KR20120099772A - 피르페니돈 요법 및 시토크롬 p450의 유도제 - Google Patents
피르페니돈 요법 및 시토크롬 p450의 유도제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20120099772A KR20120099772A KR1020127018340A KR20127018340A KR20120099772A KR 20120099772 A KR20120099772 A KR 20120099772A KR 1020127018340 A KR1020127018340 A KR 1020127018340A KR 20127018340 A KR20127018340 A KR 20127018340A KR 20120099772 A KR20120099772 A KR 20120099772A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- pirfenidone
- patient
- day
- disease
- therapeutic agent
- Prior art date
Links
- 229960003073 pirfenidone Drugs 0.000 title claims abstract description 351
- ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N pirfenidone Chemical compound C1=C(C)C=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 350
- 239000000411 inducer Substances 0.000 title claims abstract description 91
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title claims description 71
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 title description 84
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 title description 84
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 claims abstract description 93
- 108010074922 Cytochrome P-450 CYP1A2 Proteins 0.000 claims description 52
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 42
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 24
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 claims description 23
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 claims description 23
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 claims description 20
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 20
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 17
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 claims description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 14
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 13
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 11
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 11
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 8
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 claims description 8
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 claims description 8
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 7
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000003618 Intervertebral Disc Displacement Diseases 0.000 claims description 6
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 6
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 claims description 6
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 claims description 5
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 claims description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000011435 rock Substances 0.000 claims description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010055128 Autoimmune neutropenia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 claims description 3
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 3
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 claims description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003838 Idiopathic interstitial pneumonia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010025180 Lymph node fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028594 Myocardial fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 claims description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060932 Postoperative adhesion Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038979 Retroperitoneal fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 claims description 3
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 claims description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 claims description 3
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010043781 Thyroiditis chronic Diseases 0.000 claims description 3
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 3
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 3
- 201000005000 autoimmune gastritis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000019664 bone resorption disease Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims description 3
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 claims description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims description 3
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000003651 pulmonary sarcoidosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 3
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 claims description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 claims description 3
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims description 3
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 claims description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 3
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 claims description 3
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 2
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 claims description 2
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 102000008144 Cytochrome P-450 CYP1A2 Human genes 0.000 claims 9
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 86
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 abstract description 11
- 230000002411 adverse Effects 0.000 abstract description 9
- 102100026533 Cytochrome P450 1A2 Human genes 0.000 description 43
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 31
- 208000005038 Cytochrome P-450 CYP1A2 Inducers Diseases 0.000 description 22
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 17
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 17
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 16
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 16
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 16
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 13
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 11
- PETUTZMMIOWORO-UHFFFAOYSA-N 6-oxo-1-phenylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(=O)O)C=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 PETUTZMMIOWORO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 8
- 238000002670 nicotine replacement therapy Methods 0.000 description 8
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 7
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 7
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 7
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 7
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 7
- 235000017309 Hypericum perforatum Nutrition 0.000 description 6
- 244000141009 Hypericum perforatum Species 0.000 description 6
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 6
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 6
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical compound C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 6
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 description 6
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 6
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 6
- DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N primidone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NCNC1=O DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002393 primidone Drugs 0.000 description 6
- IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N Dihydrogriseofulvin Natural products COC1CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 5
- UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N Griseoviridin Natural products O=C1OC(C)CC=C(C(NCC=CC=CC(O)CC(O)C2)=O)SCC1NC(=O)C1=COC2=N1 UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N Negwer: 6874 Natural products COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 description 5
- 229960002867 griseofulvin Drugs 0.000 description 5
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 5
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 4
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 4
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 4
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 4
- IKBZAUYPBWFMDI-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-methoxy-7-methyl-2,3-dihydro-1h-indene Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=C2CCCC2=C1C IKBZAUYPBWFMDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006150 Marijuana Smoking Diseases 0.000 description 3
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 3
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004367 bupropion hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229940059344 chantix Drugs 0.000 description 3
- 230000003467 diminishing effect Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 3
- TWYFGYXQSYOKLK-CYUSMAIQSA-N varenicline tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 TWYFGYXQSYOKLK-CYUSMAIQSA-N 0.000 description 3
- 229940018503 zyban Drugs 0.000 description 3
- 206010055114 Colon cancer metastatic Diseases 0.000 description 2
- 206010073508 Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 2
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 2
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 2
- 206010063916 Metastatic gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 2
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxin Chemical class O1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2OC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150051438 CYP gene Proteins 0.000 description 1
- 241000218236 Cannabis Species 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000006104 Cytochrome P-450 CYP1A2 Inhibitors Diseases 0.000 description 1
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 description 1
- 108010001202 Cytochrome P-450 CYP2E1 Proteins 0.000 description 1
- 102100029363 Cytochrome P450 2C19 Human genes 0.000 description 1
- 101710142428 Cytochrome P450 2C19 Proteins 0.000 description 1
- 102100029358 Cytochrome P450 2C9 Human genes 0.000 description 1
- 101710101953 Cytochrome P450 2C9 Proteins 0.000 description 1
- 102100021704 Cytochrome P450 2D6 Human genes 0.000 description 1
- 102100024889 Cytochrome P450 2E1 Human genes 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000021063 Respiratory fume inhalation disease Diseases 0.000 description 1
- 244000061458 Solanum melongena Species 0.000 description 1
- 235000002597 Solanum melongena Nutrition 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 150000004074 biphenyls Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229930182480 glucuronide Natural products 0.000 description 1
- 150000008134 glucuronides Chemical class 0.000 description 1
- -1 griseopulin Chemical compound 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 229930182851 human metabolite Natural products 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 1
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 230000004783 oxidative metabolism Effects 0.000 description 1
- 208000007578 phototoxic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000005575 polycyclic aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Psychology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
Abstract
본 발명은 피르페니돈과 CYP 유도제, 예컨대 흡연의 불리한 약물 상호작용을 피하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 피르페니돈을 대사하는 시토크롬 P450(CYP) 단백질의 유도 인자의 회피에 의해 피르페니돈의 효능을 증가시키는 것을 포함하는, 피르페니돈 요법의 개선된 실시 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 CYP1A2 유도제의 회피를 포함하는 피르페니돈 요법의 실시 방법에 관한 것이다.
피르페니돈은 화학명이 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈인 소형 약물 분자이다. 이것은 분자량이 185.23 달톤인 비펩티드 합성 분자이다. 화학 원소는 C12H11NO로 표시되고, 구조식 및 합성법은 알려져 있다. 피르페니돈은 상업적으로 제조되며, 광범위 항섬유화 약물로서 임상적으로 평가 중이다. 피르페니돈은 TGF-β 발현 감소, TNF-α 발현 감소, PDGF 발현 감소 및 콜라겐 발현 감소를 통해 항섬유화 성질을 나타낸다.
헤르만스키-푸드락 증후군(HPS) 관련 폐 섬유증 및 특발성 폐 섬유증(IPF) 등의 섬유증 병태를 앓고 있는 환자에게 유리한 치료제로서 피르페니돈이 연구 중에 있다. 폐, 피부, 관절, 신장, 전립선 및 간을 포함하여 조직 손상과 관련한 섬유증에서 발견되는 과도한 반흔 조직을 예방 또는 제거하는 약리학적 능력에 대해서도 피르페니돈이 연구 중에 있다. 공개 및 비공개된 기본적인 임상 연구 결과, 피르페니돈이 섬유증 병소의 진행성 확장을 안전하게 지연 또는 억제하며, 조직 손상 후에 새로운 섬유증 병소의 형성을 방지할 수 있다고 제안되었다.
조사 약물로서, 피르페니돈은 원칙적으로 경구 투여용 정제 및 캡슐 형태로서 제공된다. 각종 제형을 시험하고 임상 시험 및 다른 연구 및 실험에서 채용하였다. 피르페니돈 요법과 관련된 가장 흔한 부작용 또는 불리한 사건(>10%)은 오심, 발진, 소화불량, 현기증, 구토 및 광과민 반응과 식욕부진이다. 다수의 이러한 영향으로 인해 일상 활동과 삶의 질이 지장을 받는다. 이러한 영향은 용량 관련된 것으로 보인다. 피르페니돈 요법과 관련된 부작용은, 피르페니돈을 고 용량으로 투여하는 경우 악화된다. 환자에 대한 피르페니돈 요법의 영향을 결정하기 위해서 실시된 연구에 비하여, 다른 요법들과 병용시 피르페니돈의 효과에 관해서는 알려진 것이 비교적 없다.
피르페니돈은 시토크롬 P450(CYP) 단백질의 이소폼에 의해 대사되는 것으로 알려져 있다(Report on the Deliberation Results, Evaluation and Licensing Division, Pharmaceutical and Food Safety Bureau, Ministry of Health Labour and Welfare, September 16, 2008). 특히, 몇몇 CYP 이소폼(CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 및 2E1)은 피르페니돈의 산화성 대사의 최초 단계와 관련이 있었다.
흡연 환자에서 CYP 활성은 비흡연 대응자에 비하여 유의적으로 증가된다.
본원에 개시된 발명은 흡연하면서 피르페니돈을 취한 환자에서의 부작용(피르페니돈 노출 감소) 발견에 기초한 것이다.
본 발명은 일반적으로 피르페니돈 요법이 필요한 환자에서 피르페니돈을 투여하는 개선된 방법과, 피르페니돈 의약, 용기, 패키지 및 키트의 제조 또는 패키징 방법에 관한 것이다. 임의의 측면 또는 실시 양태에서, 환자는 특발성 폐 섬유증(IPF)이 있을 수 있고 의약은 IPF 치료용 의약이다. 임의의 측면 또는 실시 양태에서, 투여되는 피르페니돈의 치료 유효량은 1일당 적어도 1800 mg, 또는 2400 mg, 또는 2403 mg의 일일 용량일 수 있다. 본 발명의 임의의 측면에서, 일일 용량을 1일 3회, 또는 1일 2회의 분할 용량으로 투여할 수 있거나, 또는 대안적으로 1일 1회 단일 용량으로 투여한다. 본 발명의 임의의 측면에서, 피르페니돈을 식품과 함께 투여할 수 있다. 예를 들어, 식품과 함께 1일 2400 mg 또는 2403 mg 피르페니돈의 일일 용량을 다음과 같이 투여할 수 있다: 1일 3회 800 mg 또는 801 mg.
일부 측면에서, 본 발명은 피르페니돈 요법이 필요한 환자(예컨대, IPF 환자)에게 피르페니돈 요법을 실시하는 방법으로서, 치료 유효량의 피르페니돈을 환자에게 투여하고, 피르페니돈을 대사하는 시토크롬 P450(CYP)의 유도제("CYP 유도제")의 사용 또는 투여를 회피하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 일부 사례에서, CYP 유도제의 사용 또는 투여는 피르페니돈 투여 후 적어도 2.5 시간 동안 회피된다. 여러 사례에서, 피르페니돈을 대사하는 CYP는 시토크롬 P450 1A2(CYP1A2)이다. 일부 실시 양태에서, CYP 유도제는 강한 CYP1A2 유도제이다. CYP1A2 활성은, 궐련 흡연, 식이 요인, 몇몇 약물, 만성 간염과, 폴리브롬화 비페닐 및 2,3,7,8-테트라클로로디벤조-p-디옥신에의 노출 결과로서 유도되는 것으로 보고되고 있다. Landi et al. IARC Sci Publ. 1999;(148):173-95. 흡연과 병행하여 또는 대안적으로 중단하거나 피하여야 하는 CYP 유도제는 카바마제핀, 에소메프라졸, 그리세오풀빈, 인슐린, 란스프라졸, 모리시진, 오메프라졸, 리팜핀, 및 리토나비어로 이루어진 군에서 선택할 수 있다. 중단하거나 피하여야 하는 CYP 유도제는 병행하여 또는 대안적으로 숯불에 구운 식품 및/또는 십자화과 채소일 수 있다. 중단하거나 피하여야 하는 CYP 유도제는 병행하여 또는 대안적으로 페노바르비탈, 페니토인, 프리미돈 및 세인트 존 워트(St. John's wort)로 이루어진 군에서 선택할 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 피르페니돈 요법이 필요한 환자에게 피르페니돈 요법을 실시하는 방법으로서, 피르페니돈을 대사하는 시토크롬 CYP의 유도제, 예컨대 강한 CYP1A2 유도제의 사용 또는 투여를 중단하여 불리한 약물 상호작용을 피하고(예컨대, 또는 피르페니돈에의 노출 감소를 피하고), 치료 유효량의 피르페니돈을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 일 실시 양태에서, 환자는 피르페니돈의 투여 시작과 동시에 CYP 유도제의 사용 또는 투여를 중단한다. 다른 실시 양태에서, CYP 유도제의 사용 또는 투여는 피르페니돈 요법 시작 후 또는 전 적어도 3일 내지 4주 내에 중단한다. 이러한 기간은, 예를 들어 그러한 점감이 CYP 유도제에 유용한 경우, 부작용 없이 점차 줄여 사용중지할 수 있는 적당한 시간일 수 있다. 일례로서, IPF 환자에게 피르페니돈의 치료 유효량을 투여하는 방법에 있어서, 본 발명은 피르페니돈을 대사하는 CYP 유도제의 투여를 회피 또는 중단하고 피르페니돈의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 개선점을 제공한다. 일부 실시 양태에서, 환자가 흡연자(예, 금연하지 않은 흡연자)인 경우, 환자는 피르페니돈 투여 후 적어도 2.5 시간 동안 흡연을 피한다.
일부 실시 양태에서, 환자는 흡연을 중단한 흡연자이다. 각종 실시 양태에서, 상기 방법 또는 용도는 흡연 환자에게 니코틴 대체 요법 또는 다른 금연 요법을 추가로 실시하는 것을 포함한다. 상기 니코틴 대체 요법은 니코틴 패치, 니코틴 검, 니코틴 로젠즈, 니코틴 비강 스프레이 및 니코틴 흡인기 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 상기 방법은 병행하여 또는 대안적으로 부프로프리온 하이드로클로라이드(Zyban®) 또는 바렌실린(Chantix®)을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명의 일 측면은 피르페니돈 요법이 필요한 환자의 치료에 사용하기 위한 피르페니돈을 제공하며, 상기 치료는 시토크롬 P450 1A2(CYP1A2)의 강한 유도제의 병합 사용 또는 공동투여의 회피, 중단 또는 금지를 포함하는 것을 특징으로 한다. 병합 사용 또는 공동투여는, 피르페니돈에의 노출 감소(저하) 또는 피르페니돈에의 노출 감소 가능성을 피하기 위해서 회피, 중단 또는 금지된다. 흡연을 수반하는 환자에서의 피르페니돈의 투여는 흡연하지 않는 환자와 비교하여 평균적으로 피르페니돈 노출(AUCo -∞)이 약 50% 감소된다. 치료 방법과 관련하여 본원에 개시된 임의의 측면 또는 실시 양태 또는 실시예는 환자 치료에 사용하기 위한 피르페니돈을 제공하는 본 발명의 이 측면에 적용되는 것으로 이해된다. 예를 들어, 환자는 IPF 환자일 수 있으며, 투여되는 치료 유효량은 1일에 적어도 1800 mg, 또는 2400 mg, 또는 2403 mg일 수 있다. 또 다른 실시예로서, 강한 CYP1A2 유도제는 당업계에 공지된 임의의 것 또는 본원에 개시된 임의의 강한 CYP1A2 유도제일 수 있다.
유사하게, 본 발명의 추가의 관련된 측면은 피르페니돈 요법이 필요한 환자의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 피르페니돈의 용도로서, 상기 치료는 피르페니돈에의 노출 감소를 피하기 위해서 시토크롬 P450 1A2(CYP1A2)의 강한 유도제의 병합 사용 또는 공동투여의 회피, 중단 또는 금지를 포함하는 것을 특징으로 하는 용도를 제공한다. 치료 방법과 관련하여 본원에 개시된 임의의 측면 또는 실시 양태 또는 실시예는 의약의 제조에 있어서의 피르페니돈의 용도를 제공하는 본 발명의 이 측면에 적용되는 것으로 이해된다. 예를 들어, 환자는 IPF 환자일 수 있으며, 투여되는 치료 유효량은 1일에 적어도 1800 mg, 또는 더욱 구체적으로 2400 mg, 또는 2403 mg일 수 있다. 또 다른 실시예로서, 강한 CYP1A2 유도제는 당업계에 공지된 임의의 것 또는 본원에 개시된 임의의 강한 CYP1A2 유도제일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "병합 사용"은 동시 투여 또는 공동투여와 호환가능한 것으로 이해된다. 따라서, 이 용어는 2종의 제제가 동시에 신체에 영향을 주도록 하는 방식으로 양 제제가 제공되는 한, 동시에 또는 상이한 시점에, 동일한 경로 또는 상이한 경로에 의한 투여를 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 병합 사용은 동일한 또는 상이한 전문의에 의한, 또는 동일한 또는 상이한 적응증에 대한 처방 여부와 무관하게, 병행 투여되는 의약 치료를 의미할 수 있다.
일부 실시 양태에서, 환자는 CYP1A2 유도제, 예컨대 강한 CYP1A2 유도제를 이용한 요법이 필요한 환자이다. 일부 실시 양태에서, 환자는 흡연했거나 또는 흡연하는 환자이다. 일 실시 양태에서, 환자는 피르페니돈의 투여 개시 직전에 흡연했던 환자이다. 일부 실시 양태에서, 피르페니돈 요법이 필요한 환자는 시토크롬 P450 1A2(CYP1A2)의 강한 유도제의 병합 사용 또는 공동투여를 회피한 환자이다. 일부 실시 양태에서, 환자는 흡연했었던 또는 흡연하는 환자이며, 환자는 피르페니돈의 사용시 흡연 회피중이다. 일부 실시 양태에서, 피르페니돈 요법이 필요한 환자는 피르페니돈에의 노출 감소를 피하기 위해서 흡연을 중단한 흡연자이다. 예시적인 실시 양태에서, 환자는 피르페니돈의 투여 4주 전에, 또는 피르페니돈 투여 개시와 동시에 흡연을 중단한다. 치료 방법과 관련하여 본원에 개시된 임의의 측면 또는 실시 양태 또는 실시예는 피르페니돈으로 치료하고자 하는 환자의 특성을 제공하는 본 발명의 이 측면에 적용되는 것으로 이해된다.
또 다른 측면에서, 피르페니돈 요법이 필요한 환자에게 피르페니돈 요법을 실시하는 방법은 환자에게 치료 유효량의 피르페니돈을 투여하는 것과, 하기 (a) 내지 (e) 중 임의의 1가지, 2가지, 3가지, 또는 그 이상을 포함한다:
(a) 피르페니돈을 대사하는 CYP 유도제를 회피 또는 중단하거나, 또는 피르페니돈을 대사하는 CYP 유도제를 금지하라고 환자에게 권고하는 것;
(b) 흡연을 회피 또는 중단해야 한다고 환자에게 권고하는 것;
(c) 피르페니돈을 대사하는 CYP 유도제와 피르페니돈의 공동투여가 피르페니돈의 치료 효과를 변경시킬 수 있다고 환자에게 권고하는 것;
(d) 흡연 환자에서의 피르페니돈의 투여가 비흡연 환자와 비교하여 피르페니돈 노출의 50% 감소를 초래한다고 환자에게 권고하는 것.
(e) 흡연이 CYP1A2 대사를 유도할 가능성으로 인해 흡연은 피르페니돈 노출 감소를 초래할 수 있다고 환자에게 권고하는 것.
흡연 환자의 경우, 상기 방법은 환자에게 흡연 대신에 니코틴 대체 요법을 고려하도록 권고하고/하거나 환자에게 피르페니돈 치료 이전에 금연하도록 권장하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시 양태에서, 환자에게 치료 유효량의 피르페니돈을 투여하고 전술한 임의의 권고사항을 환자에게 권고하는 것을 포함하는 환자의 피르페니돈 치료의 독성 감소 방법이 제공된다.
일부 실시 양태에서, 환자에게 치료 유효량의 피르페니돈을 투여하고 전술한 임의의 권고사항을 환자에게 권고하는 것을 포함하는 환자의 피르페니돈 치료의 안전성 향상 방법이 제공된다.
일부 실시 양태에서, 치료 유효량의 피르페니돈을 환자에게 투여하고 전술한 임의의 권고사항을 환자에게 권고하는 것을 포함하는 (예를 들어, 피르페니돈에의 노출 감소를 피하기 위해서) 환자에서 피르페니돈 치료와의 불리한 약물 상호작용을 감소시키는 방법이 제공된다.
따라서, 일부 실시 양태에서, 하기 (a) 내지 (e)를 위하여 강한 CYP1A2 유도제의 병합 사용 또는 공동투여를 회피, 중단 또는 금지한다.
(a) 피르페니돈의 치료 효과 변경 가능성의 회피, 및/또는
(b) 노출 감소 또는 노출 감소 가능성 회피, 및/또는
(c) 피르페니돈 치료의 독성 감소, 및/또는
(d) 피르페니돈 치료의 안전성 향상, 및/또는
(e) 피르페니돈 치료와 관련된 불리한 약물 상호작용 감소.
일부 실시 양태에서, 비흡연자와 비교하여 피르페니돈 노출의 50% 감소를 피하기 위해서 흡연을 회피, 중단 또는 금지한다.
도 1은 해당 연구일에서의 AUC0 -∞ 추정값의 대칭적 도트 플롯을 나타내며, 원형은 흡연자를, 삼각형은 비흡연자를 나타낸다.
피르페니돈은 경구 활성의 항섬유화제이다. 시험관내 실험 결과는, 피르페니돈이 주로 CYP1A2에 의해 대사되며(약 48%), 다른 여러가지 CYP(즉, 1A1, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C18, 2C19, 2D6, 2E1, 2J2, 3A4, 3A5, 4A11, 및 4F2)가 또한 기여한다(각각 <13%)는 것을 보여준다. 피르페니돈의 경구 투여는 4가지 대사물질, 5 하이드록시메틸-피르페니돈, 5 카르복시-피르페니돈, 4'-하이드록시-피르페니돈, 및 5 카르복시-피르페니돈의 5 O-아실 글루쿠로나이드 대사물질을 형성한다. 인간에 있어서, 피르페니돈 및 5-카르복시-피르페니돈만이 유의적인 양으로 혈장 중에 존재하며; 다른 대사물질은 PK 분석을 위해 허용되는 충분한 양으로 존재하지 않는다. 고유한 인간 대사물질은 없다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료 유효량"은 특정 질병 또는 병태를 치료, 개선 또는 예방하거나, 또는 검측가능한 치료적, 예방적 또는 억제적 효과를 발현하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 이러한 효과는, 예를 들어 임상적 증상의 개선 또는 징후의 감소에 의해 검측될 수 있다. 피험체에 대한 정확한 양은 피험체의 체중, 크기 및 건강; 병태의 성질 및 정도; 및 투여를 위해 선택된 치료제 또는 치료제 조합에 따라서 달라진다.
본원에 사용된 바와 같은 "피르페니돈 요법이 필요한" 환자는 피르페니돈 투여가 유리한 환자이다. 환자는 피르페니돈 요법이 증상 호전에 유용할 수 있는 임의의 질병 또는 병태를 앓고 있을 수 있다. 그러한 질병 또는 병태는 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 특발성 간질성 폐렴, 자가면역 폐 질환, 양성 전립선 비대증, 관상동맥 또는 심근 경색, 심방세동, 뇌경색, 심근 섬유화, 근골격 섬유화, 수술후 유착, 간경변증, 신장 섬유화 질환, 섬유화 혈관 질환, 경피증, 헤르만스키-푸드락 증후군, 신경섬유종증, 알츠하이머병, 당뇨병성 망막병증, 및/또는 피부 병변, HIV 관련 림프절 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 염증성 폐 섬유증, 류마티스성 관절염; 류마티스성 척추염; 골관절염; 통풍, 다른 관절염 병태; 페혈증; 패혈성 쇼크; 내독성 쇼크; 그람-음성 패혈증; 독성 쇼크 증후군; 근근막증후군(MPS); 세균성이질; 천식; 성인호흡곤란증후군; 염증성 장 질환; 크론병; 건선; 습진; 궤양성 대장염; 사구체신염; 경피증; 만성 갑상선염; 그레이브병; 오몬드병; 자가면역 위염; 중증근무력증; 자가면역 용혈성 빈혈; 자가면역 호중구감소증; 혈소판감소증; 췌장섬유증; 간섬유증을 포함하는 만성 활성 간염; 급성 및 만성 신장 질환; 신장 섬유증; 당뇨병성 신장병증; 과민성장증후군; 발열; 재협착증; 뇌말라리아; 뇌졸중 및 허혈성 손상; 신경 외상; 알츠하이머병; 헌팅톤병; 파킨슨병; 급성 및 만성 통증; 알러지성 비염 및 알러지성 결막염을 포함하는 알러지; 심비대, 만성 심부전; 급성관상동맥증후군; 악액질; 말라리아; 나병; 리슈마니아증; 라임병; 라이터 증후군; 급성 활막염; 근변성, 활액낭염; 건염; 건막염; 추간판 탈출증, 추간판 파열증, 또는 추간판 돌출증; 골화석증; 혈전증; 규폐증; 폐 사르코이드증; 골흡수 질환, 예컨대 골다공증 또는 다발성 골수종 관련 골 질환; 비제한적인 예로서 전이성 유방암, 대장암, 악성 흑색종, 위암 및 비소세포 폐암을 포함하는 암; 이식편대숙주 반응; 및 자가면역 질환, 예컨대 다발성 경화증, 루푸스 및 섬유근통; AIDS 및 다른 바이러스 질환, 예컨대 대상포진, 단순포진 바이러스 I 또는 II, 인플루엔자 바이러스, 중증급성호흡기증후군(SARS) 및 사이토메가로바이러스; 및 진성당뇨병을 포함한다. 또한, 상기 실시 양태들의 방법은 (양성 및 악성 과형성증 둘다를 포함하는) 증식성 질환, 예컨대 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 카포시 육종, 전이성 흑생종, 다발성 골수종, 유방암, 예컨대 전이성 유방암; 대장암; 악성 흑색종; 위암; 비소세포 폐암(NSCLC); 뼈 전이 등; 통증 질환, 예컨대 신경근 통증, 두통, 암성 통증, 치통, 및 관절염 통증; 혈관형성성 질환, 예컨대 고형 종양 혈관형성, 안구혈관신생, 및 유아 혈관종; 사이클로옥시게나제 및 리폭시게나제 신호전달 경로와 관련된 병태, 예컨대 프로스타글란딘 엔도퍼옥시드 신타제-2와 관련된 병태(부종, 발열, 통각상실 및 통증 포함); 장기 저산소증; 트롬빈 유도 혈소판 응집; 원충감염증을 치료하는데 이용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "회피" 및 이의 변화형은 대안으로서 용어 절제, 중지, 자제 및 삼가와 이의 변화형의 의미를 가지는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "중단" 및 이의 변화형은 대안으로서 용어 중지, 정지, 보류 및 포기의 의미를 가지는 것으로 이해된다.
바람직하게는, 피르페니돈을 대사하는 CYP 유도제 또는 CYP1A2의 강한 유도제는 피르페니돈의 혈장 AUC 값을 30% 이상 감소시키는 것이다. 피르페니돈을 대사하는 강한 CYP 유도제, 예컨대 강한 CYP1A2의 유도제는, 바람직하게는 피르페니돈의 혈장 AUC 값을 50% 이상 감소시키는 것이다.
일부 실시 양태에서, 각 환자에서 피르페니돈 대사시 CYP 유도제의 효과를 환자의 체표면적(BSA)에 기초하여 표준화한다. BSA는 환자의 키와 체중을 이용하여 계산할 수 있다. 특정 실시 양태에서, 표준화된 CYP 유도제의 효과는 피르페니돈의 AUC 값의 30% 이상 또는 50% 이상 감소이다.
CYP
유도제
비제한적인 예로서 환자의 치료에 사용하기 위한 피르페니돈, 피르페니돈 요법이 필요한 환자를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 피르페니돈의 용도, 권고, 경고, 중단 또는 하향 용량 적정을 포함하는 치료 방법, 패키지 및 키트, 및/또는 피르페니돈의 제조 또는 패키징 방법을 포함하는 본원에 개시된 임의의 실시 양태에서, 피르페니돈, 용도, 방법, 패키지, 키트, 권고, 경고, 중단 또는 용량 적정은 흡연뿐 아니라, CYP1A2를 포함하는 피르페니돈을 대사하는 CYP를 유도하는 임의의 다른 작용 또는 약물에 적용할 수 있다. CYP 유도제는 숯불에 구운 육류 또는 십자화과 채소일 수 있다. 병행하여 또는 대안적으로, CYP 유도제는 페노바르비탈, 페니토인, 프리미돈, 또는 세인트 존 워트 중 하나 이상일 수 있다. 병행하여 또는 대안적으로, CYP 유도제는 카바마제핀, 에소메프라졸, 그리세오풀빈, 인슐린, 란스프라졸, 모리시진, 오메프라졸, 리팜핀, 또는 리토나비어 중 하나 이상일 수 있다.
피르페니돈과의 불리한 약물 상호작용을 피하기 위한 (예컨대, 피르페니돈에 의 노출 감소를 피하기 위한) CYP 유도제의 투여 회피, 중단 또는 금지
일부 측면에서, 본 발명은 피르페니돈 요법이 필요한 환자에게 피르페니돈 요법을 실시하는 방법 또는 피르페니돈 요법이 필요한 환자(예컨대, IPF 환자)의 치료에 사용하기 위한 피르페니돈으로서, 치료 유효량의 피르페니돈을 환자에게 투여하고, 피르페니돈을 대사하는 CYP의 유도제(예, CYP1A2)의 사용 또는 투여(예, 병합 사용 또는 공동투여)를 회피하는 것을 포함하는 치료 방법 또는 피르페니돈을 제공한다. 일부 실시 양태에서, CYP 유도제는 연기(예, 타는 유기 물질, 특히 담배나 대마초의 연기 흡입)로서, 이는 그러한 연기에 포함된 다환식 방향족 탄화수소로 인한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 피르페니돈 요법이 필요한 환자에게 피르페니돈 요법을 실시하는 방법, 또는 피르페니돈 요법이 필요한 환자의 치료에 사용하기 위한 피르페니돈으로서, CYP1A2 유도제인 약물의 투여(예, 공동투여)를 중단하여 불리한 약물 상호작용을 피하고(예컨대, 피르페니돈에의 노출 감소를 피하고), 치료 유효량의 피르페니돈을 투여하는 것을 포함하는 방법 또는 피르페니돈을 제공한다.
일례로서, IPF 환자에게 피르페니돈의 치료 유효량을 투여하는 방법, 또는 피르페니돈 요법이 필요한 환자의 치료에 사용하기 위한 피르페니돈에 있어서, 본 발명은 CYP 유도제의 투여(예컨대 병합 사용 또는 공동투여)를 회피 또는 중단하고 피르페니돈의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 개선점을 제공한다.
일부 실시 양태에서, CYP 유도제는 피르페니돈의 투여 개시와 동시에 중단한다. 다른 실시 양태에서, CYP 유도제는 피르페니돈 요법 개시 전 적어도 3일 내에 중단한다. 또다른 실시 양태에서, CYP 유도제는 피르페니돈 요법 개시 전 최대 4주 내에 중단할 수 있다. 또다른 실시 양태에서, CYP 유도제는 피르페니돈 요법 개시 후 3일 이내, 임의로 피르페니돈 요법 개시후 최대 4주 내에 중단한다. 이들 기간은, 예를 들어 부작용 없이 점감 및 중단하기에 적당한 시간일 수 있다.
CYP 유도제가 불리한 약물 상호작용을 피하기 위해서(예컨대, 피르페니돈에의 노출 감소를 피하기 위해서) 중단되는 실시 양태에서, 바람직하게는 피르페니돈 요법 개시전 적어도 3일 이내에 CYP 유도제를 중단하는 것이 바람직하다. 각종 실시 양태에서, CYP 유도제는 피르페니돈 요법 개시 전에 적어도 4일, 또는 적어도 5일, 또는 적어도 6일, 또는 적어도 7일(또는 1주일), 또는 적어도 8일, 또는 적어도 9일, 또는 적어도 10일, 또는 적어도 11일, 또는 적어도 12일, 또는 적어도 13일, 또는 적어도 14일(또는 2주일), 또는 적어도 15일, 또는 적어도 16일, 또는 적어도 17일, 또는 적어도 18일, 또는 적어도 19일, 또는 적어도 20일, 또는 적어도 21일(또는 3주), 또는 적어도 22일, 또는 적어도 23일, 또는 적어도 24일, 또는 적어도 25일, 또는 적어도 26일, 또는 적어도 27일, 또는 적어도 28일(또는 4주), 또는 적어도 29일, 또는 적어도 30일, 또는 적어도 1개월 내에 중단한다. 일부 실시 양태에서, CYP 유도제는 피르페니돈 요법 개시 전 1개월, 3주, 2주 또는 1주보다 이르지 않게 중단한다. 바람직하게는, CYP 유도제의 점감 및/또는 중단을 위해 충분한 시간을 제공한다.
CYP 유도제가 피르페니돈 요법 전에 중단될 수 없거나 또는 중단되지 않은 실시 양태에서, 바람직하게는 피르페니돈 요법 개시 후 적어도 3일 이내에 CYP 유도제를 중단하는 것이 바람직하다. 각종 실시 양태에서, CYP 유도제는 피르페니돈 요법 개시 후에 적어도 4일, 또는 적어도 5일, 또는 적어도 6일, 또는 적어도 7일(또는 1주일), 또는 적어도 8일, 또는 적어도 9일, 또는 적어도 10일, 또는 적어도 11일, 또는 적어도 12일, 또는 적어도 13일, 또는 적어도 14일(또는 2주일), 또는 적어도 15일, 또는 적어도 16일, 또는 적어도 17일, 또는 적어도 18일, 또는 적어도 19일, 또는 적어도 20일, 또는 적어도 21일(또는 3주일), 또는 적어도 22일, 또는 적어도 23일, 또는 적어도 24일, 또는 적어도 25일, 또는 적어도 26일, 또는 적어도 27일, 또는 적어도 28일(또는 4주일), 또는 적어도 29일, 또는 적어도 30일, 또는 적어도 1개월 내에 중단한다. 일부 실시 양태에서, CYP 유도제는 피르페니돈 요법 개시 후 1개월, 3주, 2주 또는 1주보다 늦지 않게 중단한다.
환자가 불리한 약물 상호작용을 피하기 위해서(예컨대, 피르페니돈에의 노출 감소를 피하기 위해서) 흡연을 중단한 실시 양태에서, 바람직하게는 피르페니돈 요법 개시전 적어도 3일 이내에 흡연을 중단하는 것이 바람직하다. 각종 실시 양태에서, 환자는 피르페니돈 요법 개시 전에 적어도 4일, 또는 적어도 5일, 또는 적어도 6일, 또는 적어도 7일(또는 1주일), 또는 적어도 8일, 또는 적어도 9일, 또는 적어도 10일, 또는 적어도 11일, 또는 적어도 12일, 또는 적어도 13일, 또는 적어도 14일(또는 2주일), 또는 적어도 15일, 또는 적어도 16일, 또는 적어도 17일, 또는 적어도 18일, 또는 적어도 19일, 또는 적어도 20일, 또는 적어도 21일(또는 3주일), 또는 적어도 22일, 또는 적어도 23일, 또는 적어도 24일, 또는 적어도 25일, 또는 적어도 26일, 또는 적어도 27일, 또는 적어도 28일(또는 4주일), 또는 적어도 29일, 또는 적어도 30일, 또는 적어도 1개월 내에 흡연을 중단한다. 일부 실시 양태에서, 환자는 피르페니돈 요법 개시 전 1개월, 3주, 2주 또는 1주보다 이르지 않게 흡연을 중단한다. 바람직하게는, 흡연의 점감 및/또는 중단을 위해 충분한 시간을 제공한다.
환자가 피르페니돈 요법 전에 흡연을 중단할 수 없거나 또는 중단하지 않은 경우, 피르페니돈 요법 개시후 적어도 3일 이내에 흡연을 중단하는 것이 바람직하다. 각종 실시 양태에서, 환자는 피르페니돈 요법 개시 후에 적어도 4일, 또는 적어도 5일, 또는 적어도 6일, 또는 적어도 7일(또는 1주일), 또는 적어도 8일, 또는 적어도 9일, 또는 적어도 10일, 또는 적어도 11일, 또는 적어도 12일, 또는 적어도 13일, 또는 적어도 14일(또는 2주일), 또는 적어도 15일, 또는 적어도 16일, 또는 적어도 17일, 또는 적어도 18일, 또는 적어도 19일, 또는 적어도 20일, 또는 적어도 21일(또는 3주일), 또는 적어도 22일, 또는 적어도 23일, 또는 적어도 24일, 또는 적어도 25일, 또는 적어도 26일, 또는 적어도 27일, 또는 적어도 28일(또는 4주일), 또는 적어도 29일, 또는 적어도 30일, 또는 적어도 1개월 내에 흡연을 중단한다. 일부 실시 양태에서, 환자는 피르페니돈 요법 개시 후 1개월, 3주, 2주 또는 1주보다 늦지 않게 흡연을 중단한다.
환자는 피르페니돈의 전체 용량이 환자 신체에 의해 실질적으로 흡수되는 충분한 시간 동안 CYP 유도제의 사용을 회피하는 것이 바람직하다. 피르페니돈은 인간에서 혈청 반감기가 약 2 내지 3 시간이다. 따라서, 환자는 CYP 유도제의 사용을, 예를 들어 피르페니돈 투여 후 적어도 2.5 시간 동안 피하는 것이 바람직하다. 또한, 환자는 피르페니돈 투여후 적어도 3 시간, 적어도 3.5 시간, 적어도 4 시간, 적어도 4.5 시간, 또는 적어도 5 시간 CYP 유도제의 사용을 피할 수 있다. 예를 들어, 환자가 흡연자인 실시 양태에서, 환자는 피르페니돈 투여후 적어도 2.5 시간, 적어도 3 시간, 적어도 3.5 시간, 적어도 4 시간, 적어도 4.5 시간, 또는 적어도 5 시간 동안 흡연을 피할 수 있다. 따라서, 환자는 피르페니돈의 사용 전에 CYP 유도제의 적어도 1, 2, 3, 또는 4 혈청 반감기 동안 CYP 유도제의 사용을 피하는 것이 바람직하다.
피르페니돈
요법과 동시에 투여하기 위한 대체 약물 또는 요법의 선택
일부 측면에서, 본 발명은 피르페니돈 요법이 필요한 환자 및 CYP 유도제, 예컨대 CYP1A2 유도제인 약물을 이용한 요법이 필요한 환자에게 피르페니돈 요법을 실시하는 방법으로서, 치료 유효량의 피르페니돈을 환자에게 투여하고, CYP 유도제가 아닌 대체 요법을 실시하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 흡연하고 피르페니돈 요법이 필요한 환자에게 피르페니돈 요법을 실시하는 방법으로서, 치료 유효량의 피르페니돈을 환자에게 투여하고, 금연 요법, 예를 들어 니코틴 대체 요법을 실시하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 니코틴 대체 요법은 임의의 니코틴 공급원일 수 있으며, 니코틴 패치, 니코틴 검, 니코틴 로젠즈, 니코틴 비강 스프레이 및 니코틴 흡인기를 포함할 수 있다. 병행하여 또는 대안적으로, 상기 방법은 금연 보조 약물의 투여를 포함할 수 있다. 금연 약물의 비제한적인 예는 부프로피온 하이드로클로라이드(Zyban®) 또는 바레니클라인(Chantix®)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
환자에게 권고 또는 주의를 주는 것에 의한
피르페니돈의
투여 개선
피르페니돈 요법이 필요한 환자에게의 치료 유효량의 피르페니돈의 투여를 향상시킬 수 있다. 일부 실시 양태에서, 피르페니돈을 대사하는 CYP 유도제와 함께 피르페니돈을 공동투여하는 것은 피르페니돈의 치료 효과 또는 부작용 프로파일을 변경할 수 있다(예를 들어 피르페니돈에의 노출을 감소시킬 수 있다)는 것을 환자에게 권고한다. 일부 실시 양태에서, 피르페니돈의 투여와 흡연이 피르페니돈의 치료 효과 또는 부작용 프로파일을 변경할 수 있다(예를 들어 피르페니돈에의 노출을 감소시킬 수 있다)는 것을 환자에게 권고한다.
일부 실시 양태에서, CYP1A2 유도제인 약물과 함께 피르페니돈을 공동투여하는 것은 피르페니돈의 치료 효과 또는 부작용 프로파일을 변경할 수 있다(예를 들어 피르페니돈에의 노출을 감소시킬 수 있다)는 것을 환자에게 권고한다. 일부 실시 양태에서, CYP1A2 유도제와 피르페니돈의 공동투여가 피르페니돈의 치료 효과 또는 부작용 프로파일을 변경할 수 있다(예를 들어 피르페니돈에의 노출을 감소시킬 수 있다)는 것을 환자에게 권고한다.
일부 실시 양태에서, 흡연하는 환자에서의 피르페니돈의 사용이 피르페니돈의 치료 효과 또는 부작용 프로파일을 변경할 수 있다(예를 들어 피르페니돈에의 노출을 감소시킬 수 있다)는 것을 환자에게 권고한다. 일부 실시 양태에서, 흡연하는 환자에서의 피르페니돈의 사용이 피르페니돈에의 노출을 50% 감소시키거나 또는 감소시킬 수 있다는 것을 환자에게 권고한다.
투약 및 용량 변경
각종 실시 양태에서, 유도제를 취하지 않은 환자와 비교하여 증가된 피르페니돈 용량과 유도제의 치료 유효량을 환자에게 투여하는, 피르페니돈 및 피르페니돈을 대사하는 CYP 유도제(예, CYP1A2)의 투여 방법이 제공된다. 일부 측면에서, 상기 증가된 피르페니돈 용량은 2400 mg/1일 이상이다. 예를 들어, 증가된 용량은 약 2670 mg/1일, 2937 mg/1일, 3204 mg/1일, 3471 mg/1일, 또는 3738 mg/1일(예컨대, 각 캡슐이 약 267 mg인 경우 10, 11, 12, 13, 또는 14 캡슐), 또는 그 이상이다. 또 다른 예에서, 1일 약 2400 mg 또는 2403 mg에서 1일 약 4800 mg 또는 4806 mg으로 용량을 증가시킨다. 일부 실시 양태에서, 환자에게는 미리 CYP 유도제가 투여된다. 일부 실시 양태에서, 환자에게는 미리 피르페니돈이 투여된다. 관련 실시 양태에서, CYP 유도제의 투여 전에 피르페니돈의 용량을 증가시킨다.
환자에서 CYP 유도제의 사용이 회피 또는 중단된 실시 양태에서, 투여되는 피르페니돈의 양은 적어도 1800 mg, 또는 2400 또는 2403 mg/일인 것이 바람직하다. 피르페니돈을 1일 약 2400 mg 내지 약 3800 mg 또는 4800 mg의 총량으로 투약할 수 있다. 용량을 2회 또는 3회 용량으로 분할하거나 또는 단회 일일 용량으로 제공할 수 있다. 개시된 방법을 위해 고려되는 일일 총량의 구체적인 양은 약 2400 mg, 약 2450 mg, 약 2500 mg, 약 2550 mg, 약 2600 mg, 약 2650 mg, 약 2670 mg, 약 2700 mg, 약 2750 mg, 약 2800 mg, 약 2850 mg, 약 2900 mg, 약 2937 mg, 약 2950 mg, 약 3000 mg, 약 3050 mg, 약 3100 mg, 약 3150 mg, 약 3200 mg, 약 3204 mg, 약 3250 mg, 약 3300 mg, 약 3350 mg, 약 3400 mg, 약 3450 mg, 약 3471 mg, 약 3500 mg, 약 3550 mg, 약 3600 mg, 약 3650 mg, 약 3700 mg, 약 3738 mg, 약 3750 mg, 및 약 3800 mg을 포함한다.
대안적으로, mg/kg으로 측정된 용량으로 피르페니돈 용량을 투여할 수 있다. 개시된 치료제에 대해 고려되는 mg/kg 용량은 약 1 mg/kg 내지 약 40 mg/kg이다. mg/kg의 구체적인 용량 범위는 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 및 약 15 mg/kg 내지 약 25 mg/kg을 포함한다. 다른 구체적인 용량 범위는 약 1 mg/kg 내지 약 35 mg/kg을 포함한다. 고려되는 구체적인 용량은 약 1 mg/kg, 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 6 mg/kg, 약 7 mg/kg, 약 8 mg/kg, 약 9 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 11 mg/kg, 약 12 mg/kg, 약 13 mg/kg, 약 14 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 16 mg/kg, 약 17 mg/kg, 약 18 mg/kg, 약 19 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 21 mg/kg, 약 22 mg/kg, 약 23 mg/kg, 약 24 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 26 mg/kg, 약 27 mg/kg, 약 28 mg/kg, 약 29 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 31 mg/kg, 약 32 mg/kg, 약 33 mg/kg, 약 34 mg/kg, 약 35 mg/kg, 약 36 mg/kg, 약 37 mg/kg, 약 38 mg/kg, 약 39 mg/kg, 약 40 mg/kg을 포함한다.
본원에 개시된 용도 또는 방법의 일 측면에서, 피르페니돈의 용량을 식품과 함께 섭취한다. 또 다른 측면에서, 식품과 함께 피르페니돈 용량을 투여받도록 환자에게 지시한다.
일부 실시 양태에서, 이전에 투여된 환자의 용량과 비교하여 환자에게 투여되는 피르페니돈 용량을 상향 적정하는 것을 포함하는 피르페니돈 요법의 최적화 방법이 제공되며, 여기서 환자에게 피르페니돈을 대사하는 CYP 유도제의 공동투여는 피르페니돈에의 노출 감소를 초래하지 않는다. 일부 실시 양태에서, 용량은 약 100 mg/일만큼 증가시킨다. 다른 실시 양태에서, 용량은 약 150 mg/일, 또는 약 200 mg/일, 또는 약 250 mg/일, 또는 약 267 mg/일, 또는 약 300 mg/일, 또는 약 350 mg/일, 또는 약 400 mg/일, 또는 약 450 mg/일, 또는 약 500 mg/일, 또는 약 550 mg/일, 또는 약 600 mg/일, 또는 약 650 mg/일, 또는 약 700 mg/일, 또는 약 750 mg/일, 또는 약 800 mg/일, 또는 약 850 mg/일, 또는 약 900 mg/일, 또는 약 950 mg/일, 또는 약 1000 mg/일, 또는 약 1050 mg/일, 또는 약 1100 mg/일, 또는 약 1150 mg/일, 또는 약 1200 mg/일, 또는 약 1250 mg/일, 또는 약 1300 mg/일, 또는 약 1350 mg/일, 또는 약 1400 mg/일, 또는 약 1450 mg/일, 또는 약 1500 mg/일, 또는 약 1600 mg/일, 또는 약 1650 mg/일, 또는 약 1700 mg/일, 또는 약 1750 mg/일, 또는 약 1800 mg/일, 또는 약 1850 mg/일, 또는 약 1900 mg/일, 또는 약 1950 mg/일, 또는 약 2000 mg/일, 또는 약 2050 mg/일, 또는 약 2100 mg/일, 또는 약 2150 mg/일, 또는 약 2200 mg/일, 또는 약 2250 mg/일, 또는 약 2300 mg/일, 또는 약 2350 mg/일, 또는 약 2400 mg/일 또는 그 이상 증가시킨다. 예를 들어, 용량은 1일 약 2400 mg 또는 2403 mg에서 약 4800 mg 또는 4806 mg으로 증가시킨다. 또 다른 예에서, 1일 약 1800 mg에서 약 3600 mg으로 용량을 증가시킨다.
일부 실시 양태에서, 이전에 투여된 환자의 용량과 비교하여 환자에게 투여되는 피르페니돈 용량을 상향 적정하는 것을 포함하는 피르페니돈 요법의 최적화 방법이 제공되며, 여기서 환자에게 CYP1A2의 유도제인 약물의 공동투여는 피르페니돈에의 노출 감소를 초래하지 않는다. 일부 실시 양태에서, 용량은 약 100 mg/일만큼 증가시킨다. 다른 실시 양태에서, 용량은 약 150 mg/일, 또는 약 200 mg/일, 또는 약 250 mg/일, 또는 약 267 mg/일, 또는 약 300 mg/일, 또는 약 350 mg/일, 또는 약 400 mg/일, 또는 약 450 mg/일, 또는 약 500 mg/일, 또는 약 550 mg/일, 또는 약 600 mg/일, 또는 약 650 mg/일, 또는 약 700 mg/일, 또는 약 750 mg/일, 또는 약 800 mg/일, 또는 약 850 mg/일, 또는 약 900 mg/일, 또는 약 950 mg/일, 또는 약 1000 mg/일, 또는 약 1050 mg/일, 또는 약 1100 mg/일, 또는 약 1150 mg/일, 또는 약 1200 mg/일, 또는 약 1250 mg/일, 또는 약 1300 mg/일, 또는 약 1350 mg/일, 또는 약 1400 mg/일, 또는 약 1450 mg/일, 또는 약 1500 mg/일, 또는 약 1600 mg/일, 또는 약 1650 mg/일, 또는 약 1700 mg/일, 또는 약 1750 mg/일, 또는 약 1800 mg/일, 또는 약 1850 mg/일, 또는 약 1900 mg/일, 또는 약 1950 mg/일, 또는 약 2000 mg/일, 또는 약 2050 mg/일, 또는 약 2100 mg/일, 또는 약 2150 mg/일, 또는 약 2200 mg/일, 또는 약 2250 mg/일, 또는 약 2300 mg/일, 또는 약 2350 mg/일, 또는 약 2400 mg/일 또는 그 이상 증가시킨다. 예를 들어, 용량은 1일 약 2400 mg 또는 2403 mg에서 약 4800 mg 또는 4806 mg으로 증가시킨다. 또 다른 예에서, 1일 약 1800 mg에서 약 3600 mg으로 용량을 증가시킨다.
일부 실시 양태에서, 이전에 투여된 환자의 용량과 비교하여 환자에게 투여되는 피르페니돈 용량을 상향 적정하는 것을 포함하는 피르페니돈 요법의 최적화 방법이 제공되며, 여기서 환자에게 CYP1A2 유도제의 공동투여는 피르페니돈에의 노출 감소를 초래하지 않는다. 일부 실시 양태에서, 용량은 약 100 mg/일만큼 증가시킨다. 다른 실시 양태에서, 용량은 약 150 mg/일, 또는 약 200 mg/일, 또는 약 250 mg/일, 또는 약 267 mg/일, 또는 약 300 mg/일, 또는 약 350 mg/일, 또는 약 400 mg/일, 또는 약 450 mg/일, 또는 약 500 mg/일, 또는 약 550 mg/일, 또는 약 600 mg/일, 또는 약 650 mg/일, 또는 약 700 mg/일, 또는 약 750 mg/일, 또는 약 800 mg/일, 또는 약 850 mg/일, 또는 약 900 mg/일, 또는 약 950 mg/일, 또는 약 1000 mg/일, 또는 약 1050 mg/일, 또는 약 1100 mg/일, 또는 약 1150 mg/일, 또는 약 1200 mg/일, 또는 약 1250 mg/일, 또는 약 1300 mg/일, 또는 약 1350 mg/일, 또는 약 1400 mg/일, 또는 약 1450 mg/일, 또는 약 1500 mg/일, 또는 약 1600 mg/일, 또는 약 1650 mg/일, 또는 약 1700 mg/일, 또는 약 1750 mg/일, 또는 약 1800 mg/일, 또는 약 1850 mg/일, 또는 약 1900 mg/일, 또는 약 1950 mg/일, 또는 약 2000 mg/일, 또는 약 2050 mg/일, 또는 약 2100 mg/일, 또는 약 2150 mg/일, 또는 약 2200 mg/일, 또는 약 2250 mg/일, 또는 약 2300 mg/일, 또는 약 2350 mg/일, 또는 약 2400 mg/일 또는 그 이상 증가시킨다. 예를 들어, 용량은 1일 약 2400 mg 또는 2403 mg에서 1일 약 4800 mg 또는 4806 mg으로 증가시킨다. 또 다른 예에서, 1일 약 1800 mg에서 약 3600 mg으로 용량을 증가시킨다.
패키지,
키트
, 패키징 방법 및 전달 방법
또 다른 측면에서, 임의로 용기 내에, 피르페니돈과, 하기 정보 또는 권고 중 임의의 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하는 패키지 삽입물, 패키지 라벨, 설명서, 또는 다른 라벨을 포함하는 패키지 또는 키트가 제공된다:
(a) 피르페니돈을 대사하는 강한 CYP를 회피 또는 중단해야 한다고 환자에게 권고하는 것;
(b) 흡연을 회피 또는 중단해야 한다고 환자에게 권고하는 것;
(c) 피르페니돈을 대사하는 CYP 유도제와 피르페니돈의 공동투여가 피르페니돈의 치료 효과를 변경시킬 수 있다고 환자에게 권고하는 것;
(d) 흡연 환자에서의 피르페니돈의 투여가 비흡연 환자와 비교하여 피르페니돈 노출의 50% 감소가 초래된다고 환자에게 권고하는 것.
(e) 흡연이 CYP1A2 대사를 유도할 가능성으로 인해 흡연은 피르페니돈 노출 감소를 초래할 수 있다고 환자에게 권고하는 것. 일부 실시 양태에서, 상기 정보 또는 권고는 피르페니돈을 대사하는 CYP 유도제와 함께 피르페니돈을 공동투여하는 것은 피르페니돈의 치료 효과 또는 부작용 프로파일을 변경할 수 있다(예를 들어 피르페니돈에의 노출을 감소시킬 수 있다)는 내용을 포함할 수 있다. 다른 실시 양태에서, 상기 정보 또는 권고는 흡연하는 환자에게의 피르페니돈의 투여는 피르페니돈의 치료 효과 또는 부작용 프로파일을 변경할 수 있다(예를 들어 피르페니돈에의 노출을 감소시킬 수 있다)는 내용을 포함할 수 있다. 다른 실시 양태에서, 상기 정보 또는 권고는 CYP1A2 유도제와 함께 피르페니돈의 공동투여는 피르페니돈의 치료 효과 또는 부작용 프로파일을 변경할 수 있다(예를 들어 피르페니돈에의 노출을 감소시킬 수 있다)는 내용을 포함할 수 있다.
다른 실시 양태에서, 상기 정보 또는 권고는 CYP1A2 유도제인 약물을 피해야 한다는 내용을 포함할 수 있다. 다른 실시 양태에서, 상기 정보 또는 권고는 CYP1A2 유도제인 약물이 중단되어야 한다는 내용을 포함할 수 있다. 피르페니돈의 제조자, 배급자 또는 판매자에 의한 회피 및/또는 중단이 사용 금지 사유일 수 있다. 다른 실시 양태에서, 상기 정보 또는 권고는 CYP1A2 유도제인 약물을 주의해서 사용해야 한다는 내용을 포함할 수 있다. 또 다른 실시 양태에서, 상기 정보 또는 권고는 상기 개시한 바와 같이, 환자의 미리 투여된 용량과 비교하여 환자에게 투여된 피르페니돈의 용량을 상향 적정하는 임의의 투약계획일 수 있다.
패키지 삽입물, 패키지 라벨, 설명서 또는 다른 라벨은, 예컨대 1일 적어도 1800 mg, 또는 2400 mg, 또는 2403 mg의 용량으로, 피르페니돈을 투여하여 IPF를 치료하는 지침내용을 추가로 포함할 수 있다.
관련 측면에서, 본 발명은 경우에 따라 용기 내에서, 피르페니돈을, 상기 정보 또는 권고 중 임의의 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하는 패키지 삽입물 또는 패키지 라벨 또는 설명서와 함께 패키징하는 것을 포함하는 피르페니돈 의약의 제조 또는 패키징 방법을 제공한다.
일부 실시 양태에서, 병원, 의사 또는 환자에게 본원에 개시된 임의의 키트를 제공, 판매 또는 전달하는 것을 포함하는 IPF의 치료 방법이 개시되어 있다.
본 발명은 본 발명의 예시적인 실시 양태들을 상세히 설명하는 하기 실시예를 참조하여 더욱 충분하게 이해될 것이다. 그러나, 이것이 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석해서는 안된다. 본 개시내용 전반에 걸쳐 모든 인용 문헌은 명백하게 참고로 포함된다.
실시예
건강한 피험체에서 피르페니돈의 약물동태학 및 안전성에 대한 강한 CYP1A2 억제제 및 CYP1A2 유도제의 영향을 결정하기 위해서, 개방 표지 1기 연구를 실시하였다.
연구 고안. 본 연구는 건강한 피험체에서 피르페니돈의 약물동태학과 안전성에 대한 CYP1A2 억제 및 유도의 영향을 조사하기 위해 고안된 1기의 개방 표지, 병행 그룹 연구였다. 54명의 피험체를 2개 그룹으로 등록하였는데, 이 두 그룹은 각각 흡연자인 27명 피험체(그룹 1)와 비흡연자인 27명 피험체(그룹 2)로 이루어졌다. 각 그룹(흡연자 및 비흡연자)은 최소 9명의 여성과 9명의 남성을 포함하도록 하였으며, 각 그룹에서 각 성별의 수가 동일해지도록 시도하였다. 각 피험체에게 1일 및 11일에 피르페니돈 단일 801 mg 용량을 제공하였다. 2일째에 플루복사민 투약을 개시하고 하기 계획에 따라서 최종 용량으로 적정하였다.
·2-4일: 취침전 플루복사민 50 mg
·5-7일: 1일 2회 플루복사민 50 mg(오전 및 취침전)
·8-11일: 오전에 플루복사민 50 mg 및 취침전 100 mg
오픈 소스 소프트웨어 프로그램 S ADAPT 1.5.6으로 실행되는 몬테-카를로 파라미터 기대치 최대화를 이용한 집단 약물동태학 방법을 이용하여 모든 약물동태학(PK) 분석을 실시하였다(Bauer et al., AAPS Journal 9(1): E60-83, 2007). 예비적 집단 PK 분석으로부터 분석용 구조적 모델을 얻었다. 집단 PK 모델을 별도로 1일 및 11일로부터의 피르페니돈 및 5-카르복시-피르페니돈 혈장 농도-시간 데이타에 적용하였다. 최종 집단 PK 모델이 확정되면, AUC0 -∞ 추정값을 혈장 PK 프로파일을 모의하여 생성하고 (플루복사민 공동투여의 효과를 시험하기 위해) 일별 및 (흡연 효과를 시험하기 위해) 그룹별로 통계학적으로 유의적인 차이에 대해 비교하였다.
연구의 1차 종점으로서, 1일과 11일, 흡연자와 비흡연자에 대한 피르페니돈 및 5-카르복시 피르페니돈 AUC0 -∞ 추정값의 차이를 유의성에 대해 시험하였다. 쌍을 이룬 데이타에 대한 생물학적 동등성의 FDA 기준(FDA 2003)을 이용하여 플루복사민의 효과(즉, 1일 대 11일)를 분석하였다. 11일의 AUC0 -∞ 대 1일의 AUC0 -∞의 비율을 이용하여 흡연 상태와 플루복사민 공동투여 간의 상호작용을 조사하였다. 다른 피험체의 특징(예, 신체 크기 또는 연령)도 또한 11일의 AUC0 -∞ 대 1일 AUC0 -∞의 비율과 관련이 있다면, 이들 공변량의 유의성도 조사하였다. 흡연자 및 비흡연자의 1일 피르페니돈 및 5-카르복시-피르페니돈 AUC0 -∞ 추정값 차이의 유의성은, 다른 유의적 공변량의 효과를 고려하기 위해서 복합 선형 회귀(multivariable linear regression)를 이용하여 조사하였다.
약물동태학 결과. 연구에 등록된 54명의 피험체 중 51명을 PK 분석에 포함시켰다. 3명의 피험체는 플루복사민 투약 계획에 적합한 프로토콜 지정 요건에 부합하지 않기 때문에 PK 분석으로부터 제외시켰다. 2명의 피험체는 부작용으로 인하여 초기에 연구를 중단하였으며, 1명의 피험체는 프로토콜 요구 플루복사민 용량의 73%만을 제공하였다. 모든 51명의 피험체는 분석에 이용가능한 전체 수량의 PK 샘플을 제공하였다. 각 피험체는 각각의 날짜에 2가지 프로파일을 나타내었다: 피르페니돈에 대해 1가지 및 5-카르복시 피르페니돈에 대해 1가지. 총 1224 샘플(1일 피험체당 12개)이 있었다; 총 2448 농도에 대해 피르페니돈 및 5-카르복시-피르페니돈에 대해 각 샘플을 분석하였다.
집단 PK 구조 모델을 이용하여 데이터에 대한 확실한 적합도(robust fit)를 얻었다. 일반적으로 데이타 적합도가 양호하였다: 각 프로파일의 98%는 0.9 이상의 r2 값을 나타내며, 적합도 있어서 체계적 편향은 없었다.
연구일에 의해 층화 AUC0 -∞의 약식 통계학이 표 1에 제공되어 있다. 흡연 상태에 의해 확인된, 연구일에 대한 피르페니돈 및 5-카르복시 피르페니돈 AUC0 -∞ 값의 대칭점 밀도 플롯은 도 2.7.2-3에 제공되어 있다. 플루복사민의 공동투여는 피르페니돈 AUC0 -∞의 유의적인 증가를 초래한다(p < 0.00001). 5-카르복시 피르페니돈 AUC0-∞에 대한 플루복사민 공동투여의 통계학적으로 유의적인 효과는 없었다.
플루복사민 투여 전 및 후에 Cmax 추정값에는 명백한 큰 차이가 있었다; 피르페니돈 Cmax 는 플루복사민 투여 후에 더 높았지만, 5-카르복시 피르페니돈 Cmax 는 플루복사민 투여 후에 더 낮았다. 11일의 Cmax 대 1일의 Cmax 비율의 평균(95% CI)은 피르페니돈의 경우 2.09(1.94 - 2.25)이고 5-카르복시-피르페니돈의 경우 0.369 (0.349 - 0.390) 였다.
흡연 상태에 의해 층화한, 11일의 AUC0 -∞ 대 1일의 AUC0 -∞ 비율의 약식 통계학이 표 2에 제공되어 있다. 흡연자나 비흡연자나 모두 플루복사민의 공동투여에 의해 영향을 받았지만, 11일 대 1일의 AUC 비율이 더 높은 것으로 입증되는 바와 같이, 흡연자는 더욱 현저한 피르페니돈에의 노출 증가를 나타내었다. 흡연자와 비흡연자 사이의 실태적인구통계의 불균형이 있음을 감안하여(흡연자가 더 젊고, 체중이 많이 나가며, 주로 남성임), 피르페니돈의 11일의 AUC0 -∞ 대 1일의 AUC0 -∞의 비율에 대한 이들 변수의 영향을 복합 선형 회귀법을 이용하여 조사하였다. 변수제거법(제거에 대한 p-값 = 0.10)을 이용하여, 흡연 상태가 피르페니돈의 11일의 AUC0 -∞ 대 1일의 AUC0 -∞의 비율의 유일하게 중요한 예측인자였으며; 신체 크기, 성별 및 연령은 유의적이지 않았다.
흡연 상태와 피르페니돈 및 5-카르복시 피르페니돈에의 노출 사이의 관계는, 1일의 AUC0 -∞ 추정값을 이용하여 조사하였다. BSA와 다른 실태적인구통계 변수(성별, 크레아티닌 제거율(mL/분)(CLcr), 연령) 사이의 상관관계도와, 노출과 신체 크기 사이의 관계의 약리학적 개연성이 높기 때문에 AUC0 -∞을 복합 선형 회귀에 적용하기 전에 먼저 신체 체면적으로 표준화하였다. 흡연 상태는 BSA로 표준화된 피르페니돈 AUC0 -∞ 변산도의 유일하게 중요한 예측인자였다. 흡연자는 BSA 차이 산정 후 AUC0-∞의 ~50% 감소를 나타내는 것으로 예측되는 현저한 효과를 발휘하였다. 5-카르복시-피르페니돈 AUC0 -∞의 경우, 유일하게 중요한 예측인자는 연령과 CLcr이었다.
요약하면, 이 연구의 고안 및 실행으로 피르페니돈의 약물동태학에 대한 CYP1A2 억제 및/또는 유도 효과의 확실하고 유익한 분석이 가능하였다. 유효 CYP 억제제인 플루복사민의 투여 결과 유의적인 약물 상호작용과 피르페니돈 노출의 현저한 증가가 나타났다. 흡연자는 아마도 흡연의 유도 효과로 인하여 (약물 상호작용의 부재 하에) 유의적으로 더 낮은 피르페니돈 노출을 나타내는 것 같았다.
플루복사민의 공동투여는 유의적인 약물 상호작용을 초래하여 피르페니돈에의 노출(AUC0 -∞)이 플루복사민을 투약한지 10일 후에 평균 약 6배 더 높아졌다. 피험체는 플루복사민의 투여 후에 평균 2배의 Cmax 증가를 나타내었다.
흡연 환자에게 피르페니돈을 투여하면 피르페니돈에의 노출(AUCo -∞)이 유의적으로 감소되며, 흡연하지 않는 환자의 피르페니돈에의 노출의 평균 약 50%였다.
본 발명은 각종 실시 양태 및 실시예를 참고로 개시되었지만, 당업자는 이를 변화 및 개선시킬 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명은 특허청구범위에 의해 제한된다.
본 발명의 실시양태들의 예는 하기를 포함한다.
1. 피르페니돈 요법이 필요한 환자에게 피르페니돈 요법을 실시하는 방법으로서, 치료 유효량의 피르페니돈을 환자에게 투여하고 피르페니돈을 대사하는 시토크롬 P450(CYP)의 강한 유도제의 사용 또는 투여를 피하는 것을 포함하는 방법.
2. CYP의 강한 유도제는 피르페니돈 투여 후 적어도 2.5 시간 동안 회피되는 것인 상기 1의 방법.
3. 상기 환자는 흡연자이고 피르페니돈 투여 후 적어도 2.5 시간 동안 흡연을 피하는 것인 상기 2의 방법.
4. 피르페니돈 요법이 필요한 환자에게 피르페니돈 요법을 실시하는 방법으로서, 상기 환자는 피르페니돈을 대사하는 시토크롬 P450(CYP)의 유도제를 제공받고 있고, 약물 부작용을 회피하기 위해서 피르페니돈을 대사하는 시토크롬 P450(CYP)의 유도제의 사용 또는 투여를 중단하고 치료 유효량의 피르페니돈을 투여하는 것을 포함하는 방법.
5. CYP의 유도제는 피르페니돈 투여 전에 중단되는 것인 상기 4의 방법.
6. CYP의 유도제는 피르페니돈 투여 전 4주 내에 중단되는 것인 상기 5의 방법.
7. CYP의 유도제는 피르페니돈 투여와 동시에 중단되는 것인 상기 4의 방법.
8. 상기 환자는 흡연자이고, 흡연 중단을 포함하는 것인 상기 1 또는 4의 방법.
9. 니코틴 대체 요법을 환자에게 실시하는 것을 추가로 포함하는 것인 상기 8의 방법.
10. 상기 니코틴 대체 요법은 니코틴 패치, 니코틴 검, 니코틴 로젠즈, 니코틴 비강 스프레이 및 니코틴 흡인기 중 하나 이상을 포함하는 것인 상기 9의 방법.
11. 부프로피온 하이드로클로라이드((Zyban) 또는 발레니클라인(Chantix)을 환자에게 투여하는 것을 더 포함하는 상기 8의 방법.
12. 피르페니돈 요법이 필요한 환자에게 피르페니돈 요법을 실시하는 방법으로서, 치료 유효량의 피르페니돈을 환자에게 투여하고, 하기 (a) 내지 (e) 중 어느 하나 이상을 실시하는 것을 포함하는 방법:
(a) 피르페니돈을 대사하는 시토크롬 P450(CYP)의 강한 유도제를 회피 또는 중단해야 한다고 환자에게 권고하는 것;
(b) 흡연을 회피 또는 중단해야 한다고 환자에게 권고하는 것;
(c) 피르페니돈을 대사하는 CYP 유도제와 피르페니돈의 공동투여가 피르페니돈의 치료 효과를 변경시킬 수 있다고 환자에게 권고하는 것;
(d) 흡연 환자에서의 피르페니돈의 투여가 비흡연 환자와 비교하여 피르페니돈 노출의 50% 감소를 초래할 수 있다고 환자에게 권고하는 것.
(e) 흡연이 CYP1A2 대사를 유도할 가능성으로 인해 흡연은 피르페니돈 노출 감소를 초래할 수 있다고 환자에게 권고하는 것.
13. 환자가 흡연자이고 흡연 대신에 니코틴 대체 요법을 고려하라고 환자에게 권고하는 것을 추가로 포함하는 것인 상기 12의 방법.
14. 피르페니돈을 이용한 치료 전에 흡연 환자에게 금연하라고 장려하는 것을 추가로 포함하는 것인 상기 12-13 중 어느 하나의 방법.
15. 치료 유효량의 피르페니돈이 약 2400 mg의 총 1일 용량인 상기 1-14 중 어느 하나의 방법.
16. 피르페니돈이 1일 3회, 약 2400 mg의 총 1일 용량으로 투여되는 것인 상기 1-15 중 어느 하나의 방법.
17. CYP는 CYP1A2를 포함하는 것인 상기 1-16 중 어느 하나의 방법.
18. 환자는 특발성 폐 섬유증(IPF)을 앓는 것인 상기 1-17 중 어느 하나의 방법.
19. 피르페니돈은 식품과 공동투여되는 것인 상기 1-18 중 어느 하나의 방법.
20. 피르페니돈을 대사하는 시토크롬 P450(CYP)의 유도제는 카바마제핀, 숯불에 구운 식품, 궐련 흡연, 십자화과 채소, 에소메프라졸, 그리세오풀빈, 인슐린, 란스프라졸, 대마초 흡연, 모리시진, 오메프라졸, 페노바르비탈, 페니토인, 프리미돈 리팜핀, 리토나비어, 흡연, 및 세인트 존 워트 중 하나 이상인 상기 1-19 중 어느 하나의 방법.
본 발명의 다른
실시예들은
하기를 포함한다.
1A. 피르페니돈 요법이 필요한 환자에게 피르페니돈 요법을 실시하는 방법으로서, 상기 환자는 흡연자이고, 약물 부작용을 피하기 위해 흡연을 중단하고 치료 유효량의 피르페니돈을 투여하는 것을 포함하는 방법.
2A. 환자가 피르페니돈 투여전 4주 내에 흡연을 중단하는 것인 상기 1A의 방법.
3A. 환자가 피르페니돈 투여와 동시에 흡연을 중단하는 것인 상기 1A의 방법.
4A. 피르페니돈에의 노출이 감소되는 약물 부작용을 피하기 위해서 흡연을 중단하는 것을 포함하는 상기 1A의 방법.
5A. 흡연 환자의 피르페니돈 투여는 흡연하지 않는 환자와 비교하여 피르페니돈 노출의 50% 감소를 초래한다고 환자에게 권고하는 것을 추가로 포함하는 것인 상기 1A의 방법.
6A. 환자는 특발성 폐 섬유증을 갖는 것인 상기 1A의 방법.
7A. 치료 유효량의 피르페니돈이 1일 2400 mg 또는 2403 mg인 상기 1A의 방법.
8A. 피르페니돈 요법이 필요한 환자에게 피르페니돈 요법을 실시하는 방법으로서, 치료 유효량의 피르페니돈을 환자에게 투여하고 약물 부작용을 피하기 위해서 시토크롬 P450 1A2(CYP1A2)의 강한 유도제의 사용 또는 투여를 피하는 것을 포함하는 방법.
9A. 피르페니돈에의 노출이 감소되는 약물 부작용을 피하기 위해서 CYP1A2의 강한 유도제의 사용 또는 투여를 피하는 것을 포함하는 상기 8A의 방법.
10A. 상기 환자는 흡연자이고 피르페니돈을 사용할 때 흡연을 피하는 것인 상기 8A의 방법.
11A. 환자는 특발성 폐 섬유증을 갖는 것인 상기 8A의 방법.
12A. 치료 유효량의 피르페니돈이 1일 2400 mg 또는 2403 mg인 상기 8A의 방법.
13A. 피르페니돈 요법이 필요한 환자에게 피르페니돈 요법을 실시하는 방법으로서, 치료 유효량의 피르페니돈을 환자에게 투여하고, 하기 (a) 내지 (e) 중 하나 이상을 실시하는 것을 포함하는 방법:
(a) 시토크롬 P450 (CYP) (CYP1A2)의 유도제를 회피 또는 중단해야 한다고 환자에게 권고하는 것;
(b) 흡연이 CYP1A2 대사를 유도하여 피르페니돈에의 노출 감소를 초래할 수 있으므로 피르페니돈을 사용할 때 흡연을 피해야 함을 환자에게 권고하는 것;
(c) 피르페니돈으로 치료하기 전에 흡연이 중단되어야 한다고 환자에게 권고하는 것;
(d) 흡연 환자에서의 피르페니돈의 투여는 비흡연 환자와 비교하여 피르페니돈 노출의 50% 감소를 초래한다고 환자에게 권고하는 것; 및
(e) 흡연이 CYP1A2 대사를 유도할 가능성으로 인해 흡연은 피르페니돈 노출 감소를 초래할 수 있다고 환자에게 권고하는 것.
14A. 피르페니돈을 이용한 치료 전에 흡연 환자에게 금연하라고 장려하는 것을 포함하는 상기 13A의 방법.
15A. 방편 (a), CYP1A2의 강한 유도제를 회피 또는 중단해야 한다고 환자에게 권고하는 것을 포함하는 상기 13A의 방법.
16A. CYP1A2의 유도제는 카바마제핀, 숯불에 구운 식품, 궐련 흡연, 십자화과 채소, 에소메프라졸, 그리세오풀빈, 인슐린, 란스프라졸, 대마초 흡연, 모리시진, 오메프라졸, 페노바르비탈, 페니토인, 프리미돈 리팜핀, 리토나비어, 흡연 및 세인트 존 워트 중 하나 이상인 상기 13A의 방법.
17A. CYP1A2 유도제는 카바마제핀, 에소메프라졸, 그리세오풀빈, 인슐린, 란스프라졸, 모리시진, 오메프라졸, 리팜핀, 리토나비어, 및 흡연으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 상기 16A의 방법.
18A. CYP1A2 유도제는 카바마제핀, 란소프라졸, 오메프라졸, 페노바르비탈, 페니토인, 프리미돈, 리팜핀, 리토나비어, 흡연, 및 세인트 존 워트로 이루어진 군에서 선택되는 것인 상기 16A의 방법.
19A. 피르페니돈 요법이 필요한 환자는 특발성 폐 섬유증에 대해 치료되는 것인 상기 13A의 방법.
20A. 치료 유효량의 피르페니돈이 1일 2400 mg 또는 2403 mg인 상기 13A의 방법.
본 발명의 실시양태들의 다른
실시예들은
하기를 포함한다.
1B. 피르페니돈 요법이 필요한 환자의 치료에 사용하기 위한 피르페니돈으로서, 상기 치료가 피르페니돈에의 노출 감소를 피하기 위해서 시토크롬 P450 1A2(CYP1A2)의 강한 유도제의 병합 사용 또는 공동투여의 회피, 중단 또는 금지를 포함하는 것을 특징으로 하는 피르페니돈.
2B. 피르페니돈 요법이 필요한 환자 치료용 의약의 제조에 있어서의 피르페니돈의 용도로서, 상기 치료가 피르페니돈에의 노출 감소를 피하기 위해서 시토크롬 P450 1A2(CYP1A2)의 강한 유도제의 병합 사용 또는 공동투여의 회피, 중단 또는 금지를 포함하는 것을 특징으로 하는 용도.
3B. 상기 치료는 시토크롬 P450 1A2(CYP1A2)의 강한 유도제의 병합 사용 또는 공동투여의 회피를 포함하는 것을 특징으로 하는 상기 1B 내지 2B 중 어느 하나의 피르페니돈 또는 용도.
4B. 상기 환자는 시토크롬 P450 1A2(CYP1A2)의 강한 유도제의 병합 사용 또는 공동투여를 회피 중인 것인 상기 1B 내지 2B 중 어느 하나의 피르페니돈 또는 용도.
5B. 상기 환자는 피르페니돈에의 노출 감소를 피하기 위해서 흡연을 중단한 흡연자인 상기 1B 내지 2B 중 어느 하나의 피르페니돈 또는 용도.
6B. 환자가 피르페니돈 투여전 4주 내에 흡연을 중단하는 상기 5B의 피르페니돈 또는 용도.
7B. 환자가 피르페니돈 투여 개시와 동시에 흡연을 중단하는 상기 5B의 피르페니돈 또는 용도.
8B. 상기 환자는 흡연자이고 피르페니돈을 사용할 때 흡연을 피하는 것인 상기 1B 내지 2B 중 어느 하나의 피르페니돈 또는 용도.
9B. CYP1A2의 유도제는 카바마제핀, 숯불에 구운 식품, 궐련 흡연, 십자화과 채소, 에소메프라졸, 그리세오풀빈, 인슐린, 란스프라졸, 대마초 흡연, 모리시진, 오메프라졸, 페노바르비탈, 페니토인, 프리미돈 리팜핀, 리토나비어, 흡연, 및 세인트 존 워트 중 하나 이상인 상기 1B 내지 4B 중 어느 하나의 피르페니돈 또는 용도.
10B. 환자는 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 특발성 간질성 폐렴, 자가면역 폐 질환, 양성 전립선 비대증, 관상동맥 또는 심근 경색, 심방세동, 뇌경색, 심근 섬유화, 근골격 섬유화, 수술후 유착, 간경변증, 신장 섬유화 질환, 섬유화 혈관 질환, 경피증, 헤르만스키-푸드락 증후군, 신경섬유종증, 알츠하이머병, 당뇨병성 망막병증, 또는 피부 병변, HIV 관련 림프절 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 염증성 폐 섬유증, 류마티스성 관절염; 류마티스성 척추염; 골관절염; 통풍, 다른 관절염 병태; 페혈증; 패혈성 쇼크; 내독성 쇼크; 그람-음성 패혈증; 독성 쇼크 증후군; 근근막증후군(MPS); 세균성이질; 천식; 성인호흡곤란증후군; 염증성 장 질환; 크론병; 건선; 습진; 궤양성 대장염; 사구체신염; 경피증; 만성 갑상선염; 그레이브병; 오몬드병; 자가면역 위염; 중증근무력증; 자가면역 용혈성 빈혈; 자가면역 호중구감소증; 혈소판감소증; 췌장섬유증; 간섬유증을 포함하는 만성 활성 간염; 급성 또는 만성 신장 질환; 신장 섬유증; 당뇨병성 신장병증; 과민성장증후군; 발열; 재협착증; 뇌말라리아; 뇌졸중 또는 허혈성 손상; 신경 외상; 알츠하이머병; 헌팅톤병; 파킨슨병; 급성 또는 만성 통증; 알러지성 비염 또는 알러지성 결막염을 포함하는 알러지; 심비대, 만성 심부전; 급성관상동맥증후군; 악액질; 말라리아; 나병; 리슈마니아증; 라임병; 라이터 증후군; 급성 활막염; 근변성, 활액낭염; 건염; 건막염; 추간판 탈출증, 추간판 파열증, 또는 추간판 돌출증; 골화석증; 혈전증; 규폐증; 폐 사르코이드증; 골흡수 질환, 예컨대 골다공증 또는 다발성 골수종 관련 골 질환; 비제한적인 예로서 전이성 유방암, 대장암, 악성 흑색종, 위암 또는 비소세포 폐암을 포함하는 암; 이식편대숙주 반응; 또는 자가면역 질환, 예컨대 다발성 경화증, 루푸스 또는 섬유근통; AIDS 또는 다른 바이러스 질환, 예컨대 대상포진, 단순포진 바이러스 I 또는 II, 인플루엔자 바이러스, 중증급성호흡기증후군(SARS) 또는 사이토메가로바이러스; 또는 진성당뇨병, (양성 또는 악성 과형성증 둘다를 포함하는) 증식성 질환, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 카포시 육종, 전이성 흑생종, 다발성 골수종, 유방암, 예컨대 전이성 유방암; 대장암; 악성 흑색종; 위암; 비소세포 폐암(NSCLC); 뼈 전이; 통증 질환, 예컨대 신경근 통증, 두통, 암성 통증, 치통, 또는 관절염 통증; 혈관형성성 질환, 예컨대 고형 종양 혈관형성, 안구혈관신생, 또는 유아 혈관종; 사이클로옥시게나제 또는 리폭시게나제 신호전달 경로와 관련된 병태, 예컨대 프로스타글란딘 엔도퍼옥시드 신타제-2와 관련된 병태(부종, 발열, 통각상실 또는 통증 포함); 장기 저산소증; 트롬빈 유도 혈소판 응집; 또는 원충감염증으로부터 선택되는 질병을 앓고 있는 상기 1B 내지 9B 중 어느 하나의 피르페니돈 또는 용도.
11B. 상기 환자는 특발성 폐 섬유증을 갖는 것인 상기 1B 내지 10B 중 어느 하나의 피르페니돈 또는 용도.
12B. 상기 피르페니돈은 1일 2400 mg 또는 2403 mg의 총 일일 용량으로 투여되는 것인 상기 1B 내지 11B 중 어느 하나의 피르페니돈 또는 용도.
13B. 투여되는 피르페니돈의 각 용량은 801 mg인 상기 1B 내지 12B 중 어느 하나의 피르페니돈 또는 용도.
14B. 피르페니돈 요법이 필요한 환자의 치료에 사용하기 위한 피르페니돈으로서, 상기 치료는 환자에게 피르페니돈을 투여하고, 피르페니돈에의 노출 감소를 피하기 위해서 시토크롬 P450 1A2(CYP1A2)의 강한 유도제를 금지, 회피 또는 중단하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 피르페니돈.
15B. (a) 경우에 따라 용기 내의, 피르페니돈, 및 (b) 시토크롬 P450 1A2 (CYP1A2)의 강한 유도제의 병합 사용 또는 공동투여를 금지, 회피 또는 중단한다는 내용과, 임의로 상기 개시된 바와 같은 또는 상기 1B 내지 14B의 임의의 실시 양태에 따르는 내용을 포함하는 패키지 삽입물, 패키지 라벨, 설명서 또는 다른 라벨을 포함하는 패키지 또는 키트.
Claims (19)
- 피르페니돈 요법이 필요한 환자의 치료에 사용하기 위한 피르페니돈을 포함하는 치료제로서, 상기 치료가 피르페니돈에의 노출 감소를 피하기 위해서 시토크롬 P450 1A2(CYP1A2)의 강한 유도제의 병합 사용 또는 공동투여의 회피 또는 중단을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료제.
- 제1항에 있어서, 시토크롬 P450 1A2(CYP1A2)의 강한 유도제의 병합 사용 또는 공동투여를 회피하는 것을 포함하는 치료제.
- 제1항에 있어서, 피르페니돈에의 노출 감소를 피하기 위해서 피르페니돈 요법 개시 전 또는 그와 동시에 시토크롬 P450 1A2(CYP1A2)의 강한 유도제를 중단하는 것을 포함하는 치료제.
- 제1항에 있어서, 상기 환자는 피르페니돈에의 노출 감소를 피하기 위해서 흡연을 중단한 흡연자인 치료제.
- 제4항에 있어서, 상기 환자는 피르페니돈 투여전 4주 내에 흡연을 중단한 것인 치료제.
- 제5항에 있어서, 상기 환자는 피르페니돈 투여 개시와 동시에 흡연을 중단한 것인 치료제.
- 제1항에 있어서, 상기 환자는 흡연자이고 피르페니돈을 사용할 때 흡연을 피하는 것인 치료제.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 CYP1A2의 유도제는 리팜핀(rifampin)인 치료제.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 환자는 특발성 폐 섬유증을 갖는 것인 치료제.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 환자는 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 특발성 간질성 폐렴, 자가면역 폐 질환, 양성 전립선 비대증, 관상동맥 또는 심근 경색, 심방세동, 뇌경색, 심근 섬유화, 근골격 섬유화, 수술후 유착, 간경변증, 신장 섬유화 질환, 섬유화 혈관 질환, 경피증, 헤르만스키-푸드락 증후군, 신경섬유종증, 알츠하이머병, 당뇨병성 망막병증, 또는 피부 병변, HIV 관련 림프절 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 염증성 폐 섬유증, 류마티스성 관절염; 류마티스성 척추염; 골관절염; 통풍, 관절염 병태; 페혈증; 패혈성 쇼크; 내독성 쇼크; 그람-음성 패혈증; 독성 쇼크 증후군; 근근막증후군(MPS); 세균성이질; 천식; 성인호흡곤란증후군; 염증성 장 질환; 크론병; 건선; 습진; 궤양성 대장염; 사구체신염; 경피증; 만성 갑상선염; 그레이브병; 오몬드병; 자가면역 위염; 중증근무력증; 자가면역 용혈성 빈혈; 자가면역 호중구감소증; 혈소판감소증; 췌장섬유증; 간섬유증을 포함하는 만성 활성 간염; 급성 또는 만성 신장 질환; 신장 섬유증; 당뇨병성 신장병증; 과민성 장증후군; 발열; 재협착증; 뇌말라리아; 뇌졸중 또는 허혈성 손상; 신경 외상; 알츠하이머병; 헌팅톤병; 파킨슨병; 급성 또는 만성 통증; 알러지성 비염; 알러지성 결막염; 알러지; 심비대, 만성 심부전; 급성관상동맥증후군; 악액질; 말라리아; 나병; 리슈마니아증; 라임병; 라이터 증후군; 급성 활막염; 근변성, 활액낭염; 건염; 건막염; 추간판 탈출증, 추간판 파열증, 또는 추간판 돌출증; 골화석증; 혈전증; 규폐증; 폐 사르코이드증; 골흡수 질환, 골다공증; 다발성 골수종 관련 골 질환; 전이성 유방암, 대장암, 악성 흑색종, 위암; 비소세포 폐암; 암; 이식편대숙주 반응; 자가면역 질환; 다발성 경화증; 루푸스 ; 섬유근통; AIDS; 대상포진, 단순포진 바이러스 I 또는 II, 인플루엔자 바이러스, 중증급성호흡기증후군(SARS); 사이토메가로바이러스; 또는 진성당뇨병, 증식성 질환, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 카포시 육종, 전이성 흑색종, 다발성 골수종, 유방암, 뼈 전이; 신경근 통증, 두통, 암성 통증, 치통, 관절염 통증; 통증 질환; 고형 종양 혈관형성, 안구혈관신생, 유아 혈관종; 혈관형성성 질환; 부종, 발열, 통각상실; 장기 저산소증; 트롬빈 유도 혈소판 응집; 또는 원충감염증으로부터 선택되는 질병을 앓고 있는 것인 치료제.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 피르페니돈은 1일 1 mg/kg 내지 40 mg/kg의 총 1일 용량으로 투여되는 것인 치료제.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 피르페니돈은 1800 mg 이상의 총 1일 용량으로 투여되는 것인 치료제.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 피르페니돈은 2400 mg 또는 2403 mg의 총 1일 용량으로 투여되는 것인 치료제.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 투여되는 피르페니돈의 각 용량은 801 mg인 치료제.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 피르페니돈은 1일 3회 투여되는 것인 치료제.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 피르페니돈은 식품과 함께 투여되는 것인 치료제.
- (a) 피르페니돈, 및 (b) 시토크롬 P450 1A2 (CYP1A2)의 강한 유도제의 병합 사용 또는 공동투여를 회피 또는 중단한다는 것을 포함하는 패키지 삽입물, 패키지 라벨, 설명서 또는 다른 라벨을 포함하는 패키지 또는 키트.
- 제17항에 있어서, 상기 패키지 삽입물, 패키지 라벨, 설명서 또는 다른 라벨은 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 따른 설명서를 더 포함하는 패키지 또는 키트.
- 제1항에 있어서, 상기 환자는 섬유증 병태를 앓고 있는 것을 특징으로 하는 치료제.
Applications Claiming Priority (11)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US26675309P | 2009-12-04 | 2009-12-04 | |
US61/266,753 | 2009-12-04 | ||
US12/684,543 US8084475B2 (en) | 2009-12-04 | 2010-01-08 | Pirfenidone therapy and inducers of cytochrome P450 |
US12/684,543 | 2010-01-08 | ||
EP10250378A EP2308491B1 (en) | 2009-12-04 | 2010-03-03 | Pirfenidone therapy and inducers of cytochrome P450 |
EP10250378.6 | 2010-03-03 | ||
US31057510P | 2010-03-04 | 2010-03-04 | |
US61/310,575 | 2010-03-04 | ||
CA2710014A CA2710014C (en) | 2009-12-04 | 2010-08-17 | Pirfenidone therapy and inducers of cytochrome p450 |
CA2,710,014 | 2010-10-08 | ||
PCT/US2010/058936 WO2011069089A1 (en) | 2009-12-04 | 2010-12-03 | Pirfenidone therapy and inducers of cytochrome p450 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020117016135A Division KR20110091816A (ko) | 2009-12-04 | 2010-12-03 | 피르페니돈 요법 및 시토크롬 p450의 유도제 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20120099772A true KR20120099772A (ko) | 2012-09-11 |
KR101762465B1 KR101762465B1 (ko) | 2017-07-27 |
Family
ID=42077364
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020127018340A KR101762465B1 (ko) | 2009-12-04 | 2010-12-03 | 피르페니돈 요법 및 시토크롬 p450의 유도제 |
KR1020117016135A KR20110091816A (ko) | 2009-12-04 | 2010-12-03 | 피르페니돈 요법 및 시토크롬 p450의 유도제 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020117016135A KR20110091816A (ko) | 2009-12-04 | 2010-12-03 | 피르페니돈 요법 및 시토크롬 p450의 유도제 |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8084475B2 (ko) |
EP (3) | EP2377537A1 (ko) |
JP (3) | JP5753094B2 (ko) |
KR (2) | KR101762465B1 (ko) |
AT (1) | ATE523197T1 (ko) |
AU (1) | AU2010212488B2 (ko) |
CA (1) | CA2710014C (ko) |
CY (1) | CY1112075T1 (ko) |
DK (1) | DK2308491T3 (ko) |
EA (1) | EA026869B1 (ko) |
ES (1) | ES2395159T3 (ko) |
GE (1) | GEP20166426B (ko) |
HK (1) | HK1151725A1 (ko) |
HR (1) | HRP20110853T1 (ko) |
IL (1) | IL219056A (ko) |
MX (1) | MX2012004528A (ko) |
NZ (1) | NZ599246A (ko) |
PE (1) | PE20121348A1 (ko) |
PL (1) | PL2308491T3 (ko) |
PT (1) | PT2308491E (ko) |
RS (1) | RS51976B (ko) |
SG (1) | SG181128A1 (ko) |
SI (1) | SI2308491T1 (ko) |
SM (1) | SMT201200003B (ko) |
TW (2) | TWI440459B (ko) |
WO (1) | WO2011069089A1 (ko) |
ZA (1) | ZA201202553B (ko) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8084475B2 (en) | 2009-12-04 | 2011-12-27 | Intermune, Inc. | Pirfenidone therapy and inducers of cytochrome P450 |
US7816383B1 (en) | 2009-12-04 | 2010-10-19 | Intermune, Inc. | Methods of administering pirfenidone therapy |
AU2012212269B2 (en) | 2011-01-31 | 2016-05-19 | Avalyn Pharma Inc. | Aerosol pirfenidone and pyridone analog compounds and uses thereof |
US10105356B2 (en) | 2011-01-31 | 2018-10-23 | Avalyn Pharma Inc. | Aerosol pirfenidone and pyridone analog compounds and uses thereof |
CA2819967C (en) | 2012-08-31 | 2016-03-22 | Intermune, Inc. | Use of pirfenidone concomitantly with ciprofloxacin |
AR092742A1 (es) | 2012-10-02 | 2015-04-29 | Intermune Inc | Piridinonas antifibroticas |
CN104812338B (zh) | 2012-11-16 | 2017-09-29 | 茵秋创新有限责任公司 | 斜向膨胀式融合器设备和方法 |
US10039650B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-08-07 | In Queue Innovations, Llc | Expandable fusion cage system |
EP2968292A4 (en) * | 2013-03-15 | 2016-11-23 | Intermune Inc | METHODS FOR IMPROVING MICROVASCULAR INTEGRITY |
NZ722927A (en) | 2014-01-10 | 2022-07-29 | Avalyn Pharma Inc | Aerosol pirfenidone and pyridone analog compounds and uses thereof |
CN110452216B (zh) | 2014-04-02 | 2022-08-26 | 英特穆恩公司 | 抗纤维化吡啶酮类 |
CA2937365C (en) | 2016-03-29 | 2018-09-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Granulate formulation of 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone and method of making the same |
CN111991393A (zh) * | 2019-09-26 | 2020-11-27 | 深圳先进技术研究院 | 吡非尼酮在制备防治类风湿性关节炎的药物中的应用 |
WO2021057599A1 (zh) * | 2019-09-26 | 2021-04-01 | 深圳先进技术研究院 | 吡非尼酮在制备防治类风湿性关节炎的药物中的应用 |
MX2022006736A (es) | 2019-12-04 | 2022-07-11 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Combinacion de un antagonista del receptor lpa1 de azetidina con pirfenidona y/o nintedanib para su uso en el tratamiento de enfermedades fibroticas. |
JP2024502821A (ja) * | 2020-12-31 | 2024-01-23 | アリーナ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 処置方法 |
WO2023161668A1 (en) | 2022-02-28 | 2023-08-31 | Nuformix Technologies Limited | Compositions and methods for treatment of idiopathic pulmonary fibrosis |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH02215719A (ja) * | 1989-02-15 | 1990-08-28 | Yamauchi Akitomo | 線維化病変組織の修復並びに線維化病変の阻止剤 |
US5716632A (en) | 1989-11-22 | 1998-02-10 | Margolin; Solomon B. | Compositions and methods for reparation and prevention of fibrotic lesions |
US5310562A (en) | 1989-11-22 | 1994-05-10 | Margolin Solomon B | Composition and method for reparation and prevention of fibrotic lesions |
US5518729A (en) | 1989-11-22 | 1996-05-21 | Margolin; Solomon B. | Compositions and methods for reparation and prevention of fibrotic lesions |
US5330562A (en) * | 1993-03-12 | 1994-07-19 | Medx, Inc. | Fluidized bed scrubber for use in gas cleaning system |
CA2496577A1 (en) | 2002-08-28 | 2004-03-11 | Intermune, Inc. | Combination therapy for treatment of fibrotic disorders |
JP4542743B2 (ja) * | 2002-12-26 | 2010-09-15 | Kdl株式会社 | ピリドン誘導体の溶液状医薬組成物 |
US20070072181A1 (en) | 2003-02-28 | 2007-03-29 | Blatt Lawrence M | Combination therapy for treating alphavirus infection and liver fibrosis |
WO2005016241A2 (en) | 2003-05-16 | 2005-02-24 | Intermune, Inc. | Synthetic chemokine receptor ligands and methods of use thereof |
WO2004103296A2 (en) | 2003-05-16 | 2004-12-02 | Intermune, Inc. | Methods of treating idiopathic pulmonary fibrosis |
US20070053877A1 (en) | 2003-08-21 | 2007-03-08 | Intermune, Inc. | Methods of treating idiopathic pulmonary fibrosis |
US7407973B2 (en) | 2003-10-24 | 2008-08-05 | Intermune, Inc. | Use of pirfenidone in therapeutic regimens |
CN1846699A (zh) | 2005-04-13 | 2006-10-18 | 中南大学湘雅医院 | 1-(取代苯基)-5-甲基-2-(1h) 吡啶酮(i)化合物用于制备抗除肾间质纤维化外其他器官纤维化或组织纤维化药物的应用 |
EP2305696A3 (en) | 2005-07-25 | 2011-10-12 | Intermune, Inc. | Macrocyclic inhibitors of Hepatitis C virus replication |
US20090170804A1 (en) | 2005-10-31 | 2009-07-02 | Roderick Phillips | Pirfenidone/toll-like receptor (tlr) agonist compositions and methods for using them to stimulate production of granulocyte colonizing stimulating factor (g-csf) |
US20070203202A1 (en) | 2005-12-02 | 2007-08-30 | Robinson Cynthia Y | Methods of reducing adverse events associated with pirfenidone therapy |
RU2008152171A (ru) | 2006-07-05 | 2010-08-10 | Интермьюн, Инк. (Us) | Новые ингибиторы вирусной репликации гепатита с |
CA2667654C (en) | 2006-12-18 | 2016-12-13 | Intermune, Inc. | Method of providing pirfenidone therapy to a patient |
US20080287508A1 (en) | 2007-05-18 | 2008-11-20 | Intermune, Inc. | Altering pharmacokinetics of pirfenidone therapy |
US7566729B1 (en) | 2008-11-10 | 2009-07-28 | Intermune, Inc. | Modifying pirfenidone treatment for patients with atypical liver function |
US8084475B2 (en) | 2009-12-04 | 2011-12-27 | Intermune, Inc. | Pirfenidone therapy and inducers of cytochrome P450 |
-
2010
- 2010-01-08 US US12/684,543 patent/US8084475B2/en active Active
- 2010-03-03 EP EP11005708A patent/EP2377537A1/en not_active Withdrawn
- 2010-03-03 RS RS20110506A patent/RS51976B/en unknown
- 2010-03-03 SI SI201030011T patent/SI2308491T1/sl unknown
- 2010-03-03 EP EP10250378A patent/EP2308491B1/en active Active
- 2010-03-03 PT PT10250378T patent/PT2308491E/pt unknown
- 2010-03-03 ES ES10250378T patent/ES2395159T3/es active Active
- 2010-03-03 DK DK10250378.6T patent/DK2308491T3/da active
- 2010-03-03 AT AT10250378T patent/ATE523197T1/de active
- 2010-03-03 PL PL10250378T patent/PL2308491T3/pl unknown
- 2010-08-17 CA CA2710014A patent/CA2710014C/en active Active
- 2010-08-23 AU AU2010212488A patent/AU2010212488B2/en not_active Revoked
- 2010-12-03 MX MX2012004528A patent/MX2012004528A/es active IP Right Grant
- 2010-12-03 GE GEAP201012737A patent/GEP20166426B/en unknown
- 2010-12-03 SG SG2012039624A patent/SG181128A1/en unknown
- 2010-12-03 EP EP20100835205 patent/EP2506849A4/en not_active Withdrawn
- 2010-12-03 PE PE2012000449A patent/PE20121348A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-12-03 US US13/513,472 patent/US8754109B2/en active Active
- 2010-12-03 TW TW099142294A patent/TWI440459B/zh not_active IP Right Cessation
- 2010-12-03 JP JP2011544702A patent/JP5753094B2/ja active Active
- 2010-12-03 TW TW101148844A patent/TW201315718A/zh unknown
- 2010-12-03 NZ NZ599246A patent/NZ599246A/en unknown
- 2010-12-03 KR KR1020127018340A patent/KR101762465B1/ko active IP Right Grant
- 2010-12-03 KR KR1020117016135A patent/KR20110091816A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-12-03 EA EA201200574A patent/EA026869B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-12-03 WO PCT/US2010/058936 patent/WO2011069089A1/en active Application Filing
-
2011
- 2011-06-09 HK HK11105854.1A patent/HK1151725A1/xx unknown
- 2011-11-16 HR HR20110853T patent/HRP20110853T1/hr unknown
- 2011-11-22 CY CY20111101128T patent/CY1112075T1/el unknown
- 2011-12-15 US US13/326,971 patent/US8648098B2/en active Active
-
2012
- 2012-01-24 SM SM201200003T patent/SMT201200003B/it unknown
- 2012-04-04 IL IL219056A patent/IL219056A/en active IP Right Review Request
- 2012-04-10 ZA ZA2012/02553A patent/ZA201202553B/en unknown
- 2012-05-22 JP JP2012116700A patent/JP2012153734A/ja active Pending
-
2014
- 2014-05-19 JP JP2014103119A patent/JP2014144980A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101762465B1 (ko) | 피르페니돈 요법 및 시토크롬 p450의 유도제 | |
ES2395155T3 (es) | Terapia con pirfenidona que evita la fluvoxamina | |
CA2819967C (en) | Use of pirfenidone concomitantly with ciprofloxacin | |
US20150342941A1 (en) | Pirfenidone therapy and inducers of cytochrome p450 | |
AU2013203397B2 (en) | Pirfenidone Therapy and Inducers of Cytochrome P450 | |
BR112012013155A2 (pt) | terapia de pirfenidona e indutores de citocromo p450 | |
ES2809182T3 (es) | Métodos de administración de terapia con pirfenidona |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A107 | Divisional application of patent | ||
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant |