JPH1171332A - トリフェニルメタン誘導体およびその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】エストロゲンレセプターに対してアイソフォー
ム選択的に抗エストロゲン作用を示す物質を提供する。 【解決手段】一般式 化１ 【化１】 [式中、Ｒ₁は、−ＣＲ₁₁Ｒ₁₂ＣＲ₁₃Ｒ₁₄ＮＲ₁₅Ｒ₁₆基
（ここで、Ｒ₁₁〜Ｒ₁₆は同一または相異なり水素原子、
Ｃ１−Ｃ６アルキル基等を表す。）等を表し、Ｒ₂、
Ｒ₅、およびＲ₆は、同一または相異なり、ハロゲン原
子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基等を表し、Ｒ₃およびＲ₄は同
一または相異なり、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、
Ｒ₂₃Ｒ ₂₄アミノカルボニル基（ここで、Ｒ₂₃、Ｒ₂₄は同
一または相異なり、水素原子もしくはＣ１−Ｃ６アルキ
ル基等を表す。）等を表し、Ｒ₇およびＲ₈は同一または
相異なり、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、または、
Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基を表し、ｎ１は０〜４を表
し、ｎ２およびｎ３は同一または相異なり１〜３を表
す。]で示されるトリフェニルメタン誘導体またはその
薬理学的に許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はトリフェニルメタン
誘導体およびその塩、ならびにそれらを含む医薬組成物
に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】エス
トロゲンレセプターは子宮、膣、輸卵管、肝臓、乳癌、
骨等の組織中のエストロゲンの標的細胞に存在し、エス
トロゲンと結合して特定の遺伝子に依存するタンパク質
の合成を惹起する。このようなエストロゲンとレセプタ
ーの異常な活性化およびこれらによる該タンパク質合成
の進行は、種々の疾患の原因となることが知られてお
り、エストロゲンレセプターに作用して抗エストロゲン
作用を示す物質を、このような疾患の臨床治療薬として
使用する試みがなされている。そのような例としては、
従来から、抗エストロゲン剤であるタモキシフェンが乳
癌治療薬として使用されている例が知られているが、こ
のような抗エストロゲン剤による治療に於いては、種々
の好ましくない症状の併発も認められ、治療を困難なも
のとしている。最近、エストロゲンレセプターに於い
て、従来のαアイソフォームとは別異のβアイソフォー
ムが発見され（Proc. Natl. Acad. Sci. USA 第93巻、
5925〜5930(1996)）、各々のレセプターに異なる役割が
存在する可能性が示唆された。このような知見の基に、
αアイソフォームとβアイソフォームに対し異なる親和
性を示し、一方のアイソフォームに選択的に作用する抗
エストロゲン剤を開発することにより、他方のアイソフ
ォームに対して作用することによって生じ得る望ましく
ない作用の軽減の可能性があることから、エストロゲン
レセプターに対してアイソフォーム選択的に抗エストロ
ゲン作用を示す物質の探索が切望されている。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる状
況の下、鋭意検討した結果、ある種のトリフェニルメタ
ン誘導体化合物が、エストロゲンレセプターαアイソフ
ォームに対するエストロゲンの作用を選択的に阻害する
抗エストロゲン作用を有することを見出し、本発明に至
った。即ち、本発明は、一般式 化３

【化３】 [式中、Ｒ₁は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８
シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３−Ｃ６アルケニル
基、Ｃ３−Ｃ６ハロアルケニル基、Ｃ３−Ｃ６アルキニ
ル基、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキニル基、シアノＣ１−Ｃ６
アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオＣ１−Ｃ４アルキ
ル基、（Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ）カルボニルＣ１−
Ｃ６アルキル基、｛（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）Ｃ１−Ｃ
４アルコキシ｝カルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、（Ｃ
３−Ｃ８シクロアルコキシ）カルボニルＣ１−Ｃ６アル
キル基、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アル
コキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ１０
アルキルスルフィニルＣ１−Ｃ１０ハロアルキル基、−
ＣＨ₂ＣＯＯＮ（Ｒ₉）Ｒ₁₀基、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アル
キル）ＣＯＯＮ（Ｒ₉）Ｒ₁₀基、−ＣＨ₂ＣＯＮ（Ｒ₉）
Ｒ₁₀基、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）ＣＯＮ
（Ｒ₉）Ｒ₁₀基（ここで、Ｒ₉およびＲ₁₀は同一または相
異なり水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シ
クロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ
６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ６アルキニル基、シアノＣ１
−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４ア
ルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオＣ１−Ｃ４アルキル
基、カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６ア
ルコキシ）カルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、（Ｃ３−
Ｃ８シクロアルコキシ）カルボニルＣ１−Ｃ６アルキル
基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニルオキシＣ２−Ｃ
６アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニルアミ
ノＣ２−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキ
ル基、置換されていてもよいベンジル基、置換されてい
てもよいフェニル基もしくは｛（Ｃ１−Ｃ４アルコキ
シ）Ｃ１−Ｃ４アルキル｝カルボニルＣ１−Ｃ６アルキ
ルを表すか、または、Ｒ₉とＲ₁₀とでトリメチレン、テ
トラメチレン、ペンタメチレン、エチレンオキシエチレ
ン、エチレンアミノエチレンもしくはエチレンチオエチ
レンを表す。）、−ＣＲ₁₁Ｒ₁₂ＣＲ₁₃Ｒ₁₄ＮＲ₁₅Ｒ₁₆基
（ここで、Ｒ₁₁〜Ｒ₁₆は同一または相異なり水素原子、
Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表すか、または、Ｒ₁₅とＲ₁₆と
でトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、エ
チレンオキシエチレン、エチレンアミノエチレンもしく
はエチレンチオエチレンを表す。）、Ｃ２−Ｃ６アルケ
ニルオキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ
６ハロアルケニルオキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル
基、Ｃ３−Ｃ６アルキニルオキシカルボニルＣ１−Ｃ６
アルキル基、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキニルオキシカルボニ
ルＣ１−Ｃ６アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ）
カルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６ハロア
ルキルチオ）カルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、（Ｃ３
−Ｃ６アルケニルチオ）カルボニルＣ１−Ｃ６アルキル
基、（Ｃ３−Ｃ６ハロアルケニルチオ）カルボニルＣ１
−Ｃ６アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６アルキニルチオ）カル
ボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６ハロアルキ
ニルチオ）カルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、（Ｃ３−
Ｃ８シクロアルキルチオ）カルボニルＣ１−Ｃ６アルキ
ル基、（Ｃ３−Ｃ８シクロハロアルキルチオ）カルボニ
ルＣ１−Ｃ６アルキル基、｛（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキ
ル）Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ｝カルボニルＣ１−Ｃ６ア
ルキル基、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ＝ＮＯカルボニ
ルＣ１−Ｃ６アルキル基、（置換されていてもよいベン
ジルチオ）カルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、（置換さ
れていてもよいフェニルチオ）カルボニルＣ１−Ｃ６ア
ルキル基、ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルコキシカルボニル
Ｃ１−Ｃ６アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボ
ニルオキシＣ２−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６
アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニルアミノ
Ｃ２−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル
基、｛（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニルＣ１−Ｃ６
アルキル｝オキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、ヒ
ドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコ
キシカルボニル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシカルボ
ニル基、Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシカルボニル基、ベ
ンジルオキシカルボニル基、置換されていてもよいベン
ジルオキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、または、
置換されていてもよいフェノキシカルボニルＣ１−Ｃ６
アルキル基を表し、Ｒ₂、Ｒ₅、およびＲ₆は、同一また
は相異なり、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ
１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル
基、ベンジル基、Ｃ３−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ６
ハロアルケニル基、Ｃ３−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ
６ハロアルキニル基、シアノＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ
１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４
アルキルチオＣ１−Ｃ４アルキル基、カルボキシＣ１−
Ｃ６アルキル基、（Ｃ１−Ｃ８アルコキシ）カルボニル
Ｃ１−Ｃ６アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ）
カルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１−Ｃ
２アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ
１−Ｃ６ハロアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシ
カルボニル基、または、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル
基を表し、Ｒ₃およびＲ₄は同一または相異なり、水素原
子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル
基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３−
Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ６ハロアルケニル基、Ｃ３
−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキニル基、シ
アノＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１
−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオＣ１−Ｃ４
アルキル基、カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル基、（Ｃ１
−Ｃ８アルコキシ）カルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、
（Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ）カルボニルＣ１−Ｃ６ア
ルキル基、ヒドロキシＣ１−Ｃ２アルキル基、Ｃ１−Ｃ
６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ
カルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ
６アルキルカルボニル基、または、Ｒ₂₃Ｒ₂₄アミノカル
ボニル基（ここで、Ｒ₂₃、Ｒ₂₄は同一または相異なり、
水素原子もしくはＣ１−Ｃ６アルキル基を表すか、また
は、Ｒ₂₃とＲ₂₄とでトリメチレン、テトラメチレン、ペ
ンタメチレン、エチレンオキシエチレン、エチレンアミ
ノエチレン、もしくは、エチレンチオエチレンを表
す。） Ｒ₇およびＲ₈は同一または相異なり、水素原子、Ｃ１−
Ｃ６アルキル基、または、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基を
表し、ｎ１は０〜４を表し、ｎ２およびｎ３は同一また
は相異なり１〜３を表し、ｎ１が２以上を表すとき、各
Ｒ₂は相異なっていてもよく、ｎ２が２以上を表すと
き、各Ｒ₅は相異なっていてもよく、ｎ３が２以上を表
すとき、各Ｒ₆は相異なっていてもよい。]で示されるト
リフェニルメタン誘導体（以下、本発明化合物と記
す。）および本発明化合物の薬理学的に許容される塩、
ならびに有効成分として、一般式 化４

【化４】 [式中、Ｒ₁₇、Ｒ₁₉およびＲ₂₀は同一または相異なり、
水素原子または有機残基を表し、Ｒ₁₈、Ｒ₂₁およびＲ₂₂
は同一または相異なり、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アル
キル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロ
アルキル基、ベンジル基、Ｃ３−Ｃ６アルケニル基、Ｃ
３−Ｃ６ハロアルケニル基、Ｃ３−Ｃ６アルキニル基、
Ｃ３−Ｃ６ハロアルキニル基、シアノＣ１−Ｃ６アルキ
ル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ
１−Ｃ４アルキルチオＣ１−Ｃ４アルキル基、カルボキ
シＣ１−Ｃ６アルキル基、（Ｃ１−Ｃ８アルコキシ）カ
ルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６ハロアル
コキシ）カルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ
Ｃ１−Ｃ２アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニ
ル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシカルボニル基、ベンジ
ルオキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル
基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ベンジルオキシ
基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ基、または、
ベンゾイルオキシ基を表し、ｍ１は０〜４を表し、ｍ２
およびｍ３は同一または相異なり１〜４を表し、ｍ１が
２以上を表すとき、各Ｒ₁₈は相異なっていてもよく、ｍ
２が２以上を表すとき、各Ｒ₂₁は相異なっていてもよ
く、ｍ３が２以上を表すとき、各Ｒ₂₂は相異なっていて
もよい。]で示される化合物およびその薬理学的に許容
される塩を含有する医薬組成物を提供する。

