MX2012004528A - Terapia con pirfenidona e inductores del citocromo p450. - Google Patents

Terapia con pirfenidona e inductores del citocromo p450.

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Abstract

La presente invención se relaciona con métodos que comprenden evitar las interacciones adversas con otras drogas para pirfenidona e inductores de CYP, tal como el hábito de fumar.

Description

TERAPIA CON PIRFENIDONA E INDUCTORES DEL CITOCROMO P450 CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con métodos de administración mejorados de una terapia con pirfenidona, que se refieren a una mayor eficacia de la pirfenidona al evitar las proteínas inductoras del citocromo P450 (CYP) que metabolizan la pirfenidona. Más específicamente, la invención se relaciona con métodos de administración de una terapia con pirfenidona que permiten evitar los inductores de CYP1A2.
ANTECEDENTES La pirfenidona es una molécula de droga pequeña cuyo nombre químico es 5-metil-l-fenil-2- (1H) -piridona. Es una molécula sintética no peptídica con un peso molecular de 185,23 Dalton. Su fórmula química se expresa como Ci2Hn 0, y su estructura y síntesis son conocidas. La pirfenidona se produce comercialmente y está siendo evaluada clínicamente como medicamento antifibrótico de amplio espectro. La pirfenidona tiene propiedades antifibróticas debido a: una menor expresión de TGF-ß, una menor expresión de TNF-a, una menor expresión de PDGF y una menor expresión de de colágeno. La pirfenidona está siendo investigada por sus beneficios terapéuticos en pacientes que sufren de condiciones de fibrosis tales como fibrosis pulmonar asociada al síndrome de Hermansky-Pudlak (HPS) y fibrosis pulmonar idiopática (IPF) . La pirfenidona está siendo investigada por su capacidad f rmacológica de prevenir o eliminar el exceso de tejido de cicatrización que aparece en la fibrosis asociada con tejidos lesionados incluyendo los de pulmones, piel, articulaciones, ríñones, glándula prostática y del hígado. La investigación básica y clínica publicada y no publicada sugiere que la pirfenidona puede hacer más lento el crecimiento progresivo de las lesiones fibróticas y prevenir la formación de nuevas lesiones fibróticas debidas a lesiones de tejidos o inhibirlos de manera segura.
Como una droga bajo investigación, la pirfenidona se provee en la forma de tabletas y cápsulas principalmente para su administración por vía oral. Se han evaluado y adoptado diversas formulaciones en estudios clínicos y en investigación así como en experimentos. Las reacciones o eventos adversos más comunes asociados con una terapia con pirfenidona (>10%) son náuseas, sarpullido, dispepsia, mareos, vómitos y reacción de fotosensibilidad, y anorexia. Muchos de estos efectos pueden interferir con las actividades diarias y la calidad de vida. Estos efectos parecen estar relacionados con la dosis. Las reacciones adversas asociadas con una terapia con pirfenidona son exacerbadas cuando se administra pirfenidona a dosis más altas. En comparación con los estudios realizados para determinar los efectos de una terapia con pirfenidona en los pacientes, se sabía relativamente poco acerca de los efectos de pirfenidona cuando se usa en combinación con otros fármacos terapéuticos. Se ha demostrado que la pirfenidona es metabolizada por isoformas de la proteína citocromo P450 (CYP) {Report on the Deliberation Results, Evaluation and Licensing División, Pharmaceutical and Food Safety Bureau, Ministry of Health Labour and Welfare, 16 de septiembre, 2008) . Específicamente, había distintas isoformas CYP (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 2E1) relacionadas con las etapas más tempranas del metabolismo oxidativo de la pirfenidona.
La actividad de las CYP en pacientes fumadores es significativamente mayor frente a sus contrapartes de no fumadores.
SÍNTESIS La invención divulgada en la presente se basa en el descubrimiento de una reacción adversa (exposición reducida a pirfenidona) en pacientes que toman pirfenidona y que también fuman .
La invención se relaciona en general con métodos mejorados de administración de pirfenidona a un paciente que necesita una terapia con pirfenidona, y con métodos para preparar o envasar medicamentos con pirfenidona, recipientes, envases y conjuntos de elementos. En cualquiera de los aspectos o formas de realización, el paciente puede sufrir de fibrosis pulmonar idiopática (IPF) y el medicamento es para el tratamiento de IPF. En cualquiera de los aspectos o formas de realización, la cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona administrada puede ser una dosificación diaria de al menos 1800 mg o 2400 mg o 2403 mg por día. En cualquiera de los aspectos de la invención, la dosificación diaria se puede administrar en dosis divididas tres veces por día o dos veces por día o, como alternativa, se administra como una dosis única una vez por día. En cualquiera de los aspectos de la invención, la pirfenidona se puede administrar con el alimento. Por ejemplo, la dosificación diaria de 2400 mg o 2403 mg de pirfenidona por día se puede administrar de la siguiente manera: 800 mg o 801 mg ingeridos tres veces por día, con el alimento.
En algunos aspectos, la invención provee un método de administración de una terapia con pirfenidona a un paciente que necesita una terapia con pirfenidona (por ejemplo, un paciente con IPF) , que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona, y evitar el uso o la administración de un inductor de un citocromo P450 (CYP) que metaboliza pirfenidona ("inductor de CYP" ) . En algunos casos, el uso o la administración del inductor de CYP se evita por al menos 2,5 horas después de la administración de la pirfenidona. En diversos casos, el CYP que metaboliza pirfenidona es el citocromo P450 1A2 (CYP1A2) . En algunas formas de realización, el inductor de CYP es un inductor fuerte de CYP1A2. La inducción de la actividad de CYP1A2 se ha informado como consecuencia de fumar cigarrillos, factores de la dieta, diversas drogas, hepatitis crónica y exposición a bifenilos polibromados y 2 , 3 , 7 , 8 -tetraclorodibenzo-p-dioxina. Landi et al. IARC Sci Publ . 1999 ; ( 148 ) : 173 - 95. Además, o en la alternativa de fumar, los inductores de CYP a discontinuar o evitar se pueden seleccionar del grupo que consiste de carbamazepina, esomeprazol, griseofulvina, insulina, lansoprazol, moricizina, omeprazol, rifampina y ritonavir. Los inductores de CYP a discontinuar o evitar pueden ser además, o como alternativa, alimentos braseados y/o vegetales cruciferas. Los inductores de CYP a discontinuar o evitar se pueden seleccionar además o como alternativa, del grupo que consiste de fenobarbital , fenitoína, primidona y hierba de San Juan.
En otros aspectos, la invención provee un método de administración de una terapia con pirfenidona a un paciente que necesita una terapia con pirfenidona, que comprende discontinuar el uso o la administración de un inductor de una CYP que metaboliza pirfenidona, p.ej. un inductor fuerte de CYP1A2, para evitar una interacción adversa de drogas (p.ej. o para evitar una exposición reducida a pirfenidona) y administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona. En una forma de realización, el paciente discontinúa el uso o la administración del inductor de CYP de manera concurrente con el comienzo de la administración de pirfenidona. En otra forma de realización, el uso o la administración del inductor de CYP se discontinúa dentro de al menos 3 días a dentro de las 4 semanas antes o después de comenzar una terapia con pirfenidona. Este período de tiempo puede permitir, p.ej., un tiempo adecuado para una disminución y retiro sin efectos adversos, si dicha disminución fuera de utilidad para el inductor de CYP. En un ejemplo, en un método de administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona a un paciente con IPF, la invención provee una mejora que comprende evitar o discontinuar la administración de un inductor de CYP que metaboliza pirfenidona y administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona. En algunas formas de realización, cuando el paciente es un fumador (p.ej., no ha dejado de fumar), el paciente evita fumar por al menos 2,5 horas después de la administración de pirfenidona.
En algunas formas de realización, el paciente es un fumador que está dejando de fumar. En diversas formas de realización, el método o uso comprende además la administración al paciente fumador de una terapia de reemplazo de nicotina u otra terapia para dejar de fumar. La terapia de reemplazo de nicotina puede comprender uno o más entre un parche de nicotina, una goma de mascar de nicotina, una pastilla de nicotina, un aerosol nasal de nicotina y un inhalador de nicotina. El método puede comprender además o como alternativa administrar clorhidrato de buproprión (Zyban®) o varencilina (Chantix®) .
Así, un aspecto de la invención provee pirfenidona para su uso en el tratamiento de un paciente que necesita una terapia con pirfenidona, caracterizado porque dicho tratamiento comprende evitar, discontinuar o contraindicar el uso concomitante o la co-administración de un inductor fuerte de citocromo P450 1A2 (CYP1A2) . El uso concomitante o la coadministración se evita, se discontinúa o se contraindica con el fin de evitar la exposición reducida (disminuida) de una pirfenidona, o el potencial de una exposición reducida a pirfenidona. La administración de pirfenidona en pacientes que fuman de manera concomitante da como resultado un 50% de disminución aproximadamente en la exposición a pirfenidona (AUC0-~) , en promedio, en comparación con pacientes que no fuman. Se comprenderá que cualquiera de los aspectos o formas de realización o ejemplos descritos en la presente con respecto a métodos de tratamiento se aplica a este aspecto de la invención que provee pirfenidona para su uso en el tratamiento de un paciente. Por ejemplo, el paciente puede ser un paciente con IPF, y la cantidad terapéuticamente eficaz administrada puede ser al menos 1800 mg o 2400 ó 2403 mg por día. A modo de otro ejemplo, el inductor fuerte de CYP1A2 puede ser cualquiera que sea conocido en el arte o cualquiera de los inductores fuertes de CYP1A2 que se describen en la presente.
De manera similar, un aspecto relacionado adicional de la invención provee el uso de pirfenidona en la elaboración de un medicamento para tratar un paciente que necesita una terapia con pirfenidona, caracterizado porque el tratamiento comprende evitar o discontinuar el uso concomitante o la co-administración de un inductor fuerte de citocromo P450 1A2 (CYP1A2) para evitar una exposición reducida a pirfenidona. Se comprenderá que cualquiera de los aspectos o formas de realización o ejemplos descritos en la presente con respecto a los métodos de tratamiento se aplica a este aspecto de la invención que provee el uso de pirfenidona en la elaboración de un medicamento. Por ejemplo, el paciente puede ser un paciente con IPF, y la cantidad terapéuticamente eficaz administrada puede ser al menos 1800 mg o, más específicamente, 2400 ó 2403 mg por día. A modo de otro ejemplo, el inductor fuerte de CYP1A2 puede ser cualquiera que sea conocido en el arte o cualquiera de los inductores fuertes de CYP1A2 que se describen en la presente.
Según se usa en la presente, se entiende que el "uso concomitante" se refiere indistintamente a una administración concurrente o a una co-administración. Por consiguiente, se considera que los términos abarcan la administración simultánea, o en diferentes tiempos, y por la misma ruta o por rutas diferentes, siempre que los dos agentes se administren de manera tal que permita que ambos agentes afectarán el cuerpo al mismo tiempo. Por ejemplo, el uso concomitante se puede referir a una medicación administrada de manera concomitante, ya sea si fue prescripta por el mismo profesional o por uno diferente, o para la misma indicación o para una indicación diferente.
En algunas formas de realización, el paciente es un paciente que necesita una terapia con un inductor de CYP1A2, por ejemplo un inductor fuerte de CYP1A2. En algunas formas de realización, el paciente es u paciente que fue o que es un fumador. En algunas formas de realización, el paciente es un paciente que fue fumador inmediatamente antes de comenzar la administración de pirfenidona. En algunas formas de' realización, el paciente que necesita una terapia con pirfenidona es un paciente que evita el uso concomitante o la co-adrainistración de un inductor fuerte de citocromo P450 1A2 (CYP1A2) . En algunas formas de realización, el paciente es un paciente que ha sido o que es un fumador, y el paciente está evitando fumar cuando usa pirfenidona. En algunas formas de realización, el paciente que necesita una terapia con pirfenidona es un fumador que está dejando de fumar para evitar una exposición reducida a pirfenidona. En formas de realización ejemplares, el paciente discontinuó su hábito de fumar dentro de las 4 semanas antes de la administración de pirfenidona, o de manera concurrente con el comienzo de la administración de pirfenidona. Se comprenderá que cualquiera de los aspectos o formas de realización o ejemplos descritos en la presente con respecto a los métodos de tratamiento se aplica a este aspecto de la invención que provee la caracterización de los pacientes que serán tratados con pirfenidona .
En aún otros aspectos, un método de administración de una terapia con pirfenidona a un paciente que necesita de pirfenidona comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona al paciente, y cualquiera entre uno, dos, tres o más de lo siguiente: (a) avisar al paciente de que se deberían evitar o discontinuar los inductores de CYP que metabolizan pirfenidona, o de que los inductores de CYP están contraindicados ; (fc>) avisarle al paciente debería evitar o discontinuar su hábito de fumar; (c) avisarle al paciente que la co-administración de pirfenidona con un inductor de CYP que metaboliza pirfenidona puede alterar el efecto terapéutico de la pirfenidona; (d) avisarle al paciente que la administración de pirfenidona en pacientes que fuman da como resultado un 50% de disminución en la exposición a pirfenidona en comparación con los pacientes que no fuman; y (e) avisarle al paciente que el hábito de fumar puede dar como resultado una menor exposición a pirfenidona debido al potencial del hábito de fumar de inducir el metabolismo de CYP1A2.
En el caso del paciente que fuma, el método puede comprender además recomendarle al paciente considerar una terapia de reemplazo de nicotina en lugar de fumar y/o alentar al paciente que abandone el hábito de fumar antes del tratamiento con pirfenidona.
En algunas formas de realización, se provee un método para reducir la toxicidad del tratamiento con pirfenidona en un paciente, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona al paciente y recomendarle al paciente cualquiera de los consejos anteriores .
En algunas formas de realización, se provee un método para mejorar la seguridad del tratamiento con pirfenidona en un paciente que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona al paciente y recomendarle al paciente cualquiera de los consejos anteriores .
En algunas formas de realización, se provee un método para reducir una interacción adversa de drogas con el tratamiento con pirfenidona en un paciente (por ejemplo, para evitar una exposición reducida a pirfenidona) , que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona al paciente y recomendarle al paciente cualquiera de los consejos anteriores.
Por consiguiente, en algunas formas de realización se evita, discontinúa o contraindica el uso concomitante o la coadministración de inductores fuertes de CYP1A2 con el fin de: (a) evitar el potencial de un efecto terapéutico alterado de pirfenidona y/o (b) evitar la exposición reducida o el potencial de una exposición reducida y/o (c) reducir la toxicidad del tratamiento con pirfenidona y/o (d) mejorar la seguridad del tratamiento con pirfenidona y/o (e) reducir la interacción adversa de drogas asociadas con el tratamiento con pirfenidona.
En algunas formas de realización se evita, discontinúa o contraindica el hábito de fumar con el fin de evitar un 50% de disminución en la exposición a pirfenidona en comparación con los pacientes que no fuman.
DESCRIPCIÓN BREVE DE LA FIGURA La Figura 1 muestra un gráfico de puntos simétrico de estimaciones del AUC0-~ por día de estudio: los círculos indican fumadores, los triángulos indican no fumadores.
DESCRIPCIÓN DETALLADA La pirfenidona es un agente anti-fibrótico activo por vía oral. Los resultados de los experimentos in vitro indicaron que la pirfenidona es metabolizada primariamente por CYP1A2 (48% aproximadamente) , con la contribución múltiples CYP adicionales (cada una <13%) (es decir, 1A1, 2A6 , 2B6, 2C8, 2C9, 2C18, 2C19, 2D6, 2E1, 2J2 , 3A4 , 3A5 , 4A11 y 4F2) . La administración oral de pirfenidona da como resultado la formación de cuatro metabolitos, 5 hidroximetil-pirfenidona, 5-carboxi-pirfenidona, 4 ' -hidroxi-pirfenidona y el metabolito 5 O-acilglucurónido de la 5-carboxi-pirfenidona . En humanos, solamente hay pirfenidona y 5-carboxi-pirfenidona en plasma en cantidades significativas; ninguno de los demás metabolitos aparecen en cantidades suficientes como para permitir un análisis PK. No hay metabolitos únicos de humanos .
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" , según se usa en la presente, se refiere a una cantidad de un compuesto suficiente para tratar, aliviar o prevenir la enfermedad o condición identificada, o para exhibir un efecto terapéutico, profiláctico o inhibidor detectable. El efecto se puede detectar, por ejemplo, mediante una mejora en la condición clínica o mediante una reducción de los síntomas. La cantidad eficaz precisa para un sujeto dependerá del peso corporal, del tamaño y del estado de salud del sujeto,- de la naturaleza y la extensión de la condición; y del fármaco terapéutico o la combinación de fármacos terapéuticos seleccionados para la administración.
Según se usa en la presente, un paciente "que necesita de una terapia con pirfenidona" es un paciente que se beneficiaría con la administración de pirfenidona. El paciente puede sufrir de cualquier enfermedad o condición para la cual puede ser de utilidad una terapia con pirfenidona en el alivio de sus síntomas. Dichas enfermedades o condiciones incluyen fibrosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática, neumonía intersticial idiopática, enfermedades pulmonares autoinmunes, hipertrofia de próstata benigna, infarto coronario o de miocardio, fibrilación auricular, infarto de cerebro, fibrosis miocárdica, fibrosis musculoesquelético, adherencias post-quirúrgicas , cirrosis hepática, enfermedad fibrótica renal, enfermedad fibrótica vascular, escleroderma, síndrome de Hermansky-Pudlak, neurofibromatosis , mal de Alzheimer, retinopatía diabética y/o lesiones de la piel, fibrosis de nodulo linfático asociada con VIH, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , fibrosis pulmonar inflamatoria, artritis reumatoide; espondilitis reumatoide; osteoartritis ; gota, otras condiciones artríticas; sepsis; shock séptico; shock endotóxico,- sepsis Gram-negativa; síndrome de shock tóxico; síndrome de dolor miofacial (MPS) ; shigellosis ; asma; síndrome de dificultad respiratoria de adultos; enfermedad de intestino inflamatorio; enfermedad de Crohn; psoriasis; eczema; colitis ulcerosa; nefritis glomerular; escleroderma; tiroiditis crónica; enfermedad de Grave; enfermedad de Ormond; gastritis autoinmune; miastenia grave; anemia hemolítica autoinmune; neutropenia autoinmune; trombocitopenia; fibrosis pancreática; hepatitis crónica activa incluyendo fibrosis hepática; enfermedad renal aguda y crónica; fibrosis renal; nefropatía diabética; síndrome de intestino irritable; piresis; restenosis; malaria cerebral; accidente cerebrovascular y lesión isquémica; traumatismo neural; mal de Alzheimer; enfermedad de Huntington; mal de Parkinson; dolor agudo y crónico; alergias, incluyendo rinitis alérgica y conjuntivitis alérgica; hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardíaca crónica; síndrome coronario agudo; caquexia; malaria; lepra; leishmaniasis ; enfermedad de Lyme; síndrome de Reiter; sinovitis aguda; degeneración muscular, bursitis; tendonitis; tenosinovitis ; síndrome de hernia, ruptura o prolapso de disco intervertebral; osteopetrosis ; trombosis; silicosis; sarcosis pulmonar; enfermedades de resorción ósea, tales como osteoporosis o trastornos óseos relacionados con mieloma múltiple; cáncer incluyendo, pero en un sentido no limitativo, carcinoma de mama metastásico, carcinoma colorrectal, melanoma maligno, cáncer gástrico y cáncer de pulmón de células no pequeñas; reacción de injerto-versus-huésped; y enfermedades autoinmunes, tales como esclerosis múltiple, lupus y fibromialgia; SIDA y otras enfermedades virales tales como Herpes zoster, Herpes simplex I o II, virus de la influenza, síndrome respiratorio agudo severo (SARS) y citomegalovirus ; y diabetes mellitus. Además, los métodos de las formas de realización se pueden usar para tratar trastornos proliferativos (incluyendo hiperplasias tanto benignas como malignas) , incluyendo leucemia mielogénica aguda, leucemia mielogénica crónica, sarcoma de Kaposi, melanoma metastásico, mieloma múltiple, cáncer de mama, incluyendo carcinoma de mama metastásico; carcinoma colorrectal; melanoma maligno; cáncer gástrico; cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) ; metástasis óseos y semejantes; trastornos de dolor incluyendo dolor neuromuscular, cefalea, dolor por el cáncer, dolor dental, y dolor por artritis; trastornos angiogénicos incluyendo angiogénesis de tumores sólidos, neovascularización ocular y hemangioma infantil; condiciones asociadas con las vías de señalización de la ciclooxigenasa y la lipoxigenasa, incluyendo condiciones asociadas con la prostaglandina endoperóxido sintasa-2 (incluyendo edema, fiebre, analgesia y dolor); hipoxia de órganos; agregación de plaquetas inducida por trombina; enfermedades por protozoarios .
Según se usa en la presente, se contempla que el término "evitar" y formas del mismo es una alternativa de los términos abstener, desistir, prescindir y refrenar, y formas de los mismos. Según se usa en la presente, se contempla que el término "discontinuar" y formas del mismo es una alternativa de los términos cesar, detener, suspender y dejar.
Preferentemente, un inductor de CYP que metaboliza pirfenidona o un inductor fuerte de CYP1A2 es aquel que disminuye los valores de AUC en plasma para pirfenidona en un 30% o más. Un inductor fuerte de CYP que metaboliza pirfenidona, por ejemplo, un inductor fuerte de CYP1A2 , es preferentemente aquel que disminuye los valores de AUC en plasma para pirfenidona en un 50% o más.
En algunas formas de realización, se normaliza el efecto de un inductor de CYP sobre el metabolismo de pirfenidona en un paciente individual basado en el área de superficie corporal (BSA) del paciente. El BSA se puede calcular usando la altura y el peso del paciente. En formas de realización específicas, el efecto normalizado del inductor de CYP es al menos un 30% o al menos un 50% de disminución de los valores de AUC de la pirfenidona.
Inductores de CYP En cualquiera de las formas de realización que se describen en la presente incluyendo, pero en un sentido no limitativo, la pirfenidona para uso en el tratamiento de un paciente, el uso de pirfenidona en la elaboración de un medicamento para tratar un paciente que necesita una terapia con pirfenidona, métodos de tratamiento que comprenden recomendaciones, advertencias, discontinuación o titulación de dosis de manera descendente, los envases y conjuntos de elementos y/o los métodos para preparar o envasar pirfenidona, la pirfenidona, usos, métodos, envases, conjuntos de elementos, recomendaciones, advertencias, discontinuación o titulación de dosis, no sólo se aplican con el hábito de fumar sino también con cualquier otra actividad o droga que induce una CYP que metaboliza pirfenidona, incluyendo CYP1A2. El inductor de CYP pueden ser carnes braseadas o verduras cruciferas. Además, o como alternativa, el inductor de CYP puede ser uno o más entre fenobarbital, fenitoína, primidona o hierba de San Juan. Además, o como alternativa, el inductor de CYP puede ser uno o más entre carbamazepina, esomeprazol, griseofulvina, insulina, lansoprazol, moricizina, omeprazol, rifampina o ritonavir.
Evitar, discontinuar o contraindicar la administración de un inductor de CYP para evitar interacciones adversas de otras drogas con pirfenidona (por ejemplo, para evitar una exposición reducida a pirfenidona) En algunos aspectos, la invención provee un método de administración de una terapia con pirfenidona a un paciente que necesita una terapia con pirfenidona o pirfenidona para su uso en el tratamiento de un paciente que necesita una terapia con pirfenidona (p.ej., un paciente con IPF) , que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona, y evitar el uso o la administración (p.ej., el uso concomitante o la co-admi-nistración) de un inductor de CYP que metaboliza pirfenidona (p.ej., CYP1A2) . En algunas formas de realización, el inductor de CYP es el hábito de fumar (p. ej . , la inhalación del humo de material orgánico en combustión, en particular tabaco o marihuana) , como resultado de los hidrocarbonos aromáticos policíclicos contenidos en dicho humo.
En otros aspectos, la invención provee un método de administración de una terapia con pirfenidona a un paciente que necesita una terapia con pirfenidona, o pirfenidona para su uso en el tratamiento de un paciente que necesita una terapia con pirfenidona, que comprende discontinuar la administración (por ejemplo, la co-administración) de una droga que es un inductor de CYP1A2 para evitar una interacción adversa de drogas (por ejemplo, para evitar una exposición reducida a pirfenidona) , y administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona.
En un ejemplo, en un método de administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona a un paciente con IPF, o pirfenidona para su uso en el tratamiento de un paciente que necesita una terapia con pirfenidona, la invención provee una mejora que comprende evitar o discontinuar la administración (p.ej., el uso concomitante o la co-administración) de un inductor de CYP y administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona.
En algunas formas de realización, el inductor de CYP se discontinúa de manera concurrente con el comienzo de la administración de pirfenidona. En otras formas de realización, el inductor de CYP se discontinúa dentro de al menos 3 días antes de comenzar una terapia con pirfenidona. En otra forma de realización, el inductor de CYP se puede discontinuar dentro de hasta 4 semanas antes de comenzar una terapia con pirfenidona. En otra forma de realización, el inductor de CYP se discontinúa dentro de los 3 días después de comenzar una terapia con pirfenidona, opcionalmente hasta 4 semanas después de comenzar una terapia con pirfenidona. Estos períodos de tiempo, p.ej., pueden permitir un tiempo adecuado para la disminución y el retiro sin efectos adversos .
En las formas de realización en las cuales el inductor de CYP se discontinúa para evitar una interacción adversa de drogas (por ejemplo, para evitar una exposición reducida a pirfenidona) , donde el inductor de CYP preferentemente se discontinúa dentro de al menos 3 días antes de comenzar una terapia con pirfenidona. En diversas formas de realización, el inductor de CYP se discontinúa dentro de al menos 4 días o al menos 5 días o al menos 6 días o al menos 7 días (o una semana) o al menos 8 días o al menos 9 días o al menos 10 días o al menos 11 días o al menos 12 días o al menos 13 días o al menos 14 días (o dos semanas) o al menos 15 días o al menos 16 días o al menos 17 días o al menos 18 días o al menos 19 días o al menos 20 días o al menos 21 días (o tres semanas) o al menos 22 días o al menos 23 días o al menos 24 días o al menos 25 días o al menos 26 días o al menos 27 días o al menos 28 días (o cuatro semanas) o al menos 29 días o al menos 30 días o al menos un mes, antes de comenzar una terapia con pirfenidona. En algunas formas de realización, el inductor de CYP se discontinúa no antes que mes, 3 semanas , 2 semanas o 1 semana antes de comenzar una terapia con pirfenidona. Preferentemente, se deja tiempo suficiente para la disminución y/o el retiro del inductor de CYP.
En las formas de realización donde el inductor de CYP no se puede discontinuar o no se discontinúa antes de la terapia con pirfenidona, el inductor de CYP preferentemente se discontinúa dentro de al menos 3 días después de comenzar una terapia con pirfenidona. En diversas formas de realización, el inductor de CYP se discontinúa dentro de al menos 4 días o al menos 5 días o al menos 6 días o al menos 7 días (o una semana) o al menos 8 días o al menos 9 días o al menos 10 días o al menos 11 días o al menos 12 días o al menos 13 días o al menos 14 días (o dos semanas) o al menos 15 días o al menos 16 días o al menos 17 días o al menos 18 días o al menos 19 días o al menos 20 días o al menos 21 días (o tres semanas) o al menos 22 días o al menos 23 días o al menos 24 días o al menos 25 días o al menos 26 días o al menos 27 días o al menos 28 días (o cuatro semanas) o al menos 29 días o al menos 30 días o al menos un mes, después de comenzar una terapia con pirfenidona. En algunas formas de realización, el inductor de CYP se discontinúa no más que un mes, 3 semanas, 2 semanas o 1 semana después de comenzar una terapia con pirfenidona.
En las formas de realización en las cuales el paciente discontinuó su hábito de fumar para evitar una interacción adversa de drogas (por ejemplo, para evitar una exposición reducida a pirfenidona) , el hábito de fumar preferentemente se discontinúa dentro de al menos 3 días antes de comenzar una terapia con pirfenidona. En diversas formas de realización, el paciente discontinuó su hábito de fumar dentro de al menos 4 días o al menos 5 días o al menos 6 días o al menos 7 días (o una semana) o al menos 8 días o al menos 9 días o al menos 10 días o al menos 11 días o al menos 12 días o al menos 13 días o al menos 14 días (o dos semanas) o al menos 15 días p al menos 16 días o al menos 17 días o al menos 18 días o al menos 19 días o al menos 20 días o al menos 21 días (o tres semanas) o al menos 22 días o al menos 23 días o al menos 24 días o al menos 25 días o al menos 26 días o al menos 27 días o al menos 28 días (o cuatro semanas) o al menos 29 días o al menos 30 días o al menos un mes, antes de comenzar una terapia con pirfenidona. En algunas formas de realización, el paciente discontinuó su hábito de fumar no antes que un mes, 3 semanas, 2 semanas o 1 semana antes de comenzar una terapia con pirfenidona. Preferentemente, se deja tiempo suficiente para la disminución y/o el retiro del hábito de fumar.
En las formas de realización en las cuales el paciente no puede o no discontinúa el hábito de fumar antes de la terapia con pirfenidona, el hábito de fumar preferentemente se discontinúa dentro de al menos 3 días después de comenzar una terapia con pirfenidona. En diversas formas de realización, el paciente discontinuó su hábito de fumar dentro de al menos 4 días o al menos 5 días o al menos 6 días o al menos 7 días (o una semana) o al menos 8 días o al menos 9 días o al menos 10 días o al menos 11 días o al menos 12 días o al menos 13 días o al menos 14 días (o dos semanas) o al menos 15 días o al menos 16 días o al menos 17 días o al menos 18 días o al menos 19 días o al menos 20 días o al menos 21 días (o tres semanas) o al menos 22 días o al menos 23 días o al menos 24 días o al menos 25 días o al menos 26 días o al menos 27 días o al menos 28 días (o cuatro semanas) o al menos 29 días o al menos 30 días o al menos un mes, después de comenzar una terapia con pirfenidona. En algunas formas de realización, el paciente discontinuó su hábito de fumar no más que un mes, 3 semanas, 2 semanas o 1 semana después de comenzar una terapia con pirfenidona.
El paciente preferentemente evita el uso del inductor de CYP para dejar un tiempo suficiente . para que se absorba sustancialmente la dosis completa de pirfenidona en el cuerpo del paciente. La pirfenidona tiene una vida media en suero en humanos de entre 2 y 3 horas aproximadamente . Por consiguiente, el paciente evita preferentemente el uso del inductor de CYP, por ejemplo, durante al menos 2,5 horas después de la administración de la pirfenidona. El paciente también puede evitar el uso del inductor de CYP durante al menos 3 horas, al menos 3,5 horas, al menos 4 horas, al menos 4,5 horas o al menos 5 horas después de la administración de la pirfenidona. Por ejemplo, en las formas de realización donde el paciente es un fumador, el paciente puede evitar el hábito de fumar durante al menos 2,5 horas, al menos 3 horas, al menos 3,5 horas, al menos 4 horas, al menos 4,5 horas o al menos 5 horas, después de la administración de la pirfenidona. De manera similar, el paciente evita preferentemente el uso del inductor de CYP durante al menos 1, 2, 3 ó 4 vidas medias séricas del inductor de CYP antes del uso de pirfenidona.
Selección de una droga o terapia alternativa para su administración de manera concurrente con una terapia con pirfenidona En algunos aspectos, la invención provee un método de administración de una terapia con pirfenidona a un paciente que necesita una terapia con pirfenidona y que necesita de una terapia con una droga que es un inductor de CYP, tal como un inductor de CYP1A2, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona al paciente, y administrar una terapia alternativa que no es un inductor de CYP.
En otros aspectos, la invención provee un método de administración de una terapia con pirfenidona a un paciente que fuma y que necesita de una terapia con pirfenidona, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona al paciente, y administrar una terapia para detener el hábito de fumar, por ejemplo una terapia de reemplazo de nicotina. La terapia de reemplazo de nicotina puede ser cualquier fuente de nicotina y puede incluir un parche de nicotina, una goma de mascar de nicotina, una pastilla de nicotina, un aerosol nasal de nicotina y un inhalador de nicotina. Además, o como alternativa, el método puede incluir la administración de una droga para asistir en el cese del hábito de fumar. Los ejemplos no limitativos de drogas para dejar el hábito de fumar incluyen, pero en un sentido no limitativo, clorhidrato de bupropión (Zyban®) o vareniclina (Chantix®) .
Mejora de la administración de pirfenidona mediante recomendaciones o advertencias al paciente Se puede mejorar la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona a un paciente que necesita una terapia con pirfenidona. En algunas formas de realización, se le avisa al paciente que la co-administración de pirfenidona con un inductor de CYP que metaboliza pirfenidona puede alterar el perfil del efecto terapéutico o de reacciones adversas de pirfenidona (p.ej., puede reducir la exposición a pirfenidona) . En algunas formas de realización, se le avisa al paciente que la adminis ración de pirfenidona y el hábito de fumar pueden alterar el perfil del efecto terapéutico o las reacciones adversas de pirfenidona (p.ej., puede reducir la exposición a pirfenidona).
En algunas formas de realización, se le avisa al paciente que la co-administración de pirfenidona con una droga que es un inductor de CYP1A2 puede alterar el perfil del efecto terapéutico o de reacciones adversas de pirfenidona (por ejemplo, puede reducir la exposición a pirfenidona). En algunas formas de realización, se le avisa al paciente que la co-administración de pirfenidona con un inductor de CYP1A2 puede alterar el perfil del efecto terapéutico o de reacciones adversas de pirfenidona (por ejemplo, puede reducir la exposición a pirfenidona) .
En algunas formas de realización, se le avisa al paciente que el uso de pirfenidona en pacientes que fuman puede alterar el perfil del efecto terapéutico o de reacciones adversas de pirfenidona (p.ej., puede reducir la exposición a pirfenidona) . En algunas formas de realización, se le avisa al paciente que el uso de pirfenidona en pacientes que fuman da como resultado o puede dar como resultado un 50% de disminución en la exposición a pirfenidona.
Modificaciones de la. dosis y dosificación En diversas formas de realización, se provee un método de administración de pirfenidona y un inductor de CYP que metaboliza pirfenidona (p.ej., CYP1A2) en donde al paciente se le administra una cantidad terapéuticamente eficaz del inductor y una dosificación de pirfenidona que es mayor con relación a un paciente que toma el inductor. En algunos aspectos, dicho incremento de la dosificación de pirfenidona es mayor que 2400 mg/día. Por ejemplo, dicha dosificación incrementada es de aproximadamente 2670 mg por día, 2937 mg por día, 3204 mg por día, 3471 mg por día o 3738 mg por día (p.ej., 10, 11, 12, 13 ó 14 cápsulas por día, donde cada cápsula comprende aproximadamente 267 mg) o mayor. En otro ejemplo, la dosificación se incrementa entre aproximadamente 2400 mg o 2403 mg por día y aproximadamente 4800 mg o 4806 mg por día. En algunas formas de realización, al paciente ya se le está administrando un inductor de CYP. En otras formas de realización, al paciente ya se le está administrando pirfenidona. En formas de realización relacionadas, la dosificación de pirfenidona se aumenta antes de la administración del inductor de CYP.
En las formas de realización en donde el paciente evita o discontinúa el uso del inductor de CYP, la cantidad de pirfenidona administrada preferentemente es de al menos 1800 mg o 2400 ó 2403 mg/día. La pirfenidona se puede administrar en dosis que comprenden una cantidad total de entre aproximadamente 2400 mg y aproximadamente 3800 mg o 4800 mg por día. La dosificación se puede dividir en dos o tres dosis en el transcurso del día o se puede administrar como una sola dosis diaria. Las cantidades específicas de la cantidad diaria total del fármaco terapéutico contemplado para los métodos divulgados incluyen aproximadamente 2400 mg, aproximadamente 2450 mg, aproximadamente 2500 mg, aproximadamente 2550 mg, aproximadamente 2600 mg, aproximadamente 2650 mg, aproximadamente 2670 mg, aproximadamente 2700 mg, aproximadamente 2750 mg, aproximadamente 2800 mg, aproximadamente 2850 mg, aproximadamente 2900 mg, aproximadamente 2937 mg, aproximadamente 2950 mg, aproximadamente 3000 mg, aproximadamente 3050 mg, aproximadamente 3100 mg, aproximadamente 3150 mg, aproximadamente 3200 mg, aproximadamente 3204 mg, aproximadamente 3250 mg, aproximadamente 3300 mg, aproximadamente 3350 mg, aproximadamente 3400 mg, aproximadamente 3450 mg, aproximadamente 3471 mg, aproximadamente 3500 mg, aproximadamente 3550 mg, aproximadamente 3600 mg, aproximadamente 3650 mg, aproximadamente 3700 mg, aproximadamente 3738 mg, aproximadamente 3750 mg y aproximadamente 3800 mg.
Las dosificaciones de pirfenidona se pueden administrar ', como alternativa, como una dosis medida en mg/kg. Se contemplan dosis en mg/kg de los fármacos terapéuticos incluyen entre aproximadamente 1 mg/kg y aproximadamente 40 mg/kg. Los rangos de dosis específicos en mg/kg incluyen entre aproximadamente 1 mg/kg y aproximadamente 20 mg/kg, entre aproximadamente 5 mg/kg y aproximadamente 20 mg/kg, entre aproximadamente 10 mg/kg y aproximadamente 20 mg/kg, entre aproximadamente 10 mg/kg y aproximadamente 30 entre aproximadamente 15 mg/kg y aproximadamente 25 mg/kg . Otros rangos de dosis específicos incluyen entre aproximadamente 1 mg/kg y aproximadamente 35 mg/kg. Las dosis específicas contempladas incluyen aproximadamente 1 mg/kg, aproximadamente 2 mg/kg, aproximadamente 3 mg/kg, aproximadamente 4 mg/kg, aproximadamente 5 mg/kg, aproximadamente 6 mg/kg, aproximadamente 7 mg/kg, aproximadamente 8 mg/kg, aproximadamente 9 mg/kg, aproximadamente 10 mg/kg, aproximadamente 11 mg/kg, aproximadamente 12 mg/kg, aproximadamente 13 mg/kg, aproximadamente 14 mg/kg, aproximadamente 15 mg/kg, aproximadamente 16 mg/kg, aproximadamente 17 mg/kg, aproximadamente 18 mg/kg, aproximadamente 19 mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg, aproximadamente 21 mg/kg, aproximadamente 22 mg/kg, aproximadamente 23 mg/kg, aproximadamente 24 mg/kg, aproximadamente 25 mg/kg, aproximadamente 26 mg/kg, aproximadamente 27 mg/kg, aproximadamente 28 mg/kg, aproximadamente 29 mg/kg, aproximadamente 30 mg/kg, aproximadamente 31 mg/kg, aproximadamente 32 mg/kg, aproximadamente 33 mg/kg, aproximadamente 34 mg/kg, aproximadamente 35 mg/kg, aproximadamente 36 mg/kg, aproximadamente 37 mg/kg, aproximadamente 38 mg/kg, aproximadamente 39 mg/kg, aproximadamente 40 mg/kg.
En un aspecto de un uso o de un método descrito en la presente, la cantidad de dosificación de pirfenidona se toma con un alimento. En otro aspecto, se le instruye al paciente administrar la dosificación de pirfenidona con un alimento. En algunas formas de realización, se provee un método para optimizar una terapia con pirfenidona que comprende titular la dosificación de pirfenidona administrada a un paciente de manera ascendente con relación a una dosificación administrada previamente al paciente, en donde la coadministración de un inductor de CYP que metaboliza pirfenidona al paciente no da como resultado una menor exposición a pirfenidona. En algunas formas de realización, la dosis se incrementa en aproximadamente 100 mg/día. En otras formas de realización, la dosis se incrementa en aproximadamente 150 mg/día o aproximadamente 200 mg/día, o aproximadamente 250 mg/día o aproximadamente 267 mg/día, o aproximadamente 300 mg/día o aproximadamente 350 mg/día, o aproximadamente 400 mg/día o aproximadamente 450 mg/día, o aproximadamente 500 mg/día o aproximadamente 550 mg/día, o aproximadamente 600 mg/día o aproximadamente 650 mg/día, o aproximadamente 700 mg/día o aproximadamente 750 mg/día, o aproximadamente 800 mg/día o aproximadamente 850 mg/día, o aproximadamente 900 mg/día o aproximadamente 950 mg/día o aproximadamente 1000 mg/día o aproximadamente 1050 mg/día o aproximadamente 1100 mg/día o aproximadamente 1150 mg/día o aproximadamente 1200 mg/día o aproximadamente 1250 mg/día o aproximadamente 1300 mg/día o aproximadamente 1350 mg/día o aproximadamente 1400 mg/día o aproximadamente 1450 mg/día o aproximadamente 1500 mg/día o aproximadamente 1600 mg/día o aproximadamente 1650 mg/día o aproximadamente 1700 mg/día o aproximadamente 1750 mg/día o aproximadamente 1800 mg/día o aproximadamente 1850 mg/día o aproximadamente 1900 mg/día o aproximadamente 1950 mg/día o aproximadamente 2000 mg/día o aproximadamente 2050 mg/día o aproximadamente 2100 mg/día o aproximadamente 2150 mg/día o aproximadamente 2200 mg/día o aproximadamente 2250 mg/día o aproximadamente 2300 mg/día o aproximadamente 2350 mg/día o aproximadamente 2400 mg/día o más. Por ejemplo, la dosificación se incrementa entre aproximadamente 2400 mg o 2403 mg por día y aproximadamente 4800 mg o 4806 mg por día. A modo de otro ejemplo, la dosificación se incrementa entre aproximadamente 1800 mg por día y aproximadamente 3600 mg por día.
En algunas formas de realización, se provee un método para optimizar una terapia con pirfenidona que comprende titular la dosificación de pirfenidona administrada a un paciente de manera ascendente con relación a una dosificación administrada previamente al paciente, en donde la coadministración de una droga que es un inductor de CYP1A2 al paciente no da como resultado una menor exposición a pirfenidona. En algunas formas de realización, la dosis se incrementa en aproximadamente 100 mg/día. En otras formas de realización, la dosis se incrementa en aproximadamente 150 mg/día o aproximadamente 200 mg/día, o aproximadamente 250 mg/día o aproximadamente 267 mg/día, o aproximadamente 300 mg/día o aproximadamente 350 mg/día, o aproximadamente 400 mg/día o aproximadamente 450 mg/día, o aproximadamente 500 mg/día o aproximadamente 550 mg/día, o aproximadamente 600 mg/día o aproximadamente 650 mg/día, o aproximadamente 700 mg/día o aproximadamente 750 mg/día, o aproximadamente 800 mg/día o aproximadamente 850 mg/día, o aproximadamente 900 mg/día o aproximadamente 950 mg/día o aproximadamente 1000 mg/día o aproximadamente 1050 mg/día o aproximadamente 1100 mg/día o aproximadamente 1150 mg/día o aproximadamente 1200 mg/día o aproximadamente 1250 mg/día o aproximadamente 1300 mg/día o aproximadamente 1350 mg/día o aproximadamente 1400 mg/día o aproximadamente 1450 mg/día o aproximadamente 1500 mg/día o aproximadamente 1600 mg/día o aproximadamente 1650 mg/día o aproximadamente 1700 mg/día o aproximadamente 1750 mg/día o aproximadamente 1800 mg/día o aproximadamente 1850 mg/día o aproximadamente 1900 mg/día o aproximadamente 1950 mg/día o aproximadamente 2000 mg/día o aproximadamente 2050 mg/día o aproximadamente 2100 mg/día o aproximadamente 2150 mg/día o aproximadamente 2200 mg/día o aproximadamente 2250 mg/día o aproximadamente 2300 mg/día o aproximadamente 2350 mg/día o aproximadamente 2400 mg/día o más. Por ejemplo , la dosificación se incrementa entre aproximadamente 2400 mg o 2403 mg por día y aproximadamente 4800 mg o 4806 mg por día. A modo de otro ejemplo, la dosificación se incrementa entre aproximadamente 1800 mg por día y aproximadamente 3600 mg por día .
En algunas formas de realización, se provee un método para optimizar una terapia con pirfenidona que comprende titular la dosificación de pirfenidona administrada a un paciente de manera ascendente con relación a una dosificación administrada previamente al paciente, en donde la coadministración de un inductor de CYP1A2 al paciente no da como resultado una menor exposición a pirfenidona. En algunas formas de realización, la dosis se incrementa en aproximadamente 100 mg/día. En otras formas de realización, la dosis se incrementa en aproximadamente 150 mg/día o aproximadamente 200 mg/día, o aproximadamente 250 mg/día o aproximadamente 267 mg/día, o aproximadamente 300 mg/día o aproximadamente 350 mg/día, o aproximadamente 400 mg/día o aproximadamente 450 mg/día, o aproximadamente 500 mg/día o aproximadamente 550 mg/día, o aproximadamente 600 mg/día o aproximadamente 650 mg/día, o aproximadamente 700 mg/día o aproximadamente 750 mg/día, o aproximadamente 800 mg/día o aproximadamente 850 mg/día, o aproximadamente 900 mg/día o aproximadamente 950 mg/día o aproximadamente 1000 mg/día o aproximadamente 1050 mg/día o aproximadamente 1100 mg/día o aproximadamente 1150 mg/día o aproximadamente 1200 mg/día o aproximadamente 1250 mg/día o aproximadamente 1300 mg/día o aproximadamente 1350 mg/día o aproximadamente 1400 mg/día o aproximadamente 1450 mg/día o aproximadamente 1500 mg/día o aproximadamente 1600 mg/día o aproximadamente 1650 mg/día o aproximadamente 1700 mg/día o aproximadamente 1750 mg/día o aproximadamente 1800 mg/día o aproximadamente 1850 mg/día o aproximadamente 1900 mg/día o aproximadamente 1950 mg/día o aproximadamente 2000 mg/día o aproximadamente 2050 mg/día o aproximadamente 2100 mg/día o aproximadamente 2150 mg/día o aproximadamente 2200 mg/día o aproximadamente 2250 mg/día o aproximadamente 2300 mg/día o aproximadamente 2350 mg/día o aproximadamente 2400 mg/día o más . Por e emplo, la dosificación se incrementa entre aproximadamente 2400 mg o 2403 mg por día y aproximadamente 4800 mg o 4806 mg por día. A modo de otro ejemplo, la dosificación se incrementa entre aproximadamente 1800 mg por día y aproximadamente 3600 mg por día.
Envases, conjuntos de elementos, métodos de envasado y métodos de suministro En otro aspecto, se provee un envase o conjunto de elementos que comprende pirfenidona, opcionalmente en un recipiente, y un prospecto en el envase, una etiqueta en el envase, instrucciones u otras rotulaciones incluyendo cualquiera entre uno, dos, tres o más de la siguiente información o recomendaciones : (a) avisarle al paciente que se deberían evitar o discontinuar los inductores fuertes de CYP que metabolizan pirfenidona; (b) avisarle al paciente debería evitar o discontinuar su hábito de fumar; (c) avisarle al paciente que la co-administración de pirfenidona con un inductor de CYP que metaboliza pirfenidona puede alterar el efecto terapéutico de la pirfenidona; (d) avisarle al paciente que la administración de pirfenidona en pacientes que fuman da como resultado un 50% de disminución en la exposición a pirfenidona en comparación con los pacientes que no fuman; y (e) avisarle al paciente que el hábito de fumar puede dar como resultado una menor exposición a pirfenidona debido al potencial del hábito de fumar de inducir el metabolismo de CYP1A2. En algunas formas de realización, la información o recomendación puede incluir que la co-administración de pirfenidona con inductores de CYP que metabolizan pirfenidona puede alterar el perfil del efecto terapéutico o de reacciones adversas de pirfenidona (por ejemplo, puede reducir la exposición a pirfenidona) . En otras formas de realización, la información o recomendación puede incluir que la administración de pirfenidona a un paciente que fuma puede alterar el perfil del efecto terapéutico o de reacciones adversas de pirfenidona (por ejemplo, puede reducir la exposición a pirfenidona) . En otras formas de realización, la información o recomendación puede incluir que la coadministración de pirfenidona con inductores de CYP1A2 puede alterar el perfil del efecto terapéutico o de reacciones adversas de pirfenidona (por ejemplo, puede reducir la exposición a pirfenidona) .
En otras formas de realización, la información o recomendación puede incluir que se deberían evitar las drogas que son inductores de CYP1A2. En otras formas de realización, la información o recomendación puede incluir que se deberían discontinuar las drogas que son inductores de CYP1A2. Se entiende que dicha prevención y/o discontinuación por un fabricante, distribuidor o vendedor de pirfenidona puede ser una contraindicación. En otras formas de realización, la información o recomendación puede incluir que se deberían usar con precaución las drogas que son inductores de CYP1A2. En aún otras formas de realización, la información o recomendación puede ser cualquiera de los regímenes para titular la dosificación de pirfenidona administrada a un paciente de manera ascendente con relación a una dosificación administrada previamente al paciente, como se describió previamente .
El prospecto, la etiqueta en el envase, las instrucciones u otras rotulaciones pueden comprender además instrucciones para el tratamiento de IPF por administración de pirfenidona, por ejemplo, a una dosificación de al menos 1800 mg o 2400 mg o 2403 mg por día.
En un aspecto relacionado, la invención provee un método para 5 preparar o envasar un medicamento de pirfenidona que comprende envasar la pirfenidona, opcionalmente en un recipiente, junto con un prospecto o etiqueta en el envase o instrucciones que incluyen cualquiera entre una, dos, tres o más de las informaciones o recomendaciones anteriores. 10 En algunas formas de realización, se divulga un método de tratamiento de IPF que comprende proveer, comercializar o suministrar cualquiera de los conjuntos de elementos divulgados en la presente a un hospital, médico o paciente. La invención se comprenderá mejor con referencia a los 1 155 ssiigguuiieenntteess eejjeemmppllooss ddeettaallllaann ffoorrmmaass ddee rreeaalliizzaacciióónn eejjeemmppllaarreess ddee llaa iinnvveenncciióónn.. SSiinn eemmbbaarrggoo,, nnoo ddeebbeerrííaann ccoonnssiiddeerraarrssee lliimmiittaattiivvooss ddeell aallccaannccee ddee llaa iinnvveenncciióónn.. TTooddaass llaass cciittaass iinnddiiccaaddaass eenn ttooddaa llaa ddiivvuullggaacciióónn ssee iinnccoorrppoorraann eexxpprreessaammeennttee eenn llaa pprreesseennttee aa mmooddoo ddee rreeffeerreenncciiaa.. 2200 EEJJEEMMPPLLOOSS S See ccoonndduujjoo uunn eessttuuddiioo ddee ffaassee 11 ddee eettiiqquueettaa aabbiieerrttaa ppaarraa ddeetteerrmmiinnaarr llooss iimmppaaccttooss ddee uunn iinnhhiibbiiddoorr ffuueerrttee ddee CCYYPP11AA22 yy uunn iinndduuccttoorr ddee CCYYPP11AA22 ssoobbrree llaa ffaarrmmaaccoocciinnééttiiccaa yy llaa sseegguurriiddaadd ddee ppiirrffeenniiddoonnaa eenn ssuujjeettooss ssaalluuddaabblleess..
Diseño del estudio. El estudio era un estudio de fase 1, de etiqueta abierta, de grupos paralelos diseñado para investigar el impacto de la inhibición y la inducción de CYP1A2 sobre la farmaco|½.nética y la seguridad de pirfenidona en sujetos saludables. Se enrolaron cincuenta y cuatro sujetos en dos grupos que consistieron de 27 sujetos que eran fumadores (Grupo 1) y 27, sujetos que no eran fumadores (Grupo 2) . Cada grupo (fumadores y no fumadores) debería incluir un mínimo de nueve mujeres y nueve hombres, y se intentó enrolar cantidades iguales de cada sexo en cada grupo. Cada sujeto debía recibir una sola dosis de 801 mg de pirfenidona los días 1 y 11. La dosificación con fluvoxamina comenzó el día 2 y se tituló hasta la dosis final de acuerdo con el siguiente programa : ¾ · Días 2 - 4: 50 mg de fluvoxamina a la hora de acostarse • Días 5 - 7: 50 mg de fluvoxamina dos veces por día (por la mañana y a la hora de acostarse) • Días 8 - 11: 50 mg de fluvoxamina por la mañana y 100 mg a la hora de acostarse Todos los análisis farmacocinéticos (PK) se condujeron usando los métodos de PK poblacional empleando la maximización de esperanza paramétrica de Monte-Cario implementada en el programa de software libre s ADAPT 1.5.6 (Bauer et al., AAPS Journal 9(1): E60-83, 2007). El modelo estructural para el análisis se obtuvo de un análisis de PK poblacional preliminar. Este modelo de PK poblacional se ajustó para los datos de concentración-tiempo en plasma de pirfenidona y 5 carboxi-pirfenidona de los días 1 y 11 por separado. Una vez definido el modelo final de PK poblacional, se generaron estimaciones de AUC0-~ por simulación de los perfiles PK plasmáticos y se compararon por las diferencias estadísticamente significativas entre días (para evaluar el efecto de la co-administración de fluvoxamina) y entre grupos (para evaluar el efecto del hábito de fumar) .
Como punto final primario del estudio, se evaluaron las diferencias de las estimaciones de AUC0-~ para pirfenidona y 5-carboxi-pirfenidona entre los días 1 y 11, y entre fumadores y no fumadores para determinar su significancia. El análisis del efecto de fluvoxamina (es decir, el día 1 versus el día 11) se efectuó usando los criterios de la FDA de bioequivalencia para datos apareados (FDA 2003) . Se usó la relación de los valores de AUC0-~ del día 11 y del día 1 para evaluar la interacción entre el estado del hábito de fumar y la co-administración de fluvoxamina. Si había otras características objeto (tales como tamaño corporal o edad) que también estaban asociadas con la relación de AUC0-~ del día 11 con el del día 1, también se evaluó la significancia de estas covariables. La significancia de las diferencias en las estimaciones de AUC0-~ de pirfenidona y 5-carboxi-pirfenidona el día 1 en fumadores y no fumadores se evaluó usando regresión lineal multivariable con el fin de tener en cuenta los efectos de otras covariables significativas.
Resultados farmacocinéticos . Se incluyeron cincuenta y uno de los 54 sujetos enrolados en el estudio en los análisis PK. Se eliminaron tres sujetos de los análisis PK ya que no cumplían con el requerimiento especificado por el protocolo de un cumplimiento adecuado con el régimen de dosificación de fluvoxamina. Dos sujetos discontinuaron el estudio tempranamente debido a eventos adversos y un sujeto solamente ingirió el 73% de la dosis de fluvoxamina requerida por el protocolo. Los 51 sujetos tenían el complemento completo de muestras PK disponibles para el análisis. Cada sujeto tenía dos perfiles de cada día: uno para pirfenidona y uno para 5-carboxi-pirfenidona . Había un total de 1224 muestras (12 por sujeto por día) ; cada muestra fue evaluada por pirfenidona y 5-carboxi-pirfenidona para un total de 2448 concentraciones. Se obtuvo un ajuste robusto de los datos usando el modelo estructural de PK poblacional. En general, los ajustes de los datos eran excelentes: "el 98% de los perfiles individuales mostraron valores r2 superiores a 0,9 y no había una tendencia sistemática en los ajustes.
En resumen de las estadísticas de AUC0-~ estratificado según día de estudio se muestra en la Tabla 1. Se proveen gráficos de densidad de puntos simétricos de los valores de AUC0-~ para pirfenidona y 5-carboxi-pirfenidona versus día de estudio, identificados por el estado del hábito de fumar, en la Figura 2.7.2-3. La . co-administración de fluvoxamina dio como resultado un incremento significativo en el valor de AUC0-- de pirfenidona (p < 0,00001) . No se observó un efecto estadísticamente significativo de la co-administración de fluvoxamina sobre el valor de AUC0-~ de 5-carboxi-pirfenidona.
Tabla 1: Comparación de AüCQ.8 entre los días de estudio (n = 51) del Estadística AUC0 - oo (mg*hr/l) a valor p < 0,00001 (prueba t apareada) b valor p = 0,168 (prueba t apareada) AUCo = área bajo la curva de concentración-tiempo desde También había una gran diferencia aparente en las estimaciones de la Cmáx de pre- y post-fluvoxamina; la Cmáx de la pirfenidona era mayor después de la administración de fluvoxamina en tanto la Cm¾x de 5-carboxi-pirfenidona era menor después de la administración de fluvoxamina. La media (IC del 95%) para la relación de la Cmáx el día 11 y la Cmax del día 1 era de 2,09 (1,94 - 2,25) para pirfenidona y de 0,369 (0,349 - 0,390) para 5 -carboxi-pirfenidona.
El resumen estadístico de la relación del valor de AUC0-~ el día 11 y el valor de AUC0-8 el día 1, estratificado según el estado del hábito de fumar, se muestra en la Tabla 2. Si bien eran afectados ambos fumadores y no fumadores por la coadministración de fluvoxamina, los fumadores parecían presentar un incremento más pronunciado en la exposición a pirfenidona, como lo evidencia la mayor relación del valor de AUC del día 11 y del día 1. Dado que había un desequilibrio en la demografía entre fumadores y no fumadores (los fumadores eran más jóvenes, más pesados y predominantemente hombres) , el impacto de estas variables sobre la relación del valor de AUC0-8 de pirfenidona del día 11 y el valor de AUC0-~ del día 1 fue evaluado usando una regresión lineal múltiple. Al usar eliminación retrógrada (el valor p para eliminación = 0,10), el estado del hábito de fumar era el único predictor significativo de la relación entre el valor de AUC0-.» de pirfenidona del día 11 y el valor de AUC0-~ del día 1; el tamaño corporal, el sexo y la edad no eran significativos.
Tabla 2 : Comparación de la relación de valor de AUC0-a> del día 11 y el valor de AUC0-8 del día 1 según el estado del hábito de fumar Estado Estadística Pirfenidona 5-carboxi- del pirfenidona hábito de fumar AUCo-oo = área bajo la curva de concentración-tiempo desde tiempo cero hasta infinito; DE = desviación estándar.
La relación entre el estado del hábito de fumar y la exposición a pirfenidona y 5-carboxi-pirfenidona se examinaron usando las estimaciones de AUC0-~ del día 1. Debido al alto grado de correlación entre BSA y otras variables demográficas (sexo, depuración de creatinina (ml/min) (CLcr) , edad) y la plausibilidad farmacológica de una relación entre la exposición y el tamaño corporal, el valor de AUC0-~ se normalizó primero para el área de superficie corporal antes de aplicar la regresión lineal múltiple. El estado del hábito de fumar era el único predictor significativo de la variabilidad en el valor de AUC0-~ de pirfenidona normalizado para BSA. El estado del hábito de fumar tenía un efecto pronunciado por cuanto se podría predecir que los fumadores tendrían un -50% de caída en el valor de AUC0-~ después de las diferencias en BSA. Para el valor de AUC0-~ de 5-carboxi-pirfenidona, los únicos predictores significativos fueron la edad y CLcr.
En resumen, el diseño y la ejecución de este estudio permitió un análisis robusto e informativo de los efectos de la inhibición y/o inducción de CYP1A2 sobre la farmacocinética de pirfenidona. La administración del potente inhibidor de CYP fluvoxamina dio como resultado una interacción significativa de drogas y una exposición a pirfenidona marcadamente incrementada. Los fumadores experimentaron una exposición significativamente menor a la pirfenidona (en la ausencia de interacción de drogas) presumiblemente debido a los efectos inductores del hábito de fumar.
La co-administración de fluvoxamina dio como resultado una interacción de drogas significativa de modo que la exposición (AUC0-~) a la pirfenidona era, en promedio, casi 6 veces mayor después de diez días de dosificación con fluvoxamina. Los sujetos también experimentaron, en promedio, un incremento del doble en la Cmáx después de la administración de fluvoxamina .
La administración de pirfenidona a los pacientes que fuman dio como resultado una disminución significativa en la exposición (AUC0-~) a la pirfenidona y era, en promedio, un 50% aproximadamente de la exposición de pirfenidona en pacientes que no fumaban.
Si bien la presente invención se describió en términos de diversas formas de realización y ejemplos, se comprenderá que los especialistas en el arte pueden pensar en diversas variaciones y mejoras. Por ello, solamente aquellas limitaciones que surgen de las reivindicaciones serán relevantes la invención.
Los ejemplos de formas de realización de la invención incluyen: 1. Un método de administración de una terapia con pirfenidona a un paciente que necesita la misma que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona y evitar el uso o la administración de un inductor fuerte de un citocromo P450 (CYP) que metaboliza la pirfenidona . 2. El método del párrafo 1, en donde se evita el inductor fuerte de CYP durante al menos 2,5 horas después de la administración de la pirfenidona. 3. El método del párrafo 2, en donde el paciente es un fumador y evita el hábito de fumar durante al menos 2,5 horas después de la administración de la pirfenidona. 4. Un método de administración de una terapia con pirfenidona a un paciente que necesita la misma, en donde el paciente está recibiendo un inductor de un citocromo P450 (CYP) que metaboliza pirfenidona, que comprende discontinuar el uso o la administración del inductor de un citocromo P450 (CYP) que metaboliza pirfenidona para evitar una reacción adversa de drogas, y administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona. 5. El método del párrafo 4, en donde se discontinúa el inductor de CYP antes de la administración de pirfenidona. 6. El método del párrafo 5, en donde se discontinúa el inductor de CYP dentro de las 4 semanas antes de la administración de pirfenidona. 7. El método del párrafo 4, en donde se discontinúa el inductor de CYP de manera concurrente con la administración de pirfenidona. 8. El método del párrafo 1 ó 4, en donde el paciente es un fumador, que comprende discontinuar el hábito de fumar. 9. El método del párrafo 8, que además comprende administrar una terapia de reemplazo de nicotina al paciente. 10. El método del párrafo 9, en donde la terapia de reemplazo de nicotina comprende uno o más entre un parche de nicotina, una goma de mascar de nicotina, una pastilla de nicotina, un aerosol nasal de nicotina y un inhalador de nicotina . 11. El método del párrafo 8, que además comprende administrar al paciente clorhidrato de bupropión (Zyban) o vareniclina (Chantix) . 12. Un método de administración de una terapia con pirfenidona a un paciente que necesita la misma, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona y cualquiera entre uno o más de lo siguiente: (a) avisarle al paciente que se deberían evitar o discontinuar los inductores fuertes de un citocromo P450 (CYP) que metaboliza pirfenidona; (b) avisarle al paciente debería evitar o discontinuar su hábito de fumar; (c) avisarle al paciente que la co-administración de pirfenidona con un inductor de CYP que metaboliza pirfenidona puede alterar el efecto terapéutico de la pirfenidona; (d) avisarle al paciente que la administración de pirfenidona en pacientes que fuman da como resultado un 50% de disminución en la exposición a pirfenidona en comparación con los pacientes que no fuman; y (e) avisarle al paciente que el hábito de fumar puede dar como resultado una menor exposición a pirfenidona debido al potencial del hábito de fumar de inducir el metabolismo de CYP1A2. 13. El método del párrafo 12, en donde el paciente es un fumador, y que además comprende recomendarle al paciente que considere una terapia de reemplazo de nicotina en lugar de f mar . 14. El método de cualquiera de los párrafos 12-13, que además comprende alentar a los pacientes que fuman que abandonen el hábito de fumar antes del tratamiento con pirfenidona. 15. El método de cualquiera de los párrafos 1-14, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona es una dosis diaria total de aproximadamente 2400 mg. 16. El método de cualquiera de los párrafos 1-15, en donde la pirfenidona se administra tres veces por día, a una dosis diaria total de aproximadamente 2400 mg. 17. El método de cualquiera de los párrafos 1-16, en donde el CYP comprende CYP1A2. 18. El método de cualquiera de los párrafos 1-17, en donde el paciente sufre de fibrosis pulmonar idiopática (IPF) . 19. El método de cualquiera de los párrafos 1-18, en donde la pirfenidona se co-administra con un alimento. 20. El método de cualquiera de los párrafos 1-19, en donde el inductor de un citocromo P450 (CYP) que metaboliza pirfenidona comprende uno o más entre carbamazepina, alimento braseado, humo de cigarrillo, verduras cruciferas, esomeprazol, griseofulvina, insulina, lansoprazol, humo de marihuana, moricizina, omeprazol, fenobarbital , fenitoina, primidona, rifampina, ritonavir, tabaquismo y hierba de San Juan.
Otros ejemplos de formas de realización de la invención incluyen: 1A. Un método de administración de una terapia con pirfenidona a un paciente que necesita la misma, en donde el paciente es un fumador, que comprende discontinuar el hábito de fumar para evitar una reacción adversa de drogas y administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona . 2A. El método del párrafo 1A, en donde el paciente discontinuó su hábito de fumar dentro de las 4 semanas antes de la administración de pirfenidona. 3A. El método del párrafo 1A, en donde el paciente discontinuó su hábito de fumar de manera concurrente con la administración de pirfenidona. 4A. El método del párrafo 1A, que comprende discontinuar el hábito de fumar para evitar una reacción adversa de drogas que es una menor exposición a pirfenidona. 5A. El método del párrafo 1A, que además comprende avisarle al paciente que la administración de pirfenidona en pacientes que fuman da como resultado un 50% de disminución en la exposición a pirfenidona en comparación con pacientes que no fuman . 6A. El método del párrafo 1A, en donde el paciente tiene fibrosis pulmonar idiopática. 7A. El método del párrafo 1A, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona es de 2400 mg o de 2403 mg por día. 8A. Un método de administración de una terapia con pirfenidona a un paciente que necesita la misma, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona y evitar el uso o la administración de un inductor fuerte de un citocromo P450 1A2 (CYP1A2) para evitar una reacción adversa de drogas. 9A. El método del párrafo 8A, que comprende evitar el uso o la administración de un inductor fuerte de CYP1A2 para evitar una reacción adversa de drogas que es la exposición reducida a pirfenidona. 10A. El método del párrafo 8A, en donde el paciente es un fumador y evita el hábito de fumar cuando está usando pirfenidona. 11A. El método del párrafo 8A, en donde el paciente tiene fibrosis pulmonar idiopática. 12A. El método del párrafo 8A, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona es de 2400 mg o de 2403 mg por día. 13A. Un método de administración de una terapia con pirfenidona a un paciente que necesita la misma, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona y uno o más de lo siguiente : (a) avisarle al paciente que se deberían evitar o discontinuar los inductores de un citocromo P450 (CYP) (CYP1A2) ; (b) avisarle al paciente que se debería evitar el hábito de fumar cuando se usa pirfenidona debido al potencial del hábito de fumar de inducir el metabolismo de CYP1A2 lo que da como resultado una menor exposición a pirfenidona; (c) avisarle al paciente que se debería discontinuar el hábito de fumar antes del tratamiento con pirfenidona; (d) avisarle al paciente que la administración de pirfenidona en pacientes que fuman da como resultado un 50% de disminución en la exposición a pirfenidona en comparación con los pacientes que no fuman; y (e) avisarle al paciente que el hábito de fumar puede dar como resultado una menor exposición a pirfenidona debido al potencial del hábito de fumar de inducir el metabolismo de CYP1A2. 14A. El método del párrafo 13A, que además comprende alentar a los pacientes que fuman abandonar el hábito de fumar antes del tratamiento con pirfenidona. 15A. El método del párrafo 13A, punto (a) , que comprende avisarle al paciente que se deberían evitar o discontinuar los inductores fuertes de un CYP1A2. 16A. El método del párrafo 13A, en donde el inductor de un CYP1A2 comprende uno o más entre carbamazepina, alimento braseado, humo de cigarrillo, verduras cruciferas, esomeprazol, griseofulvina, insulina, lansoprazol, humo de marihuana, moricizina, omeprazol, fenobarbital , fenitoína, primidona, rifampina, ritonavir, tabaquismo y hierba de San Juan . 17A. El método del párrafo 16A, en donde el inductor de CYP1A2 se selecciona del grupo que consiste de carbamazepina, esomeprazol, griseofulvina, insulina, lansoprazol, moricizina, omeprazol, rifampina, ritonavir y tabaquismo. 18A. El método del párrafo 16A, en donde el inductor de CYP1A2 se selecciona del grupo que consiste de carbamazepina, lansoprazol, omeprazol, fenobarbital , fenitoína, primidona, rifampina, ritonavir, tabaquismo y hierba de San Juan. 19A. El método del párrafo 13A, en donde el paciente que necesita una terapia con pirfenidona recibe tratamiento por una fibrosis pulmonar idiopática. 20A. El método del párrafo 13A, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona comprende 2400 mg o 2403 mg por día.
Aún otros ejemplos de formas de realización de la invención incluyen IB. Pirfenidona para su uso en el tratamiento de un paciente que necesita una terapia con pirfenidona, caracterizada porque dicho tratamiento comprende evitar o discontinuar el uso concomitante o la coadministración de un inductor fuerte de citocromo P450 1A2 (CYP1A2) para evitar una exposición reducida a pirfenidona. 2B . El uso de pirfenidona en la elaboración de un medicamento para tratar un paciente que necesita una terapia con pirfenidona, caracterizado porque el tratamiento comprende evitar o discontinuar el uso concomitante o la co - admini strae ión de un inductor fuerte del citocromo P450 1A2 (CYP1A2) para evitar una exposición reducida a pirfenidona. 3B. La pirfenidona o el uso de cualquiera de los párrafos IB a 2B, caracterizado porque el tratamiento comprende evitar el uso concomitante o la coadministración de un inductor fuerte del citocromo P450 1A2 (CYP1A2) . 4B. La pirfenidona o el uso de cualquiera de los párrafos IB a 2B en donde el paciente está evitando el uso concomitante o la co-administración de un inductor fuerte del citocromo P450 1A2 (CYP1A2) . 5B . La pirfenidona o el uso de cualquiera de los párrafos IB a 2B, en donde el paciente es un fumador que está dejando de fumar para evitar una exposición reducida a pirfenidona. 6B. La pirfenidona o el uso del párrafo 5B, en donde el paciente está discontinuando el hábito de fumar dentro de las 4 semanas antes de la administración de pirfenidona. 7B . La pirfenidona o el uso del párrafo 5B, en donde el paciente está discontinuando el hábito de fumar de manera concurrente con el comienzo de la administración de pirfenidona. 8B. La pirfenidona o el uso de cualquiera de los párrafos IB a 2B, en donde el paciente es un fumador y abandona el hábito de fumar cuando está usando pirfenidona . 9B . La pirfenidona o el uso de cualquiera de los párrafos IB a 4B, en donde el inductor de un CYP1A2 comprende uno o más entre carbamazepina , alimento braseado, humo de cigarrillo, verduras cruciferas, esomeprazol, griseofulvina , insulina, lansoprazol, humo de marihuana, moricizina, omeprazol, fenobarbi al , fenitoína, primidona, rifampina, ritonavir, tabaquismo y hierba de San Juan. lOB. La pirfenidona o el uso de cualquiera de los párrafos IB a 9B, en donde el paciente sufre de una enfermedad seleccionada entre fibrosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática, neumonía intersticial idiopática, enfermedades pulmonares autoinmunes, hipertrofia de próstata benigna, infarto coronario o de miocardio, fibrilación auricular, infarto de cerebro, fibrosis miocárdica, fibrosis musculoesquelético , adherencias pos t - quirúrgicas , cirrosis hepática, enfermedad fibrótica renal, enfermedad fibrótica vascular, esc leroderma , síndrome de Hermansky- Pudlak , neuro f ibromatos is , mal de Alzheimer, retinopatía diabética, o lesiones de la piel, fibrosis de nodulo linfático asociada con VIH, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , fibrosis pulmonar inflamatoria, artritis reumatoide; espondilitis reumatoide; osteoartrit is ; gota, otras condiciones artríticas; sepsis; shock séptico; shock endotóxico; sepsis Gram-negativa ; síndrome de shock tóxico; síndrome de dolor miofacial (MPS) ; shigellosis; asma; síndrome de dificultad respiratoria de adultos; enfermedad de intestino inflamatorio; enfermedad de Crohn; psoriasis; eczema; colitis ulcerosa; nefritis glomerular; escleroderma ; tiroiditis crónica; enfermedad de Grave; enfermedad de Ormond; gastritis autoinmune; miastenia grave; anemia hemolítica autoinmune; neutropenia autoinmune; trombocitopenia ; fibrosis pancreática; hepatitis crónica activa incluyendo fibrosis hepática; enfermedad renal aguda o crónica; fibrosis renal; nefropatía diabética; síndrome de intestino irritable; piresis; restenosis; malaria cerebral; accidente cerebrovascular o lesión isquémica; traumatismo neural ; mal de Alzheimer; enfermedad de Huntington; mal de Parkinson; dolor agudo o crónico; alergias, incluyendo rinitis alérgica o conj ntivitis alérgica; hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardíaca crónica; síndrome coronario agudo; caquexia; malaria; lepra; leishmaniasis ; enfermedad de Lyme ; síndrome de Reiter; sinovitis aguda; degeneración muscular, bursitis; tendonitis; teños inovit is ; síndrome de hernia, ruptura o prolapso de disco intervertebral; osteopetrosis ; trombosis; silicosis; sarcosis pulmonar; enfermedades de resorción ósea, tales como osteoporosis o trastornos óseos relacionados con mieloma múltiple; cáncer, incluyendo pero en un sentido no limitativo carcinoma de mama metastásico, carcinoma colorrectal, melanoma maligno, cáncer gástrico o cáncer de pulmón de células no pequeñas; reacción de inj erto-versus -huésped ; o enfermedades autoinmunes, tales como esclerosis múltiple, lupus o f ibromialgia ; SIDA u otras enfermedades virales tales como Herpes zoster, Herpes simplex I o II, virus de la influenza, síndrome respiratorio agudo severo (SA S) o citomegalovirus ; o diabetes mellitus, trastornos proliferativos (incluyendo hiperplasias tanto benignas como malignas) , leucemia mielogénica aguda, leucemia mielogénica crónica, sarcoma de Kaposi, melanoma metastásico, mieloma múltiple, cáncer de mama, incluyendo carcinoma de mama metastásico; carcinoma colorrectal; melanoma maligno; cáncer gástrico; cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) ; metástasis óseos; trastornos de dolor incluyendo dolor neuromus cular , cefalea, dolor por el cáncer, dolor dental o dolor por artritis; trastornos angiogénicos incluyendo angiogénesis de tumores sólidos, neovasculari zac ión ocular o hemáíigioma infantil; condiciones asociadas con las vías de señalización de la ciclooxigenasa o la 1 ipoxigenasa , incluyendo condiciones asociadas con la prostaglandina endoperóxido sintasa-2 (incluyendo edema, fiebre, analgesia o dolor); hipoxia de órganos; agregación de plaquetas inducida por trombina; o enfermedades por protozoarios . 11B. La pirfenidona o el uso de cualquiera de los párrafos IB a 10B, en donde el paciente tiene fibrosis pulmonar idiopática. 12B. La pirfenidona o el uso de cualquiera de los párrafos IB a 11B, en donde la pirfenidona se administra a una total dosificación diaria de 2400 mg o 2403 mg por día. 13B. La pirfenidona o el uso de cualquiera de los párrafos IB a 12B, en donde cada dosis de pirfenidona administrada comprende 801 mg . 14B. Pirfenidona para uso en el tratamiento de un paciente en necesidad de terapia con pirfenidona, caracterizado en que el tratamiento comprende administrar pirfenidona al paciente y contraindicar, evitar o discontinuar un inductor fuerte del citocromo P450 1A2 (CYP1A2) para evitar una exposición reducida a pirfenidona. 15B. Un estuche o kit que comprende (a) pirfenidona, opcionalmente en un contenedor, y (b) un inserto en el estuche, etiqueta del estuche, instrucciones u otro etiquetado que comprende la contraindicación, prevención o discontinuidad del uso concomitante o coadministración de un inductor fuerte del citocromo P450 1A2 (CYP1A2), y opcionalmente según cualquiera de las realizaciones de los párrafos 1B-14B o según descrito en la presente solicitud.

Claims (18)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES
1. Pirfenidona para su uso en el tratamiento de un paciente que necesita una terapia con pirfenidona, caracterizada porque dicho tratamiento comprende evitar o discontinuar el uso concomitante o la co-administración de un inductor fuerte de citocromo P450 1A2 (CYP1A2) para evitar una exposición reducida a pirfenidona.
2. El uso de pirfenidona en la elaboración de un medicamento para tratar un paciente que necesita una terapia con pirfenidona, caracterizado porque el tratamiento comprende evitar o discontinuar el uso concomitante o la coadministración de un inductor fuerte del citocromo P450 1A2 (CYP1A2) para evitar una exposición reducida a pirfenidona.
3. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona útil en una terapia a un paciente que necesita la misma, en donde es administrable pirfenidona al paciente y se evita o discontinua un inductor fuerte de un citocromo P450 1A2 (CYP1A2) para evitar una exposición reducida a pirfenidona .
4. La pirfenidona y el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende evitar el uso concomitante o la co-administración de un inductor fuerte del Citocromo P450 1A2 (CYP1A2) .
5. La pirfenidona y el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende discontinuar un inductor fuerte del citocromo P450 1A2 (CYP1A2) antes o de manera concurrente con el comienzo de una terapia con pirfenidona para evitar una exposición reducida a pirfenidona .
6. La pirfenidona y el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el paciente es un fumador que está dejando de fumar para evitar una exposición reducida a pirfenidona.
7. La pirfenidona y el uso de la reivindicación 6, en donde el paciente está discontinuando el hábito de fumar dentro de las 4 semanas antes de ser administrable la pirfenidona .
8. La pirfenidona y el uso de la reivindicación 7, en donde el paciente está discontinuando el hábito de fumar de manera concurrente con el comienzo de la administración de pirfenidona.
9. La pirfenidona y el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el paciente es un fumador y evita el hábito de fumar cuando está usando pirfenidona.
10. La pirfenidona y el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el inductor de un CYP1A2 es rifampina .
11. La pirfenidona y el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el paciente tiene fibrosis pulmonar idiopática.
12. La pirfenidona y el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el paciente sufre de una enfermedad seleccionada entre fibrosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática, neumonía intersticial idiopática, enfermedades pulmonares autoinmunes, hipertrofia de próstata benigna, infarto coronario o de miocardio, fibrilación auricular, infarto de cerebro, fibrosis miocárdica, fibrosis musculoesquelético, adherencias post-quirúrgicas , cirrosis hepática, enfermedad fibrótica renal, enfermedad fibrótica vascular, escleroderma, síndrome de Hermansky-Pudlak, neurofibromatosis , mal de Alzheimer, retinopatía diabética, o lesiones de la piel, fibrosis de nodulo linfático asociada con VIH, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , fibrosis pulmonar inflamatoria, artritis reumatoide; espondilitis reumatoide; osteoartritis ; gota, otras condiciones artríticas; sepsis; shock séptico; shock endotóxico,- sepsis Gram-negativa; síndrome de shock tóxico; síndrome de dolor miofacial (MPS) ; shigellosis; asma; síndrome de dificultad respiratoria de adultos; enfermedad de intestino inflamatorio; enfermedad de Crohn; psoriasis; eczema; colitis ulcerosa; nefritis glomerular; escleroderma; tiroiditis crónica; enfermedad de Grave; enfermedad de Ormond; gastritis autoinmune; miastenia grave; anemia hemolítica autoinmune; neutropenia autoinmune; trombocitopenia; fibrosis pancreática; hepatitis crónica activa incluyendo fibrosis hepática; enfermedad renal aguda o crónica; fibrosis renal; nefropatía diabética; síndrome de intestino irritable; piresis; restenosis; malaria cerebral; accidente cerebrovascular o lesión isquémica; traumatismo neural; mal de Alzheimer; enfermedad de Huntington,- mal de Parkinson; dolor agudo o crónico; alergias, incluyendo rinitis alérgica o conjuntivitis alérgica; hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardíaca crónica; síndrome coronario agudo; caquexia; malaria; lepra; leishmaniasis ; enfermedad de Lyme; síndrome de Reiter; sinovitis aguda; degeneración muscular, bursitis tendonitis; tenosinovitis ; síndrome de hernia, ruptura o prolapso de disco intervertebral; osteopetrosis ; trombosis; silicosis; sarcosis pulmonar; enfermedades de resorción ósea, tales como osteoporosis o trastornos óseos relacionados con mieloma múltiple; cáncer, incluyendo pero en un sentido no limitativo carcinoma de mama metastásico, carcinoma colorrectal, melanoma maligno, cáncer gástrico o cáncer de pulmón de células no pequeñas; reacción de injerto-versus-huésped; o enfermedades autoinmunes, tales como esclerosis múltiple, lupus o fibromialgia; SIDA u otras enfermedades virales tales como Herpes zoster, Herpes simplex I o II, virus de la influenza, síndrome respiratorio agudo severo (SARS) o citomegalovirus ; o diabetes mellitus, trastornos proliferativos (incluyendo hiperplasias tanto benignas como malignas) , leucemia mielogénica aguda, leucemia mielogénica crónica, sarcoma de Kaposi, melanoma metastásico, mieloma múltiple, cáncer de mama, incluyendo carcinoma de mama metastásico; carcinoma colorrectal; melanoma maligno; cáncer gástrico; cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) ; metástasis óseos; trastornos de dolor incluyendo dolor neuromuscular, cefalea, dolor por el cáncer, dolor dental o dolor por artritis; trastornos angiogénicos incluyendo angiogénesis de tumores sólidos, neovascularización ocular o hemangioma infantil; condiciones asociadas con las vías de señalización de la ciclooxigenasa o la lipoxigenasa, incluyendo condiciones asociadas con la prostaglandina endoperóxido sintasa-2 (incluyendo edema, fiebre, analgesia, o dolor) ; hipoxia de órganos; agregación de plaquetas inducida por trombina; o enfermedades por protozoarios .
13. La pirfenidona y el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde la pirfenidona es administrable a una dosificación diaria total de al menos 1800 mg.
14. La pirfenidona y el uso de la reivindicación 13 , en donde la pirfenidona es administrable a una dosificación diaria total de 2400 mg o 2403 mg.
15. La pirfenidona y el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde cada dosis de pirfenidona administrable comprende 801 mg.
16. La pirfenidona y el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde la pirfenidona es administrable tres veces por día.
17. La pirfenidona y el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde la pirfenidona es administrable con un alimento.
18. Un estuche o kit que comprende (a) pirfenidona, opcionalmente en un contenedor, y (b) un inserto en el estuche, etiqueta del estuche, instrucciones u otro etiquetado que comprende la prevención o discontinuidad del uso concomitante o coadministración de un inductor fuerte del citocromo P450 1A2 (CYP1A2), y opcionalmente según cualquiera de las realizaciones de las reivindicaciones 1 a 17.
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