KR20120118012A - 신규의 레티가빈 조성물 - Google Patents

신규의 레티가빈 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20120118012A
KR20120118012A KR1020127019034A KR20127019034A KR20120118012A KR 20120118012 A KR20120118012 A KR 20120118012A KR 1020127019034 A KR1020127019034 A KR 1020127019034A KR 20127019034 A KR20127019034 A KR 20127019034A KR 20120118012 A KR20120118012 A KR 20120118012A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
retigabine
dosage form
oral dosage
core
coating
Prior art date
Application number
KR1020127019034A
Other languages
English (en)
Inventor
매튜 버크
찰스 하딩 로즈
Original Assignee
글락소 그룹 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 글락소 그룹 리미티드 filed Critical 글락소 그룹 리미티드
Publication of KR20120118012A publication Critical patent/KR20120118012A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 N-(2-아미노-4-(플루오로벤질아미노)-페닐)카르밤산 에틸 에스테르 (레티가빈) 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 경구 투여 형태, 그러한 투여 형태의 제조 방법 및 그러한 투여 형태의 의약에서의 용도에 관한 것이다.

Description

신규의 레티가빈 조성물 {NOVEL RETIGABINE COMPOSITION}
본 발명은 N-(2-아미노-4-(플루오로벤질아미노)-페닐)카르밤산 에틸 에스테르 (레티가빈) 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 경구 투여 형태, 그러한 투여 형태의 제조 방법 및 그러한 투여 형태의 의약에서의 용도에 관한 것이다.
레티가빈은 US5,384,330에 개시되었고, 다형체 A를 포함하는 레티가빈의 다형체가 US6,538,151에 개시되어 있으며, 그들의 제조 방법은 US5,914,425에 개시되어 있다.
경구 투여 형태로부터 활성 물질의 방출 속도를 조절하는 것은 상당한 관심을 받아왔으며, 많은 상이한 장치들이 그러한 목적을 위해 개발되었다. 미국 특허 번호 5,004,614는 환경 유체에 대하여 실질적으로 비투과성인 외부 코팅을 구비한 정제 코어를 기재하고 있다. 상기 외부 코팅은 환경 유체에 불용성 또는 용해성인 물질로부터 제조될 수 있다. 용해성 물질이 사용될 경우, 코팅은 활성 물질의 변형 방출의 원하는 시간이 경과되기 전에 코어가 환경 유체에 노출되지 않도록 충분한 두께로 되어 있다. 상기 비투과성 외부 코팅을 통해, 하나 이상의 개구(들)가 제작되어, 환경 유체에 코어로의 접근 경로를 제공한다. 따라서, 코팅된 정제의 섭취 시, 위장액이 그 개구(들)으로 들어가서 코어와 접촉하거나 코어에 침투하여 활성 물질을 방출시킨다. 그 결과, 활성제는 제어된 방식으로만 개구(들) 밖으로 방출된다. 바람직한 기하학은 코팅된 정제의 상단 및 바닥 면 위에 둥근 개구가 존재하도록 하는 것이다. 그 개구(들)은 코팅된 정제의 표면적의 약 10 내지 60%의 면적을 갖는다. 약물 방출 속도는 개구(들)의 직경, 및 매트릭스 코어 및 활성 물질의 용해도에 직접 관계되어, 다양한 약물 방출 프로파일이 0 또는 1차 방출이 되도록 하는 가능성을 허용한다.
US 5,004,614의 실질적으로 비투과성 코팅은 모든 활성 물질, 특히 제약상 활성인 약 염기 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물의 변형 방출에 적합하지 않다. 그러한 활성 물질은 현저한 pH 의존적 용해도를 나타내며, 즉 이들은 위에서 발견되는 구역과 연관된 pH 2 주위에서, pH 7 주변인 소장의 일반적으로 중성인 조건에서 그들의 용해도에 비하여, 더욱 용해성이다.
WO2005/013935는 제1 조성물 및 제2 조성물을 포함하고, 각 조성물은 제약상 허용되는 약 염기, 특히 (5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (이후 "화합물 A") 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 ("약물"), 및 그의 제약상 허용되는 담체를 포함하며, 상기 제1 및 제2 조성물이 투여 시, 그 투여 형태로부터 약물의 방출 속도가 실질적으로 pH와 독립적이도록 상이한 방출 속도로 약물을 방출하도록 조정된 경구 투여 형태를 개시하고 있다.
미국 특허 출원 번호 12/505,409 및 국제 특허 출원 번호 PCT/US2009/051052(WO2010/009433)는 약 30 내지 70%의 레티가빈 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 그의 수화물, 약 5 내지 30%의 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)를 포함하는 약물 전달 매트릭스, 약 1.0 내지 10%의 음이온성 계면활성제, 및 장용성 중합체를 포함하는 변형 방출의 제약상 제제를 개시하고 있다. 약 30 내지 70%의 레티가빈, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 약 5 내지 30%의 약물 전달 매트릭스, 및 위의 환경에서 연장 방출을 위한 물질을 포함하는 제제가 또한 개시되어 있다.
레티가빈은 부분-발병 발작을 가진 성인 환자를 위한 보조 처치로서, 일반적으로 후기-단계 진전에서 신경세포 칼륨 채널의 개시제(opener)이다. 단계 III 간질 시험에서, 레티가빈은 플라시보를 복용한 환자에 비하여 발작율을 감소시켰다. 레티가빈은 또한 간질과 같은 발작 이상, 신경증적 통증, 염증, 과다활동성 방광, 요실금, 기능성 배변 이상, 장관의 궤양 상태, 과다활동성 위 운동, 천식, 고혈압, 편두통 및 섭식 장애를 포함하는 신경계 과다흥분성 및/또는 평활근 과다흥분성으로 특징되는 다양한 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다. 일반적으로 레티가빈을 함유하는 제약상 조성물은 항-근육긴장이상약으로 유용할 수 있으며, 근육 강직 및 연축을 효과적으로 감소시킨다. 뿐만 아니라 레티가빈은 예를 들어, 뇌졸중 및 기타 허혈-관련된 사례의 도중과 같이, 감소된 뇌혈류의 조건 하에 신경보호제로서, 그리고 레이노드 (Reynaud) 증후군, 발기부전, 조기사정, 여성 불감증, 음핵 발기 부전, 질 충혈, 성교통증 및 질 경련과 같이 혈류에 영향을 주는 혈관 질환의 치료를 위해서도 유용할 수 있다. 뿐만 아니라 레티가빈은 가역적 심장 정지를 수행하고 관상 혈류를 회복시키는 데 유용할 수 있다. 레티가빈은 또한 신경변성의 치료에도 유용할 수 있다. 레티가빈으로 치료될 수 있는 기타 장애는 간헐성 파행, 빈뇨증, 야뇨증, 반사항진, 유뇨증, 탈모, 월경곤란, 양성 전립선 비대증, 조기 분만, 망막병증, 신경병증, 신병증, 말초 순환 장애 및 피부 궤양과 같은, 당뇨와 관련된 장애를 포함한다. 뿐만 아니라 레티가빈은 니코틴 중독 금단증상, 조증, 양극성 질환 및 불안 장애와 같은 행동 장애를 치료하는 데도 유리할 수 있다. 이러한 장애를 본원에서 이후에 본 발명의 장애라고 한다.
레티가빈은 현저한 pH 의존성 용해도를 나타내며, 즉 아래쪽 창자의 거의 중성 조건 (pH 7 주위)에서보다 위의 산성 조건 (pH 2 주위)에서 더 용해성인 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 목적은 레티가빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 경구 투여 형태를 제공하는 것이며, 이는 투여 후 예를 들어 4 내지 24시간, 예를 들어 4 내지 15시간, 즉 4 내지 12시간의 연장된 시간 동안 평균적으로 (환자 군에 걸쳐) 평준화된 혈장 프로파일을 제공한다. 그러한 투여 형태는 1일 2회 또는 심지어 1일 1회 투여에 적합한 것으로 간주된다. 그러한 투여 형태는 또한 금식 및 급식 상태에서 , 실질적으로 임상적으로 관련된 식품 효과 없이 투여되는 것으로 인식되며, 급식 상태 하에서도 용량의 덤핑이 없다. 현재 임상 실험에서 레티가빈 즉시 방출 (IR) 정제는 1일 3회 투여된다. 뿐만 아니라 본 발명의 경구 투여 형태는 레티가빈의 종전의 변형 방출 제제보다 약동학에서 환자간 변동이 적을 수 있다.
따라서 본 발명은
(i) 레티가빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및 그에 대한 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제1 변형 방출 조성물을 포함하는 침식성 코어; 및
(ii) 상기 코어 주위의 침식성 코팅이며, 상기 코팅을 실질적으로 완전히 통과하여 뻗어있지만 상기 코어를 관통하지는 않으며 사용 환경으로부터 상기 코어까지 소통하는 하나 이상의 개구를 포함하는, 침식성 코팅
을 포함하며, 여기에서 상기 침식성 코어로부터 레티가빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 방출은 상기 개구(들)를 통해서 및 예정된 pH 조건 하에 상기 침식성 코팅의 침식을 통해서 실질적으로 일어나는 것인, 경구 투여 형태를 제공한다.
본 발명의 추가의 측면은
(i) (a) 제1 변형 방출 조성물 및
(b) 제2 조성물을 포함하고, 여기서 각각의 조성물이 레티가빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 그에 대한 제약상 허용되는 담체를 포함하는 침식성 코어 (여기에서, 상기 제1 및 제2 조성물은 투여시 투여 형태로부터 약물의 방출 속도가 pH와 실질적으로 무관하도록 상이한 방출 속도로 약물을 방출하게 조정되어 있음); 및
(ii) 상기 코어 주위의 침식성 코팅이며, 상기 코팅을 실질적으로 완전히 통과하여 뻗어있지만 상기 코어를 관통하지는 않으며 사용 환경으로부터 상기 코어까지 소통하는 하나 이상의 개구를 포함하는, 침식성 코팅
을 포함하며, 여기에서 상기 침식성 코어로부터 레티가빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 방출은 상기 개구(들)를 통해서 및 예정된 pH 조건 하에 상기 침식성 코팅의 침식을 통해서 실질적으로 일어나는 것인, 경구 투여 형태이다.
본원에서 사용되는 "변형 방출"이라는 용어는 제제의 선택에 의해 원하는 약동학적 프로파일을 생성하도록 고안된 조성물을 의미한다. 예를 들어, "변형 방출"이라는 용어는 단독으로 또는 임의의 조합으로 지연된, 고동치는, 및 연장된 (지속성) 방출을 포함할 것이다.
하나의 측면에서 변형 방출 조성물은 레티가빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 연장 방출을 제공한다.
적합하게는, 제2 조성물(존재할 경우)로부터 약물의 방출 속도는 제1 조성물로부터의 것보다 실질적으로 크다. 제2 조성물이 즉시 방출 조성물인 것이 고려된다.
적합하게는 상기 침식성 코팅은 장용성 코팅 층, 가장 바람직하게는 비-침투성 장용성 코팅 층이다.
적합하게는, 상기 제2 조성물(존재할 경우)은 그것이 수성 매질과 접촉시 레티가빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 즉각적인 방출을 제공하도록 제제화된다. 적합하게는, 상기 제1 조성물은 그것이 수성 매질과 접촉시 레티가빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 변형 방출을 제공하도록 제제화된다.
적합하게는 상기 제1 조성물은 사용 시 그것이 장에서 레티가빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 적어도 90%를 방출하도록 조정된다.
적합하게는 상기 제1 조성물은 사용 시 그것이 장에서 레티가빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 적어도 95%를 방출하도록 조정된다.
적합하게는 상기 제2 조성물은 사용 시 그것이 위에서 레티가빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 적어도 50%를 방출하도록 조정된다.
적합하게는 상기 제2 조성물은 사용 시 그것이 위에서 레티가빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 적어도 60%를 방출하도록 조정된다.
적합하게는 상기 제2 조성물은 사용 시 그것이 위에서 레티가빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 적어도 75%를 방출하도록 조정된다.
적합하게는, 상기 투여 형태는 정제 형태이다.
본 발명의 경구 투여 형태의 실시양태의 인체 실험 도중, 본 발명자들은 약물의 방출은 약물의 평균 최대 혈장 수준 농도 ("Cmax") 값이 사용 도중 음식과 실질적으로 독립적으로 유지되게 하며, 즉 관찰된 Cmax 값은 사용 도중 금식 및 급식 상태의 양자에 있어서 유사하다는 것을 발견하였다. 따라서, 하나의 측면에서 상기 경구 투여 형태는 약물의 평균 최대 혈장 수준 농도 ("Cmax") 값이 사용 도중 음식과 실질적으로 독립적으로 유지되게 하며, 즉 사용 도중 급식 상태에서 용량의 덤핑이 없도록, 레티가빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 방출하도록 조정된다.
뿐만 아니라, 경구 투여 형태는, 투여시 관찰된 항정 상태("AUC")에서의 투여 간격에 걸쳐 혈장 농도 하의 평균 면적 대 시간의 곡선이 사용 도중 음식과 실질적으로 무관하게 유지되도록, 즉 관찰된 AUC가 사용 도중 금식 및 급식된 상태 모두에서 유사하도록 약물을 방출하는 것이 또한 발견되었다. 따라서 하나의 측면에서 경구 투여 형태는 항정 상태에서의 투여 간격에 걸쳐 혈장 농도 대 시간의 곡선 하의 평균 면적("AUC")이 사용 도중 음식과 실질적으로 무관하게 유지되도록, 즉 관찰된 AUC가 사용 도중 금식 및 급식 상태 모두에서 유사하도록, 레티가빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 방출하도록 조정된다.
즉, 작동의 또 다른 측면에서, 경구 투여 형태는 투여시 관찰된 Cmax 값 및 AUC가 모두 사용 도중 음식과 실질적으로 무관하게 유지되도록, 즉 사용 도중 급식 상태에서 용량의 덤핑이 일어나지 않도록, 레티가빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 방출한다.
본 발명의 추가 측면은 투여 후 항정 상태에서 투여 간격에 걸쳐 혈장 농도 대 시간의 곡선 하에서의 평균 면적("AUC")이 IR 정제로 투여된 약물의 동등한 용량의 80 내지 125%이도록 약물을 방출할 수 있는 경구 투여 형태이다.
상기 조성물은 임의의 형태 또는 본 발명의 요구되는 목적을 제공하도록 상호 부합되게 형성될 수 있다.
침식성 코어에 대한 상기 언급은, 코어가 관련 환경 유체와 접촉 시 부분적으로 또는 전적으로 붕해되거나, 용해되거나, 다공성이 되어 그 유체가 활성 물질에 접촉하도록 하는 상황을 포함한다. 적합하게는, 코어는 부분적으로 붕해된다. 적합하게는, 코어는 전적으로 붕해된다. 적합하게는, 상기 코어는 용해된다. 적합하게는, 상기 코어는 다공성이 된다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 코팅의 침식이 pH 의존성인 것을 제공한다.
가장 적합하게는, 레티가빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 장보다 위에서 더 용해성임에도 불구하고, 상기 제품은 위와 장의 둘 모두에서 적합한 방출 속도로 약물을 방출하여 즉시 방출 제제에 비하여 실질적으로 일정한 약물 동력학적 프로파일을 생성하도록 제제화되며, 즉 상기 제품은 레티가빈의 pH 의존성을 보상하도록 제제화된다.
침식가능성인 코팅에 대한 상기 언급은 코팅이 환경 유체와 접촉 시 부분적으로 또는 완전히 붕해되거나, 용해되거나, 다공성이 되어 그 유체가 코어와 접촉하도록 허용하는 상황을 포함한다. 적합하게는 상기 코팅은 부분적으로 붕해된다. 적합하게는, 상기 코팅은 전적으로 붕해된다. 적합하게는, 상기 코팅은 용해된다. 적합하게는, 상기 코팅은 다공성이 된다. 바람직하게는, 상기 침식성 코팅은 장용성 코팅이며, 즉 그것이 용해되는 정의된 예정된 pH 역치를 갖는다. 바람직하게는, 상기 코팅은 4.5를 초과하는 pH에서 침식된다. 더욱 바람직하게는, 상기 코팅은 4.5 내지 8의 pH 범위에서 침식된다. 가장 바람직하게는, 상기 코팅은 5 내지 7의 pH 범위에서 침식된다. 바람직하게는, 장용성 코팅은 비투과성이다.
본 발명에서 침식성 코팅 물질로 사용하기 적합한 물질 및 그들의 배합물은 다양한 폴리메타크릴레이트 중합체, 함께-가공된 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 쉘락, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 중합체 및 그들의 공중합체 및 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트를 포함한다. 적합하게는, 상기 코팅 물질은 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 50, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 55, 아크릴-에제(Acryl-eze)™, 아쿠아테릭(Aquateric)™, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 유드라짓™ L30 D55, 유드라짓™ L, 유드라짓™ FS, 유드라짓™ S 및 쉘락으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 상기 코팅 물질은 유드라짓™ L30 D55이다.
필요하다면, 상기 침식성 코팅은 가소제 또는 점착-방지제를 가함으로써 개질될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 물질은 글리세리드, 예를 들어 글리세릴 모노스테아레이트, 또는 모노-/디-글리세리드와 같은 왁스상 물질을 포함한다.
코팅에 형성될 개구의 전형적인 크기는, 원형일 경우, 정제의 전체 크기 및 원하는 방출 속도에 따라 0.9 mm 내지 6 mm 직경의 범위, 예컨대 1, 2, 3, 4 또는 5 mm 직경이다. 뿐만 아니라 상기 개구는 직경 2.5 또는 4.5 mm일 수도 있다. 본 발명의 하나의 측면에서 개구는 2 또는 4 mm의 직경을 가진 원형이다. 본 발명의 또 다른 측면에서 개구는 3, 4 또는 5 mm의 직경을 가진 원형이다. 본 발명의 또 다른 측면에서 개구는 2.5, 3, 4, 4.5 또는 5 mm의 직경을 가진 원형이다. 상기 개구(들)은 임의의 편리한 기하학적 모양을 가질 수 있지만, 둥근 모양, 예를 들어 실질적으로 원형 또는 타원형이 일반적으로 바람직하다. 개별 투여 형태에서 방출 속도가 균일하게 될 수 있다면, 더 정교한 모양, 예컨대 문자 또는 그림과 같은 것이 형성될 수도 있다. 비-원형 개구의 전형적인 크기는 원형 개구에 대하여 상기 언급된 크기와 동등한 면적, 즉 약 0.6 내지 약 30 mm2의 범위이다.
본 발명의 목적을 위해, "개구"라는 용어는 홀(hole), 틈, 오리피스, 통로, 출구 등과 동의어이다. 개구(들)은 US 5,004,614에 개시된 방법에 의해 형성될 수 있다. 전형적인 개구(들)은 예를 들어 기계적 드릴 촉 또는 레이저 빔을 이용하여, 또는 절단 면적을 제거하는 펀치에 의해 뚫음으로써 형성될 수 있다. 개구(들)의 형성은 초기설정에 의해 노출된 코어의 작은 부분을 제거할 수 있다. 방출 속도 조절 장치로 상기 틈의 아래에 공동을 고의로 형성하는 것도 가능한데, 상기 공동은 편평한 표면보다 코어의 더 큰 초기 표면적을 노출시킨다. 적합하게는, 개구(들)은 전체 침식성 코팅을 통해 뻗어 있어, 상기 장치가 원하는 사용 환경에 놓여졌을 때 환경 유체에 대하여 코어가 즉시 노출되도록 한다.
또한, 세공-형성제, 즉 위에서 용해되어 코팅에 세공을 형성하는 물질을 함유하는 코팅을 형성함으로써, 투여 형태가 투여되면 그 자리에서 개구(들)을 형성하는 것도 가능하다. 전형적으로 상기 세공 형성제는 1 내지 3의 pH 범위에서 침식가능하다.
바람직한 실시양태에서, 상기 개구(들)은 기계에 의해 뚫린다.
US 5,004,614에서, 개구(들)은 바람직하게는 정제의 총 표면적, 즉 양쪽이 볼록한 정제의 상부 및 하부 표면의 약 10 내지 60%를 차지한다. 본 발명에서, 개구(들)은 총 표면적의 0.18 내지 20%, 예컨대 1 내지 20%를 차지할 수 있다.
별법으로, 코팅된 정제의 총 표면적에 대한 개구(들)의 면적을 참고하여 개구(들)의 속도 조절 작용을 특징짓는 것이 유용할 수도 있다. 뿐만 아니라, 특히 코어가 개구(들)의 연부의 언더컷에 의해 침식되는 경우, 속도 조절 효과는 개구(들)의 총 원주와 관련될 수도 있다.
하나의 발견은, 2개의 개구, 예를 들어 양쪽이 볼록한 정제의 각각의 주 표면 위에 있는 하나씩 있는 개구는 같은 총 면적의 단일 개구의 것보다 여유있게 큰 속도로 코어로부터 활성 물질을 방출한다는 것이다. 또한 2개의 개구으로부터 방출 속도의 변동성은 상응하는 단일 개구으로부터 방출 속도의 변동성보다 작은 것으로 나타난다. 따라서, 본 발명의 하나의 실시양태에서, 코어의 코팅은 2개 이상의 개구를 구비한다. 더욱 바람직하게는, 코어를 둘러싼 침식성 코팅은 상기 코팅을 실질적으로 완전히 통과하여 뻗어있지만 상기 코어를 관통하지는 않으며 상기 사용 환경으로부터 상기 코어까지 소통하는 2개 이상의 개구를 구비한다.
2개 이상의 개구가 구비되는 경우, 개구들은 경구 투여 형태의 같은 표면 위에, 또는 다른 표면 위에 위치할 수 있다. 적합하게는, 상기 경구 투여 형태는 2개의 개구, 예를 들어 각각의 반대 표면 위에 하나씩의 개구를 갖는다. 적합하게는, 상기 경구 투여 형태는 2개의 반대되는 주표면을 가지며, 각 표면은 코팅을 통과하는 하나씩의 개구를 가지며, 바람직하게는 상기 코팅을 실질적으로 완전히 통과하는 정제이다. 상기 코어는 적합하게는 하나의 개구가 제1 조성물에 대한 접근을 제공하고 또 다른 개구가 제2 조성물에 대한 접근을 제공하도록 배열된다. 코어가 제2 조성물을 포함하지 않을 경우, 상기 경구 투여 형태는 여전히 2개의 개구를 가질 수 있다. 두 개구 모두 제1 조성물에 대한 접근을 제공하는 것으로 이해될 것이다.
코어 물질을 위한 보호로서, 투여 전에 개구(들)을 통한 오염을 방지하기 위해, 코어에, 또는 개구(들)의 형성 후 투여 형태에 통상의 봉합 코팅을 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 봉합 코팅은 상기 침식성 코팅에 대하여 하도 또는 덧코팅일 수 있다.
뿐만 아니라, 코어에, 또는 개구(들)의 형성 후 투여 형태에 색상 코팅을 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 봉합 코팅은 상기 침식성 코팅에 대하여 서브-코트 또는 덧코팅일 수 있다.
본 발명의 추가의 측면은
(i) 레티가빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 코어로 제제화하고;
(ii) 상기 코어를 pH 의존성 침식성 코팅으로 코팅하고;
(iii) 코팅에, 상기 코팅을 실질적으로 완전히 통과하여 뻗어 있지만 상기 코어를 관통하지는 않으며 사용 환경으로부터 상기 코어까지 소통하는 하나 이상의 개구를 만드는 단계를 적어도 포함하는,
(i) 레티가빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및 그에 대한 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제1 변형 방출 조성물을 포함하는 침식성 코어; 및
(ii) 상기 코어 주위의 침식성 코팅이며, 상기 코팅을 실질적으로 완전히 통과하여 뻗어있지만 상기 코어를 관통하지는 않으며 사용 환경으로부터 상기 코어까지 소통하는 하나 이상의 개구를 포함하는, 침식성 코팅
을 포함하며, 여기에서 상기 침식성 코어로부터 레티가빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 방출은 상기 개구(들)를 통해서 및 예정된 pH 조건 하에 상기 침식성 코팅의 침식을 통해서 실질적으로 일어나는 것인, 경구 투여 형태의 제조 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면 투여 형태가
(a) 제1 변형 방출 조성물 및
(b) 제2 조성물을 포함하고, 각 조성물은 레티가빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물("약물") 및 제약상 허용되는 담체를 포함하며, 상기 제1 및 제2 조성물은 투여 형태로부터 약물의 방출 속도가 실질적으로 pH와 무관하도록 투여시 상이한 방출 속도로 약물을 방출하도록 조정되었으며,
제조 방법은 적어도
(i) 약물을 제1 조성물로 제제화하고;
(ii) 약물을 제2 조성물로 제제화하고;
(iii) 상기 코어를 pH 의존성 침식성 코팅으로 코팅하고;
(iv) 상기 코팅에, 상기 코팅을 실질적으로 완전히 통과하여 뻗어있지만 상기 코어를 관통하지는 않으며 사용 환경으로부터 상기 코어까지 소통하는 하나 이상의 개구를 만드는 단계들을 순차적으로 또는 동시에 포함하는, 경구 투여 형태의 제조 방법이 제공된다.
상기 제1 및 제2 조성물은 적합한 성분을 통상의 방법으로 압축하여, 투여 형태의 코어(본원에서 "정제 코어"라고도 함)를 포함하는 다수의 층으로 압착된 덩어리를 형성함으로써 제조될 수 있다. 정제 코어는 통상의 정제 부형제 및 제형 압축 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 즉, 코어는 전형적으로 만족스러운 공정 및 압축 특성을 부여하는 부형제, 예컨대 희석제, 결합제 및 윤활제와 함께 활성 물질(들)을 포함한다. 상기 장치의 코어의 일부를 형성할 수 있는 추가의 부형제는 붕해제, 향미제, 착색제, 방출 조절제 및/또는 계면활성제와 같은 가용화제, pH 조절제 및 착물형성 담체를 포함한다. 전형적으로, 상기 활성 물질 및 부형제를 단단한 코어로 압축하기에 앞서 완전히 혼합한다. 장치의 코어는 습식 과립화 방법, 건식 과립화 방법 또는 직접 압축에 의해 형성될 수 있다. 코어는 양쪽이 볼록한, 반-구형, 거의 반구형, 둥근, 난형, 일반적으로 타원형, 직사각형, 일반적으로 원통형 또는 다각형, 예를 들어 삼각 기둥 모양과 같은 임의의 원하는 미리-선택된 모양에 따라 제조될 수 있다. "거의 반구형"이라는 용어는 US 5,004,614에 기재된 방식으로 간주되도록 한다. 적합하게는, 상기 코어는 양쪽이 볼록한 모양, 예를 들어 2개의 돔형 반대 표면을 갖도록 제제화된다.
코어가 2가지 조성물, 제1 조성물 및 제2 조성물을 포함하는 경우, 이들 조성물 중 하나를 매우 가볍게 압축하고, 이어서 다른 조성물을 위한 성분들을 가하여 두 조성물을 함께 압축한다.
제1 조성물에 적합한 물질은 속도 조절 중합체 또는 매트릭스 형성 중합체, 예를 들어 고분자량 히프로멜로스 (HPMC) 2910 (E라고도 알려짐) 또는 2208 (K라고도 알려짐), 메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 옥시드, 히드록시프로필 셀룰로스, 크산탄 검, 구아 검, 로커스트 빈 검, 메틸 셀룰로스, 유드라짓 NM, 유드라짓 NE, 콜리돈 (Kollidon) SR, 갈락토만난, 덱스트란, 에틸셀룰로스, 카르보머, 카르보폴, 폴리카르보필, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시에틸메틸셀룰로스, 쉘락, 제인, 셀룰로스 아세테이트 또는 이들의 조합이다.
본 발명의 하나의 측면에서 고분자량 또는 저분자량 히프로멜로스 2910 (E라고도 알려짐) 또는 2208 (K라고도 알려짐) 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 적합하게는, 제1 조성물을 위한 속도 조절 중합체는 고분자량 또는 저분자량 히프로멜로스 2208 (K라고도 알려짐) 또는 이들의 혼합물이다. 코어에 1종의 조성물만이 존재할 경우, 적합하게는 상기 제1 조성물을 위한 속도 조절 중합체는 고분자량 또는 저분자량 히프로멜로스 2910 (E라고도 알려짐) 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서는, 적어도 2종의 중합체의 조합이 사용된다. 본 발명의 하나의 측면에서, 고분자량 및 저분자량 히프로멜로스 중합체의 조합, 즉 2종의 중합체 히프로멜로스 K100LV 및 히프로멜로스 K3LV가 사용된다. 본 발명의 하나의 측면에서, 상기 중합체는 75:25 내지 15:85의 고분자량 중합체:저분자량 중합체의 비로 사용된다.
본 발명의 하나의 측면에서, 속도 조절 중합체 또는 매트릭스 형성 중합체는 정제 중량의 8 내지 40%, 바람직하게는 10 내지 30%를 차지한다.
또한, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 나트륨 스테아릴 푸메레이트, 탈크 또는 스테아르산과 같은 윤활제가 첨가될 수 있다.
본 발명의 하나의 측면에서, 윤활제는 정제 중량의 0.4 내지 1.5%, 바람직하게는 0.5 내지 0.8%를 차지한다.
