KR20120100823A - 란디올롤의 거울상선택적 합성 방법 - Google Patents

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Abstract

(S)-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트, 에폭시드 구조를 가진 알킬화제로서, 특히 에피클로로히드린, 그리고 유리 염기 또는 그의 염의 형태로 된 2-(모르폴린-4-카르복사미도)에탄아민으로부터 출발하여, 란디올롤 1, 즉 ((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 3-(4-((S)-2-히드록시-3-(2-(모르폴린-4-카르복사미도)에틸아미노)프로폭시)페닐)프로파노에이트)를 제조하는 방법.
Figure pat00021

상기 방법은 대부분의 중간체를 분리하지 않고 이루어지며, 크로마토그래피를 이용한 정제과정을 요하지 않고, 특히 수율과 생산성 측면에서 이점을 가지고 있다. 게다가, 결과로 얻어진 란디올롤은 특히 순수하고, 높은 거울상체 순도를 가진 란디올롤 히드로클로리드로 용이하게 전환될 수 있다.

Description

란디올롤의 거울상선택적 합성 방법{Process for the enantioselective synthesis of landiolol}
란디올롤 1은 아주 빠른 작용을 가진 강력한 심장선택성 베타 차단제로서, 히드로클로리드 염의 형태로 부정맥 작용제로서 사용된다.
란디올롤 1의 합성은 US 5013734, JP 3302647, CN 100506814, JP 2539734 및 Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1992, 40 (6) 1462-1469에 개시되어 있다. 란디올롤 1의 제조를 위한 주요 합성 경로는 다음의 스킴 중에 보고되어 있다.
Figure pat00001
란디올롤 1의 합성은 에폭시드 7과 아민 8을 반응시킴으로써 이루어진다. 중간체 7은 키랄 중간체 (chiral synthon)와의 반응에 의해 3으로부터 출발하여 차례로 합성된다. US 5013734는 3과 (S)-에피브로모히드린 10으로부터 7의 합성을 개시하고 있다.
Figure pat00002
이 시약은 매우 고가이고 시장에서 구입이 어렵다. 반응은 아세톤 환류 하에서 16시간 동안 지속되며 수율이 매우 높은 것은 아니다 (76.2%). 게다가, 8과 7 사이의 반응은 란디올롤을 낮은 수율로 제공하며 (43.3%), 그 후 1은 중간체 9로 상호전환된다 (7로부터의 총괄 수율이 38.4%). 이 최종 단계에서 클로로포름이 용매로서 사용된다. 게다가, 중간체 7과 란디올롤 1은 모두 크로마토그래피를 통한 정제과정을 요한다. JP 3302647은 (S)-에피브로모히드린 10이 (S)-글리시딜 노실레이트 11로 대체된 것을 제외하고 중간체 7의 동일한 합성을 개시하고 있다.
Figure pat00003
화합물 11 또한 매우 고가이고 시장에서 구입이 어렵기 때문에, 특별한 이점을 얻을 수 없다. 게다가, 7을 얻는 반응은, 반응 혼합물의 강한 자기가열반응으로 인해 과거 많은 사고를 유발하여 산업적으로 확장할 수 없었던 조건하에서가 아닌, 상온에서 디메틸포름아미드 중에 소듐 히드리드와 함께 이루어진다 (Bretherick, 7th edition, 2007, 1671-1673). 이 경우 또한 란디올롤 1의 수율은 낮다 (7로부터 란디올롤 1까지 42.6%). 이 경우에 상기 아민 8은 옥살레이트염 6으로 대체된다.
Figure pat00004
그 결과 얻어진 중간체 9 (45.8% 수율)는 그 후 란디올롤 1로 상호전환된다. CN 101768148은 상기와 실질적으로 동일한 합성을 개시하고 있는데, 7과 유리 염기 8로부터 란디올롤 옥살레이트 9를 얻는 수율은 여전히 아주 낮다 (27.8%). CN 100506814는 상기에 기재한 것과 유사한 또 다른 합성을 개시하고 있는데, 여기에서는 시장에서 보다 쉽게 구입이 가능한 (S)-에피클로로히드린 (X가 염소인 식 12의 화합물)이 키랄 중간체로서 사용된다.
Figure pat00005
그러나, 이 반응물 또한 매우 고가이고 그 반응은 길다 (16-24시간). 게다가, 최종 생성물인 란디올롤 히드로클로리드 2는 물-소듐 카르보네이트-소듐 클로리드/에테르헥산 2상 혼합물로부터 여과에 의해 얻어지며, 이는 산업적 생산에 최적이 아니다. Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1992, 40 (6) 1462-1469는 3과 유사 키랄 중간체 13으로부터 출발하여 7의 합성을 기술하고 있다.
Figure pat00006
(S)-글리시딜 토실레이트 13 또한 상당히 고가이고 시장에서 구입이 어려우며 그 반응은 시간이 많이 소요된다 (15시간). 게다가, 이 경우 또한 중간체 7과 란디올롤 1 모두는 크로마토그래피를 이용한 정제를 요한다. JP 2539734에서 화합물 7은 다음의 합성 스킴을 따라 합성된다.
Figure pat00007
그러나 이 해결은 특별한 이점을 가지고 있지 않다. 게다가 화합물 14는 상업적으로 이용할 수 없고, 상기 서술한 바와 같은 고가의 키랄 중간체들 중 하나가 이용되어야 한다.
상기의 방법들은 모든 중간체들의 분리와 많은 크로마토그래피를 이용한 정제를 포함하고 있기 때문에 수율과 생산성에 부정적인 영향을 가져오며, 최종 생성물에 강한 노동비 영향을 갖는다. 또한, 많은 경우에 7에서 란디올롤 1이나 란디올롤 옥살레이트 9로 가는 반응은 낮은 수율을 제공한다. 게다가, 반응 시간이 꽤 길고, 무엇보다, 사용되는 시약이 매우 고가이고, 시장에서 구입이 어려우며, 반응 과정에서 재순환될 수 없다.
본 발명은 (S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 3-(4-하이드록시페닐)프로파노에이트 3, 에폭시드 구조를 가진 알킬화제 4 그리고 유리 염기 또는 그의 염의 형태로 된 2-(몰폴린-4-카르복사미도)에탄아민으로부터 출발하여, 란디올롤 1, 즉 ((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 3-(4-((S)-2-하이드록시-3-(2-(모르폴린-4-카르복사미도)에틸아미노)프로폭시)페닐)프로파노에이트) 또는 그의 히드로클로리드 염 2를 제조하는 방법에 관한 것이다.
란디올롤 1과 란디올롤 히드로클로리드 2는 하기에 보고된 것과 같이 신규한 합성과정에 따라 용이하게 제조될 수 있다는 것이 이제 밝혀졌다.
Figure pat00008
본 발명의 상기 방법은 다음을 포함한다:
a) (S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트 3과, X는 할로겐 또는 C1-C3 알킬술포닉 또는 C6-C10 아릴술포닉 에스테르인 매우 저렴한 식 4의 에폭시드 알킬화제를, 쉽게 상업적으로 구할 수 있고, 상당히 저렴하며 재순환이 가능한 거울상선택적 촉매의 존재하에서, 식 12의 (S) 이성질체가 강화된 출발 에폭시드 알킬화제와 함께, X는 상기 정의된 것과 같은 식 5의 화합물을 얻는 온화하고 빠른 반응을 가지는 단계;
b) 염기 존재하에서 단계 a)에서 얻어진 식 5의 화합물과, 유리 염기 또는 그의 염의 형태로 된 2-(모르폴린-4-카르복사미도)에탄아민을 반응시켜 좋은 수율로 란디올롤 1을 얻는 단계;
c) 란디올롤 1을 염화시켜 높은 거울상체 잉여를 가지는 란디올롤 히드로클로리드 2를 얻는 단계.
식 5의 화합물에서 2차 알코올 기를 가지는 탄소 원자는 R 입체화학구조를 가진다.
식 4의 화합물의 바람직한 예는 에피클로로히드린, 에피브로모히드린, 글리시딜 노실레이트, 글리시딜 토실레이트 등이다.
식 4의 화합물의 특히 바람직한 예는 에피클로로히드린이다.
거울상선택적 촉매 I은 바람직하게는 코발트, 망간, 알루미늄, 구리, 사마륨, 크로뮴, 바나듐 등에 기반한 촉매와 같은 금속에 기반한 촉매로서, 에난티오퓨어 킬레이트 리간드, 바람직하게는 (R,R)-비스(3,5-디-tert-부틸살리실리덴)-1,2-시클로헥산디아민과 같은 살렌계 리간드에 부착된 것이다. 상기 거울상선택적 촉매는 바람직하게는 극성 화합물, 바람직하게는 아세트산, 4-니트로벤조산, 코발트 클로리드, 아연 니트레이트, 갈륨 클로리드, 3,5-디플루오로페놀, 퍼플루오로-tert-부탄올 등과 같은, 카르복실산, 이온염 또는 다중 불화된 화합물에 의해 활성화된다.
이 경우, 식 5의 화합물의 합성은 거울상선택적 촉매, 바람직하게는 (R,R)-N,N'-비스(3,5-디-tert-부틸살리실리덴)-1,2-시클로헥산디아미노 코발트 16, 극성 활성화제, 바람직하게는 4-니트로벤조산 17 및 에폭시 알킬화제, 바람직하게는 에피클로로히드린의 존재하에서, 유기용매, 바람직하게는 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE), 디클로로메탄, 아세토니트릴 그리고 이들의 혼합물과 같은 비양자성 용매 내에서 이루어진다.
에피클로로히드린이 식 4의 화합물로 사용되는 경우, 식 5의 화합물은 X가 염소인 (S)-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 3-(4-((2R)-3-클로로-2-히드록시프로폭시)페닐)프로파노에이트인 것으로 얻어진다.
Figure pat00009
란디올롤 1의 합성은 2-(모르폴린-4-카르복사미도)에탄아민을, 옥살레이트 또는 클로리드와 같은, 염기 또는 그의 염으로서 사용하여 이루어진다. 이 반응은 염기, 바람직하게는 탄산칼륨, 탄산나트륨, NaOH, KOH 등과 같은 무기 염기, 및 이온성 촉매, 바람직하게는 KI, NaI, KBr, NaBr 등과 같은 무기촉매의 존재하에서, 극성 유기용매, 예를 들면 이소프로판올 및 이소부탄올과 같은 알코올 용매, 또는 바람직하게는 아세토니트릴 내에서 이루어진다.
란디올롤 히드로클로리드 2로의 염화반응은 염화된 산, 바람직하게는 염산, 암모늄클로리드 등과 같은 무기산을 사용하여 이루어진다. 이 반응은 이소프로판올, 아세톤, 아세토니트릴, 디이소프로필 에테르와 그들의 혼합물과 같은 극성 용매 내에서 이루어진다.
X가 염소인 중간체 5는 신규하며, 본 발명의 더 나아간 목적이다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 상기 방법은 다음과 같이 이루어진다:
단계 a
전형적으로, 살렌 촉매를 활성화시키기 위해, 바람직하게는 (R,R)-N,N'-비스(3,5-디-tert-부틸살리실리덴)-1,2-시클로헥산디아미노 코발트 16이 1 내지 3 당량의 카르복실산과 반응하는데, 바람직하게는 4-니트로벤조산이고 17이고, 바람직하게는 1.5 내지 2.5 당량이다. 이 반응은 극성의 비양자성 용매, 바람직하게는 디클로로메탄 내에서 이루어지고, 10 내지 40℃의 온도, 바람직하게는 20 내지 30℃의 온도에서 이루어진다. (R,R)-N,N'-비스(3,5-디-tert-부틸살리실리덴)-1,2-시클로헥산디아미노 코발트 16의 양에 대하여 4 내지 15 부피의 용매, 바람직하게는 7 내지 12 부피가 사용된다. 어두운 갈색이 나타난 후, 용매는 제거됨으로써 촉매를 활성화 형태로 얻을 수 있다. 그 다음에 이것에 출발 물질인 (S)-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트 3의 10 내지 100 당량, 바람직하게는 20 내지 50 당량을 첨가하고, 이어서 극성 비양자성 용매, 바람직하게는 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE)를 첨가한다. (S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트 3의 양에 대하여 1 내지 5 부피의 용매가 사용되며, 바람직하게는 2 내지 3 부피이다. 그 다음에, 전형적으로는 에피클로로히드린인 식 4의 화합물 2 내지 3 당량이 첨가되며, 바람직하게는 2.0 내지 2.5 당량이다. 이 반응은 10 내지 40℃의 온도, 바람직하게는 20 내지 30℃에서 이루어진다. 이 반응은 C18 컬럼 및 이동상(eluent phase)으로서 1% 포름산을 포함하는 물/아세토니트릴을 사용하여 UPLC 분석에 의해 모니터된다. 이 반응이 끝난 후, 물과 톨루엔이 첨가되고 상이 분리된다. 유기상은 그 후 (S)-에피클로로히드린을 회수하기 위해 증류되고 희석된 소듐 히드록시드로 씻어낸다. 이어서 유기상을 농축시켜 적은 부피로 되게 하고, 아세토니트릴 또는 메탄올, 바람직하게는 아세토니트릴인 극성 용매를 첨가하고, 톨루엔을 제거하기 위해 다시 적은 부피로 농축하고 마지막으로 아세토니트릴 또는 메탄올, 바람직하게는 아세토니트릴과 같은 극성 용매의 5 내지 30 부피를 첨가한다. 이 현탁액은 여과됨으로써 촉매를 회수하고 그리고 결과로 얻어진 용액은 단계 b에서 직접적으로 사용될 수 있거나, 또는 (S)-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 3-(4-((2R)-3-클로로-2-히드록시프로폭시)페닐)프로파노에이트 5가 며칠 동안 상온에서 보관될 수 있는 오일로서 분리될 수 있다. (S)-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 3-(4-((2R)-3-클로로-2-히드록시프로폭시)페닐)프로파노에이트 5를 오일로서 얻기 위하여, 극성 용매 내의 상기 용액에 탈색된 여과조제 (decolorizing filter aid)가 첨가되고, 얻어진 현탁액은 여과되고 결과로 얻어진 용액은 증발시켜 건조된다. (S)-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 3-(4-((2R)-3-클로로-2-히드록시프로폭시)페닐)프로파노에이트 5가 오일로서 얻어진다.
단계 b
전형적으로, 오일로서 분리되었거나 극성 용매 용액으로부터 직접적으로 분리된, 단계 a에서 얻어진 (S)-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 3-(4-((2R)-3-클로로-2-히드록시프로폭시)페닐)프로파노에이트 5는, 무기 염기, 바람직하게는 탄산칼륨과, 1 내지 6 당량, 3 내지 4 당량의 양으로, 이온성 무기 촉매, 바람직하게는 요오드화 칼륨의 존재하에서, 촉매량 (0.05 내지 0.20 당량)으로 반응시킨다. 그 후에, 옥살레이트 또는 히드로클로리드, 바람직하게는 옥살레이트와 같은, 염기 또는 그의 염으로서 2-(모르폴린-4-카르복사미도)에탄아민이, 1 내지 4 당량, 바람직하게는 2 내지 3 당량의 양으로 첨가된다. 이 반응은 극성 용매, 바람직하게는 아세토니트릴 내에서, 20 내지 85℃의 온도, 바람직하게는 60 내지 85℃에서 이루어진다. (S)-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 3-(4-((2R)-3-클로로-2-히드록시프로폭시)페닐)프로파노에이트 5의 양에 대하여 5 내지 30 부피, 바람직하게는 10 내지 20 부피의 용매가 사용된다. 이 반응은 C18 컬럼 및 이동상으로서 1% 포름산을 포함하는 물/아세토니트릴을 사용하여 UPLC 분석에 의해 모니터된다. 이 반응이 끝난 후, 에틸 아세테이트와 물이 첨가되고 상이 분리된다. 유기상은 그 후 pH 2 내지 5, 바람직하게는 pH 3 내지 4에서 물에 의해 추출된다. 상은 분리되고 수성상이 다시 pH 8 내지 13, 바람직하게는 pH 9 내지 12에서 에틸 아세테이트에 의해 추출된다. 유기상의 용매는 그 후 이소프로판올과 같은 극성용매의 2 내지 20 부피로 대체되고, 결과로 얻어진 용액은 직접적으로 단계 c에 사용되거나, 란디올롤 1이 분리될 수 있다. 이러한 목적를 위해서, 용매는 제거되거나 극성 용매, 예를 들면 디이소프로필 에테르로 대체되어 응고 (solidification)를 촉진하며, 그 후 용매는 결과로 얻어진 현탁액으로부터 제거함으로써 시간 안에 응고된 오일로서 란디올롤 1을 얻는다.
단계 c
전형적으로, 단계 b에서 극성 용매로부터 직접적으로 또는 분리된 물질의 용해 (dissolution)로써 얻어진 란디올롤 1은, 란디올롤 히드로클로리드 2로 바람직하게는 염산에 의해 직접적으로 염화된다. 염화반응은 극성 용매, 바람직하게는 이소프로판올 내에서, 란디올롤 1의 양에 대하여 용매의 2 내지 20 부피, 바람직하게는 5 내지 10 부피의 양으로 이루어진다. 산을 가한 후, 용매는 증발시켜 제거하고 생성물은 극성 용매, 바람직하게는 아세톤의 1 내지 20 부피를 가함으로써 결정화된다. 현탁액은 여과되고 고체는 25 내지 35℃의 진공상태에서 12 시간 동안 건조시켜 란디올롤 히드로클로리드 2를 얻는다. 최종 생성물의 거울상체 잉여 (enantiomeric excess)는 Chiralcel OD 컬럼 및 이동상으로서 디에틸아민을 포함하는 헥산/에탄올을 사용하여 분석된다.
본 발명의 상기 방법은 어떤 중간체도 분리하지 않고 결과를 가져온다는 점에서 특히 이점이 있다. 중간체 5는 높은 순도로서 매우 높은 수율로 매우 온화한 반응 조건 하에서 얻어진다. 게다가, X는 염소인 출발 물질 4 (에피클로로히드린)는, 매우 저렴하고 쉽게 상업적으로 구입할 수 있다. 사용되는 촉매들은 낮은 비용으로 상업적으로 구입할 수 있고 간단한 여과에 의해 쉽게 회수될 수 있다. 놀랍게도, X가 염소인 신규한 중간체 5로부터 란디올롤 1을 얻는 반응은 본 발명의 배경기술에서 언급된, 역으로 중간체 7로부터 시작되는 대부분의 방법에서 얻어지는 것보다 현저하게 높은 수율을 제공한다. 결과로 얻어진 란디올롤 1은 더 이상의 정제나 중간 단계 없이 좋은 전체 수율로 란디올롤 히드로클로리드 2로 직접적으로 바뀔 수 있다. 결과로 얻어진 란디올롤 히드로클로리드 2는 매우 높은 거울상체 순도를 가진다.
게다가, 본 발명의 상기 방법은 (S)-에피클로로히드린 12를 회수하는 것이 허용되는데, 이것은 다음의 스킴을 따라 화합물 3을 제조하기 위해 란디올롤 1의 합성에 또한 사용될 수 있는 높은 부가가치산물이다.
Figure pat00010
중간체 12로부터 중간체 15의 매우 높은 수율의 합성은 많은 공개문헌에 문언적으로 기재되어 있다. 이것을 개시하는 몇몇의 공개문헌은 다음과 같다: Catalysis Communications, 8(12), 2087-2095;2007;CN100506814; Journal of Molecular Catalysis A: Chemical, 236(1-2), 72-76; 2005; Chinese Journal of Chemistry, 23(9), 1275-1277; 2005; Synthetic Communications, 35(11), 1441-1445; 2005; Synthetic Communications, 31(22), 3411-3416;2001; Chemistry Letters, (11), 2019-22; 1990; Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, (1), 33-6; 1991. 15와 19로부터 시작하는 높은 수율의 3의 합성은 CN100506814에 기재되어 있다. 이것을 개시하는 추가적인 공개문헌은 US5013734이다. 두 공개문헌은 모두 란디올롤 1의 합성에 대한 본 발명의 배경기술에서 이미 언급되었다.
본 발명은 다음의 실시예에 의하여 상세하게 예시된다.
실험적 선택
실시예 1: (S)-(2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일) 메틸 3-(4-((2R)-3- 클로로 -2-히드록시프로폭시) 페닐 ) 프로파노에이트 (5)
Figure pat00011
MTBE (1 ml) 중 (R,R)-N,N'-비스(3,5-디-tert-부틸살리실리덴)-1,2-시클로헥산디아미노 코발트 (16)의 현탁액 (50 mg, 0.0828 mmol)에 아세트산 (10 mg, 0.166 mmol)을 첨가한다. 이 혼합물은 어두운 색깔이 나타날 때까지 20-25℃에서 한 시간 동안 저어주면서 방치된다. 그 후에, (S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트 (3) (500 mg, 1.78 mmol)를 첨가하고 나서 에피클로로히드린 (X가 염소인 식 4의 화합물) (340 mg, 3.56 mmol)이 여기에 첨가된다. 이 혼합물은 UPLC에 의해 모니터하면서, 20-25℃에서 저어주면서 방치된다. 이 반응이 끝난 후, 물 (5 ml)과 톨루엔 (5 ml)이 첨가되고, 상이 분리되고 용매와 (S)-에피클로로히드린이 감소된 압력하에서 유기상으로부터 제거되어 어두운 색 오일의 600 mg (90.4%)를 얻는다.
실시예 2: (S)-(2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일) 메틸 3-(4-((2R)-3- 클로로 -2-히드록시프로폭시) 페닐 ) 프로파노에이트 (5)
Figure pat00012
디클로로메탄 (20 ml) 중 (R,R)-N,N'-비스(3,5-디-tert-부틸살리실리덴)-1,2-시클로헥산디아미노 코발트 (16)의 현탁액 (1.9 g, 3.19 mmol)에 4-니트로벤조산 17 (1.1 g, 6.38 mmol)이 첨가된다. 이 혼합물은 어두운 색깔이 나타날 때까지 20-25℃에서 한 시간 동안 저어주면서 방치된다. 용매가 MTBE (30 ml)로 교체되고, 계속해서 (S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트 (3) (18 g, 63.8 mmol)를 첨가하고 나서, 에피클로로히드린 (X가 염소인 식 4의 화합물) (13.4 g, 140 mmol)을 첨가한다. 이 혼합물은 UPLC에 의해 모니터하면서, 20-25℃에서 저어주면서 방치된다. 이 반응이 끝난 후, 톨루엔 (300 ml)과 물 (150 ml)이 첨가되고, 상이 분리된다. 유기상은 증발시켜 건조시키고 강화된 (S)-에피클로로히드린을 회수한다. 톨루엔 (300 ml)과 10% NaOH (100 ml)가 첨가된다. 상이 분리되고, 결과로 얻어진 용액이 약 50 ml의 부피로 농축되고, 아세토니트릴 100 ml을 첨가하고, 50 ml의 부피로 농축되고 마지막으로 아세토니트릴 250 ml을 첨가한다. 탈색된 여과조제 (2.5 g)가 첨가되고, 이 혼합물은 15분 동안 저어주면서 방치되고 현탁액은 여과된다. 여과물은 증발시켜 건조시키고 적갈색의 오일 23.7g (99.6%)를 얻는다.
실시예 3: (S)-(2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일) 메틸 3-(4-((2R)-3- 클로로 -2-히드록시프로폭시) 페닐 ) 프로파노에이트 (5)
Figure pat00013
디클로로메탄 (5 ml) 중 (R,R)-N,N'-bis(3,5-di-tert-부틸살리실리덴)-1,2-시클로헥산디아미노 코발트 (16)의 현탁액 (470 mg, 0.780 mmol)에 4-니트로벤조산 17 (270 mg, 1.56 mmol)을 첨가한다. 이 혼합물은 어두운 색깔이 나타날 때까지 20-25℃에서 45분 동안 저어주면서 방치된다. 결과로 얻어진 용액은 약 2 ml의 부피로 농축되고, MTBE 5 ml를 첨가하고, 2 ml의 부피로 농축되고 마지막으로 MTBE 6 ml를 첨가하고, 이어서 (S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트 (3) (5 g, 17.7 mmol)를 첨가하고 나서, 에피클로로히드린 (X가 염소인 식 4의 화합물) (3.7 g, 38.9 mmol)을 첨가한다. 이 혼합물은 UPLC에 의해 모니터하면서, 20-25℃에서 저어주면서 방치된다. 이 반응이 끝난 후, 톨루엔 (25 ml)과 물 (25 ml)이 첨가되고, 상이 분리된다. 유기상은 증발시켜 건조시키고 강화된 (S)-에피클로로히드린을 회수한다. 아세토니트릴 (25 ml)이 첨가되고 현탁액은 여과됨으로써 촉매를 회수한다. 결과로 얻어진 용액이 약 5 ml의 부피로 농축되고, 톨루엔 15 ml을 첨가하고, 그 후 5 ml의 부피로 농축시키고 마지막으로 톨루엔 20 ml와 탈색된 여과조제 (20.0 g)를 첨가한다. 이 혼합물은 15분 동안 저어주면서 방치되고 현탁액은 여과된다. 여과물은 증발시켜 건조시키고 황색의 오일 6.1 g (92.4%)을 얻는다.
LC-MS (ESI+) [M+H]+ = 373
1H-NMR (CDCl3) (TMS에 대하여 ppm으로 표현된 화학적 이동): 1.37 (3H, s, CH3); 1.43 (3H, s, CH3); 2.65 (2H, t, J = 7 Hz, CH2-Ar); 2.83 (1H, bs, OH); 2.91 (2H, t, J = 7 Hz, CH2-CO); 3.66 - 3.81 (3H, m, 4 옥솔란 중 CH와 CH2-Cl); 4.00 - 4.25 (6H, m, 4 옥솔란의 CH, CH2-OCO, CH2-OAr과 5 옥솔란의 CH); 4.25 (1H, m, CH-OH); 6.84 와 7.13 (4H, 시스템 AA'XX', 방향족 화합물들).
13C-NMR (CDCl3) (ppm): 25.3 (CH3); 26.6 (CH3); 29.9 (CH2); 35.8 (CH2); 45.9 (CH2-Cl); 64.6 (CH2); 66.2 (CH2); 68.5 (CH2); 69.7 (CH); 73.4 (CH); 109.7; 114.5 (CH); 129.3 (CH); 133.1; 156.7; 172.6 (COOR).
원소분석: C, 58.3%; H, 6.9%; Cl, 9.3%; O, 25.5%. (%로 계산됨: C, 58.0; H, 6.8; Cl, 9.5; O, 25.7).
FT-IR (UATR, cm-1): 3456, 2987, 2936, 1733, 1612, 1512, 1372, 1241, 1154, 1041, 828, 741, 720.
실시예 4: 란디올롤 (1)
Figure pat00014
이소프로판올 (10 ml) 중 실시예 3에 따라 제조된 (S)-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 3-(4-((2R)-3-클로로-2-히드록시프로폭시)페닐)프로파노에이트 (5)의 현탁액 (0.50 g, 0.00134 mol)에 2-(모르폴린-4-카르복사미도)에탄아미노 클로리드 (18) (1.4 g, 0.00670 mol)를 첨가하고, 30-35℃까지 가열하고 그리고 적상으로 30% NaOH를 첨가하여 pH가 10-11로 유지되도록 한다. 이 혼합물은 UPLC에 의해 모니터하면서, 35-40℃에서 저어주면서 방치된다. 이 반응이 끝난 후, 에틸 아세테이트 (20 ml)와 물 (20 ml)이 첨가되고, 상이 분리된다. 유기상에 물 (20 ml)을 첨가하고 염산에 의해 pH 3-4로 조정된다. 상은 분리되고 결과로 얻어진 수성상은 그 후 소듐 히드록시드에 의해 pH 10-11로 조정되고 에틸 아세테이트 (20 ml)로 재추출된다. 그 후, 용매를 감소된 압력하에서 증발시켜 시간 안에 옅은 황색 고체로 굳어질 옅은 황색 오일 0.38 g (55.6%)을 얻는다.
실시예 5 : 란디올롤 (1)
Figure pat00015
아세토니트릴 (6.0 ml) 중 실시예 3에 따라 제조된 (S)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일)메틸 3-(4-((R)-3-클로로-2-히드록시프로폭시)페닐)프로파노에이트 (5)의 용액 (0.30 g, 0.805 mmol)에 칼륨 카르보네이트 0.45 g (3.22 mmol)과 요오드화칼륨 0.013 g (0.0805 mmol)을 첨가하고, 그 후 두 시간 동안 환류되고 2-(모르폴린-4-카르복사미도)에탄아미노 옥살레이트 (6) (0.64 g, 2.42 mmol)를 첨가한다. 이 혼합물은 UPLC에 의해 모니터하면서, 저어주면서 환류된다. 이 반응이 끝난 후, 에틸 아세테이트 (10 ml)와 물 (10 ml)이 첨가되고, 상이 분리된다. 유기상에 물 (10 ml)을 첨가하고 염산에 의해 pH 4-5로 조정되고, 상은 분리되고 그리고 결과로 얻어진 수성상은 그 후 소듐 히드록시드에 의해 pH 11-12로 조정되고 에틸 아세테이트 (10 ml)로 재추출된다. 그 후, 용매를 감소된 압력하에서 증발시켜 시간 안에 옅은 황색 고체로 굳어질 옅은 황색 오일 0.29 g (70.7%)을 얻는다.
LC-MS(ESI+)[M+H]+ = 510
1H-NMR (CDCl3) (TMS에 대하여 ppm으로 표현된 화학적 이동) (헤테로 상관 HSQC 스펙트럼을 기반으로 할당됨): 1.36 (3H, s, CH3); 1.42 (3H, s, CH3); 2.63 (2H, t, J = 7 Hz, CH2-Ar); 2.75 - 2.93 (8H, m, CH2-CO, CH-CH 2 -NH, CH2-CH 2 -NH, NH 및 OH); 3.35 (6H, m, 2CH2-N 모르폴린과 CH 2 -NH); 3.65 (4H, m, 2CH2-O 모르폴린), 3.68 (1H, m, 4 옥솔란의 CH); 3.94 (2H, bd, CH2-OAr); 4.00 - 4.20 (4H, m, 4 옥솔란의 CH, 5 옥솔란의 CH2-OCO와 CH); 4.25 (1H, m, CH-OH); 5.21 (1H, bt, NH 카르바메이트); 6.83과 7.11 (4H, 시스템 AA'XX', 방향족 화합물들).
1C-NMR (CDCl3) (ppm) (다중성(multiplicity)은 DEPT-135에 의해 할당되었다): 25.3 (CH3); 26.6 (CH3); 29.9 (CH2); 35.8 (CH2); 40.2 (CH2); 43.8 (CH2-N 모르폴린); 49.2 (CH2); 51.5 (CH2); 64.6 (CH2); 66.2 (CH2); 66.4 (CH2-O 모르폴린); 68.3 (CH); 70.3 (CH2); 73.4 (CH); 109.7; 114.4 (CH); 129.2 (CH); 132.8; 157.0; 158.0; 172.5 (COOR).
FT-IR (UATR, cm-1): 3350, 2858, 1735, 1626, 1512, 1454, 1371, 1244, 1153, 1115, 1040, 829, 733.
실시예 6 : 란디올롤 히드로클로리드 (2)
Figure pat00016
이소프로판올 (6.0 ml) 중 실시예 5에 따라 준비된 란디올롤 (1) (100 mg, 0.196 mmol)의 용액에 18% 이소프로판올 염산 (40 mg, 0.197 mmol)을 첨가한다. 용매는 그 후 감소된 압력하에서 증발시켜 제거하고 잔류물은 아세톤 (2 ml)으로부터 결정화된다. 이 현탁액은 여과되고 결정은 25℃에서 12시간 동안 건조되어 백색 고체 80 mg (74.7%)을 얻는다.
실시예 7 : (S)-2,2-디메틸-1,3- 디옥소란 -4-일) 메틸 3-(4- 히드록시페닐 )프로파노에이트 (3)으로부터 란디올롤 히드로클로리드 (2)
Figure pat00017
디클로로메탄 (1 ml) 중 (R,R)-N,N'-비스(3,5-디-tert-부틸살리실리덴)-1,2-시클로헥산디아민 코발트 (16) (47 mg, 0.0780 mmol)의 현탁액에 4-니트로벤조산 17 (27 mg, 0.156 mmol)이 첨가된다. 이 혼합물은 어두운 색깔이 나타날 때까지 20-25℃에서 45분 동안 저어주면서 방치된다. 결과로 얻어진 용액은 약 0.5 ml의 부피로 농축되고, 0.5 ml의 MTBE를 첨가하고, 0.5 ml의 부피로 농축되고 마지막으로 0.5 ml의 MTBE를 첨가하고, 그 후 (S)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일)메틸 3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트 (3) (0.5g, 1.77 mmol)를 첨가하고 나서, 에피클로로히드린 (X가 염소인 식 4의 화합물)(0.37 g, 3.89 mmol)을 첨가한다. 이 혼합물은 UPLC에 의해 모니터하면서, 20-25℃에서 저어주면서 방치된다. 이 반응이 끝난 후, 톨루엔 (10 ml)과 물 (10 ml)이 첨가되고, 상이 분리된다. 유기상은 증발시켜 건조시키고 강화된 (S)-에피클로로히드린을 회수하고 나서, 다시 톨루엔 (300 ml)에 첨가되고 10% NaOH (10 ml)로 씻어준다. 결과로 얻어진 용액은 약 2 ml의 부피로 농축시키고, 5 ml의 아세토니트릴을 첨가하고, 2 ml의 부피로 농축시키고 그리고 마지막으로 10 ml의 아세토니트릴을 첨가한다. 이 현탁액은 여과시킴으로써 촉매를 회수하고 용액에 탄산칼륨 0.79g (5.64 mmol)과, 요오드화칼륨 0.026g (0.161 mmol)을 첨가하고, 2시간 동안 환류한 후, 2-(모르폴린-4-카르복사미노)에탄아미노 옥살레이트 (6) (1.07g, 4.03 mmol)를 첨가한다. 이 혼합물은 UPLC에 의해 모니터하면서 저어주면서 환류된다. 이 반응이 끝난 후, 에틸 아세테이트 (20.0 ml)와 물 (20 ml)이 첨가되고 상이 분리된다. 유기상은 그 후 염산으로 pH 4-5로 조정되고 물 (20 ml)로 추출된다. 상은 분리되고 결과로 얻어진 수성상은 그 후 소듐 히드록시드로 pH 11-12로 조정되고 에틸 아세테이트 (20 ml)로 재추출된다. 결과로 얻어진 용액이 약 5 ml의 부피로 농축되고, 20 ml의 이소프로판올을 첨가하고, 5 ml의 부피로 농축되고, 마지막으로 30 ml의 이소프로판올을 첨가하고 나서, 18% 이소프로판올 염산 (0.24g, 1.18 mmol)이 첨가된다. 용매는 그 후 감소된 압력하에서 증발시켜 제거하고 잔류물은 아세톤 (10 ml)으로부터 결정화된다. 이 현탁액은 여과되고 결정은 12시간 동안 25℃에서 건조되어 백색의 고체 0.48g (총 49.7%, 거울상체 순도: 99.8%)를 얻는다.
녹는점 : 126℃ (문헌으로부터는 123-127℃)
LC-MS (ESI+)[M+H]+ = 510
FT-IR (UATR, cm-1): 3265, 2941, 2789, 2419, 1723, 1615, 1538, 1515, 1435, 1371, 1260, 1242, 1196, 1118, 1047, 887, 838, 821, 771.

Claims (10)

  1. a) (S)-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트와, X는 할로겐 또는 C1-C3 알킬술포닉 또는 C6-C10 아릴술포닉 에스테르인 식 4의 화합물을,
    Figure pat00018

    에난티오퓨어 킬레이트 리간드에 결합된 금속을 포함하는 거울상선택적 촉매의 존재하에서 반응시켜, X는 상기에 정의된 것과 같은 식 12의 (S) 이성질체가 강화된 출발 화합물 4와 함께, X는 상기에 정의된 것과 같은 식 5의 화합물을 얻는 단계;
    Figure pat00019

    Figure pat00020

    b) 염기 존재하에서 단계 a)에서 얻어진 식 5의 화합물과, 유리 염기 또는 그의 염으로서 N-(2-아미노에틸)모르폴린-4-카르복사미도)에탄아민을 반응시켜 란디올롤 1을 얻는 단계;
    c) 단계 b)에서 얻어진 란디올롤 1을 염화시켜 란디올롤 히드로클로리드 2를 얻는 단계; 를 포함하는, 높은 거울상체 잉여와 함께 란디올롤 히드로클로리드를 제조하는 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 식 4의 화합물은 에피클로로히드린, 에피브로모히드린, 글리시딜노실레이트, 또는 글리시딜 토실레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 식 4의 화합물은 에피클로로히드린인 것인 방법.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 거울상선택적 촉매의 에난티오퓨어 킬레이트 리간드는 살렌 리간드인 것인 방법.
  5. 청구항 1 또는 청구항 4에 있어서, 상기 거울상선택적 촉매는 (R,R)-N,N'-비스(3,5-디-tert-부틸살리실리덴)-1,2-시클로헥산디아미노 코발트인 것인 방법.
  6. 청구항 1 또는 청구항 5에 있어서, 상기 거울상선택적 촉매는 카르복실산, 이온성 염(ionic salt), 또는 다중 불소화 화합물로부터 선택된 극성 화합물에 의하여 활성화되는 것인 방법.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 극성 화합물은 아세트산, 4-니트로벤조산, 코발트 클로리드, 아연 니트레이트, 갈륨 클로리드, 3,5-디플루오로페놀, 또는 퍼플루오로-tert-부탄올로부터 선택된 것인 방법.
  8. 청구항 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 식 4의 화합물은 에피클로로히드린이고, 상기 거울상선택적 촉매는 (R,R)-N,N'-비스(3,5-디-tert-부틸살리실리덴)-1,2-시클로헥산디아미노 코발트이며, 상기 활성화시키는 극성 화합물은 4-니트로벤조산인 것인 방법.
  9. 청구항 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 식 5의 화합물과 란디올롤은 분리되지 않은 것인 방법.
  10. 청구항 1에서 정의된 식 5의 화합물로서, X는 염소 또는 (S)-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 3-(4-((2R)-3-클로로-2-히드록시프로폭시)페닐)프로파노에이트인 화합물.
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