H, dd, J = 9, 5 Hz), 7.18 (2H, dd, J = 9, 8 Hz), 5.84 (1H, ddd, J = 49, 8, 4 Hz), 3.84-3.74 (2H, m), 2.46-2.35 (2H, m)。
(参考实施例19):(1-氟环丙基)(4-氟苯基)甲酮
[化学式21]
在0℃经30分钟将1.09 M双(三甲基硅基)氨化钠的四氢呋喃溶液(3.97 mL, 4.33 mmol)加入到参考实施例18中所得化合物(861 mg, 3.94 mmol)的THF(8.0 mL)溶液中,并在室温下搅拌该混合物2.5小时。向反应混合物中加入氯化铵饱和水溶液和水,并将该混合物用己烷萃取2次。用水和盐水洗涤由此所得的有机层,然后经过无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂,并将所得残余物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯 = 95:5, v/v),得到标题化合物(336 mg,收率:47%)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.10-8.05 (2H, m), 7.15 (2H, t, J = 9 Hz), 1.61-1.54 (2H, m), 1.52-1.45 (2H, m)。
(参考实施例20):(1-氟环丙基){4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯基}甲酮
[化学式22]
在室温下,将叔丁醇钾(225 mg, 2.00 mmol)加入到参考实施例19中所得化合物(332 mg, 1.82 mmol)和4-甲氧基苯甲醇(250 μL, 2.00 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(9.0 mL)溶液中,并在室温下搅拌该混合物1.5小时。向反应混合物中加入氯化铵饱和水溶液和水,并在室温下搅拌该混合物1小时,然后过滤析出的固体,并用水和2-丙醇-水(1:1)液体混合物洗涤。由此得到标题化合物(396 mg,收率:72%)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.05 (2H, dd, J = 9, 1 Hz), 7.36 (2H, d, J = 9 Hz), 7.02 (2H, d, J = 9 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9 Hz), 5.07 (2H, s), 3.82 (3H, s), 1.58-1.51 (2H, m), 1.48-1.40 (2H, m)。
(参考实施例21):(1-氟环丙基)(4-羟基苯基)甲酮
[化学式23]
在室温下,将甲醇(0.4 mL)和浓盐酸(0.4 mL)加入到参考实施例20中所得化合物(392 mg, 1.30 mmol)的1,4-二氧六环(4.0 mL)溶液中,并在相同温度下搅拌该混合物2小时,然后加热到60℃并再搅拌7小时。将反应混合物冷却至室温。向反应混合物中加入水,并用乙酸乙酯萃取该混合物2次。用盐水洗涤由此所得的有机层,然后经过无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂,并将所得残余物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯 = 90:10 → 75:25, v/v),得到标题化合物(217 mg,收率:92%)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.03 (2H, dd, J = 9, 1 Hz), 6.89 (2H, d, J = 9 Hz), 5.30 (1H, s), 1.58-1.51 (2H, m), 1.49-1.40 (2H, m)。
(参考实施例22):2-氟-4-{5-[(1R)-1-{4-[(1-氟环丙基)羰基]苯氧基}丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯甲酸叔丁酯
[化学式24]
在0℃下,将三苯基膦(293 mg, 1.12 mmol)和偶氮二甲酸二叔丁酯(253 mg, 1.12 mmol)加入到参考实施例6中所得化合物(360 mg, 1.12 mmol)和参考实施例21中所得化合物(183 mg, 1.02 mmol)的四氢呋喃(5.0 mL)溶液中,并在相同温度下搅拌该混合物5分钟,然后在室温下再搅拌1小时。减压蒸除溶剂,并将所得残余物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯 = 100:0 → 85:15, v/v),得到标题化合物(396 mg,收率:80%)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.04 (2H, dd, J = 9, 1 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 8, 7 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 11, 1 Hz), 7.04 (2H, d, J = 9 Hz), 5.53 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 2.34-2.21 (2H, m), 1.61 (9H, s), 1.55-1.51 (2H, m), 1.48-1.40 (2H, m), 1.14 (3H, t, J = 7 Hz)。
(参考实施例23):2-氟-4-{5-[(1R)-1-{4-[(1-氟环丙基)羰基]苯氧基}丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯甲酸
[化学式25]
在室温下,将三氟乙酸(2.0 mL)加入到参考实施例22中所得化合物(390 mg, 0.805 mmol)的二氯甲烷(2.0 mL)溶液中,并在相同温度下搅拌该混合物1小时。减压蒸除溶剂,并用己烷-乙酸乙酯液体混合物洗涤所得残余物。由此得到标题化合物(283 mg,收率:82%)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.14 (1H, dd, J = 8, 7 Hz), 8.04 (2H, dd, J = 9, 1 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 11, 1 Hz), 7.04 (2H, d, J = 9 Hz), 5.54 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 2.36-2.20 (2H, m), 1.57-1.51 (2H, m), 1.48-1.40 (2H, m), 1.15 (3H, t, J = 7 Hz)。
(参考实施例24):2-氟-4-{5-[(1R)-1-(4-异丁酰基苯氧基)丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯甲酸叔丁酯
[化学式26]
在0℃下,将三苯基膦(297 mg, 1.13 mmol)和偶氮二甲酸二叔丁酯(261 mg, 1.13 mmol)加入到参考实施例6中所得化合物(332 mg, 1.03 mmol)和4'-羟基-2-甲基苯丙酮(186 mg, 1.13 mmol)的四氢呋喃(5.0 mL)溶液中,并在相同温度下搅拌该混合物5分钟,然后在室温下再搅拌1小时。减压蒸除溶剂,并将所得残余物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯 = 95:5 → 85:15, v/v),得到标题化合物(268 mg,收率:56%)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
7.98-7.94 (1H, m), 7.93 (2H, d, J = 9 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.83 (1H, d, J = 9 Hz), 7.03 (2H, dd, J = 7, 2 Hz), 5.51 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 3.54-3.42 (1H, m), 2.34-2.18 (2H, m), 1.55 (9H, s), 1.18 (6H, dd, J = 7, 2 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7 Hz)。
(参考实施例25):2-氟-4-{5-[(1R)-1-(4-异丁酰基苯氧基)丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯甲酸
[化学式27]
在室温下,将三氟乙酸(1.5 mL)加入到参考实施例24中所得化合物(268 mg, 0.572 mmol)的二氯甲烷(1.5 mL)溶液中,并在相同温度下搅拌该混合物2小时。减压蒸除溶剂,并用己烷-乙酸乙酯液体混合物洗涤所得残余物。由此得到标题化合物(223 mg,收率:94%)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.13 (1H, dd, J = 8, 7 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.93 (2H, d, J = 9 Hz), 7.91 (1H, dd,J = 11, 2 Hz), 7.03 (2H, d, J = 9 Hz), 5.52 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 3.54-3.43 (1H, m), 2.35-2.19 (2H, m), 1.19 (6H, dd, J = 7, 2 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7 Hz)。
(参考实施例26):N-环戊-3-烯-1-基-4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟苯甲酰胺
[化学式28]
在室温下,将1-羟基苯并三唑一水合物(104 mg, 681 mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺(261 mg, 1.36 mmol)加入到参考实施例11中所得化合物(270 mg, 681 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3 mL)溶液中,并在相同温度下搅拌该混合物30分钟。然后,加入1-氨基-3-环戊烯盐酸盐(122 mg, 1.02 mmol)和三乙胺(142 mL, 1.02 mmol),并在相同温度下再搅拌该混合物30分钟。向反应混合物中加入水和10%氯化钠水溶液,并用乙酸乙酯萃取该混合物2次。用水和碳酸氢钠饱和水溶液洗涤由此所得的有机层,然后通过无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂,并将所得残余物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯 = 100:0 → 70:30, v/v),得到标题化合物(212 mg,收率:67%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.21 (1H, t, J = 8 Hz), 8.01-7.96 (3H, m), 7.83 (1H, dd, J = 12, 1 Hz), 7.05 (2H, d, J = 9 Hz), 6.94-6.87 (1H, m), 5.78-5.72 (3H, m), 4.84-4.75 (1H, m), 2.88 (2H, dd, J = 15, 8 Hz), 2.58-2.53 (1H, m), 2.34 (2H, dd, J = 15, 4 Hz), 1.91 (3H, d, J = 7 Hz), 1.23-1.17 (2H, m), 1.03-0.97 (2H, m);