또한 예를 들어 미세결정질 셀룰로스 (아비셀(AVICEL)™), 만니톨, 또는 락토스와 같은 충전제가 첨가될 수도 있다.
본 발명의 하나의 측면에서, 충전제는 정제 중량의 0 내지 77%, 바람직하게는 10 내지 77%, 예를 들어 10 내지 30%를 차지한다.
뿐만 아니라, 예를 들어 나트륨 라우릴 술페이트와 같은 계면활성제가 첨가될 수 있다. 본 발명에서, 계면활성제가 사용되는 경우, 이는 정제 총 중량의 1% 미만, 바람직하게는 0.5% 미만, 즉 정제 총 중량의 0 내지 0.5%로 존재한다.
제2 조성물에 적합한 물질은 자당, 예를 들어 락토스 및 말토스; 만니톨, 자일리톨, 칼슘 락테이트, 칼슘 실리케이트, 디칼슘 포스페이트, 트레할로스 또는 예를 들어 아비셀™과 같은 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 뿐만 아니라 크로스카르멜로스 나트륨 또는 나트륨 전분 글리콜레이트와 같은 붕해제 또는 초붕해제, 나트륨 라우릴 술페이트와 같은 계면활성제가 첨가될 수 있다. 가장 적합하게는, 상기 제2 조성물은 주로 만니톨이다. 더욱 적합하게는, 상기 제2 조성물은 부형제로 만니톨 및 스테아르산마그네슘을 포함한다.
본 발명의 하나의 측면에서, 제2 조성물의 부형제는 정제 중량의 0 내지 80%, 바람직하게는 55%를 차지한다.
본 발명의 하나의 측면에서, 상기 제2 조성물의 붕해제는 정제 중량의 0 내지 5%, 바람직하게는 1%를 차지한다.
또 다른 측면에서, 레티가빈을 예를 들어 만니톨, 아비셀™ 또는 HPMC에서 선택된 다른 성분과 함께 습식 과립화하여 과립을 제조하고, 이를 그 후 다른 성분과 배합하여 제1 및 제2 조성물을 형성하고, 이를 전술한 바와 같이 압축할 수 있다. 습식 과립화 공정은 유체 베드 가공기에서 수행될 수 있으며, 여기에서 건조 분말은 들어오는 공기에 의해 장비의 바닥을 통해 유체화되고, 결합제 용액이 그 유체화된 분말 내로 분무된다. 상기 젖은 분말을 적절한 습기 수준까지 건조시킨다. 별법으로, 상기 습식 과립화 공정은 고전단 믹서 또는 압출기 또는 연속적 습식 과립화를 위한 유사한 장치 설정에서 수행될 수 있다. 본 발명의 하나의 측면에서, 같은 과립이 두 조성물 모두에서 사용되거나, 그렇지 않으면 별도의 과립이 각각의 조성물에 대하여 제조될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서 레티가빈은 미분화될 수 있다. 미분화된 레티가빈을 함유하는 제제는 더 적은 양의 약물을 함유하는 제제의 투여를 가능하게 할 수 있다. 이들은 더욱 일관성있는 약동학적 프로파일을 제공할 수 있고, 투여 계획의 단축을 가능하게 할 수 있다.
유체 에너지 밀링 또는 미분화는 제약상 물질의 크기를 감소시키기 위하여 빈번히 사용되는 방법이다. 모체인 활성 제약 성분 (API)을, 배치 기록에 정의되고 각 배치의 시작 시에 설정된 공급 속도로 밀링 챔버 내에 공급한다. 상기 생성물 공급 속도를 진행 내내 간격을 두고 모니터한다. 주입 기체는 벤추리(venturi)에 감압 영역을 형성하고, 상기 분말을 밀링 챔버 내로 당겨 넣는다.
밀은 밀링 챔버의 내벽을 따라 고르게 간격을 두고 있는 다수의 노즐을 가져서 진입하는 API의 크기를 감소시키는데 필요한 충돌 모멘텀을 형성한다. 상기 밀링 챔버는 챔버 내부의 보다 큰 입자는 관성에 의해 유지시키고 보다 작은 입자는 기체와 함께 내부 분류기를 통해 수거 봉지 내로 빠져나가게 함으로써 입자 분류기로 기능한다.
크기 감소는 주로 입자-입자 충돌에 의해 이루어진다.
하나의 실시양태에서, 코어가 제2 조성물을 포함하지 않을 경우, 제1 변형 방출 조성물은 미분화된 레티가빈을 포함한다.
코어는 임의의 제약상 허용되는 코팅 방법에 의해 적합한 pH 의존성 침식성 물질로 코팅될 수 있다. 예들은 US 5,004,614에 개시된 코팅 방법 및 필름 코트, 당 코팅, 분무 코팅, 침지 코팅, 압축 코팅, 정전기 코팅을 포함한다. 전형적인 방법은 회전하는 팬 코팅기에서 또는 유체화된 베드 코팅기에서 원하는 코팅 두께가 수득될 때까지 코팅을 정제 코어 위에 분무하는 것을 포함한다. 적합하게는, 코팅은 정제 표면적 주위에 약 4 내지 8 mg/cm2 또는 5 내지 7 mg/cm2의 건조 중합체를 가하도록 제공된다. 전형적으로 이는 예를 들어 3 내지 10%, 즉 또는 5 내지 10 중량%의 중량 증가(코어 대비)를 초래한다. 적합하게는, 코팅은 0.04 내지 0.5 mm 범위의 두께를 갖는다.
위에 나타낸 것과 같이, 본 발명의 경구 투여 형태는 1일 2회 또는 1회 투여에 적합한 것으로 생각되며, 사용 도중 연장된 시간에 걸쳐, 예컨대 단위 용량 당 24시간까지, 예를 들어 12, 14, 16, 18, 20 및 24시간까지 치료 효과를 제공하는 것으로 나타난다.
본 발명의 추가의 측면에서, 상기 경구 투여 형태는 연장 방출의 레티가빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하며, 예를 들어 48시간에 이르는, 예를 들어 26시간에 이르는; 적합하게는 4 내지 24시간에 이르는, 바람직하게는 4 내지 15시간에 이르는, 예를 들어 4 내지 12시간에 이르는 시간에 걸쳐 활성 물질의 체내 방출을 제공한다. 본 발명의 또 다른 측면에서 경구 투여 형태는 연장 방출의 레티가빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하며, 예를 들어 적어도 12시간 내지 48시간에 이르는, 예를 들어 적어도 12시간 내지 24시간에 이르는 시간에 걸쳐 활성 물질의 체내 방출을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 상기 경구 투여 형태는 레티가빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 펄스화된 방출을 제공하며, 예를 들어 24시간 당 4회 이하, 예를 들어 2회 이하의 활성 물질의 펄스를 제공한다.
본 발명에 따라 사용되는 레티가빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 양은 전형적인 제약상의 고려, 예를 들어 레티가빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물에 대한 공지의 투여형태를 기반으로 결정되어야 할 사안이며, 본 발명의 방법에 의해 한정되지 않는다.
특히, 레티가빈 또는 그의 제약상의 염 또는 용매화물이 본 발명에 따라 사용되는 경우, 적합한 투여 범위는 1500 mg 이하, 예를 들어 10 내지 1500 mg, 예를 들어 20 내지 800 mg, 적합하게는 100 내지 800 mg이다. 즉, 본 발명의 적합한 경구 투여 형태는 40, 75, 80, 150, 160, 200, 300, 320, 400, 450, 480, 600 또는 640 mg의 레티가빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.
제1 조성물 및 제2 조성물에 존재하는 레티가빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 양은 원하는 용해 프로파일에 따라 변할 수 있다.
본 발명의 하나의 측면에서, 제1 조성물은 제2 조성물보다 1 내지 4배, 예를 들어 2 내지 3배, 적합하게는 1.5 내지 2.5배, 예를 들어 2 내지 2.5배 더 많은 레티가빈을 포함한다.
예를 들어, 경구 투여 형태가 480 mg의 레티가빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 경우, 정제 코어는 적합하게는 약 340 mg의 레티가빈 또는 그의 제약상 염 또는 용매화물을 포함하는 층, 및 약 140 mg의 레티가빈 또는 그의 제약상 염 또는 용매화물을 포함하는 층을 포함한다.
상기 제1 및 제2 조성물의 방출 속도를 조절하고, 상기 언급된 다른 파라미터들 및 노출된 코어의 표면적을 조절함으로써, 상이한 환경 조건에서의 방출 속도가 조화되어 상이한 생체 환경 하에서 필적할만한 방출 속도를 수득할 수 있고, 따라서 환자에게 더 일정한 투약을 수행할 수 있다.
용해 속도는 적절한 pH의 용액 중 시험관내 시험에 의해 평가될 수 있다. 예를 들어, 위와 장에서의 용해를 비교할 경우, 시험은 먼저 pH 1.3에서 수행되고, 각각 금식 및 급식 조건에서 추상적인 환자의 장 내로 비워지기 전 위에 머무는 것으로 생각되는 시간으로, 2 또는 4시간 후 pH 6.4로 변화될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은
(i) 레티가빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제1 변형 방출 조성물을 포함하는 침식성 코어; 및
(ii) 상기 코어 주위의 침식성 코팅이며, 상기 코팅을 실질적으로 완전히 통과하여 뻗어있지만 상기 코어를 관통하지는 않으며 사용 환경으로부터 상기 코어까지 소통하는 하나 이상의 개구를 포함하는, 침식성 코팅
을 포함하며, 여기에서 상기 침식성 코어로부터의 레티가빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 방출은 상기 개구(들)을 통해서, 및 경구 투여 형태가 용해 방법 (2)에 따라 시험할 때 35% 이상 65% 이하의 레티가빈이 120분에 용해되고 85% 이상의 레티가빈이 480분에 용해되는 (상기 시험 방법은 900 mL의 매질, 100 rpm의 패들 속도를 이용하는 USP 장치 2 장비를 사용하고, 상기 매질은 pH 6.8로 조절된, 1.0% w/v의 나트륨 도데실 술페이트를 갖는 20 mM 인산나트륨임) 용해 프로파일을 갖게 되는 예정된 pH 조건 하에 상기 침식성 코팅의 침식을 통해서 실질적으로 일어나는 것인, 경구 투여 형태이다.
본 발명의 또 다른 측면은
(i) (a) 제1 변형 방출 조성물 및
(b) 제2 조성물을 포함하고, 각각의 조성물이 레티가빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하며, 여기에서 상기 제1 및 제2 조성물은 투여시 투여 형태로부터 약물의 방출 속도가 실질적으로 pH와 무관하도록 상이한 방출 속도로 약물을 방출하게 조정되어 있는 침식성 코어, 및
(ii) 상기 코어 주위의 침식성 코팅이며, 상기 코팅을 실질적으로 완전히 통과하여 뻗어있지만 상기 코어를 관통하지는 않으며 사용 환경으로부터 상기 코어까지 소통하는 하나 이상의 개구를 포함하는, 침식성 코팅
을 포함하며, 여기에서 상기 침식성 코어로부터 레티가빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 방출은 상기 개구(들)을 통해서, 및 경구 투여 형태가 상기 용해 방법 (2)에 따라 시험할 때 25% 이상 55% 이하의 레티가빈이 45분에 용해되고 85% 이상의 레티가빈이 480분에 용해되는 (상기 시험 방법은 900 mL의 매질, 100 rpm의 패들 속도을 이용하는 USP 장치 2 장비를 사용하고, 상기 매질은 pH 6.8로 조절된, 1.0% w/v의 나트륨 도데실 술페이트를 갖는 20 mM 인산나트륨임) 용해 프로파일을 갖게 되는 예정된 pH 조건 하에 상기 침식성 코팅의 침식을 통해서 실질적으로 일어나는 것인, 경구 투여 형태이다.
본 발명의 또 다른 측면은
(i) (a) 제1 변형 방출 조성물 및
(b) 제2 조성물을 포함하고, 각각의 조성물이 레티가빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하며, 여기에서 상기 제1 및 제2 조성물은 투여시 투여 형태로부터 약물의 방출 속도가 실질적으로 pH와 무관하도록 상이한 방출 속도로 약물을 방출하게 조정되어 있는 침식성 코어, 및
(ii) 상기 코어 주위의 침식성 코팅이며, 상기 코팅을 실질적으로 완전히 통과하여 뻗어있지만 상기 코어를 관통하지는 않으며 사용 환경으로부터 상기 코어까지 소통하는 하나 이상의 개구를 포함하는, 침식성 코팅
을 포함하며, 여기에서 상기 침식성 코어로부터 레티가빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 방출은 상기 개구(들)을 통해서, 및 경구 투여 형태가 용해 시험에서 50% 이하의 레티가빈이 60분에 용해되고, 80% 이상의 레티가빈이 360분에 용해되는 용해 프로파일 (상기 시험 방법은 900 mL의 매질, 100 rpm의 패들 속도를 이용하는 USP 장치 2 장비를 사용하고, 상기 매질은 pH 6.4로 조절된, 2.0% w/v의 나트륨 도데실 술페이트를 갖는 20 mM 시트르산나트륨임)을 갖게 되는 예정된 pH 조건 하에 상기 침식성 코팅의 침식을 통해서 실질적으로 일어나는 것인, 경구 투여 형태이다.
본 발명의 또 다른 측면은
(i) (a) 15% 내지 55%의 레티가빈, 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물
(b) 8% 내지 40%의 속도 조절 중합체 또는 매트릭스 형성 중합체
(c) 0 내지 77%의 담체
를 포함하는 침식성 코어; 및
(ii) 상기 코어 주위의 침식성 코팅이며, 상기 코팅을 실질적으로 완전히 통과하여 뻗어있지만 상기 코어를 관통하지는 않으며 사용 환경으로부터 상기 코어까지 소통하는 하나 이상의 개구를 포함하는, (코어에 대하여) 3 내지 10 중량%의 침식성 코팅
을 포함하며, 여기에서 상기 침식성 코어로부터 레티가빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 방출은 상기 개구(들)을 통해서, 그리고 예정된 pH 조건 하에 상기 침식성 코팅의 침식을 통해서 실질적으로 일어나는 것인, 연장 방출의 경구 투여 형태이다.
본 발명의 또 다른 측면은
(i) (a) (1) 15% 내지 55%의 레티가빈, 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물
(2) 8% 내지 40%의 속도 조절 중합체 또는 매트릭스 형성 중합체
(3) 0 내지 77%의 담체를 포함하는 제1 개질된 방출 조성물; 및
(b) (4) 20 내지 60%의 레티가빈, 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물
(5) 0 내지 80%의 담체를 포함하는 제2 조성물을 포함하고, 상기 제1 및 제2 조성물은 투여 형태로부터 약물의 방출 속도가 pH와 실질적으로 무관하도록 상이한 방출 속도로 약물을 방출하도록 조정되어 있는 침식성 코어; 및
(ii) 상기 코어 주위의 침식성 코팅이며, 상기 코팅을 실질적으로 완전히 통과하여 뻗어있지만 상기 코어를 관통하지는 않으며 사용 환경으로부터 상기 코어까지 소통하는 하나 이상의 개구를 포함하는, 3 내지 10 중량%의 pH 의존성 침식성 코팅
을 포함하며, 여기에서 상기 침식성 코어로부터 레티가빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 방출은 상기 개구(들)을 통해서, 그리고 예정된 pH 조건 하에 상기 침식성 코팅의 침식을 통해서 실질적으로 일어나는 것인, 연장 방출의 경구 투여 형태이다.
상기 언급된 바와 같이, 레티가빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 본 발명의 경구 투여 형태로 투여될 경우, 본 발명의 장애의 치료 및/또는 예방에 유용한 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 하나의 측면에서, 레티가빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 본 발명의 경구 투여 형태로 투여될 경우, 간질의 치료 및/또는 예방에 유용한 것으로 밝혀졌다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 레티가빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 경구 투여 형태를, 그를 필요로 하는 인체 또는 비-인체 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 본 발명의 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 레티가빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 경구 투여 형태를, 그를 필요로 하는 인간 또는 비-인간 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 간질의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서 본 발명은 레티가빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는, 본 발명의 장애의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 경구 투여 형태를 제공한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서 본 발명은 레티가빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는, 간질의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 경구 투여 형태를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 제2의 치료제를 더 포함하는 본 발명에 따르는 경구 투여 형태이다. 제2 치료제는 카르바마제핀 (테그레톨(Tegretol)™), 발프로에이트 (데파코테(Depakote)™), 티아가빈 (가비트릴(Gabitril)™), 레베티라세탐 (케프라(Keppra)™), 가바펜틴 (뉴론틴(Neurontin)™), 페니토인 (딜란틴(Dilantin)™), 라모트리긴 (라믹탈(Lamictal)™), 클로나제팜 (클로노핀(Klonopin)™), 클로라제페이트 디포타슘 (트란젠(Tranxene)™), 아세타졸아미드 (디아목스(Diamox)™), 디아제팜 (발륨(Valium)™), 에토숙시미드 (자론틴(Zarontin)™), 펠바메이트 (펠바톨(Felbatol)™), 포스페니토인 (세레빅스(Cerebyx)™), 로라제팜 (아티반(Ativan)™), 옥스카르바제핀 (트리렙탈(Trileptal)™), 페노바비탈, 프레가발린 (리리카(Lyrica)™), 프리미돈 (미솔린(Mysoline)™), 티아가빈 히드로클로라이드 (가바트릴(Gabatril)™), 토피람테 (토파막스(Topamax)™), 트리메타디온 (트리디온(Tridone)™), 조니사미드 (조네그란(Zonegran)™), 라코사미드 (빔팟(Vimpat)™), 에스리카르바제핀 (스테데사/제비닉스(Stedesa/Zebinix)™), 루피나미드 (반젤(Banzel)™), 비가바트린 (사브릴(Sabril)™), 브리바라세탐 (리켈타(Rikelta)™) 및 카리스바메이트 (콤피드(Comfyde))로부터 비제한적으로 선택될 수 있다. 제2 치료제의 적절한 용량은 당업자가 쉽게 알 수 있을 것이다.
본원에서 사용되는 "제약상 허용되는"이라는 용어는 인간 및 수의학상 용도 둘 모두를 위한 화합물, 조성물 및 성분을 포함한다. 예를 들어 "제약상 허용되는 염"이라는 용어는 수의학상으로 허용되는 염을 포함한다.
적합한 제약상 허용되는 용매화물은 수화물을 포함한다.
본원에서 사용되는 "Cmax"라는 용어는 평균 최대 혈장 수준 농도를 의미하도록 한다.
본원에서 사용되는 "AUC"는 항정 상태에서 투여 간격에 걸쳐, 혈장 농도 대 시간 곡선 아래의 평균 면적을 의미하도록 한다.
상기-언급된 치료에 있어서 유해한 독물학적 효과가 나타나지 않았다.
본 명세서에 인용된 특허 및 특허 출원을 비제한적으로 포함하는 모든 간행물은 각각의 개별적인 간행물이 완전히 기재된 것과 같이 본원에 참고로 포함되도록 구체적으로 및 개별적으로 나타낸 것과 마찬가지로 참고로 포함된다.
실시예들은 본 발명의 한정하기보다는 예시로서 의도된다.
도 1: 금식 상태에서 레티가빈 IR (400 mg) 및 레티가빈 MR 실시예 1 (480 mg) 및 실시예 2 (480 mg)의 투여에 따른 레티가빈의 평균 농도 시간 프로파일 (400 mg으로 표준화된 용량)
도 2: 급식 상태 (고지방)에서 레티가빈 IR (400 mg) 및 레티가빈 MR 실시예 1 (480 mg) 및 실시예 2 (480 mg)의 투여에 따른 레티가빈의 평균 농도 시간 프로파일 (400 mg으로 표준화된 용량)
도 3: 용해 방법 (1)로 시험한 실시예 1 및 2의 용해 프로파일
도 4: 용해 방법 (2)로 시험한 실시예 7 내지 10 및 15의 용해 프로파일
도 5: 용해 방법 (2)로 시험한 실시예 11 내지 14 및 16의 용해 프로파일
레티가빈의 제조 방법
Figure pct00001
본원에서 다음의 약자가 정의된다.
IPA - 이소프로판올 또는 2-프로판올
IMS - 공업적 메틸화된 주정
LOD - 검출 한계
단계 1 - 4-(4- 플루오로벤질아미노 )-2- 니트로아닐린의 제조
4-아미노-2-니트로아닐린 (1.0 당량; 1.0 중량)을 IPA에 용해시켰다. 혼합물을 75℃로 가온하고 4-플루오로벤즈알데히드 (1.05 당량; 0.285 중량)를 가하였다. 이민의 형성이 완료되었을 때, NaBH4의 0.1% NaOH 중 용액을 가하였다. 75℃에서 이민이 완전히 환원된 후, 뜨거운 혼합물에 물을 가하였다. 혼합물을 냉각시키고 아세톤 (0.2 부피)을 가하였다. 혼합물을 15℃로 냉각시키고 적어도 30분 동안 유지시켰다. 진한 갈색의 결정성 고체를 수거하고, 물로 세척하고, 진공 하에 50 내지 55℃에서 건조시켰다.
관찰된 백분율 수율 범위: 79 - 85%
단계 2 - 2- 에톡시카르보닐아미노 -5-(4- 플루오로벤질아미노 )니트로벤젠의 제조
용기에 4-(4-플루오로벤질아미노)-2-니트로아닐린 (1.0 당량; 1.0 중량), NaOEt (2.0 당량; 0.52 중량) 및 디에틸카르보네이트 (DEC) (7 부피)를 투입하였다. 불균질 혼합물을 20 내지 25℃에서 1.5 h 동안 또는 HPLC에 의해 완료될 때까지 교반하였다. 아세트산 (2.0 당량)을 투입하고, 혼합물을 40 내지 50℃로 가열하였다. H2O 및 n-BuOH를 상기 혼합물에 가하고 층을 분리하였다. 유기 혼합물을 진공 하에 농축시키고, n-BuOH를 가하고 일정한 부피 증류에 의해 증류하였다. 원하는 비가 수득될 때까지 증류를 계속하였다. n-BuOH를 가하고 혼합물을 60 내지 65℃로 조절하여 모든 고체를 용해시켰다. 배치 온도를 50℃로 조절하고 2-에톡시카르보닐아미노-5-(4-플루오로벤질아미노)-니트로벤젠 결정자를 가하였다. 현탁액을 50℃에서 교반한 다음 0℃로 냉각시켰다. 고체를 여과하고 차가운 n-BuOH로 세척하였다. 고체를 감압 하에 20 내지 40℃에서 건조시켰다.
관찰된 백분율 수율 범위: 80-88%
단계 3 - 레티가빈의 제조
압력 용기에 2-에톡시카르보닐아미노-5-(4-플루오로벤질아미노)니트로벤젠 1 kg (1 중량) 및 촉매인 1% Pt + 2% V/C 50 g(0.05 중량)을 투입하였다. 상기 용기를 질소로 6 barg까지 압력 시험하였다. 반응기에 변성 에탄올 10 L (10 부피)를 투입하고, 교반 속도를 > 450 rpm으로 설정하였다. 상기 용기를 질소로 2 barg까지 3회 압력 퍼징(purging)하였다. 반응 혼합물을 반응기 조절 하에 50℃까지 가열하였다. 일단 50℃의 내부 온도가 달성되면, 교반을 중지하고 반응기를 수소로 2 barg까지 3회 퍼징하였다. 세번째 수소 퍼징 후, 용기가 다시 2 barg에 도달하면, 수소 유량 조절을 개시하고 교반기를 활성화하였다. 반응기 내용물을 2시간 동안 숙성시켰다. 반응물을 70℃까지 가열하고, 70℃에서 1시간 동안 더 교반하였다. 일단 완료되면 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 제2의 20L 용기로 옮겼다. 반응기를 변성 에탄올 3 L (3 부피)로 헹구고, > 55℃까지 가열하였다. 행굼액을 여과하고 그 용액을 제2의 20-L 용기로 옮겼다. 일단 배치 온도가 30℃ 아래로 내려가면, 100 mbar의 진공을 확립하고 (용액은 약 29℃에서 끓음), 그 용액을 7.5 L (7.5 부피)까지 농축시켰다. 상기 용액을 65℃까지 가열하고 용해가 일어날 때까지 숙성시켰다. 배치를 50℃까지 냉각시키고 변성 에탄올 20 mL (0.02 부피)에 슬러리화된 레티가빈 (API) 5 g (0.005 중량)을 결정자로 가하였다. 결정자를 투입한 후, 용액을 즉시 40분에 걸쳐 40℃로 냉각시킨 다음, 60분 동안 숙성시켰다. 용액을 2시간에 걸쳐 0℃로 냉각시켰다. 불균질 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 배치를 밀링하고, 단리 및 건조시켰다. 슬러리를 필터로 옮기고 여과하였다. 젖은 케이크를 진공 오븐으로 옮기고 30-40℃에서 LOD가 < 0.5 % 중량 손실을 나타낼 때까지 (15분 동안 120℃) 건조시켰다.
관찰된 백분율 수율 범위: 70-90%
다형체 A의 제조
반응 용기에 변성 에탄올 (7.0 부피)을 투입하고, 레티가빈 (1 중량)을 가한 다음 65 내지 75℃로 가열하여 용해시키고, 30분 동안 교반하였다. 생성물의 침전을 방지하도록 여과 과정에 걸쳐 온도를 60℃보다 높게 유지하면서 용액을 맑게 여과하였다. 반응기를 헹구고 1 부피의 변성 에탄올로 내부를 처리했다. 여과 후, 여과된 용액을 다시 60 내지 70℃로 가열하여 용해를 보장하였다. 용액을 54 내지 57℃ (55℃)로 냉각시키고, 내용물의 온도를 안정화하였다. 상기 용액을 48 내지 53℃까지 냉각시키고, 원하는 온도 범위에 도달하면, 0.5 중량%의 형태 A 습식-밀링된 결정자를 변성 에탄올 (0.02 부피) 중 슬러리로 실온에서 가하였다. 시드 포트를 0.02 부피의 변성 에탄올로 세척하였다. 슬러리를 30 내지 40℃ (35℃)로 냉각시키고 60분 동안 유지하였다. 이어서, 슬러리를 0.5℃/분 이하의 속도로 -5℃ 내지 5℃까지 냉각하였다.
입자 크기는 반응기 재순환 루프 상에서 습식 밀을 이용하여 감소시켰다. 목표 입자 크기에 도달했을 때, 배치를 약 35℃로 가열한 다음, 0℃로 냉각시키고 30분 내지 24시간에 이르는 동안 유지하였다. 슬러리를 필터 건조기에 투입하고 30분 동안 가라앉혔다. 모액을 제거하고, 필터 케이크를 차게 세척하였다 (0℃ 에탄올 세척)(2.0 부피의 변성 에탄올). 레티가빈을 상기 필터 건조기로부터 단리시키고 적절한 용기에 넣었다.
관찰된 백분율 수율 범위: 85-89%
실시예 1: 480 mg 정제 2 mm 개구 및 실시예 2: 480 mg 정제 4 mm 개구.
이하의 실시예에서 층 1 및 2를 위한 과립을 표준 습식 과립화 공정을 이용하여 별도로 제조하였다. 과립을 그 후 각 층을 위한 나머지 성분들과 배합하고 압축하였다. 이어서, 두 층을 함께 압축하고, 색상 코팅을 가하기 위한 표준 공정을 이용하여 필름 코팅한 다음, 회전 팬 코팅기에서 정제 코어 위에 코팅을 분무함으로써 장용성 필름 코트를 적용하였다. 2 mm 또는 4 mm의 개구를 상기 장용성 코팅에 기계적으로 뚫어 실시예 1 및 2의 정제를 각각 제조하였다.
Figure pct00002
실시예 1 및 2의 투여 형태에 대한 용해 프로파일을 첨부 도면의 도 3에 나타낸다.
사용된 용해 방법은 다음과 같다:
용해는 USP 일반 <711>장에 준하여 측정된다. 그 방법은 USP 장치 2를 100 rpm의 패들 속도로 사용한다. 매질은 2.0% w/v 나트륨 도데실 술페이트, pH 6.4 (37℃에서 900 mL)를 갖는 20 mM 시트르산나트륨이다. 용해된 레티가빈의 양은 외부 표준을 사용하여 UV 분광분석법에 의해 정량된다.
실시예 3, 4, 5 및 6
레티가빈 일반 과립을 습식 과립화에 의해 제조하였다. 과립은 레티가빈 및 미세결정질 셀룰로스 분말을 유동화하고, 용액 중의 히프로멜로스를 그 유동층 위에 분무함으로써 제조되었다. 적절한 양의 히프로멜로스를 가한 후, 젖은 과립을 적절한 습기 수준까지 건조시키고 원하는 입자 크기로 밀링하였다.
Figure pct00003
이어서, 상기 일반 과립을 사용하여 다른 성분들과 혼합함으로써 층 1 및 2를 제조하고, 층들을 압축에 의해 제조하고, 수성 필름 코팅한 다음, 장용성 코팅을 적용하였다. 개구는 기계적으로 뚫었다.
Figure pct00004
용해 방법 (1)
시험 방법은 900 mL의 매질 및 100 rpm의 패들 속도를 이용하는 USP 장치 2 장비를 사용한다. 매질은 pH 6.4로 조절된 2.0% w/v 나트륨 도데실 술페이트를 갖는 20 mM 시트르산나트륨이다. 샘플 분취액을 적절한 시점에 회수하고, 여과에 의해 투명하게 하고, UV 분광측정법으로 시험하였다.
건강한 자원자에서 단일 투여 후 레티가빈 (480 mg)의 5가지 변형 방출 (MR) 제제의 약동학 을 평가하기 위한 연구
주요 목적
단일 용량으로 급식 및 금식된 상태에서 투여된 5가지 MR 제제 (실시예 1 및 2, 및 3가지 참고 MR 제제)의 생체이용률을, 급식 및 금식된 상태에서의 즉시 방출 (IR)의 투여에 비교하여 연구하기 위함.
단일 용량으로 투여된 MR 제제에 대한 음식의 영향을 연구하기 위함.
연구 디자인
이는 건강한 자원자에서 수행된 공개-표지, 무작위 단일 용량, 교차 I기 연구였다. 대상체를 교차 세션 사이에서 5 내지 7일 동안 휴약기를 가지며, 금식 중 투여 계획 (1 군) 또는 급식 중 투여 계획 (2 군 또는 3 군) (고지방 식사)에 배정하였다. 모든 식사는 표준화되었다. 변형 방출 제제 각각을 금식 또는 급식 상태에서 투여하였다.
치료 투여
A 부, 1 군의 대상체는 MR 제제 및 IR 제제 각각을 금식 상태에서 무작위의 6-방향 교차 방식으로 제공받았다.
1 군(금식)에 대한 투여 계획
1 군 (금식)
400 mg IR (A)
480 mg MR 제제 1 - 실시예 2
480 mg MR 제제 2 - 실시예 1
480 mg MR 제제 3 - 참고 제제
480 mg MR 제제 4 - 참고 제제
480 mg MR 제제 5 - 참고 제제
2 군의 대상체는 IR 제제 및 MR 제제를 무작위 방식 (4-방향 교차)으로 공급받았고, 3 군의 대상체는 고지방 식사와 함께 IR 제제 및 2가지 MR 제제를 무작위 방식 (3-방향 교차)으로 공급받았다(표 5 참조).
2 군 및 3 군 (급식)에 대한 투여 계획
A 부, 2 군 (고지방 식사) A 부, 3 군 (고지방 식사)
400 mg IR (G) 400 mg IR
480 mg MR 제제 1 - 실시예 2 480 mg MR 제제 4 - 참고 제제
480 mg MR 제제 2 - 실시예 1 480 mg MR 제제 5 - 참고 제제
480 mg MR 제제 3 - 참고 제제
대상체의 수 및 특성
대상체는 18 내지 65세 (포함) 사이의 건강한 성인 남녀 자원자였다.
1 군의 경우, 대략 16명의 대상체가 투여 및 약동학 평가를 완수하도록, 대략 20명의 남성 대상체가 등록되어야 했다.
2 군 및 3 군의 경우, 대략 10명의 대상체가 투여 및 약동학 평가를 완수하도록, 대략 12명의 남성 대상체가 등록되어야 했다.
약동학 분석
즉시 방출 및 변형 방출 제제에 대한 약동학 (AUC 및 Cmax)은 주요 약동학적 파라미터였다. 2차적인 약동학적 파라미터는 즉시 방출 및 변형 방출 제제의 tmax 및 t1 /2였다. 각각의 투여 경우에 대하여 투여 이전 및 투여 후 72시간까지의 레티가빈 약동학 분석을 위한 혈장 샘플을 수득하였다. 레티가빈의 약동학적 분석을 위한 혈장 농도는 검증된 검정 방법에 의해 측정되었다.
금식 상태에서 레티가빈 IR 및 레티가빈 MR (실시예 1 및 실시예 2)의 투여에 따른 평균 레티가빈 농도-시간 프로파일을 도 1에, 급식 상태 (고지방 식사)에서의 것을 도 2에 나타낸다.
MR 제제의 경우, 반감기를 정확하게 측정하는 것이 불가능하였으므로, AUC(0-t)를 1차 종말점으로 사용하였다. 금식 및 급식 상태에서 상기 변형 방출 제제의 경우 PK 결과를 표 6에 나타낸다.
Figure pct00005
Figure pct00006
금식 및 급식 상태의 둘 모두에서, 실시예 1 및 실시예 2의 투여는 둘 다, IR의 경우 관찰된 것보다 20 내지 30%까지 Cmax의 감소를 초래하였다. 금식 상태에서 실시예 1 및 실시예 2 둘 모두의 경우, 투여 후 10 내지 48시간 사이에 Tmax가 나타났으며, 이에 비해 레티가빈 IR은 0.5 내지 4시간에 나타났다. 급식 상태에서 실시예 1 및 실시예 2의 경우 모두, 투여 후 6 내지 24시간에 Tmax가 나타났으며, 이에 비해 레티가빈의 경우 0.5 내지 4시간에 나타났다.
금식 상태에서, 제제 3-참고예는 Cmax에 있어서 대상체간 변동성이 있고, 각각 48% 및 49%의 AUC를 가졌으며, 이에 비해 실시예 2의 경우 29%이었다.
실시예 7 내지 14
하기 실시예 7 내지 14는 표 2에 기재된 레티가빈 일반 과립을 사용하여, 실질적으로 실시예 3 내지 6에 기재된 바와 같이 제조되었다.
Figure pct00007
Figure pct00008
연장 방출 정제, 600 mg 의 조성물, 실시예 11, 12, 13 및 14
Figure pct00009
Figure pct00010
실시예 7 내지 14에 대한 용해 방법 (2)
이하의 용해 방법을 사용하여 실시예 7 내지 14를 시험하였다.
시험 방법은 900 mL의 매질 및 100 rpm의 패들 속도를 이용하는 USP 장치 2 장비를 사용한다. 매질은 pH 6.8로 조절된 1.0% w/v 나트륨 도데실 술페이트를 갖는 20 mM 인산나트륨이다. 샘플 분취액을 적절한 시점에 회수하고, 여과에 의해 투명하게 하고, UV 분광측정법으로 시험하였다.
실시예 15 및 16
실시예 15 및 16에 사용된 레티가빈 약물 물질을 이전 섹션에서 기술한 바와 같이 미분화하였다. 과립 제제의 성분을 연속적 과립화의 배럴 내에 공급한 다음 과립화 용액을 계속 유입하는, 연속적 습식 과립화에 의해 일반 과립을 제조하였다. 젖은 과립을 유동층 건조기로 옮기고 실시예 3 내지 6에 기재된 것과 유사한 방식으로 원하는 습기 수준까지 건조시켰다. 과립을 건조 밀링하고 다른 성분과 혼합한 다음 정제 압축하고, 이어서, 수성 필름 코팅한 다음 장용 코팅을 적용하였다. 개구는 기계적으로 뚫었다.
연장 방출 정제의 조성물, 실시예 15 (300 mg 투여 강도) 및 실시예 16 (600 mg 투여 강도)
Figure pct00011
용해 방법 (2) 실시예 15 및 16
이하의 용해 방법을 사용하여 실시예 15 및 16을 시험하였다.
시험 방법은 900 mL의 매질 및 100 rpm의 패들 속도를 이용하는 USP 장치 2 장비를 사용한다. 매질은 pH 6.8로 조절된 1.0% w/v 나트륨 도데실 술페이트를 갖는 20 mM 인산나트륨이다. 샘플 분취액을 적절한 시점에 회수하고, 여과에 의해 투명하게 하고, UV 분광측정법으로 시험하였다.
건강한 자원자에서 레티가빈의 변형 방출 ( MR ) 제제를 평가하기 위한 연구
실시예 7 내지 16의 임상적 평가를 위해, 대상체를 600 mg의 총 1일 용량까지 상향-적정(up-titrate)할 것이다. 적정 단계의 목적은 레티가빈의 내약성을 향상시키기 위한 것이다. 이어서, 처치 4일째 마다 제제를 스위칭함으로써 상대적인 생체이용률 평가를 수행할 것이다. 각 대상체는 6 차례의 연구 기간에 참여할 것인데, 5 차례의 기간에 대상체는 레티가빈 MR 제제 (실시예 7 내지 10 및 15)의 300 mg BID 투여를 받을 것이고, 1 차례의 기간에 대상체는 레티가빈 IR의 200 mg TID 투여를 받을 것이다. 처치의 배분은 예정된 무작위화 스케줄에 따라 배분된 처치 순서를 갖는 교차 디자인을 따를 것이다. 상기 교차 단계 후, 대상체는 음식 효과 단계를 위한 5가지 MR 제제 중 하나에 대하여 무작위 선택될 것이다. 고지방 식사가 각 MR 제제 (실시예 11 내지 14 및 16)의 투여에 따르는 레티가빈의 약동학에 미치는 영향은 600 mg QD의 용량에서 연구될 것인데, 그 이유는 임의의 음식 효과는 가장 높은 투여 강도에서 더 큰 영향을 가질 것으로 예상되기 때문이다. 상기 단계는 고정된 순서로 수행되어야 하며; 약동학은 표준 식사와 함께 레티가빈의 투여 후에 먼저 평가된 다음, 고지방 식사와 함께 투여함으로써 평가된다. 고정된 순서는, 그로 인해 MR 제제에 대하여 음식의 영향이 나타날 경우, 내약성 문제로 인한 임의의 낙오의 영향을 감소할 것이다. 상기 연구 단계는, 그것이 가장 높은 MR 정제 강도 (600 mg)의 투여에 따른 레티가빈의 약동학의 평가를 가능하게 하기 때문에 중요하며, 1일 1200 mg (600 mg BID)의 효능있는 용량 범위의 상한에서 투여에 따르는 레티가빈에 대한 전신 노출을 예측하기 위해 사용될 수 있다.

Claims (14)

  1. (i) 레티가빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및 그에 대한 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제1 변형 방출 조성물을 포함하는 침식성 코어; 및
    (ii) 상기 코어 주위의 침식성 코팅이며, 상기 코팅을 실질적으로 완전히 통과하여 뻗어있지만 상기 코어를 관통하지는 않으며 사용 환경으로부터 상기 코어까지 소통하는 하나 이상의 개구를 포함하는, 침식성 코팅
    을 포함하며, 여기에서 상기 침식성 코어로부터 레티가빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 방출은 상기 개구(들)를 통해서 및 예정된 pH 조건 하에 상기 침식성 코팅의 침식을 통해서 실질적으로 일어나는 것인, 경구 투여 형태.
  2. 제1항에 있어서,
    (i) 침식성 코어가
    (a) 제1 변형 방출 조성물 및
    (b) 제2 조성물
    을 포함하고, 여기서 각각의 조성물이 레티가빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 그에 대한 제약상 허용되는 담체를 포함하고, 여기서 상기 제1 및 제2 조성물은 투여시 투여 형태로부터 약물의 방출 속도가 실질적으로 pH와 무관하도록 상이한 방출 속도로 약물을 방출하게 조정되어 있는 것인, 경구 투여 형태.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제1 조성물이 예를 들어, 고분자량 히프로멜로스 (HPMC) 2910 (E라고도 알려짐) 또는 2208 (K라고도 알려짐), 메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 옥시드, 히드록시프로필 셀룰로스, 크산탄 검, 구아 검, 로커스트 빈 검, 유드라짓 (Eudragit) NM, 유드라짓 NE, 콜리돈 SR, 갈락토만난, 덱스트란, 에틸셀룰로스, 카르보머, 카르보폴, 폴리카르보필, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시에틸메틸셀룰로스, 쉘락, 제인, 셀룰로스 아세테이트 또는 이들의 조합으로부터 선택된 속도 조절 중합체 또는 매트릭스 형성 중합체를 포함하는 것인 경구 투여 형태.
  4. 제1항에 있어서, 상기 속도 조절 중합체 또는 매트릭스 형성 중합체가 예를 들어 고분자량 히프로멜로스 (HPMC) 2910 (E라고도 알려짐)에서 선택되는 것인 경구 투여 형태.
  5. 제2항에 있어서, 속도 조절 중합체 또는 매트릭스 형성 중합체가 예를 들어 고분자량 히프로멜로스 (HPMC) 2208 (K라고도 알려짐)에서 선택되는 것인 경구 투여 형태.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅이 4.5 초과의 pH에서 침식되는 것인 경구 투여 형태.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅 중 상기 개구(들)가 직경 0.9 내지 6 mm 범위 내인 것인 경구 투여 형태.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개구가 총 정제 정면 면적의 0.18 내지 20%를 차지할 수 있는 것인 경구 투여 형태.
  9. 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 조성물이 제2 조성물보다 2 내지 3배만큼 많은 레티가빈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 것인 경구 투여 형태.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 10 내지 1500 mg의 레티가빈을 포함하는 경구 투여 형태.
  11. 본 발명의 장애를 치료하기 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 경구 투여 형태의 용도.
  12. 간질의 치료를 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 경구 투여 형태의 용도.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 경구 투여 형태를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 본 발명의 장애를 앓고 있는 환자를 치료하는 방법.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 경구 투여 형태를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 간질을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법.
KR1020127019034A 2010-01-20 2011-01-18 신규의 레티가빈 조성물 KR20120118012A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29665210P 2010-01-20 2010-01-20
US61/296,652 2010-01-20
US29703810P 2010-01-21 2010-01-21
US61/297,038 2010-01-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20120118012A true KR20120118012A (ko) 2012-10-25

Family

ID=44307314

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127019034A KR20120118012A (ko) 2010-01-20 2011-01-18 신규의 레티가빈 조성물

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20120288544A1 (ko)
EP (1) EP2525788A2 (ko)
JP (1) JP2013517315A (ko)
KR (1) KR20120118012A (ko)
CN (1) CN102802615A (ko)
AU (1) AU2011208745B2 (ko)
BR (1) BR112012017691A2 (ko)
CA (1) CA2787247A1 (ko)
EA (1) EA201290659A1 (ko)
IL (1) IL220736A0 (ko)
MX (1) MX2012008413A (ko)
SG (1) SG181827A1 (ko)
WO (1) WO2011089126A2 (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014510714A (ja) * 2011-01-18 2014-05-01 グラクソ グループ リミテッド レチガビンの製造方法
WO2013011518A1 (en) * 2011-07-21 2013-01-24 Arch Pharmalabs Limited Process for the preparation of retigabine of the formula i and pharmaceutically acceptable salts thereof
ITMI20121922A1 (it) * 2012-11-12 2014-05-13 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di un composto anticonvulsivante
CN106176715A (zh) * 2016-06-29 2016-12-07 青岛云天生物技术有限公司 一种神经病理性疼痛治疗用药物组合物及其用途
CN105919990A (zh) * 2016-06-29 2016-09-07 青岛云天生物技术有限公司 用于预防和治疗神经病理性疼痛的药物组合物及其用途
WO2020018839A1 (en) * 2018-07-18 2020-01-23 The Regents Of The University Of California Compounds and methods for synergistic activation of m channels
CA3162907A1 (en) * 2019-12-02 2021-06-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pediatric immediate-release formulation of the potassium channel opener ezogabine

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8820353D0 (en) 1988-08-26 1988-09-28 Staniforth J N Controlled release tablet
DE4200259A1 (de) 1992-01-08 1993-07-15 Asta Medica Ag Neue 1,2,4-triaminobenzol-derivate und verfahren zu deren herstellung
DE19701694A1 (de) 1997-01-20 1998-07-23 Asta Medica Ag Neue Modifikationen des 2-Amino-4-(4-fluorbenzylamino)-l-ethoxycarbonyl-aminobenzen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
US20020015730A1 (en) * 2000-03-09 2002-02-07 Torsten Hoffmann Pharmaceutical formulations and method for making
US8637512B2 (en) * 2002-07-29 2014-01-28 Glaxo Group Limited Formulations and method of treatment
ES2222831B2 (es) * 2003-07-30 2006-02-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combinacion de principio activo que comprende un compuesto 2,5-dihidroxibencenosulfonico y un modulador de los canales de k+.
UY28457A1 (es) 2003-08-07 2005-03-31 Sb Pharmco Inc Nueva composición
US7713550B2 (en) * 2004-06-15 2010-05-11 Andrx Corporation Controlled release sodium valproate formulation
CA2650853A1 (en) * 2006-05-02 2007-11-15 Chris Rundfeldt Potassium channel activators for the prevention and treatment of dystonia and dystonia-like symptoms
AU2009270768A1 (en) 2008-07-18 2010-01-21 Valeant Pharmaceuticals International Modified release formulation and methods of use
DE102009013613A1 (de) * 2009-03-17 2010-09-23 Ratiopharm Gmbh Trockenverarbeitung von Retigabin

Also Published As

Publication number Publication date
WO2011089126A2 (en) 2011-07-28
EA201290659A1 (ru) 2013-05-30
CN102802615A (zh) 2012-11-28
IL220736A0 (en) 2012-08-30
AU2011208745A1 (en) 2012-07-19
US20120288544A1 (en) 2012-11-15
EP2525788A2 (en) 2012-11-28
BR112012017691A2 (pt) 2016-04-05
AU2011208745B2 (en) 2013-11-14
CA2787247A1 (en) 2011-07-28
SG181827A1 (en) 2012-07-30
MX2012008413A (es) 2012-08-15
JP2013517315A (ja) 2013-05-16
WO2011089126A3 (en) 2012-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1443917B1 (en) Tamsulosin tablets
US6515010B1 (en) Carvedilol methanesulfonate
KR20120118012A (ko) 신규의 레티가빈 조성물
AU2009292615B2 (en) Granulates, process for preparing them and pharmaceutical products containing them
RU2438661C2 (ru) Галеновы составы органических соединений
US20120034304A1 (en) Prolonged Release Pharmaceutical Composition Containing 3-(3-Dimethylamino-1-Ethyl-2-Methyl-Propyl)Phenol
RU2376988C2 (ru) Фармацевтические композиции замедленного высвобождения, содержащие аплиндор и его производные
PL184183B1 (pl) Trójfazowa forma farmaceutyczna o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, przeznaczona do podawania raz dziennie oraz sposób wytwarzania trójfazowej formy farmaceutycznej o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, przeznaczonej do podawania raz dziennie
KR20040099298A (ko) ３－［（２－｛［４－（헥실옥시카보닐아미노－이미노-메틸）－페닐아미노］－메틸｝－１－메틸－１ｈ－벤즈이미다졸－５－카보닐）－피리딘－２－일－아미노］ 프로피온산 에틸에스테르의 경구 투여 형태
HUE028204T2 (en) Pharmaceutical compositions containing the active ingredient nilotinib or a salt thereof
JP2008507586A (ja) ラサグリンを含む、医薬投与剤
KR20090065520A (ko) 코어 및 하나 이상의 배리어 층을 포함하는 방출 제어형 경구 투여 제제
TW201206501A (en) Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone
KR20070110016A (ko) 로시글리타존을 포함하는 경구 투여 제형
WO2011090923A1 (en) Modified release formulation and methods of use
US20190046449A1 (en) A unique high-shear granulation process for improved bioavailability of rivaroxaban
PL192545B1 (pl) Kompozycja eprosartanu, sposób wytwarzania kompozycji eprosartanu i jej zastosowania
EP2524688B1 (en) Composition for modified release comprising ranolazine
JP2015091830A (ja) 有機化合物のガレヌス製剤
KR20060113650A (ko) 장기간에 걸친 시간 동안 약염기를 방출하기 위한 조성물
RU2359660C2 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая производное пиримидин-а-она, покрытая кишечнорастворимым полимером
MX2011003077A (es) Formulacion galenica que comprende alisquireno y proceso para preparacion mediante granulacion de extrusion fundida.
JP6981088B2 (ja) 経口固形製剤
EP2480234B1 (en) Sustained release composition of ranolazine
JP2005502630A (ja) Ｌｔｂ４拮抗薬を含有する医薬製剤

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid