KR20060113650A - 장기간에 걸친 시간 동안 약염기를 방출하기 위한 조성물 - Google Patents

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KR20060113650A
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루이지 마티니
빈센조 리
마크 에드워드 세일
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에스비 팜코 푸에르토 리코 인크.
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Abstract

본 발명은 각각 제약상 허용되는 약염기, 특히 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 ("약물") 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제1 조성물 및 제2 조성물을 포함하고, 상기 제1 조성물 및 제2 조성물이 투여 제형으로부터의 약물의 방출 속도가 실질적으로 pH와 무관하도록 투여시 상이한 방출 속도로 약물을 방출하도록 구성된 경구 투여 제형, 이러한 투여 제형의 제조 방법, 및 약물에서의 이러한 투여 제형의 용도에 관한 것이다.
경구 투여 제형, 제약상 허용되는 약염기, 서방형, 방출 속도

Description

장기간에 걸친 시간 동안 약염기를 방출하기 위한 조성물 {COMPOSITION FOR RELEASING A WEAK BASE FOR AN EXTENDED PERIOD OF TIME}
본 발명은 제약상 허용되는 약염기, 특히 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (이하, '화합물 A'라고 함), 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 경구 투여 제형, 이러한 투여 제형의 제조 방법 및 약제에서의 이러한 투여 제형의 용도에 관한 것이다.
활성 제제의 방출 속도를 제어하기 위해 코팅을 사용하는 것은 상당한 주목을 받아 왔고 이러한 목적을 위하여 수많은 다양한 장치가 개발되었다. 예를 들어, 국제 특허 출원 공개번호 WO 01/05430에는 pH 의존성 용해도를 나타내는 약물 물질, 특히 중성에 가까운 수준 (약 pH 5 초과)에서보다 낮은 pH 수준 (pH 2 미만)에서 더욱 가용성인 화합물의 전달을 가능하게 하는 약물 전달 장치가 개시되어 있다. 이러한 전달 장치는 사용 환경의 체액 중에서 불투과성이고 불용성인 코팅의 존재를 특징으로 한다.
국제 특허 출원 공개번호 WO 95/30422에는 아지트로마이신의 일련의 제어 방출 투여 제형이 개시되어 있다. 특히, pH 의존성 코팅을 사용함으로써 상부 위장관 (예, 위)이 고농도의 아지트로마이신에 노출되는 것을 감소시키는 일련의 투여 제형이 개시되어 있다. 이러한 투여 제형은 약물 물질의 방출이 일어날 수 있는 개구부를 특징으로 하지 않는다.
미국 특허 제6,099,859호에는 삼투 활성 약물-함유 코어 및 반투막을 포함하는, 고혈당 억제 약물의 전달을 위한 제어 방출 정제가 개시되어 있고, 여기서 상기 반투막은 물 및 생체액의 통과에 대해 투과성이고 약물 물질의 통과에 대해서는 불투과성이다. 반투막은 고혈당 억제 약물의 방출을 위한 하나 이상의 통로를 함유한다.
미국 특허 제5,543,155호에는 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 함유하는 1층 또는 2층 정제 코어를 포함하는 확산-삼투적 제어 약물 방출 제약 조성물이 개시되어 있고, 상기 코어는 암모늄 메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 필름-코트를 갖는다.
코팅을 이용하여 활성 제제의 방출 속도를 제어하는 또다른 장치가 미국 특허 제5,004,614호에 개시되어 있다. 상기 특허에는 주변 체액에 대해 실질적으로 불투과성인 외부 코팅을 갖춘 정제 코어가 개시되어 있다. 상기 외부 코팅은 주변 체액 중에서 불용성이거나 또는 가용성인 물질로부터 제조될 수 있다. 가용성 물질이 사용되는 경우, 코팅은, 활성 제제의 제어 방출이 목적하는 지속시간 동안 통과하기 전에는 코어가 주변 체액에 노출되지 않는 충분한 두께를 갖는다. 이 불투과성 외부 코팅을 관통해, 하나 이상의 개구부(들)가 형성되어, 주변 체액이 코어에 접근가능한 경로가 제공된다. 따라서, 코팅된 정제를 섭취하였을 때, 위장액이 개구부(들)에 진입하고 코어와 접촉하거나 또는 코어에 침투하여 활성 제제를 방출 할 수 있다. 그 결과 활성 제제가 개구부(들)로부터만 제어형으로 방출된다. 바람직한 형상은 코팅된 정제의 상면 및 하면에 원형 구멍이 있는 것이다. 해당 개구부(들)의 면적은 코팅된 정제 표면적의 약 10 내지 60％이다. 약물 방출 속도는 개구부(들)의 직경과 매트릭스 코어 및 활성 제제의 용해도와 직접적인 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌고, 그에 따라 다양한 약물 방출 프로파일이 0차 또는 1차 방출일 가능성이 있다.
미국 특허 제5,004,614호의 실질적으로 불투과성인 코팅이 모든 활성 제제, 특히 제약상 활성인 약염기 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물의 제어 방출에 적합한 것은 아니다. 이러한 활성 제제는 현저한 pH 의존성 용해도를 나타낸다. 즉, 이들은 소장의 일반적으로 중성인 조건 (약 pH 7)에서의 용해도와 비교하였을 때, 위에서 발견되는 범위와 관련있는 약 pH 2에서 더욱 가용성이다.
국제 특허 출원 공개번호 WO 03/068195에는 제약상 활성인 약염기 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 예컨대 화합물 A를 함유하는 침식성 코어를 포함하는 경구 투여 제형이 개시되어 있고, 상기 코어는 코어에 이르는 하나 이상의 개구부가 있는 코팅을 가지고, 상기 코팅은 예정된 pH 조건하에서 침식가능하다. 그에 따라 제약상 활성인 약염기 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 예컨대 화합물 A의 투여를 위한 유용한 수단이 제공되고, 여기서 코팅이 pH 의존적 방식으로 침식성 또는 가용성인 것이 유리하다는 사실로부터, 활성 화합물의 방출이 하나 이상의 pH 환경에서 일어나는 것이 바람직하다.
유럽 특허 출원 공개번호 0 306 228 A1은 고혈당 억제 및 고지질 억제 활성 을 갖는 것으로 기재되어 있는 특정 티아졸리딘디온 유도체에 관한 것이다. 유럽 특허 제0 306 228 A1호에 기재되어 있는 일 특정 티아졸리딘디온은 화합물 A이다. 국제 특허 출원 공개번호 WO 94/05659에는 실시예 1에서 말리에이트 염을 비롯한 화합물 A의 특정 염이 개시되어 있다. 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물은 공지된 방법, 예를 들어 유럽 특허 제0 306 228호 및 WO 94/05659에 기재되어 있는 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 유럽 특허 제0 306 228호 및 WO 94/05659의 특허기술은 상기 거명을 통해 본원에 포함된다.
화합물 A 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 유용한 제약적 성질을 갖는다. 특히, 화합물 A 또는 그의 염 또는 용매화물은 당뇨병, 당뇨병 관련 증상 및 그의 특정 합병증; 알츠하이머병, 건선, 천식, 아테롬성 동맥경화증, 대사 증후군, 내당능 장애 및 공복 혈당 장애의 치료 및(또는) 예방에 유용한 것으로 나타났다.
국제 특허 출원 공개번호 WO 00/28990에는 화합물 A 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 비롯한, 인슐린 감작제를 포함하는 다양하게 변형된 방출 제약 조성물이 개시되어 있다.
국제 특허 출원 공개번호 WO 00/28990에는 역치 혈장 농도(Threshold Plasma Concentration)의 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하는, 특정 제약 조성물 (예를 들면, 변형된 방출 조성물)을 사용하여 제2형 당뇨병 및 당뇨병 관련 증상을 치료하는 방법이 개시되어 있다.
화합물 A는 제약상 허용되는 약염기이다.
화합물 A 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 특히 말리에이트 염은 현저한 pH 의존성 용해도를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 즉, 이들은 하부 장의 중성에 가까운 조건 (약 pH 7)에서보다 위의 산성 조건 (약 pH 2)에서 더욱 가용성이다.
본 발명의 목적은 장기간에 걸친 시간 동안 혈당 조절에 극대화된 유용한 효과를 제공하는, 제약상 허용되는 약염기, 특히 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 경구 투여 제형을 제공하는 것이다. 이러한 투여 제형은 1일 1회 투여에 적합한 것으로 생각된다. 이러한 투여 제형은 또한 공복 상태 및 만복 상태 둘 다에서, 실질적으로 임상 관련 음식물 효과 없이 투여하기에 적합한 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명은 각각 제약상 허용되는 약염기, 특히 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 ("약물") 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 제1 조성물 및 제2 조성물을 포함하는 경구 투여 제형을 제공하고, 상기 제1 조성물 및 제2 조성물은 투여 제형으로부터의 약물의 방출 속도가 실질적으로 pH와 무관하도록 투여시 상이한 방출 속도로 약물을 방출하도록 구성된다.
제1 조성물로부터의 약물의 방출 속도가 제2 조성물로부터의 약물의 방출 속도보다 실질적으로 빠른 것이 적합하다. 제1 조성물은 속방형 방출 조성물인 것으로 생각된다. 또한 제2 조성물은 변형된 방출 조성물인 것으로 생각된다.
투여 제형으로부터 제1 조성물(들) 및(또는) 제2 조성물(들)의 방출 속도는 변형된 방출인 것이 적합하다. 바람직하게는, 상기 변형된 방출은 제3 조성물에 의해 영향을 받고, 상기 제3 조성물은 약물 물질을 실질적으로 포함하지 않는 것이 전형적이다. 상기 제3 조성물은 바람직하게는 장용(enteric) 코팅 층, 가장 바람직하게는 장용 비-투과성 코팅 층이 투여 제형의 실질적으로 전체 외부 표면을 피복하고 있는, 장용 조성물인 것이 적합하다. 바람직한 제형에서, 상기 제3 조성물은, 제3 조성물을 실질적으로 완전히 관통하여 연장되어 제1 조성물(들) 및(또는) 제2 조성물(들)의 하나 이상의 표면을 사용 환경에 노출시키는 하나 이상의 개구부를 포함한다.
일 측면에서, 제1 조성물은 사용시 실질적으로 모든 제약상 허용되는 약염기, 예컨대 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 위에서 방출하도록 구성된다.
추가의 측면에서, 제2 조성물은 사용시 실질적으로 모든 제약상 허용되는 약염기, 예컨대 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 소장에서 방출하도록 구성된다.
적합하게는, 투여 제형은 정제 형태이다.
본 발명의 경구 투여 제형의 실시양태의 인간 시험 중에, 본 발명자들은 약물이, 약물의 평균 최고 혈장 농도 ("Cmax") 값이 사용 중에 음식물과 실질적으로 무관하게 유지되도록 방출된다는 것을 밝혀냈다. 즉, 관찰된 Cmax 값은 사용 중에 공복 상태 및 만복 상태 둘 다에서 실질적으로 유사하다. 따라서, 일 측면에서 경구 투여 제형은 약물의 평균 최고 혈장 농도 ("Cmax") 값이 사용 중에 음식물과 실질적으로 무관하게 유지되도록 제약상 허용되는 약염기, 예를 들면 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 방출하도록 구성된다. 즉, 관찰된 Cmax 값은 사용 중에 공복 상태 및 만복 상태 둘 다에서 실질적으로 유사하다.
또한 경구 투여 제형이, 투여시 관찰된 정상 상태에서 투여 간격 동안의 혈장 농도 대 시간의 곡선 아래 평균 면적 ("AUC")이 사용 중에 음식물과 실질적으로 무관하게 유지되도록 약물을 방출한다는 것이 밝혀졌다. 즉, 관찰된 AUC는 사용 중에 공복 상태 및 만복 상태 둘 다에서 실질적으로 유사하다. 따라서, 일 측면에서 경구 투여 제형은 정상 상태에서 투여 간격 동안의 혈장 농도 대 시간의 곡선 아래 평균 면적 ("AUC")이 사용 중에 음식물과 실질적으로 무관하게 유지되도록 제약상 허용되는 약염기, 예를 들면 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 방출하도록 구성된다. 즉, 관찰된 AUC는 사용 중에 공복 상태 및 만복 상태 둘 다에서 실질적으로 유사하다.
따라서, 바람직한 측면에서 실시 중에 경구 투여 제형은, 투여시 관찰된 Cmax 값 및 AUC 둘 다 사용 중에 음식물과 실질적으로 무관하게 유지되도록 제약상 허용되는 약염기, 예를 들면 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 방출한다. 즉, 관찰된 Cmax 값 및 AUC는 사용 중에 공복 상태 및 만복 상태 둘 다에서 실질적으로 유사하다.
본원에서 나타낸 바와 같이, 화합물 A는 제약상 허용되는 약염기이다. 본 발명의 투여 제형을 사용하여 화합물 A와 유사한 물리화학적 성질을 갖는 다른 제약상 허용되는 약염기, 예컨대 다른 약염기를 투여할 수 있을 것으로 예상된다.
본원에서 사용되는 용어 "약염기"란 문헌 [The Pharmaceutical Handbook, 19th Edition, 1980, page 232]에 따라, 11.5 미만의 pKa를 갖는 짝산의 임의의 염기를 의미한다. 용어 "제약상 허용되는 약염기"는 그에 따라 이해되어야 한다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 제약상 허용되는 약염기 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물에는 현저한 pH 의존성 용해도를 나타내는 화합물이 포함된다. 본 발명에서 사용하기에 바람직한 제약상 허용되는 약염기 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 4.5 내지 8의 pH에서보다 1 내지 3의 pH에서 더욱 가용성이다. 즉, 이들은 포유류 장의 중성에 가까운 조건에서보다 포유류 위에서 발견되는 산성 조건에서 더욱 가용성이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은
(i) 제약상 허용되는 약염기, 특히 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 침식성 코어, 및
(ii) 상기 코어 주위의 침식성 코팅을 실질적으로 완전히 관통하여 연장되지만 상기 코어를 침투하지는 않으며, 사용 환경으로부터 상기 코어로 소통되는 하나 이상의 개구부를 포함하는, 코어 주위의 침식성 코팅 (여기서, 침식성 코어로부터의 제약상 허용되는 약염기, 특히 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 방출은 실질적으로 상기 개구부(들) 및 예정된 pH 조건하에서 상기 침식성 코팅의 침식을 통해 일어남)을 포함하는 경구 투여 제형을 제공하고,
상기 코어는 각각 제약상 허용되는 약염기, 특히 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 ("약물") 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제1 조성물 및 제2 조성물을 포함하고, 상기 제1 조성물 및 제2 조성물은 투여 제형으로부터의 약물의 방출 속도가 pH와 실질적으로 무관하도록 투여시 상이한 방출 속도로 약물을 방출하도록 구성된다.
적합하게는, 제1 조성물은 수성 매질과 접촉하였을 때, 제약상 허용되는 약염기, 예를 들면 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 속방형 방출하도록 제제화된다. 적합하게는, 제2 조성물은 수성 매질과 접촉하였을 때, 제약상 허용되는 약염기, 예를 들면 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 변형 방출하도록 제제화된다.
조성물은 본 발명의 요구되는 목적을 충족시키는 임의의 형상 또는 상호 공간배좌로 제제화될 수 있지만, 일반적으로는 각 조성물은 단층의 약물을 포함한다.
상기에서 코어가 침식성이라고 언급할 때는 코어가 관련있는 주변 체액과 접촉하였을 때 부분적으로 또는 완전히 붕괴되거나, 또는 용해되거나, 또는 다공성이 되어 체액이 활성 제제와 접촉하는 상태를 포함한다. 적합하게는, 코어가 부분적으로 붕괴된다. 적합하게는, 코어가 완전히 붕괴된다. 적합하게는, 코어가 용해된다. 적합하게는, 코어가 다공성이 된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서 코팅의 침식은 pH 의존성이지만, 코어는 pH 비의존성 방식으로 침식됨으로써 제약상 허용되는 약염기, 예컨대 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 방출할 수 있다.
가장 적합하게는, 제약상 허용되는 약염기, 예컨대 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 장에서보다 위에서 더욱 가용성이지만, 코어는 위와 장 둘 다에서 약물을 실질적으로 동일한 정도로 방출하도록 제제화된다. 즉, 코어는 제약상 허용되는 약염기, 예를 들면 화합물 A의 pH 의존성을 상쇄시키도록 제제화된다.
상기에서 코팅이 침식성이라고 언급할 때는 코팅이 주변 체액과 접촉하였을 때 부분적으로 또는 완전히 붕괴되거나, 또는 용해되거나, 또는 다공성이 되어 체액이 코어와 접촉하는 상태를 포함한다. 적합하게는, 코팅이 부분적으로 붕괴된다. 적합하게는, 코팅이 완전히 붕괴된다. 적합하게는, 코팅이 용해된다. 적합하게는, 코팅이 다공성이 된다. 바람직하게는, 침식성 코팅은 장용 코팅이다. 즉, 침식성 코팅이 용해되는, 규정된 예정 pH 역치를 갖는다. 바람직하게는, 코팅은 4.5를 초과한 pH에서 침식된다. 보다 바람직하게는, 코팅은 4.5 내지 8의 pH에서 침식된다. 가장 바람직하게는, 코팅은 5 내지 7의 pH에서 침식된다. 바람직하게는, 장용 코팅은 비-투과성이다.
본 발명에서 pH-의존성 침식성 코팅 물질로 사용하기에 적합한 물질 및 이들의 블렌드에는 다수의 폴리메타크릴레이트 중합체, 동시-가공된 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 쉘락, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 중합체 및 이들의 공중합체가 포함된다. 적합하게는, 코팅 물질은 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 50, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 55, 아크릴-에쥐(Acryl-eze; 상표명), 아쿠아테릭(Aquateric; 상표명), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 유드라지트(Eudragit; 상표명) L30 D, 유드라지트 (상표명) L, 유드라지트 (상표명) S 및 쉘락 중에서 선택된다. 가장 바람직하게는, 코팅 물질은 유드라지트 (상표명) L30 D이다.
필요할 경우, 침식성 코팅은 가소제 또는 점착방지제를 첨가함으로써 개질될 수 있다. 이러한 목적을 위한 적합한 물질에는 글리세리드, 예를 들어 글리세릴 모노스테아레이트를 비롯한 왁스 물질이 포함된다.
코팅에 형성될 개구부(들)의 전형적인 크기는, 원형일 경우, 정제의 전체 크기 및 목적하는 방출 속도에 따라 직경이 0.5 mm 내지 8 mm, 예컨대 1, 2, 3 또는 4 mm이다. 개구부(들)는 임의의 편리한 기하학적 형상을 가질 수 있지만, 둥근형, 예를 들면 실질적인 원형 또는 타원형이 일반적으로 바람직하다. 방출 속도가 개별 투여 제형에서 균일할 수 있는 한, 보다 정교한 형상, 예컨대 텍스트 문자 또는 그래픽 또한 형성될 수 있다. 비-원형 개구부의 전형적인 크기는 그 면적이 원형 개구부의 상기 언급한 크기와 등가이고, 따라서 약 0.19 내지 약 50.3 mm2이다.
본 발명의 목적상, 용어 "개구부"는 구멍, 틈, 오리피스, 통로, 출구 등과 동의어이다. 개구부(들)는 미국 특허 제5,004,614호에 기재되어 있는 방법에 의해 형성될 수 있다. 전형적으로 개구부(들)는 예를 들어, 기계적 드릴 날 또는 레이저빔을 사용하는 드릴링에 의해, 또는 절단면을 분리하는 펀치에 의해 형성될 수 있다. 개구부(들)의 형성은 노출된 코어의 작은 부분을 분리할 수 있다. 방출 속도 제어 장치로서 틈 아래 공동을 의도적으로 형성하여, 공동이 편평한 표면보다 큰 코어의 초기 표면적을 노출시키는 것도 가능하다. 적합하게는, 개구부(들)가 전체 침식성 코팅을 관통하여 연장되어 장치가 목적하는 사용 환경에 놓였을 때 코어가 주변 체액에 즉시 노출된다.
또한 투여 제형이 투여될 때, 기공형성제 (즉, 위에서 용해되어 코팅에서 기공을 형성할 물질)를 함유하는 코팅을 형성함으로써 원위치에서 개구부(들)를 형성하는 것도 가능하다. 전형적으로 기공형성제는 1 내지 3의 pH에서 침식성이다.
미국 특허 제5,004,614호에서, 개구부(들)는 바람직하게는 정제의 총 표면 면적 (즉, 양면이 볼록한 정제의 상면 및 하면)의 약 10 내지 60％에 해당한다. 본 발명에서, 개구부(들)는 총 표면적의 0.25 내지 70％, 예컨대 10 내지 70％에 해당할 수 있다.
이와 달리, 코팅된 정제의 총 표면적에 대한 개구부(들)의 면적을 나타냄으로써 개구부(들)의 속도 제어 효과를 표시하는 것이 유용할 수 있다. 또한, 특히 개구부(들)의 단부를 언더컷팅함으로써 코어가 침식될 경우에는, 속도 제어 효과가 개구부(들)의 총 원주와 관련있을 수 있다.
특히 두 개구부, 예를 들어 양면이 볼록한 정제의 각 주요 표면 상에 하나씩 있는 개구부는 동일한 총 면적의 단일 개구부의 속도보다 훨씬 빠른 속도로 코어로부터 활성 제제를 방출한다는 것이 예상치못하게 밝혀졌다. 두 개구부로부터의 방출 속도의 변화성은 상응하는 단일 개구부로부터의 방출 속도 변화성보다 작은 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명의 일 실시양태에서, 코어의 코팅에 두개 이상의 개구부가 제공된다. 보다 바람직하게는, 코어를 둘러싸고 있는 침식성 코팅에 상기 코팅을 실질적으로 완전히 관통하여 연장되지만 상기 코어를 침투하지는 않으며, 사용 환경으로부터 상기 코어로 소통되는 두개 이상의 개구부가 제공된다.
하나 이상의 개구부가 제공될 경우에, 개구부는 경구 투여 제형의 동일한 표면 상에, 또는 다른 표면 상에 위치할 수 있다. 적합하게는, 경구 투여 제형은 두개의 개구부, 예를 들어 대향하는 표면 각각에 하나의 개구부를 갖는다. 적합하게는, 경구 투여 제형은 두개의 대향하는 주요 표면을 갖는 정제이고, 각 표면은 코팅을 관통하는, 바람직하게는 코팅을 실질적으로 완전히 관통하는 하나의 개구부를 갖는다. 코어는 적합하게는 하나의 개구부가 제1 조성물에의 접근을 제공하고 또다른 개구부가 제2 조성물에의 접근을 제공하도록 한다.