MS (FAB) m/z: 462 [M+H]+。
(参考实施例27):(2R,3R)-3-氨基-1,2-丁二醇盐酸盐
[化学式29]
在室温下,将20%氢氧化钯碳(108 mg)加入到(2R,3R,αR)-2-羟基-3-(N-苄基-N-α-甲基苄基氨基)丁醇,Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13, 1555-1565,(1.08 g, 3.61 mmol)的乙醇(20 mL)溶液中,并在氢气气流中于60℃搅拌该混合物8小时。将反应混合物冷却至室温,并通过硅藻土过滤除去不溶性物质。然后,将减压蒸除溶剂所得残余物(466 mg)的一部分(320 mg)溶解于乙醇(1.0 mL)中,并在室温下加入4 M盐酸1,4-二氧六环溶液(1.13 mL, 4.54 mmol),并在相同温度下搅拌该混合物10分钟。减压蒸除溶剂。由此得到标题化合物的粗产物(354 mg)。
(实施例1):4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-N-[(2S)-2,3-二羟基丙基]-2-氟苯甲酰胺
[化学式30]
在室温下,将1-羟基苯并三唑一水合物(89.6 mg, 0.585 mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺(112 mg, 0.585 mmol)加入到参考实施例8中所得化合物(200 mg, 0.487 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.4 mL)溶液中,并在相同温度下搅拌该混合物30分钟。然后,在0℃下加入(S)-3-氨基-1,2-丙二醇(133 mg, 1.46 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.0 mL)溶液,并在相同温度下再搅拌该混合物1小时。向反应混合物中加入水,并用乙酸乙酯萃取该混合物2次。用碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤由此所得的有机层,然后经无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂,并将所得残余物经硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇= 100:0 → 90:10, v/v),得到标题化合物(199 mg,收率:85%)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.20 (1H, t, J = 8 Hz), 8.03-7.98 (3H, m), 7.87 (1H, dd, J = 13, 1 Hz), 7.28-7.16 (1H, m),7.04 (2H, d, J = 9 Hz), 5.53 (1H, t, J = 6 Hz), 3.97-3.88 (1H, m), 3.76-3.58 (4H, m), 2.95 (1H, d, J = 5 Hz), 2.81-2.72 (1H, m), 2.63-2.55 (1H, m), 2.35-2.18 (2H, m), 1.23-1.17 (2H, m), 1.15 (3H, t, J = 7 Hz), 1.03-0.96 (2H, m);
MS (ES) m/z: 484 [M+H]+。
(实施例2):N-[(1S)-2-氨基-1-(羟甲基)-2-氧代乙基]-4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟苯甲酰胺
[化学式31]
在室温下,将1-羟基苯并三唑一水合物(46.3 mg, 0.302 mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺(116 mg, 0.604 mmol)加入到实施例8中所得化合物(124 mg, 0.302 mmol)的二甲基甲酰胺(1 mL)溶液中,并在相同温度下搅拌该混合物30分钟。加入L-丝氨酰胺盐酸盐(63.7 mg, 0.453 mmol)和三乙胺(147 μL, 1.06 mmol),并在相同温度下搅拌该混合物20分钟。然后,向反应混合物中加入水和10%氯化钠水溶液,并用乙酸乙酯萃取该混合物3次。用碳酸氢钠饱和水溶液和10%氯化钠水溶液洗涤由此所得的有机层,然后通过无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂,并将所得残余物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯 = 70:30 → 乙酸乙酯, v/v),得到标题化合物(69.5 mg,收率:67%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.20 (1H, t, J = 8 Hz), 8.02-7.99 (3H, m), 7.92-7.89 (2H, m), 7.05 (2H, t, J = 9 Hz), 6.77 (1H, s), 5.55-5.51 (2H, m), 4.72-4.68 (1H, m), 4.44-4.36 (1H, m), 3.80-3.72 (1H, m), 3.07-3.01 (1H, m), 2.60 (1H, m), 2.29(2H, dt, J = 7, 7 Hz), 1.23-1.14 (2H, m), 1.03-0.98 (2H, m);
MS (FAB+) m/z: 497 [M+H]+。
(实施例3):4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]苯甲酰胺
[化学式32]
在室温下,将1-羟基苯并三唑一水合物(64.5 mg, 0.421 mmol),N-(3-二甲基氨基丙基-N'-乙基碳二亚胺(182 mg, 0.949 mmol)和(R)-2-氨基-1-丙醇(53.5 mg, 0.712 mmol)加入到参考实施例8中所得化合物(195 mg, 0.475 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5 mL)溶液中,并在相同温度下搅拌该混合物1小时。然后,向反应混合物中加入水,并用乙酸乙酯萃取该混合物1次。用水和10%氯化钠水溶液洗涤由此所得的有机层,然后通过无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂,并将所得残余物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯 = 50:50 → 30:70, v/v),得到标题化合物(152.9 mg,收率:69%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.20 (1H, t, J = 8 Hz), 8.01-7.97 (3H, m), 7.85 (1H, dd, J = 12, 1 Hz), 7.06-7.03 (2H, m), 6.90 (1H, dd, J = 12, 7 Hz), 5.52 (1H, t, J = 6 Hz), 4.38-4.31 (1H, m), 3.81 (1H, dd, J=11, 4Hz), 3.68 (1H, dd, J=11, 6Hz), 2.63-2.56 (1H, m), 2.44 (1H, brs), 2.34-2.20 (2H, m), 1.32 (3H, d, J = 7 Hz), 1.22-1.18 (2H, m), 1.14 (3H, t, J = 7 Hz), 1.02-0.97 (2H, m);
MS (FAB+) m/z: 468 [M+H]+。
(实施例4):4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]苯甲酰胺
[化学式33]
通过使用参考实施例8中所得化合物(250 mg, 0.609 mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(3.0 mL)、1-羟基苯并三唑一水合物(112 mg, 0.731 mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺(140 mg, 0.731 mmol)和(S)-2-氨基-1-丙醇(142 μL, 1.83 mmol),以与实施例1中同样的方式得到标题化合物(232 mg,收率:81%)。但是,通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯 = 70:30 → 0:100, v/v)进行纯化。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.20 (1H, t, J = 8 Hz), 8.02-7.96 (3H, m), 7.85 (1H, dd, J = 12, 1 Hz), 7.04 (2H, d J = 9 Hz), 6.93-6.87 (1H, m), 5.52 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 4.39-4.31 (1H, m), 3.81 (1H, dd, J = 11, 4 Hz), 3.68 (1H, dd, J = 11, 6 Hz), 2.62-2.56 (1H, m), 2.47 (1H, s), 2.35-2.20 (2H, m), 1.32 (3H, d, J = 7 Hz), 1.22-1.18 (2H, m), 1.14 (3H, t, J = 7 Hz), 1.02-0.97 (2H, tt, J = 8, 2 Hz);
MS (ES) m/z: 468 [M+H]+。
(实施例5):4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-N-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-2-氟苯甲酰胺
[化学式34]
通过使用参考实施例8中所得化合物(200 mg, 0.487 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.0 mL)溶液、N,N-二甲基甲酰胺(1.4 mL)、1-羟基苯并三唑一水合物(89.6 mg, 0.585 mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺(112 mg, 0.585 mmol)和(R)-3-氨基-1,2-丙二醇(133 mg, 1.46 mmol),以与实施例1中同样的方式得到标题化合物(203 mg,收率:86%)。但是,通过硅胶柱色谱(二氯甲烷:甲醇 = 100:0 → 90:10, v/v)进行纯化。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.20 (1H, t, J = 8 Hz), 8.03-7.98 (3H, m), 7.87 (1H, dd, J = 13, 1 Hz), 7.28-7.16 (1H, m),7.04 (2H, d, J = 9 Hz), 5.53 (1H, t, J = 6 Hz), 3.97-3.88 (1H, m), 3.76-3.58 (4H, m), 2.95 (1H, d, J = 5 Hz), 2.81-2.72 (1H, m), 2.63-2.55 (1H, m), 2.35-2.18 (2H, m), 1.23-1.17 (2H, m), 1.15 (3H, t, J = 7 Hz), 1.03-0.96 (2H, m);
MS (ES) m/z: 484 [M+H]+。
(实施例6):4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]苯甲酰胺
[化学式35]
通过使用参考实施例8中所得化合物(154 mg, 0.375 mmol)、二甲基甲酰胺(4 mL)、1-羟基苯并三唑一水合物(50.7 mg, 0.331 mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺(144 mg, 0.751 mmol)和2-氨基-1,3-丙二醇(51.3 mg, 0.563 mmol),以与实施例3中同样的方式得到标题化合物(110 mg,收率:61%)。但是,通过硅胶柱色谱(二氯甲烷:甲醇 = 99:1 → 90:10, v/v)进行纯化。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.19 (1H, t, J=8Hz), 8.00-7.97 (3H, m), 7.86 (1H, dd, J=13, 2Hz), 7.52-7.47 (1H, m), 7.04 (2H, d, J=7Hz), 5.53 (1H, t, J = 6 Hz), 4.27-4.21 (1H, m), 4.02-3.93 (4H, m), 2.62-2.56 (1H, m), 2.51 (2H, dd, J=6, 4Hz), 2.35-2.21 (2H, m), 1.21-1.18 (2H, m), 1.15 (3H, t, J=7Hz), 1.02-0.97 (2H, m);
MS (FAB+) m/z: 484 [M+H]+。
(实施例7):4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]苯甲酰胺
[化学式36]
在室温下,将1-羟基苯并三唑一水合物(40.9 mg, 0.267 mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺(102 mg, 0.534 mmol)加入到参考实施例11中所得化合物(106 mg, 0.267 mmol)的二甲基甲酰胺(1.5 mL)溶液中,并在相同温度下搅拌该混合物30分钟。加入2-氨基-1,3-丙二醇(36.5 mg, 0.400 mmol),并在相同温度下搅拌该混合物20分钟。然后,向反应混合物中加入水和10%氯化钠水溶液,并用乙酸乙酯萃取该混合物3次。用碳酸氢钠饱和水溶液和10%氯化钠水溶液洗涤由此所得的有机层,然后通过无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂,并将所得残余物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯 = 70:30 → 乙酸乙酯, v/v),得到标题化合物(69.5 mg,收率:55%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.17 (1H, t, J = 8 Hz), 7.97-7.95 (3H, m), 7.83 (1H, d, J = 12 Hz), 7.47-7.44 (1H, m), 7.01 (2H, t, J = 9 Hz), 5.72 (1H, q, J = 7 Hz), 4.24-4.18 (1H, m), 4.00-3.94 (2H, m), 3.94-3.87 (2H, m), 2.56 (1H, dddd, J = 8, 8, 5, 5 Hz), 2.37 (1H, m), 1.88 (3H, d, J = 7 Hz), 1.19-1.15 (2H, m), 0.99-0.94 (2H, m);
MS (FAB+) m/z: 470 [M+H]+。
(实施例8):4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]苯甲酰胺
[化学式37]
通过使用参考实施例11中所得化合物(110 mg, 0.277 mmol)、二甲基甲酰胺(1.5 mL)、1-羟基苯并三唑一水合物(42.3 mg, 0.277 mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺(106 mg, 0.553 mmol)和(S)-2-氨基-1-丙醇(32.1 μL, 0.414 mmol),以与实施例7中同样的方式得到标题化合物(87.8 mg,收率:70%)。但是,通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯 = 80:20 → 30:70, v/v)进行纯化。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.21 (1H, t, J = 8 Hz), 8.03-7.99 (3H, m), 7.87 (1H, d, J = 12 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8 Hz), 6.95-6.89 (1H, m), 5.77 (1H, q, J = 7 Hz), 4.39-4.32 (1H, m), 3.82 (1H, dd, J = 11, 4 Hz), 3.70 (1H, dd, J = 11, 5 Hz), 2.62 (1H, dddd, J = 8, 8, 5, 5 Hz), 1.93 (3H, d, J = 7 Hz), 1.34 (3H, d, J = 7 Hz), 1.24-1.20 (2H, m), 1.04-1.00 (2H, m);
MS (FAB+) m/z: 454 [M+H]+。
(实施例9):4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(1R,2R)-2-羟基环戊基]苯甲酰胺
[化学式38]
通过使用参考实施例11中所得化合物(164 mg, 0.414 mmol)、二甲基甲酰胺(1.5 mL)、1-羟基苯并三唑一水合物(63.4 mg, 0.414 mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺(159 mg, 0.828 mmol)和(1R,2R)-2-氨基环戊醇盐酸盐(85.5 mg, 0.621 mmol),以与实施例7中同样的方式得到标题化合物(175 mg,收率:87%)。但是,通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯 = 80:20 → 30:70, v/v)进行纯化。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.22 (1H, t, J = 8 Hz), 8.00 (3H, m), 7.86 (1H, d, J = 12 Hz), 7.05 (2H, d, J = 9 Hz), 6.93-6.86 (1H, m), 5.75 (1H, q, J = 7 Hz), 4.19 (1H, s), 4.16-4.05 (2H, m), 2.59 (1H, dddd, J = 8, 8, 4, 4 Hz), 2.32-2.23 (1H, m), 2.15-2.05 (1H, m), 1.91 (3H, d, J = 7 Hz), 1.91-1.72 (1H, m), 1.62-1.52 (2H, m), 1.23-1.18 (2H, m), 1.03-0.98 (2H, m);
MS (FAB+) m/z: 480 [M+H]+。
(实施例10):4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]苯甲酰胺
[化学式39]
通过使用参考实施例11中所得化合物(299 mg, 0.755 mmol)、二甲基甲酰胺(1.5 mL)、1-羟基苯并三唑一水合物(115 mg, 0.755 mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺(289 mg, 1.51 mmol)和(R)-2-氨基-1-丙醇(87.7 μL, 1.13 mmol),以与实施例7中同样的方式得到标题化合物(262 mg,收率:77%)。但是,通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯 = 80:20 → 30:70, v/v)进行纯化。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.20 (1H, t, J = 8 Hz), 8.02-7.97 (3H, m), 7.85 (1H, d, J = 12 Hz), 7.05 (2H, d, J = 12 Hz), 6.94-6.87 (1H, m), 5.75 (1H, q, J = 7 Hz), 4.38-4.31 (1H, m), 3.81 (1H, dd, J = 11, 4 Hz), 3.68 (1H, dd, J = 11, 6 Hz), 2.60 (1H, dddd, J = 8, 8, 4, 4 Hz), 1.91 (3H, d, J = 7 Hz), 1.32 (3H, d, J = 7 Hz), 1.22-1.18 (2H, m), 1.02-0.98 (2H, m);
MS (FAB+) m/z: 454 [M+H]+。
(实施例11):4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]苯甲酰胺
[化学式40]
通过使用参考实施例11中所得化合物(74.0 mg, 0.187 mmol)、二甲基甲酰胺(1 mL)、1-羟基苯并三唑一水合物(28.6 mg, 0.187 mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺(71.6 mg, 0.373 mmol)和(1S,2S)-2-氨基环戊醇盐酸盐(38.5 mg, 0.280 mmol),以与实施例7中同样的方式得到标题化合物(67.8 mg,收率:76%)。但是,通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯 = 80:20 → 30:70, v/v)进行纯化。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.22 (1H, t, J = 8 Hz), 8.00 (3H, m), 7.86 (1H, d, J = 12 Hz), 7.05 (2H, d, J = 9 Hz), 6.93-6.86 (1H, m), 5.75 (1H, q, J = 7 Hz), 4.19 (1H, s), 4.16-4.05 (1H, m), 2.59 (1H, dddd, J = 8, 8, 4, 4 Hz), 2.32-2.23 (1H, m), 2.15-2.05 (1H, m), 1.91 (3H, d, J = 7 Hz), 1.91-1.72 (1H, m), 1.62-1.52 (2H, m), 1.23-1.18 (2H, m), 1.03-0.98 (2H, m);
MS (FAB+) m/z: 480 [M+H]+。
(实施例12):4-(5-{(1R)-1-[4-(2,2-二甲基丙酰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]苯甲酰胺
[化学式41]
通过使用参考实施例15中所得化合物(200 mg, 0.487 mmol)、二甲基甲酰胺(5 mL)、1-羟基苯并三唑一水合物(63.4 mg, 0.414 mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺(180.0 mg, 0.939 mmol)和2-氨基-1,3-丙二醇(53.5 mg, 0.587 mmol),以与实施例3中同样的方式得到标题化合物(192 mg,收率:82%)。但是,通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯 = 50:50 → 30:70, v/v)进行纯化。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.18 (1H, t, J=8Hz), 7.98-7.97 (1H, m), 7.86 (1H, d, J=12Hz), 7.81-7.77 (2H, m), 7.54-7.50 (1H, m), 7.43-7.42 (1H, m), 6.98 (2H, d, J=9Hz), 5.48 (1H, t, J= 7Hz), 4.24 (1H, s), 4.00 (2H, dd, J=11, 4Hz), 3.93 (2H, dd, J=11, 4Hz), 1.34 (9H, s), 1.14 (3H, t, J=7Hz);
MS (FAB+) m/z: 500 [M+H]+。
(实施例13):4-(5-{(1R)-1-[4-(环丁基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]苯甲酰胺
[化学式42]
通过使用参考实施例17中所得化合物(106 mg, 0.251 mmol)、二甲基甲酰胺(1.2 mL)、1-羟基苯并三唑一水合物(38.4 mg, 0.251 mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺(96.2 mg, 0.502 mmol)和2-氨基-1,3-丙二醇(34.3 mg, 0.376 mmol),以与实施例7中同样的方式得到标题化合物(92.3 mg,收率:74%)。但是,通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯 = 70:30 → 乙酸乙酯, v/v)进行纯化。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.18 (1H, t, J = 8 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8 Hz), 7.86-7.83 (3H, m), 7.52-7.46 (1H, m), 6.99 (2H, d, J = 9 Hz), 5.48 (1H, t, J = 6 Hz), 4.26-4.21 (1H, m), 4.01-3.87 (4H, m), 2.45-2.19 (6H, m), 2.10-2.05 (1H, m), 1.91-1.83 (1H, m), 1.12 (3H, t, J = 8 Hz);
MS (FAB+) m/z: 498 [M+H]+。
(实施例14):2-氟-4-{5-[(1R)-1-{4-[(1-氟环丙基)羰基]苯氧基}丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-N-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]苯甲酰胺
[化学式43]
通过使用参考实施例23中所得化合物(67.0 mg, 0.156 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.0 mL)溶液、N,N-二甲基甲酰胺(1.0 mL)、1-羟基苯并三唑一水合物(28.7 mg, 0.188 mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺(36.0 mg, 0.188 mmol)和2-氨基-1,3-丙二醇(57.0 mg, 0.626 mmol),以与实施例1中同样的方式得到标题化合物(61.6 mg,收率:79%)。但是,通过硅胶柱色谱(二氯甲烷:甲醇 = 100:0 → 90:10, v/v)进行纯化。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.21 (1H, t, J = 8 Hz), 8.04 (2H, dd, J = 9, 2 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 12, 1 Hz), 7.54-7.47 (1H, m), 7.04 (2H, d, J = 9 Hz), 5.54 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 4.28-4.21 (1H, m), 4.04-3.90 (4H, m), 2.40 (2H, dd, J = 6, 4 Hz), 2.36-2.20 (2H, m), 1.56-1.50 (2H, m), 1.49-1.39 (1H, m), 1.15 (3H, t, J = 7 Hz);
MS (ES) m/z: 502 [M+H]+。
(实施例15):2-氟-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]-4-{5-[(1R)-1-(4-异丁酰基苯氧基)丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯甲酰胺
[化学式44]
通过使用参考实施例25中所得化合物(100 mg, 0.242 mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(1.2 mL)、1-羟基苯并三唑一水合物(44.6 mg, 0.291 mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺(55.8 mg, 0.291 mmol)和(R)-2-氨基-1-丙醇(56.3 μL, 0.727 mmol),以与实施例1中同样的方式得到标题化合物(101 mg,收率:89%)。但是,通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯 = 70:30 → 0:100, v/v)进行纯化。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.20 (1H, t, J = 8 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.93 (2H, d, J = 9 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 13, 2 Hz), 7.03 (2H, d, J = 9 Hz), 6.95-6.85 (1H, m), 5.51 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 4.38-4.29 (1H, m), 3.84-3.77 (1H, m), 3.72-3.65 (1H, m), 3.53-3.43 (1H, m), 2.44 (1H, dd, J = 6, 5 Hz), 2.36-2.18 (2H, m), 1.32 (3H, d, J = 7 Hz), 1.18 (6H, dd, J = 7, 2 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7 Hz);
MS (ES) m/z: 470 [M+H]+。
(实施例16):2-氟-N-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-4-{5-[(1R)-1-(异丁酰基苯氧基)丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯甲酰胺
[化学式45]
通过使用参考实施例25中所得化合物(118 mg, 0.286 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.0 mL)溶液、N,N-二甲基甲酰胺(1.4 mL)、1-羟基苯并三唑一水合物(52.6 mg, 0.343 mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺(65.8 mg, 0.343 mmol)和2-氨基-1,3-丙二醇(78.2 mg, 0.858 mmol),以与实施例1中同样的方式得到标题化合物(121 mg,收率:87%)。但是,通过硅胶柱色谱(二氯甲烷:甲醇 = 100:0 → 90:10, v/v)进行纯化。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.20 (1H, t, J = 8 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.93 (2H, d, J = 9 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 12, 2 Hz), 7.54-7.46 (1H, m), 7.03 (2H, d, J = 9 Hz), 5.51 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 4.28-4.19 (1H, m), 4.04-3.87 (4H, m), 3.53-3.43 (1H, m), 2.50 (2H, s), 2.36-2.18 (2H, m), 1.18 (6H, dd, J = 7, 2 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7 Hz);
MS (ES) m/z: 486 [M+H]+。
(实施例17):4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(1S)-3-羟基-1-(羟甲基)丙基]苯甲酰胺
[化学式46]
在室温下,将1-羟基苯并三唑一水合物(44.8 mg, 0.292 mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺(56.1 mg, 0.292 mmol)加入到参考实施例8中所得化合物(100 mg, 0.244 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.2 mL)溶液中,并在相同温度下搅拌该混合物30分钟。然后,在0℃加入(2S)-2-氨基-1,4-丁二醇(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 2086-2090.)(76.8 mg, 0.731 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.0 mL)溶液,并在相同温度下再搅拌该混合物30分钟。向反应混合物中加入水,并用乙酸乙酯萃取该混合物2次。用碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤由此所得的有机层,然后通过无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂,并将所得残余物经硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇 = 100:0 → 90:10, v/v),得到标题化合物(100 mg,收率:83%)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.19 (1H, t, J = 8 Hz), 8.01-7.96 (3H, m), 7.85 (1H, dd, J = 12, 1 Hz), 7.43-7.36 (1H, m), 7.04 (2H, d, J = 9 Hz), 5.53 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 4.43 (1H, s), 3.91-3.66 (4H, m), 3.20-3.13 (1H, m), 2.65-2.56 (2H, m), 2.36-2.19 (2H, m), 2.02-1.93 (1H, m), 1.87-1.79 (1H,m), 1.22-1.17 (2H, m), 1.15 (3H, t, J = 7 Hz), 1.02-0.97 (2H, m)。
