EA011508B1 - Пероральная лекарственная форма (варианты) и способ ее получения - Google Patents

Пероральная лекарственная форма (варианты) и способ ее получения Download PDF

Info

Publication number
EA011508B1
EA011508B1 EA200600377A EA200600377A EA011508B1 EA 011508 B1 EA011508 B1 EA 011508B1 EA 200600377 A EA200600377 A EA 200600377A EA 200600377 A EA200600377 A EA 200600377A EA 011508 B1 EA011508 B1 EA 011508B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
dosage form
composition
solvate
core
Prior art date
Application number
EA200600377A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200600377A1 (ru
Inventor
Джон Френсис Хоук
Луиджи Мартини
Винченцо Ре
Марк Эдвард Сейл
Original Assignee
Смитклайн Бичам (Корк) Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34135242&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA011508(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Смитклайн Бичам (Корк) Лимитед filed Critical Смитклайн Бичам (Корк) Лимитед
Publication of EA200600377A1 publication Critical patent/EA200600377A1/ru
Publication of EA011508B1 publication Critical patent/EA011508B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Предложена пероральная лекарственная форма, включающая три композиции: первую композицию немедленного высвобождения и вторую композицию модифицированного высвобождения, каждая из которых включает 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, и третью композицию, содержащую слой кишечно-растворимой оболочки, покрывающий, по существу, всю наружную поверхность лекарственной формы, с одним или более отверстиями, простирающимия, по существу, полностью через третью композицию, таким образом подвергая по меньшей мере одну поверхность первой и/или второй композиции воздействию окружающей среды применения. Также предложены пероральная лекарственная форма, включающая ядро, содержащее выше упомянутые первую и вторую композиции и покрытое вышеупомянутой кишечно-растворимой оболочкой, которая включает одно или более отверстий, простирающихся, по существу, полностью через указанную оболочку, но не проникающих в указанное ядро и сообщающихся из окружающей среды применения с указанным ядром, где первая и вторая композиции организованы для высвобождения лекарственного средства с различающимися скоростями высвобождения при введении таким образом, что скорость высвобождения лекарственного средства из лекарственной формы является, по существу, независимой от рН; способ получения такой лекарственной формы.

Description

Настоящее изобретение относится к пероральной лекарственной форме, включающей фармацевтически приемлемое слабое основание, особенно 5-[4-[2-(Ы-метил-Х-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (в дальнейшем «соединение А») или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, к способу получения такой лекарственной формы.
Применение оболочки для регуляции скорости высвобождения активного агента привлекает значительное внимание, и было разработано множество устройств с такой целью. Например, международная патентная заявка, номер публикации XVО 01/05430, описывает устройство для доставки лекарственного средства, которое позволяет доставлять лекарственные вещества, которые проявляют растворимость, зависимую от рН, в частности соединения, которые являются более растворимыми при низком уровне рН (менее чем рН 2), чем при близких к нейтральным уровням (более чем около рН 5). Такие устройства доставки характеризуются присутствием оболочки, которая является непроницаемой и нерастворимой в жидкости окружающей среды применения.
Международная патентная заявка, номер публикации νθ 95/30422, описывает ряд лекарственных форм с регулируемым высвобождением азитромицина. В частности, описан ряд лекарственных форм, которые уменьшают воздействие на верхние отделы ЖК тракта (например, желудка) высоких концентраций азитромицина, применением рН-зависимой оболочки. Такие лекарственные формы не проявляют отверстий, через которые может проходить высвобождение лекарственного вещества.
Патент США № 6099859 описывает таблетку с регулируемым высвобождением для доставки антигипергликемического лекарственного средства, которая включает осмотически активное содержащее лекарственное средство ядро и полупроницаемую мембрану, где полупроницаемая мембрана является проницаемой для прохождения воды и биологических жидкостей и является непроницаемой для прохождения лекарственного вещества. Полупроницаемая мембрана содержит по меньшей мере один канал для высвобождения антигипергликемического лекарственного средства.
Патент США № 5543155 описывает фармацевтическую композицию с регулируемым высвобождением осмотической диффузией лекарственного средства, включающую одно- или двухслойное ядро таблетки, содержащее гидроксипропилметилцеллюлозу, указанное ядро имеет пленочную оболочку, включающую сополимер метакрилата аммония.
Дополнительные устройства, которые используют оболочку для регуляции скорости высвобождения активного агента, обсуждаются в патенте США № 5004614. Этот патент описывает ядро таблетки, снабженное наружной оболочкой, которая является, практически, непроницаемой для жидкости окружающей среды. Указанная наружная оболочка может быть получена из материалов, которые являются или нерастворимыми, или растворимыми в жидкостях окружающей среды. Когда используют растворимый материал, оболочка имеет достаточную толщину, чтобы ядро не подвергалось воздействию жидкостей окружающей среды перед прохождением желаемой длительности регулируемого высвобождения активного агента. Через эту полупроницаемую наружную оболочку создаются одно или более отверстие(й) так, чтобы обеспечить жидкости окружающей среды доступ к ядру. Следовательно, при поглощении таблетки, покрытой оболочкой, желудочно-кишечная жидкость может попадать в отверстие(я) и контактировать или проникать в ядро для высвобождения активного агента. Результатом является то, что активный агент высвобождается регулируемым образом только через отверстие(я). Предпочтительной структурой является таковая, что существует круглое отверстие на верхней и нижней поверхности покрытой оболочкой таблетки. Обсуждаемое отверстие(я) имеют площадь от около 10 до 60% фронтального сечения покрытой оболочкой таблетки. Обнаружили, что скорость высвобождения лекарственного средства непосредственно связана с диаметром отверстия(й) и с растворимостью матрицы ядра и активного агента, допуская возможность множества профилей высвобождения лекарственного средства быть нулевыми или первого порядка высвобождения.
Преимущественно непроницаемые оболочки патента США 5004614 не являются подходящими для регулируемого высвобождения всех активных агентов, особенно фармацевтически активных слабых оснований или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов. Такие активные агенты проявляют заметную рН-зависимую растворимость, т.е. они являются более растворимыми при около рН 2, связанной с областями, обнаруженными в желудке, по сравнению с их растворимостью в, по существу, нейтральных условиях тонкого кишечника, около рН 7.
Международная патентная заявка, номер публикации νθ 03/068195, описывает пероральную лекарственную форму, включающую разлагаемое ядро, которое содержит фармацевтически активное слабое основание или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, такое как соединение А, ядро имеет оболочку с одним или более отверстиями, ведущими к ядру, и оболочка разлагается в заранее определенных условиях рН. Это обеспечивает полезные средства для введения фармацевтически активного слабого основания или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, такого как соединение А, где желательно, чтобы высвобождение активного соединения имело место в более чем одном окружении рН на основании открытия, что также является полезным для оболочки быть разрушаемой или растворимой образом, зависимым от рН.
Европейская патентная заявка, номер публикации 0306228 А1, относится к определенным производным тиазолидиндиона, описанным как имеющим антигипергликемическую и гиполипидемическую
- 1 011508 активность. Одним определенным тиазолидиндионом, описанным в ЕР 0306228 А1, является соединение А. Международная патентная заявка, номер публикации XVО 94/05659, описывает определенные соли соединения А, включая соль малеата в его примере 1. Соединение А, или его фармацевтически приемлемая соль, или его фармацевтически приемлемый сольват могут быть получены с использованием известных методов, например таковых, описанных в ЕР 0306228 и νθ 94/05659. Описания ЕР 0306228 и νθ 94/05659 включены в настоящее описание в виде ссылки.
Соединение А и его фармацевтически приемлемые соли или сольваты имеют применимые фармацевтические свойства. В частности, соединение А или его соль или сольват показаны как применимые для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, ассоциированных с сахарным диабетом, и его определенных осложнений; болезни Альцгеймера, псориаза, астмы, атеросклероза, метаболического синдрома, нарушенной толерантности к глюкозе и нарушенной гликемии натощак.
Международная патентная заявка, номер публикации νθ 00/28990, описывает различные фармацевтические композиции модифицированного высвобождения, включающие сенситайзеры инсулина, включая соединение А и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
Международная патентная заявка, номер публикации νθ 00/28990, описывает способ лечения сахарного диабета типа 2 и состояний, ассоциированных с сахарным диабетом, с использованием определенных фармацевтических композиций, включая композиции модифицированного высвобождения, которые обеспечивают пороговую концентрацию в плазме соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Соединение А является фармацевтически приемлемым слабым основанием.
Было обнаружено, что соединение А и его фармацевтически приемлемые соли или сольваты, в частности соль малеата, проявляет заметную растворимость, зависимую от рН, т.е. они более растворимы в кислых условиях желудка (около рН 2), чем в околонормальных условиях тонкого кишечника (около рН 7).
Целью настоящего изобретения является обеспечение пероральной лекарственной формы, включающей фармацевтически приемлемое слабое основание, особенно соединение А или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, которая обеспечивает максимальный целебный эффект на гликемический контроль в течение продолжительного периода времени. Такая лекарственная форма расценивается как подходящая для введения 1 раз в сутки. Такая лекарственная форма также показана для введения в состоянии натощак и после приема пищи, по существу, с отсутствием клинически выраженного эффекта пищи.
Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает пероральную лекарственную форму, включающую первую композицию немедленного высвобождения и вторую композицию модифицированного высвобождения, каждая из которых включает 5-[4-[2-(Ы-метил-М-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, а также третью композицию, содержащую слой кишечно-растворимой оболочки, покрывающий, по существу, всю наружную поверхность лекарственной формы, с одним или более отверстиями, простирающихся, по существу, полностью через третью композицию, таким образом подвергая по меньшей мере одну поверхность первой и/или второй композиции воздействию окружающей среды применения.
Соответственно, скорость высвобождения лекарственного средства из первой композиции является, по существу, большей, чем из второй композиции. Предусматривается, что первая композиция является композицией немедленного высвобождения. Также предусматривается, что вторая композиция является композицией модифицированного высвобождения.
Соответственно, скорость высвобождения первой и/или второй композиции(й) из лекарственной формы является модифицированным высвобождением. Предпочтительно указанное модифицированное высвобождение осуществляется третьей композицией, третья композиция обычно не включает, по существу, лекарственного вещества. Указанная третья композиция является, соответственно, кишечно-растворимой композицией, предпочтительно слоем кишечно-растворимой оболочки, наиболее предпочтительно непроницаемым слоем кишечно-растворимой оболочки, покрывающим, по существу, всю наружную поверхность лекарственной формы. В предпочтительной форме указанная третья композиция включает одно или более отверстий, простирающихся преимущественно полностью через третью композицию, таким образом подвергая по меньшей мере одну поверхность первой и/или второй композиции(й) воздействию окружающей среды применения.
В одном аспекте первая композиция организована так, чтобы при применении она высвобождала преимущественно все фармацевтически приемлемое слабое основание, такое как соединение А или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в желудок.
В следующем аспекте вторая композиция организована так, что при применении она высвобождает преимущественно все фармацевтически приемлемое слабое основание, такое как соединение А или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в тонком кишечнике.
Соответственно, лекарственная форма является таблетированной формой.
Во время исследований на людях варианта воплощения лекарственной формы по изобретению авторы обнаружили, что высвобождение лекарственного средства является таким, что значение среднего максимального уровня концентрации в плазме («Стах») лекарственного средства поддерживается пре
- 2 011508 имущественно независимо от пищи при применении, т.е. наблюдаемое значение Стах является, по существу, сходным в состоянии натощак и после приема пищи при применении. Соответственно, в одном аспекте пероральная лекарственная форма организована для высвобождения фармацевтически приемлемого слабого основания, например соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, так, что значение среднего максимального уровня концентрации в плазме («Стах») лекарственного средства поддерживается преимущественно независимым от питания во время применения, т.е. наблюдаемое значение Стах является преимущественно подобным таковому и в состоянии натощак, и после приема пищи во время применения.
В добавление, также было обнаружено, что пероральная лекарственная форма высвобождает лекарственное средство так, что средняя площадь под кривой концентрации в плазме по отношению ко времени в течение интервала дозирования в стабильном состоянии («АИС»), наблюдаемая при введении, поддерживается, по существу, независимо от пищи во время применения, т.е. наблюдаемая АИС является, по существу, сходной с таковой в состоянии и натощак, и после приема пищи.
Соответственно, в одном аспекте пероральная лекарственная форма организована для высвобождения фармацевтически приемлемого слабого основания, например соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, так что средняя площадь под кривой концентрации в плазме по отношению ко времени в течение интервала дозирования в стабильном состоянии («АИС») поддерживается, по существу, независимой от приема пищи во время применения, т.е. наблюдаемая АИС является, по существу, подобной в состоянии как натощак, так и после еды во время применения.
Следовательно, в предпочтительном аспекте при работе пероральная лекарственная форма высвобождает фармацевтически приемлемое слабое основание, например соединение А или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, так что оба значения Стах и АИС, наблюдаемые при введении, поддерживаются, по существу, независимыми от пищи во время применения, т. е. наблюдаемые значения Стах и АИС являются, по существу, подобными в состоянии и натощак, и после приема пищи.
Как указано в настоящем описании, соединение А является фармацевтически приемлемым слабым основанием. Ожидается, что лекарственная форма по настоящему изобретению может быть использована для введения других фармацевтически приемлемых слабых оснований, имеющих подобные физикохимические свойства с соединением А, таких как другие слабые основания.
Как используется в настоящем описании, термин «слабое основание» обозначает любое основание, конъюгат кислоты которого имеет рКа менее чем 11,5; в соответствии с ТНе Рйагтасеи11са1 НаибЬоок, 194Ь Εάίΐίοη, 1980, раде 232. Термин «фармацевтически приемлемое слабое основание» может быть интерпретирован соответственно. Подходящие фармацевтически приемлемые слабые основания или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты для использования в настоящем изобретении включают такие соединения, которые проявляют заметную рН-зависимую растворимость. Предпочтительные фармацевтически приемлемые слабые основания или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты для использования в настоящем изобретении являются более растворимыми в диапазоне рН от 1 до 3, чем в рН диапазоне от 4,5 до 8, т.е. они являются более растворимыми в кислых условиях, обнаруживаемых в желудке млекопитающих, чем в околонейтральных условиях кишечника млекопитающих.
В предпочтительном варианте воплощения изобретения настоящее изобретение обеспечивает пероральную лекарственную форму, включающую:
(ί) разлагаемое ядро, которое содержит 5-[4-[2-(Ы-метил-М-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соли или сольват и фармацевтически приемлемый носитель для него; и (й) кишечно-растворимую оболочку вокруг указанного ядра, которая включает одно или более отверстий, простирающихся, по существу, полностью через указанную оболочку, но не проникающих в указанное ядро и сообщающихся из окружающей среды применения с указанным ядром, где высвобождение 5-[4-[2-(Ы-метил-М-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата из разлагаемого ядра происходит, по существу, через указанное(ые) отверстие(я) и посредством разложения указанной кишечно-растворимой оболочки в заранее определенных условиях рН;
где ядро содержит первую композицию и вторую композицию, причем каждая композиция содержит 5-[4-[2-(Ы-метил-М-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соли или сольват и фармацевтически приемлемый носитель для него, где первая и вторая композиции организованы для высвобождения лекарственного средства с различающимися скоростями высвобождения при введении таким образом, что скорость высвобождения лекарственного средства из лекарственной формы является, по существу, независимой от рН.
Соответственно, первая композиция составлена таким образом, что она обеспечивает немедленное высвобождение фармацевтически приемлемого слабого основания, например соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, при контакте с водной средой. Соответственно, вторая композиция составлена таким образом, что она обеспечивает модифицированное высвобождение фармацевтически приемлемого слабого основания, например соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, при контакте с водной средой.
- 3 011508
Композиции могут быть составлены в любой форме или совместной структуре, обеспечивая соответствие требуемой цели изобретения, но обычно каждая композиция включает один слой лекарственного средства.
Вышеуказанная ссылка на разлагаемое ядро включает ситуацию, где ядро разлагается частично или полностью, или растворяется, или становится пористым при контакте с характерной жидкостью окружающей среды так, что оно позволяет жидкости контактировать с активным агентом. Соответственно, ядро разлагается частично. Соответственно, ядро разлагается полностью. Соответственно, ядро растворяется. Соответственно, ядро становится пористым.
Так как предпочтительный вариант настоящего изобретения обеспечивает, что разложение оболочки является рН-зависимым, ядро может высвобождать фармацевтически приемлемое слабое основание, такое как соединение А или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, разложением не-рН-зависимым образом.
Соответственно, хотя фармацевтически приемлемое слабое основание, такое как соединение А или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, является более растворимым в желудке, чем в кишечнике, ядро составлено таким образом, чтобы высвобождать лекарственное средство, по существу, в такой же степени и в желудке, и в кишечнике, т.е. ядро составлено для компенсации рН-зависимости фармацевтически приемлемого слабого основания, например соединения А.
Вышеуказанная ссылка на оболочку, являющуюся разлагаемой, включает ситуацию, когда оболочка разлагается частично или полностью, или растворяется, или становится пористой при контакте с жидкостью окружающей среды так, чтобы позволить жидкости контактировать с ядром. Соответственно, оболочка разлагается частично. Соответственно, оболочка разлагается полностью. Соответственно, оболочка растворяется. Соответственно, оболочка становится пористой. Предпочтительно разлагаемая оболочка является кишечно-растворимой оболочкой, т.е. она имеет заданный, заранее определенный рН-порог, при котором она растворяется. Предпочтительно оболочка разлагается при рН выше чем 4,5. Более предпочтительно оболочка разлагается в диапазоне рН от 4,5 до 8. Наиболее предпочтительно оболочка разлагается в диапазоне рН от 5 до 7. Предпочтительно кишечно-растворимая оболочка является непроницаемой.
Материалы и их смеси, подходящие для применения в виде рН-зависимого разлагаемого материала оболочки в настоящем изобретении, включают различные полимеры полиметакрилата, совместно обработанный фталат поливинилацетата, тримеллитат ацетата целлюлозы, фталат ацетата целлюлозы, шеллак, полимеры фталата гидроксипропилметилцеллюлозы и их сополимеры. Соответственно, материал оболочки выбирают из тримеллитата ацетата целлюлозы (САТ), фталата поливинилацетата, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы 50, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы 55, Асгу1-е/е™, Ас.|иа1спс|Л1. фталата ацетата целлюлозы, Еибгадй™ Ь30 Ό, Еибгадй™ Ь, Еибгадй™ 8 и шеллака. Наиболее предпочтительно материалом оболочки является Еибгадй™ Ь30 Ό.
При необходимости разлагаемая оболочка может быть модифицирована добавлением пластификатора или противоклейких агентов. Подходящие материалы для этой цели включают воскообразные материалы, такие как глицериды, например глицерилмоностеарат.
Обычные размеры для отверстия(й), являющегося(ихся) круглыми, образуемых в оболочке, находятся в диапазоне 0,5-8 мм в диаметре, например 1, 2, 3 или 4 мм в диаметре, в зависимости от общего размера таблетки и желаемой скорости высвобождения. Отверстие(я) могут иметь любую обычную геометрическую форму, но округлая форма, например преимущественно круглая или эллиптоидная, является обычно предпочтительной. Более сложные формы, такие как текстовые символы или графики, также могут быть образованы, с условием, что скорость высвобождения может быть получена однородной в отдельных лекарственных формах. Обычные размеры некруглых отверстий являются эквивалентными по площади вышеупомянутым размерам для округлых отверстий, следовательно, в диапазоне от около 0,19 до около 50,3 мм2.
Для целей настоящего изобретения термин «отверстие» является синонимом с дырой, апертурой, отверстием, каналом, выпускным каналом и др. Отверстие(я) может быть образовано способами, описанными в патенте США 5004614. Обычно отверстие(я) может быть образовано сверлением, например, с использованием механических сверл, или лазерных лучей, или перфоратора, который удаляет вырезанную область. Образование отверстия(й) может по умолчанию удалять небольшую часть подвергаемого воздействию ядра. Также возможно преднамеренно образовывать полость ниже отверстия как устройство, регулирующее скорость высвобождения, полость подвергает воздействию большую исходную площадь поверхности ядра, чем плоская поверхность. Соответственно, отверстие(я) проходит через всю разлагаемую оболочку, так что существует немедленное воздействие на ядро жидкости окружающей среды, когда устройство помещают в желаемое окружение применения.
Также возможно образовывать отверстие(я) ίη δίίυ, где лекарственную форму вводят формированием оболочки, содержащей агенты, образующие поры, т. е. материала, который растворяется в желудке для создания пор в оболочке. Обычно агент, образующий поры, является разлагаемым в диапазоне рН от 1 до 3.
В патенте США 504614 отверстие(я) предпочтительно составляет около 10-60% общей площади
- 4 011508 поверхности таблетки, т.е. верхней и нижней поверхностей двояковыпуклой таблетки. В настоящем изобретении отверстие(я) может составлять от 0,25 до 70%, например 10-70%, общей площади поверхности.
Альтернативно, может быть применимым характеризовать эффект регуляции скорости отверстия(й) согласно площади отверстия(й) по отношению к общей площади поверхности покрытой оболочкой таблетки. Кроме того, особенно в случаях, когда ядро разлагается подмыванием краев отверстия(й), эффект регуляции скорости может быть связан с общей окружностью отверстия(й).
Особенно неожиданным открытием было то, что два отверстия, например одно на каждой первичной поверхности двояковыпуклой таблетки, высвобождают активный агент из ядра со скоростью минимально большей, чем таковая одного отверстия на той же полной площади. Также показано, что вариабельность скорости высвобождения из двух отверстий является меньшей, чем вариабельность скорости высвобождения из соответствующего одного отверстия. Соответственно, в одном варианте воплощения изобретения оболочка ядра обеспечивается двумя или более отверстиями. Более предпочтительно кишечно-растворимая оболочка, окружающая ядро, обеспечена двумя или более отверстиями, простирающимися, по существу, полностью через указанную оболочку, но не проникающими в указанное ядро и сообщающимися с окружающей средой для применения указанного ядра.
Когда обеспечивается более чем одно отверстие, отверстия могут быть расположены на той же самой поверхности пероральной лекарственной формы или на различных поверхностях. Соответственно, пероральная лекарственная форма имеет два отверстия, например одно на каждой из противоположных поверхностей. Соответственно, пероральной лекарственной формой является таблетка, имеющая две противоположные первичные поверхности, каждая поверхность имеет одно отверстие через оболочку, предпочтительно, по существу, полностью через оболочку. Ядро, соответственно, организовано так, что одно отверстие обеспечивает доступ к первой композиции и другое отверстие обеспечивает доступ ко второй композиции.
Как защита для материала ядра, для предотвращения загрязнения через отверстие(я) перед введением, может быть желательно обеспечить обычную герметичную оболочку для ядра или для лекарственной формы после образования отверстия(й). Герметичная оболочка может быть субоболочкой или надоболочкой кишечно-растворимой оболочки.
В соответствии еще с одним аспектом настоящего изобретения обеспечивается способ получения пероральной лекарственной формы, содержащей разлагаемое ядро, которое содержит 5- [4-[2-(Ы-метилЫ-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель для него; и разлагаемую оболочку вокруг указанного ядра, которая включает одно или более отверстий, простирающихся, по существу, полностью через указанную оболочку, но не проникающих в указанное ядро и сообщающихся из окружающей среды применения с указанным ядром, где высвобождение 5-[4-[2-(Ы-метил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата из разлагаемого ядра происходит, по существу, через указанное(ые) отверстие(я) и посредством разложения указанной кишечно-растворимой оболочки в заранее определенных условиях рН, по п.7, где способ включает:
(a) составление разлагаемого ядра, содержащего 5-[4-[2-(М-метил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель для него;
(b) покрытие указанного ядра разлагаемой оболочкой и (c) создание одного или более отверстий в оболочке, причем указанные отверстия простираются, по существу, полностью через указанную оболочку, но не проникают в указанное ядро и сообщаются из окружающей среды применения с указанным ядром.
Первая и вторая композиции могут быть получены прессованием подходящих ингредиентов обычным образом для формирования компактной массы во много слоев, которая включает ядро лекарственной формы (также называемое в настоящем описании как «ядро таблетки»). Ядро таблетки может быть получено с использованием обычных вспомогательных веществ для таблеток и способов прессования композиции. Следовательно, ядро включает активный агент или агенты вместе со вспомогательными веществами, которые придают удовлетворяющие характеристики обработки и прессования, такими как разбавители, вяжущие агенты и смазывающие агенты. Дополнительные вспомогательные вещества, которые могут образовывать часть ядра устройства, включают дезинтегрирующие агенты, ароматизаторы, красители, агенты, модифицирующие высвобождение и/или растворяющие агенты, такие как поверхностно-активные вещества, регуляторы рН и комплексообразующие растворители. Обычно активный агент и вспомогательные вещества тщательно смешивают перед прессованием в твердое ядро. Ядро устройства может быть образовано способами влажной грануляции, способами сухой грануляции или непосредственным прессованием. Ядро может быть получено в соответствии с любой желательной заранее выбранной формой, такой как двояковыпуклая, полусферическая, околополусферическая, круглая, овальная, обычно эллипсоидная, продолговатая, обычно цилиндрическая или многогранная, например в форме треугольной призмы. Термин «околополусферическая» предназначен как рассматриваемый образом, описанным в патенте США 5004614. Соответственно, ядро составляют в двояковыпуклую форму, например имеющую две куполообразные противоположные поверхности.
- 5 011508
Ядро может быть покрыто оболочкой с подходящим рН-зависимым разлагаемым материалом любым фармацевтически приемлемым способом покрытия оболочкой. Примеры включают способы покрытия оболочкой, описанные в патенте США 5004614, и нанесения покрытия в форме пленки, покрытия сахарной оболочкой, покрытия оболочкой распылением, нанесения покрытия погружением, нанесения покрытия прессованием, электростатического нанесения покрытия. Обычные способы включают распыление оболочки на ядро таблетки в машине, наносящей покрытие во вращающемся баке или в машине, наносящей покрытие с псевдоожиженным слоем, пока не достигают желаемой толщины покрытия. Соответственно, оболочку обеспечивают для добавления от около 4 до 8 мг/см2 или 5-7 мг/см2 сухого полимера вокруг площади поверхности таблетки. Обычно это приводит к увеличению массы (относительно ядра) на 3-10 мас.% или 5-10 мас.%. Соответственно, оболочка имеет толщину в диапазоне от 0,05 до 0,5 мм.
Как указано выше, пероральная лекарственная форма по настоящему изобретению рассматривается как подходящая для введения 1 раз в сутки и во время применения показано обеспечение терапевтического эффекта в течение продолжительного периода времени, как, например, до 24 ч, например до 12, 14, 16, 18, 20 и 24 ч, на стандартную дозу.
Как используется в настоящем описании, термин «модифицированное высвобождение» обозначает композицию, которая была создана для получения желаемого фармакокинетического профиля выбором композиции. Модифицированное высвобождение также включает композиции модифицированного высвобождения в комбинации с композициями немодифицированного высвобождения. Например, термин «модифицированное высвобождение» должен включать отложенное, пульсовое и замедленное высвобождение и отдельно, и в комбинации.
В одном аспекте композиция модифицированного высвобождения обеспечивает отложенное высвобождение фармацевтически приемлемого слабого основания, такого как соединение А или его фармацевтически приемлемая соль или сольват. Пролонгированное действие обычно получают применением композиции, устойчивой в желудке, такой как кишечно-растворимая таблетка. Такая кишечно-растворимая таблетка может включать мультичастицы, такие как мультичастицы сферы, покрытые полимером, устойчивым в желудке. Соответственно, полимеры, устойчивые в желудке, включают полимеры, полученные из метакрилатов, фталата ацетата целлюлозы, фталата поливинилацетата и фталата гидроксипропилметилцеллюлозы. Примеры таких полимеров включают Еийгадй Ь100-55™ (поли(метакриловая кислота, этилакрилат) 1:1), например как Еийгадй Ε30Ό-55™ или Еийгадй Р8 30Ό™, АсщаЮпс™ (фталат ацетата целлюлозы), 8иге1епс™ (фталат поливинилацетата), НРМСР-НР-558™ (фталат гидроксипропилметилцеллюлозы).
Мультичастицы включают покрытые оболочкой из лекарственного средства другие субстраты, такие как сферы лактозы, или лекарственное средство, содержащее идеальные вещества, такое как лекарственное средство, содержащее сферы лактозы. Такие микрочастицы покрыты, если требуется, соответствующей кишечно-растворимой композицией, например полимером полиметакрилата. Примером подходящего полимера полиметакрилата является Еийгадй Ь100-55™ (поли(метакриловая кислота, этилакрилат) 1:1), например как Еийгадй Ε30Ό-55™ или Еийгадй Р8 30Ό™.
В следующем аспекте композиция с модифицированным высвобождением обеспечивает продолжительное высвобождение фармацевтически приемлемого слабого основания, такого как соединение А или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, например, обеспечивая высвобождение активного агента в течение периода времени до 26 ч, соответственно, в диапазоне от 4 до 24 ч, предпочтительно в диапазоне от 12 до 24 ч.
Пролонгированное действие обычно обеспечивается с использованием матрицы пролонгированного действия, обычно в форме таблетки, такой как расщепляющаяся, нерасщепляющаяся или разлагающаяся матрица.
Пролонгированное действие обычно получают применением композиции таблетки с нерасщепляющейся матрицей. Подходящие композиции таблеток с нерасщепляющейся матрицей обеспечиваются включением метакрилатов, ацетатов целлюлозы, карбомеров и фталата гидроксипропилметилцеллюлозы в таблетку. Примеры подходящих материалов включают Еийгадй Р8™ (поли(этилакрилат, метилметакрилат, хлорид триметиламмониоэтилметакрилата) 1:2:0,1), Еийгадй РЬ™ (поли(этилакрилат, метилметакрилат, хлорид триметиламмониоэтилметакрилата) 1:2:0,2), СагЬоро1 971Р™ (карбомер), НРМСР-НР558™ (фталат гидроксипропилметилцеллюлозы).
Пролонгированное действие, кроме того, получают применением композиции таблетки с расщепляющейся матрицей, например, включая метакрилаты, метилцеллюлозу или гидроксипропилметилцеллюлозу в таблетку. Примеры подходящих материалов включают Еийгадй Ь™ (поли(метакриловая кислота, этилакрилат) 1:1) и Ме11юсе1 К4М™ (гидроксипропилметилцеллюлоза).
Пролонгированное действие также может быть достигнуто с использованием микрочастиц, покрытых полупроницаемыми мембранами. Микрочастицы включают покрытые оболочкой из лекарственного средства другие субстраты, такие как сферы лактозы, или субстраты, содержащие лекарственное средство, такие как содержащие лекарственное средство сферы лактозы/Ау1се1™ (микрокристаллическая целлюлоза). Такие микрочастицы покрыты, как требуется, соответствующими полупроницаемыми мембра
- 6 011508 нами, такими как полимер этилцеллюлозы.
Еще в одном аспекте композиция модифицированного высвобождения обеспечивает пульсовое высвобождение фармацевтически приемлемого слабого основания, такого как соединение А или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, например, обеспечивая до 4, например 2, пульсов активного агента в течение 24 ч.
Подходящие материалы для композиции немедленного высвобождения, такой как первая композиция, включают сахарозы, например лактозу и мальтозу. Наиболее подходящей композицией немедленного высвобождения является преимущественно лактоза. Более подходящая композиция немедленного высвобождения состоит преимущественно из лактозы и стеарата магния.
Количество фармацевтически активного слабого основания или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для применения в соответствии с настоящим изобретением является предметом для определения на основании типичных фармацевтических рассмотрений, например, известных дозировок для фармацевтически активного слабого основания или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и не ограничивается способом настоящего изобретения.
В частности, когда соединение А или его фармацевтически приемлемую соль или сольват используют в соответствии с настоящим изобретением, подходящий диапазон доз составляет до 12 мг, например от 1 до 12 мг. Следовательно, подходящие лекарственные формы включают 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Определенные лекарственные формы включают от 2 до 4 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Определенные лекарственные формы включают от 4 до 8 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Определенные лекарственные формы включают от 8 до 12 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Одна лекарственная форма включает 1 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Одна лекарственная форма включает 2 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Предпочтительные лекарственные формы включают 4 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Предпочтительные лекарственные формы включают 8 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Количество соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, присутствующее в первой композиции и во второй композиции, может варьироваться в соответствии с желаемым профилем растворения.
Например, когда пероральная лекарственная форма включает 8 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, ядро таблетки, соответственно, включает слой, включающий 1 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, и слой, включающий 7 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Альтернативно, ядро таблетки может включать слой, включающий 4 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, и слой, включающий 4 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Более подходяще ядро таблетки включает слой, включающий 2 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, и слой, включающий 6 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Предпочтительно ядро таблетки включает слой, включающий 3 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, и слой, включающий 5 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Когда пероральная лекарственная форма включает 2 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, ядро таблетки, соответственно, включает слой, включающий 0,75 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, и слой, включающий 1,25 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Когда пероральная лекарственная форма включает 4 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, ядро таблетки, соответственно, включает слой, включающий 1,5 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, и слой, включающий 2,5 мг соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Регулировкой скорости высвобождения первой и второй композиций и регулировкой других переменных, упомянутых выше, и площади поверхности подвергаемого воздействию ядра скорость высвобождения в различных условиях окружающей среды может быть стандартизирована для получения сравнимых скоростей высвобождения в различных окружающих средах организма и таким образом достижения более постоянного дозирования пациенту.
Предпочтительно скорости растворения пероральных лекарственных форм по настоящему изобретению организованы, например, обычной регулировкой разлагаемой оболочки и размерами отверстия(й), так что скорость высвобождения является, по существу, подобной в различных окружающих условиях
- 7 011508 рН, испытываемых лекарственной формой при введении. Скорости растворения могут быть оценены исследованием ίη νίίτο в растворах соответствующего рН. Например, при сравнении растворения в желудке и кишечнике исследования могут проводиться исходно при рН 1,5 с переходом до рН 6,8 через 2 или 4 ч как предполагаемое время пребывания в желудке перед опустошением в кишечник воображаемого пациента, соответственно, в состоянии натощак и после еды.
Как упомянуто выше, соединение А или его фармацевтически приемлемая соль или сольват при введении в пероральной лекарственной форме по настоящему изобретению показаны как применимые для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, ассоциированных с сахарным диабетом, и его определенных осложнений; болезни Альцгеймера, псориаза, астмы, атеросклероза, метаболического синдрома, нарушенной толерантности к глюкозе и нарушенной гликемии натощак (далее по тексту называемые как «расстройства по изобретению»). Соответственно, соединение А или его фармацевтически приемлемая соль или сольват при введении в пероральной лекарственной форме по настоящему изобретению показаны как применимые в лечении и/или профилактике сахарного диабета, состояний, ассоциированных с сахарным диабетом, и определенных его осложнений. Соответственно, соединение А или его фармацевтически приемлемая соль или сольват при введении в пероральной лекарственной форме по настоящему изобретению показаны как применимые в лечении и/или профилактике болезни Альцгеймера. Соответственно, соединение А или его фармацевтически приемлемая соль или сольват при введении в пероральной лекарственной форме по настоящему изобретению показаны как применимые в лечении и/или профилактике псориаза. Соответственно, соединение А или его фармацевтически приемлемая соль или сольват при введении в пероральной лекарственной форме по настоящему изобретению показаны как применимые в лечении и/или профилактике астмы. Соответственно, соединение А или его фармацевтически приемлемая соль или сольват при введении в пероральной лекарственной форме по настоящему изобретению показаны как применимые в лечении и/или профилактике атеросклероза. Соответственно, соединение А или его фармацевтически приемлемая соль или сольват при введении в пероральной лекарственной форме по настоящему изобретению показаны как применимые в лечении и/или профилактике метаболического синдрома. Соответственно, соединение А или его фармацевтически приемлемая соль или сольват показаны как применимые в лечении и/или профилактике нарушенной толерантности к глюкозе. Соответственно, соединение А или его фармацевтически приемлемая соль или сольват при введении в пероральной лекарственной форме по настоящему изобретению показаны как применимые в лечении и/или профилактике нарушенной гликемии натощак.
В следующем предпочтительном варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает пероральную лекарственную форму по изобретению, включающую соединение А или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, для применения в лечении и/или профилактике расстройств по изобретению.
Как используется в настоящем описании, термин «фармацевтически приемлемый» включает соединения, композиции и ингредиенты для человеческого и ветеринарного применения. Например, термин «фармацевтически приемлемая соль» включает ветеринарно-приемлемую соль. В частности, подходящие фармацевтически приемлемые солевые формы соединения А включают таковые, описанные в европейском патенте № 0306228 и международной патентной заявке № публикации XVО 94/05659. Особенно предпочтительной формой соединения А является соль малеата.
Подходящие фармацевтически приемлемые сольваты включают гидраты.
Как используется в настоящем описании, термин «Стах» должен обозначать средний максимальный уровень концентрации в плазме.
Как используется в настоящем описании, термин «АИС» будет обозначать среднюю площадь под кривой концентрации в плазме по отношению ко времени в течение периода дозирования в стабильном состоянии.
Не показано нежелательных токсикологических эффектов в вышеупомянутом лечении.
Все публикации, включая, но не ограничиваясь, патенты и патентные заявки, цитированные в настоящей спецификации, являются включенными в настоящее описание в виде ссылки, как если бы каждая отдельная публикация была специфически и отдельно указана для включения в виде ссылки в настоящее описание, словно полностью установлено.
В следующих примерах ядра таблеток получали обычными средствами смешиванием вместе активных ингредиентов с вспомогательными веществами и прессованием с образованием многослойного ядра таблетки. Эти примеры предназначены быть способом иллюстрации, а не ограничения, настоящего изобретения, и соединение А используется просто в качестве одного примера слабого основания, подходящего для применения с настоящим изобретением.
Прилагаемая фигура представляет собой график растворения по отношению ко времени для композиций пероральных лекарственных форм в соответствии с примерами 1, 2 и 3 настоящей заявки.
- 8 011508
Пример 1.
Ядро получали из следующих композиций:
% мас/мас
Первая композиция
Слой немедленного высвобождения
Соединение А (в виде соли малеата)5,3
Лактоза94,17
Желтый оксид железа0,03
Стеарат магния0,5
Вторая композиция
Слой модифицированного высвобождения
Соединение А (в форме соли малеата) 5,3
НРМС 30,0
Лактоза 62, 7
Коллоидный диоксид кремния 0, 5
Стеарат магния 1,5
прессованием с образованием 7 мм нормальных вогнутых двухслойных таблеток 200 мг (50 мг слоя немедленного высвобождения и 150 мг слоя модифицированного высвобождения).
Ядра таблеток покрывали субоболочкой на основе НРМС и полиметакрилатной смолой, растворимой при рН 5,5 до общей массы 217,3 мг.
Отверстие диаметром 3,0 мм сверлили через оболочку в каждой из двух первичных поверхностей покрытых оболочкой ядер для воздействия на поверхность ядра.
Пример 2.
Ядро получали из следующих композиций:
% мас/мас
Первая композиция
Слой немедленного высвобождения
Соединение А (в виде соли малеата)5,3
Лактоза94,17
Желтый оксид железа0,03
Стеарат магния0,5
Вторая композиция
Слой модифицированного высвобождения
Соединение А (в форме соли малеата) 5,3
НРМС 30, 0
Лактоза 62,7
Коллоидный диоксид кремния 0,5
Стеарат магния 1,5
прессованием с образованием 7 мм нормальных вогнутых двухслойных таблеток 200 мг (50 мг слоя немедленного высвобождения и 150 мг слоя модифицированного высвобождения).
Ядра таблеток покрывали субоболочкой на основе НРМС и полиметакрилатной смолой, растворимой при рН 5,5 до общей массы 217,3 мг.
Отверстие диаметром 4,0 мм сверлили через оболочку в каждой из двух первичных поверхностей покрытых оболочкой ядер для воздействия на поверхность ядра.
- 9 011508
Пример 3.
Ядро получали из следующих композиций:
% мае/мае
Первая композиция
Слой немедленного высвобождения
Соединение А (в виде соли малеата)7,95
Лактоза91,52
Желтый оксид железа0,03
Стеарат магния0,5
Вторая композиция
Слой модифицированного высвобождения
Соединение А (в форме соли малеата) 4,4 30,0
НРМС
Лактоза 63, 6
Коллоидный диоксид кремния 0,5
Стеарат магния 1,5
прессованием с образованием 7 мм нормальных вогнутых двухслойных таблеток 200 мг (50 мг слоя немедленного высвобождения и 150 мг слоя модифицированного высвобождения).
Ядра таблеток покрывали субоболочкой на основе НРМС и полиметакрилатной смолой, растворимой при рН 5,5 до общей массы 217,3 мг.
Отверстие диаметром 3,0 мм сверлили через оболочку в каждой из двух первичных поверхностей покрытых оболочкой ядер для воздействия на поверхность ядра.
Профили растворения лекарственных форм примеров 1, 2 и 3 показаны на фигуре сопроводительных чертежей.
Исследование для оценки фармакокинетики шести композиций модифицированного высвобождения соединения А (8 мг) у здоровых добровольцев после повторного дозирования
Первоочередная задача.
Сравнить фармакокинетику повторной дозы шести композиций соединения А модифицированного высвобождения с таковой композиции соединения А немедленного высвобождения в состоянии натощак.
Вторичная задача.
Изучить эффект пищи на фармакокинетику повторной дозы шести композиций соединения А модифицированного высвобождения.
Сравнить фармакокинетику однократной дозы шести композиций соединения А модифицированного высвобождения с таковой композиции соединения А немедленного высвобождения в состоянии натощак.
Изучить фармакокинетику шести композиций модифицированного высвобождения и композиции немедленного высвобождения соединения А при повторном дозировании по отношению к однократному дозированию.
Оценить переносимость повторных пероральных доз каждой из шести композиций соединения А модифицированного высвобождения.
Дизайн исследования.
Это было рандомизированное, открытое, с тремя периодами, перекрестное исследование с тремя параллельными группами, проводимое на здоровых добровольцах. Каждый пациент принимал участие в трех этапах исследования, разделенных периодом отмывания по меньшей мере 48 ч. На каждом этапе исследования пациентов рандомизировали для получения композиции соединения А немедленного высвобождения (4 мг) 2 раза в сутки или двух из шести композиций соединения А модифицированного высвобождения (8 мг). Композицию соединения А немедленного высвобождения (4 мг) давали 2 раза в сутки в течение 6 дней и утром седьмого дня в состоянии натощак. Каждую композицию соединения А модифицированного высвобождения (8 мг) давали 1 раз в сутки в течение 7 дней в состоянии натощак, затем в состоянии после приема пищи на восьмой день.
Количество и природа пациентов.
Было включено достаточное количество пациентов, так что 42 поддающихся оценке пациента закончили исследование (т.е. по меньшей мере 13 пациентов на параллельную группу). Пациентами были добровольцы здоровые взрослые мужчины и женщины в возрасте от 18 до 65 лет (включительно).
Введение лечения.
Во время каждого этапа лечения пациенты в каждой из трех параллельных групп получали повторные пероральные дозы композиции соединения А немедленного высвобождения (4 мг) 2 раза в сутки в течение 7 дней или две из шести композиций соединения А модифицированного высвобождения (8 мг),
- 10 011508 вводимых 1 раз в сутки в течение 8 дней.
Критерии оценки.
Фармакокинетикой (ЛИС и Стах) для композиций немедленного высвобождения и модифицированного высвобождения были первичные фармакокинетические параметры. Вторичными фармакокинетическими параметрами были 1,,,.,,- и 11/2 композиций немедленного высвобождения и модифицированного высвобождения. Образцы плазмы для анализа фармакокинетики соединения А получали перед введением исследуемого препарата каждый день на каждом этапе исследования; в течение 12-часового интервала в день первый и седьмой при введении композиции соединения А немедленного высвобождения (схема А); и в течение 24-часового интервала в дни первый, седьмой и восьмой при введении композиции соединения А модифицированного высвобождения (схемы В-О). Концентрации в плазме для анализа фармакокинетики соединения А определяли утвержденными методиками анализа.
Результаты безопасности.
Не сообщают о смертях или серьезных нежелательных явлениях в течение исследования. Фармакокинетические результаты.
Из шести исследованных композиций соединения А модифицированного высвобождения (МВ) (компоненты НВ и МВ) одну композицию (схема Р) выбрали для перехода в подтверждающее клиническое исследование. ФК результаты для этой композиции модифицированного высвобождения в состоянии натощак и после приема пищи показаны в табл. 1 ниже.
Таблица 1
Точечные оценки и доверительные интервалы для АИС (нг.ч/мл), Стах (нг/мл), 1тах (ч) и 11/2 (ч) композиции соединения А модифицированного высвобождения по сравнению с композицией соединения А немедленного высвобождения в день 1 и 7 в состоянии натощак и композиции соединения А модифицированного высвобождения в день 8 в состоянии после приема пищи
Соединение А МВ чз НВ в день 1
Параметр Сравнение Точечная оценка 90% ДИ
дис(0-«) (нг.ч/мл)1 МВ (день 1) : НВ (день 1) 1,00 (0,92, 1,09)
Стах (нг/мл)1 МВ (день 1) : НВ (день 1) 0,88 (0,77, 1,01)
Стах (час)2 МВ (день 1) : НВ (день 1) 3, 00 (2,75, 3,25)
С1/2 (час)1 МВ (день 1) : НВ (день 1) 2,19 (1,87, 2,58)
Соединение А чз НВ в день 7
ДОС (0-24) (нг.ч/мл)1 МВ (день 7) : НВ (день 7) 0,99 (0,92, 1,08)
Стах (нг/мл)1 МВ (день 7) : НВ (день 7) 0,94 (0,82, 1,08)
Стах (час)2 МВ (день 7): НВ (день 7) 3,25 (3,00, 4,25)
С1/2 (час)1 МВ (день 7) : НВ (день 7) 1, 92 (1,63, 2,27)
Соединение А МВ чз НВ в день 1
Параметр Сравнение Точечная оценка 90% ДИ
Соединение А МВ после приема пищи чз МВ натощак
ДОС(0-24) (нг.ч/мл)1 МВ (день 8): МВ (день 7) 0, 98 (0,90, 1,06)
Стах (нг/мл)1 МВ (день 8) : МВ (день 7) 1,04 (0,89, 1,21)
Стах (час)2 МВ (день 8) : МВ (день 7) 4,01 (3,00, 5,50)
С1/2 (час)1 МВ (день 8) : МВ (день 7) 0, 68 (10,57, 0,82)
- представляет собой соотношение установленных геометрических средних.
2 - представляет собой разницу оцененных медиан.
По сравнению с соединением А (4 мг) 2 раза в сутки контрольной композиции немедленного высвобождения, 90% ДИ соотношения геометрического среднего АИС композиции соединения А модифицированного высвобождения находился в 80-125% после однократного (день 1) и повторного введения
- 11 011508 (день 7) и для Стах после повторной дозы (день 7). Более того, 90% ДИ был 80-125% для ЛИС и Стах, когда композицию МВ вводили с едой с большим содержанием жира (день 8) по сравнению с состоянием натощак (день 7). Ни одна из других композиций модифицированного высвобождения не была биоэквивалентной композиции немедленного высвобождения, по обоим, ЛИС и Стах, а также не имела характерного эффекта пищи.
Фармакокинетическая/фармакодинамическая (ФК/ФД) модель была разработана ранее для описания отложенных и непрямых эффектов соединения А на глюкозу плазмы натощак и концентрации гемоглобина А1с у пациентов с диабетом (Мау 25, 2000 РИА Впейпд Иоситеп! 8иЬт188Юп !о Ачапб1а ΙΝΏ 43,468, 8епа1 Νο. 266). Модель оценивала концентрацию соединения А, ассоциированную с полумаксимальной стимуляцией (8С50) утилизации глюкозы как ~52 нг/мл. Время выше 8С50 определяли для соединения А 4 мг 2 раза в сутки, композиции немедленного высвобождения и модифицированного высвобождения 8 мг, и они показаны в табл. 2 ниже.
Таблица 2
Среднее (8Ώ) времени (ч) выше 8С50 (~52 нг/мл) для соединения А 4 мг НВ и соединения А 8 мг МВ в дни 1 и 7 и соединения А 8 мг МВ в день 8 (состояние после еды)
День 1 День 7 День 8 (после еды)
4 мг ВЮ НВ 15,7 (2,6) 16,3 (3,3)
8 мг МВ 15,5 (4,2) 15,4 (3,3) 16,0 (3,5)
При однократном и повторном дозированиях время выше 8С50 согласовывалось между композициями соединения А 4 мг НВ, вводимыми 2 раза в сутки, и 8 мг МВ, вводимой 1 раз в сутки. Более того, присутствие еды, видимо, имело небольшой эффект на время выше 8С50.
Заключение.
Таблетированная композиция соединения А модифицированного высвобождения (8 мг) 1 раз в сутки (включающая компоненты НВ и МВ) была определена как биоэквивалентная композиции соединения А немедленного высвобождения (4 мг) 2 раза в сутки во время повторного введения. После введения с завтраком с высоким содержанием жира АИС и Стах композиции соединения А модифицированного высвобождения в стабильном состоянии были эквивалентны таковым, наблюдаемым в условиях натощак.
Более того, время выше 8С50 согласовывалось между композицией немедленного высвобождения 4 мг, вводимой 2 раза в сутки, и композицией модифицированного высвобождения 8 мг, вводимой 1 раз в сутки. Присутствие пищи, видимо, имело небольшой эффект на время выше 8С50.
Множественные дозы композиции соединения А немедленного высвобождения 4 мг или композиции соединения А модифицированного высвобождения (8 мг), вводимые в состоянии натощак, были обычно безопасными и хорошо переносились здоровыми пациентами.

Claims (9)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Пероральная лекарственная форма, включающая:
    (ί) первую композицию, которая представляет собой композицию немедленного высвобождения, содержащую 5-[4-[2-(№метил-№(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль или сольват;
    (ίί) вторую композицию, которая представляет собой композицию модифицированного высвобождения, содержащую 5-[4-[2-(№метил-№(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль или сольват;
    (ш) третью композицию, образующую слой кишечно-растворимой оболочки, покрывающий, по существу, всю наружную поверхность лекарственной формы, с одним или более отверстиями, простирающимися, по существу, полностью через третью композицию, таким образом подвергая по меньшей мере одну поверхность первой и/или второй композиции воздействию окружающей среды применения.
  2. 2. Пероральная лекарственная форма по п.1, где первая композиция организована таким образом, что при применении она высвобождает, по существу, все количество 5-[4-[2-(№метил-№(2-пиридил) амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в желудок.
  3. 3. Пероральная лекарственная форма по п.1, где вторая композиция организована таким образом, что при применении она высвобождает, по существу, все количество 5-[4-[2-(№метил-№(2-пиридил) амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в тонкий кишечник.
  4. 4. Пероральная лекарственная форма по п.1, где лекарственная форма организована для высвобождения 5-[4-[2-(№метил-№(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата таким образом, что значение средней максимальной концентрации уровня в плазме (Стах) лекарственного средства поддерживается, по существу, независимо от пищи во
    - 12 011508 время применения.
  5. 5. Пероральная лекарственная форма по п.1, где лекарственная форма организована для высвобождения 5-[4-[2-(Ы-метил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата таким образом, что средняя площадь под кривой концентрации в плазме по отношению к времени в течение интервала введения в стабильном состоянии (ЛИС) поддерживается, по существу, независимо от пищи во время применения.
  6. 6. Пероральная лекарственная форма по п.1, где лекарственная форма организована для высвобождения 5-[4-[2-(Ы-метил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата таким образом, что значения и Стах, и ЛИС, наблюдаемые при введении, поддерживаются, по существу, независимыми от пищи во время применения.
  7. 7. Пероральная лекарственная форма, включающая:
    (ί) разлагаемое ядро, которое содержит 5-[4-[2-(Ы-метил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель для него; и (ίί) кишечно-растворимую оболочку вокруг указанного ядра, которая включает одно или более отверстий, простирающихся, по существу, полностью через оболочку, но не проникающих в ядро и сообщающихся из окружающей среды применения с ядром, где высвобождение 5-[4-[2-(Ы-метил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата из разлагаемого ядра происходит, по существу, через указанное(ые) отверстие(я) и посредством разложения кишечно-растворимой оболочки в заранее определенных условиях рН;
    где ядро содержит первую композицию и вторую композицию, причем каждая композиция содержит 5-[4-[2-(Ы-метил-М-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель для него, где первая и вторая композиции организованы для высвобождения лекарственного средства с различающимися скоростями высвобождения при введении таким образом, что скорость высвобождения лекарственного средства из лекарственной формы является, по существу, независимой от рН.
  8. 8. Пероральная лекарственная форма по п.1, где лекарственной формой является таблетированная форма.
  9. 9. Способ получения пероральной лекарственной формы по п.7, содержащей разлагаемое ядро, которое содержит 5-[4-[2-(Ы-метил-М-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель для него; и кишечно-растворимую оболочку вокруг ядра, которая включает одно или более отверстий, простирающихся, по существу, полностью через оболочку, но не проникающих в ядро и сообщающихся из окружающей среды применения с ядром, где высвобождение 5-[4-[2-(Ы-метил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата из разлагаемого ядра происходит, по существу, через указанное(ые) отверстие(я) и посредством разложения кишечно-растворимой оболочки в заранее определенных условиях рН, где способ включает:
    (a) составление разлагаемого ядра, содержащего 5-[4-[2-(Ы-метил-М-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель для него;
    (b) покрытие ядра кишечно-растворимой оболочкой и (c) создание одного или более отверстий в оболочке, причем отверстия простираются, по существу, полностью через оболочку, но не проникают в ядро и сообщаются из окружающей среды применения с ядром.
EA200600377A 2003-08-07 2004-08-06 Пероральная лекарственная форма (варианты) и способ ее получения EA011508B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US49338803P 2003-08-07 2003-08-07
PCT/EP2004/008843 WO2005013935A2 (en) 2003-08-07 2004-08-06 Composition for releasing a weak base for an extended period of time

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200600377A1 EA200600377A1 (ru) 2006-08-25
EA011508B1 true EA011508B1 (ru) 2009-04-28

Family

ID=34135242

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600377A EA011508B1 (ru) 2003-08-07 2004-08-06 Пероральная лекарственная форма (варианты) и способ ее получения
EA200701409A EA200701409A1 (ru) 2003-08-07 2004-08-06 Новая композиция

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200701409A EA200701409A1 (ru) 2003-08-07 2004-08-06 Новая композиция

Country Status (25)

Country Link
US (1) US20070134326A1 (ru)
EP (1) EP1660049A2 (ru)
JP (1) JP2007501773A (ru)
KR (1) KR20060113650A (ru)
CN (2) CN1832729A (ru)
AP (1) AP2006003488A0 (ru)
AR (1) AR045330A1 (ru)
AU (1) AU2004262926B2 (ru)
BR (1) BRPI0413374A (ru)
CA (1) CA2534546A1 (ru)
EA (2) EA011508B1 (ru)
EC (1) ECSP066318A (ru)
IL (1) IL173176A0 (ru)
IS (1) IS8336A (ru)
MA (1) MA27980A1 (ru)
MX (1) MXPA06001407A (ru)
NO (1) NO20061018L (ru)
NZ (1) NZ544696A (ru)
OA (1) OA13230A (ru)
PE (1) PE20050335A1 (ru)
SG (1) SG145717A1 (ru)
TW (1) TW200517127A (ru)
UY (1) UY28457A1 (ru)
WO (1) WO2005013935A2 (ru)
ZA (1) ZA200600521B (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0203296D0 (en) * 2002-02-12 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Novel composition
US8637512B2 (en) 2002-07-29 2014-01-28 Glaxo Group Limited Formulations and method of treatment
EP1686967A4 (en) * 2003-11-25 2012-08-08 Smithkline Beecham Cork Ltd CARVEDILOL-FREE BASE, SALTS, WATER-FREE FORMS OR SOLVATES THEREOF, CORRESPONDING PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, CONTROLLED RELEASE FORMULAS AND TREATMENT OR DISPOSAL PROCEDURES
GB0502479D0 (en) * 2005-02-07 2005-03-16 Sb Pharmco Inc Novel compositions
GB0502475D0 (en) * 2005-02-07 2005-03-16 Sb Pharmco Inc Novel compositions
US20100323015A1 (en) * 2008-07-18 2010-12-23 Biljana Nadjsombati Modified release formulation and methods of use
US20100323016A1 (en) * 2008-07-18 2010-12-23 Biljana Nadjsombati Modified release formulation and methods of use
LT2395840T (lt) 2009-02-13 2020-07-10 Romark Laboratories, L.C. Nitazoksanido kontroliuojamo atpalaidavimo farmacinės kompozicijos
EP2525788A2 (en) 2010-01-20 2012-11-28 Glaxo Group Limited Novel retigabine composition
CN103948557A (zh) * 2014-04-08 2014-07-30 闻晓光 一种新型控释片

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0431877A1 (en) * 1989-12-05 1991-06-12 Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques Cimetidine pharmaceutical compositions
WO1995022320A1 (en) * 1994-02-22 1995-08-24 Glaxo Wellcome Inc. Ranitidine solid dosage form
WO2000028989A1 (en) * 1998-11-12 2000-05-25 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent
WO2001082867A2 (en) * 2000-05-01 2001-11-08 Aeropharm Technology, Inc. A core formulation
WO2003007919A1 (en) * 2001-07-19 2003-01-30 Phoqus Pharmaceuticals Limited Controlled drug delivery systems providing variable release rates

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8820353D0 (en) * 1988-08-26 1988-09-28 Staniforth J N Controlled release tablet
IT1264517B1 (it) * 1993-05-31 1996-09-24 Ekita Investments Nv Compressa farmaceutica atta al rilascio in tempi successivi dei principi attivi in essa veicolati
HU213407B (en) * 1993-12-09 1997-06-30 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing tablet with diffusive-osmotic release
US5952509A (en) * 1996-06-27 1999-09-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Production of benzaldehyde compounds
GB9619757D0 (en) * 1996-09-21 1996-11-06 Knoll Ag Chemical process
US20010049380A1 (en) * 1997-06-18 2001-12-06 Smith Stephen Alistair Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea
US20020004515A1 (en) * 1997-06-18 2002-01-10 Smith Stephen Alistair Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin
US20020006939A1 (en) * 1997-10-13 2002-01-17 Smithkline Beecham P.L.C. Use of thiazolidinediones for the treatment of hyperglycaemia
US6099859A (en) * 1998-03-20 2000-08-08 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral tablet having a unitary core
US20040081697A1 (en) * 1998-11-12 2004-04-29 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent
US20030153607A1 (en) * 1998-11-12 2003-08-14 Smithkline Beecham P.L.C. Novel composition and use
US20040102486A1 (en) * 1998-11-12 2004-05-27 Smithkline Beecham Corporation Novel method of treatment
GB0127805D0 (en) * 2001-11-20 2002-01-09 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical composition
MY139719A (en) * 2002-02-12 2009-10-30 Glaxo Group Ltd Oral dosage form for controlled drug release
GB0203296D0 (en) * 2002-02-12 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Novel composition

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0431877A1 (en) * 1989-12-05 1991-06-12 Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques Cimetidine pharmaceutical compositions
WO1995022320A1 (en) * 1994-02-22 1995-08-24 Glaxo Wellcome Inc. Ranitidine solid dosage form
WO2000028989A1 (en) * 1998-11-12 2000-05-25 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent
WO2001082867A2 (en) * 2000-05-01 2001-11-08 Aeropharm Technology, Inc. A core formulation
WO2003007919A1 (en) * 2001-07-19 2003-01-30 Phoqus Pharmaceuticals Limited Controlled drug delivery systems providing variable release rates

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005013935A2 (en) 2005-02-17
AR045330A1 (es) 2005-10-26
ZA200600521B (en) 2007-01-31
NO20061018L (no) 2006-03-01
KR20060113650A (ko) 2006-11-02
EP1660049A2 (en) 2006-05-31
UY28457A1 (es) 2005-03-31
US20070134326A1 (en) 2007-06-14
JP2007501773A (ja) 2007-02-01
MXPA06001407A (es) 2006-05-15
IL173176A0 (en) 2006-06-11
AP2006003488A0 (en) 2006-02-28
WO2005013935A3 (en) 2005-07-14
CN101239047A (zh) 2008-08-13
MA27980A1 (fr) 2006-07-03
PE20050335A1 (es) 2005-06-01
IS8336A (is) 2006-03-02
CN1832729A (zh) 2006-09-13
AU2004262926A1 (en) 2005-02-17
CA2534546A1 (en) 2005-02-17
EA200600377A1 (ru) 2006-08-25
SG145717A1 (en) 2008-09-29
EA200701409A1 (ru) 2007-10-26
OA13230A (en) 2006-12-13
BRPI0413374A (pt) 2006-10-17
ECSP066318A (es) 2006-07-28
TW200517127A (en) 2005-06-01
NZ544696A (en) 2009-03-31
AU2004262926B2 (en) 2009-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9144547B2 (en) Oral dosage form for controlled drug release
US20060263427A1 (en) Quinine formulations
WO2007054976A2 (en) Lipid based controlled release pharmaceutical composition
HU206044B (en) Process for producing compositions with controlled release of dihydropyridine derivatives as active ingredient
US20080166408A1 (en) Oral Dosage Form Comprising Rosiglitazone
ZA200600521B (en) Composition for releasing a weak base for an extended period of time
EP1732513A2 (en) Rosiglitazone formulations
JP2008529984A (ja) ロシグリタゾンを含む経口剤形
EP1663191B1 (en) Composition comprising rosiglitazone and metformin
EP1474114B1 (en) Oral dosage form for controlled drug release

Legal Events

Date Code Title Description
PC1A Registration of transfer to a eurasian application by force of assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU