KR20130000398A - 에스트로겐 수용체 리간드 및 그 이용 방법 - Google Patents

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제임스 티. 달튼
미첼 에스. 스테이너
지텐드라 에스와라카
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지티엑스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 안드로겐 차단 요법 (ADT)에 의해 유발되는 일과성 열감 및 중증 일과성 열감을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

에스트로겐 수용체 리간드 및 그 이용 방법{ESTROGEN RECEPTOR LIGANDS AND METHODS OF USE THEREOF}
본 발명은 개체에 있어서 안드로겐 차단 요법(ADT)에 의해 유발되는 일과성 열감(hot flash) 및 중증 일과성 열감을 치료하는 방법에 관한 것이다.
에스트로겐은, 조직 및 골 유지에 중요하며 이를 위해 사용되는 일군의 내인성 호르몬과 합성 호르몬을 지칭한다. 에스트로겐은 생식계의 발달 및 유지에 관여하는 세포 과정에 있어 내분비 조절자이다. 생식 생물학에서, 폐경기 후 일과성 열감의 예방과 폐경기 후 골다공증 예방에 있어 에스트로겐의 역할은 잘 알려져 있다. 에스트라디올은 주요한 내인성 인간 에스트로겐이며, 여성과 남성 모두에서 발견된다.
에스트로겐과 항-에스트로겐의 생물학적 작용은 2가지로 구분되는 세포내 수용체, 즉 에스트로겐 수용체 알파 (ERα)와 에스트로겐 수용체 베타 (ERβ)를 통해 이루어진다. 내인성 에스트로겐은 전형적으로 이들 수용체 서브타입 둘다에 작용하는 강력한 활성자이다. 예를 들어, 에스트라디올은 유방, 골, 심혈관 및 중추신경계 조직을 비롯하여 수많은 조직들에서 ERα 작용제로서 작용한다. 선택적인 에스트로겐 수용체 조절인자는 통상적으로 여러 조직들에서 차별적으로 작용한다. 예를 들어, SERM은 유방에서는 ERα 길항제일 수 있지만, 자궁, 골 및 심혈관계에서는 부분적인 ERα 작용제(partial ERα agonist)일 수 있다. 에스트로겐 수용체 리간드로서 작용하는 화합물들은, 따라서, 다양한 병태와 장애를 치료하는데 유용하다.
전립선 암은 미국 남성들에서 가장 많이 진단되는 피부암을 제외한 암 중 하나로, 암 사망 요인의 2번째이며, 올해에도 180,000건 이상이 신규 발생되고 거의 29,000건에 달하는 사망이 집계될 것으로 예상된다. 진행성 전립선 암 환자는 전형적으로 황체형성호르몬 방출 호르몬(LHRH) 작용제 또는 양측 고환절제술에 의한 안드로겐 차단 요법(ADT)을 받게 된다. 안드로겐 차단 요법은 테스토스테론을 감소시킬 뿐 아니라, ADT에 의해 그 수준이 고갈되는 테스토스테론의 방향족화로부터 유래되는, 에스트로겐 수준 역시 감소시킨다. 안드로겐 차단 요법에 의해 유발되는 에스트로겐 결핍은, 일과성 열감, 여성형 유방 및 유방통, 골 손실, 골 질 및 강도 감소, 골다공증 및 생명에 위협이 되는 골절, 유해한 지질 변화, 중증 심혈관 질환 및 심근경색, 우울증 및 기타 기분 변화를 비롯한 유의한 부작용을 초래한다. ADT로 인한 다수의 에스트로겐 결핍 부작용들은 ERα에 의해 매개되는 것으로 생각된다.
루프롤라이드 아세테이트 (Lupron®)는 천연 고나도프로핀-방출 호르몬 (GnRH 또는 LH-RH)의 합성 노나펩타이드 유사체이다. 루프롤라이드 아세테이트는 뇌하수체에 의한 LH 분비를 궁극적으로 억제하는 LH-RH 수퍼작용제이다. 루프롤라이드 아세테이트는 고나도트로핀 분비에 대한 강력한 저해제로서 작용하여, 난소 및 고환에서의 스테로이드 생산을 억제한다. 인간의 경우, 루프롤라이드 아세테이트가 투여되면, 황체형성호르몬(LH)과 여포자극호르몬(FSH)의 순환 수준이 초기에 증가하여, 생식 호르몬 (남성의 경우 테스토스테론 및 디하이드로테스토스테론, 폐경 전 여성의 경우 에스트론 및 에스트라디올) 수준이 일시적으로 증가하게 된다. 그러나, 루프롤라이드 아세테이트가 계속 투여되면, LH 및 FSH의 수준은 감소하게 된다. 남성의 경우, 테스토스테론이 거세 수준(50 ng/dL 이하)으로 감소하게 된다. 폐경 전 여성의 경우, 에스트로겐은 폐경 후 수준으로 감소된다. 테스토스테론은 전립선의 암성 세포에 대한 공지된 자극제이다. 따라서, 테스토스테론 분비 억제 또는 테스토스테론 작용 저해가 전립선 암 치료에 있어 필수 요소이다. 루프롤라이드 아세테이트는, LH를 억제하기 위해 사용되어, 혈청 테스토스테론을 거세 수준으로 감소 및 낮춤으로써, 전립선 암을 치료한다.
LHRH 작용제가 도입되기 전에는, 테스토스테론의 거세 수준은 에스트로겐, 주로 디에틸스틸베스트롤(DES)을 통해 뇌하수체에서 에스트로겐의 활성을 증가시킴으로써 이루어졌다. DES는 테스토스테론을 거세 수준으로 억제하는데 있어서 LHRH 작용제와 동일한 수준으로 효과적이다. DES 시술을 받은 환자들에서는 일과성 열감이나 골 손실이 나타나지 않았지만, LHRH 작용제를 이용한 ADT에 비해 여성형 유방이 더 높은 비율로 나타났다. 공교롭게도, DES와 에스트라디올과 같이, 매우 강력하고, 순수한 에스트로겐은, 이의 임상적인 사용을 제한하는, 고위험성의 중증 심혈관 및 혈전 색전증 합병증과 관련있다.
본 발명의 화합물은 테스토스테론의 수준을 거세 수준으로 억제하므로, 이를 이용하여, 혈전증의 위험도 증가를 예방하고, 골 손실, 일과성 열감 및/또는 여성형 유방증을 야기하지 않으면서, 전립선 암을 치료할 수 있다.
다른 구현예에서, 본 발명은, 식 I의 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, N-산화물, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 임의의 이의 조합을 치료학적 유효량으로 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 안드로겐 차단 요법 (ADT)에 의해 유발되는 일과성 열감을 치료하는 방법을 제공한다.
Figure pct00001
상기 식 (I)에서,
Y는 C(O) 또는 CH2이고;
R1, R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, N(R)2, 설폰아미드, SO2R, 알킬, 할로알킬, 아릴, O-Alk-NR5R6 또는 O-Alk-헤테로사이클이되, 상기 헤테로사이클은, 선택적으로 방향족인, 3-7원의 치환 또는 비치환된 헤테로사이클 고리이고;
R3, R4는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시알킬, 하이드록실, 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, NHCOR, N(R)2, 설폰아미드, SO2R, 알킬, 할로알킬, 아릴 또는 보호된 하이드록실이고;
R은 알킬, 수소, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐, CN, NO2, 또는 OH이고;
R5 및 R6는 독립적으로 수소, 페닐, 탄소수 1-6의 알킬기, 3-7원의 사이클로알킬, 3-7원의 헤테로사이클, 5-7원의 아릴이거나; 또는 R5 및 R6는 질소 원자를 포함하는 3-7원의 고리를 형성하고;
j 및 k는 독립적으로 1-4이고;
Alk는 탄소수 1-7의 선형 알킬, 탄소수 1-7의 분지형 알킬, 또는 탄소수 3-8의 사이클릭 알킬이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 식 I의 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, N-산화물, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 임의의 이의 조합을 치료학적 유효량으로 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 안드로겐 차단 요법 (ADT)으로 유발되는 일과성 열감의 발병을 감소시키거나, 억제 또는 저해하는 방법을 제공한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 식 I의 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, N-산화물, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 임의의 이의 조합을 치료학적 유효량으로 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 안드로겐 차단 요법 (ADT)에 의해 유발되는 중증 일과성 열감을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 식 I의 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, N-산화물, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 임의의 이의 조합을 치료학적 유효량으로 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 안드로겐 차단 요법 (ADT)에 의해 유발되는 중증 일과성 열감의 발생을 감소시키거나, 억제 또는 저해하는 방법을 제공한다.
본 발명의 요지는 본원 명세서의 결론 부분에 구체적으로 기재되고 명백히 청구된다. 그러나, 본 발명은, 구성 및 실행 방법 모두에 대하여, 그 목적, 특징 및 이점들과 더불어, 첨부된 도면과 함께 이하 상세한 설명을 참조함으로써, 가장 잘 이해할 수 있을 것이다.
도 1은 화합물 IV를 30 mg/kg으로 매일 경구 투여한 후 (0일에 최초 투여), 무손상 수컷 원숭이에서의 혈청 테스토스테론 (실선) 및 총 안드로겐 (점선) 수준을 도시한 것이다. (실시예 8 참조)
도 2는 화합물 IV (0.3, 1, 10, 30 mg/kg)로 처리된 무손상 랫에서의 테스토스테론의 수준을 도시한 것이다. I은 P <0.05 vs. 무손상 비히클 대조군을 나타낸다. BLOQ 값은 정량 한계 0.08 ng/mL로 그래프에 도시된다. (실시예 9 참조).
도 3은 17β-HSD5 효소 활성에 대한 화합물 IV의 저해 효과를 도시한 것이다. (실시예 12 참조).
도 4는 DES, 17β-에스트라디올(E2), 및 화합물 IV의 존재 하에 인간 혈소판의 시험관내 응집을 도시한 것이다. 혈소판 풍부 혈장(PRP)을, 0.3 단위의 트롬빈으로 응집을 유도하기 전에, 비히클, E2, DES, 또는 화합물 IV와 함께 30초 동안 인큐베이션하였다. 응집을 5분 동안 모니터링하고, 비히클 대조군에 대한 백분율로서 표시하였다 (실시예 13 참조).
도 5는 화합물 II-XII를 제조하기 위한 포괄적인 합성 반응식을 도시한 것이다 (실시예 1 참조).
도 6은 화합물 IV를 제조하기 위한 합성 반응식을 도시한 것이다 (실시예 2 참조).
도 7은 화합물 VI를 제조하기 위한 합성 반응식을 도시한 것이다 (실시예 3 참조).
도 8은 화합물 IX 및 X를 제조하기 위한 합성 반응식을 도시한 것이다 (실시예 5 참조).
도 9는 화합물 IV 처리된 무손상 랫에 3 mg/kg, 10 mg/kg 및 300 mg/kg 의 투여량으로 투여한 후, 24 시간, 72 시간 및 168 시간 경과 후 테스토스테론 수준을 도시한 것이다. (실시예 9 참조).
도 10은 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg 및 30 mg/kg 투여량의 화합물 IV로 처리된 무손상 고환 적출 (ORX) 랫에서, LH 수준(도 10a), FSH 수준(도 10b), 테스토스테론 수준(도 10c), 전립선 무게 수준(도 10d), 정낭 무게 수준(도 10e), 및 항문거근 무게(도 10f)를 도시한 것이다. I는 P < 0.05 vs. 무손상 비히클 대조군을 나타낸다. O는 P < 0.05 vs. ORX 비히클 대조군을 나타낸다. BLOQ 값은 0.08 ng/mL의 정량 한계에서 그래프로 나타낸다 (실시예 9 참조).
도 11은 화합물 IV (도 11a) 및 DES (도 11b)를 상이한 투여량으로 투여함에 의한 무손상 랫 및 ORX 랫에서의 전립선 크기를 나타낸 것이다 (실시예 15 참조).
도 12는 DES와 화합물 IV의 차이를 도시한 것이다; DES는 글루코코르티코이드 수용체(GR)와 교차반응하는 반면, 화합물 IV는 그러하지 않다 (도 12a); DES는 안드로겐 수용체(AR)와 교차반응한다. 이는 AR 작용을 온화하게 자극하고, 온화하게 저해하는(즉, 이는 부분적 작용제/길항제임) 반면, 화합물 IV는 그러하지 않다 (도 12b); DES는 에스트로겐 관련 수용체(ERR)의 전사 활성화(transactivation)를 없애는 반면, 화합물 IV는 그러하지 않다 (도 12c). (실시예 15 참조).
도 13은 모르핀 금단 모델에서 화합물 IV의 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg 및 30 mg/kg 투여량에서의 일과성 열감 약화에 대한 효과를 도시한 것이다. N = 군 당 동물 7 마리. 17β-E2를 100% DMSO 내 5 mg/kg으로 사용하였다 (실시예 14 참조).
도 14는 화합물 IV를 91일 동안 투여함에 의한 투여량 의존적 원숭이 체중(kg) 감소를 도시한 것이다 (100 mg/kg에서 ~20%). 여성형 유방 또는 하이퍼에스트로제니시티(hyperestrogenicity)에 대한 어떠한 신호도 관찰되지 않았다. (실시예 16 참조).
도 15는 양성 대조군 (LHRH 작용제)과 비교하여 화합물 IV의 매일 경구 투여 후 투여량 의존적인 혈청 테스토스테론 수준 감소 (ng/mL)를 도시한 것이다. 점선은 화학적으로 거세된 환자의 테스토스테론 수준을 나타낸 것이고, 굵은 파선은 외과적으로 거세된 원숭이의 테스토스테론 수준을 나타낸 것이다 (실시예 16 참조).
도 16은 베이스라인에서 및 28일에 화합물 IV를 투여함에 의한 원숭이에서의 투여량 의존적인 전립선-특이 항원(PSA) 수준을 도시한 것이다. PSA 수준은 화합물 IV 처리에 의해 현저하게 감소되었다 (실시예 16 참조).
도 17은 양성 대조군 (LHRH 작용제)과 비교하여, 6주째에 화합물 IV를 투여함에 의한 원숭이에서의 경직장 초음파검사(TRUS)를 이용한 투여량 의존적인 전립선 부피를 도시한 것이다. (실시예 16 참조)
도 18은 화합물 IV 투여에 따른, 90일째 원숭이의 대조군에 대한 백분율로서 투여량 의존적인 장기 중량 (전립선, 정낭 및 고환)을 도시한 것이다 (도 18a). 매일 화합물 IV의 경구 투여 후 원숭이에서 13주째에 부검한 전립선 무게 (도 18b). (실시예 16 참조).
도 19는 화합물 IV 투여에 따른 (100 mg, 300 mg, 600 mg 및 1000 mg) 1-11일의 기간 동안 인간에서의 투여량 의존적인 평균 총 테스토스테론 수준(nmol/L)을 도시한 것이다. (실시예 17 참조)
도 20은 화합물 IV 투여에 따른 (100 mg, 300 mg, 600 mg 및 1000 mg) 1-10일의 기간 동안 인간에서의 투여량 의존적인 평균 LH 수준(IU/L)을 도시한 것이다. (실시예 17 참조)
도 21은 화합물 IV 투여에 따른 (100 mg, 300 mg, 600 mg 및 1000 mg) 1-10일의 기간 동안 인간에서의 투여량 의존적인 평균 자유 테스토스테론 수준 (pg/mL)을 도시한 것이다 (실시예 17 참조)
도 22는 화합물 IV 투여에 따른 (100 mg, 300 mg, 600 mg 및 1000 mg) 1-10일의 기간 동안 인간에서의 투여량 의존적인 평균 PSA 수준 (㎍/L)을 도시한 것이다. (실시예 17 참조)
도 23은 화합물 IV를 투여하고 14일 후에 회수한 무손상 랫에서의 투여량 의존적인 혈청 테스토스테론 수준 (ng/mL)을 도시한 것이다. I은 P < 0.05 vs 무손상 대조군을 나타낸다 (실시예 10 참조)
간결하고, 명확하게 예시하기 위해, 도면에 도시되는 구성요소들은 반드시 일정한 비율로 도시되지는 않았음을 이해할 것이다. 예를 들어, 일부 구성요소의 크기는 명확하게 하기 위해 다른 구성요소에 비해 과장될 수 있다. 나아가, 적절한 것으로 간주되는 경우, 상응하는 또는 유사한 구성요소를 나타내기 위하여 도면들에서 참조 번호가 반복 사용될 것이다.
이하 상세한 설명에서, 본 발명에 대한 완전한 이해를 제공하기 위해 수많은 특정 세부사항들을 기재한다. 그러나, 당업자들은 이러한 특정 세부 사항 없이도 본 발명을 실행할 수 있음을 이해할 것이다. 기타 예에서, 본 발명이 모호해지지 않도록 잘 알려진 방법, 절차 및 구성 요소들은 기재하지 않는다.
일 구현예에서, 본원에 기술된 화합물 및/또는 이를 포함하는 조성물은 수컷 개체에서 안드로겐 차단 요법 (ADT)에 의해 유발되는 일과성 열감 또는 중증 일과성 열감을 치료하는데 사용할 수 있다. 일 구현예에서, 상기 개체는 전립선 암 환자이다. 다른 구현예에서, 상기 개체는 진행성 전립선 암 환자이다.
일 구현예에서, 본 발명은 식 I로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 임의의 이의 조합을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 수컷 개체에서 안드로겐 차단 요법 (ADT)에 의해 유발되는 일과성 열감 또는 중증 일과성 열감을 치료, 발병을 감소, 억제, 중증도를 저감 또는 저해하는 방법을 제공한다:
Figure pct00002
상기 식 (I)에서,
Y는 C(O) 또는 CH2이고;
R1, R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, N(R)2, 설폰아미드, SO2R, 알킬, 할로알킬, 아릴, O-Alk-NR5R6 또는 O-Alk-헤테로사이클이되, 상기 헤테로사이클은, 선택적으로 방향족인, 3-7원의 치환 또는 비치환된 헤테로사이클 고리이고;
R3, R4는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시알킬, 하이드록실, 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, NHCOR, N(R)2, 설폰아미드, SO2R, 알킬, 할로알킬, 아릴 또는 보호된 하이드록실이고;
R은 알킬, 수소, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐, CN, NO2, 또는 OH이고;
R5 및 R6는 독립적으로 수소, 페닐, 탄소수 1-6의 알킬기, 3-7원의 사이클로알킬, 3-7원의 헤테로사이클, 5-7원의 아릴이거나; 또는 R5 및 R6는 질소 원자를 포함하는 3-7원의 고리를 형성하고;
j 및 k는 독립적으로 1-4이고;
Alk는 탄소수 1-7의 선형 알킬, 탄소수 1-7의 분지형 알킬 또는 탄소수 3-8의 사이클릭 알킬이다.
본 방법의 다른 구현예에서, 식 I의 화합물은 식 IA로 표시된다:
Figure pct00003
상기 식 (IA)에서,
R1, R2, R3, R4, j 및 k는 식 I에 대해 정의된 바와 같이 정의된다.
일 구현예에서, 본 발명은 식 II의 화합물로 표시되는, 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 임의의 이의 조합을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 수컷 개체에서 안드로겐 차단 요법에 의해 유발되는 일과성 열감 또는 중증 일과성 열감을 치료, 발병을 감소, 억제, 중증도를 저감 또는 저해하는 방법을 제공한다:
Figure pct00004
일 구현예에서, 본 발명은 식 III의 화합물로 표시되는, 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 임의의 이의 조합을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 수컷 개체에서 안드로겐 차단 요법에 의해 유발되는 일과성 열감 또는 중증 일과성 열감을 치료, 발병을 감소, 억제, 중증도를 저감 또는 저해하는 방법을 제공한다:
Figure pct00005
일 구현예에서, 본 발명은, 식 IV의 화합물로 표시되는, 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 임의의 이의 조합을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 수컷 개체에서 안드로겐 차단 요법에 의해 유발되는 일과성 열감 또는 중증 일과성 열감을 치료, 발병을 감소, 억제, 중증도를 저감 또는 저해하는 방법을 제공한다:
Figure pct00006
일 구현예에서, 본 발명은, 식 V로 표시되는, 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 임의의 이의 조합을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 수컷 개체에서 안드로겐 차단 요법에 의해 유발되는 일과성 열감 또는 중증 일과성 열감을 치료, 발병을 감소, 억제, 중증도를 저감 또는 저해하는 방법을 제공한다:
Figure pct00007
일 구현예에서, 본 발명은, 식 VI의 화합물로 표시되는, 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 임의의 이의 조합을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 수컷 개체에서 안드로겐 차단 요법에 의해 유발되는 일과성 열감 또는 중증 일과성 열감을 치료, 발병을 감소, 억제, 중증도를 저감 또는 저해하는 방법을 제공한다:
Figure pct00008
일 구현예에서, 본 발명은, 식 VII의 화합물로 표시되는, 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 임의의 이의 조합을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 수컷 개체에서 안드로겐 차단 요법에 의해 유발되는 일과성 열감 또는 중증 일과성 열감을 치료, 발병을 감소, 억제, 중증도를 저감 또는 저해하는 방법을 제공한다:
Figure pct00009
일 구현예에서, 본 발명은, 식 VIII의 화합물로 표시되는, 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 임의의 이의 조합을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 수컷 개체에서 안드로겐 차단 요법에 의해 유발되는 일과성 열감 또는 중증 일과성 열감을 치료, 발병을 감소, 억제, 중증도를 저감 또는 저해하는 방법을 제공한다:
Figure pct00010
일 구현예에서, 본 발명은, 식 IX의 화합물로 표시되는, 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 임의의 이의 조합을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 수컷 개체에서 안드로겐 차단 요법에 의해 유발되는 일과성 열감 또는 중증 일과성 열감을 치료, 발병을 감소, 억제, 중증도를 저감 또는 저해하는 방법을 제공한다:
Figure pct00011
일 구현예에서, 본 발명은, 식 X의 화합물로 표시되는, 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 임의의 이의 조합을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 수컷 개체에서 안드로겐 차단 요법에 의해 유발되는 일과성 열감 또는 중증 일과성 열감을 치료, 발병을 감소, 억제, 중증도를 저감 또는 저해하는 방법을 제공한다:
Figure pct00012
일 구현예에서, 본 발명은, 식 XI의 화합물로 표시되는, 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 임의의 이의 조합을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 수컷 개체에서 안드로겐 차단 요법에 의해 유발되는 일과성 열감 또는 중증 일과성 열감을 치료, 발병을 감소, 억제, 중증도를 저감 또는 저해하는 방법을 제공한다:
Figure pct00013
일 구현예에서, 본 발명은, 식 XII의 화합물로 표시되는, 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 임의의 이의 조합을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 수컷 개체에서 안드로겐 차단 요법에 의해 유발되는 일과성 열감 또는 중증 일과성 열감을 치료, 발병을 감소, 억제, 중증도를 저감 또는 저해하는 방법을 제공한다:
Figure pct00014
일 구현예에서, 본 발명은, 식 IA, I - XII의 화합물 또는 그의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 이들의 임의 조합을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 수컷 개체에서 안드로겐 차단 요법에 의해 유발되는 일과성 열감 또는 중증 일과성 열감을 치료, 발병을 감소, 억제, 중증도를 저감 또는 저해하는 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 상기 수컷 개체는 전립선 암 환자이다. 다른 구현예에서, 상기 수컷 개체는 진행성 전립선 암 환자이다. 다른 구현예에서, 상기 화합물은 화합물 IV이다.
용어 "진행성 전립선 암"은 전립선에서 기원하여, 주변 조직과 같이 전립선을 벗어나, 정낭, 골반 림프절 또는 뼈, 또는 신체의 다른 부위로 광범위하게 전이된 전이성 암을 의미한다. 전립선 암의 병리학은 악성 증가 순으로 1 내지 5로 Gleason 등급에 의하여 등급이 매겨진다. 다른 구현예에서, 진행성 질환의 고위험성 환자 및/또는 전립선 암으로 사망할 위험성이 높은 환자들이 본 정의에 포함될 것이며, IIB와 같이 낮은 질병 단계를 가지는 전립선 외막 외부에 암이 있는 모든 환자들은 명백히 "진행성" 질병을 가진다.
일 구현예에서, 본 발명은, 식 IA, I - XII의 화합물 또는 그의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 이들의 임의 조합을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 수컷 개체에서 일과성 열감 또는 중증 일과성 열감을 치료, 발병을 감소, 억제, 중증도의 저감 또는 저해하는 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 상기 화합물은 화합물 IV이다.
일 구현예에서, 용어 "일과성 열감"은 체온의 일시적인 교란, 예를 들어 신체의 체온이 갑자기 상승하는 것을 의미한다. 다른 구현에에서, 교란은 발한을 동반한다. 일 구현예에서, 용어 "일과성 열감"은 신체의 상체 또는 전신에서의 갑작스러운 열감, 얼굴과 목의 붉어짐, 가슴, 등 및 팔에 나타나는 붉은 반점, 다한증, 오한 또는 이들의 임의 조합을 지칭한다. 일 구현예에서, 일과성 열감은 인간, 다른 구현예에서 수컷 개체에서 나타난다. 일 구현예에서, 일과성 열감은 ADT의 결과이다. 다른 구현예에서, 일과성 열감은 ADT의 결과가 아니다. 일 구현예에서, 일과성 열감은 전립선 암 치료의 부작용이다. 다른 구현예에서, 일과성 열감은 전립선 암 치료의 부작용이 아니다.
용어 "중증 일과성 열감"은 다량의 발한을 야기하며, 고열을 발생시키며, 더 길게 지속되며, 진행 중인 활동을 방해하는 일과성 열감을 의미한다. 일 구현예에서, 중증 일과성 열감은 수면 장애 (흔히 불면증으로 특정됨)가 특징적이다.
본 발명의 일과성 열감을 치료하는 방법은, 일 구현예에서, 예컨대 갱년기, 타목시펜 아세테이트 처치, 전립선 암 치료, 알코올 데하이드로게나제 결핍증 또는 카시노이드 증후군/크롬친화세포종으로 인한 일과성 열감을 치료하기 위해 사용할 수 있다. 각 타입의 일과성 열감은 본 발명의 별개의 구현예이다.
본원에서 제시되는 바와 같이, 결과들은 식 I의 화합물, 예컨대 화합물 IV를 치료학적 유효량으로 투여하면 개체에서 일과성 열감이 약화됨을 보여준다.
일 구현예에서, 본원에 기술된 화합물 및/또는 이를 포함하는 조성물은 수컷 개체에서 총 혈청 테스토스테론 수준을 낮추는데 이용할 수 있다.
일 구현예에서, 본원에 기술된 화합물 및/또는 이를 포함하는 조성물은 수컷 개체에서 총 혈청 테스토스테론 수치를 낮추는데 사용할 수 있으며, 총 혈청 테스토스테론의 감소는 혈청의 황체형성호르몬 (LH) 수준을 낮춤으로써 이루어진다.
일 구현예에서, 본원에 기술된 화합물 및/또는 이를 포함하는 조성물은 수컷 개체에서 총 혈청 테스토스테론 수치를 낮추는데 사용할 수 있으며, 총 혈청 테스토스테론의 감소는 혈청의 황체형성호르몬 수준의 감소와는 무관하다.
일 구현예에서, 본 발명은 식 I의 구조로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 임의의 이의 조합을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 수컷 개체에서 총 혈청 테스토스테론 수치를 낮추는 방법을 제공한다:
Figure pct00015
상기 식 (I)에서,
Y는 C(O) 또는 CH2이고;
R1, R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, N(R)2, 설폰아미드, SO2R, 알킬, 할로알킬, 아릴, O-Alk-NR5R6 또는 O-Alk-헤테로사이클이되, 상기 헤테로사이클은, 선택적으로 방향족인, 3-7원의 치환 또는 비치환된 헤테로사이클 고리이고;
R3, R4는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시알킬, 하이드록실, 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, NHCOR, N(R)2, 설폰아미드, SO2R, 알킬, 할로알킬, 아릴 또는 보호된 하이드록실이고;
R은 알킬, 수소, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐, CN, NO2, 또는 OH이고;
R5 및 R6는 독립적으로 수소, 페닐, 탄소수 1-6의 알킬기, 3-7원의 사이클로알킬, 3-7원의 헤테로사이클, 5-7원의 아릴이거나; 또는 R5 및 R6는 질소 원자를 포함하는 3-7원의 고리를 형성하고;
j 및 k는 독립적으로 1-4이고;
Alk는 탄소수 1-7의 선형 알킬, 탄소수 1-7의 분지형 알킬 또는 탄소수 3-8의 사이클릭 알킬이다.
본원에 기술된 방법에 대한 추가적인 구현예에서, 식 I의 화합물은 식 IA로 표시된다:
Figure pct00016
상기 식 (IA)에서, R1, R2, R3, R4, j 및 k은 식 I에 대해 정의된 바와 같이 정의된다.
일 구현예에서, 본 발명은 식 II의 화합물로 표시되는, 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 임의의 이의 조합을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 수컷 개체에서 총 혈청 테스토스테론 수치를 낮추는 방법을 제공한다:
Figure pct00017
일 구현예에서, 본 발명은, 식 III의 화합물로 표시되는, 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 임의의 이의 조합을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 수컷 개체에서 총 혈청 테스토스테론 수치를 낮추는 방법을 제공한다:
Figure pct00018
일 구현예에서, 본 발명은, 식 IV의 화합물로 표시되는, 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 임의의 이의 조합을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 수컷 개체에서 총 혈청 테스토스테론 수치를 낮추는 방법을 제공한다:
Figure pct00019
(IV)
일 구현예에서, 본 발명은, 식 V의 화합물로 표시되는, 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 임의의 이의 조합을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 수컷 개체에서 총 혈청 테스토스테론 수치를 낮추는 방법을 제공한다:
Figure pct00020
일 구현예에서, 본 발명은, 식 VI의 화합물로 표시되는, 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 임의의 이의 조합을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 수컷 개체에서 총 혈청 테스토스테론 수치를 낮추는 방법을 제공한다:
Figure pct00021
일 구현예에서, 본 발명은, 식 VII의 화합물로 표시되는, 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 임의의 이의 조합을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 수컷 개체에서 총 혈청 테스토스테론 수치를 낮추는 방법을 제공한다:
Figure pct00022
(VII)
일 구현예에서, 본 발명은, 식 VIII의 화합물로 표시되는, 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 임의의 이의 조합을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 수컷 개체에서 총 혈청 테스토스테론 수치를 낮추는 방법을 제공한다:
Figure pct00023
일 구현예에서, 본 발명은, 식 IX로 표시되는, 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 임의의 이의 조합을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 전립선 암에 걸린 수컷 개체에서 황체형성호르몬 (LH) 수준을 낮춤으로써 총 혈청 테스토스테론 수치를 낮추는 방법을 제공한다:
Figure pct00024
일 구현예에서, 본 발명은, 식 X의 화합물로 표시되는, 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 임의의 이의 조합을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 수컷 개체에서 총 혈청 테스토스테론 수치를 낮추는 방법을 제공한다:
Figure pct00025
일 구현예에서, 본 발명은, 식 XI의 화합물로 표시되는, 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 임의의 이의 조합을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 수컷 개체에서 총 혈청 테스토스테론 수치를 낮추는 방법을 제공한다:
Figure pct00026
일 구현예에서, 본 발명은, 식 XII의 화합물로 표시되는, 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 임의의 이의 조합을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 수컷 개체에서 총 혈청 테스토스테론 수치를 낮추는 방법을 제공한다:
Figure pct00027
일 구현예에서, 본 발명은, 식 IA, I - XII의 화합물 또는 그의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 이들의 임의 조합을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 수컷 개체에서 총 혈청 테스토스테론 수치를 낮추는 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 수컷 개체는 전립선 암 환자이다. 다른 구현예에서, 총 혈청 테스토스테론이 약 100 ng/dL 미만으로 감소된다. 다른 구현예에서, 총 혈청 테스토스테론이 약 50 ng/dL 미만으로 감소된다. 다른 구현예에서, 총 혈청 테스토스테론 농도가 약 25 ng/dL 미만으로 감소된다.
일 구현예에서, 본 발명은, 식 IA, I - XII의 화합물 또는 그의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 이들의 임의 조합을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 수컷 개체에서 총 혈청 테스토스테론 수치를 낮추는 방법을 제공하며, 상기 총 혈청 테스토스테론의 감소는 혈청 황체형성 호르몬 (LH) 수준 감소에 의해 이루어진다. 다른 구현예에서, 수컷 매체는 전립선 암 환자이다. 다른 구현예에서, 총 혈청 테스토스테론은 약 100 ng/dL 미만으로 감소된다. 다른 구현예에서, 총 혈청 테스토스테론은 약 50 ng/dL 미만으로 감소된다. 다른 구현예에서, 총 혈청 테스토스테론 농도는 약 25 ng/dL 미만으로 감소된다.
일 구현예에서, 본 발명은, 식 IA, I - XII의 화합물 또는 그의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 이들의 임의 조합을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 수컷 개체에서 혈청내 유리형 테스토스테론의 수치를 낮추는 방법으로 제공하며, 혈청내 유리형 테스토스테론의 감소는 혈청 황체형성 호르몬 (LH) 수준 감소에 의해 이루어진다. 다른 구현예에서, 수컷 개체는 진럽선 암 환자이다.
일 구현예에서, 본 발명은, 식 IA, I - XII 또는 그의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 이들의 임의 조합을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 수컷 개체에서 총 혈청 테스토스테론 수치를 낮추는 방법을 제공하며, 총 혈청 테스토스테론의 감소는 혈청내 황체형성 호르몬 (LH) 수치의 감소와는 무관하다. 다른 구현예에서 수컷 개체는 전립선 암 환자이다. 다른 구현예에서, 총 혈청 테스토스테론은 약 100 ng/dL 미만으로 감소된다. 다른 구현예에서, 총 혈청 테스토스테론은 약 50 ng/dL 미만으로 감소된다. 다른 구현예에서, 총 혈청 테스토스테론 농도는 약 25 ng/dL 미만으로 감소된다.
일 구현예에서, 본 발명은, 식 IA, I - XII의 화합물 또는 그의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 이들의 임의 조합 을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 수컷 개체에서 혈청내 유리형 테스토스테론 수치를 낮추는 방법을 제공하며, 혈청내 유리형 테스토스테론 수치의 감소는 황체형성호르몬 수치의 감소와는 무관하다. 다른 구현예에서 수컷 개체는 전립선 암 환자이다.
일 구현예에서, 본 발명은 전립선 암에 걸린 수컷 개체에서 혈청내 총 테스토스테론 또는 혈청내 유리형 테스토스테론의 수치를 감소시키는 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 상기 개체는 진행성 전립선 암 환자이다.
일 구현예에서, 혈청내 테스토스테론 농도 감소는 가역적이며, 본 발명의 화합물로 처리한 이후에 베이스라인 수치로 회복된다.
다른 구현예에서, 테스토스테론의 혈청내 농도는 도 23 및 실시예 10에 따라 화합물 IV를 처리한 후 가역적이다.
일 구현예에서, 본 발명은, 식 IA, I - XII의 화합물 또는 그의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 이들의 임의 조합을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 수컷 개체에서 혈청내 총 테스토스테론의 수치를 낮추는 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 총 혈청 테스토스테론은 약 100 ng/dL 미만으로 감소된다. 다른 구현예에서, 총 혈청 테스토스테론은 약 50 ng/dL 미만으로 감소된다. 다른 구현예에서, 총 혈청 테스토스테론은 약 25 ng/dL 미만으로 감소된다. 다른 구현예에서, 총 혈청 테스토스테론은 약 75 ng/dL 미만으로 감소된다. 다른 구현예에서, 총 혈청 테스토스테론은 약 75 ng/dL - 100 ng/dL로 감소된다. 다른 구현예에서, 총 혈청 테스토스테론은 약 50 ng/dL - 75 ng/dL로 감소된다. 다른 구현예에서, 총 혈청 테스토스테론은 약 40 ng/dL - 50 ng/dL로 감소된다. 다른 구현예에서, 총 혈청 테스토스테론 농도는 약 25 ng/dL - 50 ng/dL로 감소된다. 다른 구현예에서, 총 혈청 테스토스테론은 약 40 ng/dL - 60 ng/dL로 감소된다.
테스토스테론은 "유리형" (즉, 생물학적으로 이용가능하고, 결합되지 않은) 또는 "총" (결합된 유용하지 않은 단백질의 백분율을 포함) 혈청 수준으로서 측정될 수 있다. 전립선 암에 걸리지 않은 40세 이상의 남성은 250 ng/dL (<8.7 nmol/L) 미만의 총 테스토스테론 수준 또는 0.75 ng/dL(<0.03 nmol/L) 미만의 유리형 테스토스테론 수준의 낮은 테스토스테론 수준을 보인다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법은 전립선 암에 걸린 수컷 개체에서 황체형성호르몬 (LH) 수준 감소와 무관하게 또는 LH 수준 감소에 의하여 총 혈청 및/또는 유리형 테스토스테론 수준을 감소시키는 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 테스토스테론 수준의 변화는 처리 전 수준으로부터의 감소이어야 한다. 다른 구현예에서, 혈청내 총 테스토스테론 수준은 100 ng/dL 미만으로 감소된다. 다른 구현예에서, 혈청내 총 테스토스테론 수준은 50 ng/dL 미만으로 감소된다. 다른 구현예에서, 혈청내 총 테스토스테론 수준은 25 ng/dL 미만으로 감소된다. 다른 구현예에서, 혈청내 유리형 테스토스테론 수준은 2 ng/dL 미만으로 감소된다. 다른 구현예에서, 혈청내 유리형 테스토스테론 수준은 1 ng/dL 미만으로 감소된다. 다른 구현예에서, 혈청내 유리형 테스토스테론 수준은 0.5 ng/dL 미만으로 감소된다. 다른 구현예에서, 혈청내 유리형 테스토스테론 수준은 0.25 ng/dL 미만으로 감소된다.
혈청내 유리형 테스토스테론 수준 및 혈청내 총 테스토스테론 수준을 측정하는 방법은 혈액 테스트를 통해 치료 기간 동안 테스토스테론 수준을 모니터링하는 것을 포함한다. 총 테스토스테론은 캐리어 단백질 (알부민, SHBG, 트랜스코르틴, 트랜스페린)과 결합된 순환 테스토스테론 및 유리형/비결합 호르몬의 조합이다. 총 테스토스테론 수준은 상기 호르몬을 체내에서 이송하는 혈액내 단백질 수준, 연령, 비만, 및 통상적으로 사용되는 시험 방법과 관련되는 간섭을 포함하여 몇가지 인자에 의해 영향을 받을 수 있다.
유리형 테스토스테론 (FT)을 측정하는데 유용한 방법은 복잡하거나 (평형 투석 및 유리형 테스토스테론 계산치(CFT)) 또는 유사 추적자를 이용하여 단순(상업적 FT 키트 "Coat-A-Count")할 수 있다. 다른 구현예에서, 총 테스토스테론 및 유리형 테스토스테론 혈청 수준의 측정은 총 테스토스테론 및 SHBG (예, Irma-Count, DPC)를 동시 측정한 다음, 유리형 테스토스테론 계산치(CFT)를 측정함으로써 달성할 수 있다. 다른 구현예에서, 총 테스토스테론 및 유리형 테스토스테론의 측정은 당해 기술 분야의 당업자의 지식에 따른다.
일 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 다른 형태의 ADT와 식 IA, I-XII의 화합물 또는 그 이성질체, 약제학적 산물, 약제학적 산물, 다형체, 수화물, 또는 이들의 임의 조합을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 수컷 개체에서 혈청내 총 테스토스테론 수준 또는 혈청내 유리형 테스토스테론 수준을 감소시키는 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 혈청내 총 또는 유리형 테스토스테론 감소는 혈청내 황체형성호르몬(LH) 수준 감소에 의해 이루어진다. 다른 구현예에서, 혈청내 총 또는 유리형 테스토스테론 수준 감소는 혈청 황체형성호르몬 수준 감소와 무관하다.
본 발명의 방법은 다른 형태의 ADT와 본 발명의 화합물의 조합을 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 다른 형태의 ADT는 LHRH 작용제를 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 LHRH 작용제는 루프롤라이드 아세테이트 (Lupron®)(미국특허 제 5,480,656 호; 제 5,575,987 호; 제 5,631,020 호; 제 5,643,607 호; 제 5,716,640 호; 제 5,814,342 호; 제 6,036,976 호, 모두 본원에 원용에 의해 포함됨) 또는 고세렐린 아세테이트 (Zoladex®)(미국 특허 제 7,118,552 호; 제 7,220,247 호; 제 7,500,964 호, 모두 본원에 원용에 의해 포함됨)를 포함한다. 일 구현예에서, 다른 형태의 ADT는 LHRH 길항제를 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 LHRH 길항제는 데가렐릭스를 포함한다. 일 구현예에서, 다른 형태의 ADT는 항-안드로겐을 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 항-안드로겐은 비칼루타미드, 플루타미드, 파니스테라이드, 두타스테라이드, MDV3100M, 닐루타미드, 클로르마디논, 또는 이들의 임의 조합을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법은 항-안드로겐 및 본 발명의 화합물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명의 방법은 LHRH 작용제 및 본 발명의 화합물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명의 방법은 치료학적 유효량으로 항-안드로겐, LHRH 작용제 및 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 치료학적 유효량으로 식 IA, I-XII의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 안드로겐 차단 요법(ADT)을 발휘할 목적으로 전립선 암에 걸린 수컷 개체에서 황체형성호르몬(LH)의 수준 감소에 의해 또는 황체형성호르몬의 수준 감소와 무관하게, 혈청내 총 테스토스테론 수준 및/또는 유리형 테스토스테론 수준을 감소시키는 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 상기 화합물은 화합물 IV이다.
다른 구현예에서, 본 발명은, 치료학적 유효량으로 식 IA, I-XII의 화합물 또는 그 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 이들의 임의 조합을 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 안드로겐 차단 요법(ADT)을 위한 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 상기 개체은 전립선 암 환자이다. 다른 구현예에서, 상기 화합물은 화합물 IV이다.
다른 구현예에서, ADT는 전립선 암 치료, 전립선 암의 진행 지연, 또는 전립선 암 재발 방지 및/또는 치료를 위해 사용된다.
일 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 전립선 암 치료, 전립선 암의 진행 지연, 또는 전립선 암의 재발 방지 및/또는 치료 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물을 LHRH 유사체, 가역적 항-안드로겐 (예, 비칼루타미드 또는 플루타미드), 항-에스트로겐, 항암제, 5-알파 환원효소 저해제, 아로마타제 저해제, 프로게스틴, 선택적 안드로겐 수용체 조절제(SARMS), 또는 다른 핵 호르몬 수용체를 통해 작용하는 제제와 함께 투여한다.
일 구현예에서, 본 발명은 식 IA, I-XII의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, LH 수준 감소에 의한 또는 LH 수준 감소와 무관한, 전립선 암의 치료 및 혈청내 총 테스토스테론 및/또는 혈청내 유리형 테스토스테론 수준의 감소 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 화합물 IV를 투여한다.
안드로겐 차단 요법은 테스토스테론을 감소시킬 뿐 아니라, 에스트로겐이 테스토스테론의 방향화로부터 유도되므로 에스트로겐 수준 또한 감소된다. 안드로겐 차단 요법에 의하여 유도되는 에스트로겐 결핍은, 일과성 열감, 여성형 유방 및 유방통, 골 손실, 골 질 및 강도 감소, 골다공증, 골감소증, 및 생명에 위협이 되는 골절, 유해한 지질 변화 및 중증 심혈관 질환 및 심근경색, 성욕 손실, 발기불능, 근육 질량 감소 (근육감소증), 피로, 인지 기능 장애, 및 우울증 및 기타 기분 변화를 포함한, 상당한 부작용들을 야기한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 ADT와 관련되는 질환, 장애 또는 증상의 치료 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 테스토스테론 결핍과 관련되는 임의의 질환, 장애 또는 증상의 치료 방법을 제공한다. 각각의 질환, 장애 또는 증상은 본 발명의 별개의 구현예를 나타낸다.
일 구현예에서, 본 발명은, 식 IA, I-XII의 화합물 또는 그 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 이의 임의 조합을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 수컷 개체에서 혈청내 총 테스토스테론 수준을 감소시키는 방법으로서, 상기 식 IA, I-XII의 화합물 또는 그 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 이의 임의 조합의 투여는 안드로겐 차단 요법(ADT)과 관련된 부작용 발생을 예방, 억제, 발생을 감소, 저해 또는 치료하며, 상기 개체는 전립선 암 환자인 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 상기 혈청내 총 또는 유리형 테스토스테론 수준 감소는 LH 수준 감소에 의한 것이거나 LH 수준 감소와 무관하다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물의 투여는 전통적인 안드로겐 차단 요법(ADT)과 관련된 전형적인 부작용이 일어나는 것을 억제, 그 발생을 감소, 저해 또는 치료한다. 다른 구현예에서, 상기 개체은 전립선 암 환자이다. 이와 같은 부작용의 예방 및/또는 감소는 위약 또는 대조군에 대해 상대적이다. 일 구현예에서, 상기 전통적인 안드로겐 차단 요법(ADT)과 관련되는 전형적인 부작용은 일과성 열감, 여성형 유방, 골 미네랄 밀도 감소 및 골절 증가를 포함한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물의 투여는 전통적인 형태의 안드로겐 차단 요법(ADT) 이용시 발견되는 일과성 열감이 발생되는 것을 예방한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물의 투여는 전통적인 형태의 안드로겐 차단 요법(ADT) 이용시 발견되는 여성형 유방이 발생되는 것을 예방한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물의 투여는 전통적인 형태의 안드로겐 차단 요법(ADT) 이용시 발견되는 골 미네랄 밀도 (BMD) 감소가 발생되는 것을 예방한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물의 투여는 전통적인 형태의 안드로겐 차단 요법(ADT) 이용시 발견되는 골절 증가가 발생되는 것을 예방한다. 다른 구현예에서, 골절 증가는 병리적 골절, 비-외상성 골절, 척추 골절, 비-척추 골절, 새로운 형태학적 골절, 임상적 골절 또는 이의 조합이다.
일 구현예에서, 용어 "전통적 안드로겐 차단 요법"은 외과 전문의가 고환을 제거하는 고환절제술 (외과적 거세)을 지칭한다. 다른 구현예에서, 상기 용어 "전통적 안드로겐 차단 요법"은 황체형성호르몬-방출 호르몬 (LHRH) 유사체의 투여를 지칭한다: 이러한 약물은 고환에서 생산되는 테스토스테론의 양을 감소시킨다. 미국에서 이용가능한 LHRH 유사체의 예는, 루프롤라이드 (Lupron, Viadur, Eligard), 고세렐린 (Zoladex), 트립토렐린 (Trelstar), 및 히스트렐린 (Vantas)을 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 용어 "전통적 안드로겐 차단 요법"은 항-안드로겐을 투여하는 것이다: 항-안드로겐은 안드로겐을 이용하는 신체의 능력을 차단한다. 고환절제술 후 또는 LHRH 유사체를 처리하는 동안에도, 소량의 안드로겐이 부신에 의해 여전히 만들어진다. 항-안드로겐 약물의 예는 플루타미드 (Eulexin), 비칼루타미드 (Casodex), 및 닐루타미드 (Nilandron)를 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 용어 "전통적 안드로겐 차단 요법"은 아바렐릭스 (Plenaxis)와 같은 황체형성호르몬-방출 호르몬 (LHRH) 길항제를 투여하는 것이다; 데가렐릭스 (Firmagon)는 진행성 전립선 암을 치료하기 위해 2008년에 FDA로부터 승인받은 신규한 LHRH 길항제이다. 다른 구현예에서, 상기 용어 "전통적 안드로겐 차단 요법"은 피나스테라이드 (Proscar) 및 두타스테라이드 (Avodart)와 같은 5α-환원효소 저해제를 투여하는 것이다: 5α-환원효소 저해제는 테스토스테론을 보다 활성인 안드로겐인 5α-디하이드로테스토스테론 (DHT)으로 전환시키는 신체의 능력을 차단한다. 다른 구현예에서, 상기 용어 "전통적 안드로겐 차단 요법"은 케토코나졸 (Nizoral)과 같은 테스토스테론 생합성 저해제를 투여하는 것이다. 다른 구현예에서, 상기 용어 "전통적 안드로겐 차단 요법"은 디에틸스틸베스트롤 또는 17β-에스트라디올과 같은 에스트로겐을 투여하는 것이다.
일 구현예에서, 용어 "여성형 유방"은 유방의 유선 증식에 의한 수컷 유방의 양성 확대를 의미하며, 이는 통증을 수반하거나 수반하지 않을 수 있다. 여성형 유방은 유두로부터 동심으로 퍼져있는 고무같은 또는 견고한 매스의 존재로 임상적으로 정의된다. 가성 여성형 유방 또는 지방형 유방증이라고도 하는 증상은 유선 증식없는 지방 축적을 특징으로 한다. 여성형 유방은 대개 양쪽에서 이루어지지만, 한쪽만 해달될 수도 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법은 전립선 암 또는 진행성 전립선 암에 걸린 남성을 골 손실 또는 일과성 열감을 야기하지 않으면서 테스토스테론의 감소에 의해 치료하는 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 화합물 IA, I-XII을 이용하며, 상기 화합물들은 전립선 암을 위한 현행 안드로겐 차단 요법(ADT)에서 통상적인 골 손실 및 일과성 열감과 같은 특정 부작용을 야기시키지 않으면서, 전립선 암에 대한 1차 자극인 테스토스테론을 감소시킬 수 있는 잠재성을 가진다.
다른 구현예에서, 이하 표 8 (실시예 11)은 화합물 IV를 투여함으로써 골 손실을 야기하지 않으면서 테스토스테론을 감소시킴을 입증한다.
일 구현예에서, 본원에 제공되는 방법 및/또는 본원에 제공되는 화합물들의 이용은, 시상하부-뇌하수체-고환 축 (HPT 축)에 피드백을 제공함에 있어 효과적이다. 피드백은 하나의 장기 또는 조직에서 생산되는 물질이 그 활성에 영향을 미치는 다른 장기 또는 조직의 활성을 조절하는 능력을 의미한다. 일 구현예에서, 상기 시상하부-뇌하수체-고환 축 (HPT 축)에 대한 피드백은 LH 수준을 감소시킨다. 일 구현예에서, 상기 시상하부-뇌하수체-고환 축 (HPT 축) 상에 피드백은 혈청내 총 테스토스테론 수준을 감소시킨다. 일 구현예에서, 상기 시상하부-뇌하수체-고환 축 (HPT 축)에 대한 피드백은 혈청내 유리형 테스토스테론 수준을 감소시킨다. 일 구현예에서, 상기 시상하부-뇌하수체-고환 축 (HPT 축)에 대한 피드백은 혈청, 조직 또는 종양에서의 안드로겐의 수준을 감소시킨다.
상기 시상하부-뇌하수체-고환 축 (HPT 축)은 시상하부, 뇌하수체 및 고환 내 호르몬 수준을 조절하는 내분비 생리 시스템을 의미한다. LHRH (황체형성호르몬 방출 호르몬)가 시상하부에 의해 방출되고, 이는 뇌하수체가 LH 및 FSH (고나도트로핀)을 합성 및 분비하도록 자극한다. 다음, LH 및 FSH는 고환에 작용하여 테스토스테론과 정자의 생산을 자극한다. 다음, 테스토스테론은 시상하부 LHRH 분비에 대한 직접적인 네거티브 피드백 효과와 뇌하수체의 LH 및 FSH 생산에 대한 간접적인 네거티브 피드백 효과를 가진다. 에스트로겐, 안드로겐 및 혈청 단백질 (예를 들어, 인히빈)은 또한 LHRH 분비 및 LH와 FSH 분비에 대해 네거티브 효과를 가진다.
뇌하수체는 체내 테스토스테론 수준을 조절하는 선(gland)이다. 테스토스테론 수준이 낮으면, 뇌하수체는 황체형성호르몬 (LH)을 분비한다. 이 호르몬은 고환으로 하여금 더 많은 테스토스테론을 생산하도록 한다. 테스토스테론 수준은 사춘기에 증가한다. 테스토스테론 수준은 대략 20 내지 40세에 가장 높고, 그 이후 나이든 남성에서 점차 감소한다. 여성은 남성과 비교하여 체내에 훨씬 적은 양의 테스토스테론을 가진다. 그러나, 테스토스테론은 남성 및 여성 모두에 있어서 신체를 통하여 중요한 역할을 한다. 이는 뇌, 뼈 및 근육량, 지방 분포, 혈관계, 에너지 수준, 생식기 조직, 및 성적 기능에 영향을 미친다. 대부분의 혈중 테스토스테론은 성 호르몬 결합 글로불린 (SHBG)이라고 하는 단백질 또는 알부민이라고 하는 다른 혈청 단백질에 결합되어 있다. 결합되어 있지 않은 (또는 "유리형") 테스토스테론 또한 임상적으로 측정할 수 있다.
다른 구현예에서, 혈청내 황체형성호르몬 수준 감소와 무관한 혈청내 총 테스토스테론 또는 혈청내 유리형 테스토스테론의 수준 감소는 성 호르몬-결합성 글로불린 (SHBG)의 증가로 인한 것이다. 다른 구현예에서, 혈청내 황체혈성 호르몬의 수준 감소와 무관한 유리형 테스토스테론의 수준 감소는 성 호르몬-결합성 글로불린 (SHBG) 증가로 인한 것이다. 다른 구현예에서, 혈청내 황체형성호르몬(LH) 수준 감소와 무관한 혈청내 총 테스토스테론 또는 혈청내 유리형 테스토스테론의 수준 감소는 고환의 라이디히 세포에 의한 테스토스테론 생산 및 분비 저해로 인한 것이다. 다른 구현예에서, 혈청내 황체형성호르몬(LH) 수준 감소와 무관한 혈청내 총 테스토스테론 또는 혈청내 유리형 테스토스테론의 수준 감소는 부신 스테로이드생산 감소로 인한 것이다.
일 구현예에서, 본원에 기술된 화합물 및/또는 이를 포함하는 조성물은 황체형성호르몬(LH) 수준을 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물 및/또는 조성물은 내인성 성 호르몬을 감소시키기 위해 사용할 수 있다.
하이드록시스테로이드 디하이드로게나제 (HSD) 패밀리에 속하는 효소들은 순환성 스테로이드의 전환에 관여한다. 17β-HSD5는 안드로스텐디온을 테스토스테론으로 및 에스트론을 에스트라디올로 전환시킨다. 또한, 이 효소는 프로스타글란딘의 합성에도 관여한다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 HSD 특히 17β-하이드록시스테로이드 디하이드로게나제 5 (17β-HSD5)를 저해한다. 이러한 저해는, HPT 축 조절을 벗어나 혈청내 총 또는 유리형 테스토스테론의 불충분한 감소를 야기하거나 국소적으로 세포내 테스토스테론 수준을 증가시킬 수 있는 (이들 모두 ADT에 유해함), 말초/고환외 테스토스테론 합성을 방지함으로써, ADT에 유용할 것이다.
LHRH 작용제 요법, 즉, 황체형성호르몬 방출 호르몬 작용제 (LHRH) 또는 그 유사체를 투여함으로써 달성되는 안드로겐 차단 요법 (ADT)은, 뇌하수체로부터의 고나도트로핀 방출 및 고환으로부터 테스토스테론 생산을 초기 자극하고, ("즉각반응(flare reaction)"이라 함), 이후 고나도트로핀 방출을 감소시키고, 테스토스테론과 에스트로겐 수준을 모두 감소시킨다. LHRH 작용제 요법에 의해 야기되는 상기 "즉각 반응"은 안드로겐/테스토스테론 수준 증가로 인하여 전립선 암 치료에 부정적인 영향을 미친다. 또한, LHRH 치료법은 당뇨병 및 심혈관 질환의 발병 위험성 증가와 관련있다 (Smith (2008) Current Prostate Reports. 6:149-154).
LHRH 요법의 즉각적인 효과를 극복하기 위해, 항-안드로겐 단일요법 (비칼루타미드, 플루타미드, 클로르마디논), LHRH/항안드로겐 병용요법 접근법, 및 LHRH 길항제 (데가렐릭스)가 제안되어 왔다 (Suzuki et al., (2008) Int. J. Clin. Oncol. 13: 401-410; Sharifi, N. et al., (2005) JAMA. 294(2): 238-244). 항안드로겐 단일요법은 개체에서 안드로겐 수준을 감소시키지 않는다. 비칼루타미드 항안드로겐 단일요법은 골 전이를 앓는 전립선 암 환자에서 ADT 보다 덜 효과적인 것으로 나타났다. 또한, 비칼루타미드 요법에서 관측되는 부작용은 유방통, 유방 확대 (여성형유방 및 유방통)을 포함한다 (Suzuki et al., ibid). 항안드로겐 요법의 부가적인 위험은 간 트랜스아미나제의 증가이다 (Sharifi et al. ibid).
일 구현예에서, 본 발명은, "즉각(flare)" 효과를 발생시키지 않고, 전통적인 ADT 방법을 이용하여 테스토스테론의 감소에 의해 야기되는 에스트로겐 결핍과 관련된 부작용들을 극복하면서, LH의 수준 감소를 제공하며, 그에 따라 혈청내 총 테스토스테론 및/또는 혈청내 유리형 테스토스테론의 수준 감소를 제공한다. 본 발명의 방법/화합물을 이용하면, 골 조직 유지 (골 조직에 대한 작용제 효과), 혈전 가능성 및/또는 일과성 열감의 감소, 및/또는 에스트라디올 또는 디에틸스틸베스트롤 보다 약하거나 중성적인 유방 조직에 대한 효과를 제공하는, 조직-선택적인 에스트로겐 활성을 제공한다.
일 구현예에서, 화합물 IV는 작용제 효과를 나타내나 길항제 효과를 나타내지 않으므로 (실시예 6 및 7), 화합물 IV는 고나도트로핀과 테스토스테론의 증가를 야기하지 않을 것이다.
일 구현예에서, 화합물 IV는 작용제 활성을 나타내는데 (실시예 8-11), 이는 혈청 호르몬, 테스토스테론 및 총 안드로겐 감소에 대한 강력한 약리학적 반응을 입증하는 것이다.
일 구현예에서, 본원에 제공되는 화합물 및/또는 조성물을 이용하는 본원에 제공되는 방법은 전통적 형태의 ADT를 이용한 LH 감소에 의해 야기되는 골 재흡수를 감소시키거나 없애는데 효과적이다. 일 구현예에서, 본원에 제공되는 방법 및/또는 본원에 제공되는 조성물의 이용은 전통적 형태의 ADT를 이용한 테스토스테론 수준 감소에 의해 야기되는 골 재흡수를 감소시키거나 없애는데 효과적이다. 일 구현예에서, 본원에 제공되는 조성물을 이용하는 본원에 제공되는 방법은 LH 수준 감소의 결과로서 에스트로겐의 감소에 의해 야기되는 골 재흡수를 감소시키거나 없애는데 효과적이다. 일 구현예에서, 본원에 제공되는 화합물 및/또는 조성물을 이용하는 본원에 제공되는 방법은 전통적인 형태의 ADT를 이용한 LH 수준 감소와 관련된 골 재흡수를 예방한다. 일 구현예에서, 본원에 제공되는 화합물 및/또는 조성물을 이용하는 본원에 제공되는 방법은 전통적인 형태의 ADT를 이용한 내인성 LH, 테스토스테론 및/또는 에스트라디올 감소와 관련된 골 손실을 예방한다. 일 구현예에서, 본원에 제공되는 화합물 및/또는 조성물을 이용하는 본원에 제공되는 방법은 LH 수준 감소를 제공하면서 골 밀도 (BMD)를 증가시킨다. 일 구현예에서, 본원에 제공되는 화합물 및/또는 조성물을 이용하는 본원에 제공되는 방법은 내인성 LH, 테스토스테론 및/또는 에스트라디올 수준 감소를 제공하면서 골 부피 백분율을 증가시킨다.
다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그 이성질체, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 이의 임의 조합을 투여함으로써 혈전색전증을 방지하고, 및/또는 감소시키는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본원에 제공되는 화합물 및/또는 조성물을 이용하는 본원에 제공되는 방법은 유방 조직에 유효하다. 일 구현예에서, 본원에 제공되는 화합물 및/또는 조성물을 이용하는 본원에 제공되는 방법은 전통적인 ADT에 의해 달성되는 LH 수준 감소와 관련된 여성형 유방을 방지하면서 LH의 수준 감소를 제공한다.
일 구현예에서, 실시예 13에서 특수 독성 연구를 기술하며, 인간 혈소판을 이용하는 시험관내 연구에서 화합물 IV가 DES 보다 훨씬 더 낮은 응고촉진(procoagulatory) 활성을 가지는 것으로 확인되었다. 따라서, ER-선택 작용제인 화합물 IV은 DES의 효과를 전립선 암에 전달하며 DES 보다 혈전성 질환의 발병 위험성이 낮을 것이며, 또한 골 손실, 일과성 열감 또는 유해한 지질 프로파일을 야기하지 않으면서 LHRH 작용제 또는 길항제의 이점을 전달할 것이다.
디에틸스틸베스트롤(DES) 단독 요법 또는 다른 ADT와의 병용 요법이 DES가 전립선 암 환자에서 골 재흡수를 예방함을 보여주었다. DES의 사용은 전립선 암에 대한 치료법으로 알려져 있지만, DES의 혈관생성 및 악성 종양에 대한 효과는 DES 대사산물에 의하여 매개되는 것으로 생각되며, 에스트로겐 수용체를 통해 작용하는 것으로는 생각되지 않는다. 아울러, 치료 목적으로 투여되는 DES의 투여량 수준은 혈관 질환, 심혈관 질환, 혈전성 독성, 여성형 유방, 발기 부전 및 성욕 감소를 비롯하여 수많은 유해한 부작용을 유발한다 (Scherr and Pitts, ibid and Presti, J.C. Jr. (1996) JAMA. 275(15): 1153-6).
일 구현예에서, 본 발명은 단독으로 또는 항-안드로겐 또는 DES와 조합하여, LHRH 작용제 또는 길항제 요법의 부작용을 해결한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 유해한 골 관련 증상과 같은 유해한 에스트로겐 결핍으로 인한 부작용 없이, 여성형 유방과 같은 에스트로겐 자극 부작용 없이, 안드로겐 차단 요법을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은, DES 요법에서 관찰되는 일반적인 에스트로겐 작용제 증가와 관련된 부작용을 극복하고, LH 감소에 의해 야기되는 에스트로겐 결핍과관련된 부작용을 극복하면서, "즉각" 효과 발생 없이, LH의 수준 감소를 제공하며, 그에 따라 혈청내 총 및/또는 유리형 테스토스테론의 수준 감소를 제공한다. 본 발명의 방법/화합물의 이용은 조직-선택적인 에스트로겐 활성을 제공하며, 그에 따라 골 조직을 유지시키고 (골 조직에 대한 작용제 효과), 혈전 가능성을 감소시키고, 유방 조직에 대한 중성적인 효과를 제공한다.
시상하부 수준에서 타목시펜, 토레미펜 및 랄록시펜과 같은 전통적인 선택적인 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)의 항에스트로겐 효과는 남성에서 고나도트로핀 또는 LH 수준 증가를 발생시키며, 그에 따라 잠재적으로 테스토스테론 혈청 수준이 증가된다 (Tsouri et al., 2008, Fertility and Sterility doi: 10.1016). 이와는 대조적으로, 본 발명의 방법은 식 I-XII의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 수컷 개체에서의 LH 감소를 제공한다.
식 I의 화합물에 대한 부가적인 구현예:
본 발명의 방법의 일 구현예에서, 식 I의 화합물의 Y는 C(O)이다. 다른 구현예에서, Y는 CH2이다. 다른 구현예에서, 식 I 또는 IA의 화합물의 R1 및 R2는 독립적으로 O-Alk-NR5R6 또는 O-Alk-헤테로사이클이다. 다른 구현예에서, 상기 O-Alk-헤테로사이클, O-Alk-NR5R6, -Alk-헤테로사이클 및 Alk-NR5R6의 Alk는 탄소수 1-7의 선형 알킬, 탄소수 1-7의 분지형 알킬, 또는 탄소수 3-8의 사이클릭 알킬이다. 다른 구현예에서, 상기 알킬은 에틸렌 (-CH2CH2-)이다. 다른 구현예에서, 상기 Alk는 메틸렌 (-CH2-)이다. 다른 구현예에서, 상기 Alk는 프로파일렌 (-CH2CH2CH2-)이다. 다른 구현예에서, 상기 Alk는 2-메틸프로파일렌 ( -CH2CH(CH3)CH2-)이다.
본 발명의 방법의 일 구현예에서, 식 I 또는 IA의 화합물의 R1은 파라 위치에 있다. 본 발명의 방법의 일 구현예에서, 식 I 또는 IA의 화합물의 R1 및 R2는 상이하다. 본 발명의 방법의 다른 구현예에서, 식 I 또는 IA의 화합물의 R1 및 R2는 동일하다. 본 발명의 방법의 다른 구현예에서, 식 I 또는 IA의 화합물의 R1은
Figure pct00028
이다. 본 발명의 방법의 다른 구현예에서, 식 I 또는 IA의 화합물의 R1은 하이드록실이다. 본 발명의 방법의 다른 구현예에서, 식 I 또는 IA의 화합물의 R1은 알콕시이다. 본 발명의 방법의 다른 구현예에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, N(R)2, 설폰아미드, SO2R, 알킬, 할로알킬, 아릴, O-Alk-NR5R6 또는 O-Alk-헤테로사이클이며, 상기 헤테로사이클은 선택적으로 방향족인, 3-7원의 치환 또는 비치환된 헤테로사이클 고리이다. 본 발명의 방법의 다른 구현예에서, 식 I 또는 IA의 화합물의 R1 및 R2는 독립적으로, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, N(R)2, 설폰아미드, SO2R, 알킬, 할로알킬, 아릴, O-Alk-NR5R6 또는 O-Alk-헤테로사이클이며, 상기 헤테로사이클은 선택적으로 방향족인, 3-7원의 치환 또는 비치환된 헤테로사이클 고리이다. 본 방법의 다른 구현예에서, 식 I 또는 IA의 화합물의 R2는 할로겐이다. 본 발명의 다른 구현예에서, 식 I 또는 IA의 화합물의 R2는 F이다. 본 방법의 다른 구현예에서, 식 I의 화합물의 R2는 Cl이다. 본 발명의 다른 구현예에서, 식 I 또는 IA의 화합물의 R2는 Br이다. 본 방법의 다른 구현예에서, 식 I 또는 IA의 화합물의 R2는 I이다. 본 방법의 다른 구현예에서, 식 I 또는 IA의 화합물의 R2는 하이드록실이다. 본 방법의 다른 구현예에서, R1 및/또는 R2는 CF3이다. 다른 구현예에서, R1 및/또는 R2는 CH3이다. 다른 구현예에서, R1 및/또는 R2는 할로겐이다. 다른 구현예에서, R1 및/또는 R2는 F이다. 다른 구현예에서, R1 및/또는 R2는 Cl이다. 다른 구현예에서, R1 및/또는 R2는 Br이다. 다른 구현예에서, R1 및/또는 R2는 I이다. 다른 구현예에서, 식 I의 R2는 파라 위치에 있다.
본 발명의 방법의 일 구현예에서, 식 I 또는 IA의 화합물의 R3 및 R4는 동일하다. 본 방법의 다른 구현예에서, 식 I 또는 IA의 화합물의 R3 및 R4는 상이하다. 본 방법의 다른 구현예에서, 식 I 또는 IA의 화합물의 j 및 k는 독립적으로 1이다. 본 방법의 다른 구현예에서, 식 I 또는 IA의 화합물의 R3 및 R4는 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 하이드록실 또는 알킬이다. 본 방법의 다른 구현예에서, 식 I 또는 IA의 화합물의 R3 및 R4는 독립적으로 F이다. 본 방법의 다른 구현예에서, 식 I 또는 IA의 화합물의 R3 및 R4는 독립적으로 Br이다. 본 방법의 다른 구현예에서, 식 I 또는 IA의 화합물의 R3 및 R4는 독립적으로 Cl이다. 다른 구현예에서, R4는 파라 위치에 있다. 다른 구현예에서, R3는 오르토 위치에 있다. 다른 구현예에서, R3는 메타 위치에 있다. 다른 구현예에서, R3 및/또는 R4는 CF3이다. 다른 구현예에서, R3 및/또는 R4는 CH3이다.
본 발명의 방법의 일 구현예에서, 식 I 또는 IA의 화합물의 R5 및 R6는 질소 원자를 포함하는 3-7원의 고리를 형성한다. 다른 구현예에서, 상기 고리는 포화 또는 불포화 고리이다. 다른 구현예에서, 상기 고리는 치환 또는 비치환된 고리이다. 본 방법의 다른 구현예에서, 식 I 또는 IA의 화합물의 R5 및 R6는 질소와 함께 피페리딘 고리를 형성한다. 본 방법의 다른 구현예에서, 식 I 또는 IA의 화합물의 R5 및 R6는 질소와 함께 피라진 고리를 형성한다. 본 방법의 다른 구현예에서, 식 I 또는 IA의 화합물의 R5 및 R6는 질소와 함께 피페라진 고리를 형성한다. 본 방법의 다른 구현예에서, 식 I 또는 IA의 화합물의 R5 및 R6는 질소와 함께 모르폴린 고리를 형성한다. 본 방법의 다른 구현예에서, 식 I 또는 IA의 화합물의 R5 및 R6는 질소와 함께 피롤 고리를 형성한다. 본 방법의 다른 구현예에서, 식 I 또는 IA의 화합물의 R5 및 R6는 피롤리딘을 형성한다. 본 방법의 다른 구현예에서, 식 I 또는 IA의 화합물의 R5 및 R6는 질소와 함께 피리딘 고리를 형성한다. 다른 구현예에서, 상기 고리는 할로겐, 알킬, 알콕시, 알킬렌, 하이드록실, 시아노, 니트로, 아미노, 아미드, COOH, 또는 알데하이드로 치환된다.
본 발명의 방법의 다른 구현예에서, 식 I 또는 IA의 화합물의 R1 및 식 I 또는 IA의 화합물의 R2는 독립적으로 O-Alk-헤테로사이클 또는 OCH2CH2-헤테로사이클이다. 다른 구현예에서, 용어 "헤테로사이클" 기는, 일 구현예에서, 탄소 원자 외에도, 황, 산소, 질소 또는 이의 임의 조합을 고리의 일부로서 포함하는 고리 구조를 의미한다. 다른 구현예에서, 상기 헤테로사이클은 3-12원 고리이다. 다른 구현예에서, 상기 헤테로사이클은 6원 고리이다. 다른 구현예에서, 상기 헤테로사이클은 5-7원 고리이다. 다른 구현예에서, 상기 헤테로사이클은 4-8원 고리이다. 다른 구현예에서, 상기 헤테로사이클은 비치환되거나 또는 할로겐, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 카르보닐, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 시아노, 니트로, CO2H, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 티오 및/또는 티오알킬로 치환될 수 있다. 다른 구현예에서, 상기 헤테로사이클은 다른 포화 또는 불포화된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 3-8원 고리와 융합될 수 있다. 다른 구현예에서, 상기 헤테로사이클릭 고리는 포화된 고리이다. 다른 구현예에서, 상기 헤테로사이클 고리는 불포화 고리이다. 다른 구현예에서, 상기 헤테로사이클은 피페리딘이다. 다른 구현예에서, 상기 헤테로사이클은 피리딘이다. 다른 구현예에서, 상기 헤테로사이클은 피페리딘, 피리딘, 푸란, 티오펜, 피롤, 피롤리딘, 피라진, 피페라진 또는 피리미딘이다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소 및 수소 원자를 포함하는 비-방향족, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리를 의미한다. 사이클로알킬기는 그 고리가 탄소-탄소 이중 결합의 존재에 의하여 방향족으로 되지 않는 한 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 고리에 가질 수 있다. 사이클로알킬기의 예로는 사이클로프로파일, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸과 같은 (C3-C7) 사이클로알킬기, 및 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 및 사이클로헵테닐과 같은 포화된 사이클릭 및 바이사이클릭 테르펜 및 (C3-C7) 사이클로알케닐기, 및 불포화된 사이클릭 및 바이사이클릭 테르펜을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 사이클로알킬기는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있다. 바람직하게, 상기 사이클로알킬기는 모노사이클릭 고리 또는 바이사이클릭 고리이다.
용어 "알킬"은 일 구현예에서, 직쇄, 분지쇄 및 사이클릭 알킬기를 포함하는 포화된 지방족 탄화수소를 의미한다. 일 구현예에서, 상기 알킬기는 1-12개의 탄소를 가진다. 다른 구현예에서, 상기 알킬기는 1-7개의 탄소를 가진다. 다른 구현예에서, 상기 알킬기는 1-6개의 탄소를 가진다. 다른 구현예에서, 상기 알킬기는 1-4개의 탄소를 가진다. 다른 구현예에서, 상기 사이클릭 알킬기는 3-8개의 탄소를 가진다. 다른 구현예에서, 상기 사이클릭 알킬기는 3-12개의 탄소를 가진다. 다른 구현예에서, 상기 분지쇄 알킬은 탄소수 1-5의 알킬 측쇄로 치환된 알킬이다. 다른 구현예에서, 상기 분지쇄 알킬은 탄소수 1-5의 할로알킬 측쇄로 치환된 알킬이다. 상기 알킬기는 할로겐, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시 카르보닐, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 티오 및/또는 티오알킬로 치환되거나 비치환될 수 있다.
"알케닐"은 다른 구현예에서, 하나 이상의 이중 결합을 가지는 직쇄, 분지쇄 및 사이클릭기를 포함하는 불포화 탄화수소를 의미한다. 알케닐기는 하나의 이중 결합, 두 개의 이중 결합, 세 개의 이중 결합 등을 가질 수 있다. 다른 구현예에서, 상기 알케닐기는 2-12기의 탄소를 가진다. 다른 구현예에서, 상기 알케닐기는 2-6개의 탄소를 가진다. 다른 구현예에서, 상기 알케닐기는 2-4개의 탄소를 가진다. 알케닐기의 예는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 사이클로헥세닐 등이다. 알케닐기는 할로겐, 하이드록시, 알콕시 카르보닐, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 티오 및/또는 티오알킬로 치환되거나 비치환될 수 있다.
"아릴" 기는, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 카르보닐, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시 또는 티오 또는 티오알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 비치환될 수 있는, 적어도 하나의 카르보사이클릭 방향족기 또는 헤테로사이클릭 방향족기를 가지는 방향족기를 의미한다. 아릴 고리의 비제한적인 예는 페닐, 나프틸, 피라닐, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피리디닐, 푸라닐(furanyl), 티오페닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴 등이다. 일 구현예에서, 아릴기는 4-8원 고리이다. 다른 구현예에서, 아릴기는 4-12원 고리이다. 다른 구현예에서, 아릴기는 6원 고리이다. 다른 구현예에서, 아릴기는 5원 고리이다. 다른 구현예에서, 아릴기는 2-4의 융합된 고리 시스템이다.
"알데하이드" 기는, 일 구현예에서, 포르밀기로 치환된 알킬 또는 알케닐기를 의미하며, 상기 알킬 또는 알케닐은 상기 정의한 바와 같다. 다른 구현예에서, 알데하이드기는 포르밀기로 치환된 아릴 또는 페닐기이며, 상기 아릴은 상기 정의한 바와 같다. 알데하이드의 예는 포르밀, 아세탈, 프로파날, 부타날, 펜타날, 벤즈알데하이드이다. 다른 구현예에서, 알데하이드기는 포르밀기이다.
"할로알킬" 기는, 다른 구현예에서, 하나 이상의 할로겐 원자, 예를 들어, F, Cl, Br 또는 I로 치환된 상기 정의한 바와 같은 알킬기이다.
"하이드록실" 기는 다른 구현예에서, OH기이다. 본 발명의 화합물에서, R1, R2 또는 R3가 OR이면, R은 OH가 아닌 것으로 당업자는 이해할 것이다.
일 구현예에서, 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 F, Cl, Br 또는 I와 같은 할로겐을 의미한다.
다른 구현예에서, "페놀"은 벤젠의 알코올(OH) 유도체를 의미한다.
보호된 하이드록실기에 대하여, 일부 구현예에서, 벤젠 고리의 산소 모이어티에 결합되는 치환기의 혼입을 포함하며, 상기 치환기는 쉽게 제거될 수 있다. 다른 구현예에서, 페놀성 보호기는 메틸 에테르 (메톡시), 알킬 에테르 (알콕시), 벤질 에테르 (Bn), 메톡시메틸 (MOM) 에테르, 벤조일옥시메틸 (BOM) 에테르, 벤질, 카르보벤족시, 메톡시에톡시메틸 (MEM) 에테르, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEM) 에테르, 메틸티오메틸 (MTM) 에테르, 페닐티오메틸 (PTM) 에테르, 아지도메틸 에테르, 시아노메틸 에테르, 2,2-디클로로-1,1-디플루오로에틸 에테르, 2-클로로에틸 에테르, 2-브로모에틸 에테르, 테트라히드로피라닐 (THP) 에테르, 1-에톡시에틸 (EE) 에테르, 페나실 에테르, 4-브로모페나실 에테르, 사이클로프로파일메틸 에테르, 알릴 에테르, 프로파르길 에테르, 이소프로파일 에테르, 사이클로헥실 에테르, t-부틸 에테르, 2,6-디메틸벤질 에테르, 4-메톡시벤질 에테르, o-니트로벤질 에테르, 2,6-디클로로벤질 에테르, 3-4-디클로로벤질 에테르, 4-(디메틸아미노)카르보닐벤질 에테르, 4-메틸설피닐벤질 에테르, 4-안트릴메틸 에테르, 4-피콜릴 에테르, 헵타플루오로-o-톨릴, 테트라플루오로-4-피리딜 에테르, 트리메틸실릴 (TMS) 에테르, t-부틸디메틸실릴 (TBDMS) 에테르, t-부틸디페닐실릴 (TBDPS) 에테르, 트리이소프로파일실릴 (TIPS) 에테르, 아릴 포르메이트, 아릴아세테이트, 아릴 레불리네이트, 아릴피발로에이트, 아릴 벤조에이트, 아릴 9-플루오렌 카르복실레이트, 아릴 메틸 카보네이트, 1-아다만틸 카보네이트, t-부틸 카보네이트, t-메틸술피닐벤질 카보네이트, 2,4-디메틸펜트-3-일 카보네이트, 아릴 2,2,2-트리클로로에틸 카보네이트, 아릴 벤질 카보네이트, 아릴 카바메이트, 디메틸포스피닐 에테르 (Dmp-OAr), 디메틸포스피노티오닐 에스테르 (Mpt-OAr), 디페닐포스피노티오닐 에스테르 (Dpt-OAr), 아릴 메탄설포네이트, 아릴 폴루엔설포네이트 또는 아릴 2-포르밀벤젠설포네이트를 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법은 N,N-비스(4-하이드록시페닐)-4-프로파일벤즈아미드 (II) 또는 그 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 이의 임의 조합을 이용한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 4,4'-(2,3-디메틸-벤질아잔디일)디페놀 (III) 또는 그 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 이의 임의 조합을 이용한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 3-플루오로-N-(4-플로오로페닐)-4-하이드록시-N-(4-하이드록시페닐)벤즈아미드 (IV) 또는 그 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 이의 임의 조합을 이용한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 N,N-비스(4-하이드록시페닐)-2,3-디메틸벤즈아미드 (V) 또는 그 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 이의 임의 조합을 이용한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 N,N-비스(4-하이드록시페닐)-2-나프틸아미드 (VI) 또는 그 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 이의 임의 조합을 이용한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 3-플루오로-4-하이드록시-N,N-비스(4-하이드록시페닐)벤즈아미드 (VII) 또는 그 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 이의 임의 조합을 이용한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 4-((4-플루오로페닐)(4-하이드록시벤질)아미노)페놀 (VIII) 또는 그 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 이의 임의 조합을 이용한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 4-플루오로-N-(4-하이드록시-페닐)-N-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드 (IX) 또는 그 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 이의 임의 조합을 이용한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 IX의 염산염 (IX의 HCl 염) 또는 4-플루오로-N-(4-하이드록시-페닐)-N-[4-(2-(피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드 염산염 (X) 또는 그 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 이의 임의 조합을 이용한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 3-플루오로-4-하이드록시-N-(4-하이드록시페닐)-N-페닐벤즈아미드 (XI) 또는 그 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 이의 임의 조합을 이용한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 3-플루오로-N,N-비스-(4-하이드록시-페닐)-2-메틸-벤즈아미드 (XII) 또는 그 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 이의 임의 조합을 이용한다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 화합물과 산 또는 염기의 반응에 의하여 만들 수 있는 상기 화합물의 "약제학적으로 허용가능한 염"을 이용한다.
본 방법의 화합물의 아민에 대한 적합한 약제학적으로 허용가능한 염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 일 구현예에서, 아민의 무기 염의 예는 바이설페이트, 보레이트, 브로마이드, 클로라이드, 헤미설페이트, 하이드로브로메이트, 하이드로클로레이트, 2-하이드록시에틸설포네이트 (하이드록시에탄설포네이트), 아이오데이트, 아이오다이드, 이소티오네이트, 나이트레이트, 퍼설페이트, 포스페이트, 설페이트, 설파메이트, 설파닐레이트, 설폰산 (알킬설포네이트, 아릴설포네이트, 할로겐 치환 알킬설포네이트, 할로겐 치환된 아릴설포네이트), 설포네이트 및 티오시아네이트이다.
일 구현예에서, 아민의 유기 염의 예는 지방족, 지환족, 방향족, 방향성 지방족, 헤테로사이클릭, 카르복실릭 및 설폰 클래스의 유기산으로부터 선택될 수 있으며, 그 예는 아세테이트, 아르기닌, 아스파테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 안트라닐레이트, 알지네이트, 알칼 카르복실레이트, 치환된 알칸 카르복실레이트, 알지네이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 부티레이트, 바이카보네이트, 바이타르트레이트, 카르복실레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 사이클로헥실설파메이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클라불라네이트, 신나메이트, 디카르복실레이트, 디글루코네이트, 도데실설포네이트, 디하이드로클로라이드, 데카노에이트, 에난츄에이트(enanthuate), 에탄설포네이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 포르메이트, 플루오라이드, 갈락투로네이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 글루코레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세롤포스페이트, 글루셉테이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 글루타레이트, 글루타메이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드록시말리에이트, 하이드록시카르복시산, 헥실레조르시네이트, 하이드록시벤조에이트, 하이드록시나프톨레이트, 하이드로플루오레이트, 락테이트, 락토비노에이트, 라우레이트, 말레이트, 말리에이트, 메틸렌비스(베타-옥시나프톨레이트), 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메탄 설포네이트, 메틸브로마이드, 메틸나이트레이트, 메틸설포네이트, 모노포타슘 말리에이트, 뮤케이트, 모노카르복실레이트, 나이트레이트, 나프탈렌설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 납실레이트, N-메틸글루카민, 옥살레이트, 옥타노에이트, 올리에이트, 파모에이트, 페닐아세테이트, 피크레이트, 페닐벤조에이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 프탈레이트, 펙시네이트, 페닐프로피오네이트, 팔미테이트, 판토테네이트, 폴리갈라투레이트, 피루베이트, 퀴네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 스테아레이트, 설파닐레이트, 서브아세테이트, 타르타레이트, 테오필린아세테이트, p-톨루엔설포네이트 (토실레이트), 트리플루오로아세테이트, 테레프탈레이트, 타네이트, 테오클레이트, 트리할로아세테이트, 트리에티오다이드, 트리카르복실레이트, 운데카노에이트 및 발레레이트이다.
일 구현예에서, 카르복시산 또는 페놀의 무기 염의 예는 암모늄, 리튬, 소듐, 포타슘, 세슘을 포함하는 알칼리 금속; 칼슘, 마그네슘, 알루미늄을 포함하는 알칼리 토 금속; 아연, 바륨, 콜린, 4급 암모늄으로부터 선택할 수 있다.
다른 구현예에서, 카르복시산 또는 페놀의 유기 염의 예는 아르기닌, 지방족 유기 아민, 지환식 유기 아민, 방향족 유기 아민을 포함하는 유기 아민, 벤잔틴, t-부틸아민, 베네타민 (N-벤질페네틸아민), 디사이클로헥실아민, 디메틸아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 에틸렌디아민, 하이드라바민, 이미다졸, 라이신, 메틸아민, 메글라민, N-메틸-D-글루카민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 니코틴아미드, 유기 아민, 오르니틴, 피리딘, 피콜리(picolies), 피페라진, 프로카인, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 트리에틸아민, 트리에탄올아민, 트리메틸아민, 트로메타민 및 우레아로부터 선택할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 염은 유리 염기 또는 유리 산 형태의 생성물을 1 당량 이상의 적절한 산 또는 염기와 상기 염이 불용성인 용매 또는 매질 내에서 또는 물과 같은 용매 내에서 반응시키고, 상기 용매 또는 매질을 진공에서 또는 동결 건조에 의하여 또는 기존재하는 염의 이온을 다른 이온 또는 적합한 이온 교환 수지로 교환시킴으로써 제거하는 것과 같은 전형적인 수단에 의하여 만들 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 이용한다. 일 구현예에서, 본 발명의 방법은 식 IA, I-XII의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 이용한다. 일 구현예에서, 본 발명의 방법은 식 IA, I-XII의 화합물의 아민 염을 이용한다. 일 구현예에서, 본 발명의 방법은 식 IA, I-XII의 화합물의 페놀 염을 이용한다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법은 식 IA, I-XII의 유리 염기, 유리 산, 비-하전된 또는 비-착화된 화합물, 및/또는 그 이성질체, 약제학적 산물, 수화물, 다형체 또는 이의 조합을 이용한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 아미드 결합에 의하여 결합된 3개의 페닐기를 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 비-하전된 구조를 가진다. 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 유리 염기 구조이다. 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 유리 산 구조이다. 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 비-착화된 구조이다. 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 비-이온화된 구조이다. 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염이다. 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 염산(HCl) 염을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법은 식 IA, I-XII의 화합물의 이성질체를 이용한다. 일 구현예에서, 본 발명의 방법은 식 IA, I-XII의 화합물의 약제학적 산물을 이용한다. 일 구현예에서, 본 발명의 방법은 식 IA, I-XII의 화합물의 수화물을 이용한다. 일 구현예에서, 본 발명의 방법은 식 IA, I-XII의 화합물의 다형체를 이용한다. 일 구현예에서, 본 발명의 방법은 식 IA, I-XII의 화합물의 대사산물을 이용한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 본원에 기술된 바와 같이, 식 IA, I-XII의 화합물을 포함하는 조성물을 이용하거나, 또는 다른 구현예에서, 식 IA, I-XII의 화합물의 이성질체, 대사산물, 약제학적 산물, 수화물, 다형체를 이용한다.
일 구현예에서, 용어 "이성질체"는 광학 이성질체 및 유사체, 구조 이성질체 및 유사체, 형태 이성질체 및 유사체 등을 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
일 구현예에서, 용어 "이성질체"는 상기 화합물의 광학 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 일 구현예에서, 용어 "이성질체"는 상기 화합물의 입체 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물은 그 cis 또는 trans 이성질체화로 있을 수 있는 아미드 결합을 가진다. 본 발명은 광학 활성, 또는 입체이성질체 형태, 또는 이의 혼합물을 포함하며, 이들의 임의의 활용 용도가 본 발명의 범위내인 것으로 간주되는 것으로 이해된다.
다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물의 수화물을 포함한다. 일 구현예에서, 용어 "수화물"은 당업계에 공지된 바와 같은 반수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물 등을 포함한다.
합성 공정
식 IA의 화합물은 예를 들어 염기 존재 하에 치환된 디페닐 아민을 벤조산 또는 벤조일 할라이드와 반응시켜 벤즈아미드를 제조함으로써 쉽게 제조될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 염기는 피리딘이다. 다른 구현예에서, 상기 벤조일 할라이드는 벤조일 클로라이드이다. 다른 구현예에서, 디페닐아민과 벤조산 또는 벤조일 클로라이드의 반응 중에 하이드록실 치환기는 보호된다. 다른 구현예에서, 상기 하이드록실의 보호기는 임의로 최종 단계에서 제거된다. 미국 특허 제 2009/00624231 호를 참조하며, 이는 본원에 그 전체가 원용에 의해 포함된다.
예를 들어, 식 IA의 화합물
Figure pct00029
(상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4, j 및 k는 상기와 같이 정의됨)은,
Figure pct00030
을
Figure pct00031
와 반응시켜,
Figure pct00032
을 제조하고; 상기 디페닐 아민 (3)을 염기의 존재 하에
Figure pct00033
와 반응시켜,
Figure pct00034
를 제조하는 단계를 포함하는 공정으로 제조할 수 있으며,
상기에서, R1, R2, R3 및 R4가 독립적으로 OH, O-Alk-R5R6 또는 O-Alk-헤테로사이클이면, R1', R2', R3', R4'는 보호된 하이드록실기이고, 상기 보호기를 제거하여 유리 하이드록실을 수득하거나, 또는 임의로 Cl-Alk-헤테로사이클 또는 Cl-Alk-NR5R6과 반응시켜 식 IA의 화합물을 수득하고:
Figure pct00035
R1, R2, R3 및 R4가 독립적으로 OH, O-Alk-NR5R6 또는 O-Alk-헤테로사이클 이외의 것이면, R1', R2', R3' 및 R4' 은 각각 R1, R2, R3 및 R4이다.
다른 예로서, 식 IA의 화합물:
Figure pct00036
(상기 식에서 R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의와 동일함)
의 제조 공정은,
Figure pct00037
를
Figure pct00038
와 염기의 존재 하에 반응시켜,
Figure pct00039
를 제조하는 단계를 포함하며,
R1, R2, R3 및 R4가 독립적으로 OH, O-Alk-R5R6 또는 O-Alk-헤테로사이클이면, R1', R2', R3', R4'은 보호된 하이드록실기이고, 상기 보호기를 제거하여 유리 하이드록실을 수득하거나, 또는 임의로 Cl-Alk-헤테로사이클 또는 Cl-Alk-NR5R6와 반응시켜 식 IA의 화합물을 수득하고:
Figure pct00040
R1, R2, R3 및 R4가 독립적으로 OH, O-Alk-NR5R6 또는 O-Alk-헤테로사이클 이외의 것이면, R1', R2', R3' 및 R4'은 각각 R1, R2, R3 및 R4이다.
일 예로, 화합물 II는 실시예 1 및 도 5에 따라 제조된다.
다른 예로, 화합물 III는 실시예 1 및 도 5에 따라 제조된다.
다른 예로, 식 IV의 화합물:
Figure pct00041
은
Figure pct00042
를
Figure pct00043
와 염기의 존재 하에 반응시켜,
Figure pct00044
를 수득한 다음, 보호기를 탈보호함으로써 화합물 IV:
Figure pct00045
를 수득함으로써, 제조할 수 있으며,
상기에서 P와 P'은 동일하거나 상이한 보호기이다. 일 예로, 화합물 IV는 실시예 2 및 도 6에 따라 제조된다.
다른 예로, 화합물 V는 실시예 1 및 도 5에 따라 제조된다.
다른 예로, 화합물 VI는 실시예 3 및 도 7에 따라 제조된다.
다른 예로, 화합물 VII는 실시예 1 및 도 5에 따라 제조된다.
다른 예로, 화합물 VIII는 실시예 4 및 도 5에 따라 제조된다.
다른 예로, 화합물 IX는 실시예 5 및 도 8에 따라 제조된다.
다른 예로, 화합물 X 하이드로클로라이드는 실시예 5 및 도 8에 따라 제조된다.
다른 예로, 화합물 XI는 실시예 1 및 도 5에 따라 제조된다.
다른 예로, 화합물 XII는 실시예 1 및 도 5에 따라 제조된다.
적합한 하이드록실 보호기는 예를 들어, 메틸 에테르 (메톡시), 벤질 에테르 (벤질옥시) 메톡시메틸 (MOM) 에테르, 벤조일옥시메틸 (BOM) 에테르, 벤질, 카르보벤족시, 메톡시에톡시메틸 (MEM) 에테르, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEM) 에테르, 메틸티오메틸 (MTM) 에테르, 페닐티오메틸 (PTM) 에테르, 아지도메틸 에테르, 시아노메틸 에테르, 2,2-디클로로-1,1-디플루오로에틸 에테르, 2-클로로에틸 에테르, 2-브로모에틸 에테르, 테트라하이드로피라닐 (THP) 에테르, 1-에톡시에틸 (EE) 에테르, 페나실 에테르, 4-브로모페나실 에테르, 사이클로프로파일메틸 에테르, 알릴 에테르, 프로파르길 에테르, 이소프로파일 에테르, 사이클로헥실 에테르, t-부틸 에테르, 벤질 에테르, 2,6-디메틸벤질 에테르, 4-메톡시벤질 에테르, o-니트로벤질 에테르, 2,6-디클로로벤질 에테르, 3,4-디클로벤질 에테르, 4-(디메틸아미노)카르보닐벤질 에테르, 4-메틸술피닐벤질 에테르, 4-안트릴메틸 에테르, 4-피콜릴 에테르, 헵타플루오로-p-톨릴, 테트라플루오로-4-피리딜 에테르, 트리메틸실릴 (TMS) 에테르, t-부틸디메틸실릴 (TBDMS) 에테르, t-부틸디페닐실릴 (TBDPS) 에테르, 트리이소프로파일실릴 (TIPS) 에테르, 아릴 포르메이트, 아릴아세테이트, 아릴 레불리네이트, 아릴피발로에이트, 아릴 벤조에이트, 아릴 9-플루오렌카르복실레이트, 아릴 메틸 카보네이트, 1-아다만틸 카보네이트, t-부틸 카보네이트, 4-메틸술피닐벤질 카보네이트, 2,4-디메틸펜트-3-일 카보네이트, 아릴 2,2,2-트리클로로에틸 카보네이트, 아릴 벤질 카보네이트, 아릴 카바메이트, 디메틸포스피닐 에스테르 (Dmp-OAr), 디메틸포스피노티오닐 에스테르 (Mpt-OAr), 디페닐포스피노티오닐 에스테르 (Dpt-OAr), 아릴 메탄설포네이트, 아릴 톨루엔설포네이트 또는 아릴 2-포르밀벤젠설포네이트를 포함한다.
본 발명의 방법은 화합물 IA, I-XII의 이용을 포함하며, 본 발명의 화합물의 제조 과정은 염기의 존재 하에 디페닐 아민을 벤조일 클로라이드와 반응시키는 단계를 포함한다. 적정 염기는 예를 들어, 피리딘, 트리에틸아민, K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3, 메틸아민, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 히스티딘, 트리부틸아민 또는 이의 임의 조합을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 염기는 피리딘이다.
본 발명의 방법은 화합물 IA, I-XII의 이용을 포함하며, 본 발명의 화합물의 제조 과정은 보호된 하이드록실의 탈보호를 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 탈보호 조건은 보호기에 따라 결정된다. 일부 구현예에서, 상기 탈보호 단계는 Pd/C의 존재 하에 수소화 단계를 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 탈보호는 BBr3와의 반응 단계를 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 탈보호 단계는 산과의 반응을 포함한다.
추가적인 예로, 화합물 IA, I-XII는 도 5-8 및 실시예 1-5에 따라 제조된다.
약학 조성물
다른 구현예에서, 본 발명은 기술된 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 이용 방법을 제공한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "약학 조성물"은 "치료학적 유효량"의 활성 성분, 즉 본 발명의 화합물과, 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 의미한다. "치료학적 유효량"은 해당 증상 및 투여 방법에 대하여 치료 효과를 제공하는 양을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "투여하는"은 개체를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 의미한다. 본원에 사용되는 투여는 시험관내, 즉 시험 튜브 내에서, 또는 생체내, 즉 살아있는 유기체, 예를 들어 인간의 세포 또는 조직 내에서 달성될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 수컷 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은, 다른 구현예에서, 본원에 기재된 화합물의 약제학적 산물을 포함한다. 용어 "약제학적 산물"은, 다른 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 약학적 용도에 적합한 조성물 (약학 조성물)을 의미한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 제제의 활성 성분으로서 투여될 수 있다. 이에, 본 발명은 또한 예를 들어 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 식 I의 화합물의 약학 조성물을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물을 투여하는데 적합한 다양한 제형을 제조하기 위한 절차를 기술한 다수의 표준 참조 문헌들을 이용할 수 있다. 가능한 제형 및 조제물의 예는, 예를 들어, Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (current edition); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, editors) current edition, published by Marcel Dekker, Inc., 및 Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (current edition)에 포함되어 있다.
투여 방식과 투약 형태는 소정의 치료 적용에 바람직하고, 효과적인 화합물 또는 조성물의 치료학적 함량과 밀접하게 관련되어 있다.
적합한 투약 형태는 경구, 직장, 설하, 점막, 코(nasal), 눈, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 척추, 척수 강내, 관절내, 동맥내, 지주막하, 기관지, 림프 및 자궁 내 투여, 및 활성 성분을 전신 전달하기 위한 다른 투약 형태를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 경구 투여에 적합한 제형이 바람직하다.
이와 같은 약학적 투약 형태를 제조하기 위해, 활성 성분은 전형적인 약학적 컴파운딩 기법에 따라 약제학적 담체와 혼합될 수 있다. 상기 담체는 투여에 적합한 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다.
경구 제형의 조성물의 제조에 있어서, 통상적인 약학적 매질 중 임의의 것을 사용할 수 있다. 따라서, 예를 들어 현탁제, 엘릭시르제 및 용액제와 같은 액상 경구 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 착향료, 방부제, 착색제 등을 포함한다. 예를 들어, 분말, 캡슐 및 정제와 같은 고상 경구 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 투여의 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐가 가장 유익한 경구 단위 제형이다. 원하는 경우, 정제는 표준 기법에 의하여 당 코팅되거나 또는 장용 코팅될 수 있다.
비경구 제형의 경우, 담체는 대개 멸균수를 포함할 것이며, 기타 성분들, 예를 들어 가용성을 보조하는 성분 또는 보존용 성분이 포함될 수 있다. 주사가능한 용액은 또한 적합한 안정화제를 사용하여 제조될 수 있다.
일부 적용에서, 예컨대, 활성제를 리포솜 또는 기타 봉지재(encapsulant) 매질 내에 봉지하거나, 또는 활성제를 예를 들어 단백질, 지단백질, 당단백질 및 다당류로부터 선택되는 것과 같은 적합한 생체 분자 상에 공유 결합, 킬레이트화 또는 배위 결합에 의해 고정함으로써, "벡터화된(vectorized)" 형태로 이용하는 것이 유익할 것이다.
경구 투여에 적합한 제형을 이용한 본 발명의 치료 방법은 각각 소정량의 활성 성분을, 예를 들어 분말 또는 과립으로서 함유하는 캡슐제, 카시에(cachets), 정제 또는 로젠제와 같은 구분되는 단위로서 제시될 수 있다. 선택적으로, 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 또는 드래프트(draught)와 같은, 수성 액체 또는 비-수성 액체 중의 현탁액을 사용할 수 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 몰딩, 또는 습식 과립화에 의해 제조할 수 있다. 압축 정제는 활성 화합물을, 예를 들어, 결합제, 붕해제, 윤활제, 불활성 희석제, 계면활성제 또는 배출제와 선택적으로 혼합되는 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태로, 적정 장치에서 압축함으로써 제조할 수 있다. 분말화된 활성 화합물과 적정 담체의 혼합물로 이루어지는 몰딩된 정제는 적합한 장치에서 몰딩함으로써 제조할 수 있다.
시럽은 활성 화합물을 당, 예를 들어, 자당의 농축 수용액에 첨가하고, 여기에 또한 임의의 보조 성분(들)을 첨가함으로써 제조할 수 있다. 이러한 보조 성분(들)은 착향료, 적정 방부제, 당의 결정화를 지연시키는 물질, 및 폴리하이드록시 알콜과 같은 임의의 다른 성분의 용해도를 증가시키는 물질, 예를 들어 글리세롤 또는 소르비톨을 포함할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은, 바람직하게는 수용자의 혈액과 등장성인 (예, 생리 식염수), 활성 화합물의 멸균 수성 제제를 포함할 수 있다. 이러한 제형은 현탁화제와 점증제를 포함할 수 있으며, 리포솜 또는 상기 화합물을 혈액 성분 또는 하나 이상의 장기로 표적시키도록 설계된 기타 미세입자 시스템을 포함할 수 있다. 본 제형은 단위 투여량 또는 다중 투여량 형태로 제시될 수 있다.
비경구 투여는 임의의 적합한 형태의 전신 전달을 포함할 수 있다. 투여는 예를 들어 정맥내, 동맥내, 척수강내, 근육내, 피하, 복강내 (예, 복막내) 등일 수 있으며, 주입 펌프 (외부 또는 삽입가능한) 또는 기타 원하는 투여 양식에 적합한 수단에 의하여 실행될 수 있다.
코 및 기타 점막 스프레이 제형 (예, 흡입가능한 형태)은 활성 성분과 방부제 및 등장제로 이루어진 정제 수용액을 포함할 수 있다. 이러한 제형은 바람직하게 코 또는 기타 점막에 친화적인 pH 및 등장 상태로 조정된다. 다른 예로, 이는 기체 담체에 미세하게 분할된 고체 분말 형태일 수 있다. 이러한 제형은 임의의 적합한 수단 또는 방법, 예를 들어, 네뷸라이저, 분무기, 정량 흡입기 등에 의해 전달될 수 있다.
직장 투여용 제형은 코코아 버터, 수소화 지방 또는 수소화 지방 카르복시산과 같은 적합한 담체와 함께 좌약으로서 제시될 수 있다.
경피 제형은 활성제를 셀룰로오스 매질, 예를 들어 메틸 셀룰로오스 또는 하이드록시에틸 셀룰로오스와 같은 요변성 또는 젤라틴성 담체 내에 혼입한 다음, 생성되는 제형을 착용자의 피부와 피부 접촉된 상태로 고정되도록 개조된 경피 기구에 팩킹시킴으로써 제조할 수 있다.
전술한 성분들 외에도, 본 발명의 제형은 예컨대 희석제, 완충제, 착향료, 결합제, 붕해제, 계면활성제, 점증제, 윤활제, 방부제 (항산화제 포함) 등으로부터 선택되는 하나 이상의 보조 성분(들)을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 제형은 즉방형, 서방형, 방출 지연형 또는 기타 당업계에 공지되는 방출 프로파일을 가질 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 식 IA, I-XII의 화합물을 포함하는 경구 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 전립선 암에 걸린 수컷 개체에서 LH 감소에 의하여 또는 LH 호르몬 감소와 무관하게, a) 혈청내 총 테스토스테론 수준을 감소; b) 혈청내 유리형 테스토스테론 수준을 감소시키는 방법을 제공한다. 부가적인 구현예에서, 본 발명의 방법은 식 II, 식 III, 식 IV, 식 V, 식 VI, 식 VII, 식 VIII, 식 IX, 식 X, 식 XI 또는 식 XII의 화합물을 포함하는 경구 조성물을 이용한다.
일 구현예에서, 본 발명은 식 IA, I-XII의 화합물을 포함하는 경구 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 전립선 암에 걸린 수컷 개체에서 LH 감소에 의하여 또는 LH 호르몬 감소와 무관하게 전립선 암을 치료하는 방법을 제공한다. 부가적인 구현예에서, 본 발명은 식 II, 식 III, 식 IV, 식 V, 식 VI, 식 VII, 식 VIII, 식 IX, 식 X, 식 XI 또는 식 XII의 화합물을 포함하는 경구 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 전립선 암에 걸린 수컷 개체에서 LH 감소에 의하여 또는 LH 호르몬 감소와 무관하게 전립선 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 일부 구현예에서 "본 발명의 화합물"로 언급되는 본원에 기술된 화합물의 임의의 구현예를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법은 다양한 투여량으로 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하루에 1-1500 mg의 투여량으로 투여된다. 부가적인 구현예에서, 본 발명의 화합물은 1-10 mg/day, 3-26 mg/day, 3-60 mg/day, 3-16 mg/day, 3-30 mg/day, 10-26 mg/day, 15-60 mg, 50-100 mg/day, 50-200 mg/day, 150-300 mg/day, 20-50 mg/day, 5-50 mg/day, 200-500 mg/day, 150-500 mg/day, 200-1000 mg/day, 300-1500 mg/day 또는 100-1000 mg/day의 투여량으로 투여된다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법은 다양한 투여량으로 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 3 mg의 투여량으로 투여된다. 부가적인 구현예에서, 본 발명의 화합물은 10 mg, 30 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 450 mg, 500 mg, 600 mg, 900 mg, 1000 mg 또는 1500 mg의 투여량으로 투여된다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법은 다양한 투여량으로 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 0.1 mg/kg/일의 투여량으로 투여된다. 부가적인 구현예에서, 본 발명의 화합물은 0.2 내지 30 mg/kg/일, 또는 0.2 mg/kg/일, 0.3 mg/kg/일, 1 mg/kg/일, 3 mg/kg/일, 5 mg/kg/일, 10 mg/kg/일, 20 mg/kg/일 또는 30 mg/kg/일의 투여량으로 투여된다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법은 식 IA, I-XII의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다. 부가적인 구현예에서, 본 발명의 방법은 식 II, 식 III, 식 IV, 식 V, 식 VI, 식 VII, 식 VIII, 식 IX, 식 X, 식 XI 또는 식 XII의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다.
특정 구현예에서, 상기 약학 조성물은 고체 제형이다. 다른 구현예에서, 상기 약학 조성물은 정제이다. 다른 구현예에서, 상기 약학 조성물은 캡슐이다. 다른 구현예에서, 상기 약학 조성물은 용액이다. 다른 구현예에서, 상기 약학 조성물은 경피 패치이다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이를 포함하는 조성물의 용도는, 당업자에 의하여 이해되는 바와 같이, 개체 내에서 원하는 반응을 저해, 억제, 증진 또는 자극하는데 있어 유용성을 가질 것이다. 다른 구현예에서, 상기 조성물은 본 발명의 화합물이 이를 위하여 투여되는 특정 적용에 유용한 활성을 가지는 부가적인 활성 성분을 추가로 포함할 것이다.
포유류, 특히 인간에 대한 투여인 경우, 의사가, 개인에게 가장 적합하고 연령, 체중, 성별 및/또는 특정 개인의 반응에 따라 달라질 수 있는, 실제 투여량 및 치료 기간을 결정할 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물을 본원에 기술된 임의의 형태 또는 구현예로 포함할 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 본원에 기술된 임의의 형태 또는 구현예의 본 발명의 화합물로 구성될 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 본원에 기술된 임의의 형태 또는 구현예의 본 발명의 화합물로 필수적으로 구성될 것이다. 다른 구현예에서, 용어 "포함한다"는 본 발명의 화합물과 같은 지정된 활성 성분 뿐만 아니라 기타 활성제, 그리고 약학 산업에 공지되어 있는 바와 같이 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 완화제, 안정화제 등을 포함하는 것을 의미한다. 다른 구현예에서, 용어 "필수적으로 구성되는"은 지정된 활성 성분이 유일한 활성 성분이나, 제제의 안정화, 보존 등을 위한 것이나 지정된 활성 성분의 치료 효과에 직접적으로 관여하지 않는 기타 화합물이 포함될 수 있는 조성물을 의미한다. 다른 구현예에서, 용어 "필수적으로 구성되는"은 활성 성분의 방출을 촉진시키는 성분을 지칭할 수 있다. 다른 구현예에서, 용어 "구성되는"은 활성 성분 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 함유하는 조성물을 의미한다.
본원에 기술된 화합물 중 임의의 것의 임의의 용도가 본원에 기술된 임의의 질병, 장애 또는 증상의 치료에 사용될 수 있으며, 본 발명의 일 구현예인 것으로 이해될 것이다. 일 구현예에서, 상기 화합물은 유리 염기, 유리 산, 비-하전된 또는 비-착화된 화합물이다.
이하 실시예들은 본 발명의 바람직한 구현예들을 보다 충분히 예시하기 위하여 제시된다. 그러나, 이들은 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
실시예
실시예 1
식 II - XII 의 화합물 및 합성 중간체에 대한 일반적 합성 절차
본원에 기재되는 조성물에 사용가능한 유기 용매, 계면활성제 및 항산화제 등은 전형적으로 용이하게 상업적 공급원으로부터 입수할 수 있다. 예를 들어, Dow Chemical Company (Midland, MI), ICI Americas, Inc (Wilmington, DE) 또는 Abitec Corporation (Janesville, WI)으로부터 PEG-300, 폴리소르베이트 80, Captex™ 200, Capmul™ MCM C8을 구입할 수 있다.
본원에 기술된 에스트로겐 수용체 리간드는 당해 기술 분야의 당업자들에게 잘 알려진 다양한 방식으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 에스트로겐 수용체 리간드를 미국 특허 제 2009/0062341호에 기재된 합성법에 의해 제조할 수 있으며, 상기 문헌의 내용은 그 전체가 본원에 원용에 의해 포함된다.
N,N- 비스 아릴 벤즈아미드 유도체의 일반적 합성
디아릴아닐린의 일반적 합성 (도 5). 아릴아민 (1.5 당량), 아릴 요오드화물 (1 당량), K2CO3 (2 당량), CuI (0.1 당량) 및 L-프롤린 (0.2 당량)의 혼합물을 함께 혼합하고, 실온에서 무수 DMSO에 용해하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 교반하고, 90℃에서 28시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 가수분해하였다. 여기에 EtOAc를 첨가하여 용액을 분할하였다. EtOAc 층을 분리하고, 염수로 세척한 다음, 무수 MgSO4 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 고체 잔사를 용리액으로서 5% EtOAc/헥산을 이용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 상응하는 디아릴아닐린을 수득하였다.
비스 -(4- 메톡시페닐 )아민 (1a): 연노란색 고체, 73% 수율. M.p. 98.6-99.0℃. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.93-6.81 (m,8H), 5.37 (s, br, 1H), 3.78 (s, 6H). MS m/z 228.4(M-H)+
N -(4- 메톡시페닐 )- 페닐아민 (1b): 연노란색 고체, 70% 수율. M.p. 106.3 -106.5℃. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.24-7.18 (m, 3H), 7.08-7.06 (m, 2H), 6.92-6.84 (m, 4H), 5.61 (s, br, 1H), 3.79 (s, 3H). MS m/z 200.1(M+H)+.
N -(4- 플루오로페닐 )- N -4- 메톡시페닐아민 (1c): 연노란색 고체, 54% 수율. M.p. 60.6-61.0℃. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.01-6.83 (m,8H), 3.78 (s, 3H). MS m/z 217(M)+.
N -(4- 벤질옥시페닐 )- N -4- 메톡시페닐아민 (1d): 연노란색 고체, 54% 수율. M.p. 108.0-108.4℃. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.34-7.08 (m, 5H), 6.90-6.81 (s, 3H), 3.78 (s, 3H). MS m/z 306(M+H)+.
벤즈아미드의 일반적 합성 . 아릴아닐린 (1 당량), 벤조일 클로라이드 (1.3 당량), 및 피리딘 (6 당량)의 혼합물을 함께 혼합하고, 실온에서 무수 THF에 용해하였다. 상기 혼합물을 교반하고, 24 시간 동안 환류하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 2N HCl 용액을 첨가하여 가수분해하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하여 과량의 산을 제거하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 EtOAc/헥산 (3/7 v/v)을 이용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 상응하는 벤즈아미드 화합물을 수득하였다.
3- 플루오로 - N -(4- 플루오로페닐 )-4- 메톡시 - N -(4- 메톡시페닐 ) 벤즈아미드 (2a): 옐로우 고체, M.p. 54-56℃, 1H NMR (CDCl3/TMS) δ 7.24-7.11 (m, 4H), 7.05-6.97 (m, 4H), 6.85-6.78 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (s, 3H). MS (ESI) m/z 370.1 [M +H]+
4- 플루오로 - N,N - 비스 (4- 메톡시페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드 (2b): 무색 오일, 84.2% 수율. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.34-7.26 (m, 4H), 7.09-7.01 (m, 3H), 6.91 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.87 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.71 (s, 3H). MS m/z 442.1(M+Na)+.
4- 메톡시 - N -(4- 메톡시페닐 )- N -(4- 플루오로페닐 )- 벤즈아미드 (2c): 백색 고체, 97% 수율, M.p. 133.5.0-134.5℃. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.11-6.66 (m, 15H), 3.74 (s, 3H), 3.73 (s, 3H). MS m/z 384 (M+H)+.
N -(4- 메톡시페닐 )- N -(4- 벤질옥시페닐 )-2- 나프틸아미드 (2d): 백색 고체, 58% 수율. M.p. 174.9-175.5℃. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.04 (s, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.51-7.43 (m, 4H), 7.40-7.31 (m, 4H), 7.13-7.10 m, 4H), 6.88-6.78 (m, 4H), 4.99 (s, 2H), 3.74 (s, 3H). MS m/z 460 (M+H)+.
4- 플루오로 - N,N - 비스 (4- 메톡시페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드 (2e): 무색 오일, 84.2% 수율. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.34-7.26 (m, 4H), 7.09-7.01 (m, 3H), 6.91 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.87 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.71 (s, 3H). MS m/z 442.1(M+Na)+.
BBr 3 를 이용하는 벤즈아미드 유도체의 탈메틸화를 위한 일반적 절차 . 메톡시벤즈아미드 화합물을 건조 CH2Cl2에 용해하였다. BBr3 (1.0 M CH2Cl2 용액)을 0℃에서 적가하였다. 상기 반응 용액을 실온으로 서서히 가온하고, 실온에서 밤새 교반하도록 하였다. 상기 혼합물을 얼음조내에서 0℃로 냉각하고, 물을 첨가하여 가수분해하였다. EtOAc를 첨가하여 용액을 분할하였다. 유기층을 분리하고; 수층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 CH3OH/CH2Cl2 (1/9 v/v)를 이용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 상응하는 페놀 화합물을 수득하였다.
4- 플루오로 - N , N - 비스 (4- 하이드록시페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드 (3a): 백색 고체, 92.5% 수율. 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 9.55 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 7.69-7.58 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.18 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.93 (d, 4H, J = 8.7Hz), 7.03 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.78 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.57 (d, 2H, J = 8.7 Hz). MS m/z 392.1(M+H)+.
이하 화합물들을 상기 본원에 기재된 바에 따라 합성 및 특정화하였으며, 표 1에 요약하였다: N,N-비스(4-하이드록시페닐)-4-프로파일벤즈아미드 (II); 3-플루오로-N-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-N-(4-하이드록시페닐)벤즈아미드 (IV); N,N-비스(4-하이드록시페닐)-2,3-디메틸벤즈아미드 (V); 3-플루오로-4-하이드록시-N,N-비스(4-하이드록시페닐)-벤즈아미드 (VII); 3-플루오로-4-하이드록시-N-(4-하이드록시페닐)-N-페닐벤즈아미드 (XI); 및 3-플루오로-N,N-비스(4-하이드록시페닐)-2-메틸벤즈아미드 (XII).
벤질옥시페닐 - 벤즈아미드의 탈벤질화를 위한 일반적 절차 . 화합물을 250mL 수소화 용기 내에서 EtOH에 용해하였다. Pd/C 분말 (5% mol)을 상기 용액에 첨가하였다. 반응 용기를 20 psi 압력의 수소 기체 하에 수소화 장치에 장착시켰다. 출발 물질이 소실될 때까지 반응을 TLC로 모니터링하였다. 그런 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 헥산/EtOAc = 3/2 v/v를 이용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 산물을 수득하였다.
아래 화합물들을 본원에 기술된 바와 같이 합성 및 특정화한 다음, 표 1에 요약하였다: N,N-비스(4-하이드록시페닐)-2-나프틸아미드 (VI).
탈보호된 벤즈아미드의 환원을 위한 일반적 절차 . 벤즈아미드 화합물을 실온에서 20 mL 무수 THF에 용해시켰다. H3B(SMe2)를 실온에서 아르곤하에 시린지를 통하여 첨가하였다. 반응 용액을 교반하고, 6시간 동안 환류 가열하였다. 그런 다음, 0℃에서 10 mL의 MeOH를 첨가하여 반응을 퀀칭하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, CH2Cl2/MeOH = 9/1 v/v), 원하는 산물을 수득하였다.
아래 화합물들을 본원에 기재된 바와 같이 합성 및 특정화한 다음, 표 1에 요약하였다: 4,4'-(2,3-디메틸벤질아잔디일)디페놀 (III); 4-((4-플루오로페닐)(4-하이드록시벤질)아미노)페놀 (VIII).
O-(2-피페리딘-1- 일에톡시 )- 벤즈아미드 및 유사체의 일반적 합성 . 아세톤 중의 벤즈아미드 유사체 (1 당량)를 함유하는 하이드록시페닐 용액에, K2CO3 (3 당량) 및 N-클로로에틸-피페리딘 염산염 (1.2 당량)을 첨가하였다. 상기 용액을 6시간 동안 환류 가열하였다. 용액을 증발 건조시켰다. 물을 첨가하여 잔사를 가수분해한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 염화메틸렌/메탄올 = 9/1 v/v을 이용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 화합물을 수득하였다. 상기 화합물의 메탄올 용액에 Et2O 중의 HCl을 첨가한 다음 용매를 증발시켜 염산염을 제조하였다.
아래 화합물들을 본원에 기술된 바와 같이 합성 및 특정화한 다음, 표 1에 요약하였다: 4-플루오로-N-(4-하이드록시페닐)-N-(4-(2-피페리딘-1-일)에톡시)페닐)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (IX); 및 IX의 HCl 염인 4-플루오로-N-(4-하이드록시페닐)-N-(4-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)페닐)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 염산염 (X).
표 1. 식 II - XII 의 화합물들의 물리적 특징
화합물 # 구조 물리적 특징
II.
Figure pct00046
 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 9.46 (s, 2H, 2 X OH), 7.27-7.26 (m, 2H, ArH), 7.06-7.04 (m, 2H, ArH), 6.99-6.97 (m, 4H, ArH), 6.66-6.65 (m, 4H, ArH), 2.50 (s, 2H, CH2, DMSO 피크와 중첩됨), 1.53-1.52 (m, 2H, CH2), 0.82 (t, J = 7.33 Hz, 3H, CH3). m/z 346.0 (M-H)-
III.
Figure pct00047
 황갈색 폼, 41% 수율. M.p. 147-150℃. 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 8.92 (s, 2H), 7.07 (d, J = 7.33 Hz, 1H), 7.00-6.94 (m, 2H), 6.76-6.72 (m, 4H), 6.63-6.59 (m, 4H), 4.72 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.16 (s, 3H). m/z 320.2 (M+H)+
IV.
Figure pct00048
 황갈색 고체, 92% 수율. M.p. 110-112℃. 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 10.14 (bs, 1H), 9.71 (bs, 1H), 7.26-7.11 (m, 5H), 7.05-6.99 (m, 3H), 6.78 (t, J = 8.61 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.68 Hz, 2H). m/z 364.1 (M+Na)+
V.
Figure pct00049
 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 9.47 (bs, 2H, 2 X OH), 7.18 (d, J = 8.30 Hz, 2H, ArH), 7.06 (d, J = 7.08 Hz, 1H, ArH), 7.00-6.92 (m, 4H, ArH), 6.78 (d, J = 8.30 Hz, 2H, ArH), 6.51 (d, J = 8.06 Hz, 2H, ArH), 2.22 (s, 3H, CH3), 2.15 (s, 3H, CH3). m/z 334.3 (M+H)+
VI.
Figure pct00050
 백색 고체, 70% 수율. M.p. 264.3-265.2℃ (분해됨). 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ 9.46 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.85-7.75 (m, 2H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.05 (s, 4H), 6.66 (s, 4H). m/z 356 (M+H)+
VII.
Figure pct00051
 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 10.25 (bs, 1H, OH), 9.48 (bs, 2H, 2 X OH), 7.12-6.95 (m, 6H, ArH), 6.80-6.65 (m, 5H, ArH). m/z 338.0 (M-H)-
VIII.
Figure pct00052
 노란색 오일, 92% 수율. 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ 9.29 (s, 1H), 9.24(s, 1H), 7.09 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.98 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.94-6.91 (m, 2H), 6.73 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.68-6.64 (m, 4H), 4.70 (s, 2H). m/z 307.8 (M-H)-
IX. 및 X (IX의 HCl 염)
Figure pct00053
 백색 고체, 57.7% 수율. 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 9.57 (s, 1H), 7.71-7.68 (m, 2H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.28 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.80-6.76 (m, 2H), 6.57 (d, 1H, J = 87. Hz), 4.06 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 3.93 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 2.66 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 2.55 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 2.44 (s, 2H), 2.36 (s, 2H), 1.49-1.37 (m, 6H). m/z 501.0 (M-H)-
XI.
Figure pct00054
 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 9.95 (bs, 1H, OH), 9.47 (bs, 2H, 2 X OH), 7.02-6.95 (m, 6H, ArH), 6.75-6.72 (m, 1H, ArH), 6.68-6.66 (m, 4H, ArH). m/z 324.0 (M+H)+
XII.
Figure pct00055
 연적색 고체. 72.0% 수율. M.p. > 240℃. 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 9.50 (bs, 2H), 7.19-6.79 (m,7H), 6.61 (d, J = 8.93 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 7.79 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H). m/z 336.0 (M-H)-.
실시예 2
식 IV 의 화합물의 합성 (도 6)
Figure pct00056
단계 1: 4- 플루오로 - N -(4- 메톡시페닐 )아닐린 (1c)의 합성.
4-플루오로아닐린 (78.63 g, 0.708 mol), 4-요오도아니솔 (138.00 g, 0.590 mol), 무수 K2CO3 (122.23 g, 0.884 mol), CuI (11.23 g, 58.96 mmol) 및 L-프롤린 (13.58 g, 0.118 mol)의 혼합물을 교반 막대, 환류 응축기 및 아르곤 유입구가 장착된 건조시킨 1L 3구 둥근 바닥 플라스크에서 함께 혼합하였다. 무수 DMSO (300 mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 아르곤하에 20시간 동안 90℃에서 가열하였다. 그런 다음, 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (300 mL)로 가수분해하였다. EtOAc (200 mL)를 첨가하여 용액을 분할하였다. 상기 EtOAc 층을 분리하였다. 수층을 100 mL의 EtOAc로 추출하였다. 상기 EtOAc 층들을 조합하고, 염수 (2 x 100mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 (50 g) 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 갈색 오일 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/EtOAc = 9/1 v/v)로 정제하여, 4-플루오로-N-(4-메톡시페닐)아닐린 (1c)을 노란색 고체 산물을, 99.70 g, 77.6% 수율로서 수득하였다. M.p. 46-48℃. MS (ESI) m/z 218.1 [M + H] +, 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 7.77 (bs, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 4H), 6.93 - 6.82 (m, 4H), 3.70 (s, 3H).
Figure pct00057
단계 2: 3- 플루오로 - N -(4- 플루오로페닐 )-4- 메톡시 - N -(4- 메톡시페닐 ) 벤즈아미드 (2a)의 합성.
교반 막대, 환류 응축기 및 아르곤 유입구가 장착된 건조된 1L 3구 둥근 바닥 플라스크 내에서, 4-플루오로-N-(4-메톡시페닐)아닐린 (1c) (90.78 g, 0.418 mol) 및 3-플루오로-4-메톡시벤조일 클로라이드 (94.55 g, 0.501 mol)를 함께 혼합하고, 무수 THF (200 mL)에 용해하였다. 무수 피리딘 (132.22 g, 1.672 mol)을 아르곤 하에 실온에서 시린지를 통하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 밤새 환류로 가열하였다. 그런 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하여 피리딘 염을 제거하였다. 상기 용액을 농축시켜 THF 용매를 제거하였다. 잔사 오일을 200 mL의 2N HCl 용액으로 세척하고, 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 포화 Na2CO3 수용액 (150 mL)으로 세척하여 과량의 벤조일 클로라이드와 산을 제거하고, MgSO4 (50 g) 상에서 건조 및 여과한 다음, 감압하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 잔사를 CH2Cl2/아세톤 (50/1 v/v)과 함께 실리카 겔을 이용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 순수한 상응하는 벤즈아미드 화합물을 노란색 고체로서 수득하였다. M.p. 54-56℃. MS (ESI) m/z 370.1 [M +H]+, 1H NMR (CDCl3/TMS) δ 7.24-7.11 (m, 4H), 7.05-6.97 (m, 4H), 6.85-6.78 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
Figure pct00058
단계 3: 3- 플루오로 - N -(4- 플루오로페닐 )-4- 하이드록시 - N -(4- 하이드록시페닐 ) 벤즈아미드 ( IV )의 합성.
화합물 3-플루오로-N-(4-플루오로페닐)-4-메톡시-N-(4-메톡시페닐) 벤즈아미드 (2a) (138.0 g, 0.374 mol)을 아르곤 하에 실온에서 건조 CH2Cl2 (600 mL)에 용해하였다. 아르곤 하에 얼음조내에서 0℃에서 시린지를 통하여 교반하면서 BBr3 (374.75 g, 1.496 mol)을 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하도록 하였다. 그런 다음, 상기 용액을 1L의 얼음물에 교반하면서 부었다. 상기 슬러리 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 백색 침전물을 여과하고, 물 (2 x 100 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조하였다. 상기 CH2Cl2 층을 분리하고, 무수 MgSO4 (50 g) 상에서 건조 및 여과한 다음, 감압하에 농축시켜 건조하였다. CH2Cl2 용액으로부터의 백색 침전물 및 잔사를 취하여 조합한 다음, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2/아세톤/MeOH = 90/7/3 v/v/v) 에 의하여 정제하여 연한 황갈색 고체를 수득하였으며, 이를 뜨거운 EtOAc/헥산 용액으로부터 2회 재결정하여 백색 결정 고체를 104.0 g, 81.6% 수율로 수득하였다. M.p. 110-112℃. MS (ESI) m/z 364.1 [M + Na]+, 1H NMR (DMSO-d 6) δ 10.14 (bs, 1H), 9.71 (bs, 1H), 7.25-7.11 (m, 5H), 7.05-6.99 (m, 3H), 6.78 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
실시예 3
식 VI 의 화합물의 합성 (도 7).
4-( 벤질옥시 )- N -(4- 메톡시페닐 )아닐린 (1d)의 합성.
4-벤조일옥시아닐린 (16.6 g, 83.31 mmol), 4-요오도아니솔 (15.0 g, 64.09 mmol), K2CO3 (17.72 g, 128.18 mmol), CuI (1.22 g, 6.41 mmol) 및 L-프롤린 (1.48 g, 12.82 mmol)의 혼합물을 함께 혼합하고, 실온에서 무수 DMSO (120 mL)에 용해하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 교반하고, 48시간 동안 90℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 가수분해하였다. EtOAc를 첨가하여 용액을 분할하였다. 상기 EtOAc 층을 분리하고, 염수로 세척한 다음, 무수 MgSO4 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 고체 잔사를 EtOAc/헥산 (1/9 v/v)을 이용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)에 의하여 정제하여, 상응하는 디아릴아닐린을 노란색 고체로서 9.8 g, 50% 수율로 수득하였다. M.p. 108.0-108.4℃. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.34-7.25 (m, 5H), 6.90-6.81 (m, 8H), 5.02 (s, 2H), 3.78 (s, 3H). MS m/z 306 (M+H)+.
N- (4- 벤질옥시페닐 )- N -(4- 메톡시페닐 )-2- 나프트아미드 (2d)의 합성.
자석교반기 및 환류 응축기가 장착된 건조된 3구 둥근 바닥 플라스크 내에서, 1 당량의 4-(벤조일옥시)-N-(4-메톡시페닐)아닐린 (0.80 g, 2.62 mmol)을 1.5 당량의 2-나프토일 클로라이드 (0.75 g, 3.93 mmol) 및 4 당량의 피리딘 (0.83 g, 10.48 mmol)과 혼합하였다. 상기 혼합물을 무수 THF (30 mL)에 용해하고, 20시간 동안 환류 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 EtOAc/헥산 (3/7 v/v)와 함께 실리카 겔을 이용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 상응하는 나프타미드 화합물을 백색 고체로서 0.70g, 58% 수율로 수득하였다. M.p. 174.9-175.5℃. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.04 (s, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.51-7.43 (m, 4H), 7.40-7.31 (m, 4H), 7.13-7.10 (m, 4H), 6.88-6.78 (m, 4H), 4.99 (s, 2H), 3.74 (s, 3H). MS m/z 460 (M+H)+.
N,N- 비스 ( 4- 하이드록시페닐 )-2- 나프틸아미드 ( VI )의 합성.
화합물 N-(4-벤조일옥시페닐)-N-(4-메톡시페닐)-2-나프타미드 (2d) (0.50 g, 1.09mmol)을 실온에서 건조 CH2Cl2 (30 mL)에 용해하였다. 실온에서 시린지를 통하여 BBr3 (3.26 mL의 1.0 M CH2Cl2 용액, 3.26 mmol)을 교반하면서 적가하였다. 상기 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 얼음조내에서 0℃로 냉각하고, 물을 첨가하여 가수분해하였다. EtOAc를 첨가하여 용액을 분할하였다. 유기층을 분리하고; 수층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층들을 조합하고, 염수로 세척한 다음, 무수 MgSO4 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 CH3OH/CH2Cl2 (1/9 v/v)와 함께 실리카-겔을 이용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 페놀 화합물을 백색 고체로서 0.27g, 70% 수율로 얻었다. M.p. 264.3-265.2℃ (분해됨). 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ 9.46 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.85-7.75 (m, 2H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.05 (s, 4H), 6.66 (s, 4H). MS m/z 356 (M+H)+.
실시예 4
식 VIII 의 화합물의 합성
Figure pct00059
4-((4- 플루오로페닐 )(4- 하이드록시벤질 )아미노)페놀 ( VIII )의 합성.
화합물 N-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-N-(하이드록시페닐)벤즈아미드 (0.30 g, 0.93 mmol)를 실온에서 20 mL 무수 THF에 용해하였다. H3B(SMe2) (1.86 mL의 2M THF 용액, 3.71 mmol)을 아르곤 하에 실온에서 시린지를 통하여 첨가하였다. 반응 용액을 교반하고, 6시간 동안 환류로 가열하였다. 그런 다음, 0℃에서 10 mL의 MeOH를 첨가하여 반응을 퀀칭하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 (실리카 겔, CH2Cl2/MeOH = 9/1 v/v), 노란색 오일을 0.26 g, 92% 수율로 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ 9.29 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 7.09 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.98 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.94-6.91 (m, 2H), 6.73 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.68-6.64 (m, 4H), 4.70 (s, 2H). MS m/z 307.8 (M-H)-.
실시예 5
식 IX 및 X의 화합물의 합성 (도 8).
디아릴아닐린의 합성 . 아릴아민 (1.5 당량), 아릴 요오드화물 (1 당량), K2CO3 (2 당량), CuI (1 당량) 및 L-프롤린 (0.2 당량)의 혼합물을 함께 혼합하고, 실온에서 무수 DMSO에 용해하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 교반하고, 28시간 동안 90℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 가수분해하였다. EtOAc를 첨가하여 용액을 분할하였다. EtOAc 층을 분리하고, 염수로 세척한 다음, 무수 MgSO4 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 고체 잔사를 용매로서 EtOAc/헥산 (3/7 v/v)을 이용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여, 상응하는 디아릴아닐린을 수득하였다. 비스 -(4- 메톡시페닐 )아민 (1a): 연노란색 고체, 73% 수율. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.93-6.81 (m, 8H), 5.37 (s, br, 1H), 3.78 (s, 6H). MS m/z 228.4(M-H)+.
4- 플로우로 -N,N- 비스 (4- 메톡시페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드 (2e)의 합성.
자석교반 막대와 응축기가 장착된 건조된 3구 둥근 바닥 플라스크 내에서, 1 당량의 비스-(4-베톡시페닐)아민 (1a) (0.73 g, 3.18 mmol)을 1.2 당량의 4-플루오로-2-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드 (0.87 g, 3.82 mmol) 및 6 당량의 피리딘 (1.51 g, 19.08 mmol)과 혼합하였다. 상기 혼합물을 무수 THF (20 mL)에 용해하고, 20시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 EtOAc/헥산 (3/7 v/v)과 함께 실리카 겔을 이용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 상응하는 벤즈아미드 화합물을 무색 오일로서 1.12g, 84.2% 수율로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.34-7.26 (m, 4H), 7.09-7.01 (m, 3H), 6.91 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.87 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.71 (s, 3H). MS m/z 442.1(M+Na)+.
4- 플루오로 -N,N- 비스 (4- 하이드록시페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드 (3a)의 합성
화합물 4-플루오로-N,N-비스(4-메톡시페닐)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (2e) (1.00 g, 2.38 mmol)를 실온에서 건조 CH2Cl2 (30 mL)에 용해하였다. 실온에서 시린지를 통하여 BBr3 (10 mL의 1.0 M CH2Cl2 용액, 10.0 mmol)을 교반하면서 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 얼음조내에서 0℃로 냉각하고, 물을 첨가하여 가수분해하였다. EtOAc를 첨가하여 용액을 분할하였다. 유기층을 분리하고; 수층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 조합하고, 염수로 세척한 다음, 무수 MgSO4 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 CH3OH/CH2Cl2 (1/9 v/v)와 함께 실리카 겔을 이용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 순수한 원하는 페놀 화합물을 백색 고체로서 0.86g, 92.5% 수율로 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 9.55 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 7.69-7.58 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.18 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.93 (d, 4H, J = 8.7Hz), 7.03 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.78 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.57 (d, 2H, J = 8.7 Hz). MS m/z 392.1(M+H)+.
4- 플루오로 - N -(4- 하이드록시페닐 )- N -[4-(2-피페리딘-1-일)- 에톡시 ) 페닐 ]-2-( 트 리플루오로메틸) 벤즈아미드 ( IX )의 합성.
아세톤 중의 4-플루오로-N,N-비스(4-하이드록시페닐)-2(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (3a) (0.61 g, 1.56 mmol)의 용액에, K2CO3 (1.29 g, 9.36 mmol) 및 N-클로로에틸-피페리딘 염산염 (0.34 g, 1.87 mmol)을 첨가하였다. 용액을 20시간 동안 환류로 가열하였다. 용액을 증발 건조시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔; 염화메틸렌/메탄올 = 9/1 v/v)에 의하여 정제하여, 원하는 화합물을 백색 고체로 0.45g, 57.7% 수율로 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 9.57 (s, 1H), 7.71-7.68 (m, 2H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.28 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.80-6.76 (m, 2H), 6.57 (d, 1H, J = 87. Hz), 4.06 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 3.93 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 2.66 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 2.55 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 2.44 (s, 2H), 2.36(s, 2H), 1.49-1.37 (m, 6H). MS m/z 501.0 (M-H)-.
상기 화합물의 메탄올 용액에 Et2O 중의 HCl을 첨가한 후 용매를 증발시켜 염산염 (X)을 제조하였다.
실시예 6
에스트로겐 수용체 결합 친화성, 작용제 및 길항제 활성
고친화성 천연 ER 리간드인 [2,4,6,7-3H(N)]-에스트라디올 ([3H]E2)과, 박테리아에서 발현시킨 GST 융합 ER-α 또는 ER-β 리간드 결합 도메인 (LBD) 단백질을 이용한, 시험관내 경쟁적인 방사성 리간드 결합 분석을 이용하여, 상기 화합물들의 ER 결합 친화성을 측정하였다.
방법
재조합 ER-α 또는 ER-β를 [3H]E2와 결합시켜, [3H]E2의 평형 해리 상수 (Kd)를 결정하였다. 총 및 비-특이적인 결합을 측정하기 위해, 4℃에서 18시간 동안, 단백질을, 고농도의 비표지 E2의 존재 또는 부재하에, [3H]E2의 농도를 증가시키면서 함께 인큐베이션하였다. 비-특이적인 결합을 제하고, 비선형 회귀를 이용하여 E2의 Kd (ERα: 0.71 nM; ERβ: 1.13 nM)를 결정하였다. 또한, ER-α 및 ER-β LBD를 포화시키는데 요구되는 [3H]E2 농도는 4-6 nM로 결정되었다.
화합물을 농도를 증가시키면서 (범위: 10-11 내지 10-6 M) 상기 기술된 조건을 이용하여 [3H]E2 (5.7 nM) 및 ER LBD와 함께 인큐베이션하였다. 인큐베이션한 후, Unifilter-96 Harvester (PerkinElmer) 상에서 GF/B 필터를 이용하여 플레이트를 수확하고, 빙랭한 완충액 B (50 mM Tris, pH 7.2)로 3회 세척하였다. 필터 플레이트를 실온에서 건조한 다음, 35 ㎕의 Microscint-O cocktail을 각 웰에 첨가하고, 필터 플레이트를 TopSeal-A로 밀봉하였다. Microscint cocktail (PerkinElmer) 내에서 3H에 대한 셋팅을 이용하여 TopCount® NXT Microplate Scintillation Counter에서 방사능을 계수하였다.
[3H]E2의 비특이적 결합을 제함으로써 화합물의 각각의 농도에서 [3H]E2의 특이적 결합을 결정하고 (10-6 M의 비표지된 E2와 인큐베이션함으로써 결정됨), 이를 시험 화합물 부재시의 특이적 결합에 대한 백분율로서 나타내었다. [3H]E2의 특이적 결합을 50%로 감소시킨 화합물의 농도(IC50)를 결정하였다. 그런 다음, 화합물들의 평형 결합 상수(Ki)를 다음과 같이 계산하였다: K i = K d X IC50 / (K d + L), 여기서 K d는 [3H]E2의 평형 해리 상수이고 (ER-α=0.71 nM; ER-β=1.13 nM), L은 [3H]E2의 농도이다 (ER-α:5.7 nM; ER-β: 5.7 nM).
결과
결합 분석은, 리간드가, 3.75 nM에서 1000 nM 이상에 이르는 다양한 농도에서, 그리고 이소폼(isoform) 선택적에서 비-이소폼 선택적인 선택도 범위에서, ER-α 및 ER-β에 결합함을 확인시켜 주었다. 대표적 화합물의 결과들을 표 2에 열거한다.
표 2. 선택 화합물에 대한 결합성 결과들
화합물들 ER-α K i (nM) ER -β K i ( nM )
Figure pct00060
 3.75 81.6
Figure pct00061
 3.81 6.44
Figure pct00062
 21.7　 15.2
Figure pct00063
 7.13 35.9
Figure pct00064
 9 72
Figure pct00065
 6.06 76.92
Figure pct00066
 13 19
Figure pct00067

IX (또는 X) 		14.79 646.32
Figure pct00068
 15 57
Figure pct00069
 15.12 25.02
화합물 IV는 ERα 및 ERβ에 결합한다. 고친화성의 천연 ER 리간드인 [2,4,6,7-3H(N)]-에스트라디올 ([3H]E2) 및 박테리아에서 발현시킨 GST 융합 ERα 또는 ERβ 리간드 결합 도메인 (LBD) 단백질을 이용한 시험관내 경쟁적 방사성 리간드 결합 분석을 이용하여, 화합물 IV의 ER 결합 친화성을 측정하였다. 이러한 분석에서, 화합물 IV의 ERα 및 ERβ 결합 친화성 (Ki 값)은 각각 21.7 ± 1.7 nM (n=3) 및 15.2 ± 4.1 nM (n=3)이었다. ER에 결합시, 화합물 IV는 조직 선택적인 방식으로 약리학적 반응과 수반되는 표적 유전자의 발현 또는 억제를 유발하는 일련의 복잡한 분자 반응을 개시한다. 일시적인 형질감염 분석에서, 화합물 IV는 ERα 및 ERβ 작용제이며, ERβ와 비교하여, ERα-매개 전사 활성을 자극하는 능력이 더 높은 것으로 입증되었다. 에스트라디올은 ERα 및 ERβ를 자극하는데, ERα에 대한 선택성이 5.1배 더 높은데 반해, 화합물 IV는 ERα에 대해 49.0배의 선택성을 나타낸다. 따라서, 화합물 IV는 ERα의 (에스트라디올 값으로 정규화된) 상대적인 전사활성화(transactivation) 효능에 대해 ERβ에 비해 9.7배의 상대적인 선택성을 가진다. 또한, 최대 10 μM 농도에서, 화합물 IV에 의한 에스트라디올 (1nM)-자극된 전사 활성화에 대해 어떠한 길항 효과도 관찰되지 않았다. 다수의 스테로이드계 리간드들이 다른 핵 호르몬 수용체와 교차 반응하지만, 화합물 IV의 작용은 ERα와 ERβ에 특이적이다. 화합물 IV를, 전사 활성화 분석에서, 작용제 및 길항제 2가지 방식으로, 글루코코르티코이드 수용체 (GR), 미네랄로코르티코이드 수용체 (MR), 프로게스테론 수용체 (PR), 안드로겐 수용체 (AR)의 랫 이소형, 및 파르네소이드 X 수용체 (FXR), 간 X 수용체 (LXT), 퍼옥시좀 증식체-활성화 수용체 (PPAR-α 및 PPAR-γ), 및 레티노이트 X 수용체 (RXR-α)의 인간 이소형에 대한 교차 반응성에 대하여 스크리닝하였다. 화합물 IV는 이러한 분석들 중 어떠한 분석에서도 어떠한 작용제 또는 길항제 활성도 나타내지 않았으며, 이는 화합물 IV가 이들 핵 호르몬 수용체 수퍼패밀리 멤버들과 기능적으로 교차 반응하지 않는다는 결론을 뒷받침한다.
실시예 7
선택 화합물의 전사활성화
작용제 및 길항제 방식의 전사활성화 분석을 수행하여, 화합물이 작용제인지, 길항제인지 또는 부분적인지를 확인하였다.
방법
랫 에스트로겐 수용체 (ER-α 및 ER-β)를 랫 난소 cDNA로부터 pCR 3.1 플라스미드 벡터 백본에 클로닝하였다. 시퀀싱을 수행하여 임의 돌연변이 부재를 결정하였다. HEK-293 세포를 둘베코 최소 필수 배지 (DMEM) + 5% charcoal-제거 소 태아 혈청 (csFBS)에 24웰 플레이트에 웰 당 100,000개의 세포로 접종하였다. 상기 세포를 0.25 ㎍ ERE-LUC, 0.02 ㎍ CMV-LUC (renilla luciferase) 및 12.5 ng의 랫 ER-α또는 25 ng 랫 ER-β와 함께 리포펙타민 ((Invitrogen, Carlsbad, CA)을 이용하여 형질감염시켰다. 상기 세포를 형질감염 후 다양한 농도의 화합물 또는 화합물들의 조합 및 에스트라디올로 24시간 처리하여, 길항 활성을 결정하였다. 형질감염 48시간 후, 루시퍼라아제 분석을 수행하였다.
결과
전사활성화 시스템으로 본 발명의 화합물을 스크리닝하여, 화합물이 작용제, 길항제 및 부분적 작용제의 3가지 클래스에 모두에 속한다는 것을 확인하였다. 작용제 및 길항제의 예를 표 3에 나타낸다. 전사활성화 결과는 이소형 선택성에 대한 결합성 결과와 매우 잘 매치되었다.
표 3은 본 발명의 일부 선택된 화합물들에 대한 EC50와 IC50 전사활성화 값을 제공한다.
표 3. 본 발명의 선택 화합물의 전사활성화 (작용제 및 길항제 양자)
화합물 ER-α
EC 50 (nM) 		ER-β
EC 50 (nM) 		ER-α
IC 50 (nM) 		ER-β
IC 50 (nM)
Figure pct00070
 0.65 40.4 >1000 >1000
Figure pct00071

IX (또는 X) 		>1000 >1000 2.207 145
실시예 8
사이노몰거스 원숭이에서의 테스토스테론 억제
2세 연령의 생식선-미손상 수컷 사이노몰거스 원숭이 (n=2)를, USDA 가이드라인에 적합하게 실험을 수행하는 동안 사육하였고, 영장류 사료과 물에 자유롭게 접근할 수 있게 하였다 (경구 투여 전 금식은 제외함). 동물에 연속 7일 동안 Tween 80/탈이온수의 마이크로에멀젼 비히클 중의 식 IV의 화합물을 30 mg/kg의 경구 위관 영양 투여량으로 1일 1회 투여하였다. 1 (베이스라인), 3, 4, 5, 6, 및 7일째에, 경구 투여량을 투여하기 전에, 혈청 샘플을 정맥 천자에 의하여 수집하였다. 테스토스테론 및 총 안드로겐을 HPLC 방법과 조합하거나 조합하지 않은 효소 면역분석(EIA)법을 이용하여 각각 정량하였다. 식 IV의 화합물로 6일간 처리한 후, 테스토스테론 및 총 안드로겐에 대해 시간-의존적인 감소가 명확하게 나타났다 (테스토스테론/디하이드로테스토스테론). 식 IV의 화합물은 베이스라인 값을 기준으로 동물 #1 및 동물 #3에서 각각 58% 및 64%로 테스토스테론 수준을 억제하였다 (도 1에서 실선; 표 4 참조). 유사하게, 총 안드로겐 수준은 베이스라인 값과 비교하여 동물 #1 및 #3에서 56%로 억제되었다 (도 1의 파선; 표 4 참조).
수컷에서의 뇌하수체-고환축의 에스트로겐 피드백과 일치되게, 이러한 결과는 식 IV의 화합물을 반복 경구 투여 (30 mg/kg)한 후 무손상 비인간 영장류 (사이노몰거스 원숭이)에서 혈청 호르몬 (테스토스테론 및 총 안드로겐)의 억제에 대한 강력한 약리학적 반응을 입증하였다.
표 4. 매일 식 IV 의 화합물을 30 mg / kg 으로 경구 투여한 무손상 수컷 원숭이에 서의 혈청내 테스토스테론 및 총 안드로겐 수준 (0일에 최초 투여).
테스토스테론 총 안드로겐
혈청 수준 (pg/mL) 혈청 수준 (pg/mL)
일 동물 1 동물 3 동물 1 동물 3
0 (베이스라인) 1120 617 1868 1643
2 937 479 1178 847
3 784 437 1078 786
4 552 415 988 924
5 403 276 966 664
6 474 221 819 726
베이스라인에서의 감소율 베이스라인에서의 감소율
일 동물 1 동물 3 동물 1 동물 3
0 (베이스라인) 100 100 100 100
2 16 22 37 48
3 30 29 42 52
4 51 33 47 44
5 64 55 48 60
6 58 64 56 56
실시예 9
랫에서의 LH 및 테스토스테론 호르몬의 수준 억제
생체내 투여량-반응 연구를 수행하여, 무손상 및 고환 절제 (ORX) 수컷 랫에서 화합물 IV의 LH 억제 효과를 평가하였다. 무손상 및 ORX 동물에서, 화합물 IV는 매일 ≥ 10 mg/kg의 투여량 수준에서 각각의 대조군과 비교하여 LH 수준을 상당히 억제하였다 (FSH 수준에서도 동일한 억제 패턴이 관찰되었음). LH 억제로, 0.08 ng/mL인 정량 한계 이하로 (BLOQ) 테스토스테론 수준이 크게 감소되었고, 전립선, 정낭 및 항문거근은 매우 안드로겐-의존성 기관이므로 이들의 무게가 감소되었다. 무손상 동물에서의 이들 표적 장기의 투여량 의존적인 무게 감소는, 거세된 대조군 수준으로의 정낭 및 항문거근 무게 감소로 지적되었다. 무손상 동물에서 전립선 무게가 상당히 감소되었으나, 이러한 값은 거세된 대조군 수준에 도달하지 못하였다. 결과를 이하 표 6에 요약한다.
재료 및 방법:
대략 200g 무게의 수컷 Sprague-Dawley 랫은, 음식물 (2016 Teklad Global 16% Protein Rodent Diet, Harlan, Madison, WI)과 물을 무제한 공급하면서 12-h 명/암 사이클로 유지하였다. 동물 프로토콜은 테네시 대학의 동물 실험 윤리 위원회로부터 검토 및 승인받았다.
이러한 연구를 위한 시험 물질을 정량하고, PEG 300 (Acros Organics, NJ)으로 희석한 10% DMSO (Fisher)에 용해하여 적합한 투여 제제를 제조하였다. 이러한 연구를 위해, 60 마리의 수컷 Sprague-Dawley 랫을 체중에 대하여 무작위 추출하고, 12개의 처리군 중 하나로 지정하였다 (n = 5 동물/군). 처리군은 표 5에 열거한다. 동물은 케이지 당 2 내지 3마리의 동물 군으로 수용하였다. 대조군 (무손상 및 고환절제 (ORX))에는 비히클을 매일 투여하였다. 화합물 IV를 0.3, 1, 3, 10 및 30 mg/kg/일의 투여량으로 무손상 및 ORX 군 둘다에 피하 주사를 통하여 투여하였다 (200 μL).
14일 투여 요법 후, 동물을 마취시켜 (케타민/크실라진, 87:13 mg/kg) 희생시키고, 체중을 기록하였다. 또한, 복측 전립선, 정낭 및 항문 거근을 취하여, 외부 조직을 제거한 다음, 각각 칭량하였다. 장기의 무게를 체중에 대하여 정규화하여, 무손상 대조군의 백분율로서 표시하였다. 혈액을 이소플루란 마취 하에 복부 대동맥으로부터 채혈하고, 응고시켰다. 혈청을 원심분리에 의하여 분리하고, 혈청 호르몬 수준을 측정하기 전에 -80℃에 저장하였다. 혈청 황체형성 호르몬 (LH)과 여포자극 호르몬 (FSH) 농도를, 제조사의 지침에 따라 랫 뇌하수체 루미넥스 분석 (Millipore, Billerica, MA)에 의하여 측정하였다. 이러한 분석에서 정량 하한은 LH가 3.2 pg/mL, FSH가 32 pg/mL이었다. 테스토스테론을 LLOQ가 0.08 ng/mL인 테스토스테론 EIA (Alpco Diagnostics, Salem, NH)로 측정하였다. 상기 정량 하한 이하의 (BLOQ) 혈청 호르몬 값은 그룹 평균 분석에서 제외하였다. 따라서, 샘플 그룹에서 기록된 LH 및 T의 BLOQ 값은 실제값보다 높다. 이러한 분석 방법은 가장 보존적인 LH 및 T 억제에 대한 추정치를 제공하였다. 피셔의 Least Signigicant Difference 시험을 이용하여 개별 투여군을 무손상 및 ORX 비히클 대조군과 비교하였다. 유의성은 P-값 < 0.05로서 선험적으로 규정하였다.
표 5. 처리군
그룹 생식선 상태 투여량 ( mg / kg / day ) 시험 물질
1 무손상 -- 비히클
2 ORX -- 비히클
3 무손상 0.3 화합물 IV
4 무손상 1 화합물 IV
5 무손상 3 화합물 IV
6 무손상 10 화합물 IV
7 무손상 30 화합물 IV
8 ORX 0.3 화합물 IV
9 ORX 1 화합물 IV
10 ORX 3 화합물 IV
11 ORX 10 화합물 IV
12 ORX 30 화합물 IV
무손상 및 ORX 랫에서의 황체형성 호르몬 수준 (표 6)
무손상 및 ORX 비히클 대조군에서의 LH 수준 (평균 ± SD)은 각각 1.46 ± 0.64 및 11.1 ± 3.9 ng/mL이었다. 화합물 IV는 무손상 동물에서 투여량 의존적인 방식으로 LH 수준을 감소시키며, 일일 투여량 ≥ 3 mg/kg에서 통계학적으로 유의한 감소에 도달하였다. 무손상 화합물 IV로 처리된 동물에서의 LH 수준은, 0.3, 1, 3, 10 및 30 mg/kg/일로 투여한 후, 각각 0.863 ± 0.384, 0.704 ± 0.530, 0.395 ± 0.302, 0.226± 0.165, 및 0.236 ± 0.176 ng/mL이었다. ORX 수컷에서의 LH 수준 역시 화합물 IV의 처리에 의해 유의하게 감소하였다. ORX 동물에서의 LH 수준은 0.3, 1, 3, 10 및 30 mg/kg/일로 투여한 후, 각각 15.4 ± 2.9, 13.5 ± 2.2, 6.5 ± 5.6, 0.425 ± 0.135, 및 0.368 ± 0.119 ng/mL이었다. 결과는 도 10a에 그래프로 제시한다.
무손상 및 ORX 랫에서의 여포자극 호르몬 수준 (표 6)
무손상 및 ORX 비히클 대조군에서의 혈청내 FSH 수준은 각각 20.9 ± 8.5 및 93.5 ± 13.8 ng/mL이었다. 무손상 동물의 경우, 화합물 IV는 FSH 수준을 투여량 의존적으로 감소시켰으며, 투여량 ≥ 10 mg/kg/일 수준에서 유의한 감소가 관찰되었다. 화합물 IV를 처리한 무손상 동물에서의 FSH 수준은 0.3, 1, 3, 10 및 30 mg/kg/일로 투여한 후, 각각 17.3 ± 6.4, 15.7 ± 7.3, 18.4 ± 7.7, 9.2 ± 4.0, 및 6.3 ± 1.8 ng/mL이었다. ORX 동물의 경우, LH 수준은 0.3, 1, 3, 10 및 30 mg/kg/일로 투여한 후, 각각 115 ± 17, 114 ± 22, 65.2 ± 31.9, 27.6 ± 8.2, 및 15.1 ± 4.1 ng/mL이었다. 그 결과는 도 10b에 그래프로 제시한다.
무손상 및 ORX 랫에서의 테스토스테론 수준
무손상 비히클 대조군의 혈청 테스토스테론은 2.4 ± 1.1 ng/mL이었다. T에 대한 정량 하한은 0.08 ng/mL이었다. 0.08 ng/mL 미만의 값은 정량 한계 이하 (BLOQ)로 지정한다. 무손상 동물에서, 식 IV의 화합물은 T 수준을 투여량 의존적으로 감소시켰으며, ≥ 3 mg/kg/일의 투여량에서 유의한 감소가 관찰되었다. 식 IV의 화합물이 처리된 무손상 동물의 경우, 테스토스테론 수준은 0.3, 1, 3, 10 및 30 mg/kg/일로 투여한 후, 각각 2.6 ± 1.7, 1.6 ± 1.0, 0.7 ± 0.4, BLOQ, 및 BLOQ ng/mL이었다. ORX 동물의 경우, 화합물 IV로 처리된 모든 그룹과 비히클 처리군은 T 수준이 BLOQ였다. 무손상 동물에 대한 결과를 도 10c (및 도 2)에 그래프로 제시한다 (BLOQ 값은 그래프로 제시하기 위한 정량 한계로 제시됨).
도 9에 제시되는 바와 같이, 화합물 IV를 3 mg/kg, 10 mg/kg 및 300 mg/kg의 투여량으로 투여하였을 때, 24h, 74h 및 168h 후, 무손상 수컷 랫에서의 혈청내 테스토스테론의 신속하고, 강력한 억제가 측정되었다.
장기의 무게 (표 6)
전립선, 정낭 및 항문거근의 무게를 측정하여 T의 억제를 확인하였다. 장기 무게 (평균 ± SD)를 도 10d, 10e 및 10f로 각각 제시한다. 전립선, 정낭 및 항문거근에서의 투여량 의존적인 무게 감소가 화합물 IV로 처리된 무손상 동물에서 관찰되었다. 무손상 동물에서의 전립선 무게는, 0.3, 1, 3, 10 및 30 mg/kg/일로 투여 후, 각각 84.0 ± 19.2, 75.2 ± 20.7, 68.2 ± 8.1, 45.1 ± 20.0, 및 43.6 ± 8.8이었다. ORX 동물에서의 전립선 무게는 0.3, 1, 3, 10 및 30 mg/kg/일로 투여한 후, 각각 19.0 ± 4.2, 17.4 ± 3.4, 19.6 ± 6.7, 22.9 ± 5.4, 및 20.6 ± 2.1이었다. 무손상 동물에서의 정낭 무게는, 0.3, 1, 3, 10 및 30 mg/kg/day로 각각 투여한 후, 각각 76.2 ± 7.8, 66.3 ± 27.2, 51.8 ± 28.5, 19.1 ± 7.0, 및 17.9 ± 3.3이었다. ORX 동물에서의 정낭 무게는, 0.3, 1, 3, 10 및 30 mg/kg/day로 투여한 후, 각각 12.2 ± 1.3, 16.6 ± 5.4, 16.5 ± 4.8, 13.3 ± 1.9 및 12.9 ± 2.1이었다. 무손상 동물에서의 항문거근의 무게는, 0.3, 1, 3, 10 및 30 mg/kg/day로 투여한 후, 각각 86.9 ± 10.0, 82.1 ± 12.1, 65.2 ± 4.4, 57.8 ± 11.2 및 58.1 ± 4.7이었다. ORX 동물에서의 항문거근 무게는 0.3, 1, 3, 10 및 30 mg/kg/day로 투여한 후, 각각 54.5 ± 6.6, 49.6 ± 7.0, 53.6 ± 10.0, 51.1 ± 4.9, 및 49.2 ± 4.2이었다.
LH 억제 및 장기 무게 데이타를 표 6에 요약 개시한다.
표 6. 혈청 호르몬 및 장기 무게에 대한 식 IV 화합물의 생체내 효과
생식선 상태 화합물 투여량
(mg/kg/일)		 LH
(ng/mL)		 FSH
(ng/mL)		 전립선
(무손상 대비 %)		 정낭
(무손상 대비 %)		 항문거근(무손상 대비 %)
무손상 비히클 -- 평균 1.46b 20.9b 100.0b 100.0b 100.0b
S.D. 0.642 8.49 28.6 13.4 4.97
ORX 비히클 -- 평균 11.1a 93.5a 13.7a 14.0a 58.8a
S.D. 3.87 13.8 2.56 2.93 6.62
무손상 화합물 IV 0.3 평균 0.863b 17.3b 84.0b 76.2a,b 86.9a,b
S.D. 0.384 6.44 19.2 7.83 10
무손상 화합물 IV 1 평균 0.704b 15.7b 75.2b 66.3a,b 82.1a,b
S.D. 0.53 7.26 20.7 27.2 12.1
무손상 화합물 IV 3 평균 0.395a,b 18.4b 68.2a,b 51.8a,b 65.2a
S.D. 0.302 7.72 8.12 28.5 4.35
무손상 화합물 IV 10 평균 0.226a,b 9.25a,b 45.1a,b 19.1a 57.8a
S.D. 0.165 3.97 20 6.98 11.2
무손상 화합물 IV 30 평균 0.236a,b 6.25a,b 43.6a,b 17.9a 58.1a
S.D. 0.176 1.82 8.75 3.33 4.71
ORX 화합물 IV 0.3 평균 15.4a 116a 19.0a,b 12.2a 54.5a
S.D. 2.94 17.2 4.19 1.31 6.56
ORX 화합물 IV 1 평균 13.5a 114a 17.4a 16.6a 49.6a
S.D. 2.18 22.3 3.4 5.36 7.04
ORX 화합물 IV 3 평균 6.5 65.2a 19.6a 16.5a 53.6a
S.D. 5.63 31.9 6.67 4.82 10
ORX 화합물 IV 10 평균 0.425a,b 27.6b 22.9a,b 13.3a 51.1a
S.D. 0.135 8.16 5.44 1.91 4.88
ORX 화합물 IV 30 평균 0.368a,b 15.1b 20.6a,b 12.9a 49.2a,b
S.D. 0.119 4.11 2.08 2.14 4.21
a P<0.05 vs. 무손상 비히클. b P<0.05 vs. ORX 비히클
실시예 10
랫 및 원숭이에서의 화합물 IV 에 의한 억제 후 테스토스테론의 수준 회복
화합물 IV를 이용한 화학적 거세의 가역성을 연구하였다
재료 및 방법:
대략 200g 무게의 수컷 Sprague-Dawley 랫 35 마리를 음식물(2016 Teklad Global 16% Protein Rodent Diet, Harlan, Madison, WI)과 물을 무제한 공급하면서 12 시간 명/암 사이클에서 유지하였다. 동물 프로토콜은 테네시 대학의 동물 실험 윤리 위원회로부터 검토 및 승인받았다.
본 연구를 위한 시험 물질을 정량하고, PEG 300 (100%) (Acros Organics, NJ)에 용해하여시 적합한 투여 제제를 제조하였다. 동물을 무작위로 10 처리군들 중 하나로 지정하였다 (n = 5 동물/군). 처리군을 표 7에 열거한다. 동물을 케이지 당 2-3 마리 동물의 군으로 수용하였다. 무손상 동물에서 테스토스테론 베이스라인 수준을 측정하기 위해 연구 개시에 (1일) 그룹 1을 희생시켰다. 그룹 2-7에 3일 동안 매일 1, 3, 또는 30 mg/kg의 투여량으로 경구 위관영양을 통하여 투여하였다. 그룹 2, 3 및 4를 4일째에 희생시켜, 최대 테스토스테론 억제를 측정하였다. 그룹 5, 6, 및 7을 약물을 투여하지 않는 워시아웃 기간으로 14일 동안 회복되게 두었다.
표 7. 처리군
그룹 화합물 IV P.O. 투여량 처리
그룹 1 -- 베이스라인
그룹 2 3일간 1 mg/kg 회복 무
그룹 3 3일간 3 mg/kg 회복 무
그룹 4 3일간 30 mg/kg 회복 무
그룹 5 3일간 1 mg/kg 14일 회복
그룹 6 3일간 3 mg/kg 14일 회복
그룹 7 3일간 30 mg/kg 14일 회복
결과:
무손상 랫에서 혈청내 테스토스테론 수준은 베이스라인에서 6.4 ± 3.1 ng/mL (평균 ± SD)이었다. 3 내지 30 mg/kg의 투여량으로 3일 동안 투여한 화합물 IV는 혈청내 테스토스테론 수준을 각각 1.47 ± 0.26 및 1.62 ± 0.49 ng/mL로 유의하게 억제하였다. 3일 동안 화합물 IV를 1 mg/kg으로 투여받은 동물에서는 유의한 억제가 관찰되지 않았다. 가장 중요하게는, 3일간 화합물 IV를 1, 3 또는 30 mg/kg으로 각각 투여받은 동물의 경우, 14일간의 회복 기간을 경과한 후 측정하였을 때, 혈청내 테스토스테론 수준은 각각 3.3 ± 1.92, 3.00 ± 1.06 및 3.8 ± 1.72이었으며, 도 23에 도시된 바와 같이 무손상 랫에서의 베이스라인 혈청내 테스토스테론 농도와 통계학적으로 유의하게 다르지 않았다.
본 연구는 무손상 수컷 랫에서 화합물 IV가 혈청내 테스토스테론 수준을 신속히 억제함을 보이는 이전의 결과를 검증한다. 3일 동안 ≥ 3 mg/kg/일로 투여받은 투여량 그룹에서는 혈청내 테스토스테론 수준의 억제가 관찰되었다. 1 mg/kg 투여량 그룹에서는 혈청 테스토스테론의 유의한 감소는 관찰되지 않았다. 그러나, 14일간의 회복 기간내에, 혈청 테스토스테론 수준은 무손상 대조군 수준으로 회복되었다. 이러한 연구는 랫에서 화합물 IV에 의한 약리학적 거세가 가역적임을 보여준다.
화합물 IV의 무손상 수컷 원숭이에서의 테스토스테론 수준의 억제 및 회복에 대한 영향을 경구 약동학적 연구과 함께 평가하였다. 3마리의 처리 나이브 수컷 사이노몰거스 원숭이 (2 내지 3 연령)에 화합물 IV를 연속 7일간 매일 30 mg/kg의 투여량으로 경구 위관영양에 의해 투여하였다. 혈액 샘플을 수집하고, 각각 테스토스테론 및 화합물 IV의 정량 측정을 위해 혈청과 혈장으로 분리하였다. 결과는, 화합물 IV의 일일 투여량이 베이스라인과 비교하여 세 마리의 수컷 원숭이 모두에서 최대 47%로 순환성 안드로겐 (주로 테스토스테론 및 디하이드로테스토스테론) 수준을 감소시켰음을 나타낸다 (베이스라인, 2일 및 6일 처리시, 각각 [평균 ± SEM] 159 ± 72.5, 997 ± 104, 및 852 ± 136 ng/mL의 수준). 18일 약물 무처리 회복 기간 이후에, 안도르겐 수준은 정상으로 회복되었고, 처리전 베이스라인과 유의하게 다르지 않았다 (회복 후 1757.7 ± 369.5 ng/mL).
실시예 11
랫에서 LH와 테스토스테론가 감소됨에도 불구하고, 골 유지 (표 8)
골에 대한 식 IV의 화합물의 처리 효과를 연구하였다. 경구 투여된 식 IV의 화합물은 무손상 수컷 랫에서 LH 억제와 관련된 골 손실을 완전히 예방하였다. 무손상 동물에서 1일 ≥ 10 mg/kg의 투여량의 식 IV의 화합물에 의해 유의한 LH 감소가 유도되었다. 1일 1 mg/kg에서, 식 IV의 화합물은 LH를 유의하게 감소시키지 않았으나, 이 투여량에서 전립선, 정낭 및 항문거근의 유의한 감소가 명확하게 나타났으며, 이는 순환성 테스토스테론의 감소가 이러한 안드로겐 반응성 장기와 생리학적으로 관련되어 있음을 의미한다. 그러나, 식 IV의 화합물을 1 mg/kg/일로 투여하면, 해면골 부피는 (원위 대퇴골에서 측정됨) 무손상 대조군의 수준으로 유지되었다. 1일 10 및 30 mg/kg의 투여량으로 투여시, 식 IV의 화합물은 원위 대퇴부의 골 부피를 무손상 대조군 보다 높게 유의하게 증가시켰다. 이러한 데이터는, 화합물 IV가, 무손상 랫의 LH 수준을 감소시키는 투여량 수준에서, 해면 골밀도(BMD)와 골 부피 백분율을 증가시켰음은 나타낸다. 상기 연구로부터 수득한 데이터를 표 8에 제시한다.
표 8. 랫의 골, 장기 무게 및 혈청 호르몬 파라미터에 대한 화합물 IV의 생체내 효과
생식선 상태 화합물 투여량 (mg/kg/일) 골 밀도
(g/cm3)		 골 부피 백분율 (BV/TV)
(%)		 전립선
(무손상 대비 %)		 정낭
(무손상 대비 %)		 항문 거근
(무손상 대비 %)		 FSH
(ng/mL)		 LH
(ng/mL)
무손상 비히클 -- 평균 0.274b 20.2b 100.0b 100.0b 100.0b 9.93b 0.781b
S.D. 0.033 3.57 11.1 15.9 11.6 2.94 0.263
ORX 비히클 -- 평균 0.224a 15.4a 14.8a 10.3a 59.4a 117a 22.0a
S.D. 0.025 2.6 4.08 0.767 7.26 40.2 5.81
무손상 화합물 IV 1 평균 0.273b 20.0b 69.2a,b 44.6a,b 80.0a,b 14.1a,b 0.820b
S.D. 0.04 4.08 13.5 15.7 6.69 4.07 0.392
무손상 화합물 IV 10 평균 0.326a,b 25.9a,b 30.7a,b 12.8a,b 58.1a 5.48a,b 0.060a,b
S.D. 0.048 4.76 12.4 0.886 9.68 1.97 0.092
무손상 화합물 IV 30 평균 0.326a,b 25.5a,b 30.1a,b 14.4a,b 56.1a 6.32a,b 0.078a,b
S.D. 0.046 4.49 17.4 1.45 4.67 3.4 0.114
a P <0.05 vs 무손상 비히클. b P <0.05 vs ORX 비히클
실시예 12
17β 하이드록시스테로이드 디하이드로게나제 5 (17β-HSD5) 효소 활성에 대한 영향
HSD 패밀리 구성원들은 순환성 스테로이드의 전환에 관여한다. 17β-HSD5는 안드로스텐디온을 테스토스테론으로, 에스트론을 에스트라디올로 전환한다. 또한, 이는 프로스타글란딘 합성에도 관여한다. 본 발명의 일부 선택 화합물의 17β-HSD5 활성을 저해하는 능력이 입증되었다.
방법
인간 17β-HSD5를 pGEX 4t1 벡터에서 클로닝하여, 정제된 단백질을 제조하였다. 정제된 단백질을 적정 완충액 중에서 본 발명의 대표적인 화합물, 14C 안드로스텐디온 및 NADPH와 함께 인큐베이션하였다. 합성된 테스토스테론을 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하고, 공기 건조한 다음, 박막 크로마토그래피 (TLC) 플레이트에 스팟팅하여 전개시켰다. TLC를 포스포르이미저에 노출시키고, 테스토스테론 밴드의 세기를 정량하였다. 인도메타신을 양성 대조군 (LHRH 작용제)으로 사용하였다.
결과
화합물 IV를 시험하였으며, 이것은 17β-HSD5 효소 활성에 대해 부분 저해 효과를 나타내었다. 양성 대조군 (LHRH 작용제)인 인도메타신은 도 3에 제시된 바와 같이, 예상했던 상기 효소에 대한 강한 저해를 나타내었다.
실시예 13
독성 연구
시험관내 인간 혈소판 응집 분석을 이용하여, 화합물 IV 및 디에틸스틸베스트롤 (DES, 양성 대조군)의 혈전 가능성을 비교하는 연구를 수행하였다. 남성이 화합물 IV의 대상 치료 집단이므로 (LH 억제), 건강한 남성 기증자로부터 취한 혈액을 연구에 사용하였다. 혈소판 풍부 혈장을 에스트라디올 (E2), DES, 화합물 IV 또는 비히클 중 어느 하나와 함께 30초간 사전 인큐베이션한 다음, 트롬빈 (0.3 unit)을 첨가하여 혈소판 응집을 유도하였다. 연구 결과는 DES와의 사전 인큐베이션이 트롬빈-유도된 혈소판 응집을 대략 10배 증가시켰음을 나타낸다. 그러나, 화합물 IV 및 에스트라디올은 혈소판 풍부 혈장에서 응집을 감소시켰다. 이러한 데이터는, 화합물 IV가 DES와 비교하여 시험관내 인간 혈소판 반응성을 감소시켰음을 입증하며, 화합물 IV가 DES 보다 낮은 혈전색전성 잠재성을 가질 수 있음을 시사한다 (도 4).
실시예 14
화합물 IV의 일과성 열감에 대한 영향
Simpkins et al (1983)에 의해 개발되고 폐경기 일과성 열감과 몇가지 유사성을 가지는 것으로 입증된, 모르핀 의존성 랫 모델 (MD 모델)을 이용하여, 화합물 IV의 일과성 열감에 효과를 조사하기 위한 연구를 수행하였다. 인간 증상과 유사한 것 외에도, 본 실험 동물 모델은 검사 소요 시간이 짧아, 꼬리 피부 온도 (TST)를 이용하여 혈관 운동 신경을 완화시킬 수 있는 화합물을 동정하기 위한 유용한 고성능 스크리닝 도구가 된다. TST 프로브 TA-40 (Data Sciences International, MN)을 꼬리 베이스에 테이핑하고, 15분간 베이스라인 온도를 달성하였다. 15분 후, 동물에 날록손 (1 mg/kg, SQ)을 처리하여, 모르핀의 효과를 반전시켰다. 꼬리 피부 온도 (TST)를 실험 전 과정 동안 5초의 샘플링 주기로 날록손 처리 후 1시간 동안 측정하였다. 데이터 획득한 후, 각 동물에 대해 매 60초간 기록한 온도의 변동 평균을 계산하고, 추가로 분석하였다. 베이스라인 온도를 날록손 투여 이전의 15분간 수득한 평균 온도로서 추정하였다. 선형 사다리꼴(trapezoid) 방법을 이용하여, 날록손 투여 이후 모든 값을 베이스라인으로부터 제하여, 곡선 이하 면적 (AUC)을 계산하였다.
화합물 IV는 모르핀-중단 모델에서 일과성 열감을 약화시켰으며 (도 13 참조), 화합물 IV 10 mg에서 최선의 결과가 수득되었다. 17βE2를 100% DMSO 중의 5 mg/kg로 사용하였다.
실시예 15
랫에서의 화합물 IV 대 DES
LHRH 작용제를 도입하기 전에, 에스트로겐, 주로 디에틸스틸베스트롤 (DES)을 통해 뇌하수체내 에스트로겐 활성을 증가시킴으로써, 거세 테스토스테론 수준을 달성하였다. DES는 테스토스테론을 거세 수준으로 억제함에 있어서 LHRH 작용제와 동등하게 효과적이었다. DES로 처리된 환자는 일과성 열감 또는 골 손실을 나타내지 않았으나, LHRH 작용제를 이용하는 ADT 보다 높은 비율로 여성형 유방을 나타내었다. 공교롭게도, DES 및 에스트라디올과 같은 강력한 효능의 순수한 에스트로겐은 종종 중증 심혈관 및 혈전 색전증 합병증의 고 위험도와 관련있어, 그 임상적 이용이 제한된다. DES에 의한 정맥 혈전 색전증 합병증의 위험성 증가는, 다른 호르몬 수용체와의 교차 반응성으로 인한 것이라는 가설이 제기되어 왔으나, 입증되지 않고 있다. 인간 혈소판을 이용한 시험관내 연구에서, 화합물 IV가 DES 보다 훨씬 낮은 친응고성 활성을 가진다는 것이 확인되었다. 따라서, 화합물 IV, ER-알파 선택 작용제는, 골다공증 또는 유해한 지질 프로파일을 야기하지 않으면서, DES의 전립선암에 대한 효과를 전달하며, 또한 LHRH 작용제의 이점을 전달할 수 있다.
화합물 IV는 랫에서 전립선 크기를 감소시키고 (도 11a), ORX 랫의 전립선 크기를 적당하게 증가시키는데 (도 11b), DES와 같이 유효하다.
DES와 화합물 IV의 차이를 도 12a - 12c에 제시하며, 여기서 DES는 글루코코르티코이드 수용체 (GR) (도 12a) 및 안드로겐 수용체 (AR) (도 12b)와 교차 반응하는 반면, 화합물 IV는 그러하지 않았다. 또한, DES는 에스트로겐 관련 수용체 (ERR) 전사활성화를 길항작용하는 반면, 화합물 IV는 그러하지 않았다. 화합물 IV는 도 12c에 도시된 바와 같이 3종의 ERR 이소형 (ERR-α. ERR-β 및 ERR-γ) 중 어느 것과도 교차반응하지 못하였다.
실시예 16
원숭이 독성 연구 - 90일
Mauritius 기원의 콜로니-생육시킨 사이노몰거스 마카크를 수득하였다. 13주 임시 기간으로 수컷 사이노몰거스 원숭이에서 화합물 IV 및 양성 대조군 (LHRH 작용제)의 39주 경구 약리학 및 독성학 평가로서 전향적 연구를 설계하였다. 처리 개시 전에 5-8 연령의 총 39 마리의 성적으로 성숙한 수컷 원숭이를 무작위로 5개의 그룹으로 할당하였다. 그룹은, 1) 비히클 대조군, 2) 1 mg/kg 화합물 IV, 3) 10 mg/kg 화합물 IV, 4) 100 mg/kg 화합물 IV, 및 5) 양성 대조군 (LHRH 작용제)을 포함한다. 그룹 1 및 5의 경우, 비히클 대조군 물질 (Tween 80/PRANGTM), 또는 그룹 2, 3 및 4의 경우, 비히클 중의 화합물 IV를 이용하여, 39주간 1일 1회로 케이지-사이드 투여에 의하여 약물을 경구 전달하였다. 화합물 IV의 투여량 수준은 그룹 2, 3 및 4의 경우 각각 1, 10 및 100 mg/kg/일이었다. 경구 투여량을 각각의 동물에 대한 가장 최근에 입수한 체중을 기준으로 계산하여, 10 mL/kg 투여량 부피로 전달하였다 (도 14). 그룹 5의 동물에는 또한 39주의 연구 기간 동안 양성 대조군 (LHRH 작용제)의 1일 1회 피하 주사하여 주입하였다 (0.02 mL 일정 용량). 일반적 외양 및 임상 신호를 매일 관찰하고, 기록하였다. 정기적인 평가 및 기타 연구 조사 선별을 연구 프로토콜에 지시된 바와 같이 수행하였다. 선별 파라미터는, 비제한적인 예로서, 테스토스테론, 전립선 특이 항원 (PSA), 및 전립선 부피 및 중량을 포함한다.
효소 면역분석법 (EIA)과 화학발광 면역분석법 (LIA, ALPCO Diagnostics, Salem NH)을 이용하여, 각각 테스토스테론과 총 PSA 수준을 혈청 샘플에서 정량하였다 (표준 절차를 따라). 테스토스테론 평가를 위한 혈액 샘플을 모든 동물로부터 (금식 상태) 베이스라인에서 (즉, 처리 개시 전), 그리고 1, 3, 7, 14, 28, 64 및 90일째에 수집하였다. PSA 측정을 위한 혈액 샘플을 모든 동물로부터 (금식 상태) 베이스라인에서 및 6주간 수집하였다. 논의할 목적으로, 테스토스테론 및 PSA 분석에 대한 정량 한계 이하 (BLQ)인 농도의 샘플에 대한 결과를 분석의 정량 하한 (LLOQ)의 1/2로 계산하고, "최종 농도 추정치"로 간주하였다. 표 9 내지 16의 데이터를 "정량가능한 농도로서만" (즉, BLQ 값을 제외), 그리고 "최종 농도 추정치" (즉, BLQ 결과를 나타내는 샘플은 분석의 1/2 LLOQ로서 포함됨)로서 제시한다. 전립선 부피를 경직장 초음파 (TRUS) 절차를 이용하여 베이스라인 및 6주째에 마취하에 살아있는 동물에서 측정하였다. 전립선의 폭과 높이를 기록하였다. 전립선 부피를 폭 x 폭 x 높이 x pi/6 [ref]으로 계산하고, 체중에 대하여 정규화하였다. 무지방 조직과 외생 조직(extraneous tissue)을 잘라낸 후 전립선의 습윤 중량을 부검시 기록하였다.
결과 및 논의:
혈청 테스토스테론 수준을 도 15 및 표 9 내지 12에 나타낸다. 베이스라인에서, 연구 대상인 모든 원숭이의 테스토스테론 수준은 성적으로 성숙한 성체 수컷 사이노몰거스 원숭이에 대한 정상 범위내에 있었다. 그러나, 화합물 IV를 100 mg/kg/일로 투여받은 원숭이와 양성 대조군 (LHRH 작용제)으로 처리된 원숭이에서, 테스토스테론 수준이 유의하게 감소되었다. 양성 대조군 (LHRH 작용제)의 테스토스테론 수준은, 1일 및 13일에 각각 47.4% 및 547%의 초기 유의한 증가 (즉, 즉각적인 효과(flare)) (p<0.01)와, 이후, 7, 14, 28, 64 및 90일째에 3.6%, 67%, 73%, 83% 및 85%로 감소되는, 2-상 변화를 나타내었다 (도 15 및 표 9 내지 12 참조). 화합물 IV로 처리된 임의 동물에서, 최고 투여량 수준 (즉, 100 mg/kg/일)에서도, 유사한 즉각적인 효과는 관찰되지 않았으며, 100 mg/kg/일의 투여량에서 혈청 테스토스테론이 베이스라인 수치와 비교하여, 3, 7, 14, 28 및 64일째에 각각 60%, 51%, 42%, 79% 및 92%로 감소되었다 (도 15 및 표 9 및 10 참조). 화합물 IV를 100 mg/kg/일로 90일간 처리한 후, 그룹 4의 원숭이들 중 6마리에서 테스토스테론 수준이 분석의 정량 한계 미만 농도로 감소되었다 (표 11 참조). 그룹 4의 원숭이에서의 혈청 테스토스테론 수준은 각각의 베이스라인 수치와 비교하여 96%로 감소되었다 ("최종 농도 추정치", 즉, BLQ 값을 가지는 6/10 원숭이에서, 테스토스테론 수준은 LLOQ 농도의 50%로서 계산함, 표 10 참조). 90일까지 화합물 IV가 100 mg/kg/일 수준에서 혈청 테스토스테론을 양성 대조군 (LHRH 작용제) 보다 유의하게 낮은 수준으로 감소시켰다는 것에 주목하는 것이 중요하다 (p=0.013).
표 9. 화합물 IV를 매일 경구 투여한 후 무손상 수컷 원숭이에서의 평균 혈청 테스토스테론 수준 (ng/mL); ＠ 최종 농도 추정치.
일 비히클
대조군		 화합물 IV
1 mg/kg		 화합물 IV
10 mg/kg		 화합물 IV
100 mg/kg		 양성대조군
(LHRH 작용제)
평균 SEM N 평균 SEM N 평균 SEM N 평균 SEM N 평균 SEM N
0
베이스라인		 6.1 1.2 10 7.3 1.0 6 4.9 0.6 6 4.4 0.6 10 4.9 0.9 7
1 8.0 1.7 10 11 1.6 6 7.6 1.1 6 8.0 2.2 10 7.2 0.8 7
3 8.2 2.3 10 7.4 1.2 6 5.1 1.1 6 1.8* 0.5 10 32#＄ 3.8 7
7 5.9 1.2 10 6.7 0.8 6 7.7 1.9 6 2.2* 0.7 9 4.7 2.6 7
14 3.4 0.5 10 3.8 0.4 6 7.1 1.6 6 2.6 0.9 9 1.6# 0.2 7
28 3.8 0.6 10 4.7 0.9 6 9.4 2.1 6 0.9* 0.2 10 1.3# 0.2 7
64 5.1 1.1 10 4.3 0.6 6 5.4 1.5 6 0.3* 0.1 9 0.8#＄ 0.2 7
90 3.6 0.6 9 4.2 0.6 4 4.6 1.0 5 0.2* 0.0 10 0.8#＄ 0.2 7
테스토스테론 분석 LLOQ = 0.246 ng/mL; @BLOQ 값은 0.123 ng/mL, LLOQ의 반으로 계산됨.
*: 통계학적으로 유의한 (p<0.05) 화합물 IV 100 mg/kg vs. 비히클 대조군
#: 통계학적으로 유의한 (p<0.05) 양성 대조군 (LHRH 작용제) vs. 비히클 대조군
＄: 통계학적으로 유의한 (p<0.05) 양성 대조군 (LHRH 작용제) vs. 화합물 IV 100 mg/kg.
표 10. 베이스라인 대비 평균 혈청 테스토스테론 수준의 변화율 (%); ＠ 최종 농도 추정치.
일 비히클
대조군		 화합물 IV
1 mg/kg		 화합물 IV
10 mg/kg		 화합물 IV
100 mg/kg		 양성 대조군
1 31 44 54 82 47
3 35 1.8 3.5 -60 547
7 -3.2 -8.1 57 -51 -3.6
14 -44 -48 45 -42 -67
28 -38 -35 92 -79 -73
64 -16 -41 11 -92 -83
90 -42 -42 -5.5 -96 -85
테스토스테론 분석 LLOQ = 0.246 ng/mL; @BLOQ 값은 0.123 ng/mL, LLOQ의 반으로 계산됨.
표 11. 1일 화합물 IV를 경구로 투여한 후 무손상 수컷 원숭이에서의 평균 혈청 테스토스테론 수준 (ng/mL); λ 정량가능한 농도만
일 비히클 대조군 화합물 IV 1mg/kg 화합물 IV 10mg/kg 화합물 IV 100mg/kg 양성 대조군
(LHRH 작용제)
평균 SEM N 평균 SEM N 평균 SEM N 평균 SEM N 평균 SEM N
0
베이스라인		 6.1 1.2 10 7.3 1.0 6 4.9 0.6 6 4.4 0.6 10 4.9 0.9 7
1 8.0 1.7 10 11 1.6 6 7.6 1.1 6 8.0 2.2 10 7.2 0.8 7
3 8.2 2.3 10 7.4 1.2 6 5.1 1.1 6 1.8 0.5 10 32 3.8 7
7 5.9 1.2 10 6.7 0.8 6 7.7 1.9 6 2.2 0.7 9 4.7 2.6 7
14 3.4 0.5 10 3.8 0.4 6 7.1 1.6 6 2.6 0.9 9 1.6 0.2 7
28 3.8 0.6 10 4.7 0.9 6 9.4 2.1 6 0.9 0.2 10 1.3 0.2 7
64 5.1 1.1 10 4.3 0.6 6 5.4 1.5 6 0.3 0.1 9 0.8 0.2 7
90 3.6 0.6 9 4.2 0.6 4 4.6 1.0 5 0.2 0.1 4 0.8 0.2 7
테스토스테론 분석 LLOQ = 0.246 ng/mL; λBLQ 값 제외됨.
표 12. 베이스라인 대비 평균 테스토스테론 수준의 변화율(%); λ 정량가능한 농도만
일 비히클
대조군		 화합물 IV
1 mg/kg		 화합물 IV
10 mg/kg		 화합물 IV
100 mg/kg		 양성
대조군
1 31 44 54 82 47
3 35 1.8 3.5 -60 547
7 -3.2 -8.1 57 -51 -3.6
14 -44 -48 45 -42 -67
28 -38 -35 92 -79 -73
64 -16 -41 11 -92 -83
90 -42 -42 -5.5 -95 -85
테스토스테론 분석 LLOQ = 0.246 ng/mL; λBLQ 값 제외됨.
처리 개시한지 4주 이내에 혈청 PSA 수준은 또한 화합물 IV에 의해 유의하게 억제되었다. 화합물 IV를 10 mg/kg 및 100 mg/kg으로 4주간 투여한 원숭이에서 69% 및 87% (평균)의 PSA 감소가 확인된 반면, 양성 대조군 (LHRH 작용제)에서의 PSA 수준은 60%로 감소되었다 (도 16 및 표 13-16).
표 13. 화합물 IV를 매일 경구 투여한 후 무손상 수컷 원숭이에서의 평균 혈청 PSA 수준 (ng/mL); ＠ 최종 농도 추정치.
비히클
대조군		 화합물 IV
1 mg/kg		 화합물 IV
10 mg/kg		 화합물 IV
100 mg/kg		 양성 대조군 (LHRH 작용제)
평균 SEM N 평균 SEM N 평균 SEM N 평균 SEM N 평균 SEM N
투여전 1.1 0.2 10 1.0 0.2 6 0.8 0.1 6 1.0 0.1 10 1.0 0.1 7
4주 1.0 0.2 10 0.9 0.2 6 0.3* 0.1 6 0.1& 0.1 10 0.4#$ 0.1 7
PSA 분석 LLOQ = 0.0575 ng/mL; ＠BLQ 값은 0.02875 ng/mL, LLOQ의 절반으로서 계산됨.
*: 통계학적으로 유의한(p<0.05) 화합물 IV 10 mg/kg vs. 비히클 대조군
&: 통계학적으로 유의한(p<0.05) 화합물 IV 100 mg/kg vs. 비히클 대조군
#: 통계학적으로 유의한(p<0.05) 양성 대조군 (LHRH 작용제) vs. 비히클 대조군
＄: 통계학적으로 유의한(p<0.05) 양성 대조군 (LHRH 작용제) vs. 화합물 IV 100 mg/kg.
표 14. 베이스라인 대비 평균 PSA 수준의 변화율 (%); ＠ 최종 농도 추정치.
대조군 화합물 IV
1 mg/kg		 화합물 IV
10 mg/kg		 화합물 IV
100 mg/kg		 양성 대조군 (LHRH 작용제)
4-주 -7.1 -11 -69 -87 -60
PSA 분석 LLOQ = 0.0575 ng/mL; ＠BLQ 값은 0.02875 ng/mL, LLOQ의 절반으로서 계산됨.
표 15. 화합물 IV을 매일 경구 투여한 후 무손상 수컷 원숭이에서의 평균 혈청 PSA 수준 (ng/mL); λ 정량가능한 농도만.
비히클 대조군 화합물 IV 1mg/kg 화합물 IV 10mg/kg 화합물 IV 100mg/kg 양성 대조군 (LHRH 작용제)
평균 SEM N 평균 SEM N 평균 SEM N 평균 SEM N 평균 SEM N
처리전 1.2 0.2 9 1.0 0.2 6 0.8 0.1 6 1.0 0.1 10 1.0 0.1 7
4-주 1.1 0.1 9 0.9 0.2 6 0.3 0.1 5 0.3 0.1 4 0.4 0.1 7
PSA 분석 LLOQ = 0.0575 ng/mL; λBLQ 값은 상기 표에서 제외됨.
표 16. 베이스라인 대비 평균 PSA 수준의 변화율 (%); λ 정량가능한 농도만
대조군 화합물 IV
1 mg/kg		 화합물 IV
10 mg/kg		 화합물 IV
100 mg/kg		 양성 대조군
4주 -7.1 -11 -64 -72 -60
PSA 분석 LLOQ = 0.0575 ng/mL; λBLQ 값은 상기 표에서 제외됨.
실험하는 동안 전립선 부피를 주기적으로 TRUS로 측정하였다. 6주간 처리한 후 수득한 결과는, 화합물 IV 및 양성 대조군 (LHRH 작용제)의 원숭이 전립선에 대한 강력한 효과를 입증하였다. 화합물 IV는 10 mg/kg 및 100 mg/kg 투여량 수준에서 각각 25% 및 45%로 전립선 부피를 유의하게 억제한 반면, 양성 대조군 (LHRH 작용제)은 전립선 부피를 28%로 감소시켰다 (도 17 및 표 17 및 18).
표 17. 화합물 IV을 매일 경구 투여한 후 수컷 원숭이에서의 평균 전립선 부피(비율)
비히클 대조군 화합물 IV
1 mg/kg		 화합물 IV
10 mg/kg		 화합물 IV
100 mg/kg		 양성 대조군 (LHRH 작용제)
평균 SEM N 평균 SEM N 평균 SEM N 평균 SEM N 평균 SEM N
6주 438 78 10 468 78 6 327 33 6 242 28 10 315 47 7
표 18. 베이스라인 대비 평균 전립선 부피의 변화율 (%)
대조군 화합물 IV
1 mg/kg		 화합물 IV
10 mg/kg		 화합물 IV
100 mg/kg		 양성 대조군
6주 0 6.8 -25 -45 -28
부검시 전립선 무게 평가에 의해 전립선 부피의 화합물 IV로 인한 감소가 검증되었다. 13주간 처리한 후, 화합물 IV는 10 및 100 mg/kg/일로 투여받은 동물에서 각각 24% 및 21%로 평균 전립선 무게를 유의하게 감소시켰다 (도 18b 및 표 19 및 20).
표 19. 화합물 IV를 매일 경구 투여한 후 수컷 원숭이에서의 부검시 평균 전립선 무게 (g)
비히클 대조군 화합물 IV 1 mg/kg 화합물 IV 10 mg/kg 화합물 IV 100 mg/kg
평균 SEM N 평균 SEM N 평균 SEM N 평균 SEM N
13주 1.8 0.2 3 1.8 0.4 3 1.3 0.1 3 1.4 0.1 3
표 20. 베이스라인 대비 평균 전립선 무게 변화율 (%)
대조군 화합물 IV 1 mg/kg 화합물 IV 10 mg/kg 화합물 IV 100 mg/kg
13주 0 1.7 -24 -21
혈소판 응집, 프로트롬빈 시간 (PT: prothrombin time) 또는 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT: activated partial thromboplastin time)에 대해서는 명백한 효과가 관찰되지 않았다.
실시예 17
인간을 대상으로 한 화합물 IV 연구
인간 남성에 대한 화합물 IV의 효과를 확인하기 위한 연구를 수행하였다. 코호트 당 12명에서 100, 300, 600 및 1000 mg의 화합물 IV을 투여량으로서 조사하였다. 표 21은 화합물 IV를 100, 300, 600 및 1000 mg의 투여량으로 투여함에 따른 남성에서의 LH, 혈청 PSA, 자유 테스토스테론 및 총 테스토스테론 수준의 평균 변화를 나타낸다. 1-11일의 기간 동안 남성에서 평균 총 테스토스테론 수준 (nmol/L)은 투여량 의존적인 양상으로 측정되었다 (도 19). 총 테스토스테론 수준은 600 mg 및 1000 mg의 투여량에서 각각 51.9% 및 47.9%로 감소되었다.
인간에서 1-10일 동안 평균 LH 수준 (IU/L)은 투여량 의존적인 양상으로 측정되었다 (도 20). LH 수준은 100 mg, 300 mg, 600 mg 및 1000 mg의 투여량에서 각각 20.7%, 46.9%, 27.6% 및 29.2%로 증가하였다.
인간에서 평균 유리형 테스토스테론 수준 (pg/mL)은 1-10일의 기간 동안 투여량 의존적인 양상으로 측정되었다 (도 21). 유리형 테스토스테론 수준은 100 mg, 300 mg, 600 mg 및 1000 mg의 투여량에서 각각 17.0%, 18.5%, 72.7% 및 53.2%로 감소하였다.
1-10일의 기간 동안 인간에서 평균 PSA 수준 (㎍/L)은 투여량 의존적인 양상으로 측정되었다 (도 22). PSA 수준은 100 mg, 300 mg, 600 mg 및 1000 mg의 투여량에서 각각 9.2%, 24.4%, 27.5% 및 29.9%로 감소되었다. 10 및 30 mg의 투여량에서는 어떠한 변화도 주목되지 않았다.
표 21. 베이스라인 대비 평균 변화
100 mg 300 mg 600 mg 1000 mg
혈청 PSA -9.2% -24.4% -27.5% -29.9%
LH 20.7% 46.9% 27.6% 29.2%
유리형 테스토스테론 -17.0% -18.5% -72.7% -53.2%
총 테스토스테론 3.9% 7.3% -51.9% -47.9%
실시예 18
화합물 IV의 생체이용성
랫, 개 및 원숭이에 경구 투여한 후 화합물 IV는 신속히 흡수되었다. 화합물 IV의 랫에서의 경구 생체이용성은 투여되는 투여량에 따라 6% 내지 25%이었다. 폴리에틸렌 글리콜 300 (PEG300)을 이용한 제형은 일반적으로 탈이온수에 희석된 Tween 80 중에 제조한 마이크로에멀젼 보다 더 많은 노출을 발생시켰다. 개의 경우, 혈장 농도-시간 프로파일에 대한 육안 검사는 말기에 두번째 피크에 의해 입증되는 바와 같이 화합물 IV가 장간 재순환됨을 시사한다. 중요한 점은, 개의 경우, 수컷 30 mg/kg PEG300 경구 투여군에서의 노출이, 랫의 LH 억제 모델에서 최대 전립선 감소 효과를 발휘하는데 요구되는 노출을 초과한다는 것이다. 원숭이의 경우, 예비 약동학적 연구를 통해, 화합물 IV의 혈장 농도 및 7일간에 걸친 혈청 테스토스테론의 억제에 의해 입증되는 바와 같이, 이들 종에서의 경구 생체이용성이 개에서의 결과와 비슷하거나 이를 초과하는 것으로 시사되었다. 총괄적으로, 이러한 데이터는 2종의 비-설치류 동물 종에서 원하는 약리학적 효과(AUC 데이터에 근거함)를 발휘하기에 충분한 경구 노출이 달성될 수 있음을 시사한다. 나아가, 랫과 원숭이에서의 내분비 데이터는 화합물 IV의 약리학적 효과가 가역적임을 시사한다 (즉, 화합물 IV 처리를 중단하였을 때, 테스토스테론의 혈청 농도는 베이스라인 또는 정상 수준으로 회복됨).
실시예 19
화합물 IV의 약물동력학
시험관내 (마우스, 랫, 개, 원숭이 및 인간) 및 생체내 (랫) 대사 연구로부터 수득한 예비 데이터는, 화합물 IV, 이의 하이드록시화된 대사산물(들) 및 그 N-탈알킬화된 대사산물의 접합체가, 동물 및 인간에서의 화합물 IV의 전체적인 성향에 기여함을 시사한다. 종간 비교 결과는, 단지 정성적이기는 하지만, 비-임상적 종의 전체 대사산물 프로파일이 인간의 간 마이크로솜에서 형성되는 프로파일을 적절하게 반영함을 보여준다. 이러한 결과에 근거하여, 랫 및 개는 각각 약리학 및 독성학 평가를 위한 적절한 설치류 및 비-설치류 종들이다. 시험관내 연구에서, 화합물 IV가 관련된 CYP450 이소형(CYP1A2, CYP2B6, 또는 CYP3A4)을 유도하지 않으며, < 30 μM의 농도에서 CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6, 또는 CYP3A4/5를 저해하지 않는 것으로 보인다. CYP2C9는 화합물 IV에 의해 저해되나 고농도(Ki = 8 μM)에서만 그러하며, 약동학적 약물-약물 상호작용의 가능성은 희박한 것으로 간주된다.
실시예 20
화합물 IV의 생물학적 활성
화합물 IV는 hERG 채널에 대한 시험관내 저해 효과 (IC50 ≥ 300 μM)를 거의 발휘하지 않거나 발휘하지 않는다. 상기 화합물은 시험관내에서 분리된 개 퍼킨제(Purkinje) 섬유에서 10 및 100 μM의 농도에서 투여량 의존적으로 APD50 및 APD90을 감소시켰다. 그러나, 화합물 IV는 어떠한 투여량에서도 (최대 300 mg/kg) 원격계측된 개에 혈류역학적 또는 심장 기능 (혈압, 심박수, 심전도 모폴로지 또는 QT 간격)에 영향을 미치지 않았다. 어떠한 신경약물학적 또는 폐에 대한 영향도 관찰되지 않았다. 최대 30 mg/kg의 화합물 IV의 단일 경구 투여량에서 신장 기능에 대한 유의한 효과는 언급되지 않았다. 시험한 최고 투여량 (100 mg/kg)에서, 소변 부피 증가와, 뇨의 칼륨 및 염화물 배출 증가만 관찰되었다. 랫의 경우, 투여량 30 내지 300 mg/kg으로 화합물 IV를 경구 투여하면, 연동 운동이 유의하게 증가되었고, 랫에서 투여량 30 mg/kg으로 화합물 IV를 경구 투여하면, 위장관 운동성과 위산도가 유의하게 증가되었다 (평활근에 대한 영향으로 인한 것이 아닐 것 같음).
화합물 IV는 돌연변이 유발 물질이 아니었으며, 시험관내에서 인간 말초 혈액 림프구에서 최대 200 μM의 농도에서 구조적 또는 수적 염색체 이상을 유도하지 않았다. 랫 및 개는 화합물 IV를 단회 및 반복 경구 투여 (28일까지)한 후 잘 견뎠다. 신장, 간, 심장 및 기타 비-표적 관련 장기에서는 병적 변화가 관찰되지 않았다. 최대 28일간, 수컷 또는 암컷 개에 화합물 IV의 경구 투여와 관련있는 심각한 신체적 신호, 체중 영향, 임상적 병리 변화, 안과적 변화, 심전계 변화 또는 조직병리학적 변화는 없었다.
본 발명의 일부 특징들이 본원에 예시되고 기술되어 있지만, 당해 기술 분야의 당업자에 의해 다수의 수정, 치환, 변화 및 등가의 변동이 이루어질 수 있을 것이다. 따라서, 첨부된 청구범위는 본 발명의 사상에 포함되는 이와 같은 모든 변형 및 변화를 포함하는 것으로 의도된다.

Claims (24)

  1. 식 I의 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, N-산화물, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 임의의 이의 조합을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 안드로겐 차단 요법 (ADT: androgen deprivation therapy)에 의해 유발되는 일과성 열감(hot flash)을 치료하는 방법:
    Figure pct00072

    상기 식 (I)에서,
    Y는 C(O) 또는 CH2이고;
    R1, R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, N(R)2, 설폰아미드, SO2R, 알킬, 할로알킬, 아릴, O-Alk-NR5R6 또는 O-Alk-헤테로사이클이되, 상기 헤테로사이클은, 선택적으로 방향족인, 3-7원의 치환 또는 비치환된 헤테로사이클 고리이고;
    R3, R4는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시알킬, 하이드록실, 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, NHCOR, N(R)2, 설폰아미드, SO2R, 알킬, 할로알킬, 아릴 또는 보호된 하이드록실이고;
    R은 알킬, 수소, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐, CN, NO2, 또는 OH이고;
    R5 및 R6는 독립적으로 수소, 페닐, 탄소수 1-6의 알킬기, 3-7원의 사이클로알킬, 3-7원의 헤테로사이클, 5-7원의 아릴이거나; 또는 R5 및 R6는 질소 원자를 포함하는 3-7원의 고리를 형성하고;
    j 및 k는 독립적으로 1-4이고;
    Alk는 탄소수 1-7의 선형 알킬, 탄소수 1-7의 분지형 알킬, 또는 탄소수 3-8의 사이클릭 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 식 I의 화합물이 하기 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00073

    Figure pct00074

    Figure pct00075

    Figure pct00076

    Figure pct00077

    Figure pct00078
  3. 제1항에 있어서, 상기 개체가 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 인간 개체가 남성인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 개체가 전립선 암 환자인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 전립선 암이 진행성 전립선 암인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 식 I의 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, N-산화물, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 임의의 이의 조합을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 안드로겐 차단 요법 (ADT)에 의해 유발되는 일과성 열감을 억제, 저해 또는 발병을 낮추는 방법:
    Figure pct00079

    상기 식 (I)에서,
    Y는 C(O) 또는 CH2이고;
    R1, R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, N(R)2, 설폰아미드, SO2R, 알킬, 할로알킬, 아릴, O-Alk-NR5R6 또는 O-Alk-헤테로사이클이되, 상기 헤테로사이클은, 선택적으로 방향족인, 3-7원의 치환 또는 비치환된 헤테로사이클 고리이고;
    R3, R4는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시알킬, 하이드록실, 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, NHCOR, N(R)2, 설폰아미드, SO2R, 알킬, 할로알킬, 아릴 또는 보호된 하이드록실이고;
    R은 알킬, 수소, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐, CN, NO2, 또는 OH이고;
    R5 및 R6는 독립적으로 수소, 페닐, 탄소수 1-6의 알킬기, 3-7원의 사이클로알킬, 3-7원의 헤테로사이클, 5-7원의 아릴이거나; 또는 R5 및 R6는 질소 원자를 포함하는 3-7원의 고리를 형성하고;
    j 및 k는 독립적으로 1-4이고;
    Alk는 탄소수 1-7의 선형 알킬, 탄소수 1-7의 분지형 알킬 또는 탄소수 3-8의 사이클릭 알킬이다.
  8. 제7항에 있어서, 상기 식 I의 화합물이 하기 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00080

    Figure pct00081

    Figure pct00082

    Figure pct00083

    Figure pct00084

    Figure pct00085
  9. 제7항에 있어서, 상기 개체가 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 인간 개체가 남성인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제7항에 있어서, 상기 개체가 전립선 암 환자인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 전립선 암이 진행성 전립선 암인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 식 I의 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, N-산화물, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 임의의 이의 조합을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 안드로겐 차단 요법 (ADT)에 의해 유발되는 중증 일과성 열감을 치료하는 방법:
    Figure pct00086

    상기 식 (I)에서,
    Y는 C(O) 또는 CH2이고;
    R1, R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, N(R)2, 설폰아미드, SO2R, 알킬, 할로알킬, 아릴, O-Alk-NR5R6 또는 O-Alk-헤테로사이클이되, 상기 헤테로사이클은, 선택적으로 방향족인, 3-7원의 치환 또는 비치환된 헤테로사이클 고리이고;
    R3, R4는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시알킬, 하이드록실, 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, NHCOR, N(R)2, 설폰아미드, SO2R, 알킬, 할로알킬, 아릴 또는 보호된 하이드록실이고;
    R은 알킬, 수소, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐, CN, NO2, 또는 OH이고;
    R5 및 R6는 독립적으로 수소, 페닐, 탄소수 1-6의 알킬기, 3-7원의 사이클로알킬, 3-7원의 헤테로사이클, 5-7원의 아릴이거나; 또는 R5 및 R6는 질소 원자를 포함하는 3-7원의 고리를 형성하고;
    j 및 k는 독립적으로 1-4이고;
    Alk는 탄소수 1-7의 선형 알킬, 탄소수 1-7의 분지형 알킬 또는 탄소수 3-8의 사이클릭 알킬이다.
  14. 제13항에 있어서, 상기 식 I의 화합물이 하기 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00087

    Figure pct00088

    Figure pct00089

    Figure pct00090

    Figure pct00091

    Figure pct00092
  15. 제13항에 있어서, 상기 개체가 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 인간 개체가 남성인 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제13항에 있어서, 상기 개체가 전립선 암 환자인 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 전립선 암이 진행성 전립선 암인 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 식 I의 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, N-산화물, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 임의의 이의 조합을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 안드로겐 차단 요법 (ADT)에 의해 유발되는 중증 일과성 열감을 억제, 저해 또는 발병을 낮추는 방법:
    Figure pct00093

    상기 식 (I)에서,
    Y는 C(O) 또는 CH2이고;
    R1, R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, N(R)2, 설폰아미드, SO2R, 알킬, 할로알킬, 아릴, O-Alk-NR5R6 또는 O-Alk-헤테로사이클이되, 상기 헤테로사이클은, 선택적으로 방향족인, 3-7원의 치환 또는 비치환된 헤테로사이클 고리이고;
    R3, R4는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시알킬, 하이드록실, 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, NHCOR, N(R)2, 설폰아미드, SO2R, 알킬, 할로알킬, 아릴 또는 보호된 하이드록실이고;
    R은 알킬, 수소, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐, CN, NO2, 또는 OH이고;
    R5 및 R6는 독립적으로 수소, 페닐, 탄소수 1-6의 알킬기, 3-7원의 사이클로알킬, 3-7원의 헤테로사이클, 5-7원의 아릴이거나; 또는 R5 및 R6는 질소 원자를 포함하는 3-7원의 고리를 형성하고;
    j 및 k는 독립적으로 1-4이고;
    Alk는 탄소수 1-7의 선형 알킬, 탄소수 1-7의 분지형 알킬 또는 탄소수 3-8의 사이클릭 알킬이다.
  20. 제19항에 있어서, 상기 식 I의 화합물이 하기 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00094

    Figure pct00095

    Figure pct00096

    Figure pct00097

    Figure pct00098

    Figure pct00099
  21. 제19항에 있어서, 상기 개체가 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 인간 개체가 남성인 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제19항에 있어서, 상기 개체가 전립선 암 환자인 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 전립선 암이 진행성 전립선 암인 것을 특징으로 하는 방법.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8546451B2 (en) 2005-11-28 2013-10-01 Gtx, Inc. Estrogen receptor ligands and methods of use thereof
US9409856B2 (en) 2005-11-28 2016-08-09 Gtx, Inc. Estrogen receptor ligands and methods of use thereof
WO2013043304A1 (en) * 2009-02-23 2013-03-28 Gtx, Inc. Estrogen receptor ligands and methods of use thereof
EP2398322A4 (en) * 2009-02-23 2012-12-05 Gtx Inc OESTROGEN RECEPTOR LIGANDS AND METHODS OF USE
US9624161B2 (en) 2009-02-23 2017-04-18 Gtx, Inc. Estrogen receptor ligands and methods of use thereof
US9427418B2 (en) 2009-02-23 2016-08-30 Gtx, Inc. Estrogen receptor ligands and methods of use thereof
IN2014DN01959A (ko) * 2011-08-23 2015-05-15 Gtx Inc
US20160106702A1 (en) * 2014-10-16 2016-04-21 Gtx, Inc. METHODS OF TREATING UROLOGICAL DISORDERS USING SARMs

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE269213C (ko)
US3413339A (en) * 1964-06-18 1968-11-26 Parke Davis & Co Amine compounds and methods for their production
FR4333M (ko) 1965-03-24 1965-08-08
FR1536400A (fr) 1967-07-05 1968-08-16 Salicylanilides
FR1557928A (ko) 1968-01-10 1969-02-21
US3625972A (en) * 1968-07-03 1971-12-07 Sterling Drug Inc N-phenylbenzanilides
US3960886A (en) * 1968-07-03 1976-06-01 Sterling Drug Inc. Substituted N-arylanilines
FR2098587A5 (en) 1970-07-21 1972-03-10 Aries Robert N-salicyloyl-3-anilinophenylalkanoic acids and salts - with antirheum antiinflammatory, analgesic antipyretic activity
FR2140645A1 (en) 1971-06-11 1973-01-19 Grace W R Ltd Oxidation stabilised ester lubricants - contg mixed tert aromatic amines
US3838134A (en) * 1972-04-03 1974-09-24 G Gauthier Phenanthridinones as antiviral agents
US3838131A (en) * 1972-04-03 1974-09-24 Pfizer Di(dialkylamino alkoxy)phenanthridines as antiviral agents
JPS49127938A (ko) 1973-04-20 1974-12-07
US4373017A (en) * 1980-03-05 1983-02-08 Konishiroku Photo Industry Co., Ltd. Photosensitive compound and photosensitive material containing it
GB2126576B (en) 1982-06-25 1985-06-19 Farmos Group Limited Alkane and alkene derivatives
US5491173A (en) * 1982-06-25 1996-02-13 Orion-Yhtyma Oy Tri-phenyl alkene derivatives and their preparation and use
JPS60100516A (ja) * 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
JPH0651625B2 (ja) 1986-12-29 1994-07-06 株式会社大塚製薬工場 高脂質血症治療剤
MY107937A (en) * 1990-02-13 1996-06-29 Takeda Chemical Industries Ltd Prolonged release microcapsules.
EP0501656B1 (en) 1991-02-21 1997-01-22 Sankyo Company Limited New benzene derivatives having (NGF) production-promoting activity
JP3277342B2 (ja) * 1992-09-02 2002-04-22 武田薬品工業株式会社 徐放性マイクロカプセルの製造法
GB9418067D0 (en) 1994-09-07 1994-10-26 Orion Yhtymae Oy Triphenylethylenes for the prevention and treatment of osteoporosis
JP4099226B2 (ja) 1994-09-16 2008-06-11 プレジデント・アンド・フェローズ・オブ・ハーバード・カレッジ 哺乳類細胞の増殖を治療するためのハロゲン化芳香族の使用
AU732881C (en) * 1994-09-16 2002-11-07 Children's Medical Center Corporation Triaryl and diaryl compounds, their analogues and uses thereof
GB9518994D0 (en) 1995-09-16 1995-11-15 Agrevo Uk Ltd Fungicides
CA2192782C (en) * 1995-12-15 2008-10-14 Nobuyuki Takechi Production of microspheres
WO1997030047A1 (en) 1996-02-17 1997-08-21 Agrevo Uk Limited Fungicidal 1,2,4-oxadiazoles and analogues
JP2888202B2 (ja) 1996-07-24 1999-05-10 ヤマハ株式会社 演奏記録再生装置
US20020156301A1 (en) * 1997-06-17 2002-10-24 Sumitomo Chemical Co., Ltd. Triphenylmethane derivatives and use thereof
JPH1171332A (ja) 1997-06-17 1999-03-16 Sumitomo Chem Co Ltd トリフェニルメタン誘導体およびその用途
US5906979A (en) 1998-01-27 1999-05-25 Insmed Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating metabolic diseases characterized by hyperandrogenism and/or anovulation and/or infertility
US6632447B1 (en) * 1998-05-07 2003-10-14 The University Of Tennessee Research Corporation Method for chemoprevention of prostate cancer
US6166013A (en) * 1998-07-30 2000-12-26 Abbott Laboratories Glucocortiocoid-selective agents
US6262098B1 (en) 1998-08-07 2001-07-17 Chiron Corporation Estrogen receptor modulators
IL145839A0 (en) * 1999-04-16 2002-07-25 Astrazeneca Ab ESTROGEN RECEPTOR-β LIGANDS
JP4320089B2 (ja) 1999-07-06 2009-08-26 あすか製薬株式会社 フェニルスルファメート誘導体
DE19961372A1 (de) 1999-12-17 2001-06-21 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung kombinatorischer Bibliotheken arylsubstituierter Amine
GB0003790D0 (en) * 2000-02-18 2000-04-05 Astrazeneca Uk Ltd Medical device
US7001911B2 (en) * 2000-06-28 2006-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Fused cyclic modulators of nuclear hormone receptor function
IL152890A0 (en) 2000-06-28 2003-06-24 Bristol Myers Squibb Co Fused cyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same
HUP0303165A3 (en) 2000-06-28 2006-05-29 Bristol Myers Squibb Co Fused cyclic compounds as modulators of nuclear hormone receptor function, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2002028853A1 (fr) 2000-10-02 2002-04-11 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Compose de benzylamine, son procede de production et produit intermediaire correspondant
US20020192310A1 (en) * 2001-02-02 2002-12-19 Bland Jeffrey S. Medical composition for managing hormone balance
CN1271041C (zh) * 2001-03-16 2006-08-23 出光兴产株式会社 芳香氨基化合物的生产方法
JP2002322162A (ja) 2001-04-26 2002-11-08 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd チアゾリジン誘導体
US20060287282A1 (en) * 2001-06-25 2006-12-21 Steiner Mitchell S Compositions comprising a SARM ad GnRH agonist or a GnRH antagonist, and methods of use thereof
EP1574212A1 (en) * 2001-11-29 2005-09-14 GTX Inc. Prevention and treatment of androgen-deprivation induced hot flashes, decreased lean muscle mass, loss of libido or erectile dysfunction
AU2003256616B2 (en) 2002-07-19 2009-08-27 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors, including N-substituted aniline and diphenylamine analogs
WO2004026823A1 (en) 2002-09-20 2004-04-01 Pfizer Products Inc. Amide and sulfonamide ligands for the estrogen receptor
JP4176076B2 (ja) * 2002-11-08 2008-11-05 華為技術有限公司 無線ｌａｎユーザの在席情報のやりとりを行うための方法、システムおよび端末
JP3768196B2 (ja) 2003-02-10 2006-04-19 出光興産株式会社 芳香族ジアミン誘導体の製造方法
JP2004307380A (ja) 2003-04-04 2004-11-04 Mitsubishi Chemicals Corp 新規化合物、電荷輸送材料、有機電界発光素子材料および有機電界発光素子
US7601739B2 (en) * 2003-08-08 2009-10-13 Virgina Commonwealth University Compounds having antiestrogenic and tissue selective estrogenic properties, and compounds with anti-androgenic properties for treatment of prostate cancer and androgen receptor dependent diseases
JP4821118B2 (ja) 2004-02-12 2011-11-24 Ｊｎｃ株式会社 ジアミン、ポリマー、液晶配向膜および液晶表示素子
US8236861B2 (en) * 2004-02-13 2012-08-07 Hormos Medical Corporation Method for enhancing the bioavailablity of ospemifene
US8546451B2 (en) * 2005-11-28 2013-10-01 Gtx, Inc. Estrogen receptor ligands and methods of use thereof
US8637706B2 (en) * 2005-11-28 2014-01-28 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
EP1954670A4 (en) 2005-11-28 2011-04-27 Gtx Inc NUCLEAR RECEPTOR BINDING AGENTS
US8158828B2 (en) * 2005-11-28 2012-04-17 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
BRPI0713200A2 (pt) * 2006-07-19 2012-04-10 Osurf Ohio State University Res Foundation moduladores seletivos de receptores de androgênio, seus análogos e derivados, e seus usos
JP2008156239A (ja) * 2006-12-20 2008-07-10 Gtx Inc Ｓｅｒｍを用いて脂質状態を改善する方法
US20140057985A1 (en) 2012-08-23 2014-02-27 Gtx Estrogen receptor ligands and methods of use thereof

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Publication number Publication date
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US8546451B2 (en) 2013-10-01
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