【０００４】

【発明の実施の形態】以下、さらに詳細に本発明を説明
する。本発明化合物において、Ｒ₁で示されるＣ１−Ｃ
６ハロアルキル基としては、２−クロロエチル基、２−
ブロモエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等
があげられ、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基としては、
シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基等があげられ、Ｃ３−Ｃ６のアル
ケニル基としては、アリル基、１−メチル−２−プロペ
ニル基、３−ブテニル基、２−ブテニル基、３−メチル
−２−ブテニル基、２−メチル−３−ブテニル基等があ
げられ、Ｃ３−Ｃ６のハロアルケニル基としては、２−
クロロ−２−プロペニル基、３，３−ジクロロ−２−プ
ロペニル基等があげられ、Ｃ３−Ｃ６アルキニル基とし
ては、プロパルギル基、１−メチル−２−プロピニル
基、２−ブチニル基、１，１−ジメチル−２−プロピニ
ル基等があげられ、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキニル基として
は、３−ブロモプロパルギル基等があげられ、シアノＣ
１−Ｃ６アルキニル基としては、シアノメチル基等があ
げられ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオＣ１−Ｃ４アルキル基
としては、メチルチオメチル基、メチルチオエチル基等
があげられ、｛（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）Ｃ１−Ｃ４ア
ルコキシ｝カルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基としては、
メトキシメトキシカルボニルメチル基、メトキシエトキ
シカルボニルメチル基、１−メトキシエトキシカルボニ
ルエチル基等があげられ、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキ
シ）カルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基としては、シクロ
ブチルオキシカルボニルメチル基、シクロペンチルオキ
シカルボニルメチル基、シクロヘキシルオキシカルボニ
ルメチル基、１−シクロブチルオキシカルボニルエチル
基、１−シクロペンチルオキシカルボニルエチル基、１
−シクロヘキシルオキシカルボニルエチル基等があげら
れ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルスルフィニルＣ１−Ｃ１０ハ
ロアルキル基としては、５，５，５，４，４−ペンタフ
ルオロペンチルスルフィニルノニル基等があげられ、−
ＣＨ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）ＣＯＮ（Ｒ₉）Ｒ₁₀基と
しては、−（ＣＨ₂） ₁₀ＣＯＮ（ＣＨ₃）（ＣＨ₂）₃ＣＨ
₃基等があげられ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシカルボニ
ル基としては、２，２，２−トリクロロエチルカルボニ
ル基等があげられ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシカルボ
ニル基としては、シクロプロピルオキシカルボニル基、
シクロブチルオキシカルボニル基等があげられ、Ｃ３−
Ｃ６アルケニルオキシカルボニル基としては、アリルオ
キシカルボニル基等があげられ、｛（Ｃ１−Ｃ６アルコ
キシ）カルボニルＣ１−Ｃ６アルキル｝オキシカルボニ
ルＣ１−Ｃ６アルキル基としては、（メトキシカルボニ
ル）メトキシカルボニルメチル基、（エトキシカルボニ
ル）メトキシカルボニルメチル基等があげられ、Ｒ₉と
Ｒ₁₀で示されるＣ１−Ｃ６アルキル基としては、メチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等があげら
れ、Ｒ₁₁〜Ｒ₁₆で示されるＣ１−Ｃ６アルキル基として
は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、イソブチル基、ブチル基、ｔ−ブチル基（ここで
「ｔ」は［第３級］を示す：以下、同じ）、アミル基、
イソアミル基、ｔ−アミル基等があげられ、Ｒ₂、Ｒ₅お
よびＲ₆で示されるハロゲン原子とはフッ素原子、塩素
原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味し、Ｒ₂、Ｒ₃、
Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆で示されるＣ１−Ｃ６アルキル基と
しては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピ
ル基、イソブチル基、ブチル基、ｔ−ブチル基、アミル
基、イソアミル基、ｔ−アミル基等があげられ、Ｃ１−
Ｃ６ハロアルキル基としては、２−クロロエチル基、２
−ブロモエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基
等があげられ、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基として
は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチ
ル基、シクロヘキシル基等があげられ、Ｃ３−Ｃ６のア
ルケニル基としては、アリル基、１−メチル−２−プロ
ペニル基、３−ブテニル基、２−ブテニル基、３−メチ
ル−２−ブテニル基、２−メチル−３−ブテニル基等が
あげられ、Ｃ３−Ｃ６のハロアルケニル基としては、２
−クロロ−２−プロペニル基、３，３−ジクロロ−２−
プロペニル基等があげられ、Ｃ３−Ｃ６アルキニル基と
しては、プロパルギル基、１−メチル−２−プロピニル
基、２−ブチニル基、１，１−ジメチル−２−プロピニ
ル基等があげられ、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキニル基として
は、３−ブロモプロパルギル基等があげられ、シアノＣ
１−Ｃ６アルキル基としては、シアノメチル基等があげ
られ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル基とし
ては、メトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシ
メチル基、エトキシエチル基等があげられ、Ｃ１−Ｃ４
アルキルチオＣ１−Ｃ４アルキル基としては、メチルチ
オメチル基、メチルチオエチル基等があげられ、カルボ
キシＣ１−Ｃ６アルキル基としては、カルボキシメチル
基、１−カルボキシエチル基、２−カルボキシエチル基
等があげられ、（Ｃ１−Ｃ８アルコキシ）カルボニルＣ
１−Ｃ６アルキル基としては、メトキシカルボニルメチ
ル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボ
ニルメチル基、イソプロポキシカルボニルメチル基、ブ
トキシカルボニルメチル基、イソブトキシカルボニルメ
チル基、ｔ−ブトキシカルボニルメチル基、アミルオキ
シカルボニルメチル基、イソアミルオキシカルボニルメ
チル基、ｔ−アミルオキシカルボニルメチル基、１−メ
トキシカルボニルエチル基、１−エトキシカルボニルエ
チル基、１−プロポキシカルボニルエチル基、１−イソ
プロポキシカルボニルエチル基、１−ブトキシカルボニ
ルエチル基、１−イソブトキシカルボニルエチル基、１
−ｔ−ブトキシカルボニルエチル基、１−アミルオキシ
カルボニルエチル基、１−イソアミルオキシカルボニル
エチル基、１−ｔ−ブトキシカルボニルエチル基、１−
アミルオキシカルボニルエチル基、１−イソアミルオキ
シカルボニルエチル基、１−ｔ−アミルオキシカルボニ
ルエチル基等があげられ、（Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキ
シ）カルボニル基としては２−クロロエトキシカルボニ
ル基、２−ブロモエトキシカルボニル基、３−クロロブ
トキシカルボニル基、１−クロロ−２−プロポキシカル
ボニル基、１，３−ジクロロ−２−プロポキシカルボニ
ル基、２，２−ジクロロエトキシカルボニル基、２，
２，２−トリフルオロエトキシカルボニル基、２，２，
２−トリクロロエトキシカルボニル基、２，２，２−ト
リブロモエトキシカルボニル基等があげられ、ヒドロキ
シＣ１−Ｃ２アルキル基としてはヒドロキシメチル基、
ヒドロキシエチル基等があげられ、Ｃ１−Ｃ６アルコキ
シカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エト
キシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシ
カルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、イソブト
キシカルボニル基またはｔ−ブトキシカルボニル基等が
あげられ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシカルボニル基とし
ては、２，２，２−トリクロロエチルカルボニル基等が
あげられ、Ｒ₃およびＲ₄で示されるＲ₂₃Ｒ₂₄アミノカル
ボニル基としては、ジメチルアミノカルボニル基等があ
げられ、Ｒ₇およびＲ₈で示されるＣ１−Ｃ６アルキル基
としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、イソブチル基、ブチル基、ｔ−ブチル基、アミ
ル基、イソアミル基、ｔ−アミル基等があげられ、Ｃ１
−Ｃ６ハロアルキル基としては、２−クロロエチル基、
２−ブロモエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル
基等があげられる。

【０００５】一般式 化４で示される化合物において、
Ｒ₁₇、Ｒ₁₉およびＲ₂₀で示される有機残基は、酸素に結
合可能な有機残基であればよい。該有機残基としては、
Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ
３−Ｃ８シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３−Ｃ６ア
ルケニル基、Ｃ３−Ｃ６ハロアルケニル基、Ｃ３−Ｃ６
アルキニル基、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキニル基、シアノＣ
１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４
アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオＣ１−Ｃ４アルキ
ル基、カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル基、（Ｃ１−Ｃ８
アルコキシ）カルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、（Ｃ１
−Ｃ６ハロアルコキシ）カルボニルＣ１−Ｃ６アルキル
基、｛（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）Ｃ１−Ｃ４アルコキ
シ｝カルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、（Ｃ３−Ｃ８シ
クロアルコキシ）カルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルコキシカ
ルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ１０アルキル
スルフィニルＣ１−Ｃ１０ハロアルキル基、−ＣＨ₂Ｃ
ＯＯＮ（Ｒ₉）Ｒ₁₀基、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）
ＣＯＯＮ（Ｒ₉）Ｒ₁₀基、−ＣＨ₂ＣＯＮ（Ｒ₉）Ｒ
₁₀基、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）ＣＯＮ（Ｒ₉）
Ｒ₁₀基（ここで、Ｒ₉およびＲ₁₀は前記と同じ意味を表
す。）、−ＣＲ₁₁Ｒ₁₂ＣＲ₁₃Ｒ₁₄ＮＲ₁₅Ｒ₁₆基（ここ
で、Ｒ₁₁〜Ｒ₁₆は前記と同じ意味を表す。）、Ｃ２−Ｃ
６アルケニルオキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、
Ｃ３−Ｃ６ハロアルケニルオキシカルボニルＣ１−Ｃ６
アルキル基、Ｃ３−Ｃ６アルキニルオキシカルボニルＣ
１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキニルオキシ
カルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６アルキ
ルチオ）カルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、（Ｃ１−Ｃ
６ハロアルキルチオ）カルボニルＣ１−Ｃ６アルキル
基、（Ｃ３−Ｃ６アルケニルチオ）カルボニルＣ１−Ｃ
６アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６ハロアルケニルチオ）カル
ボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６アルキニル
チオ）カルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６
ハロアルキニルチオ）カルボニルＣ１−Ｃ６アルキル
基、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルチオ）カルボニルＣ１
−Ｃ６アルキル基、（Ｃ３−Ｃ８シクロハロアルキルチ
オ）カルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、｛（Ｃ３−Ｃ８
シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ｝カルボニル
Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ＝
ＮＯカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、（置換されてい
てもよいベンジルチオ）カルボニルＣ１−Ｃ６アルキル
基、（置換されていてもよいフェニルチオ）カルボニル
Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルコキ
シカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６アル
キル）カルボニルオキシＣ２−Ｃ６アルコキシカルボニ
ルＣ１−Ｃ６アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カル
ボニルアミノＣ２−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ
６アルキル基、｛（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル
Ｃ１−Ｃ６アルキル｝オキシカルボニルＣ１−Ｃ６アル
キル基、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６
ハロアルコキシカルボニル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコ
キシカルボニル基、Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシカルボ
ニル基、ベンジルオキシカルボニル基、置換されていて
もよいベンジルオキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル
基、または、置換されていてもよいフェノキシカルボニ
ルＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｒ₂₃Ｒ₂₄アミノカルボニル基
（Ｒ₂₃およびＲ₂₄は前記と同じ意味を表す。）等があげ
られ、Ｒ₁₈、Ｒ₂₁およびＲ₂₂で示されるハロゲン原子と
はフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を
意味し、Ｃ１−Ｃ６アルキル基としては、メチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、
ブチル基、ｔ−ブチル基、アミル基、イソアミル基、ｔ
−アミル基等があげられ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基と
しては、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、
２，２，２−トリフルオロエチル基等があげられ、Ｃ３
−Ｃ８のシクロアルキル基としては、シクロプロピル
基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基等があげられ、Ｃ３−Ｃ６のアルケニル基として
は、アリル基、１−メチル−２−プロペニル基、３−ブ
テニル基、２−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル
基、２−メチル−３−ブテニル基等があげられ、Ｃ３−
Ｃ６のハロアルケニル基としては、２−クロロ−２−プ
ロペニル基、３，３−ジクロロ−２−プロペニル基等が
あげられ、Ｃ３−Ｃ６アルキニル基としては、プロパル
ギル基、１−メチル−２−プロピニル基、２−ブチニル
基、１，１−ジメチル−２−プロピニル基等があげら
れ、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキニル基としては、３−ブロモ
プロパルギル基等があげられ、シアノＣ１−Ｃ６アルキ
ル基としては、シアノメチル基等があげられ、Ｃ１−Ｃ
４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル基としては、メトキシ
メチル基、メトキシエチル基、エトキシメチル基、エト
キシエチル基等があげられ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオＣ
１−Ｃ４アルキル基としては、メチルチオメチル基、メ
チルチオエチル基等があげられ、カルボキシＣ１−Ｃ６
アルキル基としては、カルボキシメチル基、１−カルボ
キシエチル基、２−カルボキシエチル基等があげられ、
（Ｃ１−Ｃ８アルコキシ）カルボニルＣ１−Ｃ６アルキ
ル基としては、メトキシカルボニルメチル基、エトキシ
カルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、
イソプロポキシカルボニルメチル基、ブトキシカルボニ
ルメチル基、イソブトキシカルボニルメチル基、ｔ−ブ
トキシカルボニルメチル基、アミルオキシカルボニルメ
チル基、イソアミルオキシカルボニルメチル基、ｔ−ア
ミルオキシカルボニルメチル基、１−メトキシカルボニ
ルエチル基、１−エトキシカルボニルエチル基、１−プ
ロポキシカルボニルエチル基、１−イソプロポキシカル
ボニルエチル基、１−ブトキシカルボニルエチル基、１
−イソブトキシカルボニルエチル基、１−ｔ−ブトキシ
カルボニルエチル基、１−アミルオキシカルボニルエチ
ル基、１−イソアミルオキシカルボニルエチル基、１−
ｔ−ブトキシカルボニルエチル基、１−アミルオキシカ
ルボニルエチル基、１−イソアミルオキシカルボニルエ
チル基、１−ｔ−アミルオキシカルボニルエチル基等が
あげられ、（Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ）カルボニル基
としては２−クロロエトキシカルボニル基、２−ブロモ
エトキシカルボニル基、３−クロロブトキシカルボニル
基、１−クロロ−２−プロポキシカルボニル基、１，３
−ジクロロ−２−プロポキシカルボニル基、２，２−ジ
クロロエトキシカルボニル基、２，２，２−トリフルオ
ロエトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエト
キシカルボニル基、２，２，２−トリブロモエトキシカ
ルボニル基等があげられ、ヒドロキシＣ１−Ｃ２アルキ
ル基としてはヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基
等があげられ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基とし
ては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、
プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソ
プロポキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基ま
たはｔ−ブトキシカルボニル基等があげられ、Ｃ１−Ｃ
６ハロアルコキシカルボニル基としては、２，２，２−
トリクロロエチルカルボニル基等があげられ、Ｃ１−Ｃ
６アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プ
ロポキシ基、ブトキシ基、イソプロポキシ基、イソブト
キシ基等があげられ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオ
キシ基としては、アセトキシ基、プロピオニルオキシ
基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基等があげ
られる。

【０００６】尚、本発明化合物および一般式 化４で示
される化合物には、二重結合に由来する幾可異性体、不
斉炭素に由来する光学異性体およびジアステレオマ−が
存在する場合があるが、本発明化合物および一般式 化
４で示される化合物には、これらの異性体およびその混
合物も含まれる。

【０００７】本発明化合物および一般式 化４で示され
る化合物の薬学的に許容される塩としては、例えば、塩
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、リン酸、ギ酸、
酢酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒
石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸、アスパラ
ギン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸との酸付加塩があげられ、例えば、また、
フェノール性水酸基とのリチウム塩、ナトリウム塩、カ
リウム塩等のアルカリ金属塩をあげることができる。

【０００８】次に、本発明化合物および一般式 化４で
示される化合物を製造する方法について説明する。本発
明化合物および一般式 化４で示される化合物は、酸の
存在下、溶媒中で、一般式 化５

【化５】 [式中Ｒ₁₇、Ｒ₁₈およびｍ１は前記と同じ意味を表す。]
で示されるベンズアルデヒド誘導体と、一般式 化６

【化６】 および一般式 化７

【化７】 [式中Ｒ₁₉〜Ｒ₂₂、ｍ２およびｍ３は前記と同じ意味を
表す。]で示されるベンゼン誘導体とを反応させることに
よって得ることができる。

【０００９】これらベンゼン誘導体は、上記ベンズアル
デヒド誘導体に対して、２倍モル以上、通常、２〜１０
倍モルの範囲で用いられるが、好ましくは、３〜６倍モ
ル量の範囲で用いられる。尚、これらベンゼン誘導体
は、単独で、または２種以上の混合物として用いられ
る。一般式 化５で示されるベンズアルデヒド誘導体
は、市販の試薬を入手するか、または、例えば、Ｈｏｕ
ｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎ
ｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌ．ＶＩＩ（１９７
５）およびＶｏｌ．Ｅ３（１９８３）記載の方法に準じ
て製造することができる。一般式 化６および化７で示
される化合物は、市販の試薬を入手するか、または、上
記文献のシリーズであるＶｏｌ．Ｖ／１ｃ（１９７６）
記載の方法で得られるフェノール化合物から常法により
得ることができる。本発明化合物および一般式 化４で
示される化合物の上記の製造方法において、反応溶媒と
しては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコ
ール、ｎ−プロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコー
ル、イソブチルアルコール、ｎ−ブチルアルコール等の
炭素数１〜４の低級脂肪族アルコールが好ましい。該ア
ルコール溶媒は、通常、ベンズアルデヒド誘導体１００
重量部に対して、１０〜１０００重量部、好ましくは、
１００〜５００重量部の範囲で用いられる。また、上記
の製造方法において用いられる酸としては、反応溶媒で
あるアルコールに溶解する酸が好ましく、例えば、塩
酸、硫酸、無水硫酸、ギ酸、リン酸、シュウ酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメ
タンスルホン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等
をあげることができる。このような酸は、ベンズアルデ
ヒド誘導体１モルに対して、１〜１０モルの範囲で用い
られる。反応は、通常、室温から８０℃、好ましくは、
３０〜６０℃の範囲の温度にて、攪拌しながら、２〜２
４時間程度、通常、１０〜１５時間程度で、その目的を
達成することができる。反応終了後の反応液は、必要に
応じて水を加えた後、生じた結晶を濾集するか、また
は、有機溶媒抽出および濃縮等の通常の後処理を行い、
必要ならばクロマトグラフィー、再結晶等の操作によっ
てさらに精製することにより、目的物を単離することが
できる。なお、本発明化合物および一般式 化４で示さ
れる化合物におけるＲ₁₉およびＲ₂₀で示される置換基
は、遊離の水酸基（Ｒ₁₉=Ｒ₂₀=Ｈ）を有する一般式 化
６および化７で示される化合物を用いて上記反応を行っ
た後、得られた化合物を適当なハロゲン化化合物などと
反応させることによって導入することもでき、例えば、
ジメチルカルバモイルクロリドと塩基性条件下（トリエ
チルアミン、ＮａＨ存在下など）で反応させることによ
りカルバモイル基を導入できる。

【００１０】本発明化合物および一般式 化４で示され
る化合物の薬学的に許容される塩のうち、酸付加塩は、
本発明化合物または一般式 化４で示される化合物を例
えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、リン酸、
ギ酸、酢酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク
酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸、ア
スパラギン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸等の酸と反応させることにより得る
ことができる。また、アルカリ金属塩は、本発明化合物
または一般式 化４で示される化合物を例えば水酸化リ
チウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、等のアル
カリ金属水酸化物と反応させることにより得ることがで
きる。これらの方法で得られた本発明化合物および一般
式 化４で示される化合物の薬学的に許容される塩は、
必要があれば再結晶等により精製することができる。

【００１１】一般式 化４で示される化合物を化合物番
号とともに化８〜化１０に例示するが、該化合物はこれ
らの例示に限定されない。

【００１２】

【化８】

【００１３】

【化９】

【００１４】

【化１０】

【００１５】本発明化合物および一般式 化４で示され
る化合物はエストロゲンレセプターαアイソフォームに
対するエストロゲンの作用を選択的に阻害する抗エスト
ロゲン作用を有する。従って、例えば、乳癌や子宮内膜
癌等のエストロゲン依存性の疾患の治療剤として有用で
ある。また、骨芽細胞の分化を促進する作用および／ま
たは骨塩密度の低下を抑制する作用を有する上記化合物
は、骨増加作用を示す薬剤として骨粗鬆症の治療や予防
に有用である。

【００１６】本発明化合物および一般式 化４で示され
る化合物を医薬または動物用薬として用いる場合、通常
の製剤方法によって適当な製剤（例えば、錠剤、カプセ
ル剤、注射剤、点滴剤、坐剤など）として用いる。これ
らの剤形の製剤化には、通常知られた方法が適用され、
例えば、各種の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、等張
化剤等を含有していてもよい。その投与方法については
必ずしも制限はなく、経口投与、静脈注射、筋肉内注
射、静脈内点滴、直腸内投与などの方法で使用される。
投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状、年齢
等により異なるが、通常０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇ
体重／日の投与範囲で、１日１〜数回または隔日もしく
は数回おきに１回の範囲で投与される。ただし、必要に
応じて適宜増減し得る。

【００１７】

【実施例】以下に、実施例および試験例により、本発明
をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定され
るものではない。

【００１８】実施例１［ビス（2,5-ジメチル-4-ヒドロ
キシフェニル）[4-（2-ジメチルアミノ-1-エトキシ）フ
ェニル]メタン（化合物１）の製造］ 反応容器に、ジメチルホルムアミド（２ml）、4-ヒドロ
キシベンズアルデヒド（0.5 g, 4.094 mmol）、炭酸カ
リウム（1.23 g, 8.90 mmol）、1-ジメチルアミノ-2-ク
ロロエタン（0.66 g, 6.18 mmol）、およびジイソプロ
ピルエーテル（0.25 ml）を入れ、60℃で１時間30分攪
拌した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出
し、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を溜去して得られた残渣（0.77g）を減圧蒸留
（110℃／1〜3mmHg）して4-(2-ジメチルアミノ-1-エト
キシ)ベンズアルデヒド（0.45 g, 57%）を得た。4-(2-
ジメチルアミノ-1-エトキシ)ベンズアルデヒド（0.15
g, 0.776 mmol）を、2,5-ジメチルフェノール（0.227
g, 1.86 mmol）、メタノール（0.4 g）および35%塩酸
水（40 mg）と混合して40℃で10時間攪拌し、さらに35%
塩酸水（85mg）を加え60℃で８時間30分攪拌後、一夜放
冷したところ結晶が析出した。デカンテーションして得
られた半結晶にヘキサン1.5 mlを加えデカンテーショ
ン、更に酢酸エチル1.5 mlを加え攪拌した後、析出した
結晶を濾過、洗浄し（酢酸エチル1 ml, ２回； ヘキ
サン１ml）目的物、ビス（2,5-ジメチル-4-ヒドロキシ
フェニル）[4-（2-ジメチルアミノ-1-エトキシ）フェニ
ル]メタン（化合物1）の結晶（0.333 g, 94%）を得た；
¹H NMR[270 MHz, CDCl₃, TMS, δ(ppm)] 2.03 (6H, s),
2.04 (6H, s), 2.98 (6H, s), 3.58 (2H, m), 4.32 (2
H, m), 5.43 (1H,s), 6.37 (2H, s), 6.59 (2H, s), 6.
87-6.98 (4H, m)。

【００１９】実施例２［ビス（2,5-ジメチル-4-ヒドロ
キシフェニル）[3-（2-ジメチルアミノ-1-エトキシ）フ
ェニル]メタン（化合物２）の製造］ 反応容器にジメチルホルムアミド（24ml）、3-ヒドロキ
シベンズアルデヒド（6.0 g, 49.1 mmol）、炭酸カリウ
ム（14.8 g, 107 mmol）、1-ジメチルアミノ-2-クロロ
エタン（7.92 g, 73.7 mmol）、およびジイソプロピル
エーテル（3 ml）を入れ、60℃で１時間30分、80℃で3
時間30分、さらに70℃で２時間攪拌した。放冷後、反応
液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を溜去して得ら
れた残渣（8.6 g）をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル：86 g、溶出溶媒：酢酸エチル/メタ
ノール=5/2（v/v））で精製し、目的物3-(2-ジメチルア
ミノ-1-エトキシ)ベンズアルデヒド（6.35 g, 67%）を
得た。3-(2-ジメチルアミノ-1-エトキシ)ベンズアルデ
ヒド（1.5 g, 7.76 mmol）を、2,5-ジメチルフェノール
（2.37 g, 19.4 mmol）、メタノール（4 g）および35%
塩酸水（1.2 g）と混合し60℃で3時間攪拌した。室温で
10時間放置後、析出した結晶を濾集し、これを洗浄（冷
メタノール2 ml、２回； エーテル2ｍｌ、2回）し、得
られた粗結晶にメタノール4.5ｍｌを加え、60℃で攪拌
後、放冷し、得られた結晶を再び濾過、洗浄（冷メタノ
ール1.5ｍｌ、2回； エーテル2 ml、2回； ヘキサン２m
l、2回）、乾燥して、ビス（2,5-ジメチル-4-ヒドロキ
シフェニル）[3-（2-ジメチルアミノ-1-エトキシ）フェ
ニル]メタン（化合物２）の結晶（1.43ｇ, 40.5%）を得
た； ¹H NMR[270 MHz, CDCl₃, TMS, δ(ppm)] 2.01 (6
H, s), 2.02 (6H, s), 2.93 (6H, s), 3.53 (2H, t, J=
5.0 Hz), 4.26 (2H, t, J=5.0 Hz), 5.47 (1H, s), 6.3
5 (2H, s), 6.58-6.62 (3H, m), 6.69 (1H, m), 6.85
(1H, m), 7.22 (1H, m)。

【００２０】試験例１（抗エストロゲン作用） ヒトエストロゲンレセプターのαアイソフォームおよび
βアイソフォームのｃＤＮＡ断片は、以下に示す塩基配
列を有するオリゴヌクレオチドをプライマーとして用い
るRT-PCR法により、ヒト肝cDNAライブラリー（東洋紡
社）からクローニングした。αアイソフォームのクロー
ニングにはオリゴヌクレオチド5'-CGGGAAGCCAATCTGTACC
T-3'および5'-CAGGGATTCGCAGAACCTTG-3'、βアイソフォ
ームのクローニングにはオリゴヌクレオチド5'-ATGAATT
ACAGCATTCCCAG-3'および5'-AAATGAGGGACCACACAGCA-3'を
用いた．該RT-PCR法によって得られたαアイソフォーム
およびβアイソフォームのｃＤＮＡ断片の末端を平滑化
し、各々を発現用ベクターpRc/RSV（Invitrogen社）の
平滑化したHinｄIII切断部位に挿入し、発現プラスミド
pRc-RSV-hERαおよびpRc-RSV-hERβを得た。また、エス
トロゲン応答配列を有するオリゴヌクレオチド5'-AAAGT
CAGGTCACAGTGACCTGATCA-3'を、ベクターpGV-P（東洋イ
ンキ社）のSmaI切断部位に挿入して、ルシフェラーゼレ
ポータープラスミドpGV-EREを得た。他方、イーグルMEM
培地（フェノールレッドフリー、活性炭処理血清を10％
（v/v）含有）で継代培養したHeLa細胞を40,000細胞／
ウェルの密度で24ウェルプレート（φ16 mmウェル）に
植え、37℃、5％CO₂存在下24時間培養した後、該培地を
無血清イーグルMEM培地に交換した。上記発現プラスミ
ドpRc-RSV-hERαまたはpRc-RSV-hERβ、およびエストロ
ゲン応答配列を組み込んだルシフェラーゼレポータープ
ラスミドpGV-EREをリポフェクション法で上記のHeLa細
胞に導入した。すなわち、発現プラスミドpRc-RSV-hER
αまたはpRc-RSV-hERβ0.3μg、およびpGV-ERE0.1μgな
らびにリポフェクチン0.35μlを混合し、これを上記のH
eLa細胞に添加して5%CO₂存在下37℃にて6時間培養し
た。次に、培地を10%血清（活性炭処理済）含有イーグ
ルMEM培地に交換し、37℃（5%CO₂）で一晩培養を続け
た。さらに、培地を、供試化合物のDMSO溶液（またはDM
SOのみ）および17β-エストラジオール（終濃度、αア
イソフォームの場合100 pM、βアイソフォームの場合1
nM）を添加してなる10％血清（活性炭処理済）含有イー
グルMEM培地に交換して48時間培養した。培地を除き、
細胞をPBS(−)で2回洗浄後、細胞溶解液を50μl／ウェ
ル加え、室温で細胞を溶解した。この細胞の溶解液の一
部をルシフェラーゼアッセイ基質液（東洋インキ社）と
混合し、ルミノメーターで発光量を測定した。次に、エ
ストロゲンレセプターαアイソフォームおよびβアイソ
フォーム各々について、17β-エストラジオールとDMSO
を添加して試験した場合の発光量を100として、17β-エ
ストラジオールと各供試化合物のDMSO溶液を添加して試
験した場合の発光量の相対値を求め、次いで、このよう
にして求めたβアイソフォームについての相対値をαア
イソフォームについての相対値で除して、抗エストロゲ
ン活性（β／α）を算出した。

【表１】

【００２１】試験例２（骨芽細胞に対する作用） ラット由来骨芽細胞様細胞UMR 106を10%牛胎仔血清（活
性炭処理済）含有イーグルMEM培地で継代培養し、6ウェ
ルプレート（φ36 mmウェル）に20000細胞／ウェルの密
度で植え、同血清入りイーグルMEM培地（2ml/ウェル）
中、5%CO₂存在下37℃にて一晩培養した。翌日、培地を
吸い取り、サプリメントA（インスリン、トランスフェ
リン、セレニウム溶液；Gibco BRL社）を添加した無血
清イーグルMEM培地を1 ml/ウェル加えてウェルを洗った
後、洗液を吸い取り、新たにサプリメントA添加無血清
イーグルMEM培地を2 ml/ウェル加え、37℃での培養を続
けた。培地交換から２日後に各ウェルから培地を吸い取
り、各化合物のDMSO溶液（またはDMSOのみ）が添加混合
されたサプリメントA添加無血清イーグルMEM培地を2ml/
ウェルの割合で加え、37℃での培養を続けた。化合物添
加後２日目に培地を採取し、これを遠心分離（14000 rp
m, 5分間）して上清を分取し、その0.6 ml当たり20μl
の1N HClを加え、混合後氷冷保存した。一方、培地採取
後のウェルをPBS(-)で2回洗い、残液をよく除いてから
超純水を0.5 ml/ウェル加えて細胞を回収し、-80℃で凍
結保存した。上記の氷冷保存した培地上清を1N NaOHで
中和後100μlを採取し、TGFβ測定用ELISAキット（森永
生科学研究所）を用いてTGFβを定量した。一方、凍結
保存した細胞は室温に戻し融解した。融解後の細胞懸濁
液を遠心分離（14000 rpm, 5分間）し、上清の50μlを
アルカリホスファターゼ（ALP）活性測定に用いた。ALP
活性はLowryらの方法[J. Biol. Chem. 207巻、19-37、
(1954年)]に準じて測定した。TGFβおよびALP活性を測
定した試料の残りを用い、Lowryらの方法[J. Biol. Che
m. 193巻、265-275（1951年）]によりタンパク質の定量
を行った。タンパク質量で補正した後のTGFβおよびALP
活性の量の相対値を表２に示す。

【表２】 ＊：対照区の値を1としたときの相対値（吸光度／mgタ
ンパク／ml）

【００２２】試験例３（卵巣摘出ラットに対する作用） (1)卵巣摘出 ６週令のＳＤ系雌ラット（日本チャールズリバー）を1
週間予備飼育した後、これに左右卵巣の摘出手術を施し
た。まずラットの両脇腹付近の毛を刈り取り、ジエチル
エーテル麻酔した後、脇腹周辺を消毒し、最終肋骨の下
約1 cmを切開した。切開部から脂肪と共に卵巣および子
宮を引き出し、卵巣と子宮の間を縫合糸で結紮した後、
卵巣を切除し、子宮および脂肪を腹内に戻して切開部を
縫合した。なお、擬手術群では、上記と同様に卵巣を引
き出した後、結紮および切除を行わずそのまま腹内に戻
して同様に縫合を行った。該手術後のラットをポリプロ
ピレン製ケージに１ケージ当り４匹ずつ入れて飼育し、
固形餌（CRF-1、日本チャールズリバー）および水を自
由に摂取させた。 (2)投与液調製・投与・骨塩密度測定 乳鉢に化合物を秤取し、乳棒を用いて結晶を細かく擦り
潰した後、1%ヒドロキシプロピルセルロース（HPC,150
〜400 cP）を少量ずつ加え、擦り回して化合物を懸濁、
混合することにより、所定の化合物濃度の投与液を調製
した。該投与液は毎週新たに調製した。上記卵巣摘出手
術を施したラットの体重を１週間毎に測定してその体重
に基づき前記投与液の投与量を決め、次の体重測定まで
の１週間は同じ投与量とした。ラットに卵巣摘出の１週
間後から投与を開始し、１日に１回、１週間に５回の投
与間隔にて計１７回、前記投与液を金属製ゾンデを装着
した2 ml容の注射筒を用いて経口投与した（１群５〜８
匹）。なお、対照区には、1%HPCのみを投与した。最終
投与の翌日、ジエチルエーテル麻酔下に、各ラットの腹
部大動脈より全採血した後、脛骨を採取した。脛骨の膝
側端の骨塩密度をエリアスキャン法にて測定した。結果
を表３に示す。

【表３】 a 投与液量： 5 ml/kg体重/日 ｂ 5-8匹の平均値 ＊ 対照区（卵巣摘出ラットに1%HPCを投与）に比べ有意
差あり（P<0.05）

【発明の効果】本発明により提供される新規なトリフェ
ニルメタン誘導体およびその薬理学的に許容される塩
は、エストロゲンレセプターαアイソフォームに対する
エストロゲンの作用を選択的に阻害する抗エストロゲン
作用を有し、エストロゲン依存性の疾患の治療剤として
有用である。また、本発明により提供される医薬組成物
は、エストロゲンレセプターαアイソフォームに対する
エストロゲンの作用を選択的に阻害する抗エストロゲン
作用を有するトリフェニルメタン誘導体およびその薬理
学的に許容される塩を有効成分として含有するので、エ
ストロゲン依存性の疾患の治療剤となる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 271/42 Ｃ０７Ｃ 271/42 317/18 317/18 323/16 323/16 (72)発明者 松永 治之 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友化学工業株式会社内 (72)発明者 中塚 巌 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友化学工業株式会社内

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 化１ 【化１】 [式中、Ｒ₁は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８
   シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３−Ｃ６アルケニル
   基、Ｃ３−Ｃ６ハロアルケニル基、Ｃ３−Ｃ６アルキニ
   ル基、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキニル基、シアノＣ１−Ｃ６
   アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオＣ１−Ｃ４アルキ
   ル基、（Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ）カルボニルＣ１−
   Ｃ６アルキル基、｛（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）Ｃ１−Ｃ
   ４アルコキシ｝カルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、（Ｃ
   ３−Ｃ８シクロアルコキシ）カルボニルＣ１−Ｃ６アル
   キル基、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アル
   コキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ１０
   アルキルスルフィニルＣ１−Ｃ１０ハロアルキル基、−
   ＣＨ₂ＣＯＯＮ（Ｒ₉）Ｒ₁₀基、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アル
   キル）ＣＯＯＮ（Ｒ₉）Ｒ₁₀基、−ＣＨ₂ＣＯＮ（Ｒ₉）
   Ｒ₁₀基、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）ＣＯＮ
   （Ｒ₉）Ｒ₁₀基（ここで、Ｒ₉およびＲ₁₀は同一または相
   異なり水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シ
   クロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ
   ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ６アルキニル基、シアノＣ１
   −Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４ア
   ルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオＣ１−Ｃ４アルキル
   基、カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６ア
   ルコキシ）カルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、（Ｃ３−
   Ｃ８シクロアルコキシ）カルボニルＣ１−Ｃ６アルキル
   基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニルオキシＣ２−Ｃ
   ６アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニルアミ
   ノＣ２−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキ
   ル基、置換されていてもよいベンジル基、置換されてい
   てもよいフェニル基もしくは｛（Ｃ１−Ｃ４アルコキ
   シ）Ｃ１−Ｃ４アルキル｝カルボニルＣ１−Ｃ６アルキ
   ル基を表すか、または、Ｒ₉とＲ₁₀とでトリメチレン、
   テトラメチレン、ペンタメチレン、エチレンオキシエチ
   レン、エチレンアミノエチレンもしくはエチレンチオエ
   チレンを表す。）、−ＣＲ₁₁Ｒ₁₂ＣＲ₁₃Ｒ₁₄ＮＲ₁₅Ｒ₁₆
   基（ここで、Ｒ₁₁〜Ｒ₁₆は同一または相異なり水素原子
   もしくはＣ１−Ｃ６アルキル基を表すか、または、Ｒ₁₅
   とＲ₁₆とでトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチ
   レン、エチレンオキシエチレン、エチレンアミノエチレ
   ンもしくはエチレンチオエチレンを表す。）、Ｃ２−Ｃ
   ６アルケニルオキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、
   Ｃ３−Ｃ６ハロアルケニルオキシカルボニルＣ１−Ｃ６
   アルキル基、Ｃ３−Ｃ６アルキニルオキシカルボニルＣ
   １−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキニルオキシ
   カルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６アルキ
   ルチオ）カルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、（Ｃ１−Ｃ
   ６ハロアルキルチオ）カルボニルＣ１−Ｃ６アルキル
   基、（Ｃ３−Ｃ６アルケニルチオ）カルボニルＣ１−Ｃ
   ６アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６ハロアルケニルチオ）カル
   ボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６アルキニル
   チオ）カルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６
   ハロアルキニルチオ）カルボニルＣ１−Ｃ６アルキル
   基、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルチオ）カルボニルＣ１
   −Ｃ６アルキル基、（Ｃ３−Ｃ８シクロハロアルキルチ
   オ）カルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、｛（Ｃ３−Ｃ８
   シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ｝カルボニル
   Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ＝
   ＮＯカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、（置換されてい
   てもよいベンジルチオ）カルボニルＣ１−Ｃ６アルキル
   基、（置換されていてもよいフェニルチオ）カルボニル
   Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルコキ
   シカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６アル
   キル）カルボニルオキシＣ２−Ｃ６アルコキシカルボニ
   ルＣ１−Ｃ６アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カル
   ボニルアミノＣ２−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ
   ６アルキル基、｛（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル
   Ｃ１−Ｃ６アルキル｝オキシカルボニルＣ１−Ｃ６アル
   キル基、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６
   ハロアルコキシカルボニル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコ
   キシカルボニル基、Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシカルボ
   ニル基、ベンジルオキシカルボニル基、置換されていて
   もよいベンジルオキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル
   基、または、置換されていてもよいフェノキシカルボニ
   ルＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ₂、Ｒ₅、およびＲ₆
   は、同一または相異なり、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６ア
   ルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８シク
   ロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３−Ｃ６アルケニル基、
   Ｃ３−Ｃ６ハロアルケニル基、Ｃ３−Ｃ６アルキニル
   基、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキニル基、シアノＣ１−Ｃ６ア
   ルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル
   基、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオＣ１−Ｃ４アルキル基、カ
   ルボキシＣ１−Ｃ６アルキル基、（Ｃ１−Ｃ８アルコキ
   シ）カルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６ハ
   ロアルコキシ）カルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、ヒド
   ロキシＣ１−Ｃ２アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカ
   ルボニル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシカルボニル基、
   ベンジルオキシカルボニル基、または、Ｃ１−Ｃ６アル
   キルカルボニル基を表し、Ｒ₃およびＲ₄は同一または相
   異なり、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６
   ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、ベンジ
   ル基、Ｃ３−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ６ハロアルケ
   ニル基、Ｃ３−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ６ハロアル
   キニル基、シアノＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ア
   ルコキシＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルチ
   オＣ１−Ｃ４アルキル基、カルボキシＣ１−Ｃ６アルキ
   ル基、（Ｃ１−Ｃ８アルコキシ）カルボニルＣ１−Ｃ６
   アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ）カルボニル
   Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１−Ｃ２アルキル
   基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６ハ
   ロアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル
   基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、または、Ｒ₂₃Ｒ
   ₂₄アミノカルボニル基（ここで、Ｒ₂₃、Ｒ₂₄は同一また
   は相異なり、水素原子もしくはＣ１−Ｃ６アルキル基を
   表すか、または、Ｒ₂₃とＲ₂₄とでトリメチレン、テトラ
   メチレン、ペンタメチレン、エチレンオキシエチレン、
   エチレンアミノエチレン、もしくは、エチレンチオエチ
   レンを表す。） Ｒ₇およびＲ₈は同一または相異なり、水素原子、Ｃ１−
   Ｃ６アルキル基、または、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基を
   表し、ｎ１は０〜４を表し、ｎ２およびｎ３は同一また
   は相異なり１〜３を表し、ｎ１が２以上を表すとき、各
   Ｒ₂は相異なっていてもよく、ｎ２が２以上を表すと
   き、各Ｒ₅は相異なっていてもよく、ｎ３が２以上を表
   すとき、各Ｒ₆は相異なっていてもよい。]で示されるト
   リフェニルメタン誘導体またはその薬理学的に許容され
   る塩。
2. 【請求項２】一般式 化１において、Ｒ₁が−ＣＲ₁₁Ｒ
   ₁₂ＣＲ₁₃Ｒ₁₄ＮＲ₁₅Ｒ₁₆基（ここで、Ｒ₁₁〜Ｒ₁₆は前記
   と同じ意味を表す。）を表し、Ｒ₂、Ｒ₅およびＲ₆がＣ
   １−Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ₃およびＲ₄は同一または
   相異なり、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＲ₂₃
   Ｒ₂₄アミノカルボニル基（ここで、Ｒ₂₃、Ｒ₂₄は同一ま
   たは相異なり、水素原子もしくはＣ１−Ｃ６アルキル基
   を表すか、または、Ｒ ₂₃とＲ₂₄とでトリメチレン、テト
   ラメチレン、ペンタメチレン、エチレンオキシエチレ
   ン、エチレンアミノエチレンもしくはエチレンチオエチ
   レンを表す。）を表す請求項１記載のトリフェニルメタ
   ン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
3. 【請求項３】Ｒ₁₁〜Ｒ₁₄が水素原子を表し、Ｒ₁₅および
   Ｒ₁₆は同一または相異なり、水素原子またはＣ１−Ｃ６
   アルキル基を表す請求項２記載のトリフェニルメタン誘
   導体またはその薬理学的に許容される塩。
4. 【請求項４】有効成分として、一般式 化２ 【化２】 [式中、Ｒ₁₇、Ｒ₁₉およびＲ₂₀は同一または相異なり、
   水素原子または有機残基を表し、Ｒ₁₈、Ｒ₂₁およびＲ₂₂
   は同一または相異なり、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−
   Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ
   ８シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ３−Ｃ６アルケニ
   ル基、Ｃ３−Ｃ６ハロアルケニル基、Ｃ３−Ｃ６アルキ
   ニル基、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキニル基、シアノＣ１−Ｃ
   ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキ
   ル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオＣ１−Ｃ４アルキル基、
   カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル基、（Ｃ１−Ｃ８アルコ
   キシ）カルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６
   ハロアルコキシ）カルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、ヒ
   ドロキシＣ１−Ｃ２アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ
   カルボニル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシカルボニル
   基、ベンジルオキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル
   カルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ベンジルオキ
   シ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ基、また
   は、ベンゾイルオキシ基を表し、ｍ１は０〜４を表し、
   ｍ２およびｍ３は同一または相異なり１〜４を表し、ｍ
   １が２以上を表すとき、各Ｒ₁₈は相異なっていてもよ
   く、ｍ２が２以上を表すとき、各Ｒ₂₁は相異なっていて
   もよく、ｍ３が２以上を表すとき、各Ｒ₂₂は相異なって
   いてもよい。]で示されるトリフェニルメタン誘導体ま
   たはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成
   物。
5. 【請求項５】一般式 化２において、Ｒ₁₈、Ｒ₂₁および
   Ｒ₂₂が、水酸基またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ
   ₁₇が−ＣＲ₁₁Ｒ₁₂ＣＲ₁₃Ｒ₁₄ＮＲ₁₅Ｒ₁₆基（ここで、Ｒ
   ₁₁〜Ｒ₁₆は前記と同じ意味を表す。）を表し、Ｒ₁₉およ
   びＲ₂₀は同一または相異なり、水素原子、Ｃ１−Ｃ６ア
   ルキル基またはＲ₂₃Ｒ₂₄アミノカルボニル基（ここで、
   Ｒ₂₃、Ｒ₂₄は同一または相異なり、水素原子もしくはＣ
   １−Ｃ６アルキル基を表すか、または、Ｒ₂₃とＲ₂₄とで
   トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、エチ
   レンオキシエチレン、エチレンアミノエチレンもしくは
   エチレンチオエチレンを表す。）を表す請求項４記載の
   医薬組成物。
6. 【請求項６】Ｒ₁₁〜Ｒ₁₄が水素原子を表し、Ｒ₁₅および
   Ｒ₁₆が同一または相異なり水素原子またはＣ１−Ｃ６ア
   ルキル基を表す請求項５記載の医薬組成物。