CN101239047A - 长时间释放弱碱的组合物 - Google Patents

长时间释放弱碱的组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN101239047A
CN101239047A CNA2008100088784A CN200810008878A CN101239047A CN 101239047 A CN101239047 A CN 101239047A CN A2008100088784 A CNA2008100088784 A CN A2008100088784A CN 200810008878 A CN200810008878 A CN 200810008878A CN 101239047 A CN101239047 A CN 101239047A
Authority
CN
China
Prior art keywords
dosage form
pharmaceutically acceptable
compositions
peroral dosage
release
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2008100088784A
Other languages
English (en)
Inventor
约翰·F·霍克
卢吉·马蒂尼
文森佐·里
马克·E·塞尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Cork Ltd
Original Assignee
SB Pharmco Puerto Rico Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34135242&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN101239047(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by SB Pharmco Puerto Rico Inc filed Critical SB Pharmco Puerto Rico Inc
Publication of CN101239047A publication Critical patent/CN101239047A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

一种包括第一组合物和第二组合物的口服剂型，每种组合物包括药学上可接受的弱碱，尤其是化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物，(“药物”)和其药学上可接受的载体，其中该第一和第二组合物被设计成在给药时以不同的释放速率释放药物，以使药物从该剂型中的释放速率基本上不依赖于pH；制备这样的剂型的方法和这样的剂型在药物中的用途。

Description

长时间释放弱碱的组合物
本申请是申请日为2004年8月6日、申请号为200480022653.4、发明名称为“长时间释放弱碱的组合物”的发明专利申请的分案申请。
本发明涉及一种口服剂型，其包括药学上可接受的弱碱，尤其是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(此后称为“化合物A”)或其药学上可接受的盐或溶剂合物，涉及制备这样的剂型的方法以及这样的剂型在药物中的用途。
采用包衣来控制活性剂的释放速率已经受到了相当的关注并且为了这样的目的开发了很多不同装置(device)。例如，国际专利申请，公开号WO01/05430说明了药物递送装置，该装置能递送表现出pH依赖性溶解度的药物物质，尤其是在低pH水平(低于pH 2)时比在接近中性水平(大于大约pH 5)时更易溶的化合物。这样的递送装置特征在于具有在使用的环境流体中是不可渗透过以及不溶解的包衣。
国际专利申请，公开号WO 95/30422描述了阿奇霉素的一系列控释剂型(controlled release dosage)。具体而言说明了通过使用pH依赖性包衣，降低胃肠道上部(例如胃)对高浓度阿齐霉素的接触。这样的剂型不以开口为特征，通过该开口药物物质的释放可以发生。
美国专利号6,099,859描述了用于递送抗高血糖药物的控释片剂，其包括含有在渗透压方面活性的药物的芯和半透膜，其中半透膜对水和生物流体是可以透过的，并且对药物物质是不能透过的。半透膜含有至少一个通道用于抗高血糖药物的释放。
美国专利号5,543,155描述了扩散-渗透控制的药物释放药物组合物，其包括一层或两层含有羟丙基甲基纤维素的片芯，所述片芯具有包括甲基丙烯酸铵共聚物的薄膜衣。
利用包衣来控制活性剂的释放速率的其他装置在美国专利号5,004,614中有所讨论。该专利描述了具有对环境流体基本上是不可透过的外包衣层的片芯。所述外层包衣可以由在环境流体中不溶或可溶的材料制备。当使用可溶性材料时，包衣是足够厚的使在活性剂的控制释放经过了所需的持续时间之前，片芯不暴露于环境流体中。通过该不可透过的外层包衣，造成一个或多个开口，这为环境流体提供了到达片芯的通道。因此，一旦食入该包衣片剂，胃肠液就能进入开口并且接触或透过片芯来释放活性剂。结果是活性剂以控制的方式仅从这些开口释放出来。优选的几何形状是在包衣片剂的顶面和底面上有圆孔。所说的开口的面积是包衣片剂表面积的大约10～60％。发现药物释放的速率直接与开口的直径和基质片芯以及活性剂的溶解度相关，使得多种药物释放曲线可以是零级和一级释放。
US 5,004,614的基本上不可透过包衣不适用于活性剂的控制释放，尤其是药学活性的弱碱或其药学上可接受的盐和溶剂合物。这样的活性剂表现出显著的pH依赖性溶解度，即在与胃中发现的区域相关的大约在pH 2时，它们的溶解度相比于在小肠的一般中性条件大约pH 7时，更易溶解。
国际专利申请，公开号WO 03/068195公开了口服剂型，其包括含有药学上可接受的活性弱碱比如化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物的可侵蚀(erodable)芯，该芯具有包衣，包衣具有通到芯的一个或多个开口，并且该包衣在预定的pH条件下是可侵蚀的。基于对于包衣来说以pH依赖方式可侵蚀或可溶解也是有益的这样的发现，当期望活性化合物的释放发生在多于一种pH环境中时，这提供了有益的方法来给药药学活性的弱碱比如化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
欧洲专利申请，公开号0 306 228 A1涉及公开为具有抗高血糖和降血脂(hypolipidaemic)活性的某些噻唑烷二酮(thiazolidinedione)衍生物。在EP 0 306228 A1中公开的一个具体的噻唑烷二酮是化合物A。国际专利申请，公开号WO 94/05659公开了化合物A的某些盐，包括在其实施例1中的马来酸盐。化合物A或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物可以采用已知的方法制备，例如在EP 0 306 228和WO 94/05659中公开的方法。EP 0 306228和WO 94/05659的内容作为参考在此引入。
化合物A和其药学上可接受的盐或溶剂合物具有有用的药学性质。具体地，化合物A或其盐或溶剂合物表明对于治疗和/或预防以下疾病是有用的：糖尿病、糖尿病相关的疾病和其一些并发症；阿尔茨海默病、牛皮癣、哮喘、动脉粥样硬化、代谢综合症、葡萄糖耐量降低和空腹葡萄糖降低(impairedfasting glucose)。
国际专利申请，公开号WO 00/28990描述了包括胰岛素敏化剂(sensitisers)的不同改进释放的药物组合物，包括化合物A和其药学上可接受的盐或溶剂合物。
国际专利申请，公开号WO 00/28990描述了使用某些药物组合物治疗2型糖尿病和糖尿病相关的疾病的方法，包括提供改进释放组合物，该组合物提供化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物的阈值血浆浓度。
化合物A是药学上可接受的弱碱。
化合物A和其药学上可接受的盐或溶剂合物，具体是马来酸盐，已经发现表现出显著的pH依赖性溶解度，即它们在胃的酸性条件(大约pH 2)比在肠下部(lower intestine)接近中性条件(大约pH 7)更易溶解。
本发明的目的是提供包括药学上可接受的弱碱，尤其是化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物的口服剂型，其在长期的血糖(glycaemic)控制方面提供最大化的有益效果。这样的剂型被认为是适合于一天一次给药。这样的剂型也表明用于空腹和进食状态两种情况下给药，基本上没有临床相关的食物影响。
据此，本发明提供包括第一组合物和第二组合物的口服剂型，每种组合物包括药学上可接受的弱碱，尤其是化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物，(“药物”)和其药学上可接受的载体，其中该第一和第二组合物被设计成(arranged to)在给药时以不同的释放速率来释放药物，以使药物从该剂型释放的速率基本上不依赖于pH。
适合地，药物从第一组合物中的释放速率基本上比从第二组合物的大。设想第一组合物是立即释放(immediate release)组合物。也设想第二组合物是改进释放(modified release)组合物。
适合地，从该剂型的第一和/或第二组合物中的释放速率是改进释放。优选地，所述改进释放被第三组合物影响，该第三组合物典型地基本上不包括药物物质。所述第三组合物适合的是肠溶组合物，优选地是包衣肠溶层，最优选地是非-透过性肠溶包衣层，基本上覆盖在该剂型的所有外表面上。在优选的形式中，所述第三组合物包括一个和多个开口，该开口基本上完全贯穿该第三组合物，因此将第一和/或第二组合物的至少一个表面暴露于所用的环境中。
在一个方面，该第一组合物被设计成在使用中在胃中基本上释放全部的该药学上可接受的弱碱，比如化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一个方面，该第二组合物被设计成在使用中它在小肠中基本上释放全部的该药学上可接受的弱碱，比如化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
适合地，该剂型是片剂。
在本发明口服剂型的实施方式的人试验中，我们发现药物的释放是使得基本上不依赖使用期间的食物而保持药物的平均最大血浆水平浓度(“Cmax”)值，即观测到的Cmax值在使用期间空腹和进食状态下基本相似。据此，在一个方面，该口服剂型被设计成释放该药学上可接受的弱碱，例如化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以使得基本上不依赖使用期间的食物而保持药物的平均最大血浆水平浓度(″Cmax”)值，即观测到的Cmax值在使用期间空腹和进食状态下基本相似。
此外，还发现该口服剂型释放药物以使得基本上不依赖使用期间的食物而保持给药观察到稳态的给药间隔期间内的血浆浓度对时间曲线下平均面积(“AUC”)，即观测到的AUC值在在使用期间空腹和进食状态下基本相似。据此在一个方面，该口服剂型被设计成释放该药学上可接受的弱碱，例如化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以使得基本上不依赖使用期间的食物而保持在给药观察到稳态的给药间隔内药物的血浆浓度对时间曲线下平均面积(“AUC”)，即在使用中观测到的AUC值在空腹和进食状态下基本相似。
因此，在操作中的优选方面，该口服剂型释放药学上可接受的弱碱，例如化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以使得基本上不依赖使用期间的食物而保持给药观测到的Cmax值和AUC，即观测到的Cmax值和AUC值在使用期间空腹和进食状态下基本相似。
如在文中表明的，化合物A是药学上可接受的弱碱。预期本发明的该剂型是可用于给药具有与化合物A相似的物理化学性质的其他药学上可接受的弱碱，比如其他弱碱。
如文中所用的，术语“弱碱”应当指其共扼酸具有小于11.5的pKa的任何碱；与The Pharmaceutical Handbook，第19版，1980，232页相一致。术语“药学上可接受的弱碱”应当据此解释。适合用于本发明的药学上可接受的弱碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物包括那些显示出显著的pH依赖性溶解度的化合物。优选的用于本发明的药学上可接受的弱碱或其药学上可接受的盐或溶剂合在pH范围1～3内比pH范围4.5～8内更易溶解，即它们在哺乳动物胃中发现的酸性条件下比在哺乳动物肠内的接近中性条件下更易溶解。
在优选实施方式中，本发明提供包括以下的口服剂型：
(i)可侵蚀芯，该芯包括药学上可接受的弱碱，尤其是化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和其药学上可接受的载体；以及
(ii)包围所述芯的可侵蚀包衣，该包衣包括一个或多个开口，开口基本上完全贯穿所述包衣，但不透过所述芯，并且从使用环境到所述芯进行交流，其中在预定的pH条件下，药学上可接受的弱碱尤其是化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物从可侵蚀芯的释放基本上通过所述开口以及所述可侵蚀包衣的侵蚀而发生；其中所述芯包括第一组合物和第二组合物，每种组合物包括药学上可接受的弱碱，尤其是化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物，(“药物”)和其药学上可接受的载体，其中该第一组合物和第二组合物被设计成在给药时以不同的释放速率释放药物以使药物从该剂型释放的速率基本上不依赖于pH。
适合地，第一组合物配制成当与水性介质接触时提供药学上可接受的弱碱，例如化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物的立即释放。适合地，第二组合物配制成当与水性介质接触时提供药学上可接受的弱碱，例如化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物的改进释放。
组合物能够制成满足本发明要求的目的的任何形状或共有的构造(mutual conformation)，但一般地每种组合物包括单层药物。
上述所指的可侵蚀的芯包括以下状态：当与相关环境流体接触时，所述芯部分地或整个地崩解，或溶解，或变得多孔，以使该流体与活性剂接触。适合地，该芯部分地崩解。适合地，该芯整个地崩解。适合地，该芯溶解。适合地，该芯变得多孔。
同时本发明的优选实施方式提供包衣的侵蚀是pH依赖性的，芯可以通过以非-pH依赖性的方式侵蚀来释放药学上可接受的弱碱，比如化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
最适合地，尽管药学上可接受的弱碱，比如化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物在胃中比在肠中更易溶解，但该芯配制成在胃和肠中基本上相同的程度释放药物，即芯配制成补偿药学上可接受的弱碱，例如化合物A的pH依赖性。
上述所指的可侵蚀的芯包括以下状态：当与相关环境流体接触时，所述芯部分地或整个地崩解，或溶解，或变得多孔，以使该液体与活性剂接触。适合地，该芯部分地崩解。适合地，该芯整个地崩解。适合地，该芯溶解。适合地，该芯变得多孔。优选的，可侵蚀包衣是肠溶衣，即它具有确定的预定的溶解pH阈值。优选地，该包衣在pH大于4.5时侵蚀。更优选地，该包衣在pH范围4.5～8内侵蚀。最优选地，该包衣在pH范围5～7内侵蚀。优选地，该肠溶衣是非透过性的。
适合用作本发明中pH依赖性可侵蚀包衣材料的材料和它们的掺合物(blend)包括各种聚甲基丙烯酸酯聚合物、共处理的(co-processed)聚醋酸乙烯酯酞酸酯(polyvinylacetate phthalate)、醋酸纤维素偏苯三酸酯、醋酸纤维素酞酸酯、虫胶、羟丙基甲基纤维素酞酸酯聚合物及它们的共聚物。适合地，包衣材料选自以下材料：醋酸纤维素偏苯三酸酯(CAT)、聚醋酸乙烯酯酞酸酯、羟丙基甲基纤维素酞酸酯50、羟丙基甲基纤维素酞酸酯55(hydroxpropylnethylcellulose phthalate 55)、Acryl-ezeTM、AquatericTM、醋酸纤维素酞酸酯、EudragitTM L30 D、EudragitTM L、EudragitTM S和虫胶。最优选地，包衣材料是Eudragit TML30 D。
当有必要时，该可侵蚀包衣可以通过添加增塑剂和抗粘剂来修饰。适合于该目的的材料包括蜡状材料比如甘油酯，例如单硬脂酸甘油酯。
包衣上形成的开口的典型尺寸，当是圆形时，在直径0.5mm～8mm的范围，比如1、2、3或4mm的直径，依赖于片剂的整体尺寸和所期望的释放速率。开口可以具有任何常规的几何形状，但是圆形，例如基本上圆形或椭圆形一般是优选的。也可以形成其他精制的形状，比如文本字符或图形(text charaters or graphics)，条件是各个剂型的释放速率能够均匀。非圆形开口的典型尺寸是在面积上等价于上述的圆形开口尺寸，因此范围是在大约0.19～大约50.3mm2。
对于本发明的目的，术语“开口”与洞、孔(aperture)、孔(orifice)、通道、出口等是同意义的。该开口可以通过US 5,004,614中公开的方法形成。典型地开口可以通过钻来形成，例如使用机械钻或激光束，或通过去除切口区域的穿孔器来形成。孔的形成可以通过默认(by default)去除小部分暴露的芯。也可以在孔下故意形成腔来作为释放速率控制装置，该腔比平面暴露更大的芯的初始表面积。适合地，该开口贯穿整个可侵蚀包衣，以使得当该装置放置于所需的使用环境中时，芯快速暴露于环境流体中。
也可以通过形成含有致孔剂(pore-forming agents)的包衣而在该剂型给药时在原位形成开口，致孔剂是在胃中溶解从而在包衣上造成孔的材料。典型地致孔剂是在pH1～3的范围可侵蚀的。
在US 5,004,614中，开口优选地包括片剂总表面积即双凸片剂的上和下表面的大约10～60％。在本发明中，开口可以包括总表面积的0.25～70％，比如10～70％。
或者，通过参考相对于包衣片剂总表面积的开口面积来鉴定开口的速率控制作用是有用的。此外，尤其是在芯通过开口边缘的底切(undercutting)来侵蚀的情况下，速率控制作用可能是与开口的总圆周相关。
尤其意想不到的发现是两个开口，例如双凸片剂的每个主要表面上一个，以比相同总面积的单一开口稍大(marginally greater)的速率从片芯释放活性剂。也表明从两个开口的释放速率的差异性小于从相应的单一开口的释放速率的差异性。据此，在本发明的一个实施方式中，芯的包衣提供有两个或多个开口。更优选地，包围着芯的可侵蚀包衣提供有两个基本上完全贯穿所述包衣，但基本上不透过所述芯，并且从使用环境到所述芯相通。
当提供了多于一个开口时，该开口可以位于口服剂型的同一表面上，或不同表面上。适合地，口服剂型具有两个开口，例如每个相对的表面上一个。适合地，口服剂型是具有两个相对的主要表面的片剂，每个表面具有一个穿过包衣的开口，优选地基本上完全地穿过包衣。片芯适合地设计成使一个开口提供通道到第一组合物和/或(and the or)另一开口提供通道到第二组合物。
作为芯材料的保护，为防止在给药(dosing)前通过开口而污染，在开口形成以后对芯或者该剂型提供常规封口包衣可能是理想的。封口包衣可以是在可侵蚀包衣的下面或上面。
根据本发明的另一方面，提供制备口服剂型的方法，该剂型包括第一组合物和第二组合物，每种组合物包括药学上可接受的弱碱，比如化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物，(“药物”)和其药学上可接受的载体，其中该第一和第二组合物被设计成在给药时以不同的释放速率释放药物，以使得药物从该剂型释放的速率基本上不依赖于pH；
该方法包括至少以下步骤，接续地或同时地：
(i)将药物配制入第一组合物；以及
(ii)将药物配制入第二组合物；
其中该第一和第二组合物被配制成在给药时以不同的释放速率释放药物，以使得药物从该剂型释放的速率基本上不依赖于pH。
在优选的方面，提供口服剂型制备的方法，该口服剂型包括(i)可侵蚀芯，该芯包括药学上可接受的弱碱，比如化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和其药学上可接受的载体；以及(ii)包围所述芯的可侵蚀包衣，该包衣包括一个或多个开口，开口基本上完全贯穿所述包衣，但不透过所述芯，并且从使用环境到所述芯相通，其中在预定的pH条件下，药学上可接受的弱碱尤其是化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物从可侵蚀芯的释放基本上通过所述开口以及所述可侵蚀包衣的侵蚀而发生；特征在于所述芯包括第一组合物和第二组合物，每种组合物包括药学上可接受的弱碱，比如化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物，(“药物”)和其药学上可接受的载体，其中该第一组合物和第二组合物被设计成在给药时以不同的释放速率释放药物以使药物从该剂型释放的速率基本上不依赖于pH；该方法包括：
(a)配制包括药学上可接受的弱碱，比如化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物和其药学上可接受的载体的可侵蚀芯；
(b)用可侵蚀包衣层对所述芯包衣；以及
(c)在包衣上造成一个和多个开口，所述开口基本上完全贯穿所述包衣，但不透过所述芯，并且从使用环境到所述芯相通。
第一和第二组合物可以通过以常规方式压制适合的成分来形成多层的紧密块，其包括该剂型的芯(文中也叫做“片芯”)。片芯可以使用常规片剂赋形剂和制剂压制方法来制备。因此，芯典型地包括活性剂或与赋予满意的加工和压缩性质的赋形剂比如稀释剂、粘合剂和润滑剂一起的药物。可以形成装置的芯的部分的其他赋形剂包括崩解剂、调味剂、着色剂、释放控制剂和/或稳定剂，比如表面活性剂、pH调节剂和复合载体(complexation vehicles)。典型地，活性剂和赋形剂在压缩成固体芯之前进行充分地混合。装置的芯可以通过湿法制粒、干法制粒和直接压缩来形成。芯可以根据任何所需的预选形状来生产，预选形状比如双-凸、半-球、近似半-球、圆、卵形、大致椭圆、长方形、大致圆柱或多面体，例如三棱镜形状。术语“近似半-球”是指按照US 5,004,614中描述地方式来解释。适合地，芯配制成双-凸形状，例如具有两个圆顶(domed)的相对表面。
芯可以用适合的pH依赖性可侵蚀材料以任何药学上可接受的包衣方法进行包衣。实例包括US 5,004,614中公开的包衣方法以及薄膜包衣、糖衣、喷雾包衣、浸渍包衣、从压包衣(compression coating)、静电包衣。典型的方法包括在旋转锅中或在流化床包衣机中将包衣喷雾到片芯上，直到达到期望的包衣厚度。适合地，包衣被提供在片剂表面积周围加大约4～8mg/cm2或5～7mg/cm2干聚合物。典型地，这导致重量上增加(相对于芯)3～10％或5～10％重量。适合地，所述包衣具有0.05～0.5mm范围的厚度。
如上所表明的，本发明的口服剂型被认为是适合于一天一次给药，并且在使用中表明每单位剂量在长时间内提供治疗作用，比如至多24小时，例如至多12、14、16、18、20以及24小时。
如文中所用的，术语“改进释放”是指通过选择制剂(formulation)而被设计成产生期望的药动学曲线的组合物。改进释放也包括与非-改进释放组合物组合的改进释放组合物。例如术语“改进释放”应当包括单独或任何组合的延迟、脉冲和缓释。
在一方面，改进释放组合物提供药学上可接受的弱碱，比如化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物的延迟释放。延迟释放通过使用胃抵抗性制剂比如肠溶制剂容易地得到。这样的肠溶制剂可以包括多-颗粒，比如用胃抵抗性聚合物包衣的多颗粒。适合的胃抵抗性聚合物包括衍生于甲基丙烯酸酯的聚合物、醋酸纤维素酞酸酯、聚醋酸乙烯酯酞酸酯和羟丙基甲基纤维素酞酸酯。这样的聚合物的实例包括EudragitL100-55TM(聚(甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯)1∶1)，例如EudragitL30D-55TM或Eudragit FS30DTM、AquatericTM(醋酸纤维素酞酸酯)、SuretericTM(聚醋酸乙烯酯酞酸酯)、HPMCP-HP-55STM(羟丙基甲基纤维素酞酸酯)。
多颗粒包括包衣的药物-包衣的non-pareil基质，比如乳糖球，或含有药物的non-pareil基质，比如含有药物的乳糖球。这样的多颗粒按照要求用适当的肠溶材料(enteric formulation)例如聚甲基丙烯酸酯聚合物包衣。适合的聚甲基丙烯酸酯聚合物的实例是EudragitL100-55TM(聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1∶1)，例如EudragitL30D-55TM或Eudragit FS 30DTM。
在另一方面，改进释放组合物提供药学上可接受的弱碱，比如化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物的缓释，例如提供活性剂释放持续至多26小时；适合地在4～24小时范围内；优选地在12～24小时范围内。
缓释典型地是通过使用缓释基质来提供，通常是以片剂的形式，比如崩解、非崩解或侵蚀骨架。
缓释可以通过使用非崩解基质片剂制剂适合地得到。适合的非崩解基质片剂制剂可以通过引入甲基丙烯酸酯、醋酸纤维素、卡波姆和羟丙基甲基纤维素酞酸酯到片剂中来提供。适合的材料的实例包括Eudragit RSTM(聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、三甲基氯化铵甲基丙烯酸乙酯(trimethylammonioethyl methacrylate chloride))1∶2∶0.1)、Eudragit RLTM(聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、三甲基氯化铵甲基丙烯酸乙酯)1∶2∶0.2)，Carbopol 971 PTM(卡波姆)，HPMCP-HP-55STM(羟丙基甲基纤维素酞酸酯)。
缓释还通过使用崩解基质片剂制剂来得到，例如通过引入甲基丙烯酸酯、甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素到片剂中。适合的材料的实例包括Eudragit LTM(聚(甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯)1∶1)和MethocelK4MTM(羟丙基甲基纤维素)。
缓释也能够通过使用用半透膜包衣的多颗粒来达到。该多颗粒包括包衣的药物-包衣的non-pareil基质，比如乳糖球，或含有药物的基质，比如含有药物的乳糖/AvicelTM(微晶纤维素)球。这样的颗粒按照要求用适当的半透膜比如乙基纤维素聚合物包衣。
在另一方面，改进释放组合物提供药学上可接受的弱碱，比如化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物的脉冲释放，例如提供活性剂的每24小时至多4次，例如2次的脉冲。
立即释放组合物比如第一组合物的适合材料包括二糖，例如乳糖和麦芽糖。最适合地，该立即释放组合物主要是乳糖。更适合地，该立即释放组合物基本上由乳糖和硬脂酸镁组成。
根据本发明所用的药学活性的弱碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物的量是基于典型的药学考虑例如该药学活性的弱碱或其药学上可接受的盐或溶剂合物的已知剂量而决定的，并且不被本发明的方法所限制。
具体地，当根据本发明使用化合物A或其药学上的盐或溶剂合物时，适合的剂量是至多12mg，例如1～12mg。因此适合的剂型包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12mg的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
具体剂型包括2～4mg的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
具体剂型包括4～8mg的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
具体剂型包括8～12mg的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
一个剂型包括1mg的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
一个剂型包括2mg的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
优选的剂型包括4mg的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
优选的剂型包括8mg的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在第一组合物和第二组合物中存在的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物的量可以根据所期望的溶出曲线而变化。
例如，当口服剂型包括8mg的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物时，片芯适合地包括包含有1mg的化合物A或其药学上的盐或溶剂合物的层，以及包含有7mg的化合物A或其药学上的盐或溶剂合物的层。或者，片芯可以包括包含有4mg的化合物A或其药学上的盐或溶剂合物的层，以及包含有4mg的化合物A或其药学上的盐或溶剂合物的层。更适合地，片芯包括包含有2mg的化合物A或其药学上的盐或溶剂合物的层，以及包含有6mg的化合物A或其药学上的盐或溶剂合物的层。优选地，片芯包含有3mg的化合物A或其药学上的盐或溶剂合物的层，以及包含有5mg的化合物A或其药学上的盐或溶剂合物的层。
当口服剂型包括2mg的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物时，片芯适合地包括包含有0.75mg的化合物A或其药学上的盐或溶剂合物的层，以及包含有1.25mg的化合物A或其药学上的盐或溶剂合物的层。
当口服剂型包括4mg的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物时，片芯适合地包括包含有1.5mg的化合物A或其药学上的盐或溶剂合物的层，以及包含有2.5mg的化合物A或其药学上的盐或溶剂合物的层。
通过调节第一和第二组合物的释放速率，以及调节上述提到的其他变量和暴露的芯的表面积，在不同环境条件下的释放速率能够被协调来获得在不同体环境中的可比的释放速率，并且来获得对病人更恒定的剂量。
优选地，本发明口服剂型的溶出速率通过例如可侵蚀包衣和开口直径的常规调节而被设计成在给药时使释放速率在该剂型经历的不同pH环境中基本上相似。溶出速率可以通过在适当pH溶液中的体外试验来评价。例如，当比较在胃中和肠中的溶出时，试验可以在最初pH 1.5，在2小时或4小时后转变成pH 6.8来进行，这个时间是理论上的病人分别在空腹和进食条件下假设在排空到肠中之前在胃中滞留的时间。
如上提到的，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物当以本发明的口服剂型给药时，表明对于治疗和/或预防以下疾病是有用的：糖尿病、糖尿病相关的疾病和其某些并发症；阿尔茨海默病，牛皮癣，哮喘，动脉粥样硬化，代谢综合症，葡萄糖耐量降低和空腹葡萄糖降低(impaired fastingglucose)(此后称作“本发明中的疾病”)。适合地，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物当以本发明的口服剂型给药时，表明对于治疗和/或预防糖尿病、糖尿病相关的疾病和其某些并发症是有用的。适合地，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物当以本发明的口服剂型给药时，表明对于治疗和/或预防阿尔茨海默病是有用的。适合地，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物当以本发明的口服剂型给药时，表明对于治疗和/或预防牛皮癣是有用的。适合地，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物当以本发明的口服剂型给药时，表明对于治疗和/或预防哮喘是有用的。适合地，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物当以本发明的口服剂型给药时，表明对于治疗和/或预防动脉粥样硬化是有用的。适合地，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物当以本发明的口服剂型给药时，表明对于治疗和/或预防代谢综合症是有用的。适合地，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物表明对于治疗和/或预防葡萄糖耐量降低是有用的。适合地，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物当以本发明的口服剂型给药时，表明对于治疗和/或预防空腹葡萄糖降低是有用的。
在优选的实施方式中，本发明提供治疗和/或预防本发明疾病的方法，该方法包括将包括化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物的本发明口服剂型给药于需要其的人或非人哺乳动物。
在另外优选的实施方式中，本发明提供包括化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物的本发明口服剂型用于本发明疾病的治疗和/或预防。
如文中所用的，术语“药学上可接受的”包括用于人和兽的化合物、组合物和成分。例如术语“药学上可接受的盐”包括兽医上可接受的盐。具体地，化合物A的适合的药学上可接受的盐的形式包括在欧洲专利号0 306 228和国际专利申请，公开号WO94/05659中描述的那些形式。化合物A的尤其优选的形式是马来酸盐。
适合的药学上可接受的溶剂合物包括水合物。
如文中所用的，术语“Cmax”应当指最大血浆水平浓度。
如文中所用的，术语“AUC”应当指稳态时给药间隔期血浆浓度对时间曲线下的平均面积。
在上述治疗中没有不利的毒理学作用被指明。
本说明书中引用的包括但不限于专利和专利申请的所有公开，都在作为参考此引入，如每个单独的公开具体地分别地表明以作为参考在此引入，如完全阐述以作为参考在此引入。
在下列实施例中，片芯是以常规方法通过将活性成分与赋形剂混合并且压缩形成多层片芯来形成的。这些实施例是本发明的说明方式而不是本发明的限制，并且化合物A仅仅是作为适合于本发明使用的弱碱的一个实例而使用的。
图1是根据本申请的实施例1、2和3的口服剂型制剂的溶出对时间图。
实施例1
芯是由下列组分形成的：
                        ％w/w
第一组合物
立即释放层
化合物A(如马来酸盐)     5.3
乳糖                    94.17
黄色氧化铁              0.03
硬脂酸镁                0.5
第二组合物
改进释放层
化合物A(如马来酸盐)     5.3
HPMC                    30.0
乳糖                    62.7
胶体二氧化硅            0.5
硬脂酸镁                1.5
通过压制形成7mm正常凹双层片剂200mg(50mg的立即释放层和150mg的改进释放层)来形成的。
该片芯用基于HPMC的包底衣(sub-coat)以及在pH 5.5可溶的聚甲基丙烯酸酯树脂(polymethacrylate resin)包衣成总重量217.3mg。
在包衣片芯的两个主要表面的每个表面包衣上钻有穿过包衣的直径3.0mm的开口来暴露片芯的表面。
实施例2
芯是由下列组分形成的：
                        ％w/w
第一组合物
立即释放层
化合物A(如马来酸盐)     5.3
乳糖                    94.17
黄色氧化铁              0.03
硬脂酸镁                0.5
第二组合物，改进释放层
化合物A(如马来酸盐)     5.3
HPMC                    30.0
乳糖                    62.7
胶体二氧化硅            0.5
硬脂酸镁                1.5
通过压制形成7mm正常凹双层片剂200mg(50mg的立即释放层和150mg的改进释放层)来形成的。
该片芯用基于HPMC的包底衣以及在pH 5.5可溶的聚甲基丙烯酸酯树脂包衣成总重量217.3mg。
在包衣片芯的两个主要表面的每个表面包衣上钻有穿过包衣的直径4.0mm的开口来暴露片芯的表面。
实施例3
芯是由下列组分形成的：
                        ％w/w
第一组合物
立即释放层
化合物A(为马来酸盐)     7.95
乳糖                    91.52
黄色氧化铁              0.03
硬脂酸镁                0.5
第二组合物，改进释放层
化合物A(为马来酸盐)    4.4
HPMC                   30.0
乳糖                   63.6
胶体二氧化硅           0.5
硬脂酸镁               1.5
通过压制形成7mm正常凹双层片剂200mg(50mg的立即释放层和150mg的改进释放层)来形成的。
该片芯用基于HPMC的包底衣(sub-coat)以及在pH 5.5可溶的聚甲基丙烯酸树脂包衣成总重量217.3mg。
在包衣片芯的两个主要表面的每个表面包衣上钻有穿过包衣的直径3.0mm的开口来暴露片芯的表面。
实施例1、2和3剂型的溶出图在附图的图1中显示。
重复给药后化合物A(8mg)的六种改进释放制剂在健康志愿者中的药动学评价的研究
主要目的
在空腹状态下，将化合物A的六种改进释放制剂的重复给药药动学与化合物A的立即释放制剂进行比较。
第二目的
考察食物对化合物A的六种改进释放制剂的重复给药药动学的影响。
在空腹状态下，将化合物A的六种改进释放制剂的单次给药药动学与化合物A的立即释放制剂的进行比较。
考察相对于单次给药，重复给药化合物A的六种改进释放制剂以及立即释放制剂的药动学。
评价化合物A的六种改进释放制剂每种的重复口服给药的耐受性。
研究设计
此外在健康志愿者中进行的随机、标签公开、三周期、三个平行组交叉的研究。每个受试者以洗净期至少48小时间隔参加三个研究期。在每个研究期中，受试者随机接受化合物A(4mg)的立即释放制剂每天2次，或者化合物A(8mg)六种改进释放制剂中的两种。化合物A(4mg)的立即释放制剂的给药是空腹条件下每天2次6天以及在第7天早晨。每种化合物A(8mg)的改进释放制剂的给药是空腹条件下每天1次7天，然后进食条件下在第8天。
受试者的数量和性质
招收足够数量的受试者以使有42名志愿受试者完成了该研究(即每个平行组至少有13名受试者)。受试者是年龄18～65(含)岁的健康成年男性和女性。
给药治疗
在每个研究期，三个平行组的每个组中的受试者接受化合物A(4mg)的立即释放制剂的重复口服给药每天2次持续7天，或者化合物A(8mg)的改进释放制剂中的两种，给药每天1次持续8天。
评价标准
立即释放和改进释放制剂的药动学(AUC和Cmax)是基本药动学参数。二级药动学参数是立即释放和改进释放制剂的tmax和t1/2。在每个研究期用于化合物A药动学分析的血浆样品是在每天研究药物给药之前取得的；当给药化合物A的立即释放制剂(治疗法A)时，在第1天和第7天是12小时间隔；当给药化合物A的改进释放制剂(治疗法B-G)时，在第1天、第7天和第8天是24小时间隔。用于化合物A的药动学分析的血浆浓度通过确证的分析方法来测定。
安全性结果
在研究中没有死亡和严重副作用的报告。
药动学结果
在受试的六种化合物A改进释放(MR)制剂(IR和MR组分)中，一种制剂(治疗法F)被选择进入到确证的临床研究中。这种改进释放制剂在空腹和进食状态下的PK结果在下表1中提供。
表1：与化合物A立即释放制剂相比，在空腹状态在第1天和第7天，以及在进食状态第8天，化合物A改进释放制剂的AUC(ng.h/mL)、Cmax(nq/mL)、tmax(h)和t1/2(h)的点估计(point estimate)和置信区间
  第1天化合物A的MR对IR
  参数   对比   点估计   90％CI
  AUC(0-∞)(ng.h/mL)1  MR(第1天)：IR(第1天)   1.00   (0.92，1.09)
  Cmax(ng/mL)1  MR(第1天)：IR(第1天)   0.88   (0.77，1.01)
  tmax(hr)2  MR(第1天)：IR(第1天)   3.00   (2.75，3.25)
  t1/2(hr)1  MR(第1天)：IR(第1天)   2.19   (1.87，2.58)
  第7天化合物A对IR
  AUC(0-24)(ng.h/mL)1   MR(第7天)：IR(第7天)   0.99   (0.92，1.08)
  Cmax(ng/mL)1   MR(第7天)：IR(第7天)   0.94   (0.82，1.08)
  tmax(hr)2   MR(第7天)：IR(第7天)   3.25   (3.00，4.25)
  t1/2(hr)1   MR(第7天)：IR(第7天)   1.92   (1.63，2.27)
  第1天化合物A的MR对IR
  参数   对比   点估计   90％CI
  进食状态化合物A的MR对空腹状态的MR
  AUC(0-24)(ng.h/mL)1   MR(第8天)：MR(第7天)   0.98   (0.90，1.06)
  Cmax(ng/mL)1   MR(第8天)：MR(第8天)   1.04   (0.89，1.21)
  tmax(hr)2   MR(第8天)：MR(第8天)   4.01   (3.00，5.50)
  t1/2(hr)1   MR(第8天)：MR(第8天)   0.68   (0.57，0.82)
  1-代表校正的几何均值的比例。2-代表估计的中位差异(median difference)。
相比于每天两次的化合物A(4mg)立即释放对比制剂，化合物A的改进释放制剂在单次给药(第1天)和重复给药(第7天)之后的AUC、以及重复给药(第7天)的Cmax的几何平均比率的90％CI，在80～125％以内。而且，当MR制剂与高脂肪食物一起给予时(第8天)，与空腹状态(第7天)相比，AUC和Cmax的90％CI也在80-125％内。没有其他改进释放制剂在AUC和Cmax方面与立即释放制剂生物等效，同时无食物的相关影响。
以前开发了药动学/药效学(PK/PD)模型来描述化合物在糖尿病病人中对空腹血糖和血红蛋白A1c浓度的延迟和间接作用(May 25，2000FDABriefing Document submission to Avandia IND 43，468，Serial No.266)。该模型估计与葡萄糖利用的半数-最大刺激相关的化合物A的浓度(SC50)是～52ng/ml。测定了化合物A 4mg每天2次、立即释放制剂以及8mg改进释放制剂的超过SC50的时间，并且显示在下表2中。
表2：化合物A的4mg IR和化合物A的8mg MR在第1天和第7天，以及化合物A的8mg MR在第8天(进食)时，超过SC50(～52ng/ml)的时间(hrs)的均值(SD)
  第1天   第7天  第8天(进食)
  4mg BID IR   15.7(2.6)   16.3(3.3)
  8mg MR   15.5(4.2)   15.4(3.3)   16.0(3.5)
对于单次和重复给药，超过SC50的时间在每天给药2次的4mg IR和每天给药1次的8mg MR的化合物A制剂之间是一致的。而且，食物的存在表现为对超过SC50的时间几乎无影响。
结论
每天1次的化合物A(8mg)改进释放片剂(包括IR和MR组分)经鉴定在重复给药中是与每天2次的化合物A(4mg)立即释放制剂生物等效。在与高脂肪早餐一起给予后，该化合物A改进释放制剂的稳态的AUC和Cmax与那些在空腹条件下观察的是相等的。
而且，超过SC50的时间在每天给药2次的4mg立即释放制剂和每天给药1次的8mg改进释放制剂之间是一致的。而且，食物的存在表现为对超过SC50的时间几乎无影响。
在空腹条件下多剂量给药化合物A4mg立即释放制剂或化合物A(8mg)的改进释放制剂一般是安全的并且被健康受试者良好的耐受。

Claims (21)

1.一种包括第一组合物和第二组合物的口服剂型，每种组合物包括药学上可接受的弱碱(“药物”)和其药学上可接受的载体，其中该第一和第二组合物被设计成在给药时以不同的释放速率释放药物，以使药物从该剂型中的释放速度基本上不依赖于pH。
2.根据权利要求1的口服剂型，其中药物从第一组合物中的释放速率基本上比从第二组合物中的大。
3.根据权利要求1或2的口服剂型，其中第一组合物是立即释放组合物。
4.根据任一项前述权利要求的口服剂型，其中第二组合物是改进释放组合物。
5.根据权利要求1的口服剂型，其中从该剂型的第一和/或第二组合物中的释放速率是改进释放。
6.根据权利要求5的口服剂型，包括基本上不含药物物质的第三组合物。
7.根据权利要求6的口服剂型，其中所述第三组合物是肠溶组合物。
8.根据权利要求7的口服剂型，其中所述第三组合物包括一个或多个基本上完全贯穿该第三组合物的开口，因此将第一和/或第二组合物的至少一个表面暴露于所用的环境中。
9.根据权利要求1的口服剂型，其中第一组合物被设计成在使用时在胃中基本上释放全部的药学上可接受的弱碱。
10.根据权利要求1的口服剂型，其中第二组合物被设计成在使用时在小肠中基本上释放全部的药学上可接受的弱碱。
11.根据权利要求1的口服剂型，该剂型被设计成释放药学上可接受的弱碱使得基本上不依赖使用期间的食物而保持该药物的平均最大血浆水平浓度(“Cmax”)值。
12.根据权利要求1的口服剂型，该剂型被设计成释放药学上可接受的弱碱使得基本上不依赖使用期间的食物而保持稳态给药间隔期间血浆浓度对时间曲线下的平均面积(“AUC”)。
13.根据权利要求1的口服剂型，该剂型被设计成释放药学上可接受的弱碱使得基本上不依赖使用期间的食物而保持给药时观察到的Cmax值和AUC。
14.根据权利要求1的口服剂型，包括：
(i)可侵蚀芯，该芯包括药学上可接受的弱碱和其药学上可接受的载体；以及
(ii)包围所述芯的可侵蚀包衣，该包衣包括一个或多个开口，该开口基本上完全贯穿所述包衣，但不透过所述芯，并且从使用环境到所述芯相通，其中在预定的pH条件下，药学上可接受的弱碱从可侵蚀芯的释放基本上通过所述开口以及所述可侵蚀包衣的侵蚀而发生；
其中所述芯包括第一组合物和第二组合物，每种组合物包括药学上可接受的弱碱(“药物”)和其药学上可接受的载体，其中该第一组合物和第二组合物被设计成在给药时以不同的释放速率释放药物以使药物从该剂型释放的速率基本上不依赖于pH。
15.根据权利要求14的口服剂型，其中第一组合物被配制成在与水性介质接触时提供该药学上可接受的弱碱的立即释放。
16.根据权利要求14或15的口服剂型，其中第二组合物被配制成在与水性介质接触时提供该药学上可接受的弱碱的改进释放。
17.根据权利要求1的口服剂型，其中该剂型是片剂。
18.根据任一项前述权利要求的口服剂型，其中该药学上可接受的弱碱是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
19.一种制备根据权利要求1的口服剂型的方法，该口服剂型包括第一组合物和第二组合物，每种组合物包括药学上可接受的弱碱(“药物”)和其药学上可接受的载体，该方法包括至少以下步骤顺序或同时进行：
(i)将药物配制入第一组合物；以及
(ii)将药物配制入第二组合物；
其中该第一和第二组合物被配制成在给药时以不同的释放速率释放药物，以使得药物从该剂型的释放速率基本上不依赖于pH。
20.一种制备根据权利要求14的口服剂型的方法，该口服剂型包括可侵蚀芯，该芯包括药学上可接受的弱碱和其药学上可接受的载体；以及包围所述芯的可侵蚀包衣，该包衣包括一个或多个开口，该开口基本上完全贯穿所述包衣，但不透过所述芯，并且从使用环境到所述芯相通，其中在预定的pH条件下，药学上可接受的弱碱从可侵蚀芯的释放基本上通过所述开口以及所述可侵蚀包衣的侵蚀而发生，该方法包括：
(a)配制包括药学上可接受的弱碱和其药学上可接受的载体的可侵蚀芯；
(b)用可侵蚀包衣层对所述芯包衣；以及
(c)在包衣上造成一个和多个开口，所述开口基本上完全贯穿所述包衣，但不透过所述芯，并且从使用环境到所述芯相通。
21.一种治疗和/或预防人或非人哺乳动物的本发明中的疾病的方法，该方法包括将根据权利要求1的包括化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂合物的口服剂型给药于需要其的人或非人哺乳动物。
CNA2008100088784A 2003-08-07 2004-08-06 长时间释放弱碱的组合物 Pending CN101239047A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US49338803P 2003-08-07 2003-08-07
US60/493,388 2003-08-07

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2004800226534A Division CN1832729A (zh) 2003-08-07 2004-08-06 长时间释放弱碱的组合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101239047A true CN101239047A (zh) 2008-08-13

Family

ID=34135242

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2004800226534A Pending CN1832729A (zh) 2003-08-07 2004-08-06 长时间释放弱碱的组合物
CNA2008100088784A Pending CN101239047A (zh) 2003-08-07 2004-08-06 长时间释放弱碱的组合物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2004800226534A Pending CN1832729A (zh) 2003-08-07 2004-08-06 长时间释放弱碱的组合物

Country Status (25)

Country Link
US (1) US20070134326A1 (zh)
EP (1) EP1660049A2 (zh)
JP (1) JP2007501773A (zh)
KR (1) KR20060113650A (zh)
CN (2) CN1832729A (zh)
AP (1) AP2006003488A0 (zh)
AR (1) AR045330A1 (zh)
AU (1) AU2004262926B2 (zh)
BR (1) BRPI0413374A (zh)
CA (1) CA2534546A1 (zh)
EA (2) EA200701409A1 (zh)
EC (1) ECSP066318A (zh)
IL (1) IL173176A0 (zh)
IS (1) IS8336A (zh)
MA (1) MA27980A1 (zh)
MX (1) MXPA06001407A (zh)
NO (1) NO20061018L (zh)
NZ (1) NZ544696A (zh)
OA (1) OA13230A (zh)
PE (1) PE20050335A1 (zh)
SG (1) SG145717A1 (zh)
TW (1) TW200517127A (zh)
UY (1) UY28457A1 (zh)
WO (1) WO2005013935A2 (zh)
ZA (1) ZA200600521B (zh)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0203296D0 (en) * 2002-02-12 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Novel composition
US8637512B2 (en) 2002-07-29 2014-01-28 Glaxo Group Limited Formulations and method of treatment
EP1686967A4 (en) * 2003-11-25 2012-08-08 Smithkline Beecham Cork Ltd CARVEDILOL-FREE BASE, SALTS, WATER-FREE FORMS OR SOLVATES THEREOF, CORRESPONDING PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, CONTROLLED RELEASE FORMULAS AND TREATMENT OR DISPOSAL PROCEDURES
GB0502479D0 (en) * 2005-02-07 2005-03-16 Sb Pharmco Inc Novel compositions
GB0502475D0 (en) * 2005-02-07 2005-03-16 Sb Pharmco Inc Novel compositions
US20100323016A1 (en) * 2008-07-18 2010-12-23 Biljana Nadjsombati Modified release formulation and methods of use
US20100323015A1 (en) * 2008-07-18 2010-12-23 Biljana Nadjsombati Modified release formulation and methods of use
PL2395840T3 (pl) 2009-02-13 2020-09-07 Romark Laboratories, L.C. Preparaty farmaceutyczne nitazoksanidu o kontrolowanym uwalnianiu
BR112012017691A2 (pt) 2010-01-20 2016-04-05 Glaxo Group Ltd nova composição
CN103948557A (zh) * 2014-04-08 2014-07-30 闻晓光 一种新型控释片

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8820353D0 (en) * 1988-08-26 1988-09-28 Staniforth J N Controlled release tablet
FR2655266B1 (fr) * 1989-12-05 1992-04-03 Smith Kline French Lab Compositions pharmaceutiques a base de cimetidine.
IT1264517B1 (it) * 1993-05-31 1996-09-24 Ekita Investments Nv Compressa farmaceutica atta al rilascio in tempi successivi dei principi attivi in essa veicolati
HU213407B (en) * 1993-12-09 1997-06-30 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing tablet with diffusive-osmotic release
US5407687A (en) * 1994-02-22 1995-04-18 Glaxo Inc. Ranitidine solid dosage form
US5952509A (en) * 1996-06-27 1999-09-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Production of benzaldehyde compounds
GB9619757D0 (en) * 1996-09-21 1996-11-06 Knoll Ag Chemical process
US20010049380A1 (en) * 1997-06-18 2001-12-06 Smith Stephen Alistair Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea
US20020004515A1 (en) * 1997-06-18 2002-01-10 Smith Stephen Alistair Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin
US20020006939A1 (en) * 1997-10-13 2002-01-17 Smithkline Beecham P.L.C. Use of thiazolidinediones for the treatment of hyperglycaemia
US6099859A (en) * 1998-03-20 2000-08-08 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral tablet having a unitary core
EA007610B1 (ru) * 1998-11-12 2006-12-29 Смитклайн Бичам Плс Таблетка с энтеропокрытием, обеспечивающая отсроченное высвобождение
US20040102486A1 (en) * 1998-11-12 2004-05-27 Smithkline Beecham Corporation Novel method of treatment
US20040081697A1 (en) * 1998-11-12 2004-04-29 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent
US20030153607A1 (en) * 1998-11-12 2003-08-14 Smithkline Beecham P.L.C. Novel composition and use
EP1278513B1 (en) * 2000-05-01 2007-07-18 Aeropharm Technology, LLC A core formulation
GB0117618D0 (en) * 2001-07-19 2001-09-12 Phoqus Ltd Pharmaceutical dosage form
GB0127805D0 (en) * 2001-11-20 2002-01-09 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical composition
MY139719A (en) * 2002-02-12 2009-10-30 Glaxo Group Ltd Oral dosage form for controlled drug release
GB0203296D0 (en) * 2002-02-12 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Novel composition

Also Published As

Publication number Publication date
AU2004262926A1 (en) 2005-02-17
NZ544696A (en) 2009-03-31
AU2004262926B2 (en) 2009-11-19
IL173176A0 (en) 2006-06-11
TW200517127A (en) 2005-06-01
ECSP066318A (es) 2006-07-28
EA200600377A1 (ru) 2006-08-25
NO20061018L (no) 2006-03-01
EP1660049A2 (en) 2006-05-31
IS8336A (is) 2006-03-02
AR045330A1 (es) 2005-10-26
UY28457A1 (es) 2005-03-31
AP2006003488A0 (en) 2006-02-28
OA13230A (en) 2006-12-13
MA27980A1 (fr) 2006-07-03
US20070134326A1 (en) 2007-06-14
BRPI0413374A (pt) 2006-10-17
KR20060113650A (ko) 2006-11-02
JP2007501773A (ja) 2007-02-01
EA200701409A1 (ru) 2007-10-26
EA011508B1 (ru) 2009-04-28
CN1832729A (zh) 2006-09-13
ZA200600521B (en) 2007-01-31
CA2534546A1 (en) 2005-02-17
MXPA06001407A (es) 2006-05-15
WO2005013935A2 (en) 2005-02-17
SG145717A1 (en) 2008-09-29
PE20050335A1 (es) 2005-06-01
WO2005013935A3 (en) 2005-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ZA200600521B (en) Composition for releasing a weak base for an extended period of time
US20080166408A1 (en) Oral Dosage Form Comprising Rosiglitazone
CN101155585A (zh) 包含罗格列酮的口服剂型
US20240139109A1 (en) Pharmaceutical formulations
EP1663191B1 (en) Composition comprising rosiglitazone and metformin
CN101411693A (zh) 用于药物控释的口服剂型
EP1474114B1 (en) Oral dosage form for controlled drug release
EP1575639A2 (en) Drug delivery system for sustained delivery of glipizide

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: SMITHKLINE. BICHMAN (CORK) CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: SB PHARMCO INC.

Effective date: 20081031

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20081031

Address after: The Irish Village

Applicant after: Smithkline Beecham (Cork) Limited

Address before: San Juan, Puerto Rico, USA

Applicant before: Sb Pharmco Inc.

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20080813