KR20130075174A - 지의류 형성 곰팡이의 추출물 또는 시탈론을 포함하는 당뇨병 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents
지의류 형성 곰팡이의 추출물 또는 시탈론을 포함하는 당뇨병 예방 및 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 안지아(Anzia) 속, 칼로플라카(Caloplaca) 속, 세트렐리아(Cetrelia) 속, 클라디아(Cladia) 속, 에버니아(Evernia) 속, 마이엘로크로아(Myelochroa) 속, 네프로몹시스(Nephromopsis) 속, 라마리나(Ramalina) 속, 턱네라리아(Tuckneraria) 속 및 잔토파멜리아(Xanthoparmelia) 속 지의류 형성 곰팡이로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 지의류 형성 곰팡이로부터 추출한 추출물, 상기 추출물의 분획물, 시탈론(scytalone) 화합물 및 상기 시탈론 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 제2형 당뇨병 예방 및 치료용 약제학적 조성물에 대한 것이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 천연물인 지의류 형성 곰팡이로부터 유래하여 인체에 무해하고 부작용이 없으면서도 내성의 염려가 적으며, 알파 글루코시다아제 저해 활성을 가져 당의 흡수를 억제하므로 제2형 당뇨병의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 제2형 당뇨병을 예방 및 치료하기 위한 조성물에 관한 것으로, 구체적으로는 지의류 형성 곰팡이로부터 추출한 추출물, 상기 추출물의 분획물, 시탈론(scytalone) 화합물 및 상기 시탈론 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 제2형 당뇨병 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
당뇨병은 인슐린의 분비량이 부족하거나 정상적인 기능이 이루어지지 않아 혈중 포도당 농도가 높아져서 소변에 당을 배출하는 질병으로, 다뇨, 다음, 다식 등의 증상을 보이며, 병이 지속되는 경우 당뇨성 신경장애, 망막증, 동맥경화증, 뇌졸중, 심장병 등과 같은 당뇨 합병증을 초래한다.
당뇨병은 인슐린의 생산 유무에 따라 인슐린을 전혀 생산하지 못하는 인슐린 의존형 당뇨병인 제1형 당뇨병과 인슐린은 생산하나 상대적으로 부족한 인슐린 비의존형 당뇨병인 제2형 당뇨병으로 분류될 수 있으며, 우리나라의 경우 당뇨병 환자의 90% 이상이 제2형 당뇨병 환자로 알려져 있다.
제1형 당뇨병은 선천성 또는 바이러스 침입이나 췌장의 심각한 손상으로 인하여 췌장의 베타 세포가 파괴되어 체내에서 생성하는 인슐린이 없거나 극도로 적기 때문에 발병된다. 주로 소아기에 급성으로 발병하므로 소아 당뇨라고 불리기도 하며 인슐린 투여에 의해 혈당을 조절함으로써 치료한다.
제2형 당뇨병은 성인층에서 주로 발병하는데 기저 상태와 자극에 대한 인슐린 분비 장애, 간에서의 내인성 포도당 생성의 증가, 말초 조직에서의 당 이용도 저하로 나타나는 인슐린 저항성에 의하여 발생하는데, 이러한 원인으로는 유전적인 요인 외에 식생활의 서구화에 따른 고열량 및 고지방의 식단, 운동 부족, 스트레스, 비만, 약물 복용 등이 있다. 식사 조절이나 운동 등과 함께 혈당강하제를 복용함으로써 치료한다.
제2형 당뇨병의 치료에 사용하는 혈당강하제는 크게 3가지가 있다. 하나는 췌장의 베타 세포를 자극하여 인슐린의 분비를 촉진시키는 것으로 설포닐요소(sulfonylurea)계와 메글리티나이드(meglitinide)계 약물이 있으며, 다른 하나는 인슐린 저항성 개선제로 비구아니드(biguanide)계와 티아졸리딘다이오(thiazolidinedion)계 약물이 있으며, 또 다른 하나는 알파 글루코시다아제 저해제로 당의 분해를 억제하여 장내 당의 흡수를 억제하는 아카보스(acarbose), 미글리톨(miglitol) 등의 약물이 있다.
그러나, 상기 약품들은 화학적으로 제조한 것으로 신장이나 간 기능의 장애, 심장 질환계 이상 유발, 복부 팽만감, 설사 등과 같은 약물 복용에 따른 부작용 및 환자의 내성이 문제가 되기 때문에 천연물로부터 부작용이 적으면서도 약효는 우수한 당뇨병 치료제를 개발하고자 노력하여 왔다.
이에 따라 천연물로부터 유래된 당뇨병을 예방 또는 치료하는 방법으로, 대한민국 공개특허 10-2007-0069566호는 티모사포닌 A-III를 함유하는 제2형 당뇨병 및 당뇨 합병증 예방 및 치료용 조성물에 대하여 개시하고 있으며, 대한민국 등록특허 10-0963511호는 상황버섯 균사체 배양액 유래의 항당뇨 활성 세포외 다당체 및 그 제조 방법에 대하여 개시하고 있고, 대한민국 공개특허 10-2010-0033064호는 돼지감자 분말 또는 추출물을 유효성분으로 포함하는 비만 또는 제2형 당뇨병의 예방 또는 개선용 조성물에 대하여 개시하고 있다. 그리고, 대한민국 공개특허 10-2010-0088794호는 새송이버섯 추출물을 유효성분으로 함유하는 제2형 당뇨병에 의한 지질 대사 장애 및 당뇨 합병증의 예방 및 치료용 조성물에 대하여 개시하고 있고, 대한민국 등록특허 10-0947547호는 실크 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 당뇨 치료 또는 예방용 조성물에 대하여 개시하고 있으며, 대한민국 등록특허 10-0956278호는 여주, 동충하초, 지골피, 상백피, 귀전우, 갈근, 황정, 백출, 맥문동, 산수유 및 인삼을 포함하는 당뇨 합병증의 치료 또는 예방용 조성물에 대하여 개시하고 있다.
그러나 아직까지 본 발명에서와 같은 지의류 형성 곰팡이를 이용하여 당뇨병을 예방하거나 치료하기 위한 방법에 대하여는 개시된 바가 없다.
상기 지의류는 균류(fungi)와 조류(algae)가 복합되어 생활하는 식물군을 말하며, 지의류 형성 곰팡이(Lichen-forming fungi; LFF)는 지의류화 자낭균(lichenized fungi)에 속하는 균류로서 지의류의 지의체(thali)로부터 분리한 균류를 말한다.
지의류는 균류가 조류를 둘러싸고 있는 형태를 가지고 있는데, 균류는 균사로서 물을 흡수하여 보존하는 역할을 하고, 조류는 광합성을 하여 영양분을 만드는 역할을 한다. 이러한 공생 관계로 인하여 지의류는 다른 식물이 살 수 없는 극한의 환경에서도 생존 가능한 특성을 가지고 있다. 또한, 다른 생물체에서는 찾아보기 어려운 생리 활성 물질을 다양하게 생산하기 때문에 산업적으로 응용 가치가 높다.
이에, 본 발명자들은 종래와 다른 천연물을 이용하여 효과는 우수하면서도 인체에 무해하고 환경친화적인 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물을 개발하기 위하여 노력한 결과, 지의류 형성 곰팡이로부터 추출한 추출물 및 분획물, 이로부터 분리한 화합물이 당뇨병 치료에 매우 효과적임을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 하나의 목적은 안지아(Anzia) 속, 칼로플라카(Caloplaca) 속, 세트렐리아(Cetrelia) 속, 클라디아(Cladia) 속, 에버니아(Evernia) 속, 마이엘로크로아(Myelochroa) 속, 네프로몹시스(Nephromopsis) 속, 라마리나(Ramalina) 속, 턱네라리아(Tuckneraria) 속 및 잔토파멜리아(Xanthoparmelia) 속 지의류 형성 곰팡이로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 지의류 형성 곰팡이로부터 추출한 추출물 및/또는 상기 추출물의 분획물을 포함하는 제2형 당뇨병 예방 및 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 시탈론(scytalone) 화합물 및/또는 상기 시탈론 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제2형 당뇨병 예방 및 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 상기 지의류 형성 곰팡이로부터 추출한 추출물, 이의 분획물, 상기 시탈론 화합물 및 이의 식품학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 제2형 당뇨병 예방 및 개선용 건강식품을 제공하는 것이다.
하나의 양태로서, 본 발명은 안지아(Anzia) 속, 칼로플라카(Caloplaca) 속, 세트렐리아(Cetrelia) 속, 클라디아(Cladia) 속, 에버니아(Evernia) 속, 마이엘로크로아(Myelochroa) 속, 네프로몹시스(Nephromopsis) 속, 라마리나(Ramalina) 속, 턱네라리아(Tuckneraria) 속 및 잔토파멜리아(Xanthoparmelia) 속 지의류 형성 곰팡이로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 지의류 형성 곰팡이로부터 추출한 추출물 및/또는 상기 추출물의 분획물을 유효성분으로 포함하는 제2형 당뇨병 예방 및 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 지의류 형성 곰팡이는 지의류화 자낭균에 속하는 균류로서, 지의류의 지의체로부터 분리한 균류를 말한다. 특히, 본 발명의 지의류 형성 곰팡이는 안지아(Anzia) 속, 칼로플라카(Caloplaca) 속, 세트렐리아(Cetrelia) 속, 클라디아(Cladia) 속, 에버니아(Evernia) 속, 마이엘로크로아(Myelochroa) 속, 네프로몹시스(Nephromopsis) 속, 라마리나(Ramalina) 속, 턱네라리아(Tuckneraria) 속 및 잔토파멜리아(Xanthoparmelia) 속 지의류 형성 곰팡이를 말한다.
상기 지의류 형성 곰팡이의 예로는 반드시 이로 제한되는 것은 아니지만 다음과 같다. 상기 안지아(Anzia) 속 지의류 형성 곰팡이는, 예를 들어, 안지아 오푼텔라(Anzia opuntiella) 지의류 형성 곰팡이 등이 있다. 상기 칼로플라카(Caloplaca) 속 지의류 형성 곰팡이는, 예를 들어, 칼로플라카 크레누라리아(Caloplaca crenularia), 칼로플라카 플라보루베센스(Caloplaca flavorubescens) 지의류 형성 곰팡이 등이 있다. 상기 세트렐리아(Cetrelia) 속 지의류 형성 곰팡이는, 예를 들어, 세트렐리아 브라운시아나(Cetrelia braunsiana), 세트렐리아 자포니카(Cetrelia japonica), 세트렐리아 올리브토룸(Cetrelia olivetorum) 지의류 형성 곰팡이 등이 있다. 상기 클라디아(Cladia) 속 지의류 형성 곰팡이는, 예를 들어, 클라디아 아그레가타(Cladia aggregata) 지의류 형성 곰팡이 등이 있다. 상기 에버니아(Evernia) 속 지의류 형성 곰팡이는, 예를 들어, 에버니아 메소모르파(Evernia mesomorpha), 에버니아 푸루나스트리(Evernia prunastri) 지의류 형성 곰팡이 등이 있다. 그리고, 마이엘로크로아(Myelochroa) 속 지의류 형성 곰팡이는, 예를 들어, 마이엘로크로아 아우루렌타(Myelochroa aurulenta), 마이엘로크로아 엔토테오크로아(Myelochroa entotheiochroa), 마이엘로크로아 갈비나(Myelochroa galbina), 마이엘로크로아 이루간스(Myelochroa irrugans), 마이엘로크로아 루코틸리자(Myelochroa leucotyliza) 지의류 형성 곰팡이 등이 있다. 상기 네프로몹시스(Nephromopsis) 속 지의류 형성 곰팡이는, 예를 들어, 네프로몹시스 유나넨시스(Nephromopsis yunnanensis), 네프로몹시스 퓨도컴플리카타(Nephromopsis pseudocomplicata) 지의류 형성 곰팡이 등이 있다. 상기 라마리나(Ramalina) 속 지의류 형성 곰팡이는, 예를 들어, 라마리나 콘듀플리칸스(Ramalina conduplicans), 라마리나 칼리카리스(Ramalina calicaris), 라마리나 파스티기아타(Ramalina fastigiata) 지의류 형성 곰팡이 등이 있다. 상기 턱네라리아(Tuckneraria) 속 지의류 형성 곰팡이는, 예를 들어, 턱네라리아 퓨도컴플리카타(Tuckneraria pseudocomplicata) 지의류 형성 곰팡이 등이 있다. 상기 잔토파멜리아(Xanthoparmelia) 속 지의류 형성 곰팡이는, 예를 들어, 잔토파멜리아 스테노필라(Xanthoparmelia stenophylla), 잔토파멜리아 풀라(Xanthoparmelia pulla) 지의류 형성 곰팡이 등이 있다.
본 발명에 있어서, 상기 지의류 형성 곰팡이의 추출물 또는 이들 추출물의 분획물은 상기 지의류 형성 곰팡이를 유기용매로 추출 또는 분획함으로써 획득한 알파 글루코시다아제(α-glucosidase) 저해 활성을 가지는 물질을 말한다. 또한, 본 발명에 있어서 상기 지의류 형성 곰팡이의 추출물 또는 이들 추출물의 분획물은 상기 추출물 또는 이들 추출물의 분획물 뿐만 아니라 그들의 정제물, 그 추출물, 분획물 또는 정제물의 농축 또는 건조된 형태 등을 모두 포함한다. 상기 농축 및/또는 건조 방법은, 이로써 제한되는 것은 아니나, 동결건조, 진공건조, 열풍건조, 분무건조, 감압건조, 포말건조, 고주파건조, 적외선건조 등의 방법을 포함한다.
상기 지의류 형성 곰팡이 추출물을 위한 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 펜탄올, 헥산올, 에틸렌, 아세톤, 헥산, 에테르, 클로로포름, 에틸아세테이트, 부틸아세테이트, 디클로로메탄, N, N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 1,3-부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 및 물을 단독 혹은 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있으나, 반드시 이로 제한되지는 않는다.
상기 지의류 형성 곰팡이 추출물로부터 분획한 분획물을 위한 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 펜탄올, 헥산올, 에틸렌, 아세톤, 헥산, 에테르, 클로로포름, 에틸아세테이트, 부틸아세테이트, 디클로로메탄, N, N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 1,3-부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 및 물을 단독 혹은 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있으나, 반드시 이로 제한되지는 않는다.
상기 지의류 형성 곰팡이의 추출물 또는 이들 추출물의 분획물의 제조 방법은 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 냉침 추출, 초음파 추출, 환류 냉각 추출 등을 사용할 수 있다.
상기 정제물은 추출물 또는 분획물로부터 부유하는 고체 입자를 제거하는 과정으로, 면, 나일론 등을 이용하여 입자를 걸러 내거나 한외여과법, 냉동여과법, 원심분리법 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 다양한 크로마토그래피(크기, 전하, 소수성 또는 친화성에 따른 크로마토그래피)에 의한 분리 과정을 추가로 포함할 수 있다.
상기 지의류 형성 곰팡이의 추출물 또는 이들 추출물의 분획물은 지의류 자체의 추출물 또는 이들 추출물의 분획물에 비하여 알파 글루코시다아제 저해 활성이 우수하므로, 지의류 자체의 추출물 또는 이들 추출물의 분획물보다는 지의류 형성 곰팡이의 추출물 또는 이들 추출물의 분획물을 이용하는 것이 바람직하다.
하나의 구체적 실시에서, 세트렐리아카(Cetrelia) 속, 마이엘로크로아(Myelochroa) 속, 네프로몹시스(Nephromopsis) 속, 턱네라리아(Tuckneraria) 속 및 잔토파멜리아(Xanthoparmelia) 속 지의류의 추출물 및 상기 지의류에 대한 지의류 형성 곰팡이 추출물을 이용하여 알파 글루코시다아제 저해 활성을 비교한 결과, 지의류 형성 곰팡이 추출물의 알파 글루코시다아제 저해 활성이 지의류 자체의 추출물보다 우수한 것으로 관찰되었다. 그러므로, 당뇨병 예방, 개선 및 치료를 위해서는 지의류 자체의 추출물보다는 지의류 형성 곰팡이의 추출물을 사용하는 것이 효과 측면에서 바람직하다.
상기 지의류 형성 곰팡이는 성장 속도가 느리기 때문에 지의류 형성 곰팡이의 추출물 또는 상기 추출물의 분획물을 산업적으로 이용하기 위해서는, 지의류 형성 곰팡이의 성장 속도가 우수하면서도 상기 지의류 형성 곰팡이 추출물 또는 이들 추출물의 분획물의 알파 글루코시다아제 저해 활성을 감소시키지 않는 최적의 성장 조건을 찾아주는 것이 중요하다.
상기 지의류 형성 곰팡이의 성장 조건 중 지의류 형성 곰팡이의 배양을 위한 배지는, 배지 성분 중에 지의류 형성 곰팡이가 성장하는 데 필요한 영양분이 포함되어 있어 이를 이용하여 지의류 형성 곰팡이가 성장할 수 있는 것이라면 그 종류가 제한되지는 않는다. 그리고, 상기 지의류 형성 곰팡이의 배양을 위한 배지의 종류는 상기 지의류 형성 곰팡이의 종류에 따른 성장 속도 및 지의류 형성 곰팡이 추출물 또는 이들의 분획물의 알파 글루코시다아제 저해 효과를 함께 고려하여 선정하는 것이 바람직하다.
상기 지의류 형성 곰팡이를 배양하기 위한 배지는, 예를 들어, PDA(potato extract agar), My(Malt-yeast extract) 아가, MNT 2%(Malt-yeast extract + 2% 마니톨) 아가, MS(Murashige-Skoog) 배지, S(Sabouraud) 아가, MCM(Mushroom complete media) 및 GCM(Ganoderma complete media) 등이 있으며, 액체 또는 고체 상태의 배지 모두 이용할 수 있으나, 반드시 이들로 제한되지는 않는다.
하나의 구체적 실시에서, 마이엘로크로아 갈비나(Myelochroa galbina)의 지의류 형성 곰팡이의 배지 종류에 따른 성장 조건을 살펴본 결과, MS(Murashige-Skoog) 배지, GCM(Ganoderma complete media) 및 MNT 2% 아가를 이용하여 배양하는 경우 성장 속도가 우수하였으며, 특히 MNT 2% 아가를 이용하는 경우에는 알파 글루코시다아제 저해 효과도 우수한 것으로 관찰되었다. 그러므로, 마이엘로크로아 갈비나(Myelochroa galbina)의 지의류 형성 곰팡이의 성장 속도 및 알파 글루코시다아제 저해 정도를 모두 고려할 때 마이엘로크로아 갈비나(Myelochroa galbina)의 지의류 형성 곰팡이는 MNT 2% 아가를 이용하여 배양하는 것이 바람직하다.
상기 지의류 형성 곰팡이의 성장 조건 중 지의류 형성 곰팡이의 배양을 위한 환경, 예를 들어, pH 또는 배양 온도는 지의류 형성 곰팡이의 서식 환경 및 지의류 형성 곰팡이 추출물 또는 이들의 분획물의 알파 글루코시다아제 저해 효과를 고려하여 선정하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 추운 지역에서 수집한 지의류 형성 곰팡이의 경우 높은 온도에서 배양하는 경우 성장 속도가 느려질 가능성이 있으므로 낮은 온도에서 배양하는 것이 바람직하고, 염기성 환경에서 수집한 지의류 형성 곰팡이의 경우 pH가 낮은 환경에서 배양하는 경우 성장 속도가 느려질 가능성이 있으므로 높은 pH를 가진 환경에서 배양하는 것이 바람직하다.
하나의 구체적 실시에서, 마이엘로크로아 갈비나(Myelochroa galbina)의 지의류 형성 곰팡이의 pH 및 배양 온도에 따른 성장 조건을 살펴본 결과, 마이엘로크로아 갈비나(Myelochroa galbina)는 pH가 6이고 온도가 15 내지 20℃인 환경하에서 배양하는 경우, 지의류 형성 곰팡이의 성장 속도가 우수하면서도 마이엘로크로아 갈비나(Myelochroa galbina)의 지의류 형성 곰팡이추출물의 알파 글루코시다아제 저해 활성을 저해하지 않는 것으로 확인되었다.
상기한 본 발명의 안지아(Anzia) 속, 칼로플라카(Caloplaca) 속, 세트렐리아(Cetrelia) 속, 클라디아(Cladia) 속, 에버니아(Evernia) 속, 마이엘로크로아(Myelochroa) 속, 네프로몹시스(Nephromopsis) 속, 라마리나(Ramalina) 속, 턱네라리아(Tuckneraria) 속 및 잔토파멜리아(Xanthoparmelia) 속 지의류 형성 곰팡이는 수집된 국가에서 차로 음용하는 등과 같이 생활에서 사용되고 있기 때문에 세포독성이 없으므로 이들로부터 추출된 추출물 및 이의 분획물은 알파 글루코시다아제 저해 효과에 의한 당뇨병, 바람직하게는 제2형 당뇨병에 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명의 상기 약제학적 조성물에 포함되는 지의류 형성 곰팡이의 추출물 및/또는 이의 분획물은 약제학적 조성물의 총 중량에 대해서 0.0001 내지 30 중량%, 바람직하게는 0.0001 내지 10 중량%로 포함된다.
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 시탈론(scytalone) 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 제2형 당뇨병 예방 및 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 시탈론(scytalone)은 하기 화학식 1과 같은 구조를 가지는 화합물로서 멜라닌 생합성 과정의 초기 단계에서 생성되는 중간체로 1,3,6,8-테트라하이드록시나프탈렌(tetrahydroxynaphtalene)의 환원에 의해 생성되는 것으로 알려져 있다.
상기 화학식 1의 시탈론 화합물은 화학적으로 합성하여 사용할 수 있으나, 바람직하게는 지의류 형성 곰팡이, 보다 바람직하게는 마이엘로크로아(Myelochroa) 속 지의류 형성 곰팡이, 보다 더 바람직하게는 마이엘로크로아 갈비나(Myelochroa galbina)의 지의류 형성 곰팡이의 추출물로부터 분리되어 사용할 수 있다.
하나의 구체적 실시에서, 마이엘로크로아 갈비나(Myelochroa galbina) 지의류 형성 곰팡이를 75% 에탄올 및 에틸아세테이트로 추출 및 분획한 다음, 알파 글루코시다아제 저해 활성을 가지는 물질을 크로마토그래피로 분리하고, 질량 분석기(MS) 및 핵자기공명 분광법(NMR)을 이용하여 관찰한 결과 시탈론(scytalone) 화합물인 것으로 확인되었다.
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한 본 발명의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성기의 염을 포함한다. 예를 들면, 약제학적으로 허용 가능한 염은 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염이 포함되며, 아미노기의 기타 약제학적으로 허용 가능한 염으로는 이드로브로마이드, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만텔레이트, 메탄설포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염이 있으며, 당업계에서 알려진 염의 제조방법이나 제조과정을 통하여 제조될 수 있다.
또한, 약제학적으로 허용 가능한 염은 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 산부가염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 수혼화성 유기용매를 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오르아세트산, 시트르산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycolic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르빈산, 카본산, 바닐릭산, 히드로 아이오딕산 등을 사용할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약제학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토 금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
상기 시탈론 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 알파 글루코시다아제 저해 활성이 우수하여 체내 당의 흡수를 억제하므로 당뇨병, 바람직하게는 제2형 당뇨병의 예방 및 치료에 유용하며, 세포 독성이 없어 안전하게 사용할 수 있다.
상기 시탈론 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 상기 약제학적 조성물의 총 중량에 대해서 0.0001 내지 30 중량%, 바람직하게는 0.0001 내지 10 중량%로 상기 약제학적 조성물에 포함된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 치료 목적에 따라 약제학 분야에서 통상적인 제제로 제형화될 수 있으며, 예를 들어, 정제, 캅셀제, 산제, 과립, 현탁제, 유제, 시럽제, 유탁제, 경고제, 연고제, 스프레이제, 오일제, 겔제, 주정제, 틴크제, 욕제, 리니먼트제, 로션제, 패취제, 패드제, 크림제 등으로 제형화될 수 있다. 또한, 환부에 직접 도포하는 국소투여를 목적으로 하는 피부 외용제로서 바람직하게 사용될 수 있는데, 이 경우 연고제, 로션제, 스프레이제, 젤 등의 형태가 바람직하다. 이들 피부외용제는 또한 치료 부위에 직접 적용될 수 있는 지지 기재(support base) 또는 매트릭스 등에 포함될 수 있으며, 지지기재의 예는 거즈 또는 붕대를 포함한다.
연고제로 제형화하는 경우, 피부 표면 온도, 피부의 pH, 경피수분손실(transdermal water loss) 값, 표피의 총지질값 등을 고려하여야 하며, 바세린, 유동파라핀, 파라핀, 플라스티베이스, 실리콘, 돈지(lard), 식물유, 왁스, 정제 라놀린(purified lanolin) 등의 유지성 기재, 수용성 기재, 유제성 기재, 현탁성 기재 등과 배합하여 제형화한다. 이러한 연고제는 산화방지제(예, 토코페롤, BHA, BHT, NDGA 등), 방부제(예, 페놀성 물질, 클로로부탄올, 벤질알코올, 파라벤류, 안식향산 등), 보습제(예, 글리세린, 프로필렌클리콘, 소르비톨), 용해보조제(예, 에탄올, 프로필렌글리콜), 연화보조제(예, 유동파라핀, 글리세린, 프로필렌글리콜, 계면활면성제 등) 등의 첨가제와 함께 배합될 수 있다.
로션제로 제형화하는 경우, 용액형, 현탁형 또는 유제형 등의 로션제로 제조될 수 있으며, 피부에 바르는 로션의 경우 예를 들어 200cps 내지 500cps의 점성을 가지도록 제조할 수 있으며, 도포시 부드러운 느낌을 주기 위하여 글리세린, 프로필렌글리콜 같은 습윤제를 배합하여 제조하는 것이 바람직하다.
스프레이제로 제형화하는 경우, 수분산된 농축물 또는 습윤 분말이 분산되도록 추진제 등이 첨가제와 함께 배합될 수 있다.
패취제로 제형화하는 경우, 피부를 통한 화합물의 흡수를 증가시키기 위해서 흡수촉진제를 사용할 수 있다.
본 발명의 상기 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 국소 투여, 직장 투여, 비내 투여 등 다양한 투여방식으로 투여할 수 있다. 경구 투여하는 경우, 예를 들어 경구용 고형제는 활성물과 함께 희석제(예, 락토즈, 덱스트로즈, 자당, 셀룰로즈, 옥수수 전분, 감자 전분 등), 활탁제(예, 실리카, 탈크, 스테아린산, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 등), 결합제(예, 전분, 아라빅 검, 젤라틴 메틸셀룰로즈, 카르복시메틸셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈 등), 붕해제(예, 전분, 알긴산, 알기네이트, 나트륨 전분 글리콜레이트 등), 포르말 혼합물, 염료, 감미제, 습윤제(예, 레시틴, 폴리솔베이트, 라우릴설페이트 등), 기타 일반적으로 약제에 사용되는 약물학적 불활성 물질 등을 포함할 수 있다. 국소 투여하는 경우, 부형제(예, 락토스, 전분, 셀룰로스, 유당, 폴리에틸렌 글리콜 등), 윤활제(예, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트(behenate), 활석 등), 보존제(예, 벤질알코늄 클로라이드 등) 등을 포함할 수 있다.
비경구 투여는 전신 효과를 가져오는 주사 또는 고통받는 영역에 직접 투여되는 주사를 포함한다. 비경구 투여의 예로는, 피하, 정맥내, 근육내, 진피내, 경막내, 안내 및 일반적인 주입 기법이 있다.
국소 투여는, 예를 들어 눈, 외이 및 중이 감염을 비롯한 귀, 질, 열리고 봉합된 상처 또는 닫힌 상처 및 피부와 같은 국소 적용에 의해 용이하게 접근 가능한 감염 영역 또는 기관의 치료를 포함한다. 또한, 전신 효과를 가져오는 경피 전달을 포함한다.
비내 투여는 코 에어로졸 또는 흡입 적용을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에서 약학적으로 유효한 양은 의학적 치료 또는 예방에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료 또는 예방하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 질환의 종류 및 이의 중증도, 약물의 활성, 환자의 연령, 체중, 건강 및 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 사용된 특정 추출물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 사용된 특정 추출물과 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 일반적으로, 성인에게 1일에 0.1 내지 1000mg/kg의 양을, 바람직하게는 10 내지 100mg/kg의 용량을, 일일 1회 내지 수회 투여할 수 있다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 당뇨병 예방 및 치료용 약제학적 조성물을 개체에 투여하여 제2형 당뇨병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
상기 치료는 제2형 당뇨병의 치료학적 처치 및 예방 또는 방지 수단을 말한다. 그러므로, 치료가 필요한 자들은 제2형 당뇨병이 이미 발병한 자뿐만 아니라, 제2형 당뇨병을 예방하고자 하는 자들을 포함한다. 또한, 상기 개체는 당뇨병이 이미 발병되었거나 발병 가능성이 높아 치료가 필요한 모든 동물을 말하며, 구체적으로 사람, 소, 개, 말, 돼지 등의 포유류, 기니피그, 햄스터, 다람쥐, 랫드 등의 설치류 등을 말하나, 이로 제한되지는 않는다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 지의류 형성 곰팡이 추출물, 상기 지의류 형성 곰팡이 추출물의 분획물, 상기 시탈론(scytalone) 화합물 및 상기 시탈론 화합물의 식품학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 제2형 당뇨병 예방 및 개선용 건강식품을 제공한다.
상기 지의류 형성 곰팡이의 추출물, 이의 분획물, 시탈론 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 대한 구체적인 내용은 상술한 바와 같다.
본 발명의 식품학적으로 허용 가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한 본 발명의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성기의 염을 모두 포함한다. 예를 들어, 염산염, 아세트산염, 시트르산염 및 젖산염 등이 있으나, 그 종류가 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 건강식품은 상기 지의류 형성 곰팡이로부터 추출한 추출물, 상기 추출물의 분획물, 상기 시탈론(scytalone) 화합물 및 상기 시탈론 화합물의 식품학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 어느 하나 이상의 성분을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다.
상기 성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에 본 발명의 상기 성분은 원료에 대하여 10중량% 이하, 바람직하게는 5 중량% 이하의 양으로 첨가된다. 그러나 건강 및 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강식품이 건강음료일 경우 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기의 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 건강음료 100㎖ 당 일반적으로 약 0.01 내지 0.4g, 바람직하게는 약 0.02 내지 0.03g이다.
상기 외에 본 발명의 건강식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 건강식품은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 건강식품 100중량부 당 0.01 내지 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
상기 건강식품을 섭취하는 경우, 알파 글루코시다아제 활성을 저해하여 탄수화물의 소화 흡수를 저해함으로써 인체의 당 흡수를 막아 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병을 예방 및 개선할 수 있다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 안지아(Anzia) 속, 칼로플라카(Caloplaca) 속, 세트렐리아(Cetrelia) 속, 클라디아(Cladia) 속, 에버니아(Evernia) 속, 마이엘로크로아(Myelochroa) 속, 네프로몹시스(Nephromopsis) 속, 라마리나(Ramalina) 속, 턱네라리아(Tuckneraria) 속 및 잔토파멜리아(Xanthoparmelia) 속 지의류 형성 곰팡이로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 지의류 형성 곰팡이로부터 추출한 추출물, 상기 추출물의 분획물, 상기 시탈론(scytalone) 화합물 및 상기 시탈론 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 제2형 당뇨병 예방 및 치료용 약제학적 조성물은 천연물인 지의류 형성 곰팡이로부터 유래하여 인체에 무해하고 부작용이 없으면서도 내성의 염려가 적고, 알파 글루코시다아제 저해 활성을 가지므로 제2형 당뇨병의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 지의류 추출물 및 지의류 형성 곰팡이 추출물의 수득율과 상기 추출물들의 알파 글루코시다아제 및 알파 아밀라아제 저해 활성을 비교한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 마이엘로크로아 갈비나(Myelochroa galbina) 지의류 형성 곰팡이의 배지 종류에 따른 성장 속도 및 그 추출물의 알파 글루코시다아제 저해 활성을 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 마이엘로크로아 갈비나(Myelochroa galbina) 지의류 형성 곰팡이의 pH 및 온도에 따른 성장 속도 및 그 추출물의 알파 글루코시다아제 저해 활성을 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 지의류 형성 곰팡이 중 마이엘로크로아 갈비나(Myelochroa galbina)로부터 상기 화학식 1의 시탈론 화합물을 분리하기 위한 공정 순서도이다.
도 5는 본 발명의 시탈론 화합물의 알파 글루코시다아제 저해 활성을 농도별로 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명의 시탈론 화합물을 HIT-T15 세포에 농도별로 처리한 경우 세포 생존 정도를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 마이엘로크로아 갈비나(Myelochroa galbina) 지의류 형성 곰팡이의 배지 종류에 따른 성장 속도 및 그 추출물의 알파 글루코시다아제 저해 활성을 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 마이엘로크로아 갈비나(Myelochroa galbina) 지의류 형성 곰팡이의 pH 및 온도에 따른 성장 속도 및 그 추출물의 알파 글루코시다아제 저해 활성을 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 지의류 형성 곰팡이 중 마이엘로크로아 갈비나(Myelochroa galbina)로부터 상기 화학식 1의 시탈론 화합물을 분리하기 위한 공정 순서도이다.
도 5는 본 발명의 시탈론 화합물의 알파 글루코시다아제 저해 활성을 농도별로 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명의 시탈론 화합물을 HIT-T15 세포에 농도별로 처리한 경우 세포 생존 정도를 나타낸 것이다.
본 발명은 이하 실시예를 통하여 좀더 구체적으로 설명될 것이다. 이러한 실시예는 단지 본 발명이 좀더 이해될 수 있도록 예시적으로 제시되는 것이므로, 이들 실시예로서 본 발명의 범위를 한정해서는 안 될 것이다.
실시예 1 : 지의류의 수집 및 지의류 형성 곰팡이의 분리
1-1. 지의류의 수집
지의류는 2003년에서 2006년 사이에 중국, 한국, 일본, 불가리아, 남극, 칠레 및 헝가리에서 수집하였다. 샘플은 중국 과학 아카데미(Chinease Academy or Science; CAS) 및 순천대학교의 한국 지의류 연구 센터(Korean Lichen Research Institute; KoLRI)에서 확인하였다. 수집된 지의류는 한국 지의류 은행(Korean Lichen & Allied Bioresources Center)에 보관하였다.
1-2. 지의류 형성 곰팡이의 분리
상기 실시예 1-1에서 수집한 지의류는 수집한 날부터 7일 이내에 야마모토(Yamamoto) 방법(Yamamota et al; Tissue cultures of Usnea rubescens and Ramalina yasudae and production of usnic acid in their cultures. Agricultural and Biological Chemistry. 49(11) :3347-3348)을 이용하여 지의류의 지의체 또는 자낭반으로부터 지의류 형성 곰팡이를 분리하였다. 지의류에서 분리한 가로, 세로 및 높이 각각 1cm 이내의 지의체를 흐르는 물에서 약 한 시간 동안 세척한 후, 정수된 물 3 내지 5㎖를 넣고 막자사발 및 막자를 이용하여 부드럽게 만들었다. 그 후 부유물을 필터한 다음 분리된 조각을 현미경으로 확인한 후 아가 배지로 옮겨 배양하였다. 배양은 18℃의 어두운 환경에서 2 내지 3달 동안 하였다. 그 결과 지의류 형성 곰팡이가 약 2 내지 5mm 지름의 균사체를 형성하는 것을 확인하였으며, 질량을 늘리기 위해 이를 다시 계대 배양하였다. 이렇게 배양한 지의류 형성 곰팡이와 원래 지의류 지의체의 ITS(Internal transcribed spacer) 부위의 DNA 시퀀스를 비교하기 위하여, 프라이머로 ITS4(5’-TCCTCCGCTT-ATTGATATGC-3’; 서열번호 1) 및 ITS5(5’-GG-AAG TAAAAGTCGR AACAAGG-3’; 서열번호 2)를 이용하여 PCR 방법을 사용하였다(White et at, Amplification and direct sequencing of fungal ribosomal RNA genes for phylogenetics. PCR Protocols: a Guide to Methods and Applications, 315-322. Academic Press, Orlando). 그 결과, 총 272종의 지의류 형성 곰팡이가 지의류로부터 분리된 것을 확인하였다.
실시예 2 : 지의류 형성 곰팡이 추출물의 알파 글루코시다아제(α-glucosidase) 저해 활성 측정
2-1. 지의류 형성 곰팡이로부터 추출물 제조
상기 실시예 1-2에서 분리한 272종의 지의류 형성 곰팡이 0.1g에 각각 0.1㎖의 75% 에탄올 및 물을 넣고 초음파를 이용하여 48시간 동안 3번 추출하였다. 그 후 각각의 추출물을 와트만 페이퍼를 이용하여 필터한 후 상온에서 증발시켜 추출물을 제조하였다.
2-2. 지의류 형성 곰팡이 추출물의 알파 글루코시다아제 저해 활성 측정
상기 실시예 2-1에서 제조한 지의류 형성 곰팡이 추출물의 알파 글루코시다아제 저해 활성을 측정하기 위하여 410nm에서 p-니트로페닐의 흡광도를 측정하였다(Kim et al, 2010. A novel competitive class of α-glucosidase inhibitors: (E)1-phenyl-3-(4styrylphenyl) urea derivatives. Chem. Bio Chem. 11: 2125-2131 및 Ryu et al, 2010. Polyphonls from Broussonetia papyrifera displaying potent αglucosidase inhibition. J. Agric. Food Chem. 58:202-208). 20㎕의 0.1M 포스페이트 버퍼(pH 6.8), 20㎕의 기질액(0.1mM 포스페이트 버퍼에 1.5mM PNPG를 넣어 제조) 및 20㎕의 지의류 형성 곰팡이 추출물을 혼합하여 37℃에서 10분간 전배양하였다. 그 후, 상기 전배양한 혼합물에 20㎕의 효소액(0.1M 포스페이트 버퍼에 1U/㎖의 알파 글루코시다아제(α-glucosidase)를 넣어 제조)을 첨가한 후, 37℃에서 15분간 배양하였다. 반응은 80㎕의 글리신이 포함된 0.4M 수산화나트륨을 사용하여 멈추었으며, ELISA 리더를 사용하여 410nm에서 흡광도를 측정하여 PNP 방출량을 관찰함으로써 지의류 형성 곰팡이 추출물의 알파 글루코시다아제 활성 저해 정도를 평가하였다. IC50은 알파 글루코시다아제 활성이 50% 저해된 농도로 정하였다.
그리고, 신속하게 알파 글루코시다아제 저해 활성을 정성하기 위해서는 TLC 바이오오토그래프 방법을 이용하였다(Simet al, A TLC bioautographic method for the detection of alpha and beta AG inhibitors in plant extracts. Phytochemical Analysis. 20: 511-515). 알파 글루코시다아제는 100㎖의 버퍼액(250㎖의 물에 10.25g의 아세트산나트륨을 혼합하여 제조 후, 0.1M 아세트산으로 pH7.5가 되도록 적정)에 녹여 제조하였으며, 샘플은 TLC 판에 찍어 반점을 만든 다음 용매가 완전히 제거되도록 말렸다. 그 후, TLC 판에 효소액을 분사한 후 물을 용매로 하여 분리한 다음, 나프틸 글루코피라노사이드액 및 패스트 블루 B 솔트액(Fast Blue B salt solution)을 1 : 1의 비율로 혼합한 용액을 분사하여 보라색 빛으로 변하는지 살펴보았다.
상기와 같은 방법을 사용하여 지의류 형성 곰팡이 각각을 75% 에탄올 및 물로 추출한 추출물의 알파 글루코시다아제 저해 활성을 평가한 결과를 하기 표 1 내지 표 14에 나타내었다.
실험 결과, 30종의 지의류 형성 곰팡이의 75% 에탄올 추출물 및 10종의 지의류 형성 곰팡이의 물 추출물에서 알파 글루코시다아제 저해 활성이 80% 이상인 것으로 나타났으며, 그 중 세트렐리아(Cetrelia) 속, 마이엘로크로아(Myelochroa) 속 및 잔토파멜리아(Xanthoparmelia) 속 지의류 형성 곰팡이의 추출물의 알파 글루코시다아제 저해 활성이 우수한 것으로 나타났다. 특히, 마이엘로크로아 갈비나(Myelochroa galbina) 지의류 형성 곰팡이의 75% 에탄올 추출물의 경우 알파 글루코시다아제 저해 활성이 97.18%로 우수하게 관찰되었다.
실시예
3 : 지의류 추출물 및 지의류 형성 곰팡이 추출물의 알파
글루코시다아제
및 알파
아밀라아제
저해 활성 비교
지의류 및 지의류 형성 곰팡이로부터 추출한 추출물들의 수득율과 상기 추출물들의 알파 글루코시다아제 및 알파 아밀라아제 저해 활성을 비교하기 위하여, 상기 실시예 2의 방법을 이용하여 각 지의류 및 지의류 형성 곰팡이를 75% 에탄올 또는 물로 추출한 다음 상기 추출물들의 알파 글루코시다아제의 저해 활성을 측정하였다. 수득율은 지의류 및 지의류 형성 곰팡이를 75% 에탄올 또는 물로 추출하기 전 건조 중량에 대하여 추출한 후의 건조 중량을 비교하여 %로 나타내었다.
한편, 지의류 및 지의류 형성 곰팡이로부터 추출한 추출물들의 알파 아밀라아제 저해 활성 측정은 돼지의 췌장 알파 아밀라아제를 사용하여 시행하였다(M. C. Cordeiro et al, Culture studies and secondary compounds of six Ramalina species. The British Mycological Society. 108(5): 489-497, Wang et al, α-Glucosidase and α-amylase inhibitory activities of guava leaves. Food Chemistry. 123: 6-13, Nickavar et al.). 50㎕의 샘플과 50㎕의 알파 아밀라아제 용액(5U/㎖의 EC 3.2.1.1.을 6.7mM 염화나트륨이 포함된 pH 6.9의 포스페이트 버퍼에 녹여 제조)을 혼합한 후 25℃에서 30분간 배양한 후, 기질로 100㎕의 녹말 용액(0.5% w/v)을 첨가한 다음 25℃에서 3분간 배양하였다. 그 후, 100㎕의 반응액(20㎖의 96mM 3,5-디니트로살리실산, 8㎖의 2M 수산화 나트륨 및 12㎖의 탈이온수를 혼합하여 제조)을 첨가한 다음, 85℃의 수조에서 15분간 반응시킨 후 실온으로 식히고 증류수 900㎕에 희석한 후, 540nm에서 흡광도를 측정하여 알파 아밀라아제 저해 활성을 평가하였다.
상기와 같은 방법으로 지의류 및 지의류 형성 곰팡이를 75% 에탄올 또는 물로 추출한 추출물의 수득율과 상기 추출물들의 알파 글루코시다아제 및 알파 아밀라아제 저해 활성을 측정한 결과를 하기 도 1에 나타내었다.
실험 결과, 지의류 또는 지의류 형성 곰팡이 추출물의 수득율과 알파 글루코시다아제 저해 활성의 상관 관계는 보이지 않았으며, 파멜리아 속(Parmelia sp.) 및 마이엘로크로아 류코틸리자(Myelochroa leucotyliza) 또는 이들의 지의류 형성 곰팡이 추출물로 실험한 군을 제외한 모든 실험군에서 지의류 형성 곰팡이 추출물의 알파 글루코시다아제 저해 활성이 지의류 추출물의 알파 글루코시다아제 저해 활성에 비하여 높은 것으로 관찰되었다.
마찬가지로, 지의류 또는 지의류 형성 곰팡이 추출물의 수득율과 알파 아밀라아제 저해 활성의 상관 관계는 보이지 않았으며, 다수의 실험군에서 알파 아말라아제 저해 활성을 측정할 수 없었다.
상기 결과들을 종합하여, 알파 글루코시다아제 저해 활성이 우수하고 상대적으로 성장 속도가 빠른 마이엘로크로아 갈비나(Myelochroa galbina) 지의류 형성 곰팡이를 당뇨병 예방 및 치료용 조성물을 개발하기 위한 균주로 선정하였다.
실시예
4 :
마이엘로크로아
갈비나(
Myelochroa
galbina
) 지의류 형성 곰팡이의 성장 조건 및 상기 지의류 형성 곰팡이 추출물의 알파
글루코시다아제
저해 활성 측정
4-1. 마이엘로크로아 갈비나(Myelochroa galbina) 지의류 형성 곰팡이의 배지 형태에 따른 성장 조건 비교
마이엘로크로아 갈비나(Myelochroa galbina) 지의류 형성 곰팡이의 성장 조건을 비교하기 위해, 마이엘로크로아 갈비나(Myelochroa galbina) 지의류 형성 곰팡이를 각각 고체 및 액체 진탕 배양 조건에서 2달간 배양한 다음 건조 중량을 측정한 값과 배양 후 지의류 형성 곰팡이 추출물의 알파 글루코시다아제 저해 활성을 측정한 결과를 하기 표 15에 나타내었다.
실험 결과, 마이엘로크로아 갈비나(Myelochroa galbina) 지의류 형성 곰팡이를 액체 진탕 배양한 경우에는 거의 자라지 않았으며, 배양 후 지의류 형성 곰팡이 추출물의 알파 글루코시다아제 저해 활성은 38.6%로 고체 배지에서 배양한 경우에 비하여 절반 정도에 불과한 것으로 나타났다.
4-2. 마이엘로크로아 갈비나(Myelochroa galbina) 지의류 형성 곰팡이의 배지 종류에 따른 성장 조건 비교
마이엘로크로아 갈비나(Myelochroa galbina) 지의류 형성 곰팡이의 성장 조건을 비교하기 위해, 마이엘로크로아 갈비나(Myelochroa galbina) 지의류 형성 곰팡이를 각각 PDA(potato extract agar), My(Malt-yeast extract) 아가, MNT 2%(Malt-yeast extract + 2% 마니톨) 아가, MS(Murashige-Skoog) 배지, S(Sabouraud) 아가, MCM(Mushroom complete media) 및 GCM(Ganoderma complete media)에서 2달간 배양한 다음, 건조 중량을 측정한 값과 배양 후 지의류 형성 곰팡이 추출물의 알파 글루코시다아제 저해 활성을 측정한 결과를 하기 도 2에 나타내었다.
실험 결과, 마이엘로크로아 갈비나(Myelochroa galbina) 지의류 형성 곰팡이를 MS 아가에서 배양한 경우의 건조 중량이 0.179g으로 가장 성장 속도가 빠른 것으로 관찰되었으며, MNT 2% 아가에서 배양한 경우의 건조 중량은 0.136g으로 MY 아가에서 배양한 경우의 건조 중량인 0.061g의 약 2배로 성장 속도도 약 2배인 것으로 관찰되었다.
그리고, 마이엘로크로아 갈비나(Myelochroa galbina)의 지의류 형성 곰팡이를 배지 종류별로 배양한 후 지의류 형성 곰팡이의 추출물을 이용하여 알파 글루코시다아제 저해 활성을 측정한 결과, MNT 2% 아가에서 배양한 경우 지의류 형성 곰팡이 추출물의 알파 글루코시다아제 저해 효과는 거의 100%로 나타나 가장 우수한 것으로 관찰되었다.
4-3. 마이엘로크로아 갈비나(Myelochroa galbina) 지의류 형성 곰팡이의 온도 및 pH에 따른 성장 조건 비교
마이엘로크로아 갈비나(Myelochroa galbina) 지의류 형성 곰팡이의 성장 조건을 비교하기 위하여, 마이엘로크로아 갈비나(Myelochroa galbina)의 지의류 형성 곰팡이를 온도가 15, 20 및 25℃인 조건과 pH가 4, 5, 6, 7, 8 및 9인 조건에서 2달간 배양한 다음 건조 중량을 측정한 값과 배양 후 지의류 형성 곰팡이 추출물의 알파 글루코시다아제 저해 활성을 측정한 결과를 하기 도 3에 나타내었다.
실험 결과, 마이엘로크로아 갈비나(Myelochroa galbina) 지의류 형성 곰팡이는 pH가 6인 경우 및 배양 온도가 15 및 20℃인 경우에 성장 속도가 가장 우수하였으며, 지의류 형성 곰팡이 추출물의 알파 글루코시다아제 저해 활성이 우수한 것으로 관찰되었다. 특히 온도가 20℃인 경우 지의류 형성 곰팡이 추출물의 알파 글루코시다아제 저해 효과가 15℃인 경우에 비하여 우수한 것으로 관찰되었다. 그러나, 온도가 25℃인 경우에는 오히려 성장 속도 및 지의류 형성 곰팡이 추출물의 알파 글루코시다아제 저해 활성이 저하되는 것으로 관찰되었다.
실시예 5 : 마이엘로크로아 갈비나(
Myelochroa galbina
) 지의류 형성 곰팡이에서 유효 성분의 분리
5-1. 마이엘로크로아 갈비나(Myelochroa galbina) 지의류 형성 곰팡이에서 추출물 및 분획물 제조 및 이들 추출물 및 분획물의 알파 글루코시다아제 저해 활성의 측정
마이엘로크로아 갈비나(Myelochroa galbina) 지의류 형성 곰팡이에서 유효 성분을 분리하기 위하여, 마이엘로크로아 갈비나(Myelochroa galbina) 지의류 형성 곰팡이의 75% 에탄올 추출물을 석유 에테르(petroleum ether), 에틸아세테이트 및 노르말 부탄올로 각각 분획한 후 증발시켜 수득율 및 이들 분획물의 알파 글루코시다아제 저해 활성을 측정하였다. 그리고, 상기 분획된 후의 잔존물 또한 동결 건조한 다음 수득율 및 이들 잔존물의 알파 글루코시다아제 저해 활성을 측정한 결과를 하기 표 16에 나타내었다.
실험 결과, 마이엘로크로아 갈비나(Myelochroa galbina) 지의류 형성 곰팡이의 75% 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물의 IC50이 0.112㎎/㎖로 알파 글루코시다아제 저해 활성이 가장 우수한 것으로 관찰되었으며, 그 정도는 양성 대조군인 글루코바이(glucobay)에 비하여 약 4배 정도 뛰어난 것으로 나타났다.
5-2. 마이엘로크로아 갈비나(Myelochroa galbina) 지의류 형성 곰팡이의 75% 에탄올 추출물에 대한 에틸아세테이트 분획물에서 유효 성분의 분리
상기 실시예 5-1에서 분획한 마이엘로크로아 갈비나(Myelochroa galbina) 지의류 형성 곰팡이의 75% 에탄올 추출물에 대한 에틸아세테이트 분획물에서 유효 성분을 분리하기 위하여, 상기 에틸아세테이트 분획물을 헥산-아세톤(헥산 : 아세톤의 비율이 각각 20:1, 10:1, 10:2, 10:4 및 10:6) 및 에틸아세테이트-메탄올(에틸아세테이트 : 메탄올의 비율이 10:4)을 용리액으로 한 실리카겔 크로마토그래피 컬럼을 이용하여 분획하였다. 그 후, 각각 분획의 알파 아밀라아제 저해 활성을 측정하여 활성이 있는 분획을 선정한 다음, 선정된 분획을 클로로포름-메탄올 시스템(클로로포름 : 메탄올의 비율이 1:1)에서 세파덱스 LH-20 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 재분획하였다. 용리액으로는 60% 메탄올을 사용하였으며, 소분획물 1(SFr. 1)의 경우 용매를 20% 내지 100%의 메탄올로 한 step-gradient MCl 컬럼 프로마토그래프를 이용하여 분획하였다.
실험 결과, 1번 분획물에서 8.4mg, 2번 분획물에서 7.4 mg 그리고 9번 분획물에서 3.9mg의 유효 물질을 얻었다. 마이엘로크로아 갈비나(Myelochroa galbina)의 지의류 형성 곰팡이의 75% 에탄올 추출물에 대한 에틸 아세테이트 분획물에서 유효 성분을 분리하기 위한 공정은 하기 도 4에 나타내었다.
5-3. 마이엘로크로아 갈비나(Myelochroa galbina) 지의류 형성 곰팡이의 유효 성분 확인
상기 실시예 5-2에서 분리한 유효 성분 중 9번 물질의 구조를 확인하기 위하여 1H 및 13C 핵자기공명(Nuclear Magnetic Resonance; NMR, Bruker Analytische Messentechink GMbH, 독일) 분광법을 이용하여 한국화학연구원에서 분석한 결과를 하기 표 17에, 질량 분석기(Mass Spectroscopy; MS, JMS-DX303; JEOL Ltd., 일본) 및 상기 1H 및 13C 핵자기공명에서 나온 결과를 이용하여 확인한 유효 성분의 구조를 하기 화학식 2에 나타내었다.
실험 결과, 9번 물질은 시탈론(scytalone) 화합물인 것으로 확인되었다.
실시예 6 : 시탈론(scytalone) 화합물의 알파 글루코시다아제 저해 활성 평가
6-1. 시탈론(scytalone) 화합물의 알파 글루코시다아제 저해 활성
상기 실시예 5-3에서 확인한 시탈론(scytalone) 화합물의 알파 글루코시다아제 저해 활성을 평가하기 위하여 상기 실시예 2-2의 방법을 이용하여 알파 글루코시다아제 저해 활성을 관찰한 결과를 하기 도 5에 나타내었다.
실험 결과, 시탈론 화합물의 알파 글루코시다아제에 대한 IC50은 91.42㎍/㎖로 양성 대조군인 글루코바이에 비하여 우수한 것으로 관찰되었다.
6-2. 시탈론(scytalone) 화합물의 in vitro 세포 독성 평가
시탈론 화합물의 세포 독성을 평가하기 위하여 췌장 베타 세포인 HIT-T15 세포를 한국 세포주 은행에서 구입한 다음 10%의 FBS(Fetal bovine serum)와 1%의 항생물질 및 PAA(pancrease a-amylase)가 포함된 RPMI 1640 배지를 이용하여 배양하였으며, 상기 세포의 배양시 배지에 0.8mM의 글루코스를 첨가하여 세포의 인슐린 비축량이 감소되는 것을 방지하였다(Shin et al, Ethanol decreases basal insulin secretion from HIT-T15 cells. Life Sciences 70: 1989-1997 및 Robertson et al, Preservation of insulin mRNA levels and insulin secretion in HIT cells by avoidance of chronic exposure to high glucose concentrations. The Journal of Clinical Investigation, 90(2):320-325). 시탈론 화합물을 HIT-T15 세포에 첨가하는 경우 세포 생존 정도는 스케한(Skehan)의 방법을 수정하여 측정하였다(Skehan et al, New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer-drug screening. J. Natl. Cancer Inst. 82: 1107-1112). 96-웰 플레이트에 상기 HIT-T15 세포를 웰당 5,000개씩 분주한 후, 분주한 다음 날 세포에 0, 20, 40, 80, 160 및 250㎍/㎖의 시탈론 화합물을 처리한 다음 5% 이산화탄소 인큐베이터에서 24시간 동안 배양하였다. 그 후, 어두운 환경에서 차가운 50% TCA를 이용하여 한 시간 동안 세포를 놓아 두어 세포를 고정시킨 후, 세포를 세척 및 건조시켰다. 다음으로, 상기 건조된 각 웰에 1% 아세트산 용액에 0.4% 설포로다민(sulforhodamine) B가 첨가된 용액을 50㎕씩 넣고 10분간 방치하여 세포를 염색하였다. 그 후, 상기 염색액을 제거한 다음 세포를 1% 아세트산 용액으로 세척 및 건조하고 10mM 트리스 용액을 100㎕씩 넣어 세포를 용해시킨 다음 490nm에서 흡광도를 측정하여 세포 생존 정도를 측정한 결과를 하기 도 6에 나타내었다.
실험 결과, 실험한 모든 농도에서 췌장 베타 세포의 세포 생존 정도는 변함이 없어 시탈론 화합물은 췌장 베타 세포에 대하여 세포 독성을 보이지 않는 것으로 관찰되었다.
<110> Industry-academy Cooperation Corps. of Sunchon National University
<120> Compositions comprising lichen-forming fungi or scytalone for
preventing and treating diabetes mellitus
<130> PA11-0182
<160> 2
<170> KopatentIn 2.0
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ITS4
<400> 1
tcctccgctt attgatatgc 20
<210> 2
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ITS5
<400> 2
ggaagtaaaa gtcgraacaa gg 22
Claims (7)
- 안지아(Anzia) 속, 칼로플라카(Caloplaca) 속, 세트렐리아(Cetrelia) 속, 클라디아(Cladia) 속, 에버니아(Evernia) 속, 마이엘로크로아(Myelochroa) 속, 네프로몹시스(Nephromopsis) 속, 라마리나(Ramalina) 속, 턱네라리아(Tuckneraria) 속 및 잔토파멜리아(Xanthoparmelia) 속 지의류 형성 곰팡이로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 지의류 형성 곰팡이로부터 추출한 추출물, 상기 추출물의 분획물, 하기 화학식 1로 표시되는 시탈론(scytalone) 화합물 및 상기 시탈론 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 제2형 당뇨병 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
화학식 1
- 제1항에 있어서, 상기 마이엘로크로아(Myelochroa) 속 지의류 형성 곰팡이는 마이엘로크로아 아우루렌타(Myelochroa aurulenta), 마이엘로크로아 엔토테오크로아(Myelochroa entotheiochroa), 마이엘로크로아 갈비나(Myelochroa galbina), 마이엘로크로아 이루간스(Myelochroa irrugans) 또는 마이엘로크로아 루코틸리자(Myelochroa leucotyliza) 지의류 형성 곰팡이인 것을 특징으로 하는 제2형 당뇨병 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 세트렐리아(Cetrelia) 속 지의류 형성 곰팡이는 세트렐리아 브라운시아나(Cetrelia braunsiana), 세트렐리아 자포니카(Cetrelia japonica) 또는 세트렐리아 올리브토룸(Cetrelia olivetorum) 지의류 형성 곰팡이인 것을 특징으로 하는 제2형 당뇨병 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 잔토파멜리아(Xanthoparmelia) 속 지의류 형성 곰팡이는 잔토파멜리아 스테노필라(Xanthoparmelia stenophylla) 또는 잔토파멜리아 풀라(Xanthoparmelia pulla) 지의류 형성 곰팡이인 것을 특징으로 하는 제2형 당뇨병 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 시탈론(scytalone) 화합물 및 상기 시탈론 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 마이엘로크로아 갈비나(Myelochroa galbina)의 지의류 형성 곰팡이로부터 분리한 것을 특징으로 하는 제2형 당뇨병 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
- 제1항에 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추출물 또는 분획물은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 펜탄올, 헥산올, 에틸렌, 아세톤, 헥산, 에테르, 클로로포름, 에틸아세테이트, 부틸아세테이트, 디클로로메탄, N, N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 1,3-부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 및 물로 이루어진 군 중에서 하나 이상 선택한 용매로 추출 또는 분획한 것을 특징으로 하는 제2형 당뇨병 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
- 안지아(Anzia) 속, 칼로플라카(Caloplaca) 속, 세트렐리아(Cetrelia) 속, 클라디아(Cladia) 속, 에버니아(Evernia) 속, 마이엘로크로아(Myelochroa) 속, 네프로몹시스(Nephromopsis) 속, 라마리나(Ramalina) 속, 턱네라리아(Tuckneraria) 속 및 잔토파멜리아(Xanthoparmelia) 속 지의류 형성 곰팡이로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 지의류 형성 곰팡이로부터 추출한 추출물, 상기 추출물의 분획물, 상기 화학식 1로 표시되는 시탈론(scytalone) 화합물 및 상기 시탈론 화합물의 식품학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 제2형 당뇨병 예방 및 개선용 건강식품.
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-
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