MS (FAB+) m/z: 498 [M+H]+。
(实施例18):4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-N-[(1r,3R,4S)-3,4-二羟基环戊基]-2-氟苯甲酰胺,和4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-N-[(1s,3R,4S)-3,4-二羟基环戊基]-2-氟苯甲酰胺
[化学式47]
在室温下,将N-甲基吗啉氧化物(84.3 mg, 698 mmol)和四氧化锇(2.5 wt%叔丁醇溶液,219 μL,17.5 μmol)加入到参考实施例26中所得化合物(161 mg, 349 μmol)的叔丁醇/四氢呋喃/水(2:2:1, v/v)(5 mL)溶液中。在相同温度下搅拌该混合物20分钟。然后,向反应混合物中加入硫代硫酸的饱和水溶液,并用二氯甲烷萃取该混合物3次。用水洗涤由此所得的有机层,然后通过无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂,并将所得残余物经硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯 = 50:50 → 0:100, v/v),得到标题化合物的混合物(78.4 mg,收率:45%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.19 (1H, t, J = 8 Hz), 8.05-7.92 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 13 Hz), 7.55-7.45 (1H, m), 7.05 (2H, d, J = 8 Hz), 6.77-6.70 (1H, m), 5.75 (1H, q, J = 7 Hz), 4.77-4.67 (2/3H, m), 4.48-4.38 (1/3H, m), 4.35-4.27 (2/3H, m), 4.16-4.09 (1/3H, m), 2.89 (1/3H, d, J = 4 Hz), 2.63-2.57 (1H, m), 2.33 (8/3H, m), 1.95-1.85 (5H, m), 1.22-1.19 (2H, m), 0.98-1.04 (2H, m);
MS (FAB+) m/z: 496 [M+H]+。
当分离上述非对映异构体混合物时,通过相关领域已知的方法,例如使上述混合物经过手性柱色谱,可以得到每个非对映异构体。
(实施例19):4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-N-[(1R,2R)-2,3-二羟基-1-甲基丙基]-2-氟苯甲酰胺
[化学式48]
在室温下,将1-羟基苯并三唑一水合物(130 mg, 0.851 mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺(163 mg, 0.851 mmol)加入到参考实施例8中所得化合物(291 mg, 0.709 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2.0 mL)溶液中,并在相同温度下搅拌该混合物30分钟。然后,在室温下,将三乙胺(297 μL, 2.13 mmol)加入到参考实施例27中所得化合物(350 mg)的N,N-二甲基甲酰胺(2.0 mL)溶液中,并搅拌该混合物10分钟,然后加入先前制备的反应混合物,并在相同温度下再搅拌该混合物30分钟。向反应混合物中加入水,并用乙酸乙酯萃取该混合物2次。用碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤由此所得的有机层,然后经过无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂,并将所得残余物经硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:乙酸乙酯 = 50:50 → 0:100, v/v),得到标题化合物(293 g,收率:83%)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.19 (1H, t, J = 8 Hz), 8.02-7.97 (3H, m), 7.87 (1H, dd, J = 13, 1 Hz), 7.04 (2H, d, J = 9 Hz), 6.92-6.86 (1H, m), 5.53 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 4.28-4.19 (1H, m), 3.74-3.64 (2H,m), 3.53-3.46 (1H,m), 3.15 (1H, dd, J = 9, 5 Hz), 2.78 (1H, d, J = 8 Hz), 2.63-2.57 (1H, m), 2.35-2.19 (2H, m), 1.41 (3H, d, J = 7 Hz), 1.22-1.18 (2H, m), 1.15 (3H, t, J = 7 Hz), 1.02-0.98 (2H, m)。
MS (FAB+) m/z: 498 [M+H]+。
(实施例20):4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-N-[(1R,2S,3R)-2,3-二羟基环戊基]-2-氟苯甲酰胺,和4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-N-[(1S,2R,3S)-2,3-二羟基环戊基]-2-氟苯甲酰胺
[化学式49]
在室温下,将三乙胺(0.340 mL, 2.44 mmol)加入到参考实施例8中所得化合物(250 mg, 0.609 mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺(234 mg, 1.22 mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(93.3 mg, 0.609 mmol)和(1RS,2SR,3RS)-3-氨基环戊烷-1,2-二醇盐酸盐(J. Org. Chem. 2009, 74, 6735-6748.)(140 mg, 0.914 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5.0 mL)溶液中,并在相同温度下搅拌该混合物71小时。向反应混合物中加入水,并用乙酸乙酯萃取该混合物。用水洗涤由此所得的有机层,然后经过无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂,并将所得残余物经硅胶薄层色谱纯化(乙酸乙酯),得到标题化合物的混合物(134 mg,收率:43%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.22 (1H, t, J = 8 Hz), 8.02-7.98 (3H, m), 7.88 (1H, dd, J = 13, 1 Hz), 7.06-7.02 (2H, m), 6.99-6.95 (1H, m), 5.55-5.51 (1H, m), 4.39-4.31 (1H, m), 4.20-4.18 (1H, m), 3.96-3.93 (1H, m), 2.63-2.56 (1H, m), 2.51-2.42 (1H, m), 2.35-2.21 (2H, m), 2.11-2.02 (1H, m), 1.96-1.88 (1H, m), 1.62-1.53 (1H, m), 1.22-1.18 (2H, m), 1.15 (3H, t, J = 7 Hz), 1.02-0.98 (2H, m);
MS (ESI+) m/z: 510 [M+H]+。
当分离上述非对映异构体混合物时,通过相关领域已知的方法,例如使上述混合物经过手性柱色谱,可以得到每个非对映异构体。
(实施例21) :4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-N-[(1R,2S,3R)-2,3-二羟基环戊基]-2-氟苯甲酰胺,和4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-N-[(1S,2R,3S)-2,3-二羟基环戊基]-2-氟苯甲酰胺
[化学式50]
在室温下,将三乙胺(0.633 mL, 4.54 mmol)加入到参考实施例11中所得化合物(300 mg, 0.757 mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺(290 mg, 1.51 mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(116 mg, 0.757 mmol)和(1RS,2SR,3RS)-3-氨基环戊烷-1,2-二醇盐酸盐(J. Org. Chem. 2009, 74, 6735-6748.)(174 mg, 1.14 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6.0 mL)溶液中,并在相同温度下搅拌该混合物19小时。向反应混合物中加入水,并用乙酸乙酯萃取该混合物。用水洗涤由此所得的有机层,然后经过无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂,并将所得残余物经硅胶薄层色谱纯化(乙酸乙酯),得到标题化合物的混合物(132 mg,收率:35%)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.22 (1H, t, J = 8 Hz), 8.02-7.99 (3H, m), 7.88 (1H, dd, J = 13, 1 Hz), 7.07-7.03 (2H, m), 6.99-6.95 (1H, m), 5.76 (1H, q, J = 7 Hz), 4.39-4.31 (1H, m), 4.20-4.18 (1H, m), 3.96-3.93 (1H, m), 2.63-2.57 (1H, m), 2.52-2.42 (1H, m), 2.11-2.02 (1H, m), 1.96-1.88 (1H, m), 1.92 (3H, d, J = 7 Hz), 1.62-1.53 (1H, m), 1.22-1.19 (2H, m), 1.03-0.98 (2H, m);
MS (ESI+) m/z: 496 [M+H]+。
当分离上述非对映异构体混合物时,通过相关领域已知的方法,例如使上述混合物经过手性柱色谱,可以得到每个非对映异构体。
(实施例22):4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-N-[(3S,4S)-3,4-二羟基环戊基]-2-氟苯甲酰胺,和4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-N-[(3R,4R)-3,4-二羟基环戊基]-2-氟苯甲酰胺
[化学式51]
在室温下,将1-羟基苯并三唑一水合物(128 mg, 834 μmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺(240 mg, 1.25 mmol)加入到参考实施例11中所得化合物(330 mg, 834 μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4 mL)溶液中,并在相同温度下搅拌该混合物30分钟。加入(1RS,2RS)-4-氨基-3-环戊烷-1,2-二醇(J. Med. Chem. 1992, 35, 2191-2195.)(115 mg, 1.00 mmol),并在相同温度下再搅拌该混合物30分钟。向反应混合物中加入水,并用乙酸乙酯萃取该混合物3次。用碳酸氢钠饱和水溶液和10%氯化钠水溶液洗涤由此所得的有机层,然后经过无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂,并将所得残余物经硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯 = 50:50 → 0:100, v/v)纯化,得到标题化合物的混合物(218 mg,收率:53%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.18 (1H, t, J = 8 Hz), 8.02-7.95 (3H, m), 7.83 (1H, d, J = 12 Hz), 7.33-7.26 (1H, m), 7.04 (2H, d, J = 9 Hz), 5.75 (1H, q, J = 7 Hz), 4.69-4.59 (1H, m), 4.29 (1H, br s), 4.16 (1H, br s), 3.04 (1H, d, J = 5 Hz), 2.63-2.51 (2H, m), 2.29 (1H, dt, J = 14, 6 Hz), 2.14 (1H, ddd, J = 14, 8, 2 Hz), 1.91 (3H, d, J = 7 Hz), 1.84-1.77 (1H, m), 1.74 (1H, d, J = 2 Hz), 1.22-1.16 (2H, m), 1.04-0.98 (2H, m);
MS (FAB+) m/z: 496 [M+H]+。
当分离上述非对映异构体混合物时,通过相关领域已知的方法,例如使上述混合物经过手性柱色谱,可以得到每个非对映异构体。
(实施例23):4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-N-[(1R,2R)-2,3-二羟基-1-甲基丙基]-2-氟苯甲酰胺
[化学式52]
在室温下,将1-羟基苯并三唑一水合物(139 mg, 0.908 mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺(174 mg, 0.908 mmol)加入到参考实施例8中所得化合物(300 mg, 0.757 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2.0 mL)溶液中,并在相同温度下搅拌该混合物30分钟。然后,在室温下,将三乙胺(316 μL, 2.27 mmol)加入到参考实施例27中所得化合物(354 mg)的N,N-二甲基甲酰胺(2.0 mL)溶液中,并搅拌该混合物10分钟,然后加入先前制备的反应混合物,并在相同温度下再搅拌该混合物30分钟。向反应混合物中加入水,并用乙酸乙酯萃取该混合物2次。用碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤由此所得的有机层,然后经过无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂,并将所得残余物经硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:乙酸乙酯 = 50:50 → 0:100, v/v),得到标题化合物(335 mg,收率:92%)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.20 (1H, t, J = 8 Hz), 8.01 (2H, d, J = 9 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 12, 1 Hz), 7.05 (2H, d, J = 9 Hz), 6.93-6.86 (1H, m), 5.76 (1H, q, J = 7 Hz), 4.28-4.19 (1H, m), 3.74-3.64 (2H, m), 3.51-3.45 (1H, m), 3.17 (1H, dd, J = 8, 5 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 8, 4 Hz), 2.63-2.58 (1H, m), 1.92 (3H, d, J = 7 Hz), 1.41 (3H, d, J = 6 Hz), 1.23-1.18 (2H, m), 1.03-0.98 (2H, m)。
MS (FAB+) m/z: 484 [M+H]+。
(制备实施例1):4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-N-[(1R,2R,3S)-2,3-二羟基环戊基]-2-氟苯甲酰胺,和4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-N-[(1S,2S,3R)-2,3-二羟基环戊基]-2-氟苯甲酰胺
[化学式53]
通过使用参考实施例8中所得化合物和(1RS,2SR,3SR)-3-氨基环戊烷-1,2-二醇盐酸盐(J. Org. Chem. 2009, 74, 6735-6748.),以与实施例20中同样的方式可以得到标题化合物的混合物。
当分离上述非对映异构体混合物时,通过相关领域已知的方法,例如使上述混合物经过手性柱色谱,可以得到每个非对映异构体。
(制备实施例2):4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-N-[(1R,2R,3S)-2,3-二羟基环戊基]-2-氟苯甲酰胺,和4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-N-[(1S,2S,3R)-2,3-二羟基环戊基]-2-氟苯甲酰胺
[化学式54]
通过使用参考实施例11中所得化合物和(1RS,2SR,3SR)-3-氨基环戊烷-1,2-二醇盐酸盐(J. Org. Chem. 2009, 74, 6735-6748.),以与实施例21中同样的方式可以得到标题化合物的混合物。
当分离上述非对映异构体混合物时,通过相关领域已知的方法,例如使上述混合物经过手性柱色谱,可以得到每个非对映异构体。
(制剂实施例):将5 g实施例中得到的各化合物、90 g乳糖、34 g玉米淀粉、20 g结晶纤维素和1 g硬脂酸镁用混合器混合,然后用压片机将该混合物压制成片。由此得到片剂。
(试验实施例1)小鼠oGTT(口服葡萄糖耐量试验):通过悬浮在0.5 w/v%甲基纤维素溶液中,然后在玛瑙研体中研磨制备给药制剂(1 mg/ mL各化合物)。购买6-8周龄的雄性C57/BL6J小鼠(Charles River Laboratories Japan, Inc.),然后在9-13周龄时使用。从试验日前一天的17:00点到18:00点之间给小鼠禁食,并在禁食16-17小时后开始试验。每组用5只小鼠。在给药化合物之前,从尾静脉采血。然后,以10 mg/kg的剂量口服给予该化合物的混悬液。对于阴性对照组给予0.5 w/v%甲基纤维素溶液。给药该化合物25分钟后从尾静脉采血,然后给药该化合物30分钟后,以10 mL/kg的量口服给予30 w/v%葡萄糖溶液。在葡萄糖给药15、30、60和120分钟后从尾静脉采血。将各血液样本离心分离得到血浆,并用葡萄糖分析仪(Glucoloader GXT, A&T Corp.)测定血浆葡萄糖水平(mg/dL)。利用葡萄糖给药5分钟前和15、30、60和120分钟后的血浆葡萄糖值计算各小鼠的血浆葡萄糖AUC(mg/dL·min)。对于每组计算该AUC值的算术平均值,并计算与阴性对照组相比血浆葡萄糖AUC的降低百分率(%)作为疗效指标。
结果,实施例3-6、8-19、21和22的化合物表现出5%-20%的血浆葡萄糖AUC降低百分率(%),而实施例1、2、7、20和23的化合物表现出超过20%的血浆葡萄糖AUC降低百分率。
(试验实施例2)大鼠oGTT和血浆化合物浓度测定
通过悬浮在0.5 w/v%甲基纤维素溶液中可以制备给药制剂(1-10 mg/mL各化合物)。为了评价剂量依赖性,用0.5 w/v%甲基纤维素溶液逐步稀释该化合物混悬液。可以采用10-18周龄的雄性Zucker肥胖大鼠(Charles River Laboratories Japan, Inc.)。在oGTT前两天测定体重、血浆葡萄糖和血浆胰岛素水平,并基于这些参数将大鼠平均分配到各组(n = 5-8)。从oGTT日前一天15:00点左右将大鼠禁食。在oGTT日,以1-5 mL/kg的量口服给予大鼠所述给药制剂,并在给药30分钟后,以4 mL/kg的量口服给予25-50 w/v%葡萄糖溶液。在该化合物给药前、葡萄糖给药前5分钟和葡萄糖给药后30、60、120和180分钟从尾静脉采血。将所得血液离心以分离血浆,并用葡萄糖分析仪(Glucoloader GXT, A&T Corp.)测定血浆葡萄糖水平。计算葡萄糖给药后各大鼠的血浆葡萄糖AUC。与赋形剂给药组相比血浆葡萄糖AUC的降低百分率(%)可以表示为该化合物的疗效。
通过上述方法所得的血浆样本可用于测定试验化合物的血浆浓度。为了定量该试验化合物的血浆浓度,在给药4-8小时后,甚至在给药24小时后采血。对血浆进行蛋白质去除处理,并可用于液相色谱/质谱分析仪中以定量试验化合物的血浆浓度。
(试验实施例3)评价对胰腺β细胞的保护作用
通过参考Junko Ogawa, et al., Life Sciences, Vol. 65, No. 12, pp. 1287-1296 (1999)中所述的方法可以证实该试验化合物对胰腺β细胞的保护作用。
工业应用性
本发明化合物或其药学上可接受的盐能治疗和/或预防1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、由其他因素引起的高血糖症、葡萄糖耐量受损、糖尿病相关疾病、糖尿病并发症等,并因此可用作保护β细胞或胰腺的药物组合物的活性成分。
Claims (29)
1.由通式(I)表示的化合物:
[化学式1]
其中R1表示羟基C1-C6烷基或羟基C3-C6环烷基,其各自可被1到3个选自取代基亚组α的取代基取代,
取代基亚组α是由羟基和氨基甲酰基组成的组,
R2表示甲基或乙基,
R3表示C1-C6烷基或C3-C6环烷基,其各自可被1到3个卤素原子取代,且
R4表示卤素原子;
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的化合物,其中R1表示羟基C1-C3烷基或羟基C3-C4环烷基,其各自可被1-3个选自取代基亚组α的取代基取代。
3.根据权利要求1的化合物,其中R1表示羟乙基、羟丙基、羟基异丙基或羟基环戊基,其各自可被1个选自取代基亚组α的取代基取代。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物,其中R3表示C1-C4烷基或C3-C4环烷基,其各自可被1-3个卤素原子取代。
5.根据权利要求1-3中任一项的化合物,其中R3表示异丙基、叔丁基、环丙基或环丁基,其各自可被1个卤素原子取代。
6.根据权利要求1-5中任一项的化合物,其中R4表示氟原子。
7.化合物,选自下列化合物:
4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-N-[(2S)-2,3-二羟基丙基]-2-氟苯甲酰胺;
N-[(1S)-2-氨基-1-(羟甲基)-2-氧代乙基]-4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟苯甲酰胺;
4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]苯甲酰胺;
4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]苯甲酰胺;
4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-N-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-2-氟苯甲酰胺;
4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]苯甲酰胺;
4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]苯甲酰胺;
4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]苯甲酰胺;
4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(1R,2R)-2-羟基环戊基]苯甲酰胺;
4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]苯甲酰胺;
4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]苯甲酰胺;
4-(5-{(1R)-1-[4-(2,2-二甲基丙酰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]苯甲酰胺;
4-(5-{(1R)-1-[4-(环丁基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]苯甲酰胺;
2-氟-4-{5-[(1R)-1-{4-[(1-氟环丙基)羰基]苯氧基}丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-N-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]苯甲酰胺;
2-氟-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]-4-{5-[(1R)-1-(4-异丁酰基苯氧基)丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯甲酰胺;和
2-氟-N-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-4-{5-[(1R)-1-(异丁酰基苯氧基)丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯甲酰胺。
8.4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-N-[(2S)-2,3-二羟基丙基]-2-氟苯甲酰胺,或其药学上可接受的盐。
9.N-[(1S)-2-氨基-1-(羟甲基)-2-氧代乙基]-4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟苯甲酰胺,或其药学上可接受的盐。
10.4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]苯甲酰胺,或其药学上可接受的盐。
11.4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]苯甲酰胺,或其药学上可接受的盐。
12.4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-N-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-2-氟苯甲酰胺,或其药学上可接受的盐。
13.4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]苯甲酰胺,或其药学上可接受的盐。
14.4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]苯甲酰胺,或其药学上可接受的盐。
15.4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]苯甲酰胺,或其药学上可接受的盐。
16.4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(1R,2R)-2-羟基环戊基]苯甲酰胺,或其药学上可接受的盐。
17.4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]苯甲酰胺,或其药学上可接受的盐。
18.4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]苯甲酰胺,或其药学上可接受的盐。
19.4-(5-{(1R)-1-[4-(2,2-二甲基丙酰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]苯甲酰胺,或其药学上可接受的盐。
20.4-(5-{(1R)-1-[4-(环丁基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]苯甲酰胺,或其药学上可接受的盐。
21.2-氟-4-{5-[(1R)-1-{4-[(1-氟环丙基)羰基]苯氧基}丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-N-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]苯甲酰胺,或其药学上可接受的盐。
22.2-氟-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]-4-{5-[(1R)-1-(4-异丁酰基苯氧基)丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯甲酰胺,或其药学上可接受的盐。
23.2-氟-N-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-4-{5-[(1R)-1-(异丁酰基苯氧基)丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯甲酰胺,或其药学上可接受的盐。
24.药物组合物,其包含作为活性成分的根据权利要求1-23中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
25.根据权利要求24的药物组合物,其用于治疗1型糖尿病、2型糖尿病或肥胖症。
26.根据权利要求24的药物组合物,其用于保护β细胞或胰腺。
27.根据权利要求1-23中任一项的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物组合物的用途。
28.治疗疾病的方法,所述方法包括给予哺乳动物根据权利要求1-23中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
29.根据权利要求28的方法,其中所述哺乳动物是人。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2010231471 | 2010-10-14 | ||
JP2010-231471 | 2010-10-14 | ||
JP2011022325 | 2011-02-04 | ||
JP2011-022325 | 2011-02-04 | ||
PCT/JP2011/073489 WO2012050151A1 (ja) | 2010-10-14 | 2011-10-13 | アシルベンゼン誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103249726A true CN103249726A (zh) | 2013-08-14 |
CN103249726B CN103249726B (zh) | 2015-01-07 |
Family
ID=45938375
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201180059656.5A Expired - Fee Related CN103249726B (zh) | 2010-10-14 | 2011-10-13 | 酰基苯衍生物 |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8722711B2 (zh) |
EP (1) | EP2628733B1 (zh) |
JP (2) | JP5069813B2 (zh) |
KR (1) | KR101829086B1 (zh) |
CN (1) | CN103249726B (zh) |
AU (1) | AU2011314712B2 (zh) |
BR (1) | BR112013009043B8 (zh) |
CA (1) | CA2814628C (zh) |
CO (1) | CO6771403A2 (zh) |
CY (1) | CY1116303T1 (zh) |
DK (1) | DK2628733T3 (zh) |
ES (1) | ES2532706T3 (zh) |
HK (1) | HK1185082A1 (zh) |
HR (1) | HRP20150225T1 (zh) |
IL (1) | IL225724A (zh) |
MX (1) | MX2013004176A (zh) |
MY (1) | MY160300A (zh) |
NZ (1) | NZ610145A (zh) |
PL (1) | PL2628733T3 (zh) |
PT (1) | PT2628733E (zh) |
RS (1) | RS53965B1 (zh) |
RU (1) | RU2585765C2 (zh) |
SG (1) | SG189320A1 (zh) |
SI (1) | SI2628733T1 (zh) |
SM (1) | SMT201500067B (zh) |
TW (1) | TWI487699B (zh) |
WO (1) | WO2012050151A1 (zh) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20140051912A (ko) * | 2011-07-29 | 2014-05-02 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | N-헤테로 고리 치환 아미드 유도체 |
CA2861847A1 (en) | 2012-01-18 | 2013-07-25 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Substituted phenylazole derivative |
JP2017119628A (ja) * | 2014-05-09 | 2017-07-06 | 日産化学工業株式会社 | 置換アゾール化合物及び糖尿病治療薬 |
WO2017104782A1 (ja) * | 2015-12-17 | 2017-06-22 | 第一三共株式会社 | オキサジアゾール化合物の製造方法 |
TW201731506A (zh) * | 2016-01-19 | 2017-09-16 | 第一三共股份有限公司 | 糖尿病治療劑之倂用 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002016332A1 (en) * | 2000-08-23 | 2002-02-28 | Eli Lilly And Company | Oxazolyl-arylpropionic acid derivatives and their use as ppar agonists |
WO2007013694A1 (ja) * | 2005-07-29 | 2007-02-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | フェノキシアルカン酸化合物 |
CN101287729A (zh) * | 2005-06-30 | 2008-10-15 | 普罗西迪恩有限公司 | Gpcr激动剂 |
WO2010112461A1 (en) * | 2009-04-03 | 2010-10-07 | Merck Serono S.A. | Oxadiazole derivatives |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4401108A1 (de) * | 1994-01-17 | 1995-07-20 | Bayer Ag | 1,2,4-Oxadiazol-Derivate |
ID24564A (id) * | 1997-10-06 | 2000-07-27 | Lilly Co Eli | Senyawa-senyawa baru yang berguna sebagai bahan-bahan pelindung saraf |
GB0029974D0 (en) * | 2000-12-08 | 2001-01-24 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0303503D0 (en) * | 2003-02-14 | 2003-03-19 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP4958560B2 (ja) | 2003-12-24 | 2012-06-20 | プロシディオン・リミテッド | Gpcr受容体作動薬としてのヘテロ環誘導体 |
CA2613235A1 (en) | 2005-06-30 | 2007-01-11 | Prosidion Limited | Gpcr agonists |
JP5114395B2 (ja) | 2005-06-30 | 2013-01-09 | プロシディオン・リミテッド | Gpcrアゴニスト |
WO2007116229A1 (en) | 2006-04-06 | 2007-10-18 | Prosidion Limited | Heterocyclic gpcr agonists |
ES2439801T3 (es) | 2009-08-05 | 2014-01-24 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Derivado de sulfona |
RU2536409C2 (ru) | 2009-08-05 | 2014-12-20 | Дайити Санкио Компани, Лимитед | Амидное производное |
GB201006166D0 (en) * | 2010-04-14 | 2010-05-26 | Prosidion Ltd | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
-
2011
- 2011-10-13 CN CN201180059656.5A patent/CN103249726B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-10-13 BR BR112013009043A patent/BR112013009043B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-10-13 MX MX2013004176A patent/MX2013004176A/es active IP Right Grant
- 2011-10-13 SI SI201130404T patent/SI2628733T1/sl unknown
- 2011-10-13 AU AU2011314712A patent/AU2011314712B2/en not_active Ceased
- 2011-10-13 SG SG2013026281A patent/SG189320A1/en unknown
- 2011-10-13 KR KR1020137009191A patent/KR101829086B1/ko active IP Right Grant
- 2011-10-13 JP JP2012527924A patent/JP5069813B2/ja active Active
- 2011-10-13 DK DK11832583T patent/DK2628733T3/en active
- 2011-10-13 PT PT11832583T patent/PT2628733E/pt unknown
- 2011-10-13 PL PL11832583T patent/PL2628733T3/pl unknown
- 2011-10-13 MY MYPI2013001311A patent/MY160300A/en unknown
- 2011-10-13 RU RU2013121816/04A patent/RU2585765C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-10-13 CA CA2814628A patent/CA2814628C/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-10-13 TW TW100137080A patent/TWI487699B/zh not_active IP Right Cessation
- 2011-10-13 EP EP11832583.6A patent/EP2628733B1/en active Active
- 2011-10-13 WO PCT/JP2011/073489 patent/WO2012050151A1/ja active Application Filing
- 2011-10-13 RS RS20150151A patent/RS53965B1/en unknown
- 2011-10-13 US US13/879,076 patent/US8722711B2/en active Active
- 2011-10-13 ES ES11832583.6T patent/ES2532706T3/es active Active
- 2011-10-13 NZ NZ610145A patent/NZ610145A/en not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-08-17 JP JP2012180891A patent/JP5869985B2/ja active Active
-
2013
- 2013-04-11 IL IL225724A patent/IL225724A/en active IP Right Grant
- 2013-05-10 CO CO13117693A patent/CO6771403A2/es not_active Application Discontinuation
- 2013-11-11 HK HK13112624.4A patent/HK1185082A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-02-20 CY CY20151100181T patent/CY1116303T1/el unknown
- 2015-02-26 HR HRP20150225TT patent/HRP20150225T1/hr unknown
- 2015-03-18 SM SM201500067T patent/SMT201500067B/xx unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002016332A1 (en) * | 2000-08-23 | 2002-02-28 | Eli Lilly And Company | Oxazolyl-arylpropionic acid derivatives and their use as ppar agonists |
CN101287729A (zh) * | 2005-06-30 | 2008-10-15 | 普罗西迪恩有限公司 | Gpcr激动剂 |
WO2007013694A1 (ja) * | 2005-07-29 | 2007-02-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | フェノキシアルカン酸化合物 |
WO2010112461A1 (en) * | 2009-04-03 | 2010-10-07 | Merck Serono S.A. | Oxadiazole derivatives |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7659294B2 (en) | 2-(aryl)azacyclylmethyl carboxylates, sulfonates, phosphonates, phosphinates and heterocycles as S1P receptor agonists | |
US8846746B2 (en) | Pyrazole compound and pharmaceutical use thereof | |
TW200932219A (en) | Oxadiazolidinedione compound | |
CN103249726B (zh) | 酰基苯衍生物 | |
TW201018663A (en) | Fluorene compound and pharmaceutical use thereof | |
JP2010215640A (ja) | 新規テトラヒドロイソキノリン誘導体 | |
CN104159892A (zh) | 被取代的苯基唑衍生物 | |
RU2536409C2 (ru) | Амидное производное | |
EP2738168B1 (en) | N-hetero-ring-substituted amide derivative | |
EP1682124B1 (fr) | Compositions pharmaceutiques a base de sel d'idazoxan ou d´un de ses polymorphes | |
KR20190138824A (ko) | 치환된 n-아릴에틸-2-아릴퀴놀린-4-카르복스아미드 및 그의 용도 | |
JP2014528416A (ja) | 3−[2−メタンスルホニル−1−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)エチル]−ピロリジン化合物の結晶形態 | |
JP2011088889A (ja) | 新規テトラヒドロイソキノリン誘導体を含有する医薬 | |
NZ620339B2 (en) | N-hetero-ring-substituted amide derivative |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20150107 Termination date: 20201013 |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |