KR20120117837A - 퍼록시드, 알코올 및 킬레이트화제를 포함하는 항균제 - Google Patents

퍼록시드, 알코올 및 킬레이트화제를 포함하는 항균제 Download PDF

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Abstract

본원은 신규 항균조성물 및 미생물 성장, 미생물 감염, 염증성 질환, 바이러스성 질환, 심혈관 질환, 당뇨병 및/또는 미생물 감염으로 조절되거나 연관될 수 있는 암과 같은 병태를 억제하고 치료하기 위한 상기 항균조성물 이용방법에 관한 것이다.

Description

퍼록시드, 알코올 및 킬레이트화제를 포함하는 항균제{ANTIMICROBIAL AGENT COMPRISING PEROXIDE, ALCOHOL AND CHELATING AGENT}
기술분야
본원은 신규한 항균조성물 및 미생물 성장, 미생물 감염, 염증성 질환, 바이러스성 질환, 심혈관 질환, 당뇨병 및/또는 미생물 감염과 연관되거나 조절되는 병태, 예를들면 암을 억제하고 치료하기 위한 상기 항균조성물 이용방법에 관한 것이다.
배경기술
의료기기 표면에 형성되는 균막은 의료계에서 점차 심각한 문제가 되고 있다. 균막은 카테터 및 포트를 포함한 다종의 재료들로 이루어진 여러 유형의 표면, 이식 보철기구와 같은 금속 표면, 깊은 상처의 외상과 같은 생체 조직, 및 치아, 잇몸조직 및 뼈와 같은 구강조직에 형성된다. 세균 및 진균을 포함한 수 많은 유형의 유기체들이 균막을 생성한다. 또한, 일부 균막은 단일 종으로 채워지나, 보다 일반적인 균막은 다종의 유기체들의 전체적인 군집으로 이루어진다. 일부 경우에, 바이러스 경우도 파지에 의해 균막 군집에 의한 발병에 관여할 수 있다. 진균뿐 아니라 그람음성균 및 그람양성균 모두 균막을 형성할 수 있다.
많은 유기체, 특히 병원체는 균막을 점유하면서, 항생제에 대한 감수성 또는 내성 형태 변화를 보인다. 균막에 의해 제공되는 물리-화학적 보호와 더불어, 이러한 현상은 균막 감염을 겪고 있는 환자 치료를 매우 어렵게 한다. 이러한 문제는 유기체가 항생제 내성이 될수록 심지어 균막 점유물에 대한 유효 함량의 항생제를 전달하는 경우에도, 더욱 어려워진다.
부유 형태의 균막 유기체에 강력한 소분자 제제 또는 항생제를 이용하여 균막 감염을 파괴하는 항생치료를 설계할 때 추가적인 문제가 발생된다. 문제는, 항생제 확산을 저해하거나 감소시켜 감싸인 미생물을 보호하는 균막으로 인하여 항생제와 같은 항균제가 균막을 침투할 수 없어, 표적 유기체에는 낮은 농도로만 도달한다는 것이다. 이러한 형태의 장벽 수단은 들어오는 항균제와 표면 또는 근처에서 반응하여 이것을 상이한 잠재적으로 덜 치명적인 형태로 전환시킨다. 또 다른 기작은 생리학에 기반하는 것이고 부유 상태에 비하여 균막-결합 유기체는 실질적으로 대사과정을 변형시켜, 이러한 변형으로 항생제에 대한 감수성을 감소시킨다는 것이다. 따라서, 효과적인 항균제 설계에는 많은 난점들이 존재한다.
미생물 감염 과정에서, 다양한 세포성 스트레스 반응이 촉진되어 조직 염증 및 면역세포 활성을 유발시킨다. 이러한 면역 작용은 다시 암과 같은 하류 장애를 이루는 경로들의 발생을 조장 및/또는 지속할 수 있다. 그러나, 분자 수준에서 이러한 과정과 연결되는 작용들은 잘 이해되지 않으므로, 하류 면역-관련 병태 치료에 유용할 수 있는 유효한 면역 조절자를 밝히려는 노력을 가로막고 있다.
간단한 요약
본원은 항균제로서 집합적으로 유효한 성분들의 새로운 조합물에 관한 것이다 . 따라서, 본원은 새로운 조성물 및 미생물 성장, 미생물 감염뿐 아니라 염증성 질환, 바이러스성 질환, 심혈관 질환, 당뇨병 및 암 또는 전암상태와 같은 미생물 감염과 연관되거나 조절되는 병태들을 억제하고 치료하기 위한 항균제의 사용방법을 기술한다.
일 실시예에서, 본원은 (a) 물; (b) 저분자량 알코올; (c) 과산화물 또는 과산화물-발생제; 및 (d) 킬레이트화제를 포함하는 항균제를 제공한다.
일부 실시예들에서, 항균제에서의 알코올은 에탄올을 포함한다. 일부 실시예들에서, 항균제에서 알코올은 약 1% 내지 약 95 부피% 농도로 존재한다. 다른 실시예들에서, 알코올은 약 20% 내지 약 60 부피%로 존재한다. 대안적 실시예들에서, 알코올은 약 50 부피%로 존재한다.
일부 실시예들에서, 항균제에서의 킬레이트화제는 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA) 및 이의 산 및 염을 포함한다. 일부 실시예들에서, EDTA는 약 5 mg/mL 내지 약 50 mg/mL 농도로 존재한다. 다른 실시예들에서, EDTA는 약 10 mg/mL 농도로 존재한다.
일부 실시예들에서, 항균제에서의 과산화물 또는 과산화물-발생제는 과산화수소 (H2O2)를 포함한다. 일부 실시예들에서, H2O2 는 약 0.05% 내지 약 40 부피% 농도로 존재한다. 다른 실시예들에서, H2O2 는 약 0.05% 내지 약 10 부피% 농도로 존재한다. 대안적 실시예들에서, H2O2 는 약 1.5% 부피% 농도로 존재한다.
일부 실시예들에서, 항균제는 점증제를 더욱 포함한다. 일부 실시예들에서, 점증제는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)를 포함한다.
일부 실시예들에서, 항균제는 미생물 성장, 미생물 감염, 염증성 질환, 바이러스성 질환, 심혈관 질환, 당뇨병 또는 미생물 성장 또는 감염 결과 또는 연관된 병태 감소 또는 억제에 유용하다. 일부 실시예들에서, 항균제는 미생물 성장, 미생물 감염, 염증성 질환, 바이러스성 질환, 심혈관 질환, 당뇨병 또는 미생물 성장 또는 감염 결과 또는 연관된 병태 치료에 유용하다.
다른 실시예에서, 본원은 미생물 성장 억제 또는 감소방법을 제공하며, (a) 물; (b) 저분자량 알코올; (c) 과산화물 또는 과산화물-발생제; 및 (d) 킬레이트화제를 포함하는 치료적 유효 함량의 항균제를 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시예에서, 본원은 미생물 성장 치료방법에 관한 것이며, (a) 물; (b) 저분자량 알코올; (c)과산화물 또는 과산화물-발생제; 및 (d) 킬레이트화제를 포함하는 치료적 유효 함량의 항균제를 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시예에서, 본원은 미생물 감염 억제 또는 감소방법에 관한 것이고, (a) 물; (b) 저분자량 알코올; (c) 과산화물 또는 과산화물-발생제; 및 (d) 킬레이트화제를 포함하는 치료적 유효 함량의 항균제를 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시예에서, 본원은 미생물 감염 치료방법에 관한 것이며, (a) 물; (b) 저분자량 알코올; (c)과산화물 또는 과산화물-발생제; 및 (d) 킬레이트화제를 포함하는 치료적 유효 함량의 항균제를 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시예들에서, 미생물 성장 또는 미생물 감염은 세균, 진균, 원충 또는 바이러스로 이루어진 군에서 선택되는 미생물로 인한 것이다.
일부 실시예들에서, 본 방법은 의료기기와 연관되는 미생물 성장 또는 미생물 감염 처리를 위한 것이다.
다른 실시예에서, 본원은 염증성 병태 또는 질환 억제 또는 감소방법에 관한 것이고, (a) 물; (b) 저분자량 알코올; (c) 과산화물 또는 과산화물-발생제; 및 (d) 킬레이트화제를 포함하는 치료적 유효 함량의 항균제를 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시예에서, 본원은 염증성 병태 또는 질환 치료방법에 관한 것이고, (a) 물; (b) 저분자량 알코올; (c) 과산화물 또는 과산화물-발생제; 및 (d) 킬레이트화제를 포함하는 치료적 유효 함량의 항균제를 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시예에서, 본원은 바이러스성 병태 또는 질환 억제 또는 감소방법에 관한 것이고, (a) 물; (b) 저분자량 알코올; (c) 과산화물 또는 과산화물-발생제; 및 (d) 킬레이트화제를 포함하는 치료적 유효 함량의 항균제를 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시예에서, 본원은 바이러스성 병태 또는 질환 치료방법에 관한 것이고, (a) 물; (b) 저분자량 알코올; (c) 과산화물 또는 과산화물-발생제; 및 (d) 킬레이트화제를 포함하는 치료적 유효 함량의 항균제를 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시예들에서, 염증성 또는 바이러스성 병태 또는 질환 치료방법은 미생물 성장 또는 미생물 감염과 연결된다. 일부 실시예들에서, 미생물 성장 또는 미생물 감염은 의료기기와 연관된다.
일부 실시예들에서, 염증성 병태 치료방법은 심혈관 질환, 당뇨병 및 암 또는 전암상태와 연관된다. 다른 실시예들에서, 바이러스성 병태 치료방법은 심혈관 질환, 당뇨병 및 암 또는 전암상태와 연관된다.
다른 실시예에서, 본원은 미생물 성장 또는 감염 결과 또는 연관되는 병태 또는 질환 억제 또는 감소방법에 관한 것이고, (a) 물; (b) 저분자량 알코올; (c) 과산화물 또는 과산화물-발생제; 및 (d) 킬레이트화제를 포함하는 치료적 유효 함량의 항균제를 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시예에서, 본원은 미생물 성장 또는 감염 결과 또는 연관되는 병태 또는 질환 치료방법에 관한 것이고, (a) 물; (b) 저분자량 알코올; (c) 과산화물 또는 과산화물-발생제; 및 (d) 킬레이트화제를 포함하는 치료적 유효 함량의 항균제를 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시예들에서, 미생물 성장 또는 감염 결과 또는 연관되는 병태는 암 또는 전암상태, 염증성 질환 및 바이러스성 질환으로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 실시예들에서, 병태는 암 또는 전암상태이다.
다른 실시예에서, 본원은 염증반응 억제 또는 감소방법에 관한 것이고, (a) 물; (b) 저분자량 알코올; (c) 과산화물 또는 과산화물-발생제; 및 (d) 킬레이트화제를 포함하는 치료적 유효 함량의 항균제를 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시예들에서, 염증반응 억제 또는 감소방법은 국소적 또는 전신적 독성을 유효하게 저해하는 함량의 항균제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시예들에서, 항균제는 시토카인 또는 케모카인 수준 또는 활성 및/또는 시토카인 또는 케모카인 수용체 수준 또는 활성을 유효하게 저해하는 함량이다. 일부 실시예들에서, 시토카인 또는 케모카인 수준 또는 활성 저해는 시토카인 또는 케모카인 및/또는 이의 수용체의 화학적 억제 또는 변형의 결과이다.
일부 실시예들에서, 면역반응은 암 또는 전암상태, 염증성 질환, 바이러스성 질환, 미생물 감염, 심혈관 질환 또는 당뇨병과 연관된다. 일부 실시예들에서, 면역반응은 암 또는 전암상태와 연관된다. 일부 실시예들에서, 미생물 감염은 세균, 진균, 원충 및 바이러스로 이루어진 군에서 선택되는 미생물로 인한 것이다.
다른 실시예에서, 본원은 균막 형성 억제 또는 감소방법에 관한 것이고, 부위 식별 단계; 및 부위에 항균제 적용하는 단계를 포함하고, 항균제는 (a) 물; (b) 저분자량 알코올; (c) 과산화물 또는 과산화물-발생제; 및 (d) 킬레이트화제를 포함한다.
일부 실시예들에서, 균막 형성은 미생물 성장 또는 미생물 감염 결과이다. 일부 실시예들에서, 미생물 성장 또는 미생물 감염은 세균, 진균, 원충 및 바이러스로 이루어진 군에서 선택되는 미생물로 인한 것이다.
일부 실시예들에서, 개체는 인간이다.
일부 실시예들에서, 항균제는 국소 적용, 정맥내 주사, 복강내 주사 또는 주입, 근육내 주사 또는 주입, 병변내 주사 (종양 내부), 피하 주사 또는 주입, 피내 주사, 좌제, 질좌제, 정관 적용, 또는 비강 경로로 투여된다. 일부 실시예들에서, 항균제는 국소 적용으로 투여된다
일부 실시예들에서, 항균제는 상처 부위, 카테터 부위, 수술 부위, 주사 부위, 카테터, 카테터 내강, 열화상 부위, 화학화상 부위, 방사선 화상 부위, 피부 병변, 구강 부위, 뼈 부위, 항문 부위, 질 부위, 자궁경부 부위, 외음 부위, 음경 부위, 궤양성 피부 부위, 여드름 부위 광선각화 부위, 염증 부위, 자극 부위, 위 부위, 위장관 부위, 식도 부위, 식도위장관 부위, 내장 부위, 심장 부위, 혈관 부위, 비강 부위, 비강인두 부위, 및 귀 부위로 이루어진 군에서 선택되는 부위에 투여된다.
본 발명의 간단한 요약은 항균조성물 및 하기 더욱 설명되는 상기 항균조성물 이용방법과 관련된 간단한 개념을 도입하는 것이다. 본 요약은 청구되는 주제를 실질적인 특징부를 확인할 의도는 아니며 청구항의 범위를 제한하는 것은 아니다.
상세한 설명
달리 정의되지 않는 한, 본원에 적용되는 모든 기술적 용어들은 본원이 속하는 분야의 통상의 기술자가 통상 이해하는 것과 동일한 의미를 가진다.
본원에서 사용되는 용어들 "개체", "환자" 및 "개인"은 상호 교환적으로 사용되며 치료 대상 및/또는 생물학적 시료를 채취하기 위한 포유동물 (예를들면, 인간)을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "시료"는 최광의 개념이다. 예를들면, 폴리뉴클레오티드, 펩티드, 항체 및 기타 등을 포함하는 시료는 체액, 세포 용해물 또는 세포 성장 배지, 유전체 DNA, RNA 또는 cDNA, 세포, 조직, 피부, 모발 및 기타 등을 포함한다. 시료의 예시로는 생검 시편, 혈청, 혈액, 뇨, 혈장, 및 타액을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "안전한 유효 함량"은 본원에 기재된 바와 같이 사용될 때 합리적인 위험편익비로 과도한 부작용 (예를들면 독성, 자극 또는 알레르기 반응)없이 원하는 치료적 반응을 달성하기에 충분한 성분 함량을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료적 유효 함량은 원하는 치료적 반응을 달성하기 위한 본원에 기재된 조성물 함량을 의미한다.
특정된 안전한 유효함량 또는 치료적 유효함량은 특정 치료 조건, 환자의 신체 조건, 치료 대상 포유동물 또는 동물, 치료 기간, (적용되는) 동시 요법 특성, 및 적용되는 특정 제제 및 화합물 또는 이의 유도체 구조와 같은 요인들에 따라 변동될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "치료"는 질환이 있거나, 질환 증상 또는 질환 소인을 가지고 이러한 징후를 치료, 치유, 경감, 완화, 변화, 치료, 경감, 개선 또는 영향을 줄 의도를 가지는 환자에게 치료제를 적용하거나 투여, 또는 환자로부터 단리된 조직 또는 세포에 치료제를 적용하거나 투여하는 것을 의미한다. 예를들면, 질환 또는 장애의 증상 또는 임상적 관련 소견이 확인되지 않는 환자에 대한 "치료"는 예방적 또는 방어적 요법이며, 질환 또는 장애의 증상 또는 임상적 관련 소견이 확인된 환자에 대한 "치료"는 포괄적으로 예방적 또는 방어적 요법을 구성하지 않는다.
본원에 기재된 것과 유사하거나 균등한 조성물 및 방법들은 본원의 구현하거나 실험하기 위하여 적용될 수 있다. 적합한 조성물 및 방법들이 하기된다.
항균제에 대한 최적 치료 용도 및 치료적으로 유효한 임상적 요법을 개발하기 위하여 개선된 활성을 가지는 (및 일부 경우에 독성이 감소된) 개선된 항균제를 확인할 필요가 있다. 또한, 다양한 관련 임상적 조치에 유용한 제제에 대한 필요성이 존재한다. 본원은 이러한 필요를 충족시키면서 기타 관련 이점들을 제공한다.
본원은 의료분야에서 항균제로 작용할 수 있는 성분들의 새로운 조합에 기반한다. 본원의 항균제는 최소한 3 성분들을 포함하며, 모든 성분들은 장기적 부작용 없이 인간 또는 동물 환자 신체에서 소량들로 투입되기에 적합하다. 본원의 항균제는 최소한 3 성분들을 포함하며, 모든 성분들은 장기적 부작용 없이 인간 또는 동물 환자 신체에서 소량들로 투입되기에 적합하다. 본원의 항균제 개별 성분들은 최소한 낮은 수준에서 인간 또는 동물 신체 또는 내부에 적용되어도 안전하다고 알려져 있다. 본원은 상당한 수준의 항미생물성, 항균성, 항진균성, 항-염증 또는 항바이러스 작용, 또는 항-균막성 또는 면역조절 기능 또는 이러한 특성들의 조합을 제공하는 개별 성분들의 새로운 조합에 관한 것이다.
균막 형성
여러 유형의 표면에 형성되는 균막은 점차 심각한 해결되어야 할 의료 문제이다. 균막은 몇몇 예만을 들자면 카테터 및 포트, 이식 보철기구와 같은 금속표면, 상처가 깊은 외상과 같은 생체조직 및 치아, 잇몸조직 및 뼈와 같은 구강조직을 포함한 많은 표면에서 형성된다.
균막을 점유하고 있는 많은 유기체들에 의한 항생제 내성 증가는 유효한 치료방법의 설계를 어렵게 한다. 더불어, 항생제가 균막 내부로 침투하기에 상당한 장애가 된다. 균막 내부로의 침투 및 이에 따른 세균 내성과 관련된 기작을 설명하기 위한 2가지 가설이 있다. 첫째, 수송-기반 설명이며, 균막은 항생제 확산을 억제하거나 감소시켜 감싸인 유기체를 보호하는 역할을 하여, 약한 농도의 항생제가 표적 유기체에 도달한다는 것이다. 이러한 형태의 장벽은 표면 도는 인근에서 진입하는 항균제와 반응하여 이를 잠재적으로 덜 치명적인 다른 형태로 전환시킨다. 두 번째 설명은 생리학에 기반하며, 균막-결합 유기체는 부유상태에 비하여 실질적으로 변형된 대사과정을 수행하고, 이러한 변형을 통하여 항생제 민감성을 감소시킨다는 것이다.
쿼럼 센싱
균막을 이해하는 가장 중요한 발전은 쿼럼 센싱 (QS)에 대한 발견이고 이를 통하여 균막-형성 세균은, 이들의 스스로의 존재를 소통하고 소정의 역가에 도달하면 균막 형성을 개시한다. 분자-수준의 소통 '촉발' 검색을 통하여 그람음성균 세균에서 주요 쿼럼 센싱 소통 분자가 아실 호모세린 락톤 (AHL)임을 확인하였다. 그람양성균 세균에서, 쿼럼 센싱은 최소한 3단계의 연속반응에 관여하지만, 최소한 일부 종에서 지배적인 것은 AHL이다. 따라서, 이제는 그람음성균 및 그람양성균 세균 모두에서, QS 신호 검출은 유전자 발현에 의한 것 임을 이해하게 되었다. AHL이 센싱 분자 결합 부위를 점유할 수 있을 때, 연속반응을 시작하고 이에 따라 엑소다당류 '점액'인 균막이 형성된다.
그람양성균 세균에서 유사한 분자 계열들이 쿼럼 센싱 기능을 제공하지만, 연구 사례들이 적다. 최소한 일부 경우에, 그람양성균 세균은 3단계 쿼럼 센싱 경로를 이용하지만, AHL가 관여되는 경로가 주요한 특징이다. 최소한 하나의 사례인 해양 유기체인 비브리오 하르베이 (Vibrio harveyi)에서, QS 시스템이 연구되었고, 3개의 병렬적 시스템에 관여된다. 더욱 복잡한 경우에도, AHL 시스템이 일차적이다. 이러한 특정 사례에서, AHL 변형은 N-(3-히드록시부타노일) 호모세린 락톤이다.
AHL은 모두 락톤 고리 및 3-위치 N-원자를 가진다. 구조 변형은 주로 N-결합 사슬에서 일어나고, 크기, 형태, 사슬 길이, 포화 및 헤테로-원자의 존재 및 부재의 변형이다. 변형은 종마다 다르다. 이러한 변형 중 N-결합 측쇄 포화도가 있다. 측쇄가 환형인 경우는 적다. AHL이 촉발 분자의 활성 부위에 결합하여 균막 형성 블록인 엑소다당류 (EPS) 형성을 개시한다는 증거가 있다. 본 증거에는 일련의 3-치환된 푸라논이 AHL 결합에 강력한 길항제라는 증거가 포함된다. 이들 푸라논은 구조적으로 AHL와 유사하고, 물론 일부는 천연적으로 발생하고 일부는 합성되며, 일부는 예를들면 Br과 같이 헤테로-원자로 치환되고 거의 유사한 구조의 측쇄로 3-치환된다. 때로는, 푸라논 고리 구조에 불포화 (즉, C=C 결합)가 존재하고, 이것은 AHL 락톤 고리와 직접 유사하지는 않다. 이러한 고리-불포화는 푸라논의 AHL 길항성을 방해하지 않는다. 푸라논의 핵심 구조 요소는 측쇄보다는 고리이므로, 측쇄에서 변화는 길항성을 변화시키지 않지만, 고리 치환체에서 예를들면 할로겐 치환은 변화시킨다.
푸라논 거동의 두 번째 유의한 특징은 푸라논이 일반적으로 AHL 결합을 완전하게 저해할 수 없다는 것이다. 이것은 포괄적으로 천연 AHL 및 수용체 간, 또는 (비-천연) 푸라논 유사 구조 및 수용체 간 경쟁 결합으로 이해된다. 이러한 경우, 완전히 이해되지 않았지만 경쟁 결합은 가역적일 가능성이 가장 높다.
두 경우 모두 결합이 가역적이라고 가정하면, 식 1 및 식 2에서 평형이 적용될 수 있다: [LuX-1 개시자] = 1라고 하자.
식 1: LuX 1 개시자 + AHL ⇔ LuX 1-AHL
K AHL = [LuX 1-AHL]/[AHL]
식 2: Lux 1 유도자 + Fur ⇔ LuX 1 - Fur
K Fur = [LuX 1-Fur]/ [Fur] 여기서 Kfur ~ 1
Kfur의 K-값은 유사한 반응의 값들에 기초하여 근사치가 적용된다. 본원의 항균제 설계는 균막 파괴에 유효할 수 있는 알코올 (즉, 특히 에탄올 (EtOH)) 및 AHL 간 반응을 고려하였다. 본원의 항균제는 EtOH, 과산화수소 (H2O2), 및 킬레이터, 특히 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA)의 유리한 혼합물로 구성된다. 따라서, 본원의 항균제는 이러한 간단한 조성에 기반하여 최소한 두 가지의 항-균막 특성을 가진다.
EDTA는 일부 균막 파괴성이 보고되고, EtOH는 부유상태뿐 아니라 균막 점유 세균을 포함하여 다종의 균막 세균에 독성이다. 병원성 유기체 제거 영역을 높이기 위하여, 본원의 항균제는 균막 형성을 억제하고 저해한다. 이러한 전략은 균막 형성을 억제하여, 따라서 부유상태 세균 비율을 높이고, 즉, 항균제 또는 항생제로 더욱 살균될 수 있는 상태로 유지시켜 본원의 항균제 살생 영역을 개선하는 것이다. 이러한 목적 달성 수단은 QS 시스템을 교란하는 것이고 이에 따라 부유상태에서 균막 상태로의 전이가 저해된다.
본원에서의 AHL 파열 방법은 선행 작업과는 다르다. 특히 AHL-결합 부위를 점유하는 효소 방해 물질을 개발하는 것이 아니라, AHL 자체의 화학 구조를 변경시키는 것이다. AHL이 QS에서 요구하는 임계수준에 도달하지 못하면, 모든 세균은 미-보호 및 영양적 상태로 남을 것이다.
온화한 온도, 거의 중성 pH 및 본원의 항생제와 같은 알코올 수용액에서 AHL 분자를 비-산화적으로 파괴할 수 있는 여러 공지된 반응들이 있다.
선택 1: 락톤기의 개환 가수분해:
AHL + H2O < = > HO-(CH2)2-CH-(CONH-R)-COOH
선택 2: 락톤기의 개환 가에탄올 분해(즉, 에스테르 교환반응):
AHL + EtOH < = > HO-(CH2)2-CH-(CONH-R)-COOEt
선택 3: 물에 의한 측쇄 아미드기의 가수분해:
AHL + H2O < = > 3-아미노 테트라히드로푸란-2-온 + HOOC-R (일반적으로 지방산)
이들 모든 반응은 평행적이고, 비평행상수는 찾기 어렵다. 그러나, 여러 화학적 원리를 적용하여 반응 인자들을 예측하여 이들의 균막 억제 또는 저해 가능성을 결정할 수 있다. 먼저, 가수분해 평행상수가 비호의적으로 작다고 하더라도, 예를들면, AHL 구조가 개환 가수분해 또는 가에탄올분해의 열역학 또는 동력학에 의해 호의적이라고 하여도, 농도 차이가 크므로 상당한 정도의 반응이 진행될 수 있다. AHL은 나노몰 (nM) 농도에서 활성인 것으로 알려져 있다. 한편, 본원에서 전형적인 항균제는, 예를들면, 수중에 부피비로 20-60% EtOH을 함유한다. 이들 용액 밀도는 거의 1.0-1.2 g/mL이다. 이것은 60% EtOH 용액이 약 500-600 g/L의 EtOH, 즉, 약 11 M의 EtOH 및 약 28-30 M의 물을 가진다는 것을 의미한다. 이러한 수준은 AHL 농도 대비 109 배이다. 따라서, 평행상수가 매우 비호의적이라고 하여도, 작지만 상당히 충분한 정도의 가수분해/가에탄올분해반응이 평행에서 기대된다.
그러나, 본 발명의 항균제에는 H2O2가 전형적으로 약 3-6% (약 1.5 M - 3.0 M) 수준으로 존재하므로 2 단계 반응, 즉t 가수분해/가에탄올분해 생성물의 산화적 소모가 진행된다. 과산화물 반응은 일반적으로 반응성 자유라디칼에 기반한 신속한 동력학에 의해, 및/또는 반응생성물의 물리적 이탈로 인해, 예를들면 기체 방출로 촉진된다. 따라서, 이러한 상황에서, 평형 물질들이 다른 종으로 신속하게 전환되므로 변형되지 않은 AHL 및 물 또는 에탄올 간 평형은 신속하게 가수분해되거나 에탄올 분해된 생성물로 이동된다. AHL은 따라서 용액에서 제거되거나 농도는 임계적 QS 한도보다 낮은 수준으로 유지된다. 따라서, 세균 농도가 높다고 하더라도 QS은 교란된다.
본원의 항균제
본원의 항균제는 알코올, 과산화물 또는 과산화물-발생제 및 킬레이트화제를 포함하며, 나머지는 물로 구성된다. 본원 항균제의 유일한 설계 특징 및 개별 성분들의 조합을 통한 상승효과는 단일-성분 처리에 의한 단점을 회피하는 넓은 영역의 효과를 제공한다.
본원의 항균제는 알코올, 바람직하게는 저분자량 알코올을 포함한다. 알코올은 약 1부피% 내지 약 95부피%, 바람직하게는 약 20부피% 내지 약 60부피%, 및 더욱 바람직하게는 약 50부피% 농도로 존재한다. 본원에서 고려될 수 있는 예시적 알코올은 제한적이지 않지만 에탄올, 이소프로필 알코올, n-프로필 알코올, 부탄올, 펜탄올, 페놀 및 페놀 유도체, 푸라놀 및 푸라놀 유도체, 사슬, 고리 및 방향족을 포함하는 디올, 트리올, 폴리올, 및 기타 등을 포함한다. 바람직하게는 약 50부피%의 에탄올을 함유하는 항균제가 바람직하다.
또한 본원의 항균제는 과산화물 또는 과산화물 발생제를 포함한다. 약 0.05부피% 내지 약 40부피%, 바람직하게는 약 0.05부피% 내지 약 10부피%, 및 더욱 바람직하게는 약 1.5부피%의 농도로 존재한다. 본원에서 고려될 수 있는 예시적 과산화물 또는 과산화물-발생제는 제한적이지 않지만 과산화수소 H2O2, 카르바미드 과산화물 (즉, 우레아 과산화물), 과산 예를들면 과산화초산, 과산화벤조산, 아세트산무수물, 및 기타 등을 포함한다. 일부 경우에, 자유-수산기 또는 자유-라디칼 발생 물질이 존재할 수 있고 과산화수소를 대체할 수 있다. 본원에서 고려될 수 있는 예시적 자유-라디칼 발생물질은 제한적이지 않지만 아세톤 과산화물, t-부틸 과산화물, 디-t-부틸 디아진 ((t-Bu)2 N2), 및 기타 등을 포함한다. 기타 자유-라디칼 발생 물질은 예를들면, UV 노출로 자유라디칼을 발생시키는 것을 포함한다. 바람직하게는 약 1.5부피%의 H2O2를 포함하는 항균제가 바람직하다.
또한 본원의 항균제는 하나 이상의 킬레이트화제 (킬레이터)를 포함한다. 이들은 본원의 항균제에서 특정 용도에 대하여 원하는 수준으로 용액의 pH가 조절될 때의 형태로 존재한다. 본원에서 고려될 수 있는 예시적 킬레이트화제는 제한적이지 않지만 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 시트레이트, 및 이들의 염, 기타 치환된 화합물, 예를들면 살리실산 또는 살리실산에스테르 및 기타 등을 포함한다. 바람직하게는 약 5 mg/mL 내지 약 50 mg/mL, 더욱 바람직하게는 약 10 mg/mL 농도의 EDTA를 포함하는 항균제가 바람직하다.
특정 이론에 구애되지 않고, 킬레이터는 다양한 무기 또는 유기이온들과 강한 결합을 형성하여 여러 대사과정에서 이들의 활용을 방해하는 것으로 알려져. 특히, 이에 따라 대사작용에서 특정 과정을 유지하거나 유발시키는 소정의 단백질 및/또는 효소 시스템에 의한 이들 이온에 대한 결합 또는 이용이 방해된다. 여러 이온들을 결합하는 예시적 단백질은 금속단백질분해효소 (metal metalloproteinase, MMP)이고, 이것은 아연 (Zn+2)과 같은2가 양이온과 결합된다. EDTA와 같은 킬레이트화제의 킬레이트 효과는 MMP에서 (기능에 필수적인) Zn+2 이온을 탈취하여 MMP 활성을 억제하는 것이다. 따라서, 본원의 항균제에서 킬레이트화제 (예를들면 EDTA)는 MMP에 의해 유발되는 조직 파열을 조절, 억제 또는 회피하는데 조력한다. 금속단백질분해효소 역시 2가 양이온, 예를들면, 아연을 필요로 하므로, EDTA 또는 유사한 킬레이터의 다른 표적일 수 있다. 기타 금속단백질분해효소가 고려될 수도 있다.
아연집게 단백질은 DNA 결합 보호 단백질로 일반적으로 발견된다. 이들은 일반적으로 루프 당 하나의 아연 이온과 결합하는 보존적 His-Cys 모티프가 있는 하나 이상의 짧은 루프(들)을 가진다. 이들은 DNA 분자를 단백질 "장갑"으로 감싸고 다시 DNA 나선을 따라 유격된 하나 이상의 삽입 아연 집게로 제자리에 고정시킴으로써 DNA 보호 기능을 제공한다. 일반적으로, 아연 집게 형성 및 안정성은 자유 Zn+2와 결합하고 함량을 조절할 수 있는 EDTA와 같은 킬레이터에 의해 파손될 수 있으므로, 이러한 수단에 따라 본원의 항균제는 DNA가 기타 제제에 노출되는 것에 대한 보호 정도를 변경시킬 수 있다.
더불어, 2가 이온들, 특히 Mg+2 및 Ca+2 이온들은 거대 균막을 형성하는 지질다당류 기질의 형성 및/또는 유지에 필요하다고 알려져 있다. 최소한 의료적으로 중요한 균막 형성 유기체의 경우 EDTA는 형성되어 있는 균막을 파괴하거나 완전히 분해하고, 이들의 형성을 저지하거나 억제하는 능력을 부여한다고 알려져 있다. 따라서 EDTA 또는 기타 킬레이터를 특히 기타 활성 성분과 함께 본원의 항균제에 포함하면, 균막 억제 및 근절에 상승적으로 유용할 것이라고 제안하는 것은 합리적이다.
본원의 항균제가 환자 혈액과 접할 가능성이 있는 경우, 항균제에 항응고제가 포함되는 것이 바람직하다. EDTA는 현대 의료적 실무에서 예를들면 채혈관 예를들면, Vacutainers® (Becton Dickinson and Company, Rutherford NJ) 에서 항응고제로 자주 적용된다. 예를들면, 금속 제독요법의 경우 무엇보다도 중금속 (예를들면, 납, Pb) 독성을 완화하기 위하여 정맥내 적용이 알려져 있다. 따라서 EDTA의 항응고제 기능은 특히 혈액-접촉 상황에서 본원 항균제의 추가적 기능이다 본원의 항균제에 EDTA가 포함되는 다른 유의한 이점은 환자 혈류와 접촉되는 카테터 잠금액 (lock solution)의 경우이다. EDTA는 IV 요법에 적합하며, 통상 중금속제독 치료에 사용된다.
EDTA는 여러 형태, 예를들면, 순수 산 또는, 예를들면, 2나트륨 염 또는, 예를들면, 칼슘 2나트륨 염, 2칼륨 염, 또는 4나트륨 염으로 사용된다. 이들 모든 경우 및 기타에서, 본원의 항균제의 EDTA 실제 이온 조성은 EDTA가 완충액으로 작용하는 pH 조절로 조정된다. 또한, EDTA는 과산화물을 2가-촉매화 분해로부터 보호하여 본원의 항균 용액에서 보호 기능을 제공한다.
본원에서는, EDTA는 예를들면, 에탄올, 과산화물 또는 과산화물-발생제 예를들면 과산화수소 (H2O2) 용액에서 상대적으로 낮은 용해도를 가지지만 강력한 공-용매로 기능할 수 있다는 놀라운 사실을 제공한다. 예를들면, 50% v/v 또는 이상의 에탄올 용액, 및 거의 생리적 pH이지만 H2O2가 부재하는 용액에서, EDTA 용해도는 10 mg/mL 이하로 제한된다. 그러나, 1-2% 수준으로 H2O2 가 존재하면, 0℃ 이하에서도 EDTA가 10 mg/mL 및 최소한 50-60% v/v 에탄올 용액이 쉽게 제조되고 안정적이다 (즉, 침전 또는 기타 변화가 관찰되지 않는다). 또한, 50% v/v 에탄올에서, 6% H2O2가 존재하면 27℃ 및 0℃ 모두에서 EDTA는 40 mg/mL 정도의 고농도로 용해한다. 용액 중 물의 총량을 일정하게 유지할 때에도 이러한 효과가 발생한다는 사실로부터 이러한 예기치 못한 효과는 H2O2와 도입되는 추가적인 물로 인한 것이 아니다.
따라서, 본원 항균제의 개별 성분들의 유일한 조합으로 상대적으로 높은 농도의 에탄올, 높은 농도의 EDTA 및 과산화수소 수준이 가능하며 이는 다른 수단들로는 가능하지 않다. 본원의 항균제는 예기치 못한 안정성을 가지지만, 항균제로서의 강력한 기능 및 용도를 보인다. 안정성 연구를 통하여 에탄올 고농도 (50%) 및 EDTA 고농도 (10 mg/mL 또는 이상)를 가지는 4% H2O2 용액의 (실온) 보관 기간은 14 개월 이상이고 모든 과산화물 및 알코올 효과를 실질적으로 보유한다. H2O2에 의해 제공되는 침전에 대한 예상치 못한 EDTA 안정성, 및 EDTA에 의해 제공되는 분해에 대한 과산화수소 안정성은 불활성계에서는 볼 수 없고 공생관계와 유사한 상승효과의 예이다. 본원의 항균제를 특정 용도로 적용하기 위한 추가적인 킬레이터가 사용될 수 있다. 이러한 예시로는 제한적이지 않지만 디피콜린산, 시트르산염, 피리딘 유도체, 다양한 디아민 또는 치환된 디아민, 및 기타 등을 포함한다.
예기치 못한 안정성과 더불어, 본원의 항균제에서 상대적으로 높은 농도의 알코올 (예를들면 에탄올)은 조합되는 과산화물 (예를들면 H2O2) 및 킬레이트화제 (예를들면 EDTA)에 의해 부여되는 유일한 특성들로 인하여 실질적으로 완전한 살균력을 제공할 수 있다. 예를들면, 일부 자료에 의하면 H2O2 에 의한 균막 침투는 균막 외면 (원위면) 근처 과산화물-반응성 물질, 예를들면, 카탈라아제 또는 과산화효소 존재로 인하여 감소될 수 있고 낮은 농도만이 깊게 침투된다. 본원의 항균제에서 에탄올은 Mukergee 등에 의한 효과에 따라 이러한 잠재적 H2O2 침투 감소를 완화시킨다. 일부 의료적 병태에서, 예를들면, 칸디다 알비칸스에서, 에탄올이 존재하면 알코올 탈수소효소 (ADH) 존재 또는 작용으로 균막 두께를 상당히 감소시킬 수 있다. 예를들면, 카테터의 균막 집락이 감소된다. 또한, 에탄올은 효소 및 보조인자 NADH 대비 고농도로 존재한다. 특히 알코올 탈수소효소의 기작 단계 중 하나는 자유 Zn+2 이온을 이용하므로 에탄올 소비는 극히 제한적이다. 따라서, 아연 결합 EDTA 및 ADH에 대한 제한된 NADH 보조인자로 균막 구조 자체에 대한 동시적 공격의 조합된 항균제 작용에서, 총 에탄올 중 일부만이 소모되고 상당한 잔여물은 균막을 신속하게 침투하여, 살균력을 전달할 수 있다.
점증제 (예를들면 증점제 또는 겔화제) 역시 필요할 수 있다. 예시적 점증제는 제한적이지 않지만 카르복시메틸 셀룰로스 (CMC), 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 메틸 셀룰로스, 메틸 히드록시에틸 셀룰로스 (MHEC), 히드록시에틸 셀룰로스, 소듐 히드록시알킬 셀룰로스, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 무엇보다도, 실리콘-기반 생성물 예를들면 디메티콘 및 실리콘 겔에 제한되지 않는 기타 점증제도 고려된다. 바람직하게는 약 0.7부피%의 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)를 포함하는 항균제가 바람직하다.
추가적인 성분들이 본원의 항균제에 포함될 수 있다. 특정 용도를 위하여 항균제 pH를 통상 조절할 필요가 있다. 예를들면, 항균제가 산성으로 생성되는 분야에서, 수산화나트륨 용액이 전형적이지만 전적이지는 않는 염기가 첨가되어 원하는 pH 또는 생리적 pH로 조절할 수 있다. 달리, 항균제가 생성될 때 염기인 경우, 염산, 시트르산, 또는 아세트산이 전형적이지만 전적이지는 않는 산이 첨가되어 원하는 pH 또는 생리적 pH로 조절할 수 있다. 일부 실시예들에서, 항균제가 약간 비-중성 또는 비-생리적 pH의 경우가 필요하며, 이 경우 추가적인 조절이 이루어질 수 있다. 극단적인 경우, 중성에서 멀어진 항균제가 필요할 수 있고, 이 경우 추가적인 완충액이 필요할 수 있다. 이러한 완충액은 본 분야의 실무자에게 공지되어 있고 여러 종류가 사용될 수 있다.
항균제의 나머지는 물로 이루어진다.
항균제 조성 (예를들면 성분들의 세기)은 개별 필요에 따라 재단될 수 있다. 예를들면, 조성은 인자들 예를들면 외상 특성, 상처 깊이, 외상 후 경과 시간, 중복감염, 혈관분포상태 및 전체적인 환자 상태 (예를들면, 쇼크, 신부전, 심폐부전, 응고이상)에 따라 달라진다. 달리, 본원의 항균제는 의료적 드레싱과 연관되어 적용될 수 있다. 바람직하게는, 드레싱 재료는 원하는 의료적 구역에 항균제를 방출할 수 있는 비-독성 재료일 수 있다. 적합한 드레싱 재료는 외상 특성 및 환자의 전반적인 상태에 따라 달라질 것이다.
본원의 항균제는 소정의 용도에서 바람직하게는 용액 형태이다. 본원의 항균제는 다른 용도에서 바람직하게는 다른 형태 예를들면 겔, 크림, 연고, 점액, 주사액, 분무제, 정제 및 기타 형태일 수 있다.
본원의 항균제는 환자의 전반적 상태 및 필요한 의료 집중에 따라 시간 주기에 1회 또는 다중 투여량으로 투여될 수 있다.
본원의 항균제는 제한적이지 않지만 국소 적용, 정맥내 주사, 복강내 주사 또는 주입, 근육내 주사 또는 주입, 병변내 주사 (예를들면 종양 내부), 피하 주사 또는 주입, 피내 주사, 좌제, 질좌제, 정관 적용, 또는 비강 경로를 포함한 여러 수단으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 본원의 항균제는 국소 적용으로 투여된다.
본원의 항균제는 제한적이지 않지만 상처 부위 (상처 구역 주변 피부 포함), 카테터 부위, 수술 부위, 주사 부위, 카테터, 카테터 내강, 열화상 부위, 화학화상 부위, 방사선 화상 부위, 피부 병변 (찰과상), 구강 부위 (예를들면 백반, 제자리 암종, 구강 암종, "구강 궤양" (즉, 개방성 병변), 뼈 부위 (예를들면, 황색포도상구균, 녹농균, 아시네토박터균에 의한 골수염이 있는), 항문 부위, 질 부위, 자궁경부 부위, 외음 부위, 음경 부위, 궤양성 피부 부위 (예를들면, 당뇨병성 족부 궤양, 욕창 ("와창") 부위), 여드름 부위 (예를들면, 안면, 체간, 및 기타), 광선각화 부위, 염증 부위, 자극 부위, 위 부위, 위장관 부위 (상부 및 하부), 식도 부위, 식도위장관 부위, 내장 부위, 심장 부위, 혈관 부위, 비강 부위, 비강인두 부위, 및 귀 부위 및 카테터 잠금액을 포함한 많은 영역에 투여될 수 있다.
항균제 적용 예시
본원의 항균제는 미생물 성장을 억제하거나 감소시킬 목적으로 제공된다. 또한 본원의 항균제는 미생물 성장을 억제하거나 감소시키기 위하여 제공될 수 있다.
본원의 항균제는 미생물 감염을 억제하거나 감소시킬 목적으로 제공된다. 또한 본원의 항균제는 미생물 감염을 억제하거나 감소시키기 위하여 제공될 수 있다.
미생물 성장 또는 미생물 감염은 제한적이지 않지만 세균, 진균, 원충 및 바이러스를 포함하는 상이한 미생물로 인한 것이다. 소정의 적용에 있어서, 미생물 성장 또는 미생물 감염은 제한적이지 않지만 카테터, 스텐트, 의료 이식구, 치과 기기 및 이식구, 이식 보철기구 및 이식구, 및 심장기기 및 이식구를 포함한 의료기기와 연관된다.
또한 본원의 항균제는 병원성 미생물에 의한 개체 또는 환자의 조직 또는 혈류 접근이 용이한 개체 또는 환자의 신체 외부 위험 표면 및 위치에 제공될 수 있다. 이러한 부위는 제한적이지 않지만, 카테터 내강, 카테터 삽입 부위, 및 카테터 포트를 포함한다. 정맥내 장비 등에도 사용될 수 있다. 더불어, 상처, 화상, 피부 병변 및 수포, 구강, 자궁경부, 질, 외음, 음경, 항문 부위, 식도 부위, 위 부위, 위장관 부위, 식도위장관 부위, 내장 부위 등이 본원의 항균제 사용처로 고려된다. 예를들면, 본원의 항균제는 내시경 검사 또는 방사선 관 배치 및 관내 주입 부위에 제공될 수 있다.
본원의 항균제는 면역조절자로 적용되어 기질 금속단백질분해효소 (MMPs) 또는 기타 시토카인 또는 케모카인과 반응하여 이들 선천적 발생 물질 및 하부 조직 간의 작용을 조절할 수 있다. 이들 선천적 발생 물질의 과다발현은 바람직하지 않거나 유해한 염증 및 기타 외상 또는 질병 치유 또는 회복과 연관되는 장애를 유발할 수 있다.
따라서, 본원의 항균제는 MMP, 시토카인 또는 케모카인, 또는 TNF-알파 차단자의 함량, 수준 또는 활성을, 일반적으로 화학적 상호작용에 의해 조정 또는 변경하기 위하여 사용될 수 있다. 예를들면, MMP는 기능하기 위하여 최소한 하나의 2가 금속이온, 일반적으로 Zn+ 2을 필요로 하므로 이렇게 명명된다. 본원의 항균제의 하나의 성분은 다가 금속이온과 배위 또는 안정화시키도록 설계되므로, 이들이 MMP에 의해 사용되지 않도록 한다. 예를들면, 종양괴사인자 (TNF)-알파 전환 효소 (TACE)는 MMP 및 비활성 세포-결합 전구체에서 TNF-알파를 방출하는 핵심 세다아제 (sheddase)이다. TACE 활성은 본원 항균제의 킬레이트화제에 의해 격리되어 버린 다가 금속이온 결핍으로 심하게 교란된다. 이것은 다시 활성 TNF-알파의 함량, 수준 및 활성 및 연관된 TNF-알파의 염증 촉진 효과를 감소시킨다. 유사하게, 본원의 항균제 다른 성분도 효소 분자 일부에 산화적 기능을 제공하여, 이들을 비활성 또는 변성시킨다. 이러한 산화 기능으로 효소 구조에 있는 함황 아미노산이 산화되고, 이러한 변경은 전하, 수소결합, 용매-결합 및 수화 특성, 및 결국 단백질 겹침 배열 및 단백질 형태의 변화로 나타나며, 상당한 촉매적 특성 변화를 유발한다. 또한 본원 항균제의 산화적 성분은 염증 촉진 시토카인 및 케모카인 (예를들면 IL-8, IL-12, IL-6 및 TNF-알파)에 공통적인 함황 아미노산을 산화시키고, 이에 따라 이들 단백질의 수준 및 활성을 상당히 변할 수 있다.
본 항균제 성분들에 의한 킬레이트 효과 및 산화적 기능에 대한 상승적 효과와 더불어, 용매와의 상호작용을 통하여 전반적인 생체 환경의 수화, 수소결합, 및 친수성/소수성 균형을 변경시킬 수 있다. 이러한 변화는 병원성 유기체에 중요한 여러 막들을 변경시키고, 바이러스 구조 변경 또는 세균의 표적 막 심지어는 진핵세포의 표적, 예를들면, 미토콘드리아의 소포체 (ER) 변경에 의한 발병력 변화에 중요할 수 있다. 유사하게, 이러한 변화는 인간을 포함한 다세포 유기체를 포함한 원핵생물 및 진핵생물의 세포간 및/또는 세포내 신호를 교란시켜 유의한 영향을 줄 수 있다. 인간을 포함한 더욱 고등 유기체에서, 이러한 화학적 신호는 예를들면, 발암상태, 암 진행상태 또는 전이상태에 있는 암을 포함한 여러 병태들에 관여된다. 본원의 항균제에 의해 제공되는 효과는 이러한 유기체에서의 화학적 신호를 제어하는 것에 가치가 있다.
또한 본원의 항균제는 친핵성 상호작용을 통하여 MMP, 시토카인 및 케모카인 함량, 수준 또는 활성을 조정하거나 변경시킬 수 있다. 예를들면, 본원의 항균제에서 EDTA는 금속이온 킬레이트화 뿐 아니라 두 아미노기들에 대한 친핵성 활성 부여 역할을 한다. EDTA의 친핵성 활성 결과 여러 생체 분자들, 특히 단백질 예를들면 시토카인 및 케모카인의 펩티드가 파괴되고, 이에 따라 기능이 교란된다. 더불어, 단백질에서 "루프" 및 "헤어핀"을 만드는 S-S 결합 역시 친핵체로 인하여 쉽게 파괴될 수 있어, 이에 따라 복잡한 3-D 구조 및 작용이 변경된다. 메티오닌 아미노산을 가지는 단백질 역시 H2O2의 산화 작용으로 3-D 구조 변경을 받아, Met-S-R 기는 쉽게 극성, 형태 및 용매 상호작용이 다른 Met-S(=O)-R 기로 전환된다. 따라서, 본원의 항균제는 많은 생체분자의 구조를 변경 및 파괴할 수 있어 활성 및 기능을 상당히 변화시킬 수 있다. 이러한, 예를들면, MMP 활성 및 기능 교란은 많은 하류 조건들 예를들면 종양 형성, 종양 진행, 종양 전이 및 혈관형성에 상당한 영향을 줄 수 있다. MMP는 발암상태, 진행상태 또는 전이상태에 있는 암의 여러 단계들에서 핵심적인 역할을 하는 것으로 특징되어 있다.
본원의 항균제는 일반적으로 시토카인 또는 케모카인 수준 또는 활성 및/또는 시토카인 또는 케모카인 수용체 수준 또는 활성을 억제하여 면역반응을 억제하거나 감소시킬 수 있다. 이러한 효과는 제한적이지 않지만 시토카인 또는 케모카인 및/또는 이들의 수용체를 화학적으로 억제 또는 변형시키는 많은 수단을 통하여 달성될 수 있다.
본원의 항균제는 전쟁 상처, 외상, 화상 또는 기타 치유 영역에서 기타 잠재적 유해 성분들을 비-활성 시키고 조직 손상 및 전신 독성을 감소시키는 수단을 제공한다. 이들 성분은 제한적이지 않지만 숙주 MMP, TNF-알파, 세균성 베타-락타마제 (다제내성 광범위항생제내성이질균 (ESBL) 포함), 카르바페네마제, 및 금속단백질분해효소를 포함한다. 이들 성분은 일반적으로 상대적으로 복잡한 단백질-기반 화합물이다. 그러나, 본원의 항균제는 광범위한 생화학적 반응을 제공하고, 이들 중 최소한 하나 이상의 반응은 유해한 과정을 교란 및/또는 완화시키는데 유효할 것이다. 개체의 치유 비율 및/또는 포괄적 복지는 시토카인, 케모카인 및 기타 염증성 분자의 숙주 과다-발현 결과인 부작용을 감소시켜 개선될 수 있다. 세균의 효소적 비활성을 억제하고 세균 및 진균의 독성을 낮추어 항균제의 전신 치료적 활성을 보존하면 숙주 생존율도 증가될 것이다.
따라서, 본원의 항균제는 염증성 병태를 억제하거나 감소시키도록 제공될 수 있다. 또한 본원의 항균제는 염증성 병태 치료를 위하여 제공될 수 있다. 일부 경우에, 염증성 병태는 미생물 성장 또는 미생물 감염과 연관된다. 다른 경우들에서, 염증성 병태는 의료기기와 연관된다.
예를들면, 미생물 감염 결과로 유발되는 염증반응 과정에서 시토카인, 케모카인 및 기타 염증성 분자들의 과다-발현은 또한 하류 병태들 또는 질환들의 개시, 발생 및/또는 진행에 기여할 수 있다.
예를들면, 만성 염증은 심혈관 질환 및 관련 장애들의 진행과 연관된다. 심장질환 발병기전에서 염증 모형 연구 결과 시토카인 및 기타 염증 촉진 매개자 (예를들면, C-반응성 단백질 (CRP), 종양괴사인자 (TNF-alpha)) 방출, 이에 따라 생화학적 연속 반응 개시 및 내피 손상 유발, 콜레스테롤 플라크 부착을 용이하게 함으로써 하여 만성 감염이 관여된다고 제안한다. 최근 연구에 의하면 C-반응성 단백질 (CRP) 수준이 높은 환자들은 심혈관 질환 (예를들면 죽상동맥경화증), 고혈압 및 당뇨병 위험이 높다고 밝힌다. CRP는 혈액에 있는 급성기 단백질이고 염증에 따라 수준이 상승된다. 이것은 통상 염증 및 감염 지표로 사용된다.
치주 질환은 심혈관 질환의 위험을 높이고 쇼크의 경우 위험이 더욱 높다는 연구가 있다. 역학 조사 결과 염증이 치주질환 및 심혈관 합병증 간 연결고리라는 것을 제안한다. 흥미롭게도, 만성 치주염 환자에서, 죽상동맥경화증 진행 위험과 연관되어 높은 수준의 CRP가 검출되었다. 치주 치료 결과 CRP 수준이 상당히 조절되었고 이것은 심혈관 질환을 가지는 개인들에게 유익할 수 있다. 본원의 항균제에 의한 치주 요법은 심혈관 질환이 있거나 발생 위험이 있는 개인들에서 유효할 수 있다. 따라서, 본원의 항균제는 심혈관 질환 및 관련 장애 치료 또는 심혈관 질환 및 관련 장애 발생 위험 감소에 유용할 수 있다.
염증 활성은 인슐린 내성 및 당뇨병의 핵심적 발병 역할을 하는 것으로 제안되고 있다. 예를들면, 염증성 생체지표 CRP는 당뇨 환자 및 비-당뇨 개인들의 인슐린 내성 및 심혈관 위험을 감시하기 위하여 적용된다. 특히 인슐린 내성을 표적으로 하는 당뇨치료약이 염증, 죽종형성, 따라서 심혈관 위험을 줄이면 개인에게 유익할 것이라는 가설을 실험하기 위한 많은 임상적 시도가 있었다. 임상적 연구 결과는 높은 수준의 CRP를 가지는 환자에게서 전신 혈관 염증 및 심대사 증후군을 억제하기 위하여 조기 인슐린 내성 치료가 유익하다는 것이다. 따라서, 본원의 항균제는 당뇨병 및 관련 장애들을 치료 또는 당뇨병 및 관련 장애들 발생 위험을 감소시키는 데 유용할 수 있다.
또한 만성 염증은 종양형성에 중요한 역할을 하는 것으로 보이고, 염증의 음성조절은 종양 억제로 작용할 수 있다는 것을 제안한다. 예를들면, 전신 염증에 관여하고 세포자살을 유도하는 하나의 매개자는 종양괴사인자 (TNF-알파)이다. TNF-알파의 주요 역할은 면역세포 조절에 있다. 또한 이것은 세포자살을 유도하고, 염증을 유발하며, 종양형성 및 바이러스 복제를 저해할 수 있다. 암을 포함한 여러 인간 질환에서 TNF-알파 생성의 조절 곤란이 나타난다. 따라서, 염증성 매개자, 예를들면 TNF-알파의 활성을 조절하면, 염증-매개성 암종형성을 조절하는데 유익할 수 있다. 달리, 활성 TNF-알파를 방출하는 TNF-알파 전환 효소 (TACE)를 조절하여도, 염증-매개성 암종형성 조절에 유익한 결과를 얻을 수 있다. 본원의 항균제는 암을 가지거나 발생 위험이 있는 개인에게 유익할 수 있다. 또한 전암상태, 암 진행 상태 또는 전이상태 등 여러 발암 상태에 있는 암이 본원에 포함될 수 있다.
(단백질 53 또는 종양 단백질 53로 알려진) p53은 다세포 유기체에서 중요한 종양 억제자/세포자살 촉진 단백질로 알려진 매개자이다. 이것은 세포주기를 조절하고, 따라서, 암 억제에 관여하는 종양 억제자 기능을 한다. 또한 p53은 포괄적인 염증 억제자이고 핵인자카파B (NFkappaB)의 길항제로 기능한다. 연구에 의하면 NFkappaB을 억제하도록 작용하는 p53은 종양 억제자 기능과 일치하는 생체내 선천 면역반응의 포괄적 '버퍼' 역할을 한다. 이것은 또한 면역조절이 염증-매개성 암종형성을 완화하거나 치료하는 유효한 방법이라는 증거를 제공한다. 본원의 항균제는 암을 가지거나 발생 위험이 있는 개인에게 유익할 수 있다. 또한 전암상태, 암 진행 상태 또는 전이상태 등 여러 발암 상태에 있는 암이 본원에 포함될 수 있다.
또한 p53의 세포자살촉진효과는 인체유두종바이러스 (HPVs) 및 암 진행과 연관된다. 예를들면, HPV 유형 16 종양단백질, E6은 p53와 복합체를 이루고 분해를 촉진한다. 흥미롭게도, HPV 유형 16은 또한 소정 암들 발생에 있어 역할을 하는 것으로 보인다. 세포자살 매개자는 암 조절에 관여되고 면역조절은 유효한 방법일 수 있다.
종양형성에서 표피성장인자 (EGF) 및 혈관내피성장인자 (VEGF) 역할도 잘 정리되어 있다. EGF는 세포성장, 증식 및 분열에 관여된다. EGF/EGFR (표피성장인자 수용체) 활성을 상향 조절하면 무제한적 세포분열, 암의 질병소질에 이를 수 있다. VEGF는 세포에 의해 생성되고 혈관형성이라고 알려진 과정인 신생혈관성장을 자극한다. 혈관형성은 종양 성장 및 전이에 필요하고 VEGF 억제를 통하여 혈관형성을 방해하고 전이를 교란시킬 수 있다. 면역조절은 EGF 및/또는 VEGF 경로에 의해 개시되거나 매개되는 암의 발생 및/또는 진행을 조절할 수 있는 유효한 방법일 수 있다. 흥미롭게도, 연구에 의하면 에탄올은 EGFR 분자의 구조적 및 기능적 변경을 유발시킬 수 있어, EGF 수용체 결합을 감소시키고, 이에 따라 수용체 키나제 활성 및 이의 생리적 기능을 방해할 수 있다. 따라서, 본원 항균제의 에탄올 성분은 EGFR 분자 활성 조절을 통하여 암 발생 및/또는 진행을 유효하게 조절할 수 있다.
본원은 본원의 항균제가 제자리 암종 상태 또는 침습적 암종 상태에 있는 백반 (사전-악성 병변) 또는 암 과정을 변형시키고 유의하고도 신속하게 개선시킬 수 있다는 것을 보인다. 백반은 만성 치주염, 및 과도한 양의 치태 축적으로 유발되는 치주 조직 만성 염증으로 특징되는 염증성 병태로 진단된 개체의 감염 구역에서 발생되었다. 만성 치주염은 숙주 반응을 유발시키는 그람음성균 및 그람양성균 치아 및 잇몸-관련 미생물 균막으로 개시되고, 뼈 및 연조직 파괴에 이른다. 이러한 질환은 여러 미생물 형태와 관련된다. 치주 병원체에서 유래되는 내독소에 대한 반응으로, 여러 파골세포-관련 매개자들은 치조골 및 치주인대와 같은 지지 결합조직을 파괴한다. 이러한 공격적 파괴의 일부 주요 구동자는 기질 금속단백질분해효소 (MMP), 카텝신, 및 기타 파골세포-유래 효소들을 포함한다. 저용량 항균성 항생제가 치주 병원체에 대한 숙주 반응을 변경시키기 위하여 사용되었지만, 독시시클린 또는 미노시클린 항생제를 사용한 국소적 치료는 구강 균주 내성을 유발하였을 뿐 아니라, 환자 신체 다른 부위들을 잠재적 감염으로 만들었을 뿐이다. 클로헤시딘의 구강 적용은 더욱 내성인 세균, 예를들면, 메티실린 내성 황색포도상구균 (MRSA)을 제거하지만, 지속적 염증 및 내성 병원체 전파에 이를 수 있다. 본원은 염증 반응 과정에 존재하는 시토카인, 케모카인 및 기타 염증성 분자에 의해 유도되는 2차적 표현일 수 있는 백반증 및 편평세포 암종 형태의 억제 및 치료에 유효하다는 것을 보인다.
암 발병기전에 있어서 바이러스 (및 바이러스 감염) 역할은 또 다른 의료 연구분야이다. 인체유두종바이러스 (HPV)는 인간을 감염시킬 수 있는 바이러스의 유두종 바이러스 계열의 일원이다. HPV 감염은 피부 또는 (예를들면 자궁경부, 외음, 질, 음경, 항문 및 인두중앙부에 있는) 점막의 중층상피에서 발생된다. "고-위험" HPV 유형에 의한 지속적 감염은 전암 병변 및 침습성 암으로 진행된다. 점차적 많은 연구를 통하여 HPV 감염 및 소정 유형의 암 (예를들면 음경 및 항문 암들) 사이 연결고리를 밝혔다. 또한 연구를 통하여 광범위한 HPV 유형 및 피부의 편평세포 암종 간 연결고리를 보였다. 일부는, 임의의 가능한 기본 바이러스 감염 또는 활성에 대한 효과를 통하여 본원의 항균제를 이용한 백반증 (편평세포 암종 형태)에 대한 유효한 치료가 매개될 수 있다. 또한 임의의 가능한 선행 염증성 활성에 의한 효과를 통하여 매개될 수 있다.
흥미롭게도, HPV E6 및 E7 단백질은 형성이상 및 편평세포 암종 촉진과 연관된다. 특히, E6 단백질은 p53 불활성, 세포자살 차단, 종말체효소 활성, 세포부착, 극성 및 상피 분화 교란, 전사 변경 및 항원인식 감소를 포함한 다양한 활성에 관여된다. E6 단백질은 4개의 시스테인 배열을 포함하며 이것은 두 개의 상대적으로 큰 아연 집게들을 구성하고, 완전한 기능을 위하여 이들 모두가 필요하다. 본원의 항균제는 자유 Zn+2 이온들을 격리하고 결합하는 킬레이트 기능을 통하여 E6 단백질의 아연 집게 형성 및 안정성을 방해할 수 있다. 이것은 HPV-매개성 암종을 억제하고 치료하기 위한 유효한 수단을 제공할 수 있다.
암 발병기전에 있어 바이러스 역할의 다른 예는 인간 헤르페스 바이러스 4 (HHV-4)라고도 칭하는 엡스타인-바 (Epstein-Barr) 바이러스 (EBV)에 의해 보여진다. 이것은 헤르페스 바이러스 중 암-유발 바이러스로 알려져 있고 사람에게서 가장 일반적인 바이러스의 하나이다. 본 바이러스가 특히 호지킨병, 버킷 림프종, 코인두 암종 및 HIV와 연관된 중추신경계 림프종 등 다중 암들의 발병기전에 주요한 역할을 한다는 강력한 증거가 존재한다. 코인두 암종의 경우, 본원의 항균제는 임의의 가능한 선행 바이러스 감염 또는 활성에 대한 효과를 통하여 암종을 억제하거나 치료하는 유효한 수단일 수 있다. 또한 이러한 효과는 임의의 가능한 선행 염증성 활성에 의해 매개될 수 있다.
또한 본원의 항균제는 단순 헤르페스 발병 결과인 "단순포진" 중증을 상당히 감소시키고 과정을 단축시키는 수단을 제공할 수 있다. 따라서, 본원의 항균제는 바이러스성 병태 또는 질환을 억제하거나 감소시키기 위하여 제공될 수 있다. 본원의 항균제는 바이러스성 병태 또는 질환을 치료하기 위하여 제공될 수 있다.
본 발명의 항균제에 대한 또 다른 적용은 입 또는 목 상부 내부에 고통스러운 개방성 통증을 일으키며 점막 파열로 특징되는 구강 궤양의 일 유형인 구강 궤양 (아프타 궤양)의 억제 및/또는 치료를 위한 것이다. 한때는 헤르페스 바이러스 감염으로 보았지만, 이제는 모든 구강 궤양을 주로 면역학적 및 허혈 기작으로 각각이 각자의 방식으로 신속하고도 자기-제한적 점막 파괴 능력을 가지는 다양한 질환 과정의 집합으로 보고 있다. 일부 개인들의 경우 궤양은 항원 자극, 특히 음식에 대한 이차적 또는 과민 반응이며, 다른 경우에는 일차적 자가면역 장애이다. 본원의 항균제는 구강 궤양 억제 및/또는 치료에 유용할 수 있다. 이러한 효과는 임의의 선행 바이러스 감염 또는 활성 또는 염증성 활성 조절에 의해 매개될 수 있다.
본원의 항균제는 기존 용법과 조합되어 보조요법으로 적용될 수 있다. 용어 "보조"는 "조합되어" 또는 "조합적으로" 용어와 상호교환적으로 사용되고 둘 이상의 치료적 또는 예방적 용법이 동일 질환의 치료 또는 저해에 효과가 있을 때 적용된다. 예를들면, 본원의 항균제는 암 관리에 있어서 보조요법으로 적용될 수 있다. 본원의 항균제는 항암 효능 및 화학요법 또는 방사선 요법 및 화학내성과 같은 부작용 조절 또는 감소 모두에 있어서 상승적 효과를 제공한다. 본원의 항균제는 기존 요법 투여량을 조절 (예를들면, 감소)할 수 있는 수단을 제공하여 심각한 부작용에 이를 수 있는 역치량에 이르지 않고도 원하는 효과를 얻을 수 있다. 예를들면, 본원의 항균제는 투여량 및/또는 방사선 요법 기간을 잠재적으로 줄이고 독성이 감소되면서도 효능을 증가시킴으로 수산기 라디칼 생성 및 암세포에 DNA 손상을 유발하는 방사선 요법에 대한 보조치료로 적용될 수 있다. 이러한 보조치료는 동시적, 순차적 또는 기존 요법과는 개별적 투여로 달성될 수 있다.
따라서, 본원의 항균제는 미생물 성장 또는 감염으로부터 또는 이와 연관된 병태 또는 질환을 억제하거나 감소시키기 위하여 제공될 수 있다. 또한 본원의 항균제는 미생물 성장 또는 감염으로부터 또는 이와 연관된 병태 또는 질환을 치료하기 위하여 제공될 수 있다. 이러한 병태들은 제한적이지 않지만 염증성 질환, 바이러스성 질환 및 암 또는 전암상태를 포함한다.
본원의 항균제는 사람 및 동물 환자 표적 구역 특히 상처, 화상, 수술 부위, 및 카테터 삽입 부위의 화학적 환경을 변경시켜 이러한 부위에서 통상 발견되는 다양한 범주의 물질로 인한 세포 손상 및/또는 독성을 억제하기 위한 수단을 제공한다. 이러한 물질은 농도 및 기타 인자들에 따라 유익한 효과 및 유해한 효과를 가진다. 이들은 통상 아주 낮은 수준, 일반적으로 마이크로몰 또는 심지어는 나노몰 수준 (10-9) 수준, 및 일부 경우에 피코몰 (10-12) 수준으로 존재한다. 항균제의 조합 성분들은 상당히 더 높은 수준 (즉, 밀리몰 또는 몰)으로 존재하고, 이것은 그렇지 않으면 비호의적일 수 있는 반응에 대한 구동 효과를 가지고, 반응을 완결시킬 수 있으므로 따라서, 본원은 이러한 수준에서 일련의 반응 가능성을 제공한다.
본원의 항균제는 의료기기에 의한 부위들을 목적으로 제공될 수 있다. 일회성 또는 영구 또는 유치 카테터 (예를들면, 중심 정맥 카테터, 투석 카테터, 장기 관통 중심 정맥 카테터, 단기 중심 정맥 카테터, 말초 삽입 중심 카테터, 말초 정맥 카테터, 폐동맥 카테터, 요로 카테터, 및 복막 카테터), 요로 기기, 혈관 이식편, 혈관 카테터 포트, 상처 배액관, 심실 카테터, 수두증 션트, 심장판막, 심장보조기기 (예를들면, 좌심실보조기기), 박동조율기, 실금기기, 음경 이식구, 외음기기, 소형 또는 임시 관절 대체구, 요로 확장기, 캐뉼러, 탄성체, 수화겔, 수술장비, 치과장비 예를들면 치과접시, 튜브, 예를들면 정맥내 튜브, 호흡관, 접착제 (예를들면, 수화겔 접착제, 핫멜트 접착제, 실리콘-기반 접착제 또는 용매-기반 접착제), 붕대, 정형외과 이식구 및 기타 의료 및 치과분야에서 사용되는 기기를 포함한 의료기기는 본원의 항균제로 처리 또는 도포될 수 있고 의료 및 치과 장비에 포함될 수 있다. 또한 의료기기는 인간 또는 기타 동물에 삽입되거나 이식되거나 삽입 또는 이식 부위 근처 피부와 같이 삽입 또는 부위 부위에 놓이는 임의의 기구를 포함한다. 의료기기는 또한 수술실, 응급실, 병원 공간, 진료실, 및 욕실에 있는 장비 표면을 포함한다.
본원의 항균제는 살정자 및 항균제로 유효할 수 있고, 이는 성적 전달 질환의 확산을 방지할 수 있다. 백신과 함께 HPV 전파 방지는 일부 질 및 구강인두 암종뿐 아니라 자궁경부 암을 크게 감소시킬 수 있다. 본원의 항균제는 단독으로 또는 격막, 스폰지 또는 콘돔과 같은 하나 이상의 피임방지방법과 조합적으로 투여될 수 있다.
본원의 항균제는 특히 임상 환경에서 세균, 진균, 바이러스 및 기생충 질환 전파를 감소 또는 억제하기 위하여 손에 적용될 대 세정제/살균제로 사용될 수 있다.
본원의 항균제는 세균 및 진균 유기체에 의해 형성되는 균막이 파괴되고 균막 형성자이든지 또는 우연히 포함, 포획되거나 또는 달리 존재하든지 균막에 감싸인 유기체가 사멸 또는 비-생존 및/또는 달리 비-위험적이 되도록 하기 위한 수단을 제공한다.
본원의 항균제는 세균 및 효모 포자가 포자 단계에서 완전히 사멸되거나 발아되지 못하여 무력하게 되거나 또는 발아되고 병원 잠재성이 발현되기 전에 신속하게 사멸될 수 있는 수단을 제공한다.
본원의 항균제는 균막 형성 미생물들이 이용하는 쿼럼 센싱 (QS) 기작을 교란하는 수단을 제공한다. 이들 기작은 유기물마다 다르고, 그람양성균 유기체는 그람음성균과는 일부 다른 QS 시스템을 이용하지만, 모든 경우에 QS 기능을 제공하는 분자 또는 일련의 분자가 존재한다. 많은 경우에, 이들은 본원의 항균제와의 반응으로 구조적 변화에 잠재적으로 민감한 단백질 분자이다. 가수분해, 알코올분해, 에스테르화, 에스테르 교환반응, 산화, 단백질 변성, 또는 자유 이온 및 부분적으로 결합된 양이온의 킬레이트화와 같은 반응의 가능성이 높다. 가수분해 또는 알코올 분해 표적 물질은, 예를들면, 아실 호모세린 락톤 (AHL, 그람양성균 균막 형성자의 QS 분자), 및 그람양성균의 기타 락톤 또는 에스테르 성분들이다. 또한 균막 영역은 킬레이터에 의해 파열되는 것으로 알려져 있고, 이는 균막 형성에 필수적인 2가, 3가 또는 기타 양이온에 대한 킬레이터의 결합효과에서 유래하는 것으로 보인다. 제한적이지는 않지만 일반적으로 EDTA가 바람직한 하나 이상의 킬레이터를 포함하면, 본원의 항균제에 이러한 기능을 제공한다.
칸디다 알비칸스
균막 연구가 늘어나고 사람 및 동물 발병기전에서 중요성이 더욱 인정됨에 따라, 다른 취약점들이 알려지게 되었다. 때로, 이러한 연구는 유기체-특이적이므로 포괄적 의료상 적용 가능성은 아직 알 수 없다. 한편, 중요한 병원체가 포함되므로 비록 적용 가능한 종의 범위가 좁다고 하더라도 의료적으로 중요한 치료 접근법을 제공한다. 예를들면, Mukherjee 등에 의하면 알코올 탈수소효소 (Adh1p)는 알코올-기반 기작을 통하여 카테터 표면에서의 칸디다 알비칸스균막 형성을 제한한다. 흥미롭게도, Adh1p 효소는 균막 형성에 필요하지만, 부유 C. 알비칸스 세포에 의해 일단 균막이 생성되면, 부유 함량에 비하여 Adh1p 생성은 크게 감소된다. 또한 흥미롭게도, 부유 및 균막 C. 알비칸스를 비교하면 알데히드를 에탄올로 전환시키는 Adh1p의 화학적 활성에 상당한 변화가 있다는 것을 알았다. 부유 형태에서 본 효소는 더 많은 양의 에탄올을 생성하고 균막에서는 알데히드 함량이 크게 상승된다. 이를 통하여 균막-결합 Adh1p는 알데히드를 에탄올로 처리할 수 없는 것으로 보이지만, 기작을 알 수는 없다. 그러나, 균막에서 에탄올 함량을 제한하면, C. 알비칸스는 Adh1p 활성을 하향-조절하고 추가적인 균막 성장을 일으킬 것이라 예상된다. 본원의 항균제는 높은 함량의 에탄올을 포함하며, 이것만으로도 균막 형성 감소 효과를 통하여 C. 알비칸스에 대한 상당한 활성을 제공한다. 더불어, 조합된 성분들은 신속하게 부유 C. 알비칸스에 대하여 활성이 있다는 것을 알았다 (미발표 자료). 높은 수준의 부유 세포 사멸능력 및 소수의 잔류 생존 세포에 의한 균막 형성 방지 조력 능력의 조합으로 카테터 및 기타 이식 기기의 칸디다 감염에 대하여 매우 실질적인 환자 보호가 가능할 것이다.
이러한 가정은 Baillie 및 Douglas 실험에 의해 지지된다. 이들 실험에 따르면 칸디다 균막이 최대 두께 및 밀도로 성장할 수 있는 물리적 조건을 만들고 이들의 화학적 조성을 연구하였다. 정적 조건에서, 균막 기질 형성은 최소화 되지만 유체 흐름에 의해 크게 향상되었다. 흥미로운 것은 부유 MIC의 여러 배의 수준에서도 기질 형성 정도는 플루시토신 및 3개의 아졸 화합물을 포함한 항-진균제에 대한 균막의 감수성에 영향을 주지 않는다는 것이다.
Andes 등은 균막 기질의 두께/밀도를 달리하여 민감성의 독립성을 확인하며, 칸디다에서, 감염 제어 또는 제거의 중요성을 보이는 데이터를 언급하고 있다. 대부분의 칸디다 혈증 사례는 카테터가 관여되며, 최고로 71% 사례가 카테터와 연관된다. 카테터-관련 칸디다 혈류 감염에서, 카테터 보유 환자는 41%의 치사율을 보였다. Andes 등은 또한 카테터 표면 재질 또는 기타 플라스틱 기재에 따라 칸디다 균막 형성 거동에 상당한 차이가 있다고 밝히고 있다. 비슷한 중합체 재질이라고 하더라도, 예를들면, 폴리비닐클로라이드 (PVC)는 다른 제조업자가 제공할 때 차이를 보였다.
원래 적용 (application)이 유체 흐름이 최소이거나 없을 때의 의료기기를 포함한다는 점에서 이러한 실험은 양도인에게 특히 흥미롭다. 균막 기질이 흐름에 의해 자극되지 않는 이들 사례에서, 미생물들은 부유 상태로 잔류하고 따라서 용액에 더욱 취약한 경향이 있다.
황색포도상구균
최근 많은 의료적 주목을 받고 균막 방지 또는 완화에 대한 대안적 측면을 제공하는 또 다른 종은 황색포도상구균이다. 특히 MRSA, 즉, 메티실린 내성 S. aureus는 특히 문제이며 위험하다. Caiazza 및 O'Toole은 알파-헤모리신이라고도 칭하는 세포-대-세포 작용 촉진자 알파-톡신이 균막 형성에 필요하다는 것을 보였다. 예를들면 오토리신, 테이코산 및 표면 단백질과 같은 기타 물질이 균막 집락 조기 형성에 일체화 되지만, 알파-톡신이 필수적이다. 알파-톡신은 다당류 세포간 점착물 (PIA) 합성에 필요한 것으로 보인다. 알파-톡신은 친수성 단백질, MW = 34 kD로 특징되는 것으로 한동안 알려졌고 (예를들면, Bhakdi S, Tranum-Jensen J 참고), 유기체 표면 막에 대한 구멍-형성자로 보인다.
S. aureus 균막 완화에 본원의 항균제를 적용하면, 과산화수소가 S-S 결합의 산화적 절단, 메티오닌 메틸티오에테르의 술폭시드로의 산화, 유리 아미노기 및 유리 수산기 산화를 통하여 알파-톡신 구조를 공격하고 단백질 겹침을 방해할 것으로 주로 예상된다. 이러한 변화는 균막 형성을 조장하는 알파-톡신 능력을 방해할 수 있다. 기타 그람양성균 예를들면 일부 유사한 세포막 구조, 톡신 및 균막을 가지는 연쇄상 구균 종들은, 본원의 항균제 작용에 취약할 것이라 예상된다.
대장균, 클렙시엘라 및 녹농균을 포함한 그람음성균
지질 A로도 칭하는 지질다당류는 막지질의 생체합성에 필요한 제어 인자로 알려진 내독소이다. 지질 A는 일부 세균 세포 사멸로 방출되는 고도의 독성 성분들 중 하나이고 일부 경우에 독성 쇼크를 일으킨다. 지질 A 구조는 알려져 있다 (예를들면, Jia 등 참고). 전체적인 중심 구조는 실질적으로 불변이지만, 많은 종-의존적 변형이 알려져 있다. 당-고리-결합 OH 또는 당-고리-결합 NH의 일련의 (통상 4개의 사슬) 지방산 아실 에스테르 또는 아미드로부터 고도의 소수성 부분이 형성된다. 이들 4개의 사슬은 3' 위치에 수산기들을 가지고, 이들이 아실화 되어 통상 추가적인 2개의 사슬을 가지는 분자 내 거대 소수성 영역을 생성한다. Jia 등은 3' 수산기에 팔미토일 에스테르를 형성하여 하나의 수산기가 세균 외막 (OM)을 지나는 지질 수송에 참여한다고 밝힌다. 팔미토일 에스테르 형성을 통하여 보호 기능이 제공되며, 숙주 면역시스템 공격을 방지하고 내독소 형성을 제어한다.
본 접근방법은 내성 형성에 대한 선택적 압박을 제공하지 않으므로 세균에 의한 신속한 내성 형성을 피할 수 있다. 균막 형성에 이르는 기본적인 과정을 중지시키거나 간섭하여, 균막 형성을 통과하거나 역으로 작용하는 단순한 돌연변이 또는 단일한 일련의 돌연변이들을 예방할 수 있다 이러한 가설적 과정은 본원의 항균제 존재에서 진행될 수 있고 균막 형성자, 비-균막 형성자 및 포자를 포함한 넓은 영역의 미생물체를 살균할 수 있다는 것을 이미 보였다는 것을 이해하는 것이 중요하다. 예를들면 바실러스 세레우스 포자에 대하여, 본원의 항균제는 6-로그 집락 형성 단위 (CFU)보다 더 높은 포자 박멸에 의한 신속한 감소를 보인다 (미공개 결과). 본원의 항균제에 의해 촉진되는 다수의 상이한 물리화학적 반응들로 인하여, 증식성 유기체 또는 포자 생존율은, 보호 균막에서 조차, 극히 불가능할 것이고 특히 생식 가능성은 더욱 없어 보인다. 또한, 유전적 내성 형성 가능성은 더욱 낮을 것이다. 본원의 항균제 요법은 국소 적용을 포함하고 전신 요법에 적용되는 항균제를 포함하므로, 본원의 항균제는 일반적으로 사용되는 전신 항균제에 대한 내성을 촉진시키지 않을 것이다.
본원 항균제에 대하여 균막 및 이들 형성 관련 기타 효과들이 적용될 수 있다. 예를들면, 상기와 같이, 균막이 일단 형성되면, 동일 종의 부유 형태에 대한 치료적 수준과 비교할 때 공지 항생제의 효능은 수백 배 정도로 약화된다. 이러한 문제점은 일부 세균의 경우 균막 형성 과정 및 후 표현형을 변경시킨다는 점에서 더욱 악화된다. 예를들면, 녹농균은 균막 형성 과정에서 여러 표현형을 보이고, 최소한 4 단계들이 확인되나 하나의 단계에서는 다른 표현형에 없는 편모 형성 및 이용이 관여된다. 따라서, 균막 자체의 물리화학적 효과로 인한 "전통적" 항생제에 대한 잠재적 내성과 더불어, 유전자 발현에 있어 내인 변화의 영역이 발생하고, 이에 따라 전통적 항생제 사용 및 새로운 항생제 검색을 복잡하게 한다는 것은 명백하다. 게놈 부분 발현 변화로 외적 스트레스 또는 돌연변이원인이 적용되지 않아도 주어진 균막 종 내에서 다양성이 변화된다. 이러한 "변종"은 Boles 및 Singh가 보인 바와 같이 녹농균, 형광균 (Pseudomonas fluorescence), 비브리오 콜레라, 폐렴포도상구균 및 황색포도상구균의 균막에서 발생된다. 이들은 내인 산화 스트레스에 노출된 야생형 (WT) 유기체에서 생성되는 것으로 보인다. 항산화제, 예를들면, N-아세틸 시스테인 또는 L-프롤린을 첨가하면 WT의 변종 생성 능력이 감소되거나 제거된다. 재차, 균막 제어는 변종들이 적을수록 더욱 용이하다. 따라서 특히 표적 유기체가 변종을 형성하여 본원의 항균제 치료에 반응하는 일부 경우에 본원의 항균제를 "조율"하는 것이 필요하다. Cantin 및 Woods는 과산화수소가 시험관내에서 염소이온 (Cl-1)과 작용하여 차아염소산 (HOCl)을 형성하고, 이것은 다시 아미노글리코시드계 예를들면 토브라마이신 또는 젠타마이신 존재에서 반응하여 클로라민 류를 형성한다는 것을 보인다. 황-기반-산화적 스트레스 또는 산화적 손상에 대하여 5-티오-2-니트로벤젠을 모델 화합물로 이용하여, HOCl 함유 용액에 첨가한 디메틸 술폭시드 (DMSO)는 5-티오-2-니트로벤젠이 산화되는 것을 보호하지만, 젠타마이신 또는 토브라마이신 존재에서는 DMSO는 동일한 보호 작용을 할 수 없다는 것을 보였다. DMSO는 낮은 농도에서 사람에 대한 최소 독성 및 기타 방해 효과를 가지는 것으로 알려져 있으므로, DMSO 및 유사한 화합물은 산화 특성을 조율하기 위하여 본원의 항균제에 첨가될 수 있는 잠재적 첨가제이다. 유사하게, 산화 생성물은 친수성인 것으로 밝혀졌다. 본원의 항균제의 경우, 친수성 물질 (즉, 이온 등)이 수성상으로 이동되므로 혼합물 중 에탄올 부분은 상대적으로 더욱 소수성이 된다. 따라서 "유리된" 에탄올은 균막 형성자의 세포막 또는 세포벽을 포함한 지질 부분 및 이들의 EPS"요새"에 더욱 침투하고 더욱 독성으로 작용한다. 세균 쿼럼 센싱, 세균 세포독서 및 증식 및 균막 형성에 추가적인 유해 효과가 예상된다.
카테터를 포함하는 정맥내 주입요법에서, 카테터 포트 내면 및 내강에서 응고를 막고 살균성을 유지하는 것이 중요하다. 이러한 이유로, 주입 용액 (flush solution) 및 잠금액 (lock solution) 사용이 표준 실무가 되었다. 본원의 항균제는, 일 실시예에서, 유용한 카테터 잠금액이다. 본 실시예에서, 성분들에서 임의의 증점제 또는 겔화제를 배제하고 과산화물 수준을 약 0.5% -1.0%로 낮출 수 있다.
본원은 하기 특정 실시예를 통하여 더욱 설명된다. 이들 실시예는 단지 예시적 목적으로 제공되며 어떠한 방식으로도 본원의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 아니된다.
실시예
실시예 1: 항균제 제조
에탄올과 같은 저분자량 알코올, 과산화수소와 같은 과산화물 또는 과산화물-발생제, 및 EDTA와 같은 킬레이트화제를 여러 농도에서 혼합하여 본원의 항균제를 제조하였다.
간단하게, 원하는 양의 무수 2나트륨 EDTA 2수화물을 측정하여 50 mL 플라스크에 투입하였다. 다음, 원하는 양의 과산화수소 (H2O2)를 원하는 양의 멸균수와 함께 EDTA에 첨가하였다. EDTA가 완전히 용해될 때가지 기계적으로 교란하고 pH를 계속하여 확인하였다. 실험 용액은 흐린 상태가 되었고 원하는 양의 1.0 M NaOH로 pH를 ~7.4로 조절하였다. 다음, 원하는 양의 에탄올을 서서히 실험 용액에 완전히 용해될 때까지 첨가하였다 (적가). 필요하다면 생성된 실험 용액을 다시 원하는 양의 1.0 M NaOH로 pH를 ~7.4로 조절하였다. 필요하다면 총 중량이 약 40.00 g이 되도록 멸균수를 첨가하였다.
표 1은 본원 항균제의 다른 조성들로부터 기인하는 특성을 보인다.
EtOH (% v/v) H 2 O 2 (% v/v) EDTA ( mg / mL ) 특성
50 0 10 침전 형성
50 0 15 침전 형성
50 0 25 침전 형성
52 0 15 침전 형성
54 0 10 침전 형성
58 0 10 침전 형성
60 0 10 침전 형성
60 0 20 침전 형성
25 0.5 15 침전 형성 없음
50 0.5 7.5 침전 형성 없음
25 1 10 침전 형성 없음
50 1 10 침전 형성 없음
56 1 10 침전 형성 없음
60 1 20 침전 형성 없음
50 1.5 5 침전 형성 없음
50 1.5 10 침전 형성 없음
50 1.5 15 침전 형성 없음
35 2 20 침전 형성 없음
58 2 10 침전 형성 없음
60 2 20 침전 형성 없음
50 3 10 침전 형성 없음
54 3 10 침전 형성 없음
60 3 10 침전 형성 없음
60 3 20 침전 형성 없음
35 4 20 침전 형성 없음
50 4 10 침전 형성 없음
56 4 10 침전 형성 없음
60 4 20 침전 형성 없음
35 5 20 침전 형성 없음
50 5 7.5 침전 형성 없음
50 5 9 침전 형성 없음
50 5 10 침전 형성 없음
54 5 10 침전 형성 없음
56 5 10 침전 형성 없음
20 6 40 침전 형성 없음
40 6 40 침전 형성 없음
50 6 40 침전 형성 없음
50 7 10 침전 형성 없음
10 7.5 40 침전 형성 없음
20 7.5 40 침전 형성 없음
40 7.5 40 침전 형성 없음
표 1에서 보이는 바와 같이, H2O2 부재에서는, 에탄올 중 EDTA 용해도는 매우 제한적이고 침전이 형성되었다. 그러나, 낮은 농도로도 H2O2 가 존재한다면, 실온 또는 0℃ 보관 온도에서 침전 형성 없이 에탄올 중 안정한 EDTA 용액이 쉽게 제조되었다.
선택적으로, 히드록실 프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC)와 같은 점증제가, 본원의 항균제에 더욱 첨가될 수 있다. 간단히, HPMC 포함 항균제를 제조하기 위하여, 두 개의 예비혼합물을 먼저 제조하였다: 예비혼합물 A 및 예비혼합물 B. 예비혼합물 A에, 20.0 g의 3% USP H2O2 및 0.40 g의 2나트륨 EDTA 2수화물이 포함되고, 기계적으로 성분들을 혼합하여 완전히 용해하였다. 예비혼합물 B에, 0.27 g의 Dow K15M HPMC 및 5.00 g의 무수 에탄올이 포함되고, 성분들을 잘 혼합하여 부드러운 슬러리를 형성하였다. 예비혼합물 A를 기계적 고속 교반기 (자석)에 넣고 일회성 피펫을 이용하여 예비혼합물 B 슬러리로 처리하였다. 피펫에 채워진 슬러리 전부가 가장 활동적 와류 부분에 모두 투입되도록 주의하였다. 맑은 용액은 곧 흐려지지만 응집되거나 분별되는 분리가 일어나지는 않았다. 약 5분에 걸쳐 예비혼합물 B를 첨가하고 전체 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응시간이 종료되면, 용액은 흐려지거나 또는 불투명하게 되었지만, 15분 정치하면, 포획 공기가 방출되고 용액은 보다 선명하게 되었다. 다시 교반하고 15.0 g의 무수 에탄올을 서서히 혼합물에 첨가하였다. 처음에 혼합물이 맑았지만, 약 31% 에탄올에서는 (예를들면, 약 8.3 g의 에탄올이 첨가되었을 때), 혼합물은 점차 흐려졌다. 에탄올을 완전히 첨가한 후, 혼합물을 15분 동안 추가로 교반하였다. 생성된 점성 혼합물은 진주광택을 보였고, 가볍게 흔들거나 간단히 교반 후 사용하였다. 초기 점도는 약 330 cps (Brookfield LVF2 @ 30 rpm)이었다. 실온에서 10일 방치한 후 점도는 약 270-280 cps로 낮아졌다.
실시예 2: 항균제의 항균 활성
본원의 항균제 효능을 보이기 위하여, 3 종류의 대표적 병원 미생물체를 선택하였다. 칸디다 알비칸스는 진균류이고, 메티실린 내성 황색포도상구균 (MRSA)은 그람양성균이고 녹농균은 그람음성균이다.
각각의 실험 미생물을 뇌심장침출액배지 (BHIB)에 접종하고 37℃에서 20h - 36h 동안 배양하여, 리터 당 집락형성단위 (CFU/mL)가 최소한 108을 포함하는 배양액을 얻었다. 뇌심장침출액아가 (BHIA)에 희석액을 도말하고 37℃에서 24h 배양하여 배양액의 초기 CFU/mL를 결정하였다.
본원의 항균제 효능을 실험하기 위하여, 피펫으로 1 mL 배양액을 5 mL 항균제 용액에 넣어 5:1 비율로 만들었다. 항균제 용액 및 미생물의 조합물을 즉시 와류시키고 원하는 시간 간격 동안 정치시켰다. 원하는 시간 간격 경과 후, 항균제 용액을 여과하였다.
원하는 시간 동안 미생물들 및 항균제 용액과의 접촉이 보장되면서 항균제 용액 및 배지가 통과하여 임의의 미생물들을 포획할 수 있는 제거식 멤브레인이 구비된 실린저 여과기를 이용하였다. 0.2 μm 실린저를 이용하여, 미생물 배양액 및 항균제 용액의 혼합물1 mL를 여과기에 통과시켰다. 약 2 mL의 멸균 0.85% 염수로 임의의 잔류 항균제 용액을 여과기로부터 세척하였다. 멤브레인을 멸균 상태로 떼어내고 CFU를 결정하기 위하여 BHIA 플레이트에 놓고 24h 시간 배양하였다. 멤브레인은 아가로부터 영양분을 생존 세포로 확산시켜, 집락을 형성시켰다. 단일 집락을 떼어내고 획선 분리하여 그람 염색으로 멤브레인 상에서의 임의의 성장을 확인하였다. 또한, 성장이 부재하는 경우, 멤브레인으로부터 면봉채취액을 얻어 BHIA에서 계대 배양하였다.
표 2는 다양한 항균제 용액들의 C. 알비칸스, MRSA 및 녹농균 사멸 효능을 요약한 것이다.
E tOH
(% v/v) 		H 2 O 2
(% v/v) 		E DTA
( mg / mL ) 		C. 알비칸스 MRSA 녹농균
25 0.5 15 처리 시간
2 분 - 론 (Lawn) 관찰
15 분 - 64 CFU
1 시간 - 0 CFU
4 시간 - 0 CFU
6 시간 - 0 CFU
초기 배양 0.4-1 X 108 CFU/mL		 처리 시간
2 분 - 론 관찰
15 분 - 론 관찰
1 시간 - 론 관찰
4 시간 - 2 CFU
6 시간 - N/A
초기 배양 7.8-10.3 X 107 CFU/mL		 실험하지 않음
25 1 10 처리 시간
2 분 - 론 관찰
15 분 - 4 CFU
1 시간 - 0 CFU
4 시간 - 0 CFU
6 시간 - 0 CFU
초기 배양 0.4-1 X 108 CFU/mL		 처리 시간
2 분 - 론 관찰
15 분 - 론 관찰
1 시간 - 론 관찰
4 시간 - 0 CFU
6 시간 - 0 CFU
초기 배양 7.8-10.3 X 107 CFU/mL		 실험하지 않음
50 1 10 처리 시간
2 분 - 0 CFU
15 분 - 0 CFU
1 시간 - 0 CFU
4 시간 - 0 CFU
6 시간 - 0 CFU
초기 배양 0.4-1 X 108 CFU/mL		 처리 시간
2 분 - 0 CFU
15 분 - 0 CFU
1 시간 - 0 CFU
4 시간 - 0 CFU
6 시간 - 0 CFU
초기 배양 7.8-10.3 X 107 CFU/mL		 실험하지 않음
50 0.5 7.5 처리 시간
2 분 - 0 CFU
15 분 - 0 CFU
1 시간 - 0 CFU
4 시간 - 0 CFU
6 시간 - 0 CFU
초기 배양 0.4-1 X 108 CFU/mL
계대배양 여과기 멤브레인에서 성장 관찰되지 않음		 처리 시간
2 분 - 0 CFU
15 분 - 0 CFU
1 시간 - 0 CFU
4 시간 - 0 CFU
6 시간 - 0 CFU
초기 배양 0.2-7 X 108 CFU/mL
계대배양 여과기 멤브레인에서 성장 관찰되지 않음		 처리 시간
2 분 - 0 CFU
15 분 - 0 CFU
1 시간 - 0 CFU
4 시간 - 0 CFU
6 시간 - 0 CFU
초기 배양 2.2-3.3 X 109 CFU/mL
50 6 40 처리 시간
30 sec - 0 CFU
60 sec - 0 CFU
2 분 - 0 CFU
15 분 - 0 CFU
1 시간 - 0 CFU
초기 배양 1.8-2.2 X 108 CFU/mL
계대배양 여과기 멤브레인에서 성장 관찰되지 않음		 처리 시간
30 sec - 0 CFU
60 sec - 0 CFU
2 분 - 0 CFU
15 분 - 0 CFU
1 시간 - 0 CFU
초기 배양 4.8-7 X 108 CFU/mL
계대배양 여과기 멤브레인에서 성장 관찰되지 않음		 처리 시간
30 sec - 0 CFU
60 sec - 0 CFU
2 분 - 0 CFU
15 분 - 0 CFU
1 시간 - 0 CFU
초기 배양 2.8-3.3 X 109 CFU/mL
60 3 10 처리 시간
30 sec - 0 CFU
60 sec - 0 CFU
2 분 - 0 CFU
15 분 - 0 CFU
1 시간 - 0 CFU
초기 배양 0.8-2.2 X 107 CFU/mL
계대배양 여과기 멤브레인에서 성장 관찰되지 않음		 처리 시간
30 sec - 1 CFU
60 sec - 0 CFU
2 분 - 0 CFU
15 분 - 0 CFU
1 시간 - 0 CFU
초기 배양 4.8-7 X 108 CFU/mL
계대배양 여과기 멤브레인에서 성장 관찰되지 않음		 처리 시간
30 sec - 0 CFU
60 sec - 0 CFU
2 분 - 0 CFU
15 분 - 0 CFU
1 시간 - 0 CFU
초기 배양 2.8-3.3 X 109 CFU/mL
표 2에서 보이는 바와 같이, 저농도 에탄올을 포함하는 항균제 용액은 C. 알비칸스 및 MRSA (녹농균 사멸은 실험하지 않음) 사멸에는 효과가 없었다. 그러나, 더 높은 농도의 에탄올이 존재하는 경우, 모든 노출/처리시간, 심지어는 30 초에서도 성장이 결여되는 것으로부터 입증되는 바와 같이 3 균주 모두 생존가능성을 상실하였다.
본원 항균제 성분들 조합은 치사율을 보이고 단 30 초 내에, 심지어는 더 높은 세균접종농도에서도 대표적이고 심각한 3 종류의 카테터-관련 혈류 감염 (CRBSI) 병원체: 칸디다 알비칸스, MRSA, 및 녹농균 사멸에 효과적이었다. 따라서, 본원의 항균제는 제한된 영역, 즉, 세균 또는 진균 포자가 없는 유기체에만 처리 시간 10-15 분 및 접종 농도가 낮은 상태에서만 항균력을 보이는 기타 항균제보다 우월하였다.
실시예 3: 항균제의 면역조절활성
감염 과정에서 존재하는 염증 환경이 암 (및 전암) 형성 및/또는 진행을 활성 시키고 및/또는 연관되는지를 확인하기 위하여, 만성 치주염을 가지고 구강 내 백반 병변을 보이는 환자를 연구하였다.
환자는 치태 과다 축적으로 인한 치주 조직의 만성 염증으로 특징되는 염증성 병태인 만성 치주염으로 진단되었다. 만성 치주염은 통상 혐기성 또는 미호기성 유기체인 치아 및 잇몸-관련 그람음성균 및 그람양성균에 의해 개시되며, 균막은 숙주 반응을 유발하고, 이에 따라 뼈 및 연조직 파괴가 일어난다. 이러한 질환은 여러 미생물 형태와 관련된다. 치주 병원체에서 유래되는 내독소에 대한 반응으로, 여러 파골세포-관련 매개자는 치조골 및 치주 인대와 같은 지지 결합조직 파괴를 목표로 한다. 이러한 공격적 파괴의 일부 주요 구동자는 기질 금속단백질분해효소 (MMP), 카텝신, 및 기타 파골세포-유래 효소들을 포함한다.
만성 치주염 진단과 더불어, 환자에게 우측 하악 잇몸 구역에 주변 제자리 암종 및 형성이상이 있는 침습성 편평세포 암종을 보이는 구강 내부백반 병변이 형성되었다. 병변 사진은 백색의 투명 반점으로 보였다. 해당 구역의 생검시료에 대한 조직검사 결과 표면상피는 하부 섬유결합조직이 있는 상당한 비정형성을 보였다. 상피 세포는 성숙 정지, 핵과다염색증 및 핵 밀집성의 증거를 보였다. 하부 결합조직은 염증반응에 특징적인 림프구, 형질세포 및 중성구에 의한 침윤을 보였다. 또한 상피세포는 사마귀 모양의 이상각화증 및 정상각화증, 불규칙한 극세포증, 가벼운 상피 과다형성이 있는 기저부 과다형성 징후를 보이고, 이는 편평세포 암종 형태인 증식성 사마귀 모양의 백반 단계임을 의미한다. 이전에, 환자의 치과의사는 상당한 정도의 치과 위생과 더불어 구강 항생제, 항진균제 플루코나졸을 연속하여 사용하고 클로헤시딘 구강 린스를 오랫동안 처리하여 만성 치주염 및 백반증을 치료하려고 하였다. 이러한 모든 치료 수단으로도 환자의 병태를 개선하지 못하였고 구강암으로의 진행을 막지 못하였다.
본원의 항균제를 용액 형태로 우측 하부 하악 잇몸 구역에 단일 국소 적용하였고 우측 상부 하악 잇몸 구역은 치료하지 않은 채로 방치하였다. 항균제-처리 구역의 사진으로 보아 약 10 시간 이내에 병변의 크기 및 중증은 놀랍게 감소되었다. 항균제 용액을 매일 또는 1일 2회 계속하여 12 일 동안 우측 하부 하악 잇몸 구역에 적용하여 병변을 약 1 mm로 더욱 감소시키는 효과가 있었다. 병변에 대한 생검 및 역학조사 결과 침습성 암종 증거는 보이지 않았고, 다만 약간의 형성이상이 존재하였다. 치료 후 염증성 세포 징후는 관찰되지 않았다. 대조적으로, 치료되지 않은 우측 상부 하악 잇몸 구역은 계속하여 침습성 편평세포 암종 징후를 보이고 치료 후 수술로 결국 제거되었다.
이러한 결과는 본원의 항균제가 기존 염증성 병태 결과 형성되었을 수 있는 침습성 편평세포 암종과 같은 병태를 치료함에 있어서 면역조절자로 유효하다는 것을 보이는 것이다.
처리된 구역의 사진과 함께, 환자의 상부 및 하부 하악 구역에 대하여 처리 전 및 후 다음과 같은 신체 특성을 검사하였다: 출혈, 화농, 치태, 결석, 낭 깊이 및 임상 마모. 환자의 32개 치아 중에서, 192 부위를 조사하여 아래 표 3에 신체 특징을 요약한다.
치아 검사 부위들 %
(치료-전) 		%
(치료-후) 		% 변화
총 치아 32 192 -- -- --
출혈 19/0 36/0 19 0 19% 개선
화농 0/0 0/0 0 0 무변
치태 0/0 0/0 0 0 무변
결석 0/0 0/0 0 0 무변
1-3mm 낭 깊이 25/13 114/50 59 26 33% 개선
4-5mm 낭 깊이 13/12 30/41 16 21 5% 악화
6+mm 낭 깊이 4/4 6/5 3 3 무변
1-3mm 임상 마모 10/6 19/20 10 10 무변
4-5mm 임상 마모 21/13 66/27 34 14 20% 개선
6+mm 임상 마모 22/12 65/49 34 26 8% 개선
임상 측정에 의하면, 본원의 항균제로 치료하여 출혈 (19%까지), 1-3mm 낭 깊이 (33%까지), 4-5mm 임상 마모 (20%까지) 및 6+mm 임상 마모 (8%까지)를 포함한 환자의 많은 신체 특성을 개선하였다. 6+mm 낭 깊이 및 1-3mm 임상 마모에는 변화가 없었고 4-5mm 낭 깊이에 대하여는 약 5% 악화되었다. 이러한 임상 결과는 본원의 항균제가 환자의 전반적인 구강 건강을 개선함에 유효하다는 것을 의미하며, 이는 잠재적 면역조절자로서의 역할에 기인하는 것일 수 있다.
항균제 용액 효과가 면역조절적이고 항-바이러스적인 것이 아님을 확인하기 위하여, 동일 환자의 생검시료를 검사하여 인체유두종 바이러스 (HPV) 존재를 확인하였다. 생식기암에서 가장 일반적인 HPV-16 및 18을 포함한 37개의 상이한 HPV 종들에 대한 완전한 선별실험은 음성이었다. 특히, Luminex 비드 검정 검출 시스템과 연결되는 PCR 증폭 프로토콜을 이용하여, 다음 HPV 종들을 실험하였다: HPV 6, 11, 16, 18, 26, 31, 33, 35, 39, 40, 42, 45, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 58, 59, 61, 62, 64, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 81, 82, 83, 84, IS39 및 CP6108. 사람 DNA는 검출되지만 어떠한 HPV 종들도 생검시료에서 검출되지 않았다.
이러한 결과들은 비록 기타 바이러스 원인을 배제하지는 않지만 가장 일반적인 유형의 바이러스 감염에 의해 유발되지 않았다는 증거를 제공한다.
실시예 4: 항균제의 항-바이러스 활성
단순 포진이 형성된 두 환자들에 대하여 본원 항균제의 항-바이러스 활성을 연구하였다.
두 환자들은 재발성 입술 단순 헤르페스 바이러스 (HSV) 로 임상 진단된 것과 일치하는 단순포진이 형성되었다.
첫 번째 환자에게, 발병하여 터지지 않고, 체액이 채워진 물집 같은 수포가 형성될 때 본원의 항균제를 용액 형태로 단순포진 영역에 국소 적용하였다. 이틀 경과 후, 수포는 매우 작은 크기로 상당히 수축되고 감소되었다. 수포는 작은 균열 피부 구역을 형성하였고 이것 역시 현저하게 지연되지 않고 신속하게 치유되었다.
두 번째 환자에게, 수포가 파열된 후 본원의 항균제를 용액 형태로 단순포진 영역에 국소 적용하였다. 치료된 환자는 중증도가 감소되었고 전형적인 단순포진보다 더욱 신속하게 치유되었다.
첫 번째 환자는 입술에 아마도 단순 헤르페스 발병으로 인한 또 다른 재발성 물집이 있었고 본원의 항균제를 용액 형태로 국소 처리하여, 상당한 수포 감소 및 수축이 관찰되었다. 본원 항균제의 계속적 국소 처리 결과 수포 수축 및 감소는 계속되었고 현저하게 지연되지 않고 신속하게 치유되었다.
단순 헤르페스는 바이러스이므로, 이러한 데이터는 본원의 항균제가 항-바이러스 활성을 보인다는 증거이다.
본원에 인용되는 공개문헌, 특허출원 및 특허를 포함한 모든 참조자료들은 각 참조문헌이 개별적이고 특히 참조문헌으로 포함되고 전체가 제공되는 것과 동일한 정도로 본원에 포함된다.
모든 가능한 변경에서 상기 요소들의 임의의 조합이, 달리 본원에 표기되거나 달리 명백하게 문맥상 모순되지 않는다면, 본원에 의해 포함된다.
본원을 기술하기 위하여 문맥에 사용되는 용어들 "a" 및 "an" 및 "the" 및 유사한 지시어는 달리 본원에 표기되거나 달리 명백하게 문맥상 모순되지 않는다면, 단수 및 복수의 형태를 포함한다.
본원에 제공되는 임의의 및 모든 실시예 또는 예시적 언어 (예를들면 "와 같은")를 사용하는 것은 본원을 양호하게 설명하기 위한 것이고 달리 표기되지 않는 한 본원의 범위를 제한하는 것은 아니다. 명세서 중 어떠한 언어도 보다 명시적으로 언급되지 않는 한 임의의 요소가 본원 구현에 핵심적인 것으로 해석되어서는 아니된다.
하나의 요소 또는 요소들에 대하여 "구성되는", "가지는", "포함하는", 또는 "함유하는"과 같은 용어를 사용하는 본원의 임의의 양태 또는 실시예에 대한 설명은 달리 본원에 표기되거나 달리 명백하게 문맥상 모순되지 않는다면, 특정 요소 또는 요소들로 "이루어진","실질적으로 이루어진", 또는 "실질적으로 구성되는" 본원의 유사한 양태 또는 실시예를 지지하는 것이다 (예를들면, 달리 본원에 표기되거나 달리 명백하게 문맥상 모순되지 않는다면, 본원에 기재된 특정 요소를 포함하는 조성물은 또한 그 요소로 이루어진 조성물을 기술하는 것으로 이해되어야 한다). 청구항에서 상기 용어들 "구성되는", "가지는", "포함하는", 또는 "함유하는"은 특허법에서 사용되는 통상적인 "개방" 의미에 따라 열거된 요소들뿐 아니라 다른 요소들을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 유사하게 이루어진","실질적으로 이루어진", 또는 "실질적으로 구성되는" 용어들은 특허법에서 이러한 용어들과 연관되는 "닫힌" 또는 "부분적으로 닫힌" 의미에 따라 해석되어야 한다.
본 출원은 본원에 제시된 양태 또는 실시예에서 언급된 주제의 모든 변형 및 균등론을 허용되는 최대 범위까지 포함한다.

Claims (127)

  1. (a) 물;
    (b) 저분자량 알코올;
    (c) 과산화물 또는 과산화물-발생제; 및
    (d) 킬레이트화제를 포함하는 항균제.
  2. 제1항에 있어서, 알코올은 에탄올을 포함하는, 항균제.
  3. 제1항에 있어서, 알코올은 약 1부피% 내지 약 95부피% 의 농도로 존재하는, 항균제.
  4. 제3항에 있어서, 알코올 농도는 약 20부피% 내지 약 60부피%인, 항균제.
  5. 제4항에 있어서, 알코올 농도는 약 50부피%인, 항균제.
  6. 제1항에 있어서, 킬레이트화제는 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA) 및 이의 산 및 염을 포함하는, 항균제.
  7. 제6항에 있어서, EDTA는 약 5 mg/mL 내지 약 50 mg/mL의 농도로 존재하는, 항균제.
  8. 제7항에 있어서, EDTA는 약 10 mg/mL 농도로 존재하는, 항균제.
  9. 제1항에 있어서, 과산화물 또는 과산화물-발생제는 과산화수소 (H2O2)를 포함하는, 항균제.
  10. 제9항에 있어서, H2O2 는 약 0.05부피% 내지 약 40부피% 의 농도로 존재하는, 항균제.
  11. 제10항에 있어서, H2O2 는 약 0.05부피% 내지 약 10부피% 의 농도로 존재하는, 항균제.
  12. 제11항에 있어서, H2O2 는 약 1.5부피%의 농도로 존재하는, 항균제.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 점증제를 더욱 포함하는, 항균제.
  14. 제13항에 있어서, 점증제는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)를 포함하는, 항균제.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, 미생물 성장, 미생물 감염, 염증성 질환, 바이러스성 질환 또는 미생물 성장 또는 감염에서 유발되거나 연관되는 병태를 감소 또는 억제함에 유용한, 항균제.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, 미생물 성장, 미생물 감염, 염증성 질환, 바이러스성 질환 또는 미생물 성장 또는 감염에서 유발되거나 연관되는 병태를 치료함에 유용한, 항균제.
  17. (a) 물;
    (b) 저분자량 알코올;
    (c) 과산화물 또는 과산화물-발생제; 및
    (d) 킬레이트화제를 포함하는 항균제의 치료적 유효 함량을 개체로 투여하는 단계를 포함하는, 미생물 성장의 억제 또는 감소방법.
  18. (a) 물;
    (b) 저분자량 알코올;
    (c) 과산화물 또는 과산화물-발생제; 및
    (d) 킬레이트화제를 포함하는 항균제의 치료적 유효 함량을 개체로 투여하는 단계를 포함하는, 미생물 성장의 치료방법.
  19. (a) 물;
    (b) 저분자량 알코올;
    (c) 과산화물 또는 과산화물-발생제; 및
    (d) 킬레이트화제를 포함하는 항균제의 치료적 유효 함량을 개체로 투여하는 단계를 포함하는, 미생물 감염의 억제 또는 감소방법.
  20. (a) 물;
    (b) 저분자량 알코올;
    (c) 과산화물 또는 과산화물-발생제; 및
    (d) 킬레이트화제를 포함하는 항균제의 치료적 유효 함량을 개체로 투여하는 단계를 포함하는, 미생물 감염의 치료방법.
  21. 제17항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 개체는 인간인, 방법.
  22. 제17항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, 미생물 성장 또는 미생물 감염은 세균, 진균, 원충 및 바이러스로 이루어진 군에서 선택되는 미생물로 인한, 방법.
  23. 제17항 내지 제22항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항균제는 국소 적용, 정맥내 주사, 복강내 주사 또는 주입, 근육내 주사 또는 주입, 병변내 주사, 피하 주사 또는 주입, 피내 주사, 좌제, 질좌제, 정관 적용, 또는 비강 경로로 투여되는, 방법.
  24. 제23항에 있어서, 항균제는 국소 적용으로 투여되는, 방법.
  25. 제17항 내지 제24항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항균제는 상처 부위, 카테터 부위, 수술 부위, 주사 부위, 카테터, 카테터 내강, 열화상 부위, 화학화상 부위, 방사선 화상 부위, 피부 병변, 구강 부위, 뼈 부위, 항문 부위, 질 부위, 자궁경부 부위, 외음 부위, 음경 부위, 궤양성 피부 부위, 여드름 부위 광선각화 부위, 염증 부위, 자극 부위, 위 부위, 위장관 부위, 식도 부위, 식도위장관 부위, 내장 부위, 심장 부위, 혈관 부위, 비강 부위, 비강인두 부위, 및 귀 부위로 이루어진 군에서 선택되는 부위에 투여되는, 방법.
  26. 제17항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 있어서, 의료기기와 연관되는 미생물 성장 또는 미생물 감염의 치료방법인, 방법.
  27. 제17항 내지 제26항 중 어느 하나의 항에 있어서, 알코올은 에탄올을 포함하는, 방법.
  28. 제17항 내지 제26항 중 어느 하나의 항에 있어서, 알코올은 약 1부피% 내지 약 95부피% 의 농도로 존재하는, 방법.
  29. 제28항에 있어서, 알코올 농도는 약 20부피% 내지 약 60부피%인, 방법.
  30. 제29항에 있어서, 알코올 농도는 약 50부피%인, 방법.
  31. 제17항 내지 제30항 중 어느 하나의 항에 있어서, 킬레이트화제는 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA) 및 이의 산 및 염을 포함하는, 방법.
  32. 제31항에 있어서, EDTA는 약 5 mg/mL 내지 약 50 mg/mL의 농도로 존재하는, 방법.
  33. 제32항에 있어서, EDTA는 약 10 mg/mL 농도로 존재하는, 방법.
  34. 제17항 내지 제33항 중 어느 하나의 항에 있어서, 과산화물 또는 과산화물-발생제는 과산화수소 (H2O2)를 포함하는, 방법.
  35. 제34항에 있어서, H2O2 는 약 0.05부피% 내지 약 40부피% 의 농도로 존재하는, 방법.
  36. 제35항에 있어서, H2O2 는 약 0.05부피% 내지 약 10부피% 의 농도로 존재하는, 방법.
  37. 제36항에 있어서, H2O2 는 약 1.5부피%의 농도로 존재하는, 방법.
  38. 제17항 내지 제37항 중 어느 하나의 항에 있어서, 점증제를 더욱 포함하는, 방법.
  39. 제38항에 있어서, 점증제는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)를 포함하는, 방법.
  40. (a) 물;
    (b) 저분자량 알코올;
    (c) 과산화물 또는 과산화물-발생제; 및
    (d) 킬레이트화제를 포함하는 항균제의 치료적 유효 함량을 개체로 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 병태 또는 질환의 억제 또는 감소방법.
  41. (a) 물;
    (b) 저분자량 알코올;
    (c) 과산화물 또는 과산화물-발생제; 및
    (d) 킬레이트화제를 포함하는 항균제의 치료적 유효 함량을 개체로 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 병태 또는 질환의 치료방법.
  42. (a) 물;
    (b) 저분자량 알코올;
    (c) 과산화물 또는 과산화물-발생제; 및
    (d) 킬레이트화제를 포함하는 항균제의 치료적 유효 함량을 개체로 투여하는 단계를 포함하는, 바이러스성 병태 또는 질환의 억제 또는 감소방법.
  43. (a) 물;
    (b) 저분자량 알코올;
    (c) 과산화물 또는 과산화물-발생제; 및
    (d) 킬레이트화제를 포함하는 항균제의 치료적 유효 함량을 개체로 투여하는 단계를 포함하는, 바이러스성 병태 또는 질환의 치료방법.
  44. 제40항 내지 제43항 중 어느 하나의 항에 있어서, 개체는 인간인, 방법.
  45. 제40항 내지 제44항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항균제는 국소 적용, 정맥내 주사, 복강내 주사 또는 주입, 근육내 주사 또는 주입, 병변내 주사, 피하 주사 또는 주입, 피내 주사, 좌제, 질좌제, 정관 적용, 또는 비강 경로로 투여되는, 방법.
  46. 제45항에 있어서, 항균제는 국소 적용으로 투여되는, 방법.
  47. 제40항 내지 제46항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항균제는 상처 부위, 카테터 부위, 수술 부위, 주사 부위, 카테터, 카테터 내강, 열화상 부위, 화학화상 부위, 방사선 화상 부위, 피부 병변, 구강 부위, 뼈 부위, 항문 부위, 질 부위, 자궁경부 부위, 외음 부위, 음경 부위, 궤양성 피부 부위, 여드름 부위 광선각화 부위, 염증 부위, 자극 부위, 위 부위, 위장관 부위, 식도 부위, 식도위장관 부위, 내장 부위, 심장 부위, 혈관 부위, 비강 부위, 비강인두 부위, 및 귀 부위로 이루어진 군에서 선택되는 부위에 투여되는, 방법.
  48. 제40항 내지 제47항 중 어느 하나의 항에 있어서, 미생물 성장 또는 미생물 감염과 연관된 염증성 또는 바이러스성 병태 또는 질환 치료방법인, 방법.
  49. 제48항에 있어서, 미생물 성장 또는 미생물 감염은 의료기기와 연관되는, 방법.
  50. 제40항 내지 제49항 중 어느 하나의 항에 있어서, 알코올은 에탄올을 포함하는, 방법.
  51. 제40항 내지 제49항 중 어느 하나의 항에 있어서, 알코올은 약 1부피% 내지 약 95부피% 의 농도로 존재하는, 방법.
  52. 제51항에 있어서, 알코올 농도는 약 20부피% 내지 약 60부피%인, 방법.
  53. 제52항에 있어서, 알코올 농도는 약 50부피%인, 방법.
  54. 제40항 내지 제53항 중 어느 하나의 항에 있어서, 킬레이트화제는 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA) 및 이의 산 및 염을 포함하는, 방법.
  55. 제54항에 있어서, EDTA는 약 5 mg/mL 내지 약 50 mg/mL의 농도로 존재하는, 방법.
  56. 제55항에 있어서, EDTA는 약 10 mg/mL 농도로 존재하는, 방법.
  57. 제40항 내지 제56항 중 어느 하나의 항에 있어서, 과산화물 또는 과산화물-발생제는 과산화수소 (H2O2)를 포함하는, 방법.
  58. 제57항에 있어서, H2O2 는 약 0.05부피% 내지 약 40부피% 의 농도로 존재하는, 방법.
  59. 제58항에 있어서, H2O2 는 약 0.05부피% 내지 약 10부피% 의 농도로 존재하는, 방법.
  60. 제59항에 있어서, H2O2 는 약 1.5부피%의 농도로 존재하는, 방법.
  61. 제40항 내지 제60항 중 어느 하나의 항에 있어서, 점증제를 더욱 포함하는, 방법.
  62. 제61항에 있어서, 점증제는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)를 포함하는, 방법.
  63. (a) 물;
    (b) 저분자량 알코올;
    (c) 과산화물 또는 과산화물-발생제; 및
    (d) 킬레이트화제를 포함하는 항균제의 치료적 유효 함량을 개체로 투여하는 단계를 포함하는, 미생물 성장 또는 감염으로부터 유발되거나 연관되는 병태 또는 질환의 억제 또는 감소방법.
  64. (a) 물;
    (b) 저분자량 알코올;
    (c) 과산화물 또는 과산화물-발생제; 및
    (d) 킬레이트화제를 포함하는 항균제의 치료적 유효 함량을 개체로 투여하는 단계를 포함하는, 미생물 성장 또는 감염으로부터 유발되거나 연관되는 병태 또는 질환의 치료방법.
  65. 제63항 내지 제64항 중 어느 하나의 항에 있어서, 개체는 인간인, 방법.
  66. 제63항 내지 제65항 중 어느 하나의 항에 있어서, 미생물 성장 또는 미생물 감염은 세균, 진균, 원충 및 바이러스로 이루어진 군에서 선택되는 미생물로 인한, 방법.
  67. 제63항 내지 제65항 중 어느 하나의 항에 있어서, 병태 또는 질환은 암, 전암상태, 염증성 질환 및 바이러스성 질환으로 이루어진 군에서 선택되는, 방법.
  68. 제67항에 있어서, 병태 또는 질환은 전암상태인, 방법.
  69. 제63항 내지 제68항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항균제는 국소 적용, 정맥내 주사, 복강내 주사 또는 주입, 근육내 주사 또는 주입, 병변내 주사, 피하 주사 또는 주입, 피내 주사, 좌제, 질좌제, 정관 적용, 또는 비강 경로로 투여되는, 방법.
  70. 제69항에 있어서, 항균제는 국소 적용으로 투여되는, 방법.
  71. 제63항 내지 제70항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항균제는 상처 부위, 카테터 부위, 수술 부위, 주사 부위, 카테터, 카테터 내강, 열화상 부위, 화학화상 부위, 방사선 화상 부위, 피부 병변, 구강 부위, 뼈 부위, 항문 부위, 질 부위, 자궁경부 부위, 외음 부위, 음경 부위, 궤양성 피부 부위, 여드름 부위 광선각화 부위, 염증 부위, 자극 부위, 위 부위, 위장관 부위, 식도 부위, 식도위장관 부위, 내장 부위, 심장 부위, 혈관 부위, 비강 부위, 비강인두 부위, 및 귀 부위로 이루어진 군에서 선택되는 부위에 투여되는, 방법.
  72. 제63항 내지 제71항 중 어느 하나의 항에 있어서, 알코올은 에탄올을 포함하는, 방법.
  73. 제63항 내지 제71항 중 어느 하나의 항에 있어서, 알코올은 약 1부피% 내지 약 95부피% 의 농도로 존재하는, 방법.
  74. 제73항에 있어서, 알코올 농도는 약 20부피% 내지 약 60부피%인, 방법.
  75. 제74항에 있어서, 알코올 농도는 약 50부피%인, 방법.
  76. 제63항 내지 제75항 중 어느 하나의 항에 있어서, 킬레이트화제는 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA) 및 이의 산 및 염을 포함하는, 방법.
  77. 제76항에 있어서, EDTA는 약 5 mg/mL 내지 약 50 mg/mL의 농도로 존재하는, 방법.
  78. 제77항에 있어서, EDTA는 약 10 mg/mL 농도로 존재하는, 방법.
  79. 제63항 내지 제78항 중 어느 하나의 항에 있어서, 과산화물 또는 과산화물-발생제는 과산화수소 (H2O2)를 포함하는, 방법.
  80. 제79항에 있어서, H2O2 는 약 0.05부피% 내지 약 40부피% 의 농도로 존재하는, 방법.
  81. 제80항에 있어서, H2O2 는 약 0.05부피% 내지 약 10부피% 의 농도로 존재하는, 방법.
  82. 제81항에 있어서, H2O2 는 약 1.5부피%의 농도로 존재하는, 방법.
  83. 제63항 내지 제82항 중 어느 하나의 항에 있어서, 점증제를 더욱 포함하는, 방법.
  84. 제83항에 있어서, 점증제는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)를 포함하는, 방법.
  85. (a) 물;
    (b) 저분자량 알코올;
    (c) 과산화물 또는 과산화물-발생제; 및
    (d) 킬레이트화제를 포함하는 항균제의 치료적 유효 함량을 개체로 투여하는 단계를 포함하는, 면역반응의 억제 또는 감소방법.
  86. 제85항에 있어서, 함량은 국소적 또는 전신적 독성 억제에 유효한, 방법.
  87. 제85항에 있어서, 함량은 시토카인 또는 케모카인 수준 또는 활성 및/또는 시토카인 또는 케모카인 수용체 수준 또는 활성 억제에 유효한, 방법.
  88. 제 87항에 있어서, 시토카인 또는 케모카인 수준 또는 활성 억제는 시토카인 또는 케모카인 및/또는 이의 수용체의 화학적 억제 또는 변형의 결과인, 방법.
  89. 제 85항 내지 제88항 중 어느 하나의 항에 있어서, 개체는 인간인, 방법.
  90. 제 85항 내지 제89항 중 어느 하나의 항에 있어서, 면역반응은 암, 전암상태, 염증성 질환, 바이러스성 질환, 미생물 감염, 심혈관 질환 또는 당뇨병과 연관되는, 방법.
  91. 제 90항에 있어서, 면역반응은 암 또는 전암상태와 연관되는,
  92. 제90항에 있어서, 미생물 감염은 세균, 진균, 원충 및 바이러스로 이루어진 군에서 선택되는 미생물로 인한, 방법.
  93. 제85항 내지 제92항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항균제는 국소 적용, 정맥내 주사, 복강내 주사 또는 주입, 근육내 주사 또는 주입, 병변내 주사, 피하 주사 또는 주입, 피내 주사, 좌제, 질좌제, 정관 적용, 또는 비강 경로로 투여되는, 방법.
  94. 제93항에 있어서, 항균제는 국소 적용으로 투여되는, 방법.
  95. 제85항 내지 제94항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항균제는 상처 부위, 카테터 부위, 수술 부위, 주사 부위, 카테터, 카테터 내강, 열화상 부위, 화학화상 부위, 방사선 화상 부위, 피부 병변, 구강 부위, 뼈 부위, 항문 부위, 질 부위, 자궁경부 부위, 외음 부위, 음경 부위, 궤양성 피부 부위, 여드름 부위 광선각화 부위, 염증 부위, 자극 부위, 위 부위, 위장관 부위, 식도 부위, 식도위장관 부위, 내장 부위, 심장 부위, 혈관 부위, 비강 부위, 비강인두 부위, 및 귀 부위로 이루어진 군에서 선택되는 부위에 투여되는, 방법.
  96. 제85항 내지 제95항 중 어느 하나의 항에 있어서, 알코올은 에탄올을 포함하는, 방법.
  97. 제85항 내지 제95항 중 어느 하나의 항에 있어서, 알코올은 약 1부피% 내지 약 95부피% 의 농도로 존재하는, 방법.
  98. 제97항에 있어서, 알코올 농도는 약 20부피% 내지 약 60부피%인, 방법.
  99. 제98항에 있어서, 알코올 농도는 약 50부피%인, 방법.
  100. 제85항 내지 제95항 중 어느 하나의 항에 있어서, 킬레이트화제는 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA) 및 이의 산 및 염을 포함하는, 방법.
  101. 제100항에 있어서, EDTA는 약 5 mg/mL 내지 약 50 mg/mL의 농도로 존재하는, 방법.
  102. 제101항에 있어서, EDTA는 약 10 mg/mL 농도로 존재하는, 방법.
  103. 제85항 내지 제95항 중 어느 하나의 항에 있어서, 과산화물 또는 과산화물-발생제는 과산화수소 (H2O2)를 포함하는, 방법.
  104. 제103항에 있어서, H2O2 는 약 0.05부피% 내지 약 40부피% 의 농도로 존재하는, 방법.
  105. 제104항에 있어서, H2O2 는 약 0.05부피% 내지 약 10부피% 의 농도로 존재하는, 방법.
  106. 제105항에 있어서, H2O2 는 약 1.5부피%의 농도로 존재하는, 방법.
  107. 제85항 내지 제105항 중 어느 하나의 항에 있어서, 점증제를 더욱 포함하는, 방법.
  108. 제107항에 있어서, 점증제는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)를 포함하는, 방법.
  109. (a) 물;
    (b) 저분자량 알코올;
    (c) 과산화물 또는 과산화물-발생제; 및
    (d) 킬레이트화제를 포함하는 항균제의 치료적 유효 함량을 개체로 투여하는 단계를 포함하는, 균막 형성의 억제 또는 감소방법.
  110. 제 109항에 있어서, 균막 형성은 미생물 성장 또는 미생물 감염의 결과인, 방법.
  111. 제110항에 있어서, 미생물 성장 도는 미생물 감염은 세균, 진균, 원충 및 바이러스로 이루어진 군에서 선택되는 미생물로 인한, 방법.
  112. 제109항 내지 제111항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항균제는 국소 적용, 정맥내 주사, 복강내 주사 또는 주입, 근육내 주사 또는 주입, 병변내 주사, 피하 주사 또는 주입, 피내 주사, 좌제, 질좌제, 정관 적용, 또는 비강 경로로 투여되는, 방법.
  113. 제112항에 있어서, 항균제는 국소 적용으로 투여되는, 방법.
  114. 제109항 내지 제113항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항균제는 상처 부위, 카테터 부위, 수술 부위, 주사 부위, 카테터, 카테터 내강, 열화상 부위, 화학화상 부위, 방사선 화상 부위, 피부 병변, 구강 부위, 뼈 부위, 항문 부위, 질 부위, 자궁경부 부위, 외음 부위, 음경 부위, 궤양성 피부 부위, 여드름 부위 및 광선각화 부위로 이루어진 군에서 선택되는 부위에 투여되는, 방법.
  115. 제109항 내지 제114항 중 어느 하나의 항에 있어서, 알코올은 에탄올을 포함하는, 방법.
  116. 제109항 내지 제114항 중 어느 하나의 항에 있어서, 알코올은 약 1부피% 내지 약 95부피% 의 농도로 존재하는, 방법.
  117. 제116항에 있어서, 알코올 농도는 약 20부피% 내지 약 60부피%인, 방법.
  118. 제117항에 있어서, 알코올 농도는 약 50부피%인, 방법.
  119. 제109항 내지 제114항 중 어느 하나의 항에 있어서, 킬레이트화제는 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA) 및 이의 산 및 염을 포함하는, 방법.
  120. 제119항에 있어서, EDTA는 약 5 mg/mL 내지 약 50 mg/mL의 농도로 존재하는, 방법.
  121. 제120항에 있어서, EDTA는 약 10 mg/mL 농도로 존재하는, 방법.
  122. 제109항 내지 제114항 중 어느 하나의 항에 있어서, 과산화물 또는 과산화물-발생제는 과산화수소 (H2O2)를 포함하는, 방법.
  123. 제122항에 있어서, H2O2 는 약 0.05부피% 내지 약 40부피% 의 농도로 존재하는, 방법.
  124. 제123항에 있어서, H2O2 는 약 0.05부피% 내지 약 10부피% 의 농도로 존재하는, 방법.
  125. 제124항에 있어서, H2O2 는 약 1.5부피%의 농도로 존재하는, 방법.
  126. 제109항 내지 제125항 중 어느 하나의 항에 있어서, 점증제를 더욱 포함하는, 방법.
  127. 제126항에 있어서, 점증제는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)를 포함하는, 방법.
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