KR20130028967A - 레시틴 캐리어 베시클 및 이의 제조 방법 - Google Patents

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KR20130028967A
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크리스핀 지.에스. 엘리
도날드 에프. ?C지슨
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브라잇사이드 이노베이션스 인크.
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Abstract

수화된 레시틴 캐리어 베시클 조성물은 활성 성분을 병합하여 분산된 조성물을 형성하기 위해 조정수 중에 레시틴 유래 막-형성 지질 베시클을 포함한다. 상기 수화된 레시틴 캐리어 베시클의 제조 방법은 포스파티딜콜린이 약 80% w/w 이하인 레시틴을 조정수의 존재 중에 이용하는 것을 포함한다.

Description

레시틴 캐리어 베시클 및 이의 제조 방법 {LECITHIN CARRIER VESICLES AND METHODS OF MAKING THE SAME}
관련 출원에 대한 교차-참조
본 출원은 2010년 6월 23일자 미국 가출원번호 61/357,959에 대한 우선권을 주장하며, 그 전체 내용이 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 발명은 레시틴 캐리어 조성물 및 레시틴 캐리어 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
수계 환경에서 원하는 화합물을 저장 및 조작하기 위해서는 그 활성 성분들의 분산과 안정화가 바람직할 수 있다. 일반적으로 사용되는 분산 방법들은, 활성 성분의 액적을 분산시키고, 계면활성제에 의해, 또는 원하는 화합물을 나노입자로 밀링 또는 전단하고 이 나노입자를 계면활성제에 분산시킴으로써, 에멀젼을 안정화하는 방법을 포함한다. 그러나, 이러한 계면활성제 에멀젼은 종종 불안정하며, 계면활성제가 독성이거나 또는 좋지 않은 냄새 등의 부적절한 특성을 나타낼 수 있거나, 및/또는 분산액이 뿌연 형상을 가진다. 이러한 특성들로 인해, 이들 에멀젼들은 소비자 제품(consumption)용 활성 성분 분산액으로서는 부적절하다.
수계 환경에서의 수송을 위해 활성 성분을 캡슐화하는데에는 인지질과 기타 막-형성 지질들이 널리 사용되고 있다. 특히, 인지질로 구성된 이중층 베시클은, 건조된 인지질을 수용액 중에서 수화시켰을 때, 형성되며, 그에 따라 다중 이중층 베시클 (MLV: multilamellar vesicles)이라고 공지된, 수성 구획들로 분리되어 있는 동심형의 인지질 다중 이중층 베시클이 만들어진다. 또한, 인지질을 조작하여, 단일 이중층 베시클 (UV: unilamellar vesicle)을 만들 수도 있다. 이러한 단일 이중층 베시클은 다중 이중층 베시클과 함께 3가지 타입 - 평균 직경 20 - 100 nm의 소형 단일 이중층 베시클 (SUV); 평균 직경 150 - 1,000 nm의 대형 단일 이중층 베시클 (LUV); 및 평균 직경 150 - 5,000 nm의 다중 이중층 베시클 (MLV) - 으로 분류될 수 있다.
인지질 포스파티딜콜린 (PC)는 시판되고 있는 인지질 베시클의 기본 구성 성분이며, 상기 베시클은 통상적으로 포스파티딜글리세롤 등의 하전된 지질이 정해진 양으로 첨가되어 있다. 레시틴은, 대부분 포스파티딜콜린 (PC), 포스파티딜에탄올아민 (PE) 및 포스파티딜이노시톨 (PI)인, 아세톤-불용성 포스파티드를 포함하는, 용매로 추출한 오일을 수화함으로써, 동물 또는 식물 소스로부터 수득한 혼합물로서, 트리글리세라이드, 지방산 및 탄수화물 등의 기타 물질들이 다양한 양으로 조합되어 있다.
레시틴은 인지질 이중층 제조에 사용되는 포스파티딜콜린에 대한 일반적인 이용 소스이다 (Keller, B.C, 2001, Trends in Food Science Technology, 12, 25-31). 인지질 베시클의 분산력과 안정성은 베시클내 포스파티딜콜린의 양에 따라 결정되는 것으로 입증된 바 있어, PC 함량이 높은 (즉, > 80% PC 함량) 지질 혼합물이 인지질 베시클 캐리어 제조에 사용되고 있다. 커쿠민 화합물의 캡슐화를 위한 분산된 리포좀의 제조에 PC를 낮은 함량으로 사용하고자 하는 시도가 있었지만, 이러한 시도들에서는 커쿠민의 캡슐화하는 분산된 베시클이 제작되지 못하였다. Takahashi et al. J. of Oleo Sci., 2007, 56, 35-42 (PC 함량이 낮은 리포좀을 제조하기 위한 시도) 및 Takahashi et al. J. of Agr. and Food Chem., 57, 9141-9146 (PC 함량이 낮은 리포좀이 달성되지 않음을 언급 및 입증함)은 둘다 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
다수의 프로토콜에서, 포스파티딜콜린은 아세톤을 이용한 탈유(de-oiling) 방법으로 레시틴으로부터 분리된 다음, 에탄올 추출 및 최종 액상 크로마토그래피 단계에 의해, 고함량의 포스파티딜콜린으로 수득된다 (즉, PC가 총 지질 함량의 80% 보다 높음). 인지질 베시클이 가수분해되는 것을 방지하기 위해, 이온성 완충액을 사용하여, 베시클 환경의 pH를 조절하고 유지시킨다 (Vernooij, E., et al., Journal of Controlled Release, 2002, 79, 299-303). 그러나, PC 함량이 높은 레시틴은 제조 비용이 많이 들고, 특정 유기 용매를 이용하는 방법에 의해 제조되는 조성물은 인간에게 사용하기가 부적절하다. 이런 점에서, 최소한의 성분을 이용하여 활성 성분의 안정적인 분산액을 제공하는 인지질 베시클 캐리어와, 유독성 용매나 값비싼 고함량의 PC 지질 혼합물이 필요없는 방법이 요구되고 있다.
본 발명의 일부 구현예들에서, 안정적이고 균질한 분산액 등의 조성물은 막과 수상 (aqueous phase)을 구비한 베시클을 포함하며, 이 베시클은 포스파티딜콜린 함량이 약 80 w/w% 이하인 레시틴과, 베시클의 막에 통합된 활성 성분을 포함하며; 상기 안정적이고 균질한 분산액은 또한 조정수(conditioned water)를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 조정수는 경질 이온(hard ion)이 100 ppm 미만이고, 전도도는 20 microSiemens/centimeter 미만이다. 일부 구현예들에서, 베시클의 부피 가중 평균 직경(volume-weighted mean diameter)은 약 120 nm 이하이다. 다른 구현예에서, 베시클의 막은 인지질 이중층이다.
안정적이고 균질한 분산액은 투명한 분산액일 수 있다. 또한, 안정적이고 균질한 분산액은 안정화제, 예를 들어 폴리소르베이트 또는 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르를 포함할 수 있다.
일부 구현예들에서, 안정적이고 균질한 정제 분산액은 또한 알코올을 포함할 수 있으며, 알코올은 지방족 알코올, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올의 이성질체 또는 부탄올의 이성질체일 수 있다.
일부 구현예들에서, 활성 성분은 친유성 화합물이며, 친유성 화합물은 후각자극제, 천연 에센스, 에센셜 오일, 착색제, 비타민, 비타민 염, 약리학적 활성의 비타민 대사산물, 약리학적 활성의 비타민 대사산물 염, 피토케미컬(phytochemical), 유용성 산, 유용성 알코올, 필수 지방산, 프림로즈 오일, 홍화유(safflower oil), 어유(fish oil), 해양 유기체 유래 지질, 사이클로스포린 A, 프로포폴, 지용성 프로테아제 저해제, 항레트로바이러스 화합물, 항생제, 카로테노이드, 스테로이드성 호르몬, 플라보노이드, 단백질, 효소, 코엔자임, 안료, 잉크 및 농약 중 하나일 수 있다.
다른 구현예에서, 조성물은 포스파티딜콜린 함량이 약 80 w/w% 이하인 레시틴과 활성 성분을 포함하는 베시클과, 또한 조정수를 포함한다. 일부 구현예에서, 베시클의 막은 인지질 이중층이다. 조성물은 또한 안정화제, 예를 들어 폴리소르베이트 또는 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르를 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 조성물은 또한 알코올을 포함할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 균질한 혼합물을 포함하는 조성물은, 포스파티딜콜린 함량이 약 80 w/w% 이하인 레시틴, 활성 성분 및 알코올을 포함한다. 상기 균질한 혼합물은 또한 조정수를 포함할 수 있으며, 이는 레시틴에 대해 약 10 중량% 이하로 존재할 수 있다. 상기 균질한 혼합물은 또한 오일을 포함할 수 있다. 균질한 혼합물의 알코올은 레시틴에 대해 약 50 중량% 이하의 양으로 존재할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 베시클 캐리어 조성물의 제조 방법은, 포스파티딜콜린 함량이 약 80 w/w% 이하인 레시틴을 조정수 중에서 수화하여 막과 수상을 구비한 레시틴 베시클을 형성하는 단계; 및 상기 레시틴 베시클의 막에 활성 성분을 병합하여, 막 적재형(membrane loaded) 레시틴 베시클을 제조하는 단계를 포함한다.
본 베시클 캐리어 조성물의 제조 방법은, 활성 성분을 병합하기 전에, 레시틴 베시클을 가공하여 레시틴 베시클 단일 이중층을 만드는 단계를 추가로 포함할 수 있으며, 상기한 가공은 균질화(homogenization) 또는 고 전단 혼합(high shear mixing)을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 조정수는 알코올을 포함할 수 있다.
이러한 방법은, 안정화제를, 수화 전 레시틴에 또는 활성 성분 투입 전 또는 후에 레시틴 베시클에 첨가하는 단계를 더 포함할 수 있다. 본 방법은, 활성 성분을 레시틴 베시클 막에 병합한 후, 막 적재형 레시틴 베시클을 가공하여, 막 적재형 레시틴 베시클의 크기를 줄이는 단계를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 가공은 균질화 또는 고 전단 혼합을 포함할 수 있다.
일부 구현예들에서, 베시클 캐리어 조성물의 제조 방법은, 조성물을 고체 형태로 건조하는 단계 및/또는 조성물을 크림 또는 페이스트로 통합하는 단계를 추가로 포함한다.
또 다른 구현예에서, 막과 수상을 구비한 베시클 캐리어 조성물의 제조 방법은, 포스파티딜콜린 함량이 약 80 w/w% 이하인 레시틴, 활성 성분 및 알코올을 혼합하여 균질한 액체 혼합물을 제조하는 단계; 및 상기 균질한 액체 혼합물을 조정수로 수화하여, 활성 성분이 레시틴 베시클의 막에 병합된 레시틴 베시클을 제조하는 단계를 포함한다.
본 베시클 캐리어 조성물의 제조 방법은 또한 오일 및/또는 조정수를 포스파티딜콜린 함량이 약 80 w/w% 이하인 레시틴, 활성 성분 및 알코올의 혼합물과 혼합하는 동안에 열처리를 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 조정수는 레시틴에 대해 최대 약 10 중량%로 제공될 수 있다. 일부 구현예들에서, 알코올은 레시틴에 대해 약 50 중량% 이하의 양으로 제공된다. 일부 구현예들에서, 본 방법은 또한 균질한 액체 혼합물을 수화한 후, 레시틴 베시클을 가공하여 레시틴 베시클 단일 이중층을 제조하는 단계를 포함하며, 상기 가공은 균질화 또는 고 전단 혼합을 포함할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 균질한 조성물의 제조 방법은 포스파티딜콜린 함량이 약 80 w/w% 이하인 레시틴을 활성 성분 및 알코올과 혼합하는 단계를 포함하며, 상기 알코올은 레시틴에 대해 약 50 중량% 이하의 양으로 제공될 수 있다. 본 방법은, 조정수를, 상기 포스파티딜콜린 함량이 약 80 w/w% 이하인 레시틴을 활성 성분 및 알코올과 혼합한 혼합물과 혼합하는 단계를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 조정수는 레시틴에 대해 최대 약 10 중량%로 제공될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 베시클 캐리어 조성물의 제조 방법은, 조정수에 포스파티딜콜린 함량이 약 80 w/w% 보다 높은 레시틴을 수화하여, 막과 수상을 구비한 레시틴 베시클을 제조하는 단계; 및 활성 성분을 상기 레시틴 베시클의 막에 병합하여, 막 적재형 레시틴 베시클을 제조하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법의 레시틴은 포스파티딜글리세롤을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 방법의 활성 성분은 사이클로스포린 A, 프로포폴, 지용성 프로테아제 저해제, 항레트로바이러스 화합물, 항생제, 카로테노이드, 스테로이드성 호르몬, 플라보노이드, 효소 및 코엔자임으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 활성 성분이다.
일부 구현예에서, 본 방법은, 활성 성분을 투입하기 전에, 레시틴 베시클을 가공하여 레시틴 베시클 단일 이중층을 제조하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 가공은 균질화 및 고 전단 혼합을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 방법은, 안정화제를 수화 전에 레시틴에, 또는 활성 성분을 병합하기 전 또는 후에 안정화제를 레시틴 베시클에 첨가하는 단계를 추가로 포함한다. 또한, 본 방법은, 활성 성분을 레시틴 베시클의 막에 병합한 후, 막 적재형 레시틴 베시클을 가공하여 막 적재형 레시틴 베시클의 크기를 줄이는 단계를 포함할 수 있으며, 상기 가공은 균질화 및 고 전단 혼합을 포함할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 막과 수상을 구비한 베시클 캐리어 조성물의 제조 방법은, 포스파티딜콜린 함량이 80 w/w% 보다 높은 레시틴, 활성 성분 및 알코올을 혼합하여 균질한 액체 혼합물을 제조하는 단계; 및 상기 균질한 액체 혼합물을 조정수로 수화하여, 활성 성분이 레시틴 베시클의 막으로 병합된 레시틴 베시클을 제조하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법의 레시틴은 포스파티딜글리세롤을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 방법의 활성 성분은 사이클로스포린 A, 프로포폴, 지용성 프로테아제 저해제, 항레트로바이러스 화합물, 항생제, 카로테노이드, 스테로이드성 호르몬, 플라보노이드, 효소 및 코엔자임으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 활성 성분이다.
일부 구현예에서, 본 방법은, 오일 및/또는 조정수를, 포스파티딜콜린 함량이 80 w/w% 보다 높은 레시틴, 활성 성분 및 알코올의 혼합물과 혼합하는 동안 열처리를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 조정수는 레시틴에 대해 최대 약 10 중량%로 제공된다. 일부 구현예에서, 알코올은 레시틴에 대해 최대 약 50 중량% 이하로 제공된다.
일부 구현예에서, 본 방법은, 균질한 액체 혼합물을 수화한 후, 레시틴 베시클을 가공하여 레시틴 베시클 단일 이중층을 제조하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 가공은 균질화 또는 고 전단 혼합을 포함할 수 있다.
도 1A는 본 발명의 구현예에 따른, 조정수 및 (좌 -> 우) 0, 10, 20, 30 40 또는 50% 에탄올 중에 수화한, 레시틴 캐리어 베시클의 어유 분산 조성물의 사진이다.
도 1B는 본 발명의 구현예에 따른, 도 1A에 나타낸 어유 조성물의 탁도를 기록한 그래프이다.
도 1C는 본 발명의 구현예에 따른, 도 1A에 나타낸 어유 조성물로부터 획득한 입자 크기 분포 데이타를 나타낸 그래프이다.
도 2A는 본 발명의 구현예에 따른, 조정수 및 (좌 -> 우) 0, 10, 20, 30 40 또는 50% 에탄올 및 폴리소르베이트 중에 수화한, 레시틴 캐리어 베시클의 어유 분산 조성물의 사진이다.
도 2B는 본 발명의 구현예에 따른, 도 2A에 나타낸 어유 조성물의 탁도를 기록한 그래프이다.
도 2C는 본 발명의 구현예에 따른, 도 2A에 나타낸 어유 조성물로부터 획득한 입자 크기 분포 데이타를 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 구현예에 따른, 폴리소르베이트가 첨가 또는 무첨가된, 조정수 및 30% 에탄올 중에 수화한, 레시틴 캐리어 베시클의 어유 분산 조성물의 사진이다.
도 4A는 본 발명의 구현예에 따른, 조정수 및 폴리소르베이트 중에 수화한, 레시틴 캐리어 베시클의 어유 분산 조성물의 t = 0 및 t = 12개월째의 사진이다.
도 4B는 본 발명의 구현예에 따른, 도 4A에 나타낸 t = 0 시점의 에센셜 오일 조성물로부터 획득한 입자 크기 분포 데이타를 나타낸 그래프이다.
도 4C는 본 발명의 구현예에 따른, 도 4A에 나타낸 t = 12개월 시점의 에센셜 오일 조성물로부터 획득한 입자 크기 분포 데이타를 나타낸 그래프이다.
도 5A는 본 발명의 일 구현예에 따른, 조정수 및 안정화제 중에 수화된 레시틴 캐리어 베시클의 크릴 오일 분산 조성물의 사진이다.
도 5B는 본 발명의 일 구현예에 따른, 도 5A에 나타낸 크릴 오일 조성물로부터 획득한 입자 크기 분포 데이타를 나타낸 그래프이다.
도 6A는 본 발명의 일 구현예에 따른, 조정수 및 30% 이소프로필 알코올 중에 수화한, 레시틴 캐리어 베시클의 어유 분산 조성물의 사진이다.
도 6B는 본 발명의 일 구현예에 따른, 도 6A에 나타낸 30% 이소프로필 알코올 중의 어유 조성물로부터 획득한 입자 크기 분포 데이타를 나타낸 그래프이다.
도 7A는 본 발명의 일 구현예에 따른, 조정수 및 5% 이소프로필 알코올 중에 수화한, 레시틴 캐리어 베시클의 어유 분산 조성물의 사진이다.
도 7B는 본 발명의 일 구현예에 따른, 도 7A에 나타낸 5% 이소프로필 알코올 중의 어유 조성물로부터 획득한 입자 크기 분포 데이타를 나타낸 그래프이다.
도 8A는 본 발명의 구현예에 따른, (1) 에센셜 오일 (카르바크롤) 및 폴리소르베이트; (2) 에센셜 오일; 및 (3) 레시틴 단독 (에센셜 오일 무첨가)을 포함하는 수화된 레시틴 캐리어 베시클 조성물의 사진이다.
도 8B는 본 발명의 일 구현예에 따른, 에센셜 오일과 폴리소르베이트를 포함하는 도 8A의 조성물 (1)로부터 획득한 입자 크기 분포 데이타를 나타낸 그래프이다.
도 8C는 본 발명의 일 구현예에 따른, 에센셜 오일을 포함하는 도 8A의 조성물 (2)로부터 획득한 입자 크기 분포 데이타를 나타낸 그래프이다.
도 8D는 본 발명의 일 구현예에 따른, 레시틴 단독을 포함하는 도 8A의 조성물 (3)로부터 획득한 입자 크기 분포 데이타를 나타낸 그래프이다.
본 발명의 측면들에서, 수화된 레시틴 캐리어 베시클 (HLCV) 조성물은 포스파티딜콜린 함량이 많아야 약 80 w/w%에 불과한 레시틴과 조정수를 포함한다. 조정수는 레시틴을 수화하여 HLCV를 형성한다. 일부 구현예들에서, HLCV는 내부에 분산된 하나 이상의 활성 성분을 가질 수 있다. 그러나, 일부 구현예들에서, HLCV 조성물은 활성 성분의 HLCV 분산액이 형성되는 것을 보조할 수 있으며, 조정수 중에 적절한 수화를 보장할 수 있는 알코올을 포함한다. 다른 구현예들에서, HLCV 조성물은 하나 이상의 안정화제를 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 활성 성분은 균질한 액체 혼합물에 알코올을 첨가하거나 첨가하지 않으면서 레시틴에 용해한다. 본 발명의 다른 측면은 HLCV 조성물 및 균질한 혼합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구현예에서, 수화된 레시틴 캐리어 베시클 (HLCV) 조성물은 막과 수상을 구비한 베시클과 조정수로 필수적으로 구성된다. 이러한 구현예들에서, 용어 "필수적으로 구성된다"는 후술되는 용어에 대한 의미내에서, 베시클이 아닌, 레시틴 입자 및 레시틴계 입자 (또는 나노입자) 조성물의 일반적인 배제를 지칭한다. 그러나, 이들 구현예들은 상기와 하기에 기술된 구현예들과 동일한 베시클을 포함하며, 후술된 방법들 중 임의 방법으로 제조할 수 있다. 또한, 이들 구현예들은 후술되는 활성 성분 및/또는 기타 성분들 (예, 안정화제, 알코올 및/또는 오일) 중 임의의 것을 추가로 포함할 수 있다. 실제, 비-베시클형 레시틴계 물질들로 구성된 조성물 (예, 비-베시클형의 레시틴 입자 및 나노입자, 및/또는 비-베시클형 레시틴으로 코팅된 활성 성분의 나노결정)의 존재를 일반적으로 제외하고는, 이들 구현예들은 전술한 및 후술되는 구현예들과 동일한 조성을 가질 수 있다 (예, 이는 동일한 재료와 방법으로 제조할 수 있으며, 동일한 활성 성분과 알코올, 안정화제, 오일 등의 기타 성분들을 포함할 수 있음).
본원에 따른, 활성 성분을 분산하기 위한 레시틴의 용도는, 소비용 화합물에 유용하며, 또한 비제한적인 예로서, 농업, 원예학, 기능 식품, 약학 (질환의 진단, 치료 및 경감), 코스메틱 및 개인용 관리 제품, 방향제, 착색제, 환경 복원, 무기 및 복합 재료, 안료 및 잉크, 촉매, 및 저가의 천연 분산제가 바람직한 기타 분야를 비롯하여, 수많은 다른 영역들에서도 유용하다. 본 발명의 모든 구현예들에서, 수용성 물질 등의 기타 물질을 선택적으로 수화된 레시틴 캐리어 베시클 분산액에 첨가하여, 소정의 용도로 사용하기 위한 적합성을 높일 수 있으며, 예를 들어, 영양 제품의 수명을 향상시키기 위해 아스코르브산 등의 수용성 항산화제를 첨가할 수 있다. 구체적인 첨가제의 선택은 당해 기술 분야의 당업자들에게 자명할 것이다.
본 발명의 측면들은, 식품, 음료 및 영양 보충제 등의 소비 제품과, 효율적인 상업화가 PC 함량이 높은 레시틴 (즉, 포스파티딜콜린의 함량이 80 w/w% 보다 높은 레시틴)의 사용에 걸림돌이 되는 원료 비용에 의해 좌우되는 기타 용도에 있어, 널리 사용하기 위한 비용 효율적인 방식으로, 수불용성 물질과 부분적인 수불용성 물질을 용해시키기 위한, 벌크 식품 또는 산업용 등급의 레시틴의 용도를 제공한다.
본원에서, 레시틴은 Joint World Health Organization/United Nations Food Safety Agency Evaluation Committee for Food Additives (JECFA) (Food and Agriculture Organization of the United Nations, Food and Nutrition Paper 52, "Compendium of Food Additive Specifications" (FNP 52), Addendum 2 (1993))에 명시된 바와 같이, 용매-추출 오일의 수화를 통해 동물 및 식물 소스로부터 수득되는 복합 혼합물로 정의되며, 상기 문헌의 전체 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 이러한 복합 혼합물은 주로 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민 및 포스파티딜이노시톨 등의 아세톤-불용성 포스파티드 뿐만 아니라 소량의 트리글리세라이드, 지방산 및 탄수화물을 포함한다.
본원에서, 베시클은 막-형성용 지질 성분과 수상을 구비한 조성물로서 정의된다. 일부 구현예들에서, 상기 막-형성용 지질 성분은 인지질 이중층 막이다. 또한, 본 명세서와 청구항에서 전체적으로 사용되는 바와 같이, 용어 "베시클" 및 "비히클"은 상호 호환적으로 사용된다.
본원에서, 활성 성분은 베시클에 병합되도록 선택되며, 병합될 수 있는, 임의의 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 일부 구현예들에서, 활성 성분은 후술되는 바와 같이, 다수의 양쪽성 화합물을 포함하는 친유성일 수 있다.
친유성 화합물은 물 보다 지방, 오일, 지방 및 에탄올, 메탄올, 에틸 에테르, 아세톤, 클로로포름 및 벤젠 등의 유기 용매에 더 잘 용해된다. 이러한 체계에서, 친유성 화합물은 스테롤의 하이드록시기 및 장쇄 지방산의 카르복시산기 등의 친수성 모이어티를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 친유성 화합물은 베시클의 막-형성용 지질 성분과 병합된다. 일부 구현예들에서, 친유성 화합물은 log P 약 0 - 약 8의 범위를 가지며, log P 값이 높을수록 친유성은 증가한다. 일부 다른 구현예에서, 친유성의 활성 성분은 약 2 내지 약 7의 log P 값을 가진다.
본원에서, 용어 "친유성 화합물" 및 "친유성 활성 성분"은 상호 호환적으로 사용되며, 물 보다는 유기 용매, 지방 및 오일에서의 용해성이 더 높은 화합물을 지칭한다. 용어 "친유성"은 또한 소수성 영역과 친수성 영역 둘다를 구비한 화합물을 포함하는 다수의 양쪽성 화합물을 포괄한다. 실제, 분자는 물을 좋아하는 (친수성) 모이어티, 예를 들어 스테롤의 하이드록시기와 장쇄 지방산의 카르복시산기를 포함할 수 있다. 이는 본 발명의 구현예들이 수계 분산 형태의 조성물과 방법을 제공하는 다수의 (생물학적으로) 활성 종들에게도 해당된다. 이러한 경우, 분자 역시 양쪽성으로 기술될 수 있다. 본 발명의 방법과 조성물은 수화된 레시틴 비히클 이중층 내에서 분산될 수 있으며 그렇게 기술될 수 있는 물질을 포괄하며; 일부 구현예들은 실시예에 나타낸다. 일반적으로, 양쪽성 분자는 이중층의 양쪽 부분에 배치되어, 친수성 영역은 극성 표면과 조합되고, 소수성 영역은 이중층 안쪽 인지질의 아실 쇄 쪽으로 지향된다.
본원에서, 분산액은 벌크 수용액에 일반적으로 균일하게 분포된 레시틴-기반의 분산 상을 지칭한다. 아울러, 본원에서 사용되는 바와 같이, 분산액은, 베시클이 응집되어 석출 또는 크리밍(creaming)으로 분리되는 경우 (즉, 응집물이 각각 혼합물의 바닥으로 하강하거나 상부로 부유함), 또는 병합된 친유성 물질이 베시클에서 분리되어 가시적인 응집체를 형성하는 경우와 같이, 가시적인 상 분리로서 확인되는 물리적인 불안정성이 나타나지 않는다면, 안정적이다. 즉, 활성 성분이 무첨가된 안정적인 HLCV 분산액에서, 실질적으로, 분산액내 모든 베시클들은 가시적인 뭉침(visible clumping) 없이 분산된다. 활성 성분을 포함하는 안정적인 조성물의 경우, 전술한 베시클 안정성이 유지될 뿐만 아니라, 활성 성분은 베시클과 적절하게 조합하여 잔류된다. 예를 들어, 친유성 화합물이 HLCV 분산액에 병합되는 경우, 상기 친유성 화합물의 소수성 영역은 인지질 베시클 막의 비-극성 영역과 (접촉하여) 조합된다. HLCV 분산액에 병합되는 친수성 모이어티를 구비한 친유성 화합물을 포함하는 조성물의 경우, 친유성 화합물의 친수성 영역은 극성 영역과 조합되고, 소수성 영역은 인지질 베시클 막의 비-극성 영역과 조합된다. 이처럼, 활성 성분이 병합된 안정적인 HLCV는, 또한, 실질적으로, 조성물에 존재하는 모든 활성 성분들이 베시클 막에 병합/막과 조합된다는 것을 의미한다. 막에 활성 성분을 가지는 베시클 캐리어는 또한 "적재형(loaded)" 캐리어 베시클로 지칭되며, 특히 벌크 수용액 중에서 화합물을 응집 또는 분해로부터 안정화하기 위해 베시클의 인지질 막에 병합되는 활성 성분을 일컫는다. 따라서, 인지질 막 환경에 병합되어 수계 매질 중에 분산되는 활성 성분은, 다른 환경 (예, 식품, 음료, 위장 또는 소화관)에서도 안정적이다.
본원에서, 조정수는 경질 이온이 100 ppm 미만이며, 일부 구현예에서는 경질 이온이 60 ppm 미만인 물로 정의된다. 경질 이온은 물의 경도(hardness)를 높이는데, 일반적으로 물에서 발견되는 유리 경질 이온은 칼슘 이온과 마그네슘 이온이다. 조정수는 수처리 없이도 낮은 수준이거나 (즉, "연" 수) 또는 처리가 필요하지만, 유리 경질 이온을 낮은 수준으로 가지는 물을 지칭한다. 경도는 ASTM 방법 D1126 "Standard Test Method for Hardness in Water."에 기술된 방법과 같은 EDTA 적정법으로 측정한다. 경도를 낮추기 위한 처리는 킬레이트화(chelation)를 포함할 수 있다. 자연적인 연수 (즉, 경질 이온이 약 100 ppm 미만인 경도를 나타내는 물)는 본원에 따른 조정수로 간주된다. 일부 구현예들에서, 물에는 본질적으로 완충제 이온이 없으며, 다른 구현예에서, 물은 증류, 탈이온화, 역삼투압 또는 전도도가 20 microSiemens/cm 미만이게 하는 유사 기법에 의해 정제된다. 완충제 이온은 pH 변화를 견디는 것, 예를 들어, 포스페이트, 사이트레이트, 아세테이트 및 트리스(하이드록시메틸)메틸아미노 이온이다. 본 발명의 구현예들은, 물의 품질이 레시틴 베시클의 최종 분산과 안정성에 영향을 미친다는 것을 보여준다. 불안정한 베시클 및/또는 크기 분포가 넓거나 비대칭적으로 분포된 (심지어 안정적인) 베시클을 포함하는 조성물은, 뿌연 (탁한) 분산액이 될 수 있다. 즉, 안정화제의 첨가 또는 존재가 필수적인 것은 아니지만, 안정화제의 부재시, HLCV가 백화(whitening)를 야기할 가능성은 물 순도와 역으로 작용하며, 즉, 물 순도가 높을 수록 백화 가능성은 낮아진다.
수화된 레시틴 캐리어 베시클 (HLCV)
본 발명의 구현예는 하나 이상의 활성 성분이 병합된 수화된 레시틴 캐리어 베시클에 관한 것이다. HLCV는 PC 함량이 낮은 레시틴과 조정수 (CW)를 이용하여 제조된다.
PC 함량이 낮은 레시틴
HLCV 제조에 사용되는 레시틴은 PC 함량이 낮다. 본원에서, PC 함량이 낮은 레시틴은 비-탈유성 (원료) 레시틴에서부터 포스파티딜콜린 함량이 약 80 w/w% 이하인 레시틴에 이르는 레시틴을 의미한다. 실제, 일부 구현예들에서, 레시틴은 PC 함량이 80 w/w% 미만이며, 80 w/w%를 포함하지 않는다. 예를 들어, HLCV 분산액은, 미국 식의약청의 일반적으로 안전한 것으로 간주됨 (GRAS)에 열거된 물질을 비롯하여, 섭취가 용인될 수 있는 공지된 식품-등급의 물질들로부터 제조할 수 있다. 이에, 본 발명의 구현예들은 포스파티딜콜린 함량이 약 20 - 약 80 w/w%인 식품-등급의 레시틴을 포함한다. 다른 구현예에서, 레시틴은 포스파티딜콜린의 함량이 약 20 - 약 70 w/w%이다. 다른 구현예에서, 레시틴은 포스파티딜콜린의 함량이 약 20 - 약 60 w/w%이다. 다른 구현예에서, 레시틴은 포스파티딜콜린의 함량이 약 20 - 약 50 w/w%이다. 다른 구현예에서, 레시틴은 포스파티딜콜린의 함량이 약 20 - 약 40 w/w%이다. 다른 구현예에서, 레시틴은 포스파티딜콜린의 함량이 약 20 - 약 30 w/w%이다. 일부 구현예에서, 포스파티딜콜린의 함량이 약 20 - 약 25 w/w%이며, 탈유되지 않은 레시틴을 사용한다.
활성 성분
친유성 활성 성분은, 비제한적인 예로서, 다음과 같다: 후각 자극제, 예컨대 천연 및 합성 향료 및 에센셜 오일 (아래에서 보다 상세하게 기술됨); 향미 화합물 및 미감 변형제(taste modifier), 예컨대 천연 에센스 및 에센셜 오일, 예를 들어 사과, 오렌지 및 레몬 유래, (이들 화합물과 캐리어 오일의 조합도 포함됨); 착색제, 예컨대 포르피린계 마크로사이클린; 비타민, 예컨대 비타민 A, D, E 및 K와 이의 약제학적으로 활성인 대사산물, 염 및 화합물, 예를 들어 비타민 D, 비타민 E 아세테이트 및 비타민 A 팔미테이트; 피토케미컬, 예를 들어, 식물성 스테롤 및 에센셜 오일, 예컨대 베타-시토스테롤, 이소플라본, 거구미노이드 및 폴리페놀 화합물; 유용성(oil soluble) 산 및 알코올, 예를 들어 락틸산 및 에센셜 지방산, 예컨대 리놀레산 및 리놀렌산, 에이코사펜타엔산 (20:5 n-3) 및 도코사헥사엔산(22:6 n-3) 및 이들의 천연 소스, 예를 들어 달맞이유, 홍화유 및 어유; 약물, 예컨대 사이클로스포린 A, 프로포폴, 지용성 프로테아제 저해제, 항레트로바이러스 약물, 항생제 및 그외 약물 클래스의 친유성 구성원; 카로테노이드, 예를 들어 베타-카로텐 및 라이코펜; 스테로이드성 호르몬, 예를 들어 에스트로겐, 에스트라디올 및 코르티손; 플라보노이드, 예를 들어 레스베라트롤; 단백질, 효소, 코엔자임 및 다수의 기타 친유성 생물 활성 화합물. 그러나, 당해 기술 분야의 당업자에게는, 화합물이 식품, 음료, 의약품 및 영양 보충제의 특정 클래스의 친유성 성분으로 제한되지 않음이 자명할 것이다.
본원에서, 에센셜 오일은 식물 유래의 휘발성 아로마 화합물을 포함하는 농축된 소수성 액체이다. 에센셜 오일은 반드시 그룹으로서 특징적인 향을 발하는 것 이상의 공통된 구체적인 화학 특성들을 가지는 것은 아니다. 이는 후각 자극제 및 향미제로서의 용도는 잘 알려져 있으며, 전통 의료에 광범위한 유용성을 가진다. (전통 의료는 세계 보건 기구에서 정의한 바에 따르면, 신체적 질환 및 정신적 질환의 예방, 진단, 증진 또는 치료 및 건강 유지에 사용되는 상이한 문화에 토착화된 이론, 신앙 및 경험에 근거한 지식, 기술 및 시술 행위를 지칭함).
알코올
일부 구현예들에서, HLCV 조성물을 알코올을 포함한다. 일부 구현예들에서, 알코올이 레시틴을 수화하여 HLCV를 형성하기 위해 조정수에 첨가된다. 다른 구현예에서, 활성 성분이 레시틴 조성물에 쉽게 용해되지 않는다면, 알코올의 첨가가 균질한 액체 혼합물에서의 활성 성분의 용해성을 향상시킬 수 있다. 본 발명의 구현예에 있어서, 알코올은 단쇄 알코올(short chain alcohol)이다. 단쇄 알코올의 예로는 메탄올, 에탄올, 프로판올의 이성질체 및 부탄올의 이성질체를 포함한다. 활성 성분의 용해를 돕기위해 필요한 알코올의 양은 알코올의 유형과 개별 활성 성분에 따라 달라질 것이며, 당해 기술 분야의 당업자가 경험적으로 결정할 수 있다.
일부 구현예들에서, 균질한 액체 혼합물을 만들기 위해 활성 성분의 레시틴 내 용해를 보조하기 위해 첨가되는 알코올은, 레시틴과 활성 성분의 총 중량에 대해 알코올 약 5 내지 약 50 중량% 범위로 제공된다. 레시틴 및 활성 성분 조성물에 알코올 첨가시, 본원에 기술된 바와 같이, 열을 가하거나 가하지 않을 수 있으며, 오일을 첨가하거나 첨가하지 않을 수 있다.
일부 구현예들에서, 알코올은 레시틴을 수화하기 위한 조정수에 첨가된다. 일부 구현예들에서, 부가적인 알코올은 지방족 단쇄 알코올 (예, 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올)이다. 알코올의 양은 변경될 수 있으며, 활성 성분(들)의 특성에 따라 결정될 것이다. 예를 들어, 레시틴을 수화하기 위해, 알코올이 HLCV 조성물에 최대 총 40 % v/v로 존재할 수 있다.
일부 구현예들에서, 분산액은 표준적인 산업 방법으로 예를 들어 분말, 과립 또는 케이크 형태로 건조할 수 있다.
안정화제
본 발명의 다른 측면에서, HLCV 조성물은 하나 이상의 안정화제를 추가로 포함한다. 안정화제에 대한 비제한적인 예로는 폴리소르베이트 (폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노에스테르), 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 (PAE) 등을 포함한다. 안정화제의 첨가는 선택사항이며, 일반으로 HLCV 중에 분산할 활성 성분(들)의 특성에 따라 결정될 것이다. 일부 이용들에서, 폴리소르베이트 또는 PAE를 첨가하여 안정성을 높일 수 있다. 이처럼, 폴리소르베이트 또는 PAE의 필요성은 당해 기술 분야의 당업자가 경험적으로 결정할 수 있다.
본원에서, 용어 폴리소르베이트는 지방산으로 모노에스테르화된 폴리옥시에틸렌 유도체화된 소르비탄 (소르비톨의 유도체)으로부터 유래되는 오일성 액체인 유화제 클래스를 포함한다. PAE 클래스 분자는 HLCV를 비섭취용으로 사용하는 것이 적합하다. 비섭취용 경우에서, 적정 PAE는, 폴리소르베이트를 포함하거나 이용하지 않는 본원에 기술된 방법 및 조성물에서, 폴리소르베이트를 대체할 수 있음은, 당해 기술 분야의 당업자에게 자명하다.
본 발명의 폴리소르베이트-함유 HLCV는 탐지할 수 있는 쓴맛이 없으며, 선명도 유지에 의해 입증된 바와 같이, 물, 다수의 쥬스 및 기타 음료에 희석, 저온 살균 및 저장시 물리적으로 안정적이다. 하기 폴리소르베이트는 사용될 수 있는 비제한적인 예이다: 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올리에이트, 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌(20) 모노팔미테이트, 및 모노스테아레이트. 일부 구현예들에서, 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올리에이트 (즉, 폴리소르베이트 80), 또는 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트를 사용한다. 폴리소르베이트의 유효량은 공지 방법을 이용하여 정할 수 있다. 일부 구현예들에서, 예컨대, 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 : 레시틴 약 1:3 - 약 1:20의 몰비로 사용된다. 다른 구현예에서, 폴리소르베이트는 약 1:5 내지 1:10의 몰비로 사용된다. 다른 구현예에서, 폴리소르베이트는 약 1:7 내지 1:9의 몰비로 사용된다. 몰비를 결정하기 위해, 레시틴의 분자량은 800으로 추정한다.
HLCV 제조 방법
본 발명의 구현예는 수화된 레시틴 캐리어 베시클 (HLCV)의 제조 방법에 관한 것이다. 일부 구현예들에서, 하나 이상의 활성 성분이 안에 적재된 HLCV는 임의의 유기 용매, 알코올 또는 그외의 것을 사용하지 않고 제조한다. 그러나, 일부 구현예들에서, 기타/부가적인 유기 용매가 필요없거나 사용되지 않더라도, HLCV의 제조를 용이하게 하기 위해 알코올을 사용할 수 있다. 본 발명의 일부 측면들에서, HLCV 조성물의 제조 방법은, PC 함량이 낮은 레시틴을 조정수 중에서 수화 및 가공한 다음, 하나 이상의 활성 성분을 첨가하는 것을 포함한다. 본 발명의 다른 측면에 있어서, 활성 성분은 PC ?t량이 낮은 레시틴과 알코올을 최소량의 물과 함께 혼합하여, 균질한 액상 (베시클 형성 안 됨)을 제조한 다음, 수화 및 가공하여 분산된 베시클을 제조한다. 다른 측면들에서, 활성 성분이 분산된 HLCV 조성물의 제조 방법은 PC 함량이 높은 (즉, 폴리포스파티딜콜린이 > 80 w/w%임) 레시틴을 조정수 중에서 이용하는 것을 포함한다.
레시틴의 수화
일부 구현예들에서, 포스파티딜콜린 함량이 낮은 레시틴은 조정수에 노출시 수화되어, CW 중에 분산된 수화된 레시틴 캐리어 베시클이 만들어진다. 본 발명의 측면들에서, 레시틴은 가공 단계 (예, 균질화, 초음파처리, 미세유동화(microfluidization), 고 전단 혼합 등)를 효과적으로 수행하기 위한 충분한 조정수로 수화한다. 실제, HLCV 분산액은, 임의의 건조 또는 추가적인 컴파운딩 단계 전에, 최소한 레시틴 만큼의 조정수를 중량으로 포함한다 (즉, CW : 레시틴 = 최소 1:1). 일부 구현예들에서, 예컨대, 레시틴은 레시틴 1 (중량)부에 대해 물 3 (중량)부로 수화할 수 있다. 다른 구현예에서, 레시틴은 레시틴 1 중량부에 대해 물 최대 4 중량부 또는 물 5 중량부로 수화할 수 있다. 다른 구현예에서, 레시틴은 레시틴 1 중량부에 대해 물을 5 중량부 보다 높은 비율로 사용하여 수화할 수 있다. 이러한 구현예들에서, CW와 레시틴의 상대적인 양은 레시틴 단독을 기준으로 한다.
다른 구현예들에서, 레시틴은 적어도 한가지 구성 성분의 존재 중에 수화한다. 이러한 구현예들에서, 레시틴 : 활성 성분의 비율은 적어도 1:1이며, 일반적으로 최대 약 5:1 중량비이다. 그러나, 당해 기술 분야의 당업자에게 자명한 상업적인 또는 실용적인 처리 제약에 의해 발생되는 비율 이외의 구체적인 비율 상한은 없다. 이러한 구현예들에서, 조정수는 CW : 레시틴 + 활성 성분의 비율 약 3:1 내지 약 5:1 중량비의 범위로 제공된다. 이는, 활성 성분이 레시틴과 최대 약 1:1 비율로 제공될 수 있어, 필수적이다. 예를 들어, 레시틴과 활성 성분의 총량이 200 - 250 mg (레시틴 + 활성 성분)인 경우, CW의 양은 1 ml (1000 mg)일 수 있다. 당해 기술 분야의 당업자에게는, 레시틴 또는 레시틴과 활성 성분에 대한 조정수의 양이, 일반적으로, 최종 바람직한 조성물 이용을 위한 임의의 추가적인 생산 또는 제조 단계에 있어서의 HLCV 조성물 및 활성 성분의 바람직한 농도로만 제한됨이 자명하다.
HLCV에 활성 성분의 적재
일부 구현예들에서, 하나 이상의 활성 성분을 첨가하기 전에 HLCV 조성물을 준비하여 (즉, 레시틴을 수화한 다음 가공하여) 분산된 베시클을 제조한다. 활성 성분(들)을 적재하기 전에 HLCV를 제조하는 이러한 방법은, 활성 성분이 액체인 경우 (예, 최대 조정수의 끓는점 또는 조정수와 알코올 혼합물의 끓는점의 온도에서 액체 형태인 경우), 활성 성분이 수화된 레시틴 베시클 조성물내에서 쉽게 용해되므로, 가장 효과적이다. 가공 후 (즉, 베시클 사전 형성 후) 활성 성분을 첨가하는 이러한 방법들은 특히 에센셜 오일, 친유성 향 화합물 및 친유성 성분을 포함하는 향 화합물 혼합물과 같은 상기한 성분들에 특히 적합하다. 이 방법은 적재 전 UV를 형성하도록 (예, 균질화 또는 고 전단 혼합에 의해) 가공처리된 HLCV에 가장 효과적이다. 즉, 활성 성분이 수화된 레시틴 조성물에 병합될 수 있다면, 활성 성분은 "사전-형성된" 레시틴 베시클에 첨가할 수 있다. 전술한 바와 같이, 활성 성분의 용해에는 알코올 첨가, 가열 또는 이의 임의 조합이 필요할 수 있다. 당해 기술 분야의 당업자에게는, 소량으로 첨가된 경우, 용해도가 낮은 활성 성분이 베시클 조성물에 경시적으로 천천히 병합될 것임이 자명한 일이다. 또한, 당해 기술 분야의 당업자에게는, 분산된 HLCV내 병합 수준이 활성 성분이 수계 상에서 용해되는 속도와 시간 둘다에 의존됨이 자명할 것이다. 알코올 보조 또는 열처리 없이는, log Kow (즉, 옥타놀 : 물 분배 계수)가 약 4.5 미만인 활성 성분은 적정 시간내에 병합되지 않을 것 같다. 그러나, log Kow 4.5 이상의 활성 성분은 매우 신속하게 병합될 수 있다. 열 및/또는 알코올에 의해 강화되는 바와 같이, 이러한 활성 성분의 용해성은 당해 기술 분야의 당업자가 경험적으로 결정할 수 있다.
안정화제는 가공하기 전 또는 가공한 후 레시틴 조성물에 첨가할 수 있다. 일부 구현예들에서, 안정화제는 가공한 후 HLCV 조성물에 첨가한다. 다른 구현예들에서, 레시틴과 안정화제의 혼합물은 가공하기 전에 CW 중에서 수화한다.
HLCV에 활성 성분을 첨가한 후, 이 혼합물을 고 전단 혼합 또는 균질화에 의해 가공하여, 활성 성분이 안에 병합된 HLCV 분산 조성물을 제조한다.
투명도
본 발명의 다른 측면에서, 레시틴 캐리어 분산액의 크기 분포는 분산액이 본질적으로 광학적으로 맑도록 (즉, 투명) 조작할 수 있다. 본 발명을 기술하기 위해, 미크론 이하 (< 1,000 nm) 범위의 분산 입자 및 구조체의 평균 직경은, 일반적으로 단봉형 크기 분포인 부피 가중 평균 직경으로서 정의된다. 베시클의 부피 가중 평균 직경은 임의의 공지된 기법으로 결정할 수 있다. 예컨대, 부피 가중 평균 직경은 전자 현미경 또는 동적 광 산란법을 이용하여 결정한다. 평균 베시클 크기가 결정되면, 당해 기술 분야에 잘 공지된 표준 방법들을 이용하여 베시클의 크기를 줄일 수 있으며, 그 방법으로는 초음파처리, 미세유동화 및 고압 균질화가 있으나, 이로 한정되지 않는다.
일부 구현예들에서, 활성 성분을 내부에 포함하며, 본 발명의 방법으로 제조되는, 레시틴 캐리어 베시클은 분산액에서 맑게 (또는 투명하게) 유지된다. 투명도는 반투명이라기 보다는 투명함을 지칭한다. 이러한 투명성은 평균 입자 직경이 약 120 nm 이하인, 바람직하게는 100 nm 미만인, 보다 바람직하게는 80 nm 미만인 분산액을 제조함으로써 달성된다. 부가적으로, 크기 분포는, 백화로서 나타날 수 있는, 혼탁(cloudiness)을 야기하는 직경이 큰 입자 수개를 포함한다. 본 발명을 기술하기 위한 목적으로, 이처럼 큰 입자의 존재는 아래에서 탁도로서 언급되는 혼탁 또는 흐릿함(haziness)으로 정량할 수 있다. 투명한 분산액은 탁도가 낮은 분산액이다. 이러한 탁도의 정량은 예를 들어 비탁계를 이용하여 수행할 수 있다. 분산액의 탁도는 표준물질의 기지 탁도에 대해 상대적으로 표시될 수 있다. 극미세 입자, 심지어 빛 파장 보다 직경이 현저하게 작은 입자에 의한 빛 산란으로 야기되는 탁도는 입자 크기 및 파장 둘다를 포함하여 다수의 변수들에 의한 복합적인 작용이다. 일반적으로, 더 큰 입자, 즉, 탁함 (백화, 혼탁, 흐릿함)을 야기하는 입자는 더 긴 파장으로 산란시킴으로써 확인한다. 이러한 광 산란으로 수성 분산액의 탁도 (즉, 투명성 결여)를 관찰한다. 상대적인 탁도의 정량적 수치는 통상적인 UV/가시광 분광계를 이용하여 측정되는 800, 860 및/또는 900 nm에서의 상대적인 흡광도이다. 분산액의 불안정성으로 인한 탁도는 따라서 원하는 범위에서 분광광도계 방법으로 쉽게 정량한다.
활성 성분이 분산된 조성물 또는 첨가되지 않은 HLCV 조성물은 바람직하게 투여하거나 또는 거의 그럴 수 있지만, 투명성이 본 발명의 임의 구현예의 요건은 아니다. 예를 들어, 조성물을 식품에 첨가하고자 한다면, 용액 중에서의 투명성은 전형적으로 문제가 되지 않으므로, 베시클 크기 축소가 필요하지 않을 수 있다. 그러나, 조성물을 투명 또는 반-투명 음료에 첨가하고자 한다면, 혼탁 또는 흐릿함은 소비자 기대를 충족시키기 위해 적절하게 조정할 수 있다.
균질한 액체 혼합물
일부 구현예들에서, 활성 성분은 수화 전에 레시틴에 첨가된다. 이들 구현예에서, 활성 성분은 레시틴 기반의 조성물에 실온에서 용해될 수 있지만, 또한 알코올을 포함할 수 있으며, 또한 조정수 및/또는 오일을 최소량 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 균질한 액체 혼합물에서 레시틴의 중량 함량은 균질한 액체 혼합물의 임의의 다른 단일 성분 보다 높다. 즉, 레시틴은 조합된 다른 모든 성분들 보다 많지 않을 수 있지만, 임의의 다른 단일 성분 보다 많은 양으로 제공된다. 이러한 방식으로 레시틴을 균질한 액체 혼합물의 용매로서 사용할 수 있다. 일부 활성 성분들은 가열하여 보다 쉽게 용해시킬 수 있다. 일부 구현예들에서, 따라서, 활성 성분을 레시틴과 혼합하고, 알코올, 최소량의 알코올, 오일을 포함할 수 있으며, 승온 조건에서 혼합할 수 있다. 예를 들어, 열처리 온도는 약 60℃ 내지 약 80℃의 범위에서 선택된다. 바람직한 온도는 활성 성분의 특성과 조성물의 구성 성분을 고려하여 당해 기술 분야의 당업자가 결정할 수 있다. 예를 들어, 열처리 온도는 조성물의 다양한 구성 성분들에 의해 결정되는 조성물의 끓는점을 초과하진 않아야 한다. 당해 기술 분야의 당업자에게 이해되는 바와 같이, 열처리 온도는 끓는점이 가장 낮은 조성물의 구성 성분의 끓는점을 초과하지 않아야 한다. 예를 들어, 알코올이 레시틴 조성물에 존재하는 경우, 바람직한 최고 열처리 온도는 (일반적으로 끓는점이 가장 낮은 구성 성분인) 알코올의 끓는점을 초과하진 않아야 한다. 일부 구현예들에서, 레시틴과 한가지 이상의 활성 성분은 베시클을 형성하기 전에 균질한 액체 혼합물에 먼저 용해한다.
예를 들어, 식물 피토스테롤은 융점이 > 100℃ (예, 베타-시토스테롤의 Tmp은 136 - 140℃임)이므로, 따라서, 식물 피토스테롤은 베시클이 형성된 후에는 HLCV 조성물에 효율적으로 병합되지 않는다. 이에, 본 발명의 일부 구현예들에서, 하나 이상의 활성 성분을 내부에 구비한 조성물은, 활성 성분을 레시틴과 함께 먼저 용해하여 단일 상의 균질한 액체 혼합물을 형성함으로써 제조한다. 일부 구현예들에서, 레시틴에 활성 성분이 용해되는 것을 돕기 위해 알코올을 첨가한다. 일부 구현예들에서, 레시틴과 활성 성분 혼합물에 알코올은 최대 약 50% (레시틴에 대한 중량%)로 첨가한다. 논의한 바와 같이, 일부 구현예들에서, 조정수를 최소량으로 첨가하여, 레시틴 및 알코올 혼합물 중에서의 활성 성분의 용해를 도울 수 있다. 예컨대, 조정수는 레시틴 중량에 대해 10 중량%(w/w) 이하로 첨가할 수 있다. 당해 기술 분야의 당업자에게는, 과잉의 물이 단일 상 형성을 방해할 것임이 자명한 일이다. 레시틴을 사용하여 균질한 액체 혼합물이 형성되는 것을 추가로 촉진하기 위해, 먼저 오일에 활성 성분을 (필요에 따라 열처리하면서) 용해할 수 있다.
일부 구현예에서, 활성 성분은 레시틴에서의 가용화를 촉진하기 위해 먼저 오일에 용해하여, 균질한 액체 혼합물을 제조할 수 있다. 예컨대, 활성 성분을 먼저 비-극성의 소수성 캐리어 물질, 예컨대 천연 오일에 용해한 후, HLCV 조성물과 혼합할 수 있다. 또한, 오일 중에 활성 성분의 용해는 열처리 및/또는 알코올 첨가와 조합할 수 있다. 오일의 예로는, 콩, 옥수수, 올리브, 해바라기, 캐놀라, 올리브와 같은 식물로부터 추출한 트리글리세라이드 시드 오일을 포함한다. 또한, 오일은 어류 또는 크릴과 같은 동물성 오일 뿐만 아니라 에센셜 오일을 포함한다. 에센셜 오일로는, 시트로넬라, 클로브 잎, 유칼립투스, 그레이프후르츠, 레몬, 라임, 박하(mentha arvensis)/민트, 오렌지, 오레가노, 페퍼민트, 스피아민트, 스타 아니스, 탄제린(tangerine), 티트리, 타임 및 윈터그린(wintergreen)을 포함하나, 이로 한정되지 않으며, 구현예는 티몰, 카르바크롤, 리모넨, 멘톨, 카르본(carvone), 메틸 살리실레이트, 시네올(cineole), 시트라날(citranal), 피넨(pinene) 및 터피넨-4-올(terpinen-4-ol) 등의 이들 오일의 주요 화학 성분들의 사용을 포함한다.
그 후, 균질한 액체 혼합물을 CW 중에서 혼합하여 수화하여, 베시클을 형성시킨다. 일부 구현예에서, 단쇄 알코올을, 즉, 레시틴 함유 혼합물에 단쇄 알코올이 이미 충분한 양으로 존재하지 않는다면, CW에 첨가한다. 단쇄 알코올의 충분한 양은, 알코올 최종 농도가 최소 약 5 v/v%인 레시틴 수화 용액을 제공하는 양 이상이며, 약 40 v/v% 이하이다. 일부 구현예에서, 레시틴 수화 용액의 최종 알코올 농도는 약 20% v/v 내지 약 30% v/v이다. 레시틴 수화는 레시틴이 첨가된 균질환 액체 혼합물이 유체 상태로 유지되는 온도에서 수행된다.
수화에 의해 HLCV를 만든 후, 균질화 또는 고 전단 혼합에 의해 HLCV를 가공하여, HLCV 조성물에 활성 성분이 병합된 분산액을 제조한다.
PC 함량이 높은 레시틴 유래 HLCV
본 발명의 다른 측면에서, HLCV 조성물의 제조 방법은 PC 함량이 높은 레시틴 (즉, 포스파티딜콜린 함량이 80 % w/w 초과인 레시틴)을 이용한다. 이러한 방법으로, PC 함량이 높은 레시틴 (또는 다른 예로, 실질적으로 순수한 포스파티딜콜린)을 PC 함량이 낮은 레시틴 중에서 활성 성분을 용해하기 위한 본원에 기술된 한가지 방법에 따라 활성 성분과 혼합한다. 수화 및 가공 후, 또는 수화 및 가공하기 전에 균질한 액체 혼합물을 제조함으로써, 활성 성분을 첨가하는 본원에 기술된 방법 및 중간 조성물은, 또한, PC 함량이 높은 레시틴을 이용하여 HLCV를 제조하는데 적용가능하다. 이러한 HLCV는 약학적 적용에 이용하기 적합하다. 실제, 이들 구현예에서, 레시틴은, 약학적 용어로 허용가능하도록 PC 함량이 높다. 예컨대, 이들 구현예에서, HLCV는 흡입형 또는 주사용 제품의 경우 PC의 함량이 90 w/w% 이상이다.
다른 정제된 인지질도 제형의 바람직한 생체내 성능에 필요한 바에 따라 첨가할 수 있다. 일부 구현예들에서, 비경구 용도의 약제학적으로 허용가능한 프로포폴 제형은 조정수 중의 포스파티딜콜린과 포스파티딜글리세롤의 알코올성 혼합물을 수화하고, 고압력 호모게나이저로 균질화한 다음, 프로포폴과 함께 인큐베이션함으로써, 제조할 수 있다.
선택적으로, 폴리소르베이트와 같은 약제학적으로 허용가능한 안정화제를 수화 중에 또는 가공 후에 첨가할 수 있다. 본원에 기술된 무-유기 용매성 처리 방법은 또한 약제학적으로 허용가능한 포스파티딜콜린에 적용가능하다. 레시틴 및 기타 성분으로 구성된 균질한 액체 혼합물을 기본으로, PC 함량이 낮은 레시틴 구현예들에 대해 기술된 것에 대응되는 포스파티딜콜린-알코올 혼합물에 용해성인 약제학적인 활성 성분을 함께 사용할 수 있으며, 필요에 따라 조정수를 소량 (인지질에 대해 최대 10% w/w) 첨가하여 균질한 액체 혼합물을 제조할 수 있다. 본원에 기술된 바와 같이, 활성 성분을 먼저 필요에 따라 열처리하면서 지방산의 트리글리세라이드 에스테르 등의 약제학적으로 허용가능한 오일 중에 용해할 수 있다 (이때, 지방산은 동일하거나 혼성일 수 있음).
추가적인 처리, 정제
HLCV 형성 후, 조성물을 적절하게 추가로 처리할 수 있다. 예컨대, 베시클 크기를 줄이기 위해, 분산액에 대해 고 전단 혼합 또는 고압 균질화를 수행할 수 있다. 크기 축소에 필요한 에너지는, 실현가능한 경우, 알코올이 존재하지 않는 동일 성분들을 대상으로 수행한 대응되는 크기 축소 공정과 비교하여, 알코올 존재시 감소된다. 저등급 에너지 처리 공정은 처리 에너지 비율을 낮추며 매우 다양한 처리 장치를 이용할 수 있는 역량으로 인해 상업적으로 유용한 공정이다. 예를 들어, 알코올을 사용하여, 소정의 에너지 투입으로 보다 상당한 수준의 크기 축소를 달성할 수 있으며; 일부 경우에, HLCV를 광학적으로 맑게 제공할 수 있는 반면, 이러한 광학 투명성은 알코올을 첨가하지 않고는 달성할 수 없다.
본원에 기술된 HLCV 조성물은, 분무 건조 또는 동결 건조 등의 임의의 표준적인 산업 건조 방법을 통해, 고체 형태, 예를 들어, 분말, 플레이크 또는 케이크로 건조할 수 있으며, 다른 예로, 또는 이후, 페이스트 또는 크림에 병합할 수 있다. 부가적인 다른 처리 단계로는, 조성물의 pH 조절, 보존제 또는 항미생물제의 첨가 또는 조성물의 미감을 높이기 위한 향미제 첨가를 포함할 수 있다.
이용
본 발명의 구현예에 따른 HLCV 분산액에는 비-분산된 활성 성분이 본질적으로 결여되어 있다 (즉, HLCV 조성물에 분산되면, 활성 성분은 실질적으로 분산된 상태로 유지되며, 분산액에서 임의의 유의한 수준으로 석출되지 않음). 일부 구현예에서, 본 발명의 레시틴 베시클 조성물은 표면 활성 제제 (예, 레시틴)에 의해 안정화된 비-이중층 고형 나노입자들로 구성된 나노에멀젼 및 분산액과는 구분된다.
본 발명의 특정 측면에 따른, 조성물, 중간 용액 및 제조 방법은 비교적 저가의 식품 등급의 레시틴, 특히 PC 함량이 약 80 중량% 이하인 레시틴을 이용하여 수불용성 물질들로 구성된 수계 분산액을 제공한다.
임의의 용도로 제한되는 것은 아니지만, 본 발명의 특정 구현예에 따른 HLCV를 사용하여, 분산액이 물, 쥬스 및 기타 음료에서 희석, 저온 살균 및 저장하는데 안정적이므로, 음료 또는 영양 보충제에 사용할 수 있는, 지용성 활성 성분으로 구성된 실질적으로 맑은 수계 분산액을 제조할 수 있다. 지용성 성분으로는 항산화제 (예, 비타민 E)를 포함할 수 있다. 분산액은 농축 및 분말로 건조할 수 있으며, 바람직한 용도에 따라 재수화할 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법은 또한 식품 등급의 물질, 예를 들어, 미국 식의약청에서 일반적으로 안전한 것으로 간주된 용도로 이미 인정된 것의 사용을 기술한다.
본 발명의 HLCV 조성물은 식음료 산업에서 널리 사용되는 통상적인 장비를 이용하여 가공할 수 있다. 수화된 레시틴 캐리어 비히클의 구성 성분들은 비교적 저가이다. 아울러, 캐리어에 식품/음료/영양 보충제 성분을 적재하는 것은, 적정 소비자가 사용하기에 비용 효율적인 제형과 기타 제품들이 제조되는 수준으로 높일 수 있다.
본 발명의 HLCV 분산액은 참용액(true solution)으로서 효과적으로 거동하며, 경구 섭취하거나 구강으로 도입되는 제품이거나 또는 제품의 제조에 이용할 수 있다. 본 발명에 따른 일부 조성물의 개개 이점은, 이 조성물이 최종 제품에 사용되는 본질적으로 광학적으로 투명하고, 저장시, 일반 쥬스 및 그외 음료에 첨가시, 그리고 저온 살균 동안에서와 같이 고온에 노출시, 투명함을 유지하는 수계 분산액을 제공한다는 것이다. 일부 구현예들에서, 레시틴-기반의 매트릭스는 또한 수불용성 물질의 화학적 안정성 강화, 예컨대 산화 내성 강화를 제공하며, 바람직하지 못한 냄새와 맛, 그리고 이들 물질의 구강 촉감 불량을 방지할 수 있다. 어떤 지질들은, 예컨대 포스파티딜콜린, 특히 크릴과 같은 해양 유기체 유래 지질은 선택적인 식품 또는 영양 보충제 성분들로 자체적으로 간주된다. HLCV, 중간 산물 및 본원에 기술된 제조 방법은 선택적으로 이들 지질을 사용할 수 있음이 자명하다.
아래 실시예들은 단순히 예시하기 위해 제공되는 것을 뿐 본 발명의 범위 또는 내용을 제한하진 않는다.
실시예
실시예 1-1. HLCV의 어유 분산액 (오메가-3 제형)
어유 20 g (EPAX 1050), 레시틴 (Cargill Lecigran) 30 g, 비타민 E 0.5 g 및 에탄올 4 ml을 병에 넣고 혼합하였다. 이 혼합물은 용액이 외형상 균질해질 때까지 약 60분간 65℃로 열처리하면서 혼합하였다. 이 혼합물을 65℃로 가열한 정제수 250 ml에 첨가하여, 5분간 혼합하였다. 이 수화한 어유 레시틴 분산액 샘플 50 ml을 적정 부피의 에탄올과 조합하여, 에탄올을 약 0, 10, 20, 30, 40 및 50% (v/v)로 포함하는 분산액을 제조하였다. 첨가할 에탄올 양을 결정함에 있어, (균질한 레시틴 상에서) 이미 존재하는 소량은 무시하였다. 이들 시리즈의 각 분산액을 약 600 bar 및 65℃ 유입 온도에서 4 패스 동안 균질화하였다 (Niro Soavi NS1001L homogenizer). 도 1A는 이들 분산액의 사진이다. 이들 분산액의 탁도를 도 1B에 나타낸 바와 같이 800 및 900 nm에서 측정하였다. 입자 크기 분포 측정은 780 nm 고상 레이저로 작동하는 Microtrac (USA) 'Nanotrac 150' 동적 광 산란 장치를 이용하고, 반사되는 광 세기 변동에 대한 제어된 기준 방법 (Doppler shift) 분석을 이용하여, 수득하였다. 조성물 베시클의 부피 가중 평균 직경을 나타낸다 (도 1C). 나타낸 바와 같이, 가중 분포를 (베시클의 95%가 이 직경 보다 작은) 95% 통과 직경과 함께 그래프로 나타낸다. 부피 가중 평균 직경은 30% 에탄올에서 최소이다 (약 28 nm).
실시예 1-2.
HLCV 오메가-3 분산액을 폴리소르베이트 80 1.0 g을 첨가하는 것을 제외하고는 실시예 1-1과 같이 제조하였다. 0, 10, 20, 30 40 및 50% 에탄올 존재 하, 폴리소르베이트가 첨가된 이들 오메가-3 제형들 각각의 사진을 도 2A에 나타낸다. 이들 제형에 대한 동적 광 산란을 통해 수득되는 탁도와 입자 크기 분포 데이타를 각각 도 2B와 2C에 나타낸다. 확인되는 바와 같이, 30% 에탄올에서, 폴리소르베이트가 첨가된 경우의 최소 부피 가중 평균 직경은 약 35 nm이다. 도 3은 폴리소르베이트가 첨가 및 첨가되지 않은 30% 에탄올 조건의 이들 오메가-3 제형들을 나란히 촬영한 사진이다.
실시예 2. 에센셜 오일의 HLCV 분산액
레시틴 (Lecigran, Cargill 또는 Ultralec, ADM) 10 g을 증류수 100 ml 중에서 혼합하여 수화한 후, Niro Soavi NS1001L 호모게나이저를 사용하여 약 400 bar에서 6 패스로 실온으로 균질화하여, HLCV를 제조하였다. 폴리소르베이트 80을 첨가하여, 레시틴 : 폴리소르베이트 5:1 중량비로 혼합하였다. 그런 후, 분산액을 증류수를 이용하여 200 ml로 희석하였다. 에센셜 오일 : 티몰 (0.7 g), 유칼립톨 (1.0 g), 메틸 살리실레이트 (0.65 g) 및 멘톨 (0.46 g)을 첨가 및 혼합하여, 이들 에센셜 오일의 기본적으로 투명한 수계 분산액을 제조하였다. 제조한 분산액을 0.2 미크론 필터로 여과하였다. 투명 분산액을 희석하고, 감미제를 첨가하여 에탄올이 결여된 에센셜 오일 구강세정제를 제조하였다. 에센셜 오일 분산액 샘플 2개의 사진을 도 4A에 나타내며, 이중 하나는 막 제조한 것 (t = 0)이며, 12개월간 실온에서 저장한 것(t = 0) (t = 12개월)이다. 이들 샘플에 대한 Nanotrac 입자 크기 분포 분석 결과를 도 4B와 도 4C에 나타낸다. 각각의 경우에 부피 가중 평균 직경은 37 (+/1) nm로 측정되었다. 비교를 위해, 도 4는 누적율 (분포 히스토그램에 겹친 시그모이드형 곡선들)과; 2가지 샘플에 대한 크기 분포 데이타는 기본적으로 구분할 수 없음을 보여준다.
실시예 3. 레몬 오일의 HLCV 분산액
레시틴 (Lecigran, Cargill 또는 Ultralec, ADM) 5 g을 조정수 100 ml 중에서 혼합하여 수화한 후, Niro Soavi NS1001L 호모게나이저를 통해 4 패스로 유입 온도 65℃에서 약 400 bar 압력 하에 균질화하였다. 폴리소르베이트 80을 첨가하여, 레시틴 : 폴리소르베이트 5:1 중량비로 혼합하였다. 레몬 오일을 첨가하여, 레시틴 : 레몬 5:1 중량비로 혼합하여, 레몬 오일의 HLCV 분산액을 제조하였다. 기본적으로 투명한 제조한 용액을 0.2 미크론 필터를 통해 여과할 수 있다.
실시예 4. 음료내 레몬 오일의 HLCV 분산액
레시틴 (Lecigran, Cargill 또는 Ultralec, ADM) 6 g을 증류수 100 ml 중에서 혼합하여 수화한 후, Niro Soavi NS1001L 호모게나이저를 통해 4 패스로 유입 온도 65℃에서 약 400 bar 압력 하에 균질화하였다. 폴리소르베이트 80 1.2 g을 첨가하여, 레시틴 : 폴리소르베이트 5:1 중량비로 혼합하였다. 레몬 오일을 첨가하여, 레시틴 : 레몬 5:1 중량비로 혼합하였다. 혼합한 후, 분산액을 동일 호모게나이저를 통해 동일 조건 하에 4회 패스하여 다시 처리하였다. 제조되는 기본적으로 투명한 분산액을 0.2 미크론 필터를 통해 여과할 수 있다. 투명한 분산액을 슈크로스 및 시트르산 용액에 첨가하여, 레몬향 음료를 제조하였다.
실시예 5. 식물 스테롤의 HLCV 분산액
레시틴 (Lecigran, Cargill 또는 Ultralec, ADM) 10 g과 식물 스테롤 (Cardioaid, ADM 또는 Corowise, Cargill) 2 g을 90% 에탄올 11 ml에 약 70℃에서 용해하여, 레시틴 : 스테롤 중량비 5:1을 만들었다. 모든 성분들이 용해되면, 용액을 증류수에 첨가 및 혼합한 다음, 약 600 bar에서 APV Rannie 7.30.VH 호모게나이저를 6회 패스하여 유입 온도 65℃에서 균질화하였다.
실시예 6. 수성 음료내 HLCV
실시예 1-1의 HLCV 분산액을, 실온에서, 폴리소르베이트 80과 레시틴 : 폴라소르베이트 5:1 중량비로 혼합하면서 조합하였다. 이 분산액을 스포츠 음료로 희석하여, 어유가 함유된 맑은 (탁도가 낮은) 수성 음료를 제조하였다.
실시예 7. 해양 유기체 지질
크릴 오일 (유파시아 슈퍼바(Euphasia superba)에서 추출한 오일) 20 g, 레시틴 (Cargill Lecigran) 30 g, 비타민 E 0.5 g, 폴리소르베이트 80 1.0 g 및 무수 에탄올 4 ml을 병에 넣어 조합하였다. 이 혼합물을 혼합하고, 용액이 외관상 균질해질 때까지 약 60분간 65℃로 가열하였다. 이 혼합물을 65℃로 가열된 정제수 400 ml에 첨가하여, 5분간 혼합하였다. 이 분산액을 Niro Soavi NS1001L 호모게나이저를 통해 6 패스 동안 유입 온도 65℃ 및 약 600 bar에서 균질화하였다. 제조되는 분산액은 반투명하였으며, 크릴 오일의 특징인 핑크 색상을 띄었다. 이러한 크릴 오일 HLCV 조성물의 사진과 입자 크기 데이타는 각각 도 5A 및 도 5B에 나타낸다. 부피 가중 평균 직경은 64 nm로 확인되었다.
실시예 8. 에탄올, 이소프로필 알코올 또는 이소부틸 알코올 중의 어유
어유 (EPAX 1050) 20 g, 레시틴 (Cargill Lecigran) 30 g, 비타민 E 0.5 g, 폴리소르베이트 80 1.0 g 및 에탄올 4 ml을 병에 넣어 조합하였다. 각 경우에, 조성물을 혼합하고, 용액이 외관상 균질해지고 단일상이 될 때까지 약 60분간 65℃로 가열하였다. 이들 혼합물을 65℃로 가열한 정제수 250 ml에 첨가하여, 5분간 혼합하였다. 수화된 어유 및 레시틴 분산액 샘플 50 ml을 추가적인 정제수와 알코올과 조합하여, 약 30%(v/v) 에탄올, 30%(v/v) 이소프로필 알코올 또는 5% (v/v) 이소부틸 알코올 중에 총 부피 100 ml로 수화된 분산액을 제조하였다. 각 분산액을 Niro Soavi NS1001L 호모게나이저를 통해 4 패스 동안 유입 온도 65℃ 및 약 600 bar에서 균질화하였다. 분산액들을 약 3 mg/ml 어유로 정제수로 희석하였다. 이소프로필 알코올 어유 HLCV 조성물의 사진과 입자 크기 데이타는 각각 도 6A 및 도 6B에 나타낸다. 이소부틸 알코올 어유 HLCV 조성물의 사진과 입자 크기 데이타는 각각 도 7A 및 도 7B에 나타낸다. 도 3은 30% 에탄올 샘플의 외양을 나타낸다.
실시예 9-1. 에센셜 오일: 카르바크롤 (폴리소르베이트 무첨가)
레시틴 (Cargill lecigran) 10 g을 65℃로 가열한 정제수 200 ml에 희석하였다. 분산액을 혼합하고, 10분간 수화한 다음, Niro Soavi NS1001L 호모게나이저를 통해 6 패스 동안 유입 온도 65℃ 및 약 550 bar에서 균질화하였다. 이 분산액에 카르바크롤 1 g을 첨가하여, 용액을 65℃에서 유지시키고, 1시간 혼합한 다음, 혼합하면서 실온으로 냉각시켜, HLCV 카르바크롤 분산액을 제조하였다.
실시예 9-2. 에센셜 오일: 카르바크롤 (폴리소르베이트 첨가)
균질화한 후, 폴리소르베이트 80 1 g을 첨가하고, 분산액을 10분간 교반한 다음, 카르바크롤 1 g을 첨가하여 65℃에서 1시간 혼합하는 것을 제외하고는, 실시예 9-1에서와 같이, 카르바크롤의 HLCV 조성물을 제조하였다. 그런 후, 분산액을 혼합하면서 실온으로 냉각시켜, 카르바크롤의 HLCV 분산액을 제조하였다.
실시예 9-3. 에센셜 오일: 레시틴 대조군
실시예 9-1에서와 같은 HLCV 조성물을 카르바크롤 첨가없이 제조하였다.
도 8A는 실시예 9-1, 9-2 (2) 및 9-3 (3)의 HLCV 조성물의 사진이다. 폴리소르베이트 80을 첨가하여 제조한 카르바크롤 샘플 (1)은 레시틴 대조군 (3)과 외관상 매우 유사하다. 투명도는 다소 낮지만, 폴리소르베이트 80을 첨가하지 않은 카르바크롤 샘플 (2)의 외양은 폴리소르베이트 80이 필요없는 HLCV 중의 완전한 카르바크롤 분산액인 것으로 명백하게 확인되었다. 도 8B, 8C 및 8D는, 부피 가중 평균 직경이 각각 56 nm, 97 nm 및 37 nm인 실시예 9-1 (1), 9-2 (2) 및 9-3 (3)의 입자 크기 데이타를 나타낸다. 도 8C는 폴리소르베이트를 사용하지 않은 경우에 직경이 큰 입자 수개가 존재하는 편향된 분포가 존재함을 시사하며, 이는 도 8A에서 보여지는 투명도 감소와 큰 평균 (체중) 직경 둘다와 잘 부합된다. 그러나, 동적 레이저 광 산란에 따른 미크론 이하의 입자 크기 분류는, 평균 크기를 정량적으로 입증하고, 오로지 평균에 대한 입자 크기 분포의 유사성과 차이를 정성적으로 입증하는데 적합하다 (즉, 히스토그람 플롯은 차이를 보여주지만 더 많은 정보를 기대해서는 안됨).
본 실시예들과 도면들 전체에 걸쳐 논의되고 예시된 바와 같이, PC 함량이 낮은 HLCV는 (알코올 및/또는 안정화제를 또한 포함할 수 있음) 조정수의 존재 하에 활성 성분이 적재되어, 분산된 조성물을 형성한다. 도 1A, 2A, 3, 4A, 5A, 6A, 7A 및 8A의 사진들은 도 1C, 2C, 4B, 4C, 5B, 6B, 7B, 8B, 8C 및 8D의 대응되는 입자 크기 분포 데이타에 의해 뒷받침되는 바와 같이, HLCV에 적재된 활성 성분들에 대한 예들을 보여준다.
본 발명은 특정 예시적인 구현예들을 참조하여 설명되고 기술되지만, 당해 기술 분야의 당업자라면, 첨부된 청구범위로 한정되는 본 발명의 사상과 범위로부터 이탈되지 않으면서, 기술된 구현예들에 대해 다양한 수정과 변형을 가할 수 있음을 알 것이다.

Claims (63)

  1. 막과 수상(aqueous phase)을 구비한 베시클(vesicle)과 조정수(conditioned water)를 포함하는, 안정하고 균질한 분산액을 포함하는 조성물로서,
    상기 베시클이, 포스파티딜콜린 함량이 약 80 w/w% 이하인 레시틴과 베시클의 막에 병합된 활성 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 조정수는 경질 이온(hard ion)을 100 ppm 미만으로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 조정수는 전도도가 20 microSiemens/cm 미만인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 베시클은 부피 가중 평균 직경(volume-weighted mean diameter)이 약 120 nm 이하인 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 베시클의 막이 인지질 이중층인 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 투명한 분산액인 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 안정화제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 안정화제가 폴리소르베이트 또는 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르인 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 알코올을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 알코올이 탄소수 6 이하의 지방족 알코올인 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 알코올이 메탄올, 에탄올, 프로판올의 이성질체 및 부탄올의 이성질체로 이루어진 군으로부터 선택되는 지방족 알코올인 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 활성 성분이 친유성 화합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 친유성 화합물이 후각자극제, 천연 에센스, 에센셜 오일, 착색제, 비타민, 비타민 염, 약리학적 활성의 비타민 대사산물, 약리학적 활성의 비타민 대사산물 염, 피토케미컬(phytochemical), 유용성 산(oil-soluble acid), 유용성 알코올, 필수 지방산, 프림로즈 오일(primrose oil), 홍화유(safflower oil), 어유(fish oil), 해양 유기체 유래 지질, 사이클로스포린 A, 프로포폴, 지용성 프로테아제 저해제, 항레트로바이러스 화합물, 항생제, 카로테노이드, 스테로이드성 호르몬, 플라보노이드, 단백질, 효소, 코엔자임, 안료, 잉크 및 농약으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 베시클 및 조정수를 포함하는 조성물로서,
    상기 베시클이
    포스파티딜콜린 함량이 약 80 w/w% 이하인 레시틴, 및
    활성 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 베시클이 인지질 이중층인 것을 특징으로 하는 조성물.
  16. 제14항에 있어서, 안정화제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 안정화제가 폴리소르베이트 또는 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르인 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 제14항에 있어서, 알코올을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  19. 포스파티딜콜린 함량이 약 80 w/w% 이하인 레시틴;
    활성 성분; 및
    알코올을 포함하는 균질한 혼합물을 포함하는 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 조정수를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 조정수는 레시틴에 대해 약 10 중량% 이하의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  22. 제19항에 있어서, 오일을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  23. 제19항에 있어서, 상기 알코올이 레시틴에 대해 약 50 중량% 이하의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  24. 베시클 캐리어 조성물의 제조 방법으로서,
    포스파티딜콜린 함량이 약 80 w/w% 이하인 레시틴을 조정수 중에서 수화하여, 막과 수상을 구비한 레시틴 베시클을 제조하는 단계; 및
    활성 성분을 상기 레시틴 베시클의 막에 병합하여, 막 적재형 레시틴 베시클(membrane loaded lecithin vesicle)을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 베시클 캐리어 조성물의 제조 방법.
  25. 제24항에 있어서, 활성 성분을 병합하기 전에, 상기 레시틴 베시클을 가공하여 레시틴 베시클 단일 이중층(lecithin vesicle unilamellar)을 만드는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 레시틴 베시클의 가공은 균질화(homogenization) 또는 고 전단 혼합(high shear mixing)을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  27. 제24항에 있어서, 상기 레시틴 베시클에 활성 성분을 병합하는 단계는 열처리를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  28. 제24항에 있어서, 상기 조정수는 알코올을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  29. 제24항에 있어서, 안정화제를, 상기 수화하기 전에 레시틴에, 또는 활성 성분을 병합하기 전 또는 병합한 후 레시틴 베시클에 첨가함으로써, 안정화제를 투입하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  30. 제24항에 있어서, 상기 활성 성분을 상기 레시틴 베시클의 막에 병합한 후, 상기 막 적재형 레시틴 베시클을 가공하여 막 적재형 레시틴 베시클의 크기를 축소하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 레시틴 베시클의 가공은 균질화 또는 고 전단 혼합을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  32. 제24항에 있어서, 상기 조성물을 고체 형태로 건조하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  33. 제24항에 있어서, 상기 조성물을 크림(cream) 또는 페이스트(paste)에 병합하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  34. 막과 수상을 구비한 베시클 캐리어 조성물의 제조 방법으로서,
    포스파티딜콜린 함량이 약 80 w/w% 이하인 레시틴, 활성 성분 및 알코올을 혼합하여, 균질한 액체 혼합물을 제조하는 단계; 및
    상기 균질한 액체 혼합물을 조정수로 수화하여, 활성 성분이 상기 레시틴 베시클의 막에 병합된 레시틴 베시클을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  35. 제34항에 있어서, 포스파티딜콜린 함량이 약 80 w/w% 이하인 레시틴, 활성 성분 및 알코올을 혼합하는 단계에서 열처리를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  36. 제34항에 있어서, 포스파티딜콜린 함량이 약 80 w/w% 이하인 레시틴, 활성 성분 및 알코올의 혼합물을 오일과 혼합하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  37. 제34항에 있어서, 포스파티딜콜린 함량이 약 80 w/w% 이하인 레시틴, 활성 성분 및 알코올의 혼합물을 조정수와 혼합하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 조정수는 레시틴에 대해 약 10 중량% 이하로 제공되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  39. 제34항에 있어서, 상기 균질한 액체 혼합물을 수화한 후, 상기 레시틴 베시클을 가공하여 레시틴 베시클 단일 이중층을 제조하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 레시틴 베시클의 가공은 균질화 또는 고 전단 혼합을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  41. 제34항에 있어서, 상기 알코올은 레시틴에 대해 약 50 중량% 이하의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  42. 균질한 조성물의 제조 방법으로서,
    포스파티딜콜린 함량이 약 80 w/w% 이하인 레시틴을 활성 성분 및 알코올과 혼합하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 포스파티딜콜린 함량이 약 80 w/w% 이하인 레시틴과 활성 성분 및 알코올의 혼합물을 조정수와 혼합하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 조정수는 레시틴에 대해 약 10 중량% 이하로 제공되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  45. 제42항에 있어서, 상기 알코올은 레시틴에 대해 약 50 중량% 이하의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  46. 베시클 캐리어 조성물의 제조 방법으로서,
    포스파티딜콜린 함량이 약 80 w/w% 보다 높은 레시틴을 조정수 중에서 수화하여, 막과 수상을 구비한 레시틴 베시클을 제조하는 단계; 및
    활성 성분을 상기 레시틴 베시클의 막에 병합하여, 막 적재형 레시틴 베시클을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 레시틴은 포스파티딜글리세롤을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  48. 제46항에 있어서, 상기 활성 성분이 사이클로스포린 A, 프로포폴, 지용성 프로테아제 저해제, 항레트로바이러스 화합물, 항생제, 카로테노이드, 스테로이드성 호르몬, 플라보노이드, 효소 및 코엔자임으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 활성 성분인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  49. 제46항에 있어서, 상기 활성 성분을 병합하기 전에, 상기 레시틴 베시클을 가공하여 레시틴 베시클 단일 이중층을 제조하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  50. 제49항에 있어서, 상기 레시틴 베시클의 가공은 균질화 또는 고 전단 혼합을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  51. 제46항에 있어서, 안정화제를, 상기 수화하기 전에 레시틴에, 또는 활성 성분을 병합하기 전 또는 병합한 후 레시틴 베시클에 첨가함으로써, 안정화제를 투입하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  52. 제46항에 있어서, 상기 활성 성분을 상기 레시틴 베시클의 막으로 병합한 후, 상기 막 적재형 레시틴 베시클을 가공하여 막 적재형 레시틴 베시클의 크기를 축소하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  53. 제52항에 있어서, 상기 레시틴 베시클의 가공은 균질화 또는 고 전단 혼합을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  54. 막과 수상을 구비한 베시클 캐리어 조성물의 제조 방법으로서,
    포스파티딜콜린 함량이 80 w/w% 보다 높은 레시틴, 활성 성분 및 알코올을 혼합하여, 균질한 액체 혼합물을 제조하는 단계; 및
    상기 균질한 액체 혼합물을 조정수로 수화하여, 활성 성분이 상기 레시틴 베시클의 막으로 병합된 레시틴 베시클을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  55. 제54항에 있어서, 상기 레시틴이 포스파티딜글리세롤을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  56. 제54항에 있어서, 상기 활성 성분이 사이클로스포린 A, 프로포폴, 지용성 프로테아제 저해제, 항레트로바이러스 화합물, 항생제, 카로테노이드, 스테로이드성 호르몬, 플라보노이드, 효소 및 코엔자임으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 활성 성분인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  57. 제54항에 있어서, 상기 포스파티딜콜린 함량이 80 w/w% 보다 높은 레시틴, 활성 성분 및 알코올을 혼합하는 단계에서 열처리를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  58. 제54항에 있어서, 상기 포스파티딜콜린 함량이 80 w/w% 보다 높은 레시틴, 활성 성분 및 알코올의 혼합물을 오일과 혼합하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  59. 제54항에 있어서, 상기 포스파티딜콜린 함량이 80 w/w% 보다 높은 레시틴, 활성 성분 및 알코올의 혼합물을 조정수와 혼합하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  60. 제54항에 있어서, 상기 조정수는 레시틴에 대해 약 10 중량% 이하로 제공되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  61. 제54항에 있어서, 상기 균질한 액체 혼합물을 수화한 후, 상기 레시틴 베시클을 가공하여 레시틴 베시클 단일 이중층을 제조하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  62. 제61항에 있어서, 상기 레시틴 베시클의 가공은 균질화 또는 고 전단 혼합을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  63. 제54항에 있어서, 상기 알코올은 레시틴에 대해 약 50 중량% 이하의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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