코어 물질을 보호하여, 투여하기 전에 개구부(들)를 통한 오염을 방지하기 위해, 코어 또는 개구부(들)의 형성 후에 투여 제형에 통상의 실 코팅을 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 실 코트는 침식성 코팅에 대해 서브-코트(sub-coat) 또는 오버-코트(over-coat)일 수 있다.
본 발명의 추가의 측면에 따라서, 각각 제약상 허용되는 약염기, 예컨대 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 ("약물") 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 제1 조성물 및 제2 조성물을 포함하는 경구 투여 제형을 제조하는 방법이 제공되고, 상기 제1 조성물 및 제2 조성물은 투여 제형으로부터의 약물의 방출 속도가 실질적으로 pH와 무관하도록 투여시 상이한 방출 속도로 약물을 방출하도록 구성되고;
상기 방법은 순차적으로 또는 동시에,
(i) 약물을 제1 조성물로 제제화하고,
(ii) 약물을 제2 조성물로 제제화함으로써, 상기 제1 조성물 및 제2 조성물을, 투여시 상이한 방출 속도로 약물을 방출하여 투여 제형으로부터의 약물의 방출 속도가 실질적으로 pH와 무관하도록 제제화하는 단계를 적어도 포함한다.
바람직한 측면에서, (i) 제약상 허용되는 약염기, 예컨대 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 침식성 코어, 및 (ii) 상기 코어 주위의 침식성 코팅을 실질적으로 완전히 관통하여 연장되지만 상기 코어를 침투하지는 않으며, 사용 환경으로부터 상기 코어로 소통되는 하나 이상의 개구부를 포함하는, 코어 주위의 침식성 코팅 (여기서, 제약상 허용되는 약염기, 예컨대 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 침식성 코어로부터의 방출은 실질적으로 상기 개구부(들) 및 예정된 pH 조건하에서 상기 침식성 코팅의 침식을 통해 일어남)을 포함하는 경구 투여 제형을 제조하는 방법이 제공되고, 상기 코어는 각각 제약상 허용되는 약염기, 예컨대 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 ("약물") 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제1 조성물 및 제2 조성물을 포함하고, 상기 제1 조성물 및 제2 조성물은 투여 제형으로부터의 약물의 방출 속도가 실질적으로 pH와 무관하도록 투여시 상이한 방출 속도로 약물을 방출하도록 구성되는 것을 특징으로 하며, 상기 방법은,
(a) 제약상 허용되는 약염기, 예컨대 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 침식성 코어를 제제화하고,
(b) 상기 코어를 침식성 코팅으로 코팅하고,
(c) 상기 코팅을 실질적으로 완전히 관통하여 연장되지만 상기 코어를 침투하지는 않으며, 사용 환경으로부터 상기 코어로 소통되는 하나 이상의 개구부를 코팅에 형성하는 단계를 포함한다.
제1 조성물 및 제2 조성물은 적합한 성분을 통상의 방식으로 압축하여 투여 제형의 코어 (본원에서 "정제 코어"라고도 함)를 포함하는, 다층의 압축 덩어리를 형성함으로써 제조할 수 있다. 정제 코어는 통상의 정제 부형제 및 제형 압축 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 따라서, 코어는 전형적으로 만족스러운 가공 및 압축 특징을 부여하는 부형제, 예컨대 희석제, 결합제 및 윤활제와 함께 활성 제제(들)를 포함한다. 장치의 코어 일부를 형성할 수 있는 추가의 부형제로는 붕괴제, 향미제, 착색제, 방출 변형제 및(또는) 가용화제, 예컨대 계면활성제, pH 조절제 및 화합물화 비히클이 포함된다. 전형적으로는, 활성 제제 및 부형제를 고형 코어로 압축하기 전에 철저하게 혼합한다. 장치의 코어를 습식 과립화 방법, 건식 과립화 방법 또는 직접적인 압축에 의해 형성할 수 있다. 코어를 임의의 목적하는 예비선택된 형상, 예컨대 양면볼록형, 반구형, 근사 반구형, 둥근형, 광타원형, 일반적인 타원형, 장타원형, 일반적인 원통형 또는 다면체형, 예를 들면 삼각기둥형에 따라 생산할 수 있다. 용어 "근사 반구형"이란 미국 특허 제5,004,614호에 개시된 방식으로 해석되도록 한다. 적합하게는, 코어를 양면볼록형으로, 예를 들어 두개의 반구형의 대향하는 표면을 갖는 형상으로 제제화한다.
코어를 임의의 제약상 허용되는 코팅 방법에 의해 적합한 pH 의존성 침식성 물질로 코팅할 수 있다. 그 예로는 미국 특허 제5,004,614호에 기재되어 있는 코팅 방법 및 필름 코팅, 수크로스 코팅, 분무 코팅, 침지 코팅, 압축 코팅, 정전형 코팅이 포함된다. 전형적인 방법으로는 목적하는 코팅 두께가 달성될 때까지 회전 팬 코터(pan coater) 또는 유동층 코터에서 코팅을 정제 코어에 분무하는 것이 포함된다. 적합하게는 코팅은 정제 표면 부분 주위에 건성 중합체 약 4 내지 8 mg/cm2 또는 5 내지 7 mg/cm2을 가하도록 제공된다. 전형적으로는 그에 따라 (코어와 비교하여) 중량이 3 내지 10 중량％ 또는 5 내지 10 중량％ 증가한다. 적합하게는, 코팅은 두께가 0.05 내지 0.5 mm이다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 경구 투여 제형은 1일 1회 투여하기에 적합한 것으로 생각되고 사용하는 중에 장시간에 걸쳐서, 예컨대 단위 투여량당 24시간까지, 예를 들어 12, 14, 16, 18, 20 및 24시간까지 치료 효능을 제공하는 것으로 나타났다.
본원에서 사용되는 용어 "변형된 방출"이란 제형을 선택함으로써 목적하는 약동학적 프로파일을 나타내도록 고안된 조성물을 의미한다. 변형된 방출은 또한 비-변형 방출 조성물과 조합된 변형된 방출 조성물을 포함한다. 예를 들면, 용어 "변형된 방출"은 단독으로 또는 조합되어 지연 방출, 펄스 방출(pulsed release) 및 서방형 방출 (sustained release)을 포함할 것이다.
일 측면에서 변형된 방출 조성물은 제약상 허용되는 약염기, 예컨대 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 지연 방출을 제공한다. 지연 방출은 장용 제형과 같은 위 내성 제형을 사용함으로써 편리하게 얻어진다. 이러한 장용 제형은 위 내성 중합체로 코팅된, 복합-미립자, 예컨대 복합-미립자 구체를 포함할 수 있다. 적합한 위 내성 중합체로는 메타크릴레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트로부터 유래된 중합체가 포함된다. 이러한 중합체의 예로는 유드라지트 L 100-55 (상표명; 폴리(메타크릴산, 에틸 아크릴레이트) 1:1), 예를 들어 유드라지트 L30D-55 (상표명) 또는 유드라지트 FS 30D (상표명), 아쿠아테릭 (상표명; 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트), 수레테릭(Sureteric, 상표명; 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트), HPMCP-HP-55S (상표명; 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트)가 포함된다.
복합-미립자는 코팅된 약물-코팅 논퍼렐(non-pareil) 기질, 예컨대 락토스 구체, 또는 약물 함유 논퍼렐 기질, 예컨대 약물 함유 락토스 구체를 포함한다. 이러한 복합-미립자를 필요한 경우에는 적합한 장용 제형, 예를 들면 폴리메타크릴레이트 중합체로 코팅한다. 적합한 폴리메타크릴레이트 중합체의 예로는 유드라지트 L100-55 (상표명; 폴리(메타크릴산, 에틸 아크릴레이트) 1:1), 예를 들면 유드라지트 L30D-55 (상표명) 또는 유드라지트 FS 30D (상표명)가 있다.
추가의 측면에서 변형된 방출 조성물은 제약상 허용되는 약염기, 예컨대 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 서방형 방출을 제공하고, 예를 들면 26시간까지, 적합하게는 4 내지 24시간, 바람직하게는 12 내지 24시간에 걸쳐서 활성 제제의 방출을 제공한다.
서방형 방출은 전형적으로 서방형 방출 매트릭스, 통상적으로는 정제 형태로, 예컨대 붕괴 매트릭스, 비-붕괴 매트릭스 또는 침식 매트릭스를 사용함으로써 제공된다.
서방형 방출은 적합하게는 비-붕괴 매트릭스 정제 제형을 사용함으로써 얻어진다. 적합한 비-붕괴 매트릭스 정제 제형은 메타크릴레이트, 셀룰로스 아세테이트, 카보머 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트를 정제에 혼입함으로써 제공된다. 적합한 물질의 예로는 유드라지트 RS (상표명; 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) 1:2:0.1), 유드라지트 RL (상표명; 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) 1:2:0.2), 카보폴 971P(Carbopol 971P, 상표명; 카보머), HPMCP-HP-55S (상표명; 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트)가 포함된다.
서방형 방출은 또한 붕괴 매트릭스 정제 제형을 사용함으로써, 예를 들면 메타크릴레이트, 메틸셀룰로스 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 정제에 혼입함으로써 얻어진다. 적합한 물질의 예로는 유드라지트 L (상표명; 폴리(메타크릴산, 에틸 아크릴레이트) 1:1) 및 메토셀 K4M (Methocel K4M, 상표명; 히드록시프로필 메틸셀룰로스)가 포함된다.
서방형 방출은 또한 반투막으로 코팅된 복합-미립자를 사용함으로써 달성될 수 있다. 복합-미립자는 코팅된 약물-코팅 논퍼렐 기질, 예컨대 락토스 구체, 또는 약물 함유 기질, 예컨대 약물 함유 락토스/아비셀 (Avicel, 상표명; 미정질 셀룰로스) 구체를 포함한다. 이러한 복합-미립자를 필요한 경우에는 적합한 반투막, 예컨대 에틸셀룰로스 중합체로 코팅한다.
추가의 측면에서 변형된 방출 조성물은 제약상 허용되는 약염기, 예컨대 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 펄스 방출을 제공하고, 예를 들면 24시간마다 활성 제제의 4 이하, 예를 들어 2 펄스를 제공한다.
속방형 방출 조성물, 예컨대 제1 조성물을 위한 적합한 물질에는 사카로즈, 예를 들면 락토스 및 말토스가 포함된다. 가장 적합하게는, 속방형 방출 조성물은 주로 락토스이다. 보다 적합하게는, 속방형 방출 조성물은 본질적으로 락토스 및 마그네슘 스테아레이트로 이루어진다.
본 발명에 따라 사용될 제약상 활성인 약염기 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 양을 전형적인 제약학적 고려사항, 예를 들면 제약상 활성인 약염기 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 공지된 투여량을 기준으로 결정하는 것이 중요하며, 본 발명의 방법에 의해 한정되지는 않는다.
특히, 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 본 발명에 따라 사용할 때, 적합한 투여량 범위는 12 mg 이하, 예를 들면 1 내지 12 mg이다. 따라서, 적합한 투여 제형은 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 mg 포함한다.
특정 투여 제형은 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 2 내지 4 mg 포함한다.
특정 투여 제형은 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 4 내지 8 mg 포함한다.
특정 투여 제형은 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 8 내지 12 mg 포함한다.
일 투여 제형은 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 1 mg 포함한다.
일 투여 제형은 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 2 mg 포함한다.
바람직한 투여 제형은 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 4 mg 포함한다.
바람직한 투여 제형은 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 8 mg 포함한다.
제1 조성물 및 제2 조성물에 존재하는 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 양은 목적하는 용해 프로파일에 따라 다양할 수 있다.
예를 들어, 경구 투여 제형이 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 8 mg 포함하는 경우에는, 정제 코어가 화합물 A 또는 그의 제약상 염 또는 용매화물을 1 mg 포함하는 층, 및 화합물 A 또는 그의 제약상 염 또는 용매화물을 7 mg 포함하는 층을 포함하는 것이 적합하다. 별법으로, 정제 코어는 화합물 A 또는 그의 제약상 염 또는 용매화물을 4 mg 포함하는 층, 및 화합물 A 또는 그의 제약상 염 또는 용매화물을 4 mg 포함하는 층을 포함할 수 있다. 보다 적합하게는, 정제 코어는 화합물 A 또는 그의 제약상 염 또는 용매화물을 2 mg을 포함하는 층, 및 화합물 A 또는 그의 제약상 염 또는 용매화물을 6 mg 포함하는 층을 포함한다. 바람직하게는, 정제 코어는 화합물 A 또는 그의 제약상 염 또는 용매화물을 3 mg 포함하는 층, 및 화합물 A 또는 그의 제약상 염 또는 용매화물을 5 mg 포함하는 층을 포함한다.
경구 투여 제형이 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 2 mg 포함하는 경우에는, 정제 코어가 화합물 A 또는 그의 제약상 염 또는 용매화물을 0.75 mg 포함하는 층, 및 화합물 A 또는 그의 제약상 염 또는 용매화물을 1.25 mg 포함하는 층을 포함하는 것이 적합하다.
경구 투여 제형이 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 4 mg 포함하는 경우에는, 정제 코어가 화합물 A 또는 그의 제약상 염 또는 용매화물을 1.5 mg 포함하는 층, 및 화합물 A 또는 그의 제약상 염 또는 용매화물을 2.5 mg 포함하는 층을 포함하는 것이 적합하다.
제1 조성물 및 제2 조성물의 방출 속도를 조정하고, 전술한 다른 변수 및 노출된 코어의 표면적을 조정함으로써, 상이한 주변 조건에서의 방출 속도는 상이한 신체 환경하에서 유사한 방출 속도를 얻도록 조화를 이루어, 환자에게 보다 일정한 투여를 달성한다.
바람직하게는 본 발명의 경구 투여 제형의 용해 속도를, 예를 들면 침식성 코팅 및 개구부(들)의 치수를 일상적으로 조정함으로써, 방출 속도가 투여시 투여 제형이 놓이는 상이한 pH 환경에서 실질적으로 유사하도록 한다. 용해 속도를 적합한 pH의 용액에서 시험관내 시험함으로써 평가할 수 있다. 예를 들면, 위에서의 용해와 장에서의 용해를 비교할 때, 초기에는 pH 1.5에서, 2시간 또는 4시간 후 (각각 공복 상태 및 만복 상태의 가상의 환자의 장으로 비워지기 전에 위에서의 체류 시간으로 추정됨)에 pH 6.8로 옮겨서 시험할 수 있다.
전술한 바와 같이, 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은, 본 발명의 경구 투여 제형으로 투여하였을 때, 당뇨병, 당뇨병 관련 증상 및 그의 특정 합병증; 알츠하이머병, 건선, 천식, 아테롬성 동맥경화증, 대사 증후군, 내당능 장애 및 공복 혈당 장애 (이하, "본 발명의 장애"라고 함)의 치료 및(또는) 예방에 유용한 것으로 나타났다. 적합하게는, 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은, 본 발명의 경구 투여 제형으로 투여하였을 때, 당뇨병, 당뇨병 관련 증상 및 그의 특정 합병증의 치료 및(또는) 예방에 유용한 것으로 나타났다. 적합하게는, 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은, 본 발명의 경구 투여 제형으로 투여하였을 때, 알츠하이머병의 치료 및(또는) 예방에 유용한 것으로 나타났다. 적합하게는, 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은, 본 발명의 경구 투여 제형으로 투여하였을 때, 건선의 치료 및(또는) 예방에 유용한 것으로 나타났다. 적합하게는, 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 천식의 치료 및(또는) 예방에 유용한 것으로 나타났다. 적합하게는, 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은, 본 발명의 경구 투여 제형으로 투여하였을 때, 아테롬성 동맥경화증의 치료 및(또는) 예방에 유용한 것으로 나타났다. 적합하게는, 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은, 본 발명의 경구 투여 제형으로 투여하였을 때, 대사 증후군의 치료 및(또는) 예방에 유용한 것으로 나타났다. 적합하게는, 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 내당능 장애의 치료 및(또는) 예방에 유용한 것으로 나타났다. 적합하게는, 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은, 본 발명의 경구 투여 제형으로 투여하였을 때, 공복 혈당 장애의 치료 및(또는) 예방에 유용한 것으로 나타났다.
바람직한 실시양태에서 본 발명은 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 본 발명의 경구 투여 제형을 본 발명의 장애를 치료 및(또는) 예방할 필요가 있는 인간 또는 비-인간 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는, 본 발명의 장애를 치료 및(또는) 예방하는 방법을 제공한다.
추가의 바람직한 실시양태에서 본 발명은 본 발명의 장애를 치료 및(또는) 예방하는 데 사용하기 위한, 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 본 발명의 경구 투여 제형을 제공한다.
본원에서 사용되는 용어 "제약상 허용되는"은 인간 및 수의 용도 둘 다를 위한 화합물, 조성물 및 성분을 포괄한다. 예를 들어, 용어 "제약상 허용되는 염"은 수의학적으로 허용되는 염을 포괄한다. 특히, 화합물 A의 적합한 제약상 허용되는 염화물에는 유럽 특허 제0 306 228호 및 국제 특허 출원 공개번호 WO 94/05659에 개시된 것들이 포함된다. 화합물 A의 특히 바람직한 형태는 말리에이트 염이다.
적합한 제약상 허용되는 용매화물에는 수화물이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "Cmax"란 평균 최고 혈장 농도를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "AUC"란 정상 상태에서 투여 간격 동안의 혈장 농도 대 시간의 곡선 아래 평균 면적을 의미한다.
상기 언급한 치료에서 독물학적 부작용은 나타나지 않았다.
본 명세서에 언급된 특허 및 특허 출원을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는 모든 간행물은 각 개별 간행물이 본원에서 거명됨으로써 충분히 상술된 것처럼 구체적으로 그리고 개별적으로 포함되는 것으로 상기 거명을 통해 본원에 포함된다.
하기 실시예에서, 정제 코어는 활성 성분을 부형제와 함께 혼합하고 압축하여 다층 정제 코어를 형성함으로써 통상의 수단에 의해 형성된다. 이들 실시예는 본 발명을 한정하기보다는 설명하기 위한 것이고, 화합물 A는 단지 본 발명에서 사용하기에 적합한 약염기의 일례로 사용된다.
도 1은 본 출원의 실시예 1, 실시예 2 및 실시예 3에 따라 제제화된 경구 투여 제형의 시간에 따른 용해에 관한 그래프이다.
<실시예 1>
코어를 하기 조성으로부터 압축함으로써 200 mg (속방형 방출 층 50 mg 및 변형된 방출 층 150 mg)의 전형적인 오목형의 이층 정제 (7 mm)를 형성하였다.
％w/w
제1 조성물
속방형 방출 층
화합물 A (말리에이트 염) 5.3
락토스 94.17
엘로우 아이언 옥사이드 0.03
마그네슘 스테아레이트 0.5
제2 조성물
변형된 방출 층
화합물 A (말리에이트 염) 5.3
HPMC 30.0
락토스 62.7
콜로이드 실리콘 디옥사이드 0.5
마그네슘 스테아레이트 1.5
정제 코어를 HPMC-기재 서브-코트 및 pH 5.5에서 가용성인 폴리메타크릴레이트 수지로 총 중량이 217.3 mg일 때까지 코팅하였다.
직경이 3.0 mm인 개구부를 코팅된 코어의 두 주요 표면 각각에서 코팅을 관통하여 코어의 표면이 노출될 때까지 드릴링하였다.
<실시예 2>
코어를 하기 조성으로부터 압축함으로써 200 mg (속방형 방출 층 50 mg 및 변형된 방출 층 150 mg)의 전형적인 오목형의 이층 정제 (7 mm)를 형성하였다.
％w/w
제1 조성물
속방형 방출 층
화합물 A (말리에이트 염) 5.3
락토스 94.17
엘로우 아이언 옥사이드 0.03
마그네슘 스테아레이트 0.5
제2 조성물
변형된 방출 층
화합물 A (말리에이트 염) 5.3
HPMC 30.0
락토스 62.7
콜로이드 실리콘 디옥사이드 0.5
마그네슘 스테아레이트 1.5
정제 코어를 HPMC-기재 서브-코트 및 pH 5.5에서 가용성인 폴리메타크릴레이트 수지로 총 중량이 217.3 mg일 때까지 코팅하였다.
직경이 4.0 mm인 개구부를 코팅된 코어의 두 주요 표면 각각에서 코팅을 관통하여 코어의 표면이 노출될 때까지 드릴링하였다.
<실시예 3>
코어를 하기 조성으로부터 압축함으로써 200 mg (속방형 방출 층 50 mg 및 변형된 방출 층 150 mg)의 전형적인 오목형의 이층 정제 (7 mm)를 형성하였다.
％w/w
제1 조성물
속방형 방출 층
화합물 A (말리에이트 염) 7.95
락토스 91.52
엘로우 아이언 옥사이드 0.03
마그네슘 스테아레이트 0.5
제2 조성물
변형된 방출 층
화합물 A (말리에이트 염) 4.4
HPMC 30.0
락토스 63.6
콜로이드 실리콘 디옥사이드 0.5
마그네슘 스테아레이트 1.5
정제 코어를 HPMC-기재 서브-코트 및 pH 5.5에서 가용성인 폴리메타크릴레이트 수지로 총 중량이 217.3 mg일 때까지 코팅하였다.
직경이 3.0 mm인 개구부를 코팅된 코어의 두 주요 표면 각각에서 코팅을 관통하여 코어의 표면이 노출될 때까지 드릴링하였다.
실시예 1, 실시예 2 및 실시예 3의 투여 제형의 용해 프로파일을 첨부된 도면의 도 1에 도시하였다.
건강한 지원자에게 반복 투여한 후에 화합물 A (8 mg)의 6가지 변형된 방출 제형의 약동학 평가 연구
1차 목적
공복 상태에서 화합물 A의 6가지 변형된 방출 제형의 반복 투여 약동학을 화합물 A의 속방형 방출 제형의 반복 투여 약동학과 비교하기 위한 것이다.
2차 목적
음식물이 화합물 A의 6가지 변형된 방출 제형물의 반복 투여 약동학에 미치는 영향을 조사하기 위한 것이다.
공복 상태에서 화합물 A의 6가지 변형된 방출 제형의 1회 투여 약동학을 화합물 A의 속방형 방출 제형의 1회 투여 약동학과 비교하기 위한 것이다.
1회 투여와 비교하여, 반복 투여시에 화합물 A의 6가지 변형된 방출 제형 및 속방형 방출 제형의 약동학을 조사하기 위한 것이다.
화합물 A의 6가지 변형된 방출 제형 각각의 반복 경구 투여의 관용성을 평가하기 위한 것이다.
연구 계획
이는 3 병렬 그룹의 건강한 지원자에게 행해진 무작위 공개 3차 교차 연구이었다. 피험자 각각은 48시간 이상의 세척 기간(washout period)으로 분리된 3 연구 기간에 참여하였다. 각 연구 기간 중에, 피험자들에게 1일 2회로 화합물 A (4 mg)의 속방형 방출 제형, 또는 화합물 A (8 mg)의 6가지 변형된 방출 제형 중 2가지를 무작위로 투여하였다. 화합물 A (4 mg)의 속방형 방출 제형을 6일 동안 1일 2회 투여하였고 7일째 아침에 공복 상태에서 투여하였다. 화합물 A (8 mg)의 변형된 방출 제형 각각을 7일 동안 1일 1회 공복 상태에서 투여하였고, 그 후에 8일째에는 만복 상태에서 투여하였다.
피험자 인원수 및 특성
충분한 인원수의 피험자가 등록하여 42명의 유의한 피험자가 연구를 완료하였다 (즉, 병렬 그룹당 13명 이상의 피험자). 피험자는 18세 내지 65세 (18세 및 65세 포함)의 건강한 성인 남성 및 여성 지원자이었다.
처치 투여
각 연구 기간 중에, 3 병렬 그룹 각각의 피험자들에게 7일 동안 화합물 A (4 mg)의 속방형 방출 제형을 1일 2회 반복하여 경구 투여하거나, 또는 화합물 A (8 mg)의 6가지 변형된 방출 제형 중 2가지를 8일 동안 1일 1회 투여하였다.
평가 기준
속방형 방출 제형 및 변형된 방출 제형의 약동학 (AUC 및 Cmax)이 1차 약동학적 파라미터이었다. 2차 약동학적 파라미터는 속방형 방출 제형 및 변형된 방출 제형의 tmax 및 t1 /2이었다. 화합물 A의 약동학적 분석을 위한 혈장 표본을 각 연구 기간 중에 매일 연구 약물을 투여하기 전; 화합물 A의 속방형 방출 제형을 투여할 경우 (계획 A)에는 1일 및 7일째에 12시간의 간격에 걸쳐서; 화합물 A의 변형된 방출 제형을 투여할 경우 (계획 B-G)에는 1일, 7일 및 8일째에 24시간의 간격 동안 얻었다. 화합물 A의 약동학적 분석을 위한 혈장 농도를 인가받은 검정 방법으로 측정하였다.
안전성 결과
연구 중에 사망 또는 심각한 부작용은 보고되지 않았다.
약동학적 결과
시험한 화합물 A의 6가지 변형된 방출 (MR) 제형 (IR 및 MR 성분) 중에서, 하나의 제형 (계획 F)을 선택하여 확인 임상 연구를 진행하였다. 공복 상태 및 만복 상태에서 이 변형된 방출 제형의 PK 결과를 하기 표 1에 제공하였다.
1일째 및 7일째 공복 상태에서 화합물 A의 속방형 방출 제형과 비교한 화합물 A의 변형된 방출 제형, 및 8일째 만복 상태에서 화합물 A의 변형된 방출 제형의 AUC (ng.h/mL), Cmax (ng/mL), tmax (h) 및 t1 /2 (h)의 점 추정 및 신뢰 구간
1일째에 화합물 A의 MR 대 IR
파라미터 비교 점 추정 90％ CI
AUC(0-∞) (ng.h/mL)1 MR (1일째) : IR (1일째) 1.00 (0.92, 1.09)
Cmax (ng/mL)1 MR (1일째) : IR (1일째) 0.88 (0.77, 1.01)
tmax(hr)2 MR (1일째) : IR (1일째) 3.00 (2.75, 3.25)
t1 /2(hr)1 MR (1일째) : IR (1일째) 2.19 (1.87, 2.58)
7일째에 화합물 A의 MR 대 IR
AUC(0-24) (ng.h/mL)1 MR (7일째) : IR (7일째) 0.99 (0.92, 1.08)
Cmax (ng/mL)1 MR (7일째) : IR (7일째) 0.94 (0.82, 1.08)
tmax(hr)2 MR (7일째) : IR (7일째) 3.25 (3.00, 4.25)
t1 /2(hr)1 MR (7일째) : IR (7일째) 1.92 (1.63, 2.27)
화합물 A의 만복 상태에서의 MR 대 공복 상태에서의 MR
AUC(0-24) (ng.h/mL)1 MR (8일째) : MR (7일째) 0.98 (0.90, 1.06)
Cmax (ng/mL)1 MR (8일째) : MR (7일째) 1.04 (0.89, 1.21)
tmax(hr)2 MR (8일째) : MR (7일째) 4.01 (3.00, 5.50)
t1 /2(hr)1 MR (8일째) : MR (7일째) 0.68 (0.57, 0.82)
1은 조정된 기하 평균의 비율을 나타낸다. 2는 추정 중간값 차이를 나타낸다
1일 2회 투여한 화합물 A (4 mg)의 속방형 방출 참조 제형과 비교하였을 때, 화합물 A의 변형된 방출 제형의 1회 투여 (1일째) 및 반복 투여 (7일째) 후의 AUC 및 반복 투여 (7일째) 후의 Cmax의 기하 평균 비율의 90％ CI는 80 내지 125％ 내에 있었다. 또한, 공복 상태 (7일째)와 비교하여 MR 제형을 고지방 식사한 상태 (8일째)에서 투여하였을 때, AUC 및 Cmax의 90％ CI는 80 내지 125％ 내에 있었다. 다른 변형된 방출 제형은 AUC 및 Cmax 둘 다에 있어서 속방형 방출 제형과 생물학적 등가성을 나타내지 않았고, 또한 관련된 음식물 효과도 없었다.
약동학/약력학 (PK/PD) 모델이 이미 개발되어 있어 당뇨병 환자의 공복 혈장 포도당 및 헤모글로빈 A1c 농도에 미치는 화합물 A의 지연되고 간접적인 영향을 설명해준다 (May 25, 2000 FDA Briefing Document submission to Avandia IND 43, 468, Serial No. 266). 상기 모델은 포도당 이용률의 최고 자극 절반 농도 (SC50)와 관련하여 화합물 A의 농도를 약 52 ng/ml로 추정하였다. 1일 2회 화합물 A (4 mg)의 속방형 방출 제형 및 화합물 A (8 mg)의 변형된 방출 제형의 SC50까지의 시간을 측정하였고 하기 표 2에 나타내었다.
1일째 및 7일째에 화합물 A 4 mg IR 및 화합물 A 8 mg MR, 및 8일째 (만복 상태) 화합물 A 8 mg MR의 SC50 (약 52 ng/ml)까지의 시간(hr)의 평균(SD)
1일째 7일째 8일째(만복 상태)
4 mg BID IF 15.7 (2.6) 16.3 (3.3)
8 mg MR 15.5 (4.2) 15.4 (3.3) 16.0 (3.5)
1회 투여 및 반복 투여시, SC50까지의 시간은 1일 2회 투여한 4 mg IR 화합물 A 제형과 1일 1회 투여한 8 mg MR 화합물 A 제형 사이에 일치하였다. 또한, 음식물의 존재는 SC50까지의 시간에 거의 영향을 미치지 않는 것 같다.
결론
1일 1회 화합물 A (8 mg)의 변형된 방출 정제 제형 (IR 및 MR 성분을 포함함)은 반복 투여하는 동안 1일 2회 화합물 A (4 mg)의 속방형 방출 제형과 생물적 등가성이 있는 것으로 나타났다. 고지방 아침식사를 한 상태에서 투여한 후에, 정상 상태에서 화합물 A의 변형된 방출 제형의 AUC 및 Cmax는 공복 상태에서 관찰된 AUC 및 Cmax와 등가이다.
또한, SC50까지의 시간은 1일 2회 투여한 4 mg 속방형 방출 제형과 1일 1회 투여한 8 mg 변형된 방출 제형 사이에 일치하였다. 음식물의 존재는 SC50까지의 시간에 거의 영향을 미치지 않는 것 같다.
공복 상태에서 투여한 화합물 A (4 mg)의 속방형 방출 제형 또는 화합물 A (8 mg)의 변형된 방출 제형의 다수 투여는 일반적으로 안전하고 건강한 피험자에게 상당한 관용성을 갖는다.

Claims (21)

  1. 각각 제약상 허용되는 약염기 ("약물") 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제1 조성물 및 제2 조성물을 포함하고, 상기 제1 조성물 및 제2 조성물이 투여 제형으로부터의 약물의 방출 속도가 실질적으로 pH와 무관하도록 투여시 상이한 방출 속도로 약물을 방출하도록 구성된 경구 투여 제형.
  2. 제1항에 있어서, 제1 조성물로부터의 약물의 방출 속도가 제2 조성물로부터의 약물의 방출 속도보다 실질적으로 빠른 경구 투여 제형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제1 조성물이 속방형 방출 조성물인 경구 투여 제형.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 조성물이 변형된 방출 조성물인 경구 투여 제형.
  5. 제1항에 있어서, 투여 제형으로부터의 제1 조성물(들) 및(또는) 제2 조성물(들)의 방출 속도가 변형되어 방출되는 경구 투여 제형.
  6. 제5항에 있어서, 약물 물질을 실질적으로 포함하지 않는 제3 조성물을 포함 하는 경구 투여 제형.
  7. 제6항에 있어서, 상기 제3 조성물이 장용(enteric) 조성물인 경구 투여 제형.
  8. 제7항에 있어서, 상기 제3 조성물이, 제3 조성물을 실질적으로 완전히 관통하여 연장되어 제1 조성물(들) 및(또는) 제2 조성물(들)의 하나 이상의 표면을 사용 환경에 노출시키는 하나 이상의 개구부를 포함하는 경구 투여 제형.
  9. 제1항에 있어서, 제1 조성물이 사용시 실질적으로 모든 제약상 허용되는 약염기를 위에서 방출하도록 구성된 경구 투여 제형.
  10. 제1항에 있어서, 제2 조성물이 사용시 실질적으로 모든 제약상 허용되는 약염기를 소장에서 방출하도록 구성된 경구 투여 제형.
  11. 제1항에 있어서, 약물의 평균 최고 혈장 농도 ("Cmax") 값이 사용 중에 음식물과 실질적으로 무관하게 유지되도록 제약상 허용되는 약염기를 방출하는 경구 투여 제형.
  12. 제1항에 있어서, 정상 상태에서 투여 간격 동안의 혈장 농도 대 시간의 곡선 아래 평균 면적 ("AUC")이 사용 중에 음식물과 실질적으로 무관하게 유지되도록 제약상 허용되는 약염기를 방출하는 경구 투여 제형.
  13. 제1항에 있어서, 투여시 관찰된 Cmax 값 및 AUC가 사용 중에 음식물과 실질적으로 무관하게 유지되도록 제약상 허용되는 약염기를 방출하는 경구 투여 제형.
  14. 제1항에 있어서,
    (i) 제약상 허용되는 약염기 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 침식성 코어, 및
    (ii) 상기 코어 주위의 침식성 코팅을 실질적으로 완전히 관통하여 연장되지만 상기 코어를 침투하지는 않으며, 사용 환경으로부터 상기 코어로 소통되는 하나 이상의 개구부를 포함하는, 코어 주위의 침식성 코팅 (여기서, 침식성 코어로부터의 제약상 허용되는 약염기의 방출은 실질적으로 상기 개구부(들) 및 예정된 pH 조건하에서 상기 침식성 코팅의 침식을 통해 일어남)을 포함하고,
    상기 코어는 각각 제약상 허용되는 약염기 ("약물") 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제1 조성물 및 제2 조성물을 포함하고,
    상기 제1 조성물 및 제2 조성물은 투여 제형으로부터의 약물의 방출 속도가 실질적으로 pH와 무관하도록 투여시 상이한 방출 속도로 약물을 방출하도록 구성된 경구 투여 제형.
  15. 제14항에 있어서, 제1 조성물이 수성 매질과 접촉하였을 때 제약상 허용되는 약염기의 속방형 방출을 제공하도록 제제화된 경구 투여 제형.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 제2 조성물이 수성 매질과 접촉하였을 때 제약상 허용되는 약염기의 변형된 방출을 제공하도록 제제화된 경구 투여 제형.
  17. 제1항에 있어서, 정제 형태인 경구 투여 제형.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 제약상 허용되는 약염기가 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 경구 투여 제형.
  19. 순차적으로 또는 동시에
    (i) 약물을 제1 조성물로 제제화하고,
    (ii) 약물을 제2 조성물로 제제화함으로써,
    상기 제1 조성물 및 제2 조성물을, 투여시 상이한 방출 속도로 약물을 방출하여 투여 제형으로부터 약물의 방출 속도가 실질적으로 pH와 무관하도록 제제화하는 단계를 적어도 포함하는, 각각 제약상 허용되는 약염기 ("약물") 및 제약상 허 용되는 담체를 포함하는 제1 조성물 및 제2 조성물을 포함하는, 제1항에 따른 경구 투여 제형의 제조 방법.
  20. (a) 제약상 허용되는 약염기 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 침식성 코어를 제제화하고,
    (b) 상기 코어를 침식성 코팅으로 코팅하고,
    (c) 상기 코팅을 실질적으로 완전히 관통하여 연장되지만 상기 코어를 침투하지는 않으며, 사용 환경으로부터 상기 코어로 소통되는 하나 이상의 개구부를 코팅에 형성하는 단계를 포함하는,
    제약상 허용되는 약염기 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 침식성 코어, 및 코어 주위의 침식성 코팅을 실질적으로 완전히 관통하여 연장되지만 상기 코어를 침투하지는 않으며, 사용 환경으로부터 상기 코어로 소통되는 하나 이상의 개구부를 포함하는, 상기 코어 주위의 침식성 코팅 (여기서, 침식성 코어로부터의 제약상 허용되는 약염기의 방출은 실질적으로 상기 개구부(들) 및 예정된 pH 조건하에서 상기 침식성 코팅의 침식을 통해 일어남)을 포함하는 제14항에 따른 경구 투여 제형의 제조 방법.
  21. 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제1항에 따른 경구 투여 제형을 본 발명의 장애의 치료 및(또는) 예방을 필요로 하는 인간 또는 비-인간 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 인간 또는 비-인간 포유동물에 서 본 발명의 장애의 치료 및(또는) 예방 방법.
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