RU2570387C2 - Антимикробные агенты и способы их применения - Google Patents
Антимикробные агенты и способы их применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2570387C2 RU2570387C2 RU2012136147/15A RU2012136147A RU2570387C2 RU 2570387 C2 RU2570387 C2 RU 2570387C2 RU 2012136147/15 A RU2012136147/15 A RU 2012136147/15A RU 2012136147 A RU2012136147 A RU 2012136147A RU 2570387 C2 RU2570387 C2 RU 2570387C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- antimicrobial agent
- present application
- cfu
- peroxide
- agent according
- Prior art date
Links
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 title claims abstract description 203
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 162
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims abstract description 59
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 52
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 50
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 44
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 44
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims abstract description 41
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 37
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims abstract description 21
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 12
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 44
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 19
- 239000012528 membrane Substances 0.000 abstract description 17
- 241000700605 Viruses Species 0.000 abstract description 13
- 244000052769 pathogen Species 0.000 abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 230000004048 modification Effects 0.000 abstract description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 abstract description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001018 virulence Effects 0.000 abstract description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 37
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 33
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 24
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 22
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 21
- 238000011161 development Methods 0.000 description 21
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 21
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 21
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 21
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 21
- 230000008859 change Effects 0.000 description 20
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 19
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 19
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 18
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 17
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 17
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 17
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 16
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 16
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 16
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 16
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 15
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 14
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 14
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 14
- -1 catheters and ports Substances 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 14
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 13
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 13
- 230000032770 biofilm formation Effects 0.000 description 13
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 13
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 13
- 230000018612 quorum sensing Effects 0.000 description 13
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 13
- 230000006870 function Effects 0.000 description 12
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 11
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 11
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 11
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 11
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 11
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 10
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 10
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 description 10
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 9
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 9
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 241000894007 species Species 0.000 description 9
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 8
- 208000006994 Precancerous Conditions Diseases 0.000 description 8
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 8
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 8
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 8
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 8
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 8
- 208000001277 chronic periodontitis Diseases 0.000 description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 8
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 8
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 101710092462 Alpha-hemolysin Proteins 0.000 description 7
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 7
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 7
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 7
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 7
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 208000002741 leukoplakia Diseases 0.000 description 7
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 7
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 7
- 230000003239 periodontal effect Effects 0.000 description 7
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 7
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101710197219 Alpha-toxin Proteins 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 101710124951 Phospholipase C Proteins 0.000 description 6
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 6
- 239000002776 alpha toxin Substances 0.000 description 6
- 208000002399 aphthous stomatitis Diseases 0.000 description 6
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 6
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 6
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 6
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 6
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 6
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 6
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 108010021809 Alcohol dehydrogenase Proteins 0.000 description 5
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 5
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 5
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 5
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 5
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 5
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 5
- RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N but-3-en-4-olide Chemical compound O=C1CC=CO1 RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 5
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 5
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 5
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 5
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 5
- 108091007505 ADAM17 Proteins 0.000 description 4
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 4
- 102100031111 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 17 Human genes 0.000 description 4
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 4
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 4
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 4
- 229920002444 Exopolysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 4
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 4
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 4
- 238000010932 ethanolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 4
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 4
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000007698 Alcohol dehydrogenase Human genes 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 3
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 3
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 3
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 3
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 3
- 206010067152 Oral herpes Diseases 0.000 description 3
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001742 Tumor Suppressor Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010040002 Tumor Suppressor Proteins Proteins 0.000 description 3
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 3
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 3
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 3
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 3
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 3
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 3
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N lipid A (E. coli) Chemical compound O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](OP(O)(O)=O)O1 GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 3
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 3
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 2
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 2
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 2
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 2
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 2
- 208000009043 Chemical Burns Diseases 0.000 description 2
- 208000018380 Chemical injury Diseases 0.000 description 2
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 2
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000009608 Papillomavirus Infections Diseases 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010063562 Radiation skin injury Diseases 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033809 Suppuration Diseases 0.000 description 2
- 206010053615 Thermal burn Diseases 0.000 description 2
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 2
- 238000005842 biochemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 208000037815 bloodstream infection Diseases 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 2
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 2
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 2
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 2
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 description 2
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 2
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 2
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Substances [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 2
- 210000002379 periodontal ligament Anatomy 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 2
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 2
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 2
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 2
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N urea hydrogen peroxide Chemical compound OO.NC(N)=O AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- WHBMMWSBFZVSSR-GSVOUGTGSA-N (R)-3-hydroxybutyric acid Chemical compound C[C@@H](O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- RGAGWFZBFGPTPU-UHFFFAOYSA-N 3,4-ditert-butylpyridazine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=NN=C1C(C)(C)C RGAGWFZBFGPTPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIXDIFPJOFIIEC-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-n-(2-oxooxolan-3-yl)butanamide Chemical group CC(O)CC(=O)NC1CCOC1=O FIXDIFPJOFIIEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000349 Acanthosis Diseases 0.000 description 1
- 241000588626 Acinetobacter baumannii Species 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 102220487426 Actin-related protein 2/3 complex subunit 3_K15M_mutation Human genes 0.000 description 1
- 108010062271 Acute-Phase Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000011767 Acute-Phase Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000193755 Bacillus cereus Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010051093 Cardiopulmonary failure Diseases 0.000 description 1
- 102100035882 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical class ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010052895 Coronary artery insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000028937 DNA protection Effects 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- 208000002064 Dental Plaque Diseases 0.000 description 1
- 208000008960 Diabetic foot Diseases 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWRLWJAFBLTMSQ-UHFFFAOYSA-N Docosa-7,10,14-triensaeure Natural products C1C(C)=C2CC(C)(C)CC2C(O)C2=COC=C21 ZWRLWJAFBLTMSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 238000003794 Gram staining Methods 0.000 description 1
- 108700024827 HOC1 Proteins 0.000 description 1
- 208000004898 Herpes Labialis Diseases 0.000 description 1
- MAJYPBAJPNUFPV-BQBZGAKWSA-N His-Cys Chemical group SC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 MAJYPBAJPNUFPV-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004831 Hot glue Substances 0.000 description 1
- 241000341655 Human papillomavirus type 16 Species 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- 206010061523 Lip and/or oral cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010027439 Metal poisoning Diseases 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 208000007117 Oral Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 101710132594 Protein E6 Proteins 0.000 description 1
- 241000589540 Pseudomonas fluorescens Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 101100178273 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) HOC1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 206010042566 Superinfection Diseases 0.000 description 1
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000035868 Vascular inflammations Diseases 0.000 description 1
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 description 1
- 241000607618 Vibrio harveyi Species 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710185494 Zinc finger protein Proteins 0.000 description 1
- 102100023597 Zinc finger protein 816 Human genes 0.000 description 1
- 239000000011 acetone peroxide Substances 0.000 description 1
- 235000019401 acetone peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- 229940124308 alpha-adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001147 anti-toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036523 atherogenesis Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- 230000008436 biogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229940078916 carbamide peroxide Drugs 0.000 description 1
- 108010068385 carbapenemase Proteins 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 208000025188 carcinoma of pharynx Diseases 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000002390 cell membrane structure Anatomy 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000007960 cellular response to stress Effects 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000004697 chelate complex Chemical class 0.000 description 1
- 238000002655 chelation therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl peroxide Chemical compound CC(C)(C)OOC(C)(C)C LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N doxycycline monohydrate Chemical compound O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009786 epithelial differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- AZHSSKPUVBVXLK-UHFFFAOYSA-N ethane-1,1-diol Chemical compound CC(O)O AZHSSKPUVBVXLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002031 ethanolic fraction Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000006355 external stress Effects 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000003495 flagella Anatomy 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 1
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- ICGWWCLWBPLPDF-UHFFFAOYSA-N furan-2-ol Chemical class OC1=CC=CO1 ICGWWCLWBPLPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKASHPSKFYVZRC-UHFFFAOYSA-M furan-2-ylmethyl(trimethyl)azanium;iodide Chemical compound [I-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CO1 YKASHPSKFYVZRC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002241 furanones Chemical class 0.000 description 1
- 125000003844 furanonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000010501 heavy metal poisoning Diseases 0.000 description 1
- QJPWUUJVYOJNMH-UHFFFAOYSA-N homoserine lactone Chemical compound NC1CCOC1=O QJPWUUJVYOJNMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 230000008611 intercellular interaction Effects 0.000 description 1
- 230000035990 intercellular signaling Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000002642 intravenous therapy Methods 0.000 description 1
- 208000024312 invasive carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 210000000260 male genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N minocycline Chemical compound C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 239000003471 mutagenic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000707 mutagenic chemical Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002636 mycotoxin Substances 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000027450 oncoproteins Human genes 0.000 description 1
- 229940127249 oral antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009703 regulation of cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000021014 regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000025053 regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003902 salicylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 201000010106 skin squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000934 spermatocidal agent Substances 0.000 description 1
- 230000001150 spermicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 208000004048 staphylococcal pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000031068 symbiosis, encompassing mutualism through parasitism Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 150000004072 triols Chemical class 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 201000004916 vulva carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000013013 vulvar carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N59/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing elements or inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N31/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic oxygen or sulfur compounds
- A01N31/02—Acyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/327—Peroxy compounds, e.g. hydroperoxides, peroxides, peroxyacids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/40—Peroxides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0063—Periodont
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Virology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине. Предложен антимикробный агент, содержащий: (a) воду; (b) от приблизительно 20% до приблизительно 60% по объему низкомолекулярного спирта; (c) от приблизительно 0,05% до приблизительно 40% по объему пероксида или пероксидобразующего агента; и (d) ЭДТА в концентрации от приблизительно 5 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл. Антимикробная композиция обеспечивает подавление и лечение микробного роста, микробных инфекций, воспалительных заболеваний, вирусных заболеваний за счет модифицирования мембран патогенных микроорганизмов, модифицирования структуры вирусов или их вирулентности. 10 з.п. ф-лы, 3 табл., 4 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0001] Настоящая заявка относится к новым антимикробным композициям и
способам применения указанных антимикробных композиций для подавления и лечения микробного роста, микробных инфекций, воспалительных заболеваний, вирусных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета и/или состояний, которые могут регулироваться или могут быть связаны с микробными инфекциями, таких как рак.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002] Образование биопленок на поверхности медицинских устройств представляет собой серьезную и все более актуальную проблему для медицинского сообщества. Биопленки образуются на многих типах поверхностей, состоящих из большого разнообразия материалов, включая катетеры и порты, металлические поверхности, такие как имплантированные протезные устройства, живую ткань, такую как травмированные участки глубокой раны, и ткани ротовой полости, такие как зубы, ткань десен и кость. Образовывать биопленки может множество типов организмов, включая бактерии и грибы. Также, несмотря на то, что некоторые биопленки могут быть заселены одним видом организмов, гораздо чаще биопленки состоят из целого сообщества различных организмов. В некоторых случаях в патологию, вызванную сообществом биопленки, могут вносить вклад даже вирусы в качестве бактериофагов. Биопленки могут образовывать как грамотрицательные, так и грамположительные бактериальные организмы, а также грибы.
[0003] При заселении биопленки многие организмы, особенно патогены, проявляют измененный профиль чувствительности или устойчивости к антибиотикам. Это, в сочетании с физико-химической защитой, обеспечиваемой биопленкой, сильно затрудняет лечение пациентов с биопленочными инфекциями. Данная проблема еще больше усугубляется тем, что все больше организмов вырабатывают устойчивость к антибиотикам, даже если можно найти способы доставки эффективной дозы антибиотика к обитателям биопленки.
[0004] Дополнительная проблема возникает при попытке разработать антимикробное лечение для уничтожения биопленочной инфекции с применением либо низкомолекулярных агентов, либо антибиотических агентов, которые высокоэффективны против планктонных форм организмов биопленки. Проблема состоит в неспособности антимикробных агентов, таких как антибиотики, проникнуть внутрь биопленки, отчасти вследствие того, что биопленка действует как защита для заключенных в нее микроорганизмов, предотвращая или уменьшая диффузию антибиотика, который, таким образом, достигает целевых организмов лишь в сниженной концентрации. Одним из способов, с помощью которых может работать данный вид барьера, является реагирование с поступающим антимикробным агентом на поверхности или около нее с превращением его в другую, потенциально менее смертоносную, форму. Другой механизм основан на физиологии и постулирует, что в связанных с биопленкой организмах по существу происходит изменение метаболических процессов, по сравнению с планктонными аналогами, и данное изменение уменьшает их чувствительность к антибиотическому агенту. Таким образом, разработка эффективных антимикробных агентов связана с решением множества непростых задач.
[0005] В условиях микробной инфекции также запускаются различные клеточные стрессовые реакции, что приводит к воспалению ткани и активации иммунных клеток. Данные иммунные события, в свою очередь, могут способствовать развитию и/или поддерживать пути, которые лежат в основе расстройств, таких как рак. Тем не менее, молекулярные события, связывающие данные процессы, до конца не ясны, что затрудняет исследования по обнаружению эффективных иммуномодуляторов, которые могут быть полезны для лечения вторичных состояний, связанных с иммунной системой.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0006] Настоящая заявка относится к обнаружению новой комбинации ингредиентов, которые совместно эффективны в качестве антимикробного агента. Соответственно, в настоящей заявке описаны новые композиции и способы применения антимикробного агента для подавления и лечения микробного роста, микробных инфекций, а также воспалительных заболеваний, вирусных заболеваний, сердечнососудистых заболеваний, диабета и состояний, которые могут регулироваться или могут быть связаны с микробными инфекциями, таких как рак или предраковые состояния.
[0007] В одном варианте реализации, в настоящей заявке предложен антимикробный агент, содержащий (a) воду; (b) низкомолекулярный спирт; (c) пероксид или пероксидобразующий агент; и (d) хелатирующий агент.
[0008] В некоторых вариантах реализации, спирт в указанном антимикробном агенте включает этанол. В некоторых вариантах реализации, спирт присутствует в антимикробном агенте в концентрации, равной от приблизительно 1% до приблизительно 95% по объему. В других вариантах реализации, спирт присутствует в количестве от приблизительно 20% до приблизительно 60% по объему. В альтернативных вариантах реализации, спирт присутствует в количестве, приблизительно равном 50% по объему.
[0009] В некоторых вариантах реализации, хелатирующий агент в указанном антимикробном агенте включает этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА) и кислоты и соли указанного соединения. В некоторых вариантах реализации, ЭДТА присутствует в концентрации, равной от приблизительно 5 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл. В других вариантах реализации, ЭДТА присутствует в концентрации, равной приблизительно 10 мг/мл.
[0010] В некоторых вариантах реализации, пероксид или пероксидобразующий агент в указанном антимикробном агенте включает перекись водорода (H2O2). В некоторых вариантах реализации, H2O2 присутствует в концентрации, равной от приблизительно 0,05% до приблизительно 40% по объему. В других вариантах реализации, H2O2 присутствует в концентрации, равной от приблизительно 0,05% до приблизительно 10% по объему. В альтернативных вариантах реализации, H2O2 присутствует в концентрации, равной приблизительно 1,5% по объему.
[0011] В некоторых вариантах реализации, антимикробный агент дополнительно включает агент, повышающий вязкость. В некоторых вариантах реализации, агент, повышающий вязкость, включает гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ).
[0012] В некоторых вариантах реализации, антимикробный агент полезен для уменьшения или подавления микробного роста, микробных инфекций, воспалительных заболеваний, вирусных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета или состояний, возникших в результате или связанных с микробным ростом или инфекцией. В некоторых вариантах реализации, антимикробный агент полезен для лечения микробного роста, микробных инфекций, воспалительных заболеваний, вирусных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета или состояний, возникших в результате или связанных с микробным ростом или инфекцией.
[0013] В другом варианте реализации, в настоящей заявке предложен способ подавления или уменьшения микробного роста, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества антимикробного агента, содержащего: (a) воду; (b) низкомолекулярный спирт; (c) пероксид или пероксидобразующий агент; и (d) хелатирующий агент. В другом варианте реализации, настоящая заявка относится к способу лечения микробного роста, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества антимикробного агента, содержащего: (а) воду; (b) низкомолекулярный спирт; (c) пероксид или пероксидобразующий агент; и (d) хелатирующий агент.
[0014] В другом варианте реализации, настоящая заявка относится к способу подавления или уменьшения микробной инфекции, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества антимикробного агента, содержащего: (a) воду; (b) низкомолекулярный спирт; (c) пероксид или пероксидобразующий агент; и (d) хелатирующий агент. В другом варианте реализации, настоящая заявка относится к способу лечения микробной инфекции, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества антимикробного агента, содержащего: (a) воду; (b) низкомолекулярный спирт; (c) пероксид или пероксидобразующий агент; и (d) хелатирующий агент.
[0015] В некоторых вариантах реализации, микробный рост или микробная инфекция обусловлена микроорганизмом, выбранным из группы, состоящей из бактерии, гриба, простейших и вируса.
[0016] В некоторых вариантах реализации, указанные способы предназначены для лечения микробного роста или микробной инфекции, связанных с медицинским устройством.
[0017] В другом варианте реализации, настоящая заявка относится к способу подавления или уменьшения воспалительного состояния или заболевания, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества антимикробного агента, содержащего: (a) воду; (b) низкомолекулярный спирт; (c) пероксид или пероксидобразующий агент; и (d) хелатирующий агент. В другом варианте реализации, настоящая заявка относится к способу лечения воспалительного состояния или заболевания, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества антимикробного агента, содержащего: (a) воду; (b) низкомолекулярный спирт; (c) пероксид или пероксидобразующий агент; и (d) хелатирующий агент.
[0018] В другом варианте реализации, настоящая заявка относится к способу подавления или уменьшения вирусного состояния или заболевания, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества антимикробного агента, содержащего: (a) воду; (b) низкомолекулярный спирт; (c) пероксид или пероксидобразующий агент; и (d) хелатирующий агент. В другом варианте реализации, настоящая заявка относится к способу лечения вирусного состояния или заболевания, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества антимикробного агента, содержащего: (a) воду; (b) низкомолекулярный спирт; (c) пероксид или пероксидобразующий агент; и (d) хелатирующий агент.
[0019] В некоторых вариантах реализации, способы лечения воспалительных или вирусных состояний или заболеваний связаны с микробным ростом или микробной инфекцией. В некоторых вариантах реализации, микробный рост или микробная инфекция связаны с медицинским устройством.
[0020] В некоторых вариантах реализации, способы лечения воспалительных состояний связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями, диабетом и раком или предраковыми состояниями. В других вариантах реализации, способы лечения вирусных состояний связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями, диабетом и раком или предраковыми состояниями.
[0021] В другом варианте реализации, настоящая заявка относится к способу подавления или уменьшения состояния или заболевания, возникшего в результате или связанного с микробным ростом или инфекцией, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества антимикробного агента, содержащего: (a) воду; (b) низкомолекулярный спирт; (c) пероксид или пероксидобразующий агент; и (d) хелатирующий агент. В другом варианте реализации, настоящая заявка относится к способу лечения состояния или заболевания, возникшего в результате или связанного с микробным ростом или инфекцией, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества антимикробного агента, содержащего: (a) воду; (b) низкомолекулярный спирт; (c) пероксид или пероксидобразующий агент; и (d) хелатирующий агент.
[0022] В некоторых вариантах реализации, состояние или заболевание, возникшее в результате или связанное с микробным ростом или инфекцией, выбрано из группы, состоящей из рака или предраковых состояний, воспалительного заболевания и вирусного заболевания. В некоторых вариантах реализации, указанное состояние представляет собой рак или предраковые состояния.
[0023] В другом варианте реализации, настоящая заявка относится к способу подавления или снижения иммунного ответа, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества антимикробного агента, содержащего: (a) воду; (b) низкомолекулярный спирт; (c) пероксид или пероксидобразующий агент; и (d) хелатирующий агент.
[0024] В некоторых вариантах реализации, способы подавления или снижения иммунного ответа включают введение указанного антимикробного агента в количестве, эффективном для подавления местной или системной токсичности. В некоторых вариантах реализации, антимикробный агент вводят в количестве, эффективном для подавления уровней или активностей цитокинов или хемокинов и/или уровней или активностей рецепторов цитокинов или хемокинов. В некоторых вариантах реализации, подавление уровней или активностей цитокинов или хемокинов происходит в результате химического подавления или модификации цитокина или хемокина и/или его рецептора.
[0025] В некоторых вариантах реализации, указанный иммунный ответ связан с раком или предраковыми состояниями, воспалительными заболеваниями, вирусными заболеваниями, микробной инфекцией, сердечно-сосудистым заболеванием или диабетом. В некоторых вариантах реализации, иммунный ответ связан с раком или предраковыми состояниями. В некоторых вариантах реализации, микробная инфекция обусловлена микроорганизмом, выбранным из группы, состоящей из бактерии, гриба, простейших и вируса.
[0026] В другом варианте реализации, настоящая заявка относится к способу подавления или уменьшения образования биопленки, включающему: идентификацию участка; и нанесение антимикробного агента на указанный участок, указанный антимикробный агент содержит: (a) воду; (b) низкомолекулярный спирт; (c) пероксид или пероксидобразующий агент; и (d) хелатирующий агент.
[0027] В некоторых вариантах реализации, образование биопленки происходит в результате микробного роста или микробной инфекции. В некоторых вариантах реализации, микробный рост или микробная инфекция обусловлена микроорганизмом, выбранным из группы, состоящей из бактерии, гриба, простейших и вируса.
[0028] В некоторых вариантах реализации, субъект представляет собой человека.
[0029] В некоторых вариантах реализации, антимикробный агент вводят путем местного нанесения, внутривенной инъекции, интраперитонеальной инъекции или имплантации, внутримышечной инъекции или имплантации, инъекции внутрь пораженных тканей (внутрь опухоли), подкожной инъекции или имплантации, внутрикожной инъекции, с помощью суппозиториев, пессариев, энтерального введения или назальным путем. В некоторых вариантах реализации, агент вводят путем местного нанесения.
[0030] В некоторых вариантах реализации, антимикробный агент вводят в участок, выбранный из группы, состоящей из участка раны, участка катетера, участка хирургического вмешательства, места осуществления инъекции, катетера, просвета катетера, участка термического ожога, участка химического ожога, участка лучевого ожога, участка повреждения кожи, участков ротовой полости, костных участков, анальных участков, вагинальных участков, участков шейки матки, участков вульвы, участков мужских половых органов, изъязвленных участков кожи, участков с акне, участков с актиническим кератозом, воспаленных участков, раздраженных участков, участков желудка, участков желудочно-кишечного тракта, участков пищевода, участков пищеводно-желудочно-кишечного тракта, участков кишечника, участков сердца, участков сосудов, участков носа, участков носоглотки и участков уха.
[0031] Данное краткое описание изобретения приведено для ознакомления с упрощенными концепциями, связанными с антимикробными композициями и способами применения указанных антимикробных композиций, которые дополнительно описаны ниже в подробном описании изобретения. Данное краткое описание не предназначено для идентификации существенных признаков заявленного изобретения, а также не должно использоваться для ограничения объема притязаний.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0032] Если не указано иначе, все технические термины, использованные в данной заявке, имеют те же значения, которые обычно понимает средний специалист в области, к которой относится настоящее изобретение.
[0033] В данной заявке термины "субъект", "пациент" и "индивид" используют взаимозаменяемо, и они означают млекопитающего субъекта (например, человека), которого нужно лечить и/или от которого нужно получить биологический образец.
[0034] В данной заявке термин "образец" используют в наиболее широком его смысле. Например, образец включает полинуклеотиды, пептиды, антитела и тому подобные, может включать жидкость организма, растворимую фракцию препарата клеток или среды, в которых растили клетки, геномную ДНК, РНК или кДНК, клетку, ткань, кожу, волос и тому подобные материалы. Примеры образцов включают биоптаты, сыворотку, кровь, мочу, плазму и слюну.
[0035] В данной заявке термин "безопасное и эффективное количество" относится к такому количеству компонента, которого достаточно для выработки желательного терапевтического ответа без неспецифических неблагоприятных побочных действий (таких как токсичность, раздражение или аллергический ответ), в соответствии с приемлемым соотношением риск/польза, когда он используется, как описано в данной заявке.
[0036] В данной заявке термин "терапевтически эффективное количество" означает количество композиции, описанной в данной заявке, эффективное для выработки желательного терапевтического ответа.
[0037] Конкретное безопасное и эффективное количество или терапевтически эффективное количество будет зависеть от таких факторов, как конкретное состояние, которое лечат, физическое состояние пациента, тип млекопитающего или животного, которого лечат, продолжительность лечения, природа сопутствующей терапии (если такая проводится), конкретные используемые лекарственные формы и структура соединений или их производных.
[0038] В данной заявке термин "лечение" обозначает нанесение или введение терапевтического агента пациенту, или нанесение или введение терапевтического агента в выделенную ткань или линию клеток от пациента, который имеет заболевание, симптом заболевания или предрасположенность к заболеванию, с целью излечить, заживить, ослабить, облегчить, изменить, устранить, снизить выраженность, улучшить или повлиять на заболевание, симптомы заболевания или предрасположенность к заболеванию. Например, "лечение" пациента, у которого не были обнаружены симптомы или клинически значимые проявления заболевания или расстройства, представляет собой предупредительную или профилактическую терапию, тогда как клиническое, лечебное или паллиативное "лечение" пациента, у которого были обнаружены симптомы или клинически значимые проявления заболевания или расстройства, как правило, не представляет собой предупредительную или профилактическую терапию.
[0039] Композиции и способы, сходные или эквивалентные описанным в данной заявке, можно применять при осуществлении или проверке настоящей заявки. Подходящие композиции и способы описаны ниже.
[0040] Существует потребность в идентификации улучшенных антимикробных агентов с улучшенной активностью (и, в некоторых случаях, с уменьшенной токсичностью) для оптимального терапевтического применения и для разработки терапевтически эффективных схем лекарственной терапии для данных антимикробных агентов. Более того, существует потребность в лекарственных формах, которые полезны для множества смежных клинических показаний. Настоящая заявка удовлетворяет такие потребности и дополнительно обеспечивает другие схожие преимущества.
[0041] Настоящая заявка основана на новой комбинации ингредиентов, которые предназначены, чтобы действовать в качестве антимикробного агента для применений в медицине. Антимикробный агент согласно настоящей заявке содержит по меньшей мере три ингредиента, и разработан таким образом, что все ингредиенты в указанном антимикробном агенте пригодны для доставки в малых количествах в организм пациента человека или животного и не вызывают длительных нежелательных эффектов. Известно, что отдельные ингредиенты в указанном антимикробном агенте согласно настоящей заявке безопасны для нанесения или введения в организм человека или животного по меньшей мере на низких уровнях. Настоящая заявка относится к новой комбинации отдельных ингредиентов, которые обеспечивают существенный уровень антимикробного, антибактериального, противогрибкового, противовоспалительного или противовирусного действия, направленного против биопленок, или иммуномодулирующего действия, или некоторую комбинацию данных свойств.
Образование биопленки
[0042] Образование биопленок на многих типах поверхностей представляет собой серьезную и растущую медицинскую проблему. Биопленки могут образоваться на многих поверхностях, включая катетеры и порты, металлические поверхности, такие как имплантированные протезы, живая ткань, например, травмированные глубокой раной участки и ткани ротовой полости, такие как зубы, ткань десен и кость, среди прочих.
[0043] Развитие устойчивости к антибиотику у многих из микроорганизмов, заселяющих биопленки, усложняет разработку эффективного лекарства. Вдобавок, проникновение агента в биопленку представляется существенным препятствием. Было постулировано два сценария в попытках объяснить механизмы, лежащие в основе проникновения в биопленки, и бактериальной устойчивости, которая возникает в результате этого. В основе первого объяснения лежит транспорт, и предполагается, что биопленка действует как защита заключенных в нее микроорганизмов путем предотвращения или уменьшения распространения антибиотика, который, таким образом, достигает целевых организмов только в сниженной концентрации. Одним из способов, с помощью которого может работать данный вид барьера, является реагирование с поступающим антимикробным агентом на поверхности или около нее, с его превращением в отличную и потенциально менее летальную форму. Второе объяснение основано на физиологии и постулирует, что в связанных с биопленкой организмах по существу происходит изменение метаболических процессов, по сравнению с планктонными аналогами, и данное изменение уменьшает их чувствительность к антибиотическим агентам.
Чувство кворума
[0044] Наиболее существенному прогрессу в понимании биопленок способствовало открытие чувства кворума (quorum sensing, QS) как способа, с помощью которого образующие биопленку бактерии обмениваются информацией о своем присутствии и инициируют процесс образования биопленки, когда их количество достигает некоторого порогового значения. Поиск коммуникативного "переключателя", работающего на молекулярном уровне, привел к обнаружению семейства ацил-гомосерин лактонов (АГЛ) как первичной коммуникативной молекулы чувства кворума у грамотрицательных бактерий. У грамположительных бактерий чувство кворума включает каскад, состоящий из по меньшей мере трех этапов, но доминирующим, по меньшей мере у некоторых видов, является АГЛ. Теперь известно, что как у грамотрицательных, так и у грамположительных бактерий детектирование сигнала QS осуществляется посредством экспрессии гена. Как только АГЛ удается занять сайт связывания чувствительной молекулы, он инициирует каскад реакций, который приводит к образованию экзополисахаридной "слизи" биопленки.
[0045] Сходное семейство молекул обеспечивает функцию чувства кворума у грамположительных бактерий, хотя изученных случаев всего лишь несколько. В по меньшей мере некоторых случаях, грамположительные бактерии используют трехэтапный путь чувства кворума, но путь, включающий АГЛ, все же представляет собой первичный путь. В по меньшей мере одном случае, у морского организма Vibrio harveyi, система QS хорошо изучена, и включает три параллельные системы. Даже в этом более сложном случае, система АГЛ все же первична. В данном конкретном случае, вариант АГЛ представляет собой N-(3-гидроксибутаноил)гомосерин лактон.
[0046] Все АГЛ содержат лактоновое кольцо и атом N в 3 положении. Изменения в структуре происходят, главным образом, в N-связанной цепи, и затрагивают размер, форму, длину цепи, насыщение и присутствие или отсутствие гетероатомов. Встречаются изменения между видами. Среди данных изменений встречаются степени насыщения в N-связанной боковой цепи. Известно несколько случаев, в которых боковая цепь циклическая. Существуют доказательства, свидетельствующие о том, что АГЛ связывается с активным сайтом молекулы-переключателя, которая, в свою очередь, вызывает продукцию экзополисахарида (ЭПС), основного структурного элемента биопленок. Данные доказательства включают тот факт, что было показано, что ряд 3-замещенных фуранонов являются сильными антагонистами связывания АГЛ. Данные фураноны сходны по своей структуре с АГЛ, конечно, некоторые встречаются в природе и некоторые получены синтетически, некоторые содержат в качестве заместителя гетероатом, например, Br, и содержат в качестве заместителя в 3 положении боковые цепи приблизительно аналогичной структуры. Часто, в структурах фуранонового кольца присутствуют ненасыщенности (т.е., связи C=C), которые не абсолютно аналогичны таковым в лактоновом кольце АГЛ. Данные ненасыщенности в кольце не предотвращают антагонизм АГЛ фураноном. Так как ключевой структурный компонент фуранона представляет собой кольцо, а не боковая цепь, изменения в боковой цепи не вызывают существенных изменений в антагонизме, тогда как изменения, такие как, например, замена галогена в заместителях кольца, вызывают такие изменения.
[0047] Вторая характерная особенность поведения фуранона состоит в том, что фуранон, как правило, неспособен полностью блокировать связывание АГЛ. Как правило, считают, что это свидетельствует о конкурентном связывании между нативным АГЛ и рецептором, или между аналогичной структурой (ненативного) фуранона и рецептора. Если это соответствует действительности, конкурентное связывание, наиболее вероятно, также обратимо, хотя, насколько нам известно, этого не было установлено.
[0048] Если предположить, что связывание обратимо в обоих случаях, будут применимы равенства, показанные в Уравнении 1 и Уравнении 2 (мы допустили, что [LuX-1 инициатор]=1):
[0049] | Уравнение 1: LuX 1 инициатор+АГЛ<=>LuX1-АГЛ |
КАГЛ=[LuX1-АГЛ]/[АГЛ] | |
[0050] | Уравнение 2: Lux1 индуктор+Fur<=>LuX1-Fur |
KFur=[LuX1-Fur]/[Fur], где KFur~1 |
[0051] Присвоение К-значения KFur приблизительно, на основании значения для аналогичных реакций. При разработке антимикробного агента согласно настоящей заявке принимают во внимание желательную реакцию между спиртом (т.е., в частности, этанолом (EtOH)) и АГЛ, которая будет эффективно разрушать биопленки. Антимикробный агент согласно настоящей заявке содержит полезную смесь EtOH, пероксида водорода (H2O2) и хелатирующего агента, в частности, этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА). Таким образом, антимикробный агент согласно настоящей заявке обладает по меньшей мере двумя свойствами, полезными для разрушения биопленки, просто на основании его состава.
[0052] Сообщали, что ЭДТА разрушает некоторые биопленки, и EtOH токсичен для множества бактерий биопленки, включая бактерии, заселяющие биопленки, а также планктонные бактерии. Для увеличения спектра случаев, в которых патогенные организмы уничтожаются, антимикробный агент согласно настоящей заявке будет также подавлять или предотвращать образование биопленки. Такая стратегия улучшит спектр уничтожения антимикробным агентом благодаря подавлению образования биопленки, таким образом, сохраняя больший процент бактерий в планктонном состоянии, т.е. сохраняя их в состоянии, в котором они лучше поддаются уничтожению антибактериальными или антибиотическими агентами. Одним способом, с помощью которого можно достичь данной цели, является нарушение системы QS, что, в свою очередь, предотвратит переход от планктонного к биопленочному состоянию.
[0053] Наш подход к разрушению АГЛ отличается от предыдущей работы. Вместо того чтобы пытаться разработать ферментативное блокирующее вещество, которое специфично займет сайт связывания АГЛ, мы предпочли изменить химическую структуру самого АГЛ. Если не позволять содержанию АГЛ достигнуть критического уровня, необходимого для QS, все бактерии останутся незащищенными и неактивными.
[0054] Существует несколько хорошо известных реакций, которые могут вызвать неокислительное разрушение молекулы АГЛ при умеренных температурах, близком к нейтральному pH в спиртовом водном растворе, таком как антимикробный агент согласно настоящей заявке.
[0055] Вариант 1: Гидролиз с размыканием цикла в функциональной группе лактона:
АГЛ+H2O<=>HO-(CH2)2-CH-(CONH-R)-COOH
[0056] Вариант 2: Этанолиз с размыканием цикла (т.е., переэтерификация) в функциональной группе лактона:
АГЛ+EtOH<=>HO-(CH2)2-CH-(CONH-R)-COOEt
[0057] Вариант 3: Гидролиз амидной функциональной группы в боковой цепи с помощью воды:
АГЛ+H2O<=>3-аминотетрагидрофуран-2-он+HOOC-R (как правило, жирная кислота).
[0058] Все перечисленные реакции представляют собой равенства, удельные константы равновесия которых нелегко найти. Тем не менее, можно использовать несколько химических принципов для оценки параметров данных реакций, чтобы определить, обеспечивают ли они необходимые свойства для предотвращения образования или подавления биопленки. Во-первых, даже если константа равновесия гидролиза неблагоприятно мала, например, если структура АГЛ поддерживается термодинамикой или кинетикой гидролиза или этанолиза с размыканием цикла, вследствие большого различия в концентрациях должны произойти разумные количества реакции. Известно, что АГЛ активен в наномолярных (нМ) концентрациях. С другой стороны, обычный антимикробный агент согласно настоящей заявке может содержать, например, 20-60% EtOH в воде по объему. Плотность данных растворов составляет приблизительно 1,0-1,2 г/мл. Это позволяет предположить, что 60% раствор EtOH будет включать приблизительно 500-600 г/л EtOH, т.е., приблизительно 11 M в EtOH и приблизительно 28-30 М в воде. Данные уровни превосходят концентрацию АГЛ в 109 раз. Таким образом, даже если константа равновесия очень неблагоприятна, в состоянии равновесия будут ожидаться малые, но, вероятно, достаточные количества реакции гидролиза/этанолиза.
[0059] Тем не менее, может произойти реакция второй фазы, а именно, поглощение кислорода продуктом гидролиза/этанолиза, так как H2O2 присутствует в антимикробном агенте согласно настоящему изобретению на уровнях обычно около 3-6% (приблизительно 1,5 M-3,0 M). Реакции с участием пероксида часто обладают быстрой кинетикой, как правило, основанной на реакционноспособных свободных радикалах и/или на физической утечке продукта реакции, например, на испускании газа. Таким образом, в данном случае будет ожидаться, что равновесие между немодифицированным АГЛ и либо водой, либо этанолом сместится в сторону гидролизованного или этилированного продукта, так как его партнер по равновесию быстро превращается в другие соединения. Таким образом, АГЛ удаляют из раствора, или его концентрацию настолько снижают, чтобы поддерживать его уровни ниже критического порога QS. Следовательно, QS будет нарушено, даже если присутствует большое количество инокулята бактерий.
Антимикробные агенты согласно настоящей заявке
[0060] Антимикробные агенты согласно настоящей заявке содержат спирт, пероксид или пероксидобразующий агент и хелатирующий агент, оставшаяся часть состоит из воды. Уникальная особенность разработки антимикробного агента согласно настоящей заявке и синергическое действие, возникающее в результате комбинирования отдельных компонентов, обеспечивают спектр действия, который позволяет избежать трудностей, связанных с однокомпонентным лечением.
[0061] Антимикробные агенты согласно настоящей заявке содержат спирт, предпочтительно низкомолекулярный спирт. Он может присутствовать в концентрации, равной от приблизительно 1% до приблизительно 95% по объему, предпочтительно от приблизительно 20% до приблизительно 60% по объему, и более предпочтительно в концентрации, равной приблизительно 50% по объему. Типичные спирты, которые предусмотрены в настоящей заявке, включают, но не ограничены перечисленными: этанол, изопропиловый спирт, н-пропиловый спирт, бутанол, пентанол, фенол и производные фенола, фуранол и производные фуранола, диолы, триолы, полиолы, содержащие цепь, кольцо и ароматические группы, и тому подобные соединения. Антимикробный агент содержит этанол, и предпочтительно содержит приблизительно 50% этанола по объему.
[0062] Антимикробные агенты согласно настоящей заявке также содержат пероксид или пероксидобразующий агент. Он присутствует в концентрации, равной от приблизительно 0,05% до приблизительно 40% по объему, предпочтительно от приблизительно 0,05% до приблизительно 10% по объему, и более предпочтительно в концентрации, равной приблизительно 1,5% по объему. Типичный пероксид или пероксидобразующие агенты, которые предусмотрены в настоящей заявке, включают, но не ограничены перечисленными: перекись водорода (H2O2), перекись карбамида (т.е., пероксид мочевины), пероксикислоты, такие как пероксиуксусная кислота, пероксибензойная кислота, уксусный ангидрид и тому подобные соединения. В некоторых случаях, вещества, образующие свободный гидроксил или образующие свободные радикалы, могут присутствовать или заменять перекись водорода. Типичные вещества, образующие свободные радикалы, которые предусмотрены в настоящей заявке, включают, но не ограничены перечисленными: перекись ацетона, перекись трет-бутила, ди-трет-бутилдиазин ((t-Bu)2N2) и тому подобные соединения. Другие вещества, образующие свободные радикалы, включают такие вещества, которые образуют свободные радикалы под воздействием, например, ультрафиолетового излучения. Антимикробный агент содержит H2O2, и предпочтительно содержит приблизительно 1,5% H2O2 по объему.
[0063] Антимикробные агенты согласно настоящей заявке дополнительно содержат одно или более соединений, которые представляют собой хелатирующие агенты (хелаторы). Они присутствуют в антимикробных агентах согласно настоящей заявке в виде, который требуется для подведения pH раствора до желательного уровня для конкретного применения. Типичные хелатирующие агенты, которые предусмотрены в настоящей заявке, включают, но не ограничены перечисленными: этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА), цитрат и соли указанных соединений, другие содержащие заместители соединения, такие как салициловая кислота или эфиры салициловой кислоты, и тому подобные соединения. Антимикробный агент содержит ЭДТА, и предпочтительно в концентрации, равной от приблизительно 5 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл, более предпочтительно в концентрации, равной приблизительно 10 мг/мл.
[0064] Не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией, известно, что хелаторы, главным образом, действуют с образованием сильных связей с большим разнообразием неорганических или органических ионов, что делает их относительно недоступными для использования в метаболических процессах различных типов. В частности, предотвращается связывание или использование указанных ионов некоторыми белками и/или ферментными системами, которые поддерживают или вызывают определенные процессы в обмене веществ. Типичные белки, про которые известно, что они связываются с различными ионами, представляют собой матриксные металлопротеиназы (ММР), которые связывают двухвалентные катионы, такие как цинк (Zn+2). Хелатирующее действие таких агентов, как ЭДТА, может ингибировать активность ММР, лишая ММР иона Zn+2 (который необходим для ее функционирования). Таким образом, хелатирующие агенты (такие как ЭДТА) в антимикробных агентах согласно настоящей заявке могут способствовать контролированию, подавлению или избеганию разрушения ткани, вызванного ММР. Металлокарбамазам также требуются двухвалентные катионы, например, цинк, и они могут быть другими мишенями ЭДТА или аналогичных хелаторов. Также предусмотрены другие металлопротеиназы.
[0065] Белки с цинковыми пальцами, как правило, считают ДНК-связывающими защитными белками. Они содержат одну или более коротких петель с консервативным мотивом His-Cys, связывающим, как правило, один ион цинка на петлю. Они осуществляют функцию защиты ДНК путем окутывания молекулы ДНК белковой "перчаткой", которая, в свою очередь, удерживается на месте одним или более вставленными цинковыми пальцами, располагающимися с определенными интервалами вдоль спирали ДНК. Как правило, образование и стабильность цинкового пальца может быть нарушена хелаторами, такими как ЭДТА, которые связывают и контролируют количество свободного Zn+2, таким образом, обеспечивая способ, с помощью которого антимикробные агенты согласно настоящей заявке наделяются потенциалом изменять степень защиты ДНК или воздействия на ДНК других агентов.
[0066] Вдобавок, известно, что для образования и/или поддержания липополисахаридной матрицы, которая образует основную часть биопленки, необходимо присутствие двухвалентных ионов, в частности, ионов Mg+2 и Са+2. Дополнительно известно, что ЭДТА наделяет раствор способностью нарушать или полностью разрушать существующую биопленку, и задерживать или предотвращать ее образование по меньшей мере в случае некоторых важных с медицинской точки зрения образующих биопленку организмов. Следовательно, разумно предположить, что включение ЭДТА или других хелаторов в антимикробный агент согласно настоящей заявке, особенно вместе с другими активными ингредиентами, будет синергически полезно для предотвращения и уничтожения биопленки.
[0067] В применениях, в которых существует возможность, что антимикробный агент согласно настоящей заявке может контактировать с кровью пациента, желательно, чтобы антимикробный агент содержал антикоагулянт.ЭДТА часто используют в современной медицинской практике в качестве антикоагулянта, например, в пробирках для взятия крови, например, Vacutainers® (Becton Dickinson и Company, Резерфорд, Нью-Джерси). Внутривенное применение хорошо известно, например, в случаях хелатирующей терапии для облегчения, среди прочего, отравлений, вызванных тяжелыми металлами (например, свинцом, Pb). Антикоагулянтная функция ЭДТА, таким образом, обеспечивает антимикробному агенту согласно настоящей заявке дополнительное применение, особенно в ситуациях контакта с кровью. Другое важное преимущество включения ЭДТА в антимикробный агент согласно настоящей заявке обеспечивается в случае раствора для блокировки катетера, когда обеспечен контакт с кровотоком пациента. ЭДТА подходит для внутривенной терапии, а также широко применяется для лечения отравлений тяжелыми металлами.
[0068] ЭДТА можно применять в различных формах, например, в виде чистой кислоты, или, например, в виде динатриевой соли, или, например, динатриевой соли кальция, дикалиевой соли или тетранатриевой соли. Во всех данных и других случаях, фактический ионный состав ЭДТА в антимикробном агенте согласно настоящей заявке будет корректироваться, при этом ЭДТА действует как буфер, так как подводят pH. Более того, ЭДТА обеспечивает защитную функцию в растворе антимикробного агента согласно настоящей заявке, как и в других известных случаях, путем защиты пероксида от распада, катализируемого двухвалентными ионами.
[0069] В настоящей заявке предложено неожиданное открытие, состоящее в том, что хотя ЭДТА обладает относительно низкой растворимостью в растворах, например, этанола, пероксид или пероксидобразующие агенты, такие как перекись водорода (H2O2), могут действовать как эффективный сорастворитель. Например, в растворах с 50% об./об. этанола или выше и при pH, близком к физиологическому, но в отсутствии H2O2, растворимость ЭДТА ограничена менее чем 10 мг/мл. Тем не менее, когда H2O2 присутствует, даже на таких низких уровнях, как 1-2%, легко получить стабильные растворы ЭДТА при концентрации 10 мг/мл и по меньшей мере 50-60% об./об. этанола, и они стабильны (т.е., не наблюдается преципитация или другие изменения) при столь низких температурах, как 0°C. Более того, даже в растворах с 50% об./об. этанола, ЭДТА в присутствии 6% H2O2 оставалась растворимой при столь высокой концентрации, как 40 мг/мл, как при 27°C, так и при 0°C. Этот неожиданный эффект возникал не из-за присутствия дополнительного количества воды, вносимой с H2O2, о чем свидетельствовал тот факт, что данный эффект наблюдается даже когда общее количество воды в растворе поддерживалось постоянным.
[0070] Таким образом, уникальная комбинация отдельных ингредиентов в антимикробном агенте согласно настоящей заявке обеспечивает относительно высокие концентрации этанола, высокие концентрации ЭДТА и уровни перекиси водорода, которые недоступны при использовании других способов. Антимикробный агент согласно настоящей заявке обладает неожиданной стабильностью, и, кроме того, может быть функционально эффективным и универсальным антимикробным агентом. Исследования стабильности показали срок хранения (при комнатной температуре) для 4% растворов H2O2 с высокими концентрациями этанола (50%) и высокими концентрациями ЭДТА (10 мг/мл или больше) свыше 14 месяцев при сохранении по существу всей эффективности пероксида и спирта. Неожиданная стабильность ЭДТА от преципитации, обеспечиваемая H2O2, и стабильность перекиси водорода от распада, обеспечиваемая ЭДТА, представляет собой пример синергии, обычно не наблюдаемой в неодушевленных системах и напоминающей взаимоотношения при симбиозе. Можно применять дополнительные хелатирующие агенты, чтобы приспособить антимикробный агент согласно настоящей заявке для определенных применений. Примеры данных хелатирующих агентов могут включать, но не ограничены перечисленными: дипиколиновую кислоту, цитрат, производные пиридина, различные диамины или содержащие заместители диамины, и тому подобные соединения.
[0071] Кроме неожиданной стабильности, относительно высокие концентрации спирта (такого как этанол) в антимикробном агенте согласно настоящей заявке позволяют сохранять бактерицидные свойства по существу без снижения благодаря уникальным свойствам, обеспечиваемым пероксидным агентом (таким как H2O2) и хелатирующим агентом (таким как ЭДТА) в комбинации. Например, существует ряд доказательств, которые позволяют предположить, что проникновение в биопленку H2O2 может быть снижено вследствие присутствия реагирующих с пероксидом агентов, например, каталазы или пероксидазы, около наружной (дистальной) поверхности биопленки, и что только сниженные концентрации могут проникнуть глубоко внутрь. Присутствие этанола в антимикробном агенте согласно настоящей заявке может помочь облегчить потенциальное снижение проникновения H2O2 благодаря эффекту, открытому Mukergee и др. При некоторых медицинских состояниях, например, вызванных Candida albicans, присутствие этанола сможет значительно уменьшить толщину биопленки благодаря присутствию и действию фермента алкогольдегидрогеназы (ADH). Заселение биопленкой, например, катетера уменьшается. Дополнительно, этанол присутствует в большой концентрации по сравнению как с ферментом, так и с его кофактором, NADH. Потребление этанола будет сильно ограничено, в частности, потому что на одном из механистических этапов алкогольдегидрогеназа использует свободный ион Zn+2. Таким образом, в комбинированном действии антимикробного агента, ЭДТА связывает цинк и одновременно атакует структуру биопленки, в которой находится ограниченное количество кофактора NADH для ADH, и лишь малая фракция всего этанола будет израсходована, а оставшаяся основная часть будет действовать, чтобы быстро проникнуть внутрь биопленки, осуществляя бактерицидный эффект.
[0072] Агент, повышающий вязкость (такой как загуститель или гелеобразующий агент) также может быть желательным. Типичные агенты, повышающие вязкость, включают, но не ограничены перечисленными: карбоксиметилцеллюлозу (КМЦ), гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), метилцеллюлозу, метилгидроксиэтилцеллюлозу (МГЭЦ), гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксиалкилцеллюлозы натрия и их смеси. Также предусмотрены другие агенты, повышающие вязкость, в том числе, но не ограничены перечисленными: продукты на основе кремния, такие как диметикон и силикагели. Антимикробный агент содержит гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ) предпочтительно в концентрации, равной приблизительно 0,7% по объему.
[0073] В антимикробный агент согласно настоящей заявке можно включать дополнительные ингредиенты. Как правило, необходимо подвести pH антимикробного агента для конкретных применений. Например, в применениях, где антимикробный агент может быть кислым при получении, можно добавить основание, как правило, но не исключительно, раствор гидроксида натрия, чтобы подвести pH до желательного уровня pH или до физиологического pH. В качестве альтернативы, если антимикробный агент основный при получении, можно добавить кислоту, как правило, но не исключительно, любую из соляной кислоты, лимонной кислоты или уксусной кислоты, чтобы вернуть pH к желательному уровню pH или к физиологическому pH. В некоторых вариантах реализации, может оказаться желательным, чтобы антимикробный агент обладал несколько ненейтральным или нефизиологическим pH, в таком случае осуществляют дополнительные корректировки. В крайних случаях, может понадобиться далекий от нейтрального антимикробный агент, в таком случае может понадобиться дополнительный буфер. Такие буферы хорошо известны практикующим специалистам в данной области и множество из них доступно для применения.
[0074] Остальную часть антимикробного агента составляет вода.
[0075] Состав антимикробного агента (например, силу ингредиентов) можно специально приспособить для определенных нужд индивида. Например, состав может зависеть от таких факторов, как природа повреждения, глубина раны, продолжительность времени, истекшего после повреждения, суперинфекция, наличие кровеносных сосудов и общее состояние пациента (например, шок, почечная недостаточность, кардиореспираторная недостаточность, коагулопатия). В качестве альтернативы, антимикробный агент согласно настоящей заявке можно применять в сочетании с медицинскими перевязочными материалами. Предпочтительно, перевязочный материал может представлять собой нетоксичный материал, который будет высвобождать антимикробный агент в желательные области лечения. Подходящие перевязочные материалы будут зависеть от природы повреждения и общего состояния пациента.
[0076] Антимикробный агент согласно настоящей заявке для некоторых применений может предпочтительно быть в виде раствора. Для других применений, предпочтительная форма антимикробного агента согласно настоящей заявке может быть другой, например, гель, крем, мазь, капли, инъекция, спрей, твердые формы, такие как таблетки, и тому подобные формы.
[0077] Антимикробный агент согласно настоящей заявке можно вводить болюсно или множеством доз в течение некоторого периода времени в зависимости от общего состояния пациента и требуемого медицинского обслуживания.
[0078] Антимикробный агент согласно настоящей заявке можно вводить с помощью множества способов, включая, но не ограничиваясь перечисленными: местное нанесение, внутривенную инъекцию, интраперитонеальную инъекцию или имплантацию, внутримышечную инъекцию или имплантацию, инъекцию внутрь пораженных тканей (например, внутрь опухоли), подкожную инъекцию или имплантацию, внутрикожную инъекцию, введение с помощью суппозиториев, пессариев, энтеральное введение или назальный путь введения. Предпочтительно, антимикробный агент согласно настоящей заявке вводят путем местного нанесения.
[0079] Антимикробный агент согласно настоящей заявке можно вводить во множество участков, включая, но не ограничиваясь перечисленными: участок раны (включая кожу вокруг участка раны), участок катетера, участок хирургического вмешательства, место осуществления инъекции, катетер, просвет катетера, участок термического ожога, участок химического ожога, участок лучевого ожога, участок повреждения кожи (ссадины), участки ротовой полости (такие как лейкоплакии, карциномы-in-situ, карциномы ротовой полости, "афтозный стоматит" (т.е., открытые повреждения), костные участки (с остеомиелитом, например, вызванным Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii), анальные участки, вагинальные участки, участки шейки матки, участки вульвы, участки мужских половых органов, изъязвленные участки кожи (например, диабетические язвы стопы, места decubiti ("пролежней")), участки акне (например, лицевые, туловищные и другие), участки актинического кератоза, воспаленные участки, раздраженные участки, участки желудка, участки желудочно-кишечного тракта (верхние и нижние), участки пищевода, участки пищеводно-желудочно-кишечного тракта, участки кишечника, участки сердца, участки сосудов, участки носа, участки носоглотки и участки уха и раствор, блокирующий катетер.
Примеры применения антимикробных агентов
[0080] Антимикробный агент согласно настоящей заявке может быть предназначен для подавления или снижения микробного роста. Антимикробный агент согласно настоящей заявке также может быть предназначен, чтобы подавлять или снижать микробный рост.
[0081] Антимикробный агент согласно настоящей заявке может быть предназначен для подавления или уменьшения микробных инфекций. Антимикробный агент согласно настоящей заявке также может быть предназначен, чтобы подавлять или уменьшать микробные инфекции.
[0082] Микробный рост или микробные инфекции могут быть обусловлены различными микроорганизмами, включая, но не ограничиваясь перечисленными: бактерию, гриб, простейшие и вирус. В некоторых применениях, микробный рост или микробная инфекция могут быть связаны с медицинским устройством, включая, но не ограничиваясь перечисленными: катетеры, стенты, медицинские имплантанты, зубные устройства и имплантанты, протезы и имплантанты и сердечные устройства и имплантанты.
[0083] Также предполагается, что антимикробный агент согласно настоящей заявке можно применять на некоторых важных поверхностях, находящихся вне организма субъекта или пациента, но расположение которых позволяет быстрый доступ патогенных микроорганизмов в ткани или кровоток субъекта или пациента. Такие участки включают, без ограничения, просветы катетеров, места введения катетера и порты катетера. Антимикробный агент также можно применять во внутривенных и тому подобных устройствах. Вдобавок, раны, ожоги, повреждения и полости кожи, участки ротовой полости, участки шейки матки, вагинальные участки, участки вульвы, участки мужских половых органов, анальные участки, участки пищевода, участки желудка, участки желудочно-кишечного тракта, участки пищеводно-желудочно-кишечного тракта, участки кишечника и тому подобные участки представляют собой предполагаемые места для применения антимикробного агента согласно настоящей заявке. Например, предполагается, что антимикробный агент согласно настоящей заявке можно доставить в такие участки путем установки эндоскопической или рентгенологической трубки и внутрипросветной инфузии.
[0084] Антимикробный агент согласно настоящей заявке можно применять в качестве такого иммуномодулятора, который взаимодействует с матриксными металлопротеиназами (ММР) или другими цитокинами или хемокинами и модулирует степень взаимодействия между данными встречающимися в природе веществами и соответствующими тканями. Повышенная экспрессия данных встречающихся в природе веществ может вызывать нежелательное или опасное воспаление и другие нарушения, связанные с заживлением или восстановлением после травмы или болезни.
[0085] Соответственно, предполагается, что антимикробный агент согласно настоящей заявке можно применять для регулирования или изменения количеств, уровней или активностей ММР, цитокина или хемокина, или блокаторов TNF-альфа, как правило, путем химического взаимодействия. Например, ММР так названы, потому что для их функционирования требуется присутствие по меньшей мере одного иона двухвалентного металла, как правило Zn+2. Один компонент антимикробного агента согласно настоящей заявке разработан таким образом, чтобы образовывать координационный или хелатный комплекс с ионами поливалентных металлов, таким образом, предотвращая их доступность для использования ММР. Например, фактор некроза опухоли (TNF)-альфа-превращающий фермент (ТАСЕ) представляет собой ММР и ключевую шеддазу, которая высвобождает TNF-альфа из неактивного связанного с клеткой предшественника. Активность TACE может быть серьезно нарушена отсутствием ионов поливалентных металлов, которые были связаны хелатирующим компонентом антимикробного агента согласно настоящей заявке. Это, в свою очередь, уменьшит количество, уровень и активность активного TNF-альфа и вызванного TNF-альфа провоспалительного действия. Аналогично, другой компонент антимикробного агента согласно настоящей заявке разработан таким образом, чтобы вызывать окисление некоторых участков ферментативных молекул, обеспечивая средство, с помощью которого они инактивируются или денатурируют. Данное окислительное действие вызывает окисление серосодержащих аминокислот в структурах ферментов, и это изменение приводит к изменениям в заряде, образовании водородных связей, образовании связей с растворителем и способности к гидратации и, следовательно, к изменению общей пространственной конфигурации и формы белка, вызывая существенные изменения в его каталитических свойствах. Дополнительно предполагается, что окислительный компонент антимикробного агента согласно настоящей заявке может вызывать окисление серосодержащих аминокислот, распространенных в провоспалительных цитокинах и хемокинах (таких как IL-8, IL-12, IL-6 и TNF-альфа), что может значительно изменить уровни и активности данных белков.
[0086] Кроме синергического действия в отношении функций хелатирования и окисления, оказываемому компонентами антимикробного агента, он также обладает способностью обеспечивать взаимодействие с растворителем, что может изменить гидратацию, образование водородных связей и гидрофильное/гидрофобное равновесие во всем биоокружении. Такие изменения могут быть важны, например, для модифицирования различных мембран, которые важны для патогенных организмов, и, возможно, даже для модифицирования структуры вирусов или их вирулентности, путем модифицирования целевых для бактерий мембран, и даже мишеней в эукариотической клетке, например, эндоплазматического ретикулума (ER) или митохондрий. Аналогично, такие изменения также важны в том отношении, что они могут влиять на межклеточную и/или внутриклеточную передачу сигналов (часто путем ее нарушения) прокариотов и эукариотов, включая многоклеточные организмы, включая людей. В высших организмах, включая людей, такая химическая передача сигналов может вызывать многие состояния, включая, например, раки, на любой из канцерогенной стадии, стадии развития раков или метастатических стадий. Комплекс действий, осуществляемых антимикробным агентом согласно настоящей заявке, важен для контролирования химического общения в таких организмах.
[0087] Дополнительно предполагается, что антимикробный агент согласно настоящей заявке может корректировать или изменять количества, уровни или активности ММР, цитокинов и хемокинов посредством нуклеофильного взаимодействия. Например, ЭДТА в антимикробном агенте согласно настоящей заявке может играть роль не только в хелатировании ионов металлов, но также может проявлять нуклеофильную активность, свойственную двум его аминогруппам. Нуклеофильная активность ЭДТА может привести к разрушению пептидов различных биомолекул, особенно таких белков, как цитокины и хемокины, и, тем самым, разрушить их функцию. Вдобавок, S-S связь, которая создает "петли" и "шпилечные" изгибы в белках, также может быть легко разрушена нуклеофильными реагентами, вследствие чего изменяется сложная трехмерная структура белка и его функции. Белки, которые содержат аминокислоту метионин, также подвержены изменениям в трехмерной структуре под окислительным действием H2O2, которая легко превращает группу Met-S-R в группу Met-S(=O)-R, которая обладает сильно отличающейся полярностью, формой и способностью взаимодействовать с растворителем. Таким образом, антимикробный агент согласно настоящей заявке может изменить и разрушить структуры многих биомолекул, вызывая существенные изменения в их активностях и функциях. Такое нарушение, например, активности и функции ММР может значительно повлиять на многие опосредованные ей состояния, включая образование опухоли, прогрессирование опухоли, метастазирование и ангиогенез опухоли. ММР были охарактеризованы как ключевые участники множества этапов развития рака на любых из канцерогенных стадий, стадий развития или метастатических стадий.
[0088] Антимикробный агент согласно настоящей заявке можно применять для подавления или уменьшения иммунного ответа, как правило, путем подавления уровней или активностей цитокинов или хемокинов и/или уровней или активностей рецепторов цитокинов или хемокинов. Этого можно добиться с помощью многих способов, включая, но не ограничиваясь перечисленными: химическое подавление или модификацию цитокина или хемокина и/или его рецептора.
[0089] Антимикробный агент согласно настоящей заявке также может обеспечить средства, с помощью которых инактивируются другие потенциально опасные компоненты в боевой ране, травме, ожоге или других участках заживления и уменьшается тканевое повреждение и системная токсичность. Данные компоненты включают, но не ограничены перечисленными: ММР, TNF-альфа хозяина, бактериальные бета-лактамазы (включая бета-лактамазы расширенного спектра (ESBL), обладающие множественной лекарственной устойчивостью), карбапенемазы и металлокарбамазы. Указанные компоненты, как правило, представляют собой относительно сложные белковые соединения. Тем не менее, антимикробные агенты согласно настоящей заявке осуществляют спектр биохимических реакций, по меньшей мере одна или более из которых будет эффективно нарушать и/или ослаблять опасные процессы. Скорости заживления и/или общее состояние здоровья субъекта улучшится после уменьшения нежелательного действия, наблюдаемого при повышенной экспрессии цитокинов, хемокинов и других воспалительных молекул хозяина. Сохранение терапевтической активности системных противомикробных средств путем предотвращения инактивации микробных ферментов и снижения количества бактериальных и грибковых токсинов, также повысит выживаемость хозяев.
[0090] Соответственно, антимикробный агент согласно настоящей заявке также может быть предусмотрен для подавления или уменьшения воспалительного состояния. Антимикробный агент согласно настоящей заявке также может быть предусмотрен для лечения воспалительного состояния. В некоторых случаях, воспалительное состояние связано с микробным ростом или микробной инфекцией. В других случаях, воспалительное состояние связано с медицинским устройством.
[0091] Избыточная экспрессия цитокинов, хемокинов и других воспалительных молекул во время воспалительной реакции, вызванной, например, микробными инфекциями, может дополнительно способствовать возникновению, развитию и/или прогрессированию связанных с ними состояний или заболеваний.
[0092] Например, хроническому воспалению также сопутствовало развитие сердечно-сосудистых заболеваний и связанных с ними расстройств. Исследования теории воспаления в патогенезе коронарной недостаточности позволяют предположить, что в него могут быть вовлечены хронические инфекции посредством высвобождения цитокинов и других провоспалительных медиаторов (например, С-реактивного белка (CRP), фактора некроза опухоли (TNF-альфа)), которые, в свою очередь, могут вызвать каскад биохимических реакций, приводящих к повреждению эндотелия и способствующих присоединению холестериновых бляшек. Недавние исследования позволяют предположить, что пациенты с повышенными основными уровнями экспрессии С-реактивного белка (CRP) находятся в группе повышенного риска развития сердечно-сосудистого заболевания (такого как атеросклероз), гипертонии и диабета. CRP представляет собой белок острой фазы, обнаруживаемый в крови, уровни которого повышаются в ответ на воспаление. Его часто используют в качестве маркера воспаления и инфекции.
[0093] Также существуют исследования, показывающие, что периодонтальные заболевания могут повышать риск сердечно-сосудистого заболевания, и что этот риск еще выше для инсульта. Эпидемиологические исследования позволяют предположить, что воспаление может быть той связью между периодонтальными заболеваниями и сердечнососудистыми осложнениями. Интересно отметить, что у пациентов с хроническим периодонтитом, были обнаружены повышенные уровни CRP, наряду с повышенным риском развития атеросклероза. Было показано, что периодонтальная терапия вызывает существенную модуляцию уровней CRP и может быть полезна для индивидов с сердечнососудистыми заболеваниями. Предполагается, что периодонтальная терапия, осуществляемая с помощью антимикробного агента согласно настоящей заявке, будет эффективна для индивидов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или с риском их развития. Соответственно, антимикробный агент согласно настоящей заявке может быть полезен для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и связанных с ними расстройств или уменьшения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и связанных с ним расстройств.
[0094] Также предполагают, что воспалительная активность может играть ключевую патогенную роль в устойчивости к инсулину и диабете. Например, биомаркер воспаления CRP использовали для отслеживания устойчивости к инсулину и риска для сердечно-сосудистой системы у страдающих диабетом и не страдающих диабетом индивидов. Все в большем числе клинических испытаний проверили гипотезу, состоящую в том, что противодиабетические лекарственные средства, специфично нацеленные на устойчивость к инсулину, могут принести пользу индивидам путем уменьшения воспаления, атерогенеза и, таким образом, риска сердечно-сосудистых осложнений. Результаты клинических испытаний подчеркивают пользу раннего лечения устойчивости к инсулину для противодействия системному сосудистому воспалению и кардиометаболическому синдрому у пациентов с повышенными уровнями CRP. Соответственно, антимикробный агент согласно настоящей заявке может быть подходящим для лечения диабета и связанных с ним расстройств или уменьшения риска развития диабета и связанных с ним расстройств.
[0095] Также было показано, что хроническое воспаление играет важную роль в онкогенезе, позволяя предположить, что негативная регуляция воспаления, вероятно, подавляет опухоль. Например, один медиатор, который участвует в системном воспалении и индуцирует апоптотическую гибель клеток, представляет собой фактор некроза опухоли (TNF-альфа). Первичная роль TNF-альфа состоит в регуляции иммунных клеток. Он способен индуцировать апоптотическую гибель клеток, вызывать воспаление и подавлять онкогенез и репликацию вирусов. Нарушение регуляции продукции TNF-альфа вовлечено во множество заболеваний человека, включая рак. Таким образом, модуляция активности воспалительных медиаторов, таких как TNF-альфа, может быть полезна для регулирования опосредованного воспалением канцерогенеза. В качестве альтернативы, модуляция TNF-альфа-превращающего фермента (ТАСЕ), который высвобождает активный TNF-альфа, также может быть полезна для регулирования опосредованного воспалением канцерогенеза. Предполагается, что антимикробный агент согласно настоящей заявке будет эффективен для индивидов, страдающих раком, или находящихся в группе риска развития рака. Дополнительно предполагается, что в настоящую заявку включены раки на различных стадиях канцерогенеза: на предраковой стадии, во время развития рака или на метастатических стадиях.
[0096] p53 (также известный как белок 53 или опухолевый белок 53) представляет собой другой хорошо известный медиатор, который является супрессором опухоли и проапоптотическим белком, важным для многоклеточных организмов. Он регулирует клеточный цикл и, таким образом, действует как опухолевый супрессор, который участвует в предотвращении рака. p53 также представляет собой основной ингибитор воспаления, который действует как антагонист ядерного фактора каппа-В (NFkappaB). Исследования показали, что p53, действующий посредством супрессирования NFkappaB, играет роль основного "буфера" врожденного иммунного ответа in vivo, что хорошо согласуется с его функцией опухолевого супрессора. Это обеспечивает дополнительное доказательство того, что иммуномодуляция может представлять собой эффективный подход для облегчения или лечения опосредованного воспалением канцерогенеза. Предполагается, что антимикробный агент согласно настоящей заявке будет эффективен для индивидов, страдающих раком, или находящихся в группе риска развития рака. Дополнительно предполагается, что в настоящую заявку включены раки на различных стадиях канцерогенеза: на предраковой стадии, во время развития раков или на метастатических стадиях.
[0097] Проапоптотическое действие p53 также было связано с вирусами папилломы человека (ВПЧ) и развитием рака. Например, онкобелок ВПЧ типа 16, E6, образует комплекс с p53 и вызывает его деградацию. Интересно отметить, что ВПЧ типа 16 также, похоже, играет роль в развитии некоторых злокачественных новообразований. Предполагается, что медиаторы апоптоза могут быть вовлечены в регуляцию рака и что иммуномодуляция может представлять собой эффективный подход к лечению.
[0098] Роль эпидермального фактора роста (EGF) и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в онкогенезе также хорошо документирована. EGF участвует в регуляции роста, пролиферации и дифференцировки клеток. Повышенная регуляция активности EGF/EGFR (рецептора эпидермального фактора роста) приводит к неконтролируемому делению клеток, что предрасполагает к развитию рака. VEGF продуцируется клетками, которые стимулируют рост новых кровеносных сосудов (данный процесс известен как ангиогенез). Ангиогенез необходим для роста и метастазирования опухолей, и ингибирование VEGF ухудшает ангиогенез и нарушает распространение метастазов. Предполагается, что иммуномодуляция может представлять собой эффективный подход для регулирования развития и/или прогрессирования рака, вызванного или опосредованного сигнальными путями EGF и/или VEGF. Интересно отметить, что в исследованиях продемонстрировали, что этанол может вызывать структурные и функциональные изменения в молекуле EGFR, которые приводят к пониженному связыванию EGF с рецептором и, тем самым, уменьшают киназную активность его рецептора и его физиологическую функцию. Таким образом, предполагается, что этанольный спиртовой компонент в антимикробном агенте согласно настоящей заявке может эффективно регулировать развитие и/или прогрессирование рака посредством модуляции активности молекулы EGFR.
[0099] В настоящей заявке продемонстрировано, что антимикробный агент согласно настоящей заявке был способен модифицировать и значительно и быстро улучшать течение лейкоплакии (предзлокачественного повреждения) или рака, на любой из стадии карциномы-in-situ или инвазивной стадии карциномы. Развитие лейкоплакии происходило на инфицированном участке у субъекта с диагнозом хронический периодонтит (воспалительное состояние, характеризуемое хроническим воспалением периодонтальных тканей, которое вызвано накоплением чрезмерной массы зубного налета). Хронический периодонтит вызывается грамотрицательными и грамположительными микробными биопленками на поверхности зубов и десен, которые вызвают воспалительный ответ хозяина, который приводит к разрушению кости и мягкой ткани. Данное заболевание связано с изменчивым микробным паттерном. В ответ на эндотоксин, продуцируемый периодонтальными патогенами, некоторые продуцируемые остеокластами медиаторы вызывают разрушение альвеолярной кости и защищают соединительную ткань, такую как периодонтальные связки. Некоторые основные белки, запускающие такое агрессивное разрушение ткани, включают матриксные металлопротеиназы (ММР), катепсины и другие продуцируемые остеокластами ферменты. Хотя для изменения ответа хозяина на периодонтальные патогены использовали субантимикробные дозы антибиотиков, было продемонстрировано, что местное лечение с применением антибиотиков доксициклина или миноциклина приводит к устойчивости не только флоры ротовой полости, но также может способствовать потенциальному развитию инфекции в других участках организма пациента. Пероральное применение хлоргексидина способствует селекции более устойчивых бактерий, например, устойчивого к метициллину Staphylococcus aureus (MRSA), что может привести к постоянному воспалению и распространению устойчивых патогенов. Настоящая заявка демонстрирует, что антимикробный агент оказался эффективным для подавления и лечения состояния лейкоплакии и форм плоскоклеточной карциномы, которые, вероятно, представляют собой вторичные проявления, вызванные цитокинами, хемокинами и другими воспалительными молекулами, присутствующими при воспалительной реакции.
[00100] Роль вирусов (и вирусных инфекций) в патогенезе рака представляет собой другую важную область медицинских исследований. Вирус папилломы человека (ВПЧ) представляет собой член семейства вирусов папилломы, который способен заражать людей. Инфицирование ВПЧ происходит в многослойном эпителии кожи или в слизистых оболочках (например, в шейке матки, вульве, влагалище, пенисе, анусе и ротоглотке). Постоянная инфекция типами ВПЧ "высокого риска" может развиться в предраковые повреждения и инвазивный рак. Все большее число исследований показывают связь между инфекцией ВПЧ и некоторыми типами раков (такими как раки пениса и ануса). Дополнительные исследования также показали связь между широким диапазоном типов ВПЧ и плоскоклеточной карциномой кожи. Предполагается, что эффективное лечение состояния лейкоплакии (формы плоскоклеточной карциномы) путем применения антимикробного агента согласно настоящей заявке может быть опосредовано, отчасти, его действием на любую возможную лежащую в основе указанного состояния вирусную инфекцию или активность. Данный эффект также может быть опосредован любой возможной лежащей в основе указанного состояния воспалительной активностью.
[00101] Интересно отметить, что белки E6 и E7 ВПЧ связывают с возникновением дисплазии и плоскоклеточной карциномы. В частности, белок E6 участвует во множестве процессов, включая инактивацию p53, блокирование апоптоза, активацию теломеразы, нарушение клеточной адгезии, полярность и эпителиальную дифференцировку, изменение транскрипции и снижение узнавания иммунной системой. Белок Е6 содержит четыре цистеиновых группы, которые составляют два относительно больших цинковых пальца, каждый из которых необходим для полного функционирования. Предполагается, что антимикробный агент согласно настоящей заявке может нарушать образование цинкового пальца и стабильность белка E6 благодаря хелатирующей функции, которая блокирует и связывает свободные ионы Zn+2. Он может обеспечить эффективные способы подавления или лечения опосредованных ВПЧ карцином.
[00102] Другой пример роли вирусов в патогенезе раков продемонстрирован для вируса Эпштейна-Барра (EBV), также называемого вирусом герпеса человека 4-го типа (HHV-4). Известно, что он представляет собой вызывающий рак вирус из семейства герпеса, и является одним из наиболее широко распространенных вирусов у людей. Существуют убедительные доказательства того, что указанный вирус играет первичную роль в патогенезе множества раков, особенно болезни Ходжкина, лимфомы Беркита, носоглоточной карциномы и лимфом центральной нервной системы, связанных с ВИЧ. В случаях носоглоточной карциномы предполагается, что антимикробный агент согласно настоящей заявке будет представлять собой эффективное средство для подавления или лечения карциномы посредством его действия на любую возможную лежащую в основе указанного состояния вирусную инфекцию или активность. Данный эффект также может быть опосредован любой возможной лежащей в основе указанного состояния воспалительной активностью.
[00103] Антимикробный агент согласно настоящей заявке может дополнительно обеспечивать способ значительного уменьшения тяжести и сокращения длительности "герпетической лихорадки", вероятно возникшей в результате вспышки вируса простого герпеса. Соответственно, антимикробный агент согласно настоящей заявке также может быть предусмотрен для подавления или сокращения вирусного состояния или заболевания. Антимикробный агент согласно настоящей заявке также может быть предусмотрен для лечения вирусного состояния или заболевания.
[00104] Другое предполагаемое применение антимикробного агента согласно настоящему изобретению может включать подавление и/или лечение афтозного стоматита (афтоида), типа язвы ротовой полости, которая представляет собой болезненную открытую рану внутри рта или верхней части глотки и характеризуется разрывом слизистой оболочки. Ранее считалось, что афтозный стоматит возникает в результате инфицирования вирусом герпеса, теперь считают, что целый класс афтозных стоматитов возникает в результате совокупности множества патологических процессов, каждый из которых способен, своим путем, вызывать быстрое, но самоограничивающееся разрушение слизистых оболочек, преимущественно посредством иммунологических и ишемических механизмов. У некоторых индивидов язвы вторичны по отношению к реакции гиперчувствительности в ответ на антигенный стимул, особенно на пищу, тогда как у других они представляют собой первичное аутоиммунное расстройство. Предполагается, что антимикробный агент согласно настоящей заявке может быть полезен для подавления и/или лечения афтозного стоматита. Данный эффект может быть опосредован модуляцией любой лежащей в основе указанного состояния вирусной инфекции или активности или воспалительной активности.
[00105] Предполагается, что антимикробный агент согласно настоящей заявке можно применять в качестве дополнительной терапии в комбинации с существующими методами лечения. Термин "дополнительный" используется взаимозаменяемо с термином "в комбинации" или "комбинаторный" и используется, когда две или более терапевтические или профилактические схемы приема влияют на лечение или предотвращение одного и того же заболевания. Например, антимикробный агент согласно настоящей заявке можно применять в качестве дополнительной терапии для лечения рака. Антимикробный агент согласно настоящей заявке может осуществлять синергическое действие, состоящее как в противораковой эффективности, так и в контролировании или уменьшении побочных эффектов, таких как токсичность от химиотерапии или лучевой терапии и химиорезистентность. Антимикробный агент согласно настоящей заявке может обеспечить способ корректировки (например, уменьшения) дозировок по сравнению с существующими методами лечения, таким образом, что желательного эффекта добиваются, не достигая пороговой дозировки, которая приведет к возникновению существенных побочных эффектов. Например, антимикробный агент согласно настоящей заявке можно применять в качестве дополнительной терапии к лучевой терапии, которая вызывает образование радикалов гидроксила и повреждение ДНК в раковых клетках, потенциально снижая дозу и/или продолжительность лучевой терапии и повышая эффективность при уменьшенной токсичности. Предполагается, что такого дополнительного лечения можно добиться путем одновременного, последовательного или раздельного от существующих методов лечения введения дозы.
[00106] Соответственно, антимикробный агент согласно настоящей заявке также может быть предназначен для подавления или уменьшения состояния или заболевания, возникшего в результате или связанного с микробным ростом или инфекцией. Антимикробный агент согласно настоящей заявке также может быть предназначен для лечения состояния или заболевания, возникшего в результате или связанного с микробным ростом или инфекцией. Такие состояния могут включать, но не ограничены воспалительными заболеваниями, вирусными заболеваниями и раком или предраковыми состояниями.
[00107] Антимикробный агент согласно настоящей заявке может обеспечить способ изменения химического окружения целевых участков организма пациентов людей и животных, особенно ран, ожогов, прооперированных участков и участков вставки катетера, для предотвращения повреждения клеток и/или токсичности, вызванной присутствием ряда материалов, которые обычно обнаруживают в таких участках. Такие материалы часто находятся в равновесии полезного и вредного действий, в зависимости от их концентрации и других факторов. Они обычно присутствуют на очень низких уровнях, как правило, на микромолярньгх или даже на наномолярных (10-9) уровнях и, в некоторых случаях, на пикомолярных (10-12) уровнях. Соответственно, согласно настоящей заявке предложен ряд реакционных возможностей на таких уровнях, так как комбинация компонентов в указанном антимикробном агенте присутствует на значительно более высоких уровнях (т.е., миллимолярных или молярных), которые способны приводить к дальнейшему завершению реакций, которые в противном случае, по-видимому, были бы неблагоприятными.
[00108] Предполагается, что антимикробный агент согласно настоящей заявке можно доставить в целевые участки посредством медицинского устройства. Медицинские устройства можно обработать или покрыть антимикробным агентом согласно настоящей заявке и присоединить к медицинским и зубным инструментам, включая одноразовые, или долговременные, или постоянные катетеры (например, катетер центральных вен, диализные катетеры, долговременный туннельный катетер центральных вен, кратковременный катетер центральных вен, периферически вводимый центральный венозный катетер, катетер периферических вен, катетеры легочной артерии, мочевые катетеры и перитонеальные катетеры), мочевые устройства, сосудистые трансплантаты, порты сосудистого катетера, трубки для дренирования ран, желудочные катетеры, гидроцефалические шунты, сердечные клапаны, сердечные вспомогательные устройства (например, левожелудочковые вспомогательные устройства), капсулы электрокардиостимулятора, устройства для лечения недержания, имплантанты полового члена, устройства для вульвы, небольшие или временные заменители суставов, мочевой дилататор, канюли, эластомеры, гидрогели, хирургические инструменты, зубные инструменты, такие как зубные пластинки, трубки, такие как внутривенные трубки, дыхательные трубки, адгезивы (например, гидрогелевые адгезивы, термоплавкие адгезивы, адгезивы на основе силикона или адгезивы на основе растворителя), бандажи, ортопедические имплантанты и любое другое устройство, применяемое в области медицины и стоматологии. Медицинские устройства также включают любое устройство, которое можно вставить или имплантировать человеку или другому животному, или поместить в месте введения или имплантации, таком как кожа около места введения или имплантации. Медицинские устройства дополнительно включают поверхности оборудования в операционных залах, отделениях неотложной хирургии, больничных залах, клиниках и ванных комнатах.
[00109] Также предполагается, что антимикробный агент согласно настоящей заявке может быть эффективен в качестве спермицидного и антимикробного агента, который может помочь предотвратить распространение заболеваний, передающихся половым путем. Предотвращение передачи ВПЧ, наряду с вакцинами, может заметно снизить частоту возникновения рака шейки матки, а также некоторых вульварных и фарингеальных карцином ротовой полости. Антимикробный агент согласно настоящей заявке можно вводить отдельно или использовать в комбинации с одним или более барьерными методами контрацепции, такими как диафрагма, губка или презерватив.
[00110] Антимикробный агент согласно настоящей заявке можно применять в качестве моющего средства/антисептика для нанесения на руки для уменьшения или предотвращения передачи бактериальных, грибковых, вирусных и паразитарных заболеваний, особенно в клинической среде.
[00111] Антимикробный агент согласно настоящей заявке может обеспечить средство, с помощью которого биопленки, образованные бактериальными и грибковыми организмами, разрушаются, и заключенные в биопленку организмы, либо образующие биопленку, либо присутствующие в ней в результате случайного включения, захвата или попадания в нее иным образом, убиваются или становятся нежизнеспособными и/или в другом отношении неугрожающими.
[00112] Антимикробный агент согласно настоящей заявке может обеспечить способ, с помощью которого споры бактерий и дрожжей либо убиваются сразу на стадии споры, либо становятся неэффективными, то есть неспособными созревать, либо быстро убиваются после созревания, перед тем, как реализуется их патогенный потенциал.
[00113] Антимикробный агент согласно настоящей заявке может обеспечить способ, с помощью которого механизмы чувства кворума (QS), используемые образующими биопленку микроорганизмами, нарушаются. Хотя данные механизмы изменяются от организма к организму, и грамположительные организмы используют немного отличную от грамотрицательных организмов систему QS, во всех случаях существует молекула или группа молекул, которые обеспечивают функцию QS. Во многих случаях, такие молекулы представляют собой белковые молекулы, которые потенциально подвержены структурным изменениям при реакции с антимикробным агентом согласно настоящей заявке. Реакции, такие как гидролиз, спиртовой гидролиз, этерификация, переэтерификация, окисление, денатурирование белка или хелатирование как свободных ионов, так и частично связанных катионов, представляют собой вероятно возможные. Вещества, которые являются мишенями для гидролитического или алкоголитического разрушения или деструкции, представляют собой, например, ацил-гомосерин лактоны (АГЛ, молекулы QS грамположительных создателей биопленки) и другие лактоновые или сложноэфирные компоненты грамположительных бактерий. Также известно, что области биопленок разрушаются хелатирующими агентами, что, как полагают, происходит в результате связывания хелатором двухвалентных, трехвалентных или других катионов, необходимых для образования биопленки. Включение одного или более хелаторов, как правило, предпочтительно, но не ограничено включением ЭДТА, наделяет данной функцией антимикробный агент согласно настоящей заявке.
Candida albicans
[00114] С распространением исследований биопленок и все более широким признанием их важности в патогенезе у человека и животного, стали известны другие аспекты чувствительности. Часто, данные исследования проводятся для конкретного организма и поэтому их потенциал для обобщенного применения в медицине пока не известен. С другой стороны, в некоторых из них исследуют такие важные патогены, что даже узкий диапазон подходящих видов обеспечивает важные с медицинской точки зрения способы лечения. Например, Mukherjee и др. показали, что фермент алкогольдегидрогеназа (Adhlp) ограничивает способность Candida albicans образовывать биопленки на поверхностях катетера посредством механизма, в основе которого лежит спирт.Интересно отметить, что хотя фермент Adhlp необходим для образования биопленки, как только планктонные клетки C.albicans образуют биопленку, продукция Adhlp значительно снижается по сравнению с таковой у планктонных клеток. Также интересно отметить, что было обнаружено существенное изменение химической активности превращения ацетальдегида в этанол ферментом Adhlp, когда сравнили планктонные и биопленочные C.albicans. У планктонной формы, указанный фермент продуцирует большие количества этанола, тогда как в биопленке значительно повышаются количества ацетальдегида. Данное открытие позволяет предположить, что связанная с биопленкой Adhlp не способна превращать ацетальдегид в этанол, но не объясняет механизм этого феномена. Тем не менее, мы можем предположить, что С albicans, ограничивая количество этанола в биопленке, снижают активность Adhlp, что, в свою очередь, способствует дальнейшему росту биопленки. Антимикробный агент согласно настоящей заявке разработан таким образом, что он содержит большие количества этанола, который отдельно проявляет существенную активность против C.albicans посредством эффекта Mukherjee уменьшения образования биопленки. Вдобавок, уже было показано, что предложенные нами комбинации ингредиентов незамедлительно проявляют активность против планктонного C.albicans (неопубликованные результаты). Ожидается, что такая комбинация высокой эффективности умерщвления планктонных клеток и способности содействовать в предотвращении образования биопленки несколькими оставшимися жизнеспособными клетками обеспечит пациенту существенную защиту от инфекции Candida на катетерах и других имплантированных устройствах.
[00115] Данная гипотеза подтверждена в работе Baillie и Douglas. В своей работе они разработали физические условия для роста биопленок Candida максимальной толщины и плотности и изучили их химический состав. При стационарных условиях, образование матрикса биопленки минимально, но сильно повышается в присутствии потока жидкости. Особый интерес представляет открытие, что размер образованного матрикса не влиял на чувствительность биопленок к различным противогрибковым лекарственным средствам, включая флуцитозин и триазольные соединения, даже на уровнях множества единиц планктонных микроорганизмов.
[00116] Независимость чувствительности при изменении толщин/плотностей матрикса биопленки подтверждена в исследованиях Andes и др., где для Candida они также ссылаются на данные, показывающие важность контролирования или устранения инфекций. В большинстве случаев кандидемии подвержены катетеры и, в наиболее крупном отчетном исследовании, 71% данных случаев приходились на долю катетера. Среди случаев инфицирования кровотока Candida, связанных с катетером, наблюдался 41% случаев смертности пациентов, у которых оставляли катетер. Andes и др. также акцентируют внимание на том, что они наблюдали существенное различие в поведении Candida, связанном с образованием биопленки, в зависимости от материала поверхности катетера или другого пластикового субстрата. Различия обнаруживали даже для аналогичных полимерных материалов, поставляемых различными производителями, например, для поливинилхлорида (ПВХ).
[00117] Эта работа представляет особый интерес для патентообладателя, так как в первичную заявку включены медицинские устройства, в которых поток жидкости либо минимален, либо отсутствует. В таких случаях, когда образование матрикса биопленки не стимулируется потоком, микроорганизмы будут проявлять тенденцию к пребыванию в планктонном состоянии и, следовательно, будут более чувствительны к раствору.
Staphylococcus aureus
[00118] Другой вид, который недавно стал привлекать к себе внимание медицинского сообщества и который потенциально дает альтернативный взгляд на предотвращения или уменьшения биопленок, представляет собой Staphylococcus aureus. В частности, MRSA, т.е., устойчивый к метициллину S. aureus, вызывает особое беспокойство и опасность. Caiazza и O'Toole показали, что вызывающий межклеточное взаимодействие альфа-токсин, также называемый альфа-гемолизином, необходим для образования биопленки. Другие вещества, такие как аутолизин, тейхоевые кислоты и поверхностные белки, принимают непосредственное участие в раннем формировании заселения биопленки, но альфа-токсин незаменим для этого процесса. Похоже, что альфа-токсин необходим для синтеза полисахарида внутриклеточной адгезии (PIA). Альфа-токсин известен в течение некоторого времени (см., например, Bhakdi S, Tranum-Jensen J) и был описан как гидрофильный белок (молекулярная масса составляет 34 кДа), и было показано, что он образует поры на поверхности мембран клеток организма.
[00119] При применении антимикробного агента согласно настоящей заявке для уменьшения биопленок S.aureus, мы, главным образом, будем ожидать, что перекись водорода будет атаковать структуру альфа-токсина путем окислительного разрушения S-S связей, окисления метилтиоэфира метионина до сульфоксида, окисления свободных аминогрупп и свободных гидроксильных групп и, таким образом, разрушит укладку указанного белка. Такие изменения, вероятно, также нарушат способность альфа-токсина провоцировать образование биопленки. Можно ожидать, что другие грамположительные бактерии, такие как виды Streptococcus, с несколько схожими структурами клеточных мембран, токсинами и биопленками будут восприимчивы к действию антимикробного агента согласно настоящей заявке.
Грамотрицательные бактерии, включая Escherichia coli, Klebsiella и Pseudomonas aeruginosa
[00120] Липополисахарид, часто называемый липидом A, представляет собой эндотоксин, известный как контролирующий фактор, необходимый для биогенеза мембранных липидов. Липид А является одним из высокотоксичных компонентов, высвобождаемых при гибели некоторых бактериальных клеток, и в некоторых случаях вызывает токсический шок. Структура липида A известна (см., например, Jia и др.). Хотя основная коровая структура по существу неизменна, известно множество видоспецифичных модификаций. Одна высоко гидрофобная область образована из группы (обычно, из четырех цепей) жирных ацильных эфиров или амидов либо связанной с OH-группам сахарного кольца, либо связанной с NH-группам сахарного кольца. Данные четыре цепи содержат гидроксильные группы в 3′-положениях, которые часто также ацилированы, и образуют большую гидрофобную зону в молекуле, обычно с двумя дополнительными цепями. Ла и др. сообщили, что одна из гидроксильных групп участвует в транспорте липидов через наружную бактериальную мембрану (НМ) путем образования пальмитоилового эфира по 3′-гидроксиду. Образование пальмитоилового эфира обеспечивает защитную функцию, предотвращая атаку иммунной системой хозяина и контролируя образование эндотоксина.
[00121] Такой подход должен помочь избежать быстрого развития устойчивости у бактерий, так как он не предусматривает селективного давления для развития устойчивости. Прекращение или препятствование фундаментальному процессу, приводящему к образованию биопленки, может предотвратить возникновение простой мутации или простого ряда мутаций, или противодействовать возникновению биопленки. Также важно отметить, что гипотетический процесс происходит в присутствии антимикробного агента согласно настоящей заявке, который, как уже было показано, обладает антитоксическим действием для широкого спектра тестированных микроорганизмов, включая создающие биопленки, не создающие биопленки и споры. Например, против спор Bacillus cereus, антимикробный агент согласно настоящей заявке быстро оказывал быстрое спороубивающее действие на более чем 6-log колониеобразующих единиц (КОЕ) (неопубликованные результаты). Вследствие множества различных физико-химических реакций, запускаемых антимикробным агентом согласно настоящей заявке, выживание или, в частности, размножение находящихся в фазе покоя организмов или спор, даже в защитных биопленках, будет крайне невероятно. Дополнительно, вероятность развития генетической устойчивости будет даже ниже. Так как терапия антимикробным агентом согласно настоящей заявке может включать местное нанесение и не включает противомикробные агенты для системной терапии, антимикробный агент согласно настоящей заявке не будет вызывать развитие устойчивости к распространенным системным антимикробным средствам.
[00122] Антимикробный агент согласно настоящей заявке также обеспечивает другие эффекты, относящиеся к биопленкам и их образованию. Например, выше упоминалось, что биопленки, как только они образовались, способны снижать эффективность множества известных антибиотиков на несколько порядков величины, по сравнению с терапевтическими уровнями для планктонных форм тех же видов. Данная проблема еще больше усугубляется в случае некоторых бактерий тем фактом, что они изменяют свою фенотипическую форму в процессе и после образования биопленки. Например, Pseudomonas aeruginosa принимает множество фенотипов в процессе создание биопленки, фактически, было идентифицировано по меньшей мере четыре стадии, включая одну стадию, которая включает развитие и использование жгутиков, отсутствующих в других фенотипах. Таким образом, вдобавок к потенциальной устойчивости к "традиционным" антибиотикам вследствие наличия физико-химических эффектов самой биопленки, очевидно, что происходит ряд эндогенных изменений экспрессии генов, что, таким образом, усложняет применение традиционных или поиск новых антибиотиков. Эффект изменения экспрессии участков генома также может изменить степень разнообразия внутри данного вида в биопленке, даже без воздействия внешнего стресса или мутагена. Boles и Singh показали, что такие "варианты" образуются в биопленках Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescence, Vibrio cholera, Staphylococcus pneumonia и Staplylococcus aureus. Похоже, они возникают из организмов дикого типа (WT), которые подвержены эндогенному окислительному стрессу. Добавление антиоксидантов, например, N-ацетилцистеина или L-пролина, снижало или исключало способность WT превращаться в такие варианты. И, напоминаем, меньшее количество вариантов позволяет легче контролировать биопленки. Таким образом, в некоторых случаях может быть необходимо "отрегулировать" антимикробный агент согласно настоящей заявке, особенно если целевые организмы могут отвечать на обработку исходным антимикробным агентом согласно настоящей заявке образованием вариантов. Cantin и Woods показали, что перекись водорода может взаимодействовать in vitro с хлорид-ионом (Cl-1) с образованием гипохлорной кислоты (HOCl), которая, в свою очередь, может реагировать с образованием различных хлораминов в присутствии аминогликозидов, таких как тобрамицин или гентамицин. Применяя 5-тио-2-нитробензол в качестве модельного соединения для окислительного стресса или окислительного повреждения, вызванного серой, они обнаружили, что диметилсульфоксид (ДМСО), добавленный в раствор, содержащий НОС1, защищал 5-тио-2-нитробензол от окисления, но ДМСО не мог обеспечить такое же защитное действие в присутствии гентамицина или тобрамицина. Так как известно, что ДМСО обладает минимальными токсичными и другими разрушающими действиями на человека в низких концентрациях, ДМСО и аналогичные соединения представляют собой потенциальные вспомогательные вещества для антимикробного агента согласно настоящей заявке, чтобы отрегулировать его окислительные свойства. Аналогично, также было показано, что окислительные продукты гидрофильны. В случае антимикробного агента согласно настоящей заявке, этанольная фракция смеси станет относительно более гидрофобной, вследствие перемещения гидрофильных материалов (т.е., ионов и тому подобных) в водную фазу. Этанол, "высвобожденный" таким образом, станет более проникающим и более токсичным для липидных фракций, включая клеточные мембраны или клеточные стенки создателей биопленки и их ЭПС "крепости". Следует ожидать дополнительного разрушительного действия на бактериальное чувство кворума, бактериальную цитотоксичность и пролиферацию и образование биопленки.
[00123] При внутривенной инфузионной терапии с применением катетеров необходимо предотвращение свертывания крови и сохранение стерильности на внутренних поверхностях порта и просвета катетера. По этой причине, использование промывочных растворов и блокирующих растворов вошло в стандартную практику. Антимикробный агент согласно настоящей заявке, в одном варианте реализации, представляет собой полезный раствор для блокировки катетера. В данном варианте реализации, перечень ингредиентов не будет включать загуститель или гелеобразующее вещество, и уровень пероксида будет снижен до приблизительно 0,5%-1,0%.
[00124] Настоящая заявка дополнительно проиллюстрирована следующими конкретными примерами. Примеры приведены исключительно для иллюстрирования и не должны истолковываться как ограничивающие каким бы то ни было образом объем настоящей заявки.
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1: Получение антимикробного агента
[00125] Антимикробные агенты согласно настоящей заявке получали путем смешивания низкомолекулярного спирта, такого как этанол, пероксида или пероксидобразующего агента, такого как перекись водорода, и хелатирующего агента, такого как ЭДТА, в различных концентрациях.
[00126] Вкратце, отмеряли необходимое количество безводного динатрия ЭДТА дегидрата и добавляли в 50 мл колбу. Затем, в ЭДТА добавляли необходимое количество перекиси водорода (H2O2) вместе с необходимым количеством стерильной воды. Испытуемый раствор механически перемешивали до тех пор, пока ЭДТА полностью не растворился, при этом контролировали pH. Как только испытуемый раствор стал полупрозрачным, pH испытуемого раствора подвели до ~7,4, используя необходимое количество 1,0 M NaOH. Затем, необходимое количество этанола медленно (по каплям) добавляли в испытуемый раствор до полного растворения. pH полученного испытуемого раствора снова подводили до ~7,4, при необходимости, используя необходимое количество 1,0 М NaOH. При необходимости добавляли стерильную воду до тех пор, пока общая масса не достигла приблизительно 40,00 г.
[00127] В Таблице 1 проиллюстрированы свойства, полученные в результате различных комбинаций компонентов антимикробных агентов согласно настоящей заявке.
[00128] Таблица 1
EtOH (% об./об.) | H2O2 (% об./об.) | ЭДТА (мг/мл) | Свойства |
50 | 0 | 10 | Образовался преципитат |
50 | 0 | 15 | Образовался преципитат |
50 | 0 | 25 | Образовался преципитат |
52 | 0 | 15 | Образовался преципитат |
54 | 0 | 10 | Образовался преципитат |
58 | 0 | 10 | Образовался преципитат |
60 | 0 | 10 | Образовался преципитат |
60 | 0 | 20 | Образовался преципитат |
25 | 0,5 | 15 | Преципитация отсутствует |
50 | 0,5 | 7,5 | Преципитация отсутствует |
25 | 1 | 10 | Преципитация отсутствует |
50 | 1 | 10 | Преципитация отсутствует |
56 | 1 | 10 | Преципитация отсутствует |
60 | 1 | 20 | Преципитация отсутствует |
50 | 1,5 | 5 | Преципитация отсутствует |
50 | 1,5 | 10 | Преципитация отсутствует |
50 | 1,5 | 15 | Преципитация отсутствует |
35 | 2 | 20 | Преципитация отсутствует |
58 | 2 | 10 | Преципитация отсутствует |
60 | 2 | 20 | Преципитация отсутствует |
50 | 3 | 10 | Преципитация отсутствует |
54 | 3 | 10 | Преципитация отсутствует |
60 | 3 | 10 | Преципитация отсутствует |
EtOH (% об./об.) | H2O2 (% об./об.) | ЭДТА (мг/мл) | Свойства |
60 | 3 | 20 | Преципитация отсутствует |
35 | 4 | 20 | Преципитация отсутствует |
50 | 4 | 10 | Преципитация отсутствует |
56 | 4 | 10 | Преципитация отсутствует |
60 | 4 | 20 | Преципитация отсутствует |
35 | 5 | 20 | Преципитация отсутствует |
50 | 5 | 7,5 | Преципитация отсутствует |
50 | 5 | 9 | Преципитация отсутствует |
50 | 5 | 10 | Преципитация отсутствует |
54 | 5 | 10 | Преципитация отсутствует |
56 | 5 | 10 | Преципитация отсутствует |
20 | 6 | 40 | Преципитация отсутствует |
40 | 6 | 40 | Преципитация отсутствует |
50 | 6 | 40 | Преципитация отсутствует |
50 | 7 | 10 | Преципитация отсутствует |
10 | 7,5 | 40 | Преципитация отсутствует |
20 | 7,5 | 40 | Преципитация отсутствует |
40 | 7,5 | 40 | Преципитация отсутствует |
[00129] В Таблице 1 показано, что в отсутствии H2O2 растворимость ЭДТА в этаноле была очень ограничена, что приводило к преципитации раствора. Тем не менее, в присутствии H2O2, даже в очень низких концентрациях, легко получали стабильные растворы ЭДТА в этаноле, при этом преципитация не наблюдалась как при комнатной температуре, так и после хранения при 0°C.
[00130] Необязательно, в антимикробные агенты согласно настоящей заявке можно дополнительно добавить агент, повышающий вязкость, такой как гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ). Вкратце, для получения антимикробного агента, содержащего ГПМЦ, сначала получали предварительно приготовленные смеси (премиксы): Премикс A и Премикс B. В Премиксе A, который содержал 20,0 г 3% USP H2O2 и 0,40 г динатрия ЭДТА дегидрата, ингредиенты объединяли и механически перемешивали до полного растворения. В Премиксе B, который содержал 0,27 г Dow К15М ГПМЦ и 5,00 г абсолютного этанола, ингредиенты объединяли и хорошо перемешивали до получения равномерной взвеси. Раствор Премикса A помещали на механическую мешалку (магнитную) для интенсивного перемешивания и добавляли взвесь из Премикса В с помощью одноразовой пипетки. Особое внимание уделили тому, чтобы убедиться, что взвесь, попавшая в пипетку, не отличалась от остальной взвеси, и чтобы поместить массу, заполняющую пипетку, в наиболее активную часть вортекса. Прозрачный раствор сразу же стал мутным, но в нем не образовалось комков или видимого разделения. Добавление Премикса В заняло приблизительно 5 минут, и затем всю смесь перемешивали в течение дополнительного часа. По окончании этого времени, раствор стал мутным или немного непрозрачным, но после отстаивания в течение 15 минут, находящиеся в нем пузырьки воздуха вышли, и раствор стал прозрачным. Перемешивание осуществили повторно и в смесь медленно добавили 15,0 г абсолютного этанола. Смесь сначала была прозрачной, но при концентрации этанола, равной приблизительно 31% (например, когда добавили приблизительно 8,3 г этанола), смесь стала более мутной. После того, как добавление этанола завершили, смесь перемешивали в течение еще 15 минут. Полученная в результате этого сгущенная смесь выглядела перламутровой, и ее можно было использовать после легкого встряхивания или простого перемешивания. Исходная вязкость составляла приблизительно 330 сП (Brookfield LVF2/30 об/мин). Вязкость выровнялась на уровне приблизительно 270-280 сП через 10 дней отстаивания при комнатной температуре.
ПРИМЕР 2: Антимикробная активность антимикробного агента
[00131] Чтобы проиллюстрировать эффективность антимикробных агентов согласно настоящей заявке, для экспериментов выбрали три типичных патогенных микроорганизма. Candida albicans представляет собой вид грибов, устойчивый к метициллину Staphylococcus aureus (MRSA) представляет собой вид грамположительных бактерий и Pseudomonas aeruginosa представляет собой вид грамотрицательных бактерий.
[00132] Каждым испытуемым микроорганизмом инокулировали бульон с сердечно-мозговым экстрактом (BHIB) и инкубировали при 37°C в течение 20 ч-36 ч с получением культуры, содержащей минимум 108 колониеобразующих единиц на миллилитр (КОЕ/мл). Определение исходной концентрации культуры КОЕ/мл осуществляли путем посева на агар с сердечно-мозговым экстрактом (BHIA) методом разведения, а затем инкубирования при 37°C в течение 24 ч.
[00133] Чтобы проверить эффективность антимикробных агентов согласно настоящей заявке, 1 мл культуры добавляли пипеткой в 5 мл раствора антимикробного агента, получая соотношение 5:1. Такую комбинацию раствора антимикробного агента и микроорганизма незамедлительно встряхивали на вортексе и оставляли отстаиваться в течение необходимого промежутка времени. Как только необходимый промежуток времени завершился, раствор антимикробного агента подвергли фильтрации.
[00134] Шприцевое устройство для фильтрации со сменной мембраной применяли для улавливания любых микроорганизмов при пропускании раствора антимикробного агента и бульона, после того, как убедились, что микроорганизмы находились в контакте с раствором антимикробного агента в течение необходимого количества времени. С помощью 0,2 мкм шприца, 1 мл смеси культуры микроорганизма и раствора антимикробного агента пропускали через фильтр. Приблизительно 2 мл стерильного 0,85% солевого раствора использовали для промывки фильтра от остаточного количества раствора антимикробного агента. Мембрану затем удаляли в стерильных условиях, а после этого помещали на чашку с BHIA и инкубировали в течение 24 ч для последующего определения КОЕ. Мембрана позволяла распространение питательных веществ от агара к любым жизнеспособным клеткам, что приводило к образованию колоний. Любой рост на мембране подтверждали путем удаления отдельной колонии, высевания штрихом для выделения и окрашивания по Граму. Дополнительно, при отсутствии роста, с мембраны брали мазок и субкультивировали на BHIA.
[00135] В Таблице 2 резюмирована эффективность уничтожения C.albicans, MRSA и P.aeruginosa различными испытуемыми растворами антимикробного агента.
[00136] Таблица 2
EtOH (% об./об.) | H2O2 (% об./об.) | ЭДТА (мг/мл) | C.albicans | MRSA | P.aeruginosa |
25 | 0.5 | 15 | Время обработки | Время обработки | Не тестировали |
2 мин - наблюдается газон | 2 мин - наблюдается газон | ||||
15 мин - 64 КОЕ | 15 мин - наблюдается газон | ||||
1 час - 0 КОЕ | 1 час - наблюдается газон | ||||
4 часа - 0 КОЕ | 4 часа - 2 КОЕ | ||||
6 часов - 0 КОЕ | 6 часов - нет данных | ||||
Исходная культура 0.4-1 · 108 КОЕ/мл | Исходная культура 7.8-10.3 · 107 КОЕ/мл |
EtOH (% об./об.) | H2O2 (% об./об.) | ЭДТА (мг/мл) | С.albicans | MRSA | P.aeruginosa |
25 | 1 | 10 | Время обработки | Время обработки | Не тестировали |
2 мин - наблюдается газон | 2 мин - наблюдается газон | ||||
15 мин - 4 КОЕ | 15 мин - наблюдается газон | ||||
1 час - 0 КОЕ | 1 час - наблюдается газон | ||||
4 часа - 0 КОЕ | 4 часа - 0 КОЕ | ||||
6 часов - 0 КОЕ | 6 часов - 0 КОЕ | ||||
Исходная культура 0.4-1 · 108 КОЕ/мл | Исходная культура 7.8-10.3 · 107 КОЕ/мл | ||||
50 | 1 | 10 | Время обработки | Время обработки | Не тестировали |
2 мин - 0 КОЕ | 2 мин - 0 КОЕ | ||||
15 мин - 0 КОЕ | 15 мин - 0 КОЕ | ||||
1 час - 0 КОЕ | 1 час - 0 КОЕ | ||||
4 часа - 0 КОЕ | 4 часа - 0 КОЕ | ||||
6 часов - 0 КОЕ | 6 часов - 0 КОЕ | ||||
Исходная культура 0.4-1 · 108 КОЕ/мл | Исходная культура 7.8-10.3 · 107 КОЕ/мл | ||||
50 | 0.5 | 7.5 | Время обработки | Время обработки | Время обработки |
2 мин - 0 КОЕ | 2 мин - 0 КОЕ | 2 мин - 0 КОЕ | |||
15 мин-0 КОЕ | 15 мин-0 КОЕ | 15 мин-0 КОЕ | |||
1 час - 0 КОЕ | 1 час - 0 КОЕ | 1 час - 0 КОЕ | |||
4 часа - 0 КОЕ | 4 часа - 0 КОЕ | 4 часа - 0 КОЕ | |||
6 часов - 0 КОЕ | 6 часов - 0 КОЕ | 6 часов - 0 КОЕ | |||
Исходная культура 0.4-1 · 108 КОЕ/мл | Исходная культура 0.2-7 · 108 КОЕ/мл | Исходная культура 2.2-3.3 · 109 КОЕ/мл | |||
Не наблюдалось роста на субкультивированных фильтровальных мембранах | Не наблюдалось роста на субкультивированных фильтровальных мембранах | ||||
50 | 6 | 40 | Время обработки | Время обработки | Время обработки |
30 сек - 0 КОЕ | 30 сек - 0 КОЕ | 30 сек - 0 КОЕ | |||
60 сек - 0 КОЕ | 60 сек - 0 КОЕ | 60 сек - 0 КОЕ |
EtOH (% об./об.) | H2O2 (% об./об.) | ЭДТА (мг/мл) | C.albicans | MRSA | P.aeruginosa |
2 мин - 0 КОЕ | 2 мин - 0 КОЕ | 2 мин - 0 КОЕ | |||
15 мин - 0 КОЕ | 15 мин - 0 КОЕ | 15 мин - 0 КОЕ | |||
1 час - 0 КОЕ | 1 час - 0 КОЕ | 1 час - 0 КОЕ | |||
Исходная культура 1.8-2.2 · 108 КОЕ/мл | Исходная культура 4.8-7 · 108 КОЕ/мл | Исходная культура 2.8-3.3 · 109 КОЕ/мл | |||
Не наблюдалось роста на субкультивированных фильтровальных мембранах | Не наблюдалось роста на субкультивированных фильтровальных мембранах | ||||
60 | 3 | 10 | Время обработки | Время обработки | Время обработки |
30 сек - 0 КОЕ | 30 сек - 1 КОЕ | 30 сек - 0 КОЕ | |||
60 сек - 0 КОЕ | 60 сек - 0 КОЕ | 60 сек - 0 КОЕ | |||
2 мин - 0 КОЕ | 2 мин - 0 КОЕ | 2 мин - 0 КОЕ | |||
15 мин-0 КОЕ | 15 мин-0 КОЕ | 15 мин-0 КОЕ | |||
1 час - 0 КОЕ | 1 час - 0 КОЕ | 1 час - 0 КОЕ | |||
Исходная культура 0.8-2.2 · 107 КОЕ/мл | Исходная культура 4.8-7 · 108 КОЕ/мл | Исходная культура 2.8-3.3 · 109 КОЕ/мл | |||
Не наблюдалось роста на субкультивированных фильтровальных мембранах | Не наблюдалось роста на субкультивированных фильтровальных мембранах |
[00137] В Таблице 2 проиллюстрировано, что растворы антимикробного агента, содержащие низкие концентрации этанола, не эффективно уничтожали C.albicans и MRSA (уничтожение P.aeruginosa не тестировали). Тем не менее, в присутствии более высоких концентраций этанола наблюдалась потеря жизнеспособности всех трех тестированных штаммов, что продемонстрировали отсутствием роста для всех периодов воздействия/обработки, начиная уже с 30 секунд.
[00138] Комбинация компонентов в антимикробных агентах согласно настоящей заявке оказывала летальное действие и была эффективна для уничтожения трех типичных и смертоносных патогенов связанных с катетером инфекций кровотока (CRBSI): Candida albicans, MRS A и Pseudomonas aeruginosa, - всего лишь за 30 секунд, даже при очень высокой степени бактериального заражения. Таким образом, антимикробные агенты согласно настоящей заявке оказались лучшими, чем другие антимикробные агенты, которые действуют лишь на ограниченный спектр организмов, т.е., не действуют на бактериальные или грибковые споры, требуют времени обработки порядка 10-15 минут и часто тестируются при более низкой степени заражения.
ПРИМЕР 3: Илтуномодулирующая активность антимикробного агента
[00139] Чтобы проверить, может ли воспалительное окружение, присутствующее при инфекции, активировать или быть связано с развитием и/или прогрессированием рака (и предрака), исследовали человека, у которого развился хронический периодонтит и наблюдались лейкоплакические повреждения в ротовой полости.
[00140] Человеку был поставлен диагноз хронического периодонтита, воспалительного состояния, которое характеризуется хроническим воспалением периодонтальных тканей, вызванным накоплением чрезмерного количества зубного налета. Хронический периодонтит может вызываться грамотрицательными и грамположительными зубными и десенными бактериями, обычно, анаэробными или микроаэрофильными организмами и биопленками, которые вызывают иммунный ответ хозяина, приводящий к разрушению кости и мягкой ткани. Данное заболевание связано с изменчивым микробным паттерном. В ответ на эндотоксин, продуцируемый периодонтальньгми патогенами, несколько связанных с остеокластами медиаторов направляют разрушение альвеолярной кости и защищают соединительную ткань, такую как периодонтальные связки. Несколько основных медиаторов, запускающих такое агрессивное разрушение ткани, включают матриксные металлопротеиназы (ММР), катепсины и другие связанные с остеокластами ферменты.
[00141] Вдобавок к поставленному диагнозу хронического периодонтита, у субъекта развились лейкоплакические повреждения в ротовой полости, наблюдалась инвазивная плоскоклеточная карцинома с окружающей ее карциномой-in-situ и дисплазией в правой челюстной области десен. Визуальный осмотр повреждений выявил белые, полупрозрачные бляшки. Гистологическое исследование биоптатов из пораженных участков выявило признаки обширной атипии поверхностного эпителия с подлежащей фиброзной соединительной тканью. Эпителиальные клетки продемонстрировали признаки потери созревания, ядерный гиперхроматоз и скопления ядер. В подлежащей соединительной ткани обнаружили инфильтрацию лимфоцитами, плазматическими клетками и нейтрофилами, свойственную для воспалительной реакции. На эпителии также были видны признаки веррукозного гиперпаракератоза и ортокератоза, неправильного акантоза и базальной гиперплазии с легкой эпителиальной гиперплазией, свидетельствующие о стадии пролиферативной веррукозной лейкоплакии, формы плоскоклеточной карциномы. Ранее, дантисты субъекта пытались лечить хронический периодонтит и лейкоплакию последовательным приемом пероральных антибиотиков, противогрибкового флуконазола, и длительными курсами промываний ротовой полости хлоргексидином, вдобавок к интенсивной зубной гигиене. Все эти терапевтические мероприятия не смогли существенно улучшить его состояние или предотвратить прогрессирование рака ротовой полости.
[00142] Осуществили разовое местное нанесение антимикробного агента согласно настоящей заявке в виде раствора на правую нижнечелюстную область десен, при этом правую верхнечелюстную область десен оставили необработанной. Визуальный осмотр участка, обработанного антимикробным агентом, выявил заметное уменьшение как размера, так и тяжести повреждения в течение приблизительно 10 часов. Продолжительное нанесение раствора антимикробного агента ежедневно или дважды в день на правую нижнечелюстную область десен в течение 12 дней позволило эффективно уменьшить повреждение до приблизительно 1 мм. Последующая биопсия повреждения и изучение путем гистологического исследования не выявило признаков инвазивной карциномы, присутствовала лишь легкая дисплазия. После лечения не наблюдалось признаков присутствия воспалительных клеток. В противоположность этому, патология необработанной правой верхнечелюстной области десен продолжала проявлять признаки инвазивной плоскоклеточной карциномы и ее, наконец, удалили путем хирургического вмешательства после лечения.
[00143] Полученные результаты позволяют предположить, что антимикробный агент согласно настоящей заявке эффективен в качестве иммуномодулятора для лечения таких состояний, как инвазивные плоскоклеточные карциномы, которые могут развиться в результате предсуществующего воспалительного состояния.
[00144] Вдобавок к визуальному осмотру обработанной области, до и после лечения исследовали следующие физические свойства верхне- и нижнечелюстных областей субъекта: кровоточивость, нагноение, налет, зубной камень, глубина кармана и клиническая стираемость. На 32 зубах субъекта были исследованы физические свойства 192 участков, и результаты представлены ниже в Таблице 3.
[00145] Таблица 3
Зубы | Исследованные участки | 1% (до лечения) | % (после лечения) | % изменения | |
Всего зубов | 32 | 192 | - | - | |
Кровоточивость | 19/0 | 36/0 | 19 | 0 | 19% улучшение |
Нагноение | 0/0 | 0/0 | 0 | 0 | Нет изменений |
Налет | 0/0 | 0/0 | 0 | 0 | Нет изменений |
Зубной камень | 0/0 | 0/0 | 0 | 0 | Нет изменений |
Глубина кармана 1 -3 мм | 25/13 | 114/50 | 59 | 26 | 33% улучшение |
Глубина кармана 4-5 мм | 13/12 | 30/41 | 16 | 21 | 5% ухудшение |
Глубина кармана 6 мм и более | 4/4 | 6/5 | 3 | 3 | Нет изменений |
Клиническая стираемость 1-3 мм | 10/6 | 19/20 | 10 | 10 | Нет изменений |
Клиническая стираемость 4-5 мм | 21/13 | 66/27 | 34 | 14 | 20% улучшение |
Клиническая стираемость 6 мм и более | 22/12 | 65/49 | 34 | 26 | 8% улучшение |
[00146] На основании клинических измерений, лечение антимикробным агентом согласно настоящей заявке улучшило многие физические свойства субъекта, включая кровоточивость (на 19%), глубину кармана 1-3 мм (на 33%), клиническую стираемость 4-5 мм (на 20%) и клиническую стираемость 6 мм и более (на 8%). У субъекта не наблюдалось изменений глубины кармана 6 мм и более и клинической стираемости 1-3 мм и наблюдалось приблизительно 5% ухудшение глубины кармана 4-5 мм. Данные клинические результаты позволяют дополнительно предположить, что антимикробный агент согласно настоящей заявке эффективно улучшил общее состояние ротовой полости субъекта, что может объясняться его ролью как эффективного иммуномодулятора.
[00147] Для подтверждения того, что действие раствора антимикробного агента было иммуномодулирующим, а не противовирусным, исследовали присутствие вируса папилломы человека (ВПЧ) в биоптатах того же субъекта. Результаты скрининга, в котором проверяли присутствие 37 различных видов ВПЧ, оказались отрицательными, включая ВПЧ-16 и 18, наиболее частые причины раков половых органов. В частности, используя протокол амплификации ПЦР в сочетании с анализом с помощью системы детектирования на гранулах Luminex, были протестированы следующие виды ВПЧ: ВПЧ 6, 11, 16, 18, 26, 31, 33, 35, 39, 40, 42, 45, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 58, 59, 61, 62, 64, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 81, 82, 83, 84, IS39 и СР6108. В биоптатах не обнаружили ни одного вида ВПЧ, при этом ДНК человека была обнаружена.
[00148] Данные результаты представляют дополнительные доказательства неправдоподобности того, что указанный рак был вызван вирусной инфекцией наиболее распространенного типа, хотя они не исключают другие вирусные причины.
Пример 4: Противовирусная активность антимикробного агента
[00149] Противовирусную активность антимикробного агента согласно настоящей заявке также исследовали у двух людей, у которых развилась герпетическая лихорадка.
[00150] У двух людей развилась герпетическая лихорадка, которая соответствовала клиническому диагнозу рецидивирующий вирус простого герпеса (HSV) на губах.
[00151] Осуществляли местное нанесение первому субъекту антимикробного агента согласно настоящей заявке в виде раствора на пораженную герпетической лихорадкой область, когда вспышка вызвала образование цельной, заполненной жидкостью, похожей на волдырь везикулы. В течение двух дней лечения наблюдали существенное сокращение и уменьшение везикулы до очень малого размера. Везикула образовала небольшую область растрескавшейся кожи, которая также быстро зажила без видимых остаточных эффектов.
[00152] Осуществляли местное нанесение второму субъекту антимикробного агента согласно настоящей заявке в виде раствора на пораженную герпетической лихорадкой область, только после того, как везикула разорвалась. У субъекта после лечения тяжесть проявления инфекции уменьшилась, и произошло гораздо более быстрое заживление, чем обычно происходило при герпетической лихорадке у этого субъекта.
[00153] У первого субъекта возник еще один рецидив волдыря в результате потенциальной вспышки вируса простого герпеса на губах, и после местного нанесения антимикробного агента согласно настоящей заявке в виде раствора наблюдали существенное уменьшение и сокращение везикулы. Продолженное местное нанесение антимикробного агента согласно настоящей заявке приводило к непрерывному сокращению и уменьшению везикулы и быстрому заживлению без видимых струпьев на данном участке кожи.
[00154] Так как вирус простого герпеса представляет собой вирус, полученные результаты доказывают, что антимикробный агент согласно настоящей заявке проявляет противовирусную активность.
[00155] Все ссылочные материалы, включая публикации, заявки на патент и патенты, цитированные в данной заявке, настоящим включены в данную заявку посредством ссылки в той же степени, как если бы каждый ссылочный материал отдельно и конкретно был указан как включенный посредством ссылки, и был полностью изложен в данной заявке.
[00156] Любая комбинация описанных выше элементов и всех возможных их изменений входит в объем настоящей заявки, если в данной заявке не указано иначе, или если это явно не противоречит контексту.
[00157] Термины, указанные в форме единственного числа, использованные в контексте описания настоящей заявки, должны истолковываться как включающие как форму единственного, так и форму множественного числа, если в данной заявке не указано иначе, или если это явно не противоречит контексту.
[00158] Использование любого и всех примеров, или иллюстративного языка (например, "такой как"), приведенного в данной заявке, предназначено только для лучшего освещения данной заявки и не накладывает ограничение на объем настоящей заявки, если не указано иначе. Язык, используемый в настоящем описании, не должен истолковываться как указывающий на какой-либо элемент как на незаменимый для осуществления настоящего изобретения, если это явно не указано.
[00159] Предполагается, что описание в данной заявке любого аспекта или варианта реализации настоящего изобретения с помощью таких терминов, как "охватывающий", "обладающий", "включающий" или "содержащий", использованных в отношении элемента или элементов, также включает аналогичный аспект или вариант реализации настоящего изобретения, который "состоит из", "состоит по существу из" или "по существу включает" данный конкретный элемент или элементы, если в данной заявке не указано иначе, или если это явно не противоречит контексту (например, композиция, описанная в данной заявке как включающая конкретный элемент, должна рассматриваться также как композиция, состоящая из данного элемента, если в данной заявке не указано иначе, или если это явно не противоречит контексту). При этом, термины "охватывающий", "обладающий", "включающий" или "содержащий" в формуле изобретения должны пониматься в соответствии с обычным "открытым" значением данных терминов в патентном законе как включающие перечисленные элементы, а также другие элементы. Аналогичным образом, термины "состоящий из", "состоит из", "состоит по существу из" или "по существу включает" должны пониматься в соответствии с "закрытыми" или "частично закрытыми" значениями, приписанными данным терминам в патентном законе.
[00160] Настоящая заявка включает все модификации и эквиваленты изобретения, изложенного в аспектах или вариантах реализации, представленных в данной заявке, в максимальной степени, разрешенной действующим законодательством.
Claims (11)
1. Антимикробный агент, содержащий:
(a) воду;
(b) от приблизительно 20% до приблизительно 60% по объему низкомолекулярного спирта;
(c) от приблизительно 0,05% до приблизительно 40% по объему пероксида или пероксидобразующего агента; и
(d) ЭДТА в концентрации от приблизительно 5 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл.
(a) воду;
(b) от приблизительно 20% до приблизительно 60% по объему низкомолекулярного спирта;
(c) от приблизительно 0,05% до приблизительно 40% по объему пероксида или пероксидобразующего агента; и
(d) ЭДТА в концентрации от приблизительно 5 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл.
2. Агент по п. 1, отличающийся тем, что спирт включает этанол.
3. Агент по п. 1, отличающийся тем, что содержание спирта составляет приблизительно 50% по объему.
4. Агент по п. 1, отличающийся тем, что ЭДТА присутствует в концентрации, составляющей приблизительно 10 мг/мл.
5. Агент по п. 1, отличающийся тем, что пероксид или пероксидобразующий агент включают перекись водорода (H2O2).
6. Агент по п. 5, отличающийся тем, что содержание H2O2 составляет от приблизительно 0,05% до приблизительно 10% по объему.
7. Агент по п. 6, отличающийся тем, что содержание H2O2 составляет приблизительно 1,5% по объему.
8. Агент по п. 1, дополнительно включающий агент, повышающий вязкость.
9. Агент по п. 8, отличающийся тем, что агент, повышающий вязкость, включает гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ).
10. Агент по любому из пп. 1-9 для применения для уменьшения или подавления микробного роста, микробных инфекций, воспалительных заболеваний, вирусных заболеваний или состояний, возникших в результате или связанных с микробным ростом или инфекцией.
11. Агент по любому из пп. 1-9 для применения для лечения микробного роста, микробных инфекций, воспалительных заболеваний, вирусных заболеваний или состояний, возникших в результате или связанных с микробным ростом или инфекцией.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US29760910P | 2010-01-22 | 2010-01-22 | |
US61/297,609 | 2010-01-22 | ||
US41237510P | 2010-11-10 | 2010-11-10 | |
US61/412,375 | 2010-11-10 | ||
PCT/US2011/022150 WO2011091322A2 (en) | 2010-01-22 | 2011-01-21 | Antimicrobial agents and methods of use |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2012136147A RU2012136147A (ru) | 2014-02-27 |
RU2570387C2 true RU2570387C2 (ru) | 2015-12-10 |
Family
ID=44247755
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012136147/15A RU2570387C2 (ru) | 2010-01-22 | 2011-01-21 | Антимикробные агенты и способы их применения |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8846008B2 (ru) |
EP (1) | EP2525803B1 (ru) |
JP (2) | JP5866298B2 (ru) |
KR (1) | KR101785130B1 (ru) |
CN (1) | CN103108643B (ru) |
AU (1) | AU2011207398B2 (ru) |
BR (1) | BR112012018170B8 (ru) |
CA (1) | CA2786880C (ru) |
MX (1) | MX2012008482A (ru) |
RU (1) | RU2570387C2 (ru) |
SG (1) | SG182452A1 (ru) |
WO (1) | WO2011091322A2 (ru) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8336152B2 (en) | 2007-04-02 | 2012-12-25 | C. R. Bard, Inc. | Insert for a microbial scrubbing device |
US9192449B2 (en) | 2007-04-02 | 2015-11-24 | C. R. Bard, Inc. | Medical component scrubbing device with detachable cap |
JP5548121B2 (ja) | 2007-05-14 | 2014-07-16 | リサーチ ファウンデーション オブ ステイト ユニバーシティ オブ ニューヨーク | バイオフィルム中の細菌細胞における生理学的分散応答の誘導 |
US8778387B2 (en) | 2009-09-02 | 2014-07-15 | Hyprotek, Inc. | Antimicrobial medical dressings and protecting wounds and catheter sites |
MX2012008482A (es) | 2010-01-22 | 2012-11-29 | Hyprotek Inc | Agentes antimicrobianos que comprenden peroxido, alcohol y agente quelatador. |
WO2013042140A2 (en) * | 2011-09-23 | 2013-03-28 | Manu Chaudhary | Non antibiotic,non peptide compounds for antibiotic efficacy & safety enhancement |
WO2013082187A1 (en) * | 2011-11-28 | 2013-06-06 | Hyprotek, Inc. | Antimicrobial composition including a residual barrier film |
US9192443B2 (en) * | 2012-02-06 | 2015-11-24 | Hyprotek, Inc. | Combined cap applicators |
WO2014087241A2 (en) * | 2012-12-05 | 2014-06-12 | Institut Pasteur | Methods of detecting biofilms from the palmitoylation of lipopolysaccharides |
WO2015038731A1 (en) * | 2013-09-12 | 2015-03-19 | The Johns Hopkins University | Biofilm formation to define risk for colon cancer |
CN104146994A (zh) * | 2014-06-10 | 2014-11-19 | 苏州普洛赛医药科技有限公司 | 一种用于化学及高温灼伤的应急保护液剂及其制备方法 |
US20180044628A1 (en) * | 2015-03-13 | 2018-02-15 | The Regents Of The University Of California | Method for Biofilm Control and Treatment |
US11541105B2 (en) | 2018-06-01 | 2023-01-03 | The Research Foundation For The State University Of New York | Compositions and methods for disrupting biofilm formation and maintenance |
PT115056B (pt) * | 2018-10-04 | 2021-12-10 | Hovione Farm Sa | Formas amorfas de agentes quelantes e seus métodos de preparação |
WO2020090546A1 (ja) * | 2018-10-31 | 2020-05-07 | 富士フイルム株式会社 | 組成物、スプレー、ワイパー |
EP3917584A1 (en) * | 2019-01-28 | 2021-12-08 | Hyprotek, Inc. | Antimicrobial composition with procoagulant, immunomodulatory, and tissue regenerative properties |
CN110006724B (zh) * | 2019-04-17 | 2021-06-04 | 郑州安图生物工程股份有限公司 | 采用巴氏和革兰氏染色方法检测滴虫用试剂 |
CN110024781A (zh) * | 2019-05-23 | 2019-07-19 | 昆明野水生物科技有限公司 | 一种在常温下能迅速杀灭芽孢的制剂及其应用 |
CN111264558A (zh) * | 2020-04-07 | 2020-06-12 | 河南省奥林特药业有限公司 | 一种抑制乙醇挥发的免洗凝胶消毒剂及其制备工艺 |
KR102340910B1 (ko) * | 2020-07-21 | 2021-12-16 | 이난희 | 거품 촉진 욕실용 세정제 및 이의 제조방법 |
JP2022043957A (ja) * | 2020-09-04 | 2022-03-16 | 中 木田 | 強力な殺芽胞能力を発揮するスチームクリーナー |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004108091A2 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-16 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Antimicrobial flush solutions |
WO2005025486A2 (en) * | 2003-09-13 | 2005-03-24 | Boots Healthcare International Limited | Skincare compositions comprising salicyclic acid |
WO2009076718A1 (en) * | 2007-12-17 | 2009-06-25 | Novapharm Research (Australia) Pty Ltd | Viricidal composition |
Family Cites Families (101)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB350384A (en) | 1929-03-04 | 1931-06-04 | John Barnard Kirsch | Dressing for wounds ready for use |
US4188234A (en) | 1965-08-24 | 1980-02-12 | Plains Chemical Development Co. | Chelation |
US3607760A (en) | 1969-06-09 | 1971-09-21 | Edna M Mcintyre | Cleaning composition for pet stains |
US3860348A (en) | 1973-06-06 | 1975-01-14 | Schick Inc | Applicator package for fluid products |
US4291697A (en) | 1980-04-18 | 1981-09-29 | Stephen Georgevich | Cleaning and application device for medical purposes |
US5046608A (en) | 1981-10-19 | 1991-09-10 | Laipply Thomas C | Combined fluid storage container and applicator device and method |
US4440207A (en) | 1982-05-14 | 1984-04-03 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Antibacterial protective cap for connectors |
JPS61501019A (ja) | 1984-01-23 | 1986-05-22 | ライツプリイ・ト−マス・シ− | アルコ−ルふき装置および方法 |
US4564010A (en) | 1984-04-18 | 1986-01-14 | Daubert Coated Products Inc. | Pressure sensitive adhesive film for medical use |
JPS6274364A (ja) | 1985-09-27 | 1987-04-06 | 株式会社 ニツシヨ− | 医療用具 |
GB8622698D0 (en) | 1986-09-20 | 1986-10-29 | Smith & Nephew Ass | Dispenser |
US4830856A (en) | 1987-01-27 | 1989-05-16 | Peppers James M | Chelation product |
US4811847A (en) | 1988-03-14 | 1989-03-14 | Reif Thomas H | Urinary catheter package |
US4954239A (en) | 1988-04-15 | 1990-09-04 | Mueller Louis H | Prefilled catheter tip syringe kit |
US5438984A (en) | 1988-09-08 | 1995-08-08 | Sudor Partners | Apparatus and method for the collection of analytes on a dermal patch |
US5041264A (en) | 1988-10-03 | 1991-08-20 | Williams Robert M | Method and apparatus for disinfecting objects |
US5171523A (en) | 1988-10-03 | 1992-12-15 | Williams Robert M | Method and apparatus for disinfecting objects |
US4893956A (en) | 1988-11-18 | 1990-01-16 | Blistex Inc. | Packaging for medicaments |
US5015228A (en) | 1989-06-05 | 1991-05-14 | Eastman Kodak Company | Sterilizing dressing device and method for skin puncture |
CA2092704A1 (en) | 1990-09-17 | 1992-03-18 | Medipro Sciences Limited | Bilayer wound dressing |
JPH07500751A (ja) | 1991-11-06 | 1995-01-26 | ビオダーム・インコーポレイテツド | 密封包帯材及びアプリケーター |
US5222600A (en) | 1992-07-28 | 1993-06-29 | Stoddard James T | Autoclave pouch |
EP0737442A1 (en) | 1992-12-07 | 1996-10-16 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Plaster for testing and method of testing |
EP0746293B1 (en) | 1993-05-04 | 2003-02-05 | GENG, Lisa Fernandez | Wound dressing |
US5454798A (en) | 1993-05-14 | 1995-10-03 | Mentor Corporation | Disposable urine bag |
WO1995001736A1 (en) | 1993-07-06 | 1995-01-19 | Utecht Leo J | Personal protection apparatus |
DE4332093C2 (de) | 1993-09-22 | 1995-07-13 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit dem Wirkstoff Acetylsalicylsäure und Verfahren zu seiner Herstellung |
US5731275A (en) * | 1994-04-05 | 1998-03-24 | Universite De Montreal | Synergistic detergent and disinfectant combinations for decontaminating biofilm-coated surfaces |
GB9411429D0 (en) | 1994-06-08 | 1994-07-27 | Seton Healthcare Group Plc | Wound dressings |
US5556375A (en) | 1994-06-16 | 1996-09-17 | Hercules Incorporated | Wound dressing having a fenestrated base layer |
US5569207A (en) | 1994-10-13 | 1996-10-29 | Quinton Instrument Company | Hydrocolloid dressing |
US5554135A (en) | 1995-02-17 | 1996-09-10 | Menyhay; Steve Z. | Sterile medical injection port and cover method and apparatus |
WO1996032142A1 (en) | 1995-04-12 | 1996-10-17 | Hopp Robert B | Skin patch for use in contact immunotherapy |
MX9601936A (es) | 1995-07-07 | 1997-01-31 | Becton Dickinson Co | Una bandeja mejorada para la preparacion de la piel para uso en procedimientos quirurgicos. |
US5976117A (en) | 1996-09-25 | 1999-11-02 | 3M Innovative Properties Company | Wound dressing |
JPH10110268A (ja) | 1996-10-03 | 1998-04-28 | Nissin Electric Co Ltd | 医療用被覆材 |
US20030007939A1 (en) * | 1998-07-31 | 2003-01-09 | Howard Murad | Pharmaceutical compositions and methods for managing dermatological conditions |
US6071541A (en) | 1998-07-31 | 2000-06-06 | Murad; Howard | Pharmaceutical compositions and methods for managing skin conditions |
US6168800B1 (en) | 1998-08-20 | 2001-01-02 | Medwrap Corporation | Antimcrobial multi-layer island dressing |
CA2350245A1 (en) * | 1998-11-06 | 2000-05-18 | Universite De Montreal | Improved bactericidal and non-bactericidal solutions for removing biofilms |
FR2804601B1 (fr) | 2000-02-04 | 2002-04-26 | 3X Engineering | Dispositif d'application de principes actifs utilisables dans le domaine pharmaceutique ou cosmetique |
US6455066B1 (en) | 2000-03-10 | 2002-09-24 | Epicept Corporation | Intradermal-penetration agents for topical local anesthetic administration |
CA2411950A1 (en) | 2000-06-13 | 2002-12-09 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Patch |
US7482021B1 (en) | 2001-05-11 | 2009-01-27 | Tison Kelley H | Two-sided wipe for cleaning and drying a skin surface |
US8541472B2 (en) * | 2001-12-05 | 2013-09-24 | Aseptica, Inc. | Antiseptic compositions, methods and systems |
GB2382775B (en) | 2001-12-06 | 2005-05-25 | Johnson & Johnson Medical Ltd | Controlled release therapeutic wound dressings |
JP2004049540A (ja) | 2002-07-19 | 2004-02-19 | Chisso Corp | 抗菌性粘着フィルム及びそれを用いた救急絆創膏 |
EP1393710A1 (en) * | 2002-08-21 | 2004-03-03 | The Procter & Gamble Company | A method of applying an oral composition |
US8112973B2 (en) | 2002-10-04 | 2012-02-14 | Ethicon, Inc. | Method of making a packaged antimicrobial suture |
US9597067B2 (en) | 2002-10-04 | 2017-03-21 | Ethicon, Inc. | Packaged antimicrobial medical device and method of preparing same |
US8100872B2 (en) | 2002-10-23 | 2012-01-24 | Tyco Healthcare Group Lp | Medical dressing containing antimicrobial agent |
US7762044B2 (en) | 2003-01-27 | 2010-07-27 | Medtronic Vascular, Inc. | Packaging for stent delivery systems |
US20060142684A1 (en) | 2003-04-11 | 2006-06-29 | Shanbrom Technologies, Llc | Oxygen releasing material |
US7282186B2 (en) | 2003-06-20 | 2007-10-16 | Lake Jr Robert F | Decontamination device |
US20040261196A1 (en) | 2003-06-27 | 2004-12-30 | The Procter & Gamble Company | Fabric care compositions for lipophilic fluid systems incorporating an antimicrobial agent |
DE10331192A1 (de) | 2003-07-10 | 2005-02-03 | Paul Hartmann Ag | Hautfreundliches Einwegprodukt |
US20050034731A1 (en) | 2003-08-13 | 2005-02-17 | Rousseau Robert A. | Surgical wound closure device |
JP4476593B2 (ja) | 2003-10-16 | 2010-06-09 | 日東電工株式会社 | 医療用粘着性抗菌シート |
WO2005044287A1 (en) | 2003-11-11 | 2005-05-19 | Veckis Industries Ltd. | Disinfecting composition and methods of making and using same |
GB2408207A (en) | 2003-11-24 | 2005-05-25 | Johnson & Johnson Medical Ltd | Wound dressing for the controlled release of therapeutic agents comprising also an inhibitor of a protease enzyme & a linker group cleavable by such an enzyme |
US20050129897A1 (en) | 2003-12-11 | 2005-06-16 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Disposable scrubbing product |
JP4812630B2 (ja) | 2003-12-23 | 2011-11-09 | ヘムコン メディカル テクノロジーズ, インコーポレイテッド | キトサンのような親水性ポリマースポンジ構造体から形成される、組織被覆用のアセンブリ、システムおよび方法 |
US7204368B2 (en) | 2003-12-29 | 2007-04-17 | Cheaure Sarah F | Resealable package |
JP2005350571A (ja) | 2004-06-10 | 2005-12-22 | Sekisui Chem Co Ltd | 熱可塑性樹脂発泡体シート及び熱可塑性樹脂発泡体シートの製造方法 |
WO2005089341A2 (en) | 2004-03-16 | 2005-09-29 | Bull Brian S | Method and device for coronary artery bypass |
US7478962B2 (en) | 2004-05-26 | 2009-01-20 | L'oreal | Device for packaging and application of a product |
US20050281890A1 (en) | 2004-06-18 | 2005-12-22 | San Chandan K | Methods and compositions for wound healing |
CN1711845A (zh) * | 2004-06-25 | 2005-12-28 | 殷生章 | 一种可杀灭非典肺炎冠状病毒的消毒剂 |
AU2005286771B2 (en) | 2004-09-17 | 2011-04-21 | David M. Dixon | Wound care dressing and method using same |
US7506760B2 (en) | 2005-01-10 | 2009-03-24 | Grossman Victor A | Packaging and dispensers for adhesive backed elements |
WO2006086271A2 (en) | 2005-02-07 | 2006-08-17 | Jacques Elfersy | Methods and compositions for biocidal treatments |
WO2006089139A2 (en) | 2005-02-15 | 2006-08-24 | Lab39, Llc | Oral care cleaning compositions and methods |
GB0525504D0 (en) | 2005-12-14 | 2006-01-25 | Bristol Myers Squibb Co | Antimicrobial composition |
US20070179373A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-08-02 | Provex Technologies, Llc. | Integrated patch and assay device with visual detection means |
WO2007120616A2 (en) | 2006-04-11 | 2007-10-25 | Tyco Healthcare Group Lp | Wound dressings with anti-microbial and zinc-containing agents |
US8162899B2 (en) | 2006-05-18 | 2012-04-24 | Hyprotek, Inc. | Intravascular line and port cleaning methods, methods of administering an agent intravascularly, methods of obtaining/testing blood, and devices for performing such methods |
ATE497401T1 (de) | 2006-06-08 | 2011-02-15 | Hollister Inc | Katheterproduktverpackung und herstellungsverfahren dafür |
WO2008003779A1 (en) * | 2006-07-06 | 2008-01-10 | Centennial Ventures B.V. | Broad spectrum and skin friendly disinfecting composition |
GB0614278D0 (en) | 2006-07-19 | 2006-08-30 | Insense Ltd | Hydrogen peroxide delivery system |
US7780794B2 (en) | 2006-07-21 | 2010-08-24 | Ivera Medical Corporation | Medical implement cleaning device |
US8403898B2 (en) | 2006-11-21 | 2013-03-26 | Mark R. Moore | Apparatus and method for deploying a surgical preparation |
US8647326B2 (en) | 2007-01-16 | 2014-02-11 | Catheter Connections, Inc. | System for cleaning luer connectors |
US8343536B2 (en) | 2007-01-25 | 2013-01-01 | Cook Biotech Incorporated | Biofilm-inhibiting medical products |
US8065773B2 (en) | 2007-04-02 | 2011-11-29 | Bard Access Systems, Inc. | Microbial scrub brush |
US8336152B2 (en) | 2007-04-02 | 2012-12-25 | C. R. Bard, Inc. | Insert for a microbial scrubbing device |
US20090010998A1 (en) | 2007-07-03 | 2009-01-08 | Marchitto Kevin S | Drug-delivery patch comprising a dissolvable layer and uses thereof |
US20090028750A1 (en) | 2007-07-23 | 2009-01-29 | Ryan Dana Wm | Cleaning and Disinfection Swabbing Device for Needle-Free Intravenous (IV) Connectors |
US20090036541A1 (en) | 2007-08-02 | 2009-02-05 | Donald David Mardis | Applicator and chemical combination for better topical anesthesia |
US8388894B2 (en) | 2008-03-20 | 2013-03-05 | Psi Medical Catheter Care, Llc | Apparatus and method for sterilizing a tubular medical line port |
WO2009136957A1 (en) | 2008-05-06 | 2009-11-12 | Ferlic Michael J | Universal sterilizing tool |
US8777504B2 (en) | 2008-07-03 | 2014-07-15 | Retractable Technologies, Inc. | Cleaning tool |
US20100030170A1 (en) | 2008-08-01 | 2010-02-04 | Keith Alan Keller | Absorptive Pad |
US8486004B1 (en) | 2009-07-02 | 2013-07-16 | Centurion Medical Products Corporation | Dressing having integral antimicrobial |
WO2011019132A1 (ko) | 2009-08-14 | 2011-02-17 | 중앙대학교 산학협력단 | 도전성 접착제, 이를 이용한 반도체의 실장방법 및 웨이퍼 레벨 패키지 |
US20110184382A1 (en) | 2009-08-20 | 2011-07-28 | Cady Timothy B | Multi-purpose articles for sanitizing and capping luer access valves |
US8778387B2 (en) * | 2009-09-02 | 2014-07-15 | Hyprotek, Inc. | Antimicrobial medical dressings and protecting wounds and catheter sites |
MX2012008482A (es) | 2010-01-22 | 2012-11-29 | Hyprotek Inc | Agentes antimicrobianos que comprenden peroxido, alcohol y agente quelatador. |
US8496625B2 (en) | 2010-05-26 | 2013-07-30 | Nxstage Medical, Inc. | Safe needle methods, apparatus, and systems |
WO2011163124A1 (en) | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Medical Components, Inc. | Cleaner for medical device |
WO2013082187A1 (en) | 2011-11-28 | 2013-06-06 | Hyprotek, Inc. | Antimicrobial composition including a residual barrier film |
WO2014025994A1 (en) * | 2012-08-08 | 2014-02-13 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Antimicrobial compositions comprising glyceryl nitrates |
-
2011
- 2011-01-21 MX MX2012008482A patent/MX2012008482A/es active IP Right Grant
- 2011-01-21 RU RU2012136147/15A patent/RU2570387C2/ru active
- 2011-01-21 JP JP2012550177A patent/JP5866298B2/ja active Active
- 2011-01-21 CN CN201180006632.3A patent/CN103108643B/zh active Active
- 2011-01-21 BR BR112012018170A patent/BR112012018170B8/pt active IP Right Grant
- 2011-01-21 SG SG2012050928A patent/SG182452A1/en unknown
- 2011-01-21 CA CA2786880A patent/CA2786880C/en active Active
- 2011-01-21 KR KR1020127019446A patent/KR101785130B1/ko active IP Right Grant
- 2011-01-21 WO PCT/US2011/022150 patent/WO2011091322A2/en active Application Filing
- 2011-01-21 AU AU2011207398A patent/AU2011207398B2/en active Active
- 2011-01-21 EP EP11701925.7A patent/EP2525803B1/en active Active
-
2012
- 2012-07-20 US US13/554,962 patent/US8846008B2/en active Active
-
2013
- 2013-06-21 US US13/924,410 patent/US8846009B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-07-02 US US13/934,135 patent/US9253987B2/en active Active
-
2016
- 2016-01-04 JP JP2016000215A patent/JP6118918B2/ja active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004108091A2 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-16 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Antimicrobial flush solutions |
WO2005025486A2 (en) * | 2003-09-13 | 2005-03-24 | Boots Healthcare International Limited | Skincare compositions comprising salicyclic acid |
WO2009076718A1 (en) * | 2007-12-17 | 2009-06-25 | Novapharm Research (Australia) Pty Ltd | Viricidal composition |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SG182452A1 (en) | 2012-08-30 |
US9253987B2 (en) | 2016-02-09 |
US20130287860A1 (en) | 2013-10-31 |
JP2013518056A (ja) | 2013-05-20 |
MX2012008482A (es) | 2012-11-29 |
JP5866298B2 (ja) | 2016-02-17 |
AU2011207398A1 (en) | 2012-07-26 |
EP2525803B1 (en) | 2017-04-26 |
WO2011091322A3 (en) | 2011-09-29 |
CN103108643A (zh) | 2013-05-15 |
WO2011091322A2 (en) | 2011-07-28 |
US20120288571A1 (en) | 2012-11-15 |
BR112012018170B8 (pt) | 2021-05-25 |
US8846008B2 (en) | 2014-09-30 |
US20130287861A1 (en) | 2013-10-31 |
BR112012018170B1 (pt) | 2021-04-06 |
BR112012018170A2 (pt) | 2018-11-06 |
CA2786880A1 (en) | 2011-07-28 |
RU2012136147A (ru) | 2014-02-27 |
CA2786880C (en) | 2018-04-24 |
KR20120117837A (ko) | 2012-10-24 |
US8846009B2 (en) | 2014-09-30 |
KR101785130B1 (ko) | 2017-10-12 |
AU2011207398B2 (en) | 2014-11-20 |
JP6118918B2 (ja) | 2017-04-19 |
CN103108643B (zh) | 2016-10-26 |
JP2016056186A (ja) | 2016-04-21 |
EP2525803A2 (en) | 2012-11-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2570387C2 (ru) | Антимикробные агенты и способы их применения | |
RU2607660C2 (ru) | Композиция, содержащая антибиотик и диспергирующее средство или антиадгезивный агент | |
Bjarnsholt et al. | Antibiofilm properties of acetic acid | |
TWI376364B (en) | A pharmaceutical composition comprising an n, n-dihalogenated amino acid or a derivative thereof, and methods for use of the pharmaceutical composition | |
US20090170932A1 (en) | Disinfectant compositions, methods and systems | |
Sadiq et al. | Pharmaceutical importance of anti-microbials | |
WO2018134792A1 (en) | Composition for ophthalmic use | |
WO2023018767A1 (en) | Antimicrobial bladder additives system and method | |
CN118175994A (zh) | 用于治疗生物膜病症和感染的组合物和方法 |