KR20120095377A - 조직공학용 장치 및 방법 - Google Patents

조직공학용 장치 및 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20120095377A
KR20120095377A KR1020127011634A KR20127011634A KR20120095377A KR 20120095377 A KR20120095377 A KR 20120095377A KR 1020127011634 A KR1020127011634 A KR 1020127011634A KR 20127011634 A KR20127011634 A KR 20127011634A KR 20120095377 A KR20120095377 A KR 20120095377A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
fibers
scaffold
tissue
pore
fiber
Prior art date
Application number
KR1020127011634A
Other languages
English (en)
Inventor
제임스 젠크 리우
아담 월렌
주하-페까 뉴티넨
Original Assignee
바이오2 테크놀로지스, 아이엔씨.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 바이오2 테크놀로지스, 아이엔씨. filed Critical 바이오2 테크놀로지스, 아이엔씨.
Publication of KR20120095377A publication Critical patent/KR20120095377A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/30—Joints
    • A61F2/3094—Designing or manufacturing processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/28—Bones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/02—Inorganic materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/02—Inorganic materials
    • A61L27/04—Metals or alloys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/02—Inorganic materials
    • A61L27/04—Metals or alloys
    • A61L27/06—Titanium or titanium alloys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/02—Inorganic materials
    • A61L27/10—Ceramics or glasses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/02—Inorganic materials
    • A61L27/12—Phosphorus-containing materials, e.g. apatite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/40—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
    • A61L27/42—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having an inorganic matrix
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/56—Porous materials, e.g. foams or sponges
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/30—Joints
    • A61F2/44—Joints for the spine, e.g. vertebrae, spinal discs
    • A61F2/4455—Joints for the spine, e.g. vertebrae, spinal discs for the fusion of spinal bodies, e.g. intervertebral fusion of adjacent spinal bodies, e.g. fusion cages
    • A61F2/4465—Joints for the spine, e.g. vertebrae, spinal discs for the fusion of spinal bodies, e.g. intervertebral fusion of adjacent spinal bodies, e.g. fusion cages having a circular or kidney shaped cross-section substantially perpendicular to the axis of the spine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/28—Bones
    • A61F2002/2892—Tibia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/30—Joints
    • A61F2002/30001—Additional features of subject-matter classified in A61F2/28, A61F2/30 and subgroups thereof
    • A61F2002/30003—Material related properties of the prosthesis or of a coating on the prosthesis
    • A61F2002/3006—Properties of materials and coating materials
    • A61F2002/30062—(bio)absorbable, biodegradable, bioerodable, (bio)resorbable, resorptive
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/30—Joints
    • A61F2/30767—Special external or bone-contacting surface, e.g. coating for improving bone ingrowth
    • A61F2002/3092—Special external or bone-contacting surface, e.g. coating for improving bone ingrowth having an open-celled or open-pored structure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/30—Joints
    • A61F2/3094—Designing or manufacturing processes
    • A61F2002/30968—Sintering
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/30—Joints
    • A61F2/44—Joints for the spine, e.g. vertebrae, spinal discs
    • A61F2002/4495—Joints for the spine, e.g. vertebrae, spinal discs having a fabric structure, e.g. made from wires or fibres
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2310/00—Prostheses classified in A61F2/28 or A61F2/30 - A61F2/44 being constructed from or coated with a particular material
    • A61F2310/00005—The prosthesis being constructed from a particular material
    • A61F2310/00329—Glasses, e.g. bioglass

Abstract

생체 비활성 섬유로부터 제작된 조직 스캐폴드는 생체 비활성 조성물을 갖는 강성 3차원 다공성 매트릭스를 형성한다. 상호 연결된 기공 공간의 형태에서 다공성은 다공성 매트릭스 내에서 생체 비활성 섬유 사이의 공간에 의해 제공된다. 다공성 매트릭스의 강도는 특정 기공 크기 및 기공 크기 분포를 갖는 강성 3차원 매트릭스 안으로 융합되고 결합된 생체 비활성 섬유에 의해 제공된다. 조직 스캐폴드는 조직의 성장을 지원하여, 손상 및/또는 병에 걸린 골 조직의 치유에 사용되는 조직 스캐폴드로서 골 전도성을 제공한다.

Description

조직공학용 장치 및 방법{DEVICES AND METHODS FOR TISSUE ENGINEERING}
본 발명은 다공성 의료 이식 분야와 일반적으로 관련이 있다. 더 구체적으로, 본 발명은 생체 내 환경의 적용에 있어서 골자극 성질을 갖는 생체 비활성 섬유 이식에 관한 것이다.
보철 장치는 수술 및 기형교정 과정에서 골 조직의 결손을 치료하기 위해 종종 필요하다. 보철은 노인의 병들거나 악화된 골 조직의 교체 또는 치료를 위해 점점 더 필요해 지고, 몇몇의 외상 또는 퇴행성 질병으로부터 기인한 근골격계 부상의 신속한 치유를 가져오는 신체의 자가 메커니즘을 향상시키기 위해서도 필요하다.
자가이식편 및 동종이식편 과정은 골 결손의 치료를 위해 개발되어왔다. 자가이식편 과정에서, 골 이식편은 환자 내의 공여 부위(donor site)로부터, 예를 들어 장골릉으로부터 채취되어, 골 조직의 재생을 촉진하기 위하여 치료 부위에 이식한다. 반면에, 자가이식편 과정은 특히 침습적이고, 이는 감염의 위험, 및 채취 부위에서의 불필요한 고통 및 불편함을 유발한다. 동종이식편 과정에서, 골 이식편은 동일한 종의 기증자로부터의 것이 사용되지만, 이러한 물질의 사용은 감염, 질병 전염, 및 면역 반응의 위험을 일으킬 뿐만 아니라, 종교적 문제를 일으킬 수 있다. 따라서, 인공 물질 및 인공 물질을 이식하는 방법은 자가이식편 및 동종이식편에 대안으로서 생각되어왔다.
골 조직의 결손을 치료하기 위한 인공 보철 장치는 지속가능하고 영구적 치료를 제공하도록 골 조직 성장을 촉진하면서 자연 골 물질의 기계적 특성을 갖는 물질을 제공하려는 시도로 발전 되어왔다. 골의 구조 및 생-기계적(bio-mechanical) 특성에 대한 지식 및 골 치유 과정에 대한 이해는 골 치료용 이상적인 인공 보철 장치의 요구되는 특성 및 특징에 대한 길잡이를 제공한다. 이러한 특징은 상처 치유과정에서 장치 안으로 골 조직이 성장하는 것을 촉진하는 골촉진성 및/또는 골전도성; 및 지속가능한 치료를 촉진하도록 상처 치유되는 과정에서 조직이 운동되는 동안 치료 부위를 지지하도록 하는 지지성 또는 중량 분배성을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
오늘날까지 개발된 물질은 적어도 일부 이러한 소정의 특징을 달성하는데에 성공했지만, 거의 모든 물질이 이상적인 단단한 조직 스캐폴드의 생-기계적 요구 중 적어도 일부 양태를 위태롭게 한다.
본 발명의 목적은 조직공학용 장치 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 골촉진성, 및 이식 부위에서 살아있는 조직에 부합하는 기계적 특성을 갖는 지지성(load bearing)인 스캐폴드를 제공함으로써 골 결손을 치료하기에 효과적인 인공 골 보철의 목적에 부합한다. 본 발명은 특정 기공 형태학을 갖는 생체 비활성 금속 섬유 및 소결되어 생체 비활성 조성물을 갖는 강성 3차원 다공성 매트릭스를 형성하는 조직 스캐폴드를 제공한다. 다공성 매트릭스는 생체 비활성 금속 섬유가 함께 결합되기 이전에 존재하는, 휘발성 성분에 의해 결정되는 기공 크기 분포를 갖는 기공 공간을 상호 연결한다. 일 실시예에서, 기공 매트릭스는 약 50 μm 내지 약 600 μm의 기공 크기 분포를 갖는다. 기공 매트릭스는 40% 내지 85%의 다공성을 가져서 골 조직에 이식되는 경우 골전도성을 제공한다. 본 발명의 실시예는 바이-모달(bi-modal) 기공 크기 분포를 갖거나, 다중-모달(multi-modal) 기공 크기 분포를 가지는 기공 공간을 포함한다.
본 발명의 일 양태에서, 인공 골 보철 스캐폴드는 겹쳐지고 인접하는 섬유 사이에 결합을 형성하는 생체 비활성 물질과 서로 연관되어 얽혀서 강성 3차원 매트릭스를 형성하는 생체 비활성 섬유의 다공성 스캐폴드이다. 강성 3차원 매트릭스에서 상호 연결된 기공 공간은 휘발성 성분에 의해 기결정된 기공 크기 분포를 갖는다. 일 실시예에서, 겹쳐지고 인접하는 섬유 사이에서 결합을 형성하는 생체 비활성 물질은 적어도 하나의 플라스 결합(flass bond), 유리-세라믹 결합, 세라믹 결합, 및 금속 결합이다. 기공 크기 분포는 약 100 μm 내지 500 μm의 유형을 가져서 살아있는 조직에 이식되는 경우 골전도성을 가능케 한다. 일 실시예에서, 생체 비활성 섬유는 약 2 μm 내지 약 200 μm의 직경을 가진다. 대안 실시예에서, 생체 비활성 섬유는 약 25 μm 내지 약 200 μm의 직경을 가진다.
본 발명에 따른 인공 골 보철을 제작하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 기공 형성제를 포함하는 휘발성 성분을 갖는 생체 비활성 섬유와 소성(plastically) 성형성 뱃지(batch)를 제공하기 위한 액체를 생리활성 섬유와 혼합하는 단계, 및 금속 섬유를 실질적으로 서로 얽혀지고(intertangled) 겹쳐진 금속 섬유로 분산시키기 위해 상기 성형성 뱃지를 니딩(kneading)하는 단계를 포함한다. 상기 성형성 뱃지는 건조되고, 휘발성 성분을 제거하고 서로 얽혀지고 겹쳐지는 생체 비활성 섬유 사이에 결합을 형성하기 위해 가열된다.
본 발명의 이러한 특징 그리고 다른 특징은 이어지는 설명을 읽어봄으로써 명백해 질 것이며, 첨부된 청구항에서 구체적으로 언급된 수단 및 조합들로써 인식될 수 있다.
전술한 내용 및 본 발명의 다른 목적, 특징 및 효과는 본 발명의 몇몇 실시예에 따른 하기 구체적인 설명으로부터 명백해 질 것이며, 첨부된 도면에 설명되는 동일한 참조 부호는 동일한 부분을 다른 관점에서 보여준 것이다. 도면은 실척이 아니며, 본 발명의 원리를 설명하는 데에 주안점을 두었다.
도 1a은 본 발명에 따른 생리활성 조직 스캐폴드의 실시예를 보여주는 약 50배 확대 비율의 광학 현미경 사진이다.
도 1b는 본 발명에 따른 조직 스캐폴드의 실시예를 보여주는 약 500배 확대 비율의 광학 현미경 사진이다.
도 2는 도 1a 및 도 1b의 조직 스캐폴드를 형성하기 위한 본 발명에 따른 방법의 실시예의 흐름도이다.
도 3은 도 2 발명의 방법에 따른 경화 단계의 실시예의 흐름도이다.
도 4는 본 발명의 방법에 따라 제작된 대상물의 실시예의 개략적인 묘사이다.
도 5는 본 발명에 따른 방법 중 휘발성 성분 제거 단계의 완료에 따른 도 4의 대상물의 개략적인 묘사이다.
도 6은 본 발명에 따른 방법 중 결합 형성 단계의 완료에 따른 도 5의 대상물의 개략적인 묘사이다.
도 7은 본 발명의 두 개의 예시적인 실시예의 응력-변형율 관계를 평가하는 그래프이다.
도 8은 본 발명에 따른 기능성 물질을 갖는 조직 스캐폴드의 실시예를 보여주는 광학 현미경 사진이다.
도 9는 도 8의 조직 스캐폴드를 형성하기 위한 본 발명의 방법에 따른 대안 실시예의 흐름도이다.
도 10은 척추 이식편으로 제조된 본 발명에 따른 조직 스캐폴드의 측면도이다.
도 11은 척추 사이 공간 내에 이식된 도 10에 따른 척추 이식편을 갖는 척추 부분의 측면 투시도이다.
도 12는 골절술 쇄기형으로 제조된 본 발명에 따른 조직 스캐폴드의 등각도(isometric view)를 보여주는 개략적인 그림이다.
도 13은 골 내의 골절술 개방부 안으로 삽입될 수 있도록 구성된 도 12의 골절술 쇄기형의 분해도를 도시하는 개략적인 그림이다.
이미 논의되었듯이, 여기에 나열된 상기 도면이 실시예를 개시하지만, 다른 실시예도 고려된다. 본 공개문헌은 묘사의 방식으로 예시적인 실시예를 나타내며, 이를 제한하지 않는다. 다양한 다른 변형 및 실시예는 여기 개시된 실시예의 원리의 범위 및 사상 내에서 당해 분야의 통상의 기술자에 의해 창안될 수 있다.
본 발명은 조직 결손을 회복하기 위한 인공 보철 조직 스캐폴드를 제공한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 다양한 형태로 "인공 보철 조직 스캐폴드" 및 "골 조직 스캐폴드" 및 "조직 스캐폴드" 및 "인공 골 보철"은 명세서 전반에서 상호교환적으로 사용될 수 있다. 일 실시예에서, 인공 보철 조직 스캐폴드는 일단 살아있는 조직에 이식되면 생체 비활성이다. 일 실시예에서, 인공 보철 조직 스캐폴드는 일단 살아있는 조직에 이식되면 골자극성을 갖는다. 일 실시예에서, 인공 보철 조직 스캐폴드는 일단 살아있는 조직에 이식되면 지지성(load bearing)을 갖는다.
인공 이식편의 다양한 유형은 자연 골 조직의 성질을 모방하고 조직의 치유 및 회복을 촉진하는 인공 보철 장치를 제공하기 위하여 조직공학 응용용으로 개발되어왔다. 금속성 및 생-지속성 구조의 생체 비활성 물질은 새로운 조직의 성장을 촉진하는 다공성 구조에 고강도를 제공하도록 개발되어 왔다. 그러나, 이러한 다공성 물질은 건강한 조직의 체내에서 성장하기에 최적화되는 기공 형태학을 갖는 다공성을 제공할 수 없다. 종래의 생-지속성 금속 및 생적합성 이식편의 단점은 고 지지 용량이 이식편 주변에 조직을 재생시키도록 전환하지 않는다는 것이다. 경조직(hard tissue)이 형성되면, 스트레스 부하는 더 강한 조직을 야기하지만 금속 이식편은 새롭게 형성된 골이 이러한 스트레스를 받는 것을 방어해준다. 따라서, 골 조직의 스트레스 방어는 신체에 의해 실제로 재흡수될 수 있는 약한 골 조직을 야기하며, 이는 보철 제거의 신호이다.
살아있는 조직 안으로의 이식은 많은 인자, 예를 들어 이식편의 조성물에 따라 생물학적 반응을 유발한다. 생체 비활성 물질은 공통적으로 섬유 조직에 의해 캡슐화되어 숙주로부터 이식편을 단리한다. 금속 및 대부분의 폴리머는 알루미나 또는 지르코니아와 같은 거의 비활성 세라믹에서처럼, 이런 계면 반응을 초래한다. 이식편은 충분한 기공 크기 및 기공 크기 분포의 다공성 표면을 가지며, 살아있는 조직은 성장하여 신체의 자연 치유 과정의 기능으로서 이식편에 결합한다. 이런 계면 결합은 골성 베드(bony bed) 내의 스캐폴드 또는 이식편을 안정화하고 스캐폴드로부터 결합된 계면을 가로질러 골 조직 안으로의 스트레스 전달을 제공하는 계면을 가져올 수 있다. 하중이 회복부위에 가해지면, 재생된 골 조직을 포함하는 골 조직은 스트레스를 받으며, 따라서 스트레스 차단에 의해 골 조직 흡수를 제한한다.
생물학적 비활성 물질을 사용하는 조직 스캐폴드의 개발에 있어서 어려운 점은 이식 부위에서 건상한 골의 형성을 보장하기 위해 스트레스를 새로운 조직에 전달하도록 주변의 골에 유사한 탄성률을 갖는 골 조직의 성장을 촉진하기에 충분한 다공성을 갖는 지지 강도를 달성하는 것이다. 지지 강도를 견뎌내기 위해 충분한 강도를 갖는 조직 스캐폴드로 제조된 종래의 생체 비활성 물질은 건강한 조직의 체내 성장을 촉진하기에 요구되는 기공 크기 및 기공 크기 분포를 갖는 개방되고 상호 연결된 기공을 제공하지 않거나, 스트레스 차폐에 기인하는 자연 골의 탄성률을 훨씬 초과하는 탄성률을 보인다.
개개의 섬유의 강도가 동일한 조성물의 분말계 또는 입자계 물질보다 현저히 강한 것을 고려하면, 섬유계 구조는 중량 비율에 대하여 선천적으로 더 강한 강도를 제공할 것으로 일반적으로 알려져 있다. 섬유는 전파 고장을 유발하는 스트레스 농도의 형성에 기여하는 상대적으로 적은 불연속을 갖도록 생산될 수 있다. 그와 대조적으로, 파우더계 또는 입자계 물질은 각각의 인접한 입자들 간의 결합의 형성을 필요로 하며, 이런 각각의 결합 경계는 잠재적으로 스트레스 농도를 만들어낸다. 나아가, 섬유계 구조는 스트레스 완화를 제공하고, 따라서, 개개의 섬유 중 어느 하나의 고장은 인접한 섬유를 통해 전파하지 않는다는 점에서 파괴 섬유계 구조가 압박을 받는 경우에, 더 큰 강도를 제공한다. 따라서, 섬유계 구조는 동일한 조성물의 분말계 물질에 비해 동등한 크기 및 다공성을 통해 보다 더 우수한 기계적 강도 성질을 보인다.
본 발명은 생체 비활성이고, 낮은 탄성률에서 지지성 능력을 갖는 조직공학 응용을 위한 물질, 및 골의 체내 성장을 촉진하기 위해 조절되고 최적화될 수 있는 기공 구조를 갖는 골자극성인 조직공학 응용을 위한 물질을 제공한다.
도 1a는 본 발명의 조직 스캐폴드(100)의 실시예를 약 50배 확대율에서 보여주는 광학 현미경 사진이다. 조직 스캐폴드(100)는 강도, 탄성률 및 기공 형태학에서 골 구조를 모방하는 구조를 형성하는 견고한 3차원 매트릭스(110)이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "견고한"은 견고한 구조로 고려되는 자연 골이 같은 방법으로 골절될 때까지 스트레스의 적용에 따라 현저하게 구부러지지 않는 구조를 의미한다. 스캐폴드(100)는 일반적으로 상호연결되는 기공들(120)의 네트워크를 갖는 다공성 물질이다. 일 실시예에서, 기공들(120)의 상호연결된 네트워크는 골전도성을 제공한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "골전도성"은 골 조직의 성장을 용이하게 할 수 있는 물질을 의미한다. 대표적인 인간의 망상 조직의 골은 약 0.1 내지 약 1.0 GPa의 탄성률과 함께 약 4 내지 약 12 MPa의 압축 파쇄력(coompressive crush stregth)을 갖는다. 본원 하기에서 보여지는 바와 같이, 본 발명의 조직 스캐폴드(100)는 탄탈룸(tantalum) 물질 내에 50%를 초과하는 다공성 및 4 MPa를 초과하고 최대 110 MPa를 초과하는 압축 파쇄력, 그리고 자연 골과 거의 일치하는 탄성률(예, 0.1 내지 3.5 GPa)을 갖는 다공성 골자극 구조를 제공할 수 있다.
일 실시예에서, 3차원 매트릭스(110)는 생체 비활성 조성물과 함께 견고한 구조로 결합되고 융합되는 섬유로부터 형성된다. 3차원 매트릭스(110)를 제조하기 위해 원료 물질로서 섬유를 사용하는 것은 화학 증착법 기술로 형성된 물질을 포함하는 종전의 분말계 원료 물질의 사용에 비해 구별되는 장점을 제공한다. 일 실시예에서, 섬유계 원료 물질은 특정 다공성에서 분말계 구조에 비해 더 강도를 갖는 구조를 제공한다. 일 실시예에서, 섬유계 재료 물질은 종래의 구조에 비해 더 낮은 탄성률을 갖는 구조를 제공한다.
본 발명에 따른 조직 스캐폴드(100)는 골전도성을 촉진하기 위해 기공 형태학과 혼합된 소정의 기계적 및 화학적 특성을 제공한다. 기공들(120)의 네트워크는 자연 골의 구조를 모방하는 구조에서 서로 얽힌 부직포 섬유 물질 사이의 공간에서 기인한 자연 상호연결된 다공성을 갖는다. 나아가, 본원에서 설명된 방법을 사용함으로써, 기공 크기는 조절되고, 최적화되어서 스캐폴드(100) 및 재생된 골 내에서 혈액 및 체액의 흐름을 향상시킬 수 있다. 예를 들어, 기공 크기 및 기공 크기 분포는 스캐폴드(100)의 형성 도중에 휘발되는 기공 형성제 및 유기 바인더를 선택함으로써 조절될 수 있다. 기공 크기 및 기공 크기 분포는 기공 크기의 단일 유형, 두 가지 유형의 기공 크기 분포, 및/또는 다중-방식 기공 크기 분포를 포함하는 기공 형성제의 입자 크기 및 입자 크기 분포에 의해 결정될 수 있다. 스캐폴드(100)의 다공성은 약 40% 내지 약 85%일 수 있다. 일 실시예에서, 이런 범위는 살아있는 조직에 일단 이식되면 지지성 강도를 보이면서 재생 조직의 골유도 과정을 촉진한다.
스캐폴드(100)는 원료 물질로서 섬유를 사용하여 제작된다. 섬유는 생체 비활성 물질로 구성될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "섬유"는 1보다 큰 종횡비를 갖는 연속 또는 불연속 형태의 와이어(wire), 필라멘트, 막대, 위스커(whisker)를 설명하는 것이고, 연신(drawn), 방적(spun), 블론(blown), 또는 섬유 물질의 형성에 전형적으로 사용된 다른 유사한 공정과 같은 신선(wire-drawing) 또는 섬유-형성 공정으로 형성된다. 생체 비활성 와이어 또는 섬유는 와이어 또는 섬유 형태로 형성될 수 있는 생체 비활성 조성물로부터 제작될 수 있으며, 상기 생체 비활성 물질은 예를 들어, 탄탈룸, 티타늄, 스텐레스 강철 또는 이러한 물질의 합금, 또는 알루미나 또는 다른 생체 비활성 산화물이다. 티타늄 및 티타늄 합금을 포함하는 생체 활성 물질은 종래의 금속 신선 방법에 의해 형성될 수 있으며, 이러한 방법은 소정의 섬유 직경으로 와이어의 직경을 감소시키기 위한 다중 및/또는 성공적인 추출(draw)을 하고 절단하거나 일정 길이로 자르는 것을 포함한다. 섬유는 스캐폴드(100)를 형성하면서 3차원 매트릭스(110)의 형성시에 생체 비활성 조성물을 형성하는 생체 비활성 조성물의 전구체로부터 제작될 수 있다. 생체 비활성 섬유 조성물은 지지성 및 골전도성 모두 및/또는 골촉진성인 스캐폴드(100)을 제작하는데에 사용될 수 있다.
또한, 도 1a에 있어서, 3차원 매트릭스(110) 내에 기공들(120)의 네트워크는 스캐폴드(100)로서 골 조직의 성장에 특히 이로운 성질을 갖는 특별한 구조를 갖는다. 기공 공간(120)의 특징은 하기에서 설명되는 바와 같이, 휘발성 성분의 선택을 통해 조절될 수 있다. 기공 크기 및 기공 크기 분포는 기공들(120)의 네트워크의 중요한 특징이며, 이런 특징은 구체화되고 조절되어서, 지지성 응용을 위한 강도를 유지함과 동시에 골전도성을 갖는 구조를 제공하도록 특정 입자 크기 및 분포를 갖는 휘발성 성분을 선택하여 기결정될 수 있다. 게다가, 기공들(120)의 네트워크는 본 발명에 따른 조직 스캐폴드(100)의 골전도성을 더 향상시키는 선행 기술 물질에 따른 바인더 및 기공 형성제로부터 섬유의 위치 때문에 기공들 사이에서 상대적으로 큰 스로트(throat) 크기로 인해 향상된 상호연결성을 보인다. 기공들(120)의 네트워크는 섬유 물질의 자연 패킹(packing) 밀도에 기인한 공간, 및 스캐폴드(100)의 형성 과정에 섬유와 혼합된 휘발성 성분으로 섬유를 교체함으로써 기인하는 공간으로부터 발생한다. 하기 더 설명된 바와 같이, 3차원 매트릭스(110)를 형성하는 생체 비활성 물질은 겹처지고 서로 얽혀진 섬유를 융합하고 결합함으로써 제작된다.
이제 도 1b를 살펴보면, 결합되고 겹쳐진, 서로 얽혀진 섬유의 분해도는 본 발명의 실시예의 고 배율 확대 도면으로 보여진다. 섬유(110)는 결합제(115)를 이용하여 겹쳐지는 섬유(110)에 융합되고 결합된다. 결합제(115)는 조직 스캐폴드(110)의 3차원 매트릭스를 만드는 섬유-섬유 결합을 보강하고 향상시킬 수 있다. 섬유 및 결합제는 예를 들어, 결과로 초래된 기공 크기, 기공 분포 및 기공들 간의 스로트 크기를 기결정하기 위한 유기 물질을 포함하는, 바인더 및 기공 형성제와 같은 휘발성 성분을 갖는 균일한 혼합물의 형성을 통해 기배치되는 비-휘발성 성분이다. 나아가, 휘발성 성분은 기공이 다수의 기공에 연결되도록 하는 기공들 사이의 스로트 크기를 증가시킴으로써 다수의 기공 상호연결을 효과적으로 증가시킨다. 벌크(bulk) 섬유는 탈응집되고 혼합물 전반에 걸쳐 분포되어, 휘발성 유기 물질 내에서 오버래핑 및 서로 얽혀진 관계로 섬유 물질의 상대적 배치를 야기한다. 휘발성 성분의 제거, 및 섬유가 융합 및 결합하여 3차원 매트릭스(110)를 형성함에 따라, 기공들(120)의 네트워크는 휘발성 성분에 의해 채워진 공간에 기인한다.
본 발명에 따른 스캐폴드의 목적은 살아있는 조직 내의 이식편으로서 당소(in situ) 조직 생성을 가능하게 하기 위함이다. 골 조직 회복을 위한 이상적인 스캐폴드에 대한 많은 기준이 존재하지만, 중요한 특징은 기공 크기뿐만 아니라, 기공 상호연결, 세포 이동, 유체 교환 및 종국적으로 조직의 성장과 혈관 형성(예, 혈관의 관통)을 위해 충분히 큰 기공을 갖는 고도로 상호연결된 기공 네트워크이다. 본 발명에 따른 조직 스캐폴드(100)는 골 조직의 성장에 특히 적합한 기공 크기 및 기공 상호연결성을 갖는 다공성 구조이다. 기공들(120)의 네트워크는 조직 스캐폴드(100)를 제작하는데에 사용되는 휘발성 성분의 선택을 통해 조절될 수 있는 기공 크기를 가지며, 이는 적어도 100 μm의 평균 기공 크기를 제공하기 위함이다. 조직 스캐폴드(100)의 실시예는 약 50 μm 내지 약 600 μm의 평균 기공 크기, 및 대안적으로는 약 100 μm 내지 약 500 μm의 평균 기공 크기를 가진다. 휘발성 성분으로부터 섬유의 기결정된 위치에 의해 결정된 바와 같이, 기공을 형성하는 기공 형성제 및 유기 바인더, 및 하나의 기공으로부터 적어도 인접한 기공으로 연장하는 서로 얽혀진 섬유를 포함하는 휘발성 성분은 3차원 매트릭스 내에 큰 기공 스로트 크기에 의해 높은 상호 연결도를 보장한다. 이는 생체 내 분석에 의해 결정된 바와 같이 바이-모달(bi-modal) 또는 다중-모달(multi-modal)인 기공 크기 분포를 갖도록 요구될 수 있다. 다중-모달 기공 크기 분포는 유사한 다중-모달 입자 크기 분포를 보이는 기공 형성제의 선택에 의해 제공될 수 있다. 유사하게, 두께 또는 직경, 길이 또는 단면 형상과 같은 다양한 특성의 섬유 물질을 혼합하는 것은 기공의 크기 및 크기 분포에 영향을 미칠 수 있다.
도 2에 따르면, 조직 스캐폴드(100)를 형성하는 방법(200)의 실시예는 도시된다. 일반적으로, 벌크 섬유(210)는 바인더(230) 및 액체와 혼합되어 가소성으로 주조 가능한 물질을 형성하며, 이는 이후에 경화되어 조직 스캐폴드(100)를 형성한다. 경화 단계(280)는 혼합물의 휘발성 요소를 선택적으로 제거하고, 기공 공간(120)을 비어 있게 두고 상호연결되고, 견고한 3차원 매트릭스(110)에 섬유(210)가 효과적으로 융합되고 결합된다.
벌크 섬유(210)는 벌크형 또는 절단 섬유로 제공될 수 있다. 섬유(210)의 직경은 약 3 내지 약 500 μm일 수 있고, 전형적으로 약 25 내지 약 200 μm일 수 있다. 이런 유형의 섬유(210)는 섬유 직경의 상대적으로 좁고 조절된 분포를 갖도록 전형적으로 제조되고, 주어진 직경의 섬유는 사용될 수 있거나, 섬유 직경의 범위를 갖는 섬유 혼합물이 사용될 수 있다. 섬유(210)의 직경은 다공성 구조의 결과로 초래된 직경 크기 및 직경 크기 분포에 영향을 미칠 뿐만 아니라, 3차원 매트릭스(110)의 크기 및 두께에 영향을 미치며, 이들은 스캐폴드(100)의 골전도성에 영향을 미칠 뿐만 아니라, 압축 강도 및 탄성률을 포함하는 강도 특성을 가져온다. 섬유(210)는 일반적으로 길이에 맞게 절단되거나 잘라진다. 섬유 길이는 섬유의 직경에 비해 약 3 내지 약 1000배의 범위 내일 수 있고, 보통 섬유의 직경에 약 20 내지 50배이다.
섬유(210)와 혼합되는 경우에, 바인더(230) 및 액체(250)는 섬유(210)가 고르게 뱃지 전체에 걸쳐 분포될 수 있도록 소성 성형성 뱃지 혼합물을 생성하며, 이와 동시에 차후의 형성 단계(270)에서 뱃지 물질이 소정의 형상으로 형성될 수 있도록 허용하는 습태 강도를 제공한다. 유기 바인더 물질은 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 에틸셀룰로오스 및 이들의 조합과 같은 바인더(230)로서 사용될 수 있다. 바인더(230)는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리부텐, 폴리스티렌, 폴리비닐아세테이트, 폴리에스테르, 동일배열 폴리프로필렌, 혼성배열 폴리프로필렌, 폴리설폰, 폴리아세탈 폴리머, 폴리메틸메타크릴레이트, 퓨마론-인단 코폴리머(fumaron-indane copolymer), 에틸렌비닐아세테이트 코폴미러, 스티렌-부타디엔 코폴리머, 아크릴 고무, 폴리비닐부티랄, 이오노머 수지, 에폭시 수지, 나일론, 페놀포름알데히드, 페놀 퍼퓨랄, 파라핀 왁스, 왁스 에멀젼, 미세결정질 왁스, 셀룰로오스, 덱스트린, 염소화 탄화수소, 정제된 알긴산염, 전분, 젤라틴, 리그닌, 고무, 아크릴 섬유, 역청, 카세인, 검, 알부민, 단백질, 글리콜, 히드록시에틸 셀룰로오스, 소듐 카복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 산화물, 폴리아크릴아미드, 폴리에티테리민(polyethyterimine), 한천, 아가로오스, 당밀, 덱스트린, 전분, 리그노설폰산염, 리그닌 리쿼(lignin liquor), 소듐알긴산염, 아라빅검, 크산탄검, 트래거캔스고무, 카라야검, 로커스트콩검, 아이리쉬모스, 스클레로글루칸, 아크릴릭, 및 양이온성 갈락토마난 또는 이들의 조합과 같은 물질을 포함할 수 있다. 몇몇의 바인더(230)가 위에 나열되어 있다 하더라도, 다른 바인더를 사용할 수 있다고 인식될 것이다. 바인더(230)는 소정의 대상물을 형성하고 대상물이 형성되는 동안에 혼합물 내에 섬유(210)의 상대적인 위치를 유지함과 동시에 생체 비활성 물질에 대하여 계속 비활성을 갖도록 플라스틱 뱃지 물질에 대하여 소정의 유동학을 제공한다. 바인더(230)의 물성은 스캐폴드(100)의 기공 공간(120)의 기공 크기 분포 및 기공 크기에 영향을 미칠 것이다. 바람직하게는, 바인더(230)는 열분해가 가능하거나, 섬유(210)를 포함하는 생체 비활성 성분의 화학 조성물에 영향을 주지 않고 선택적으로 용해될 수 있다.
유체(250)는 차후의 형성 단계(270)에서 소정의 대상물을 플라스틱 뱃지 물질이 형성하기에 적합한 플라스틱 뱃지 물질에 소정의 유동학을 달성하기 위한 필요로서 첨가된다. 다양한 유형의 용매가 활용될 수 있음에도 불구하고, 물이 전형적으로 사용된다. 유동학 측정은 혼합 단계 과정에서 이루어져서 형성 단계(270) 이전에 혼합물의 가소성 및 응집 강도를 측정할 수 있다.
기공 형성제(240)는 혼합물에 포함되어 스캐폴드(100)의 기공 공간(120)을 증대시킬 수 있다. 기공 형성제는 혼합 단계(260) 및 형성 단계(270) 동안 플라스틱 뱃지 물질 내의 용적을 차지하는 비-반응성 물질이다. 기공 형성제가 사용되는 경우에, 기공 형성제(240)의 입자 크기 및 크기 분포는 결과로 초래된 스캐폴드(100)의 기공 공간(120)의 기공 크기 분포 및 기공 크기에 영향을 미칠 것이다. 입자 크기는 전형적으로 약 25 μm 또는 최저 450 μm 이상일 수 있으며, 기공 형성제의 입자 크기는 약 0.1 내지 약 100의 섬유(210) 직경에 섬유(210) 직경을 곱한 함수일 수 있다. 기공 형성제(240)는 섬유(210) 주변의 상대적인 위치를 현저히 방해하지 않고 경화 단계(280) 동안 용이하게 제거가능해야만 한다. 본 발명의 일 실시예에서, 기공 형성제(240)는 경화 단계(280) 동안 승온 하에서 열분해, 열적 분해 또는 휘발을 통해 제거될 수 있다. 예를 들어, 마이크로왁스 에멀젼, 페놀 수지 입자, 가루, 전분 또는 탄소 입자는 기공 형성제(240)로 혼합물에 포함될 수 있다. 다른 기공 형성제(240)는 카븐 블랙, 활성 탄소, 편상 흑연, 인조흑연, 목분(wood flour), 변성 전분, 셀룰로오스, 코코넛 겉껍질, 라텍스 구체, 새모이, 톱밥, 열분해성 폴리머, 폴리(알킬메타크릴레이트), 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리에틸메타크릴레이트, 폴리 n-부틸메타크릴레이트, 폴리에테르, 폴리테트라히드로퓨란, 폴리(1,3-디옥솔레인), 폴리(알칼렌옥시드), 폴리에틸렌옥시드, 폴리프로필렌옥시드, 메타크릴레이트 코폴리머, 폴리이소부틸렌, 폴리트리메틸렌카보네이트, 폴리에틸렌옥살레이트, 폴리베타-프로피올락톤, 폴리델타-발레로락톤, 폴리에틸렌카보네이트, 폴리프로필렌카보네이트, 비닐 톨루엔/알파-메틸스티렌 코폴리머, 스티렌/알파-메틸스티렌 코폴리머, 및 올레핀-이산화황 코폴리머를 포함할 수 있다. 기공 형성제(240)는 일반적으로 유기물 또는 무기물로 정의될 수 있으며, 유기물은 전형적으로 무기물에 비해 더 낮은 온도에서 연소된다. 몇몇 기공 형성제(240)가 앞서 나열되었지만, 다른 기공 형성제(240)가 사용될 수 있다고 인식될 것이다. 기공 형성제(240) 공정 도중에 스캐폴드(100)로부터 제거되기 때문에 완전히 생체적합성일 필요는 없지만, 완전히 생체적합성일 수 있다.
결합제(220)는 혼합물 내에 선택적으로 포함되어 결과로 초래된 스캐폴드(100)의 결합 형성 및 성능을 증진시킬 수 있다. 결합제(220)는 벌크 섬유(210)와 같은 조성물의 분말계 물질을 포함할 수 있거나, 다른 조성물의 분말계 물질을 포함할 수 있다. 하기 더 구체적으로 설명되는 바와 같이, 첨가제에 기반한 결합제(220)는 인접 섬유(210) 및 교차 섬유(210) 간에 결합의 형성을 통해 3차원 매트릭스(110)를 형성하는 서로 얽힌 섬유(210)의 결합 강도를 증대시킨다. 결합제(220)는 생체 비활성 금속, 유리, 유리-세라믹, 세라믹, 또는 이들의 전구체일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서, 결합제(220)는 칼슘 포스페이트이다. 대안 실시예에서, 결합제(220)는 베타-트리칼슘 포스페이트이다. 또 다른 대안 실시예에서, 결합제(220)는 히드록시아파타이트이다.
벌크 섬유(210), 바인더(230) 및 액체(250)를 포함하는, 각각의 물질의 상대적 양은 조직 스캐폴드(100)에서 요구되는 전체의 다공성에 의존한다. 예를 들어, 약 60%의 다공성을 갖는 스캐폴드(100)를 제공하기 위해서, 섬유(210)와 같은 비휘발성 성분(275)은 혼합물의 부피에 대하여 약 40%의 양을 가질 것이다. 바인더(230) 및 액체(250)와 같은 휘발성 성분(285)의 상대적 양은 혼합물의 부피에 대하여 약 60%의 양을 가질 것이며, 액체에 대한 바인더의 상대적인 양은 혼합물의 요구되는 유동학에 의해 결정된다. 나아가, 기공 형성제(240)에 의해 증대된 다공성을 갖는 스캐폴드(100)를 생산하기 위해서, 휘발성 성분(285)의 양은 휘발성 기공 형성제(240)를 포함하도록 조정된다. 이와 유사하게, 결합제(220)에 의해 증대된 강도를 갖는 스캐폴드(100)를 생산하기 위해서, 비휘발성 성분(275)의 양을 비휘발성 결합제(220)를 포함하도록 조정될 것이다. 비휘발성 성분(275) 및 휘발성 성분(285)의 상대적인 양, 그리고 결과로 초래된 스캐폴드(100)의 다공성은, 물질의 밀도가 경화 단계(280) 도중에 성분의 반응에 의해 달라질 수 있기 때문에 달라질 것이라고 인식될 수 있다. 구체적인 예는 하기에서 제공된다.
혼합 단계(260)에서, 섬유(210), 바인더(230), 액체(250), 기공 형성제(240) 및/또는 결합제(220)가 만일 포함된다면, 이들은 가소성으로 변형 가능하고 균일한 혼합물의 균질체로 혼합된다. 혼합 단계(260)는 건혼합, 습혼합, 전단혼합 및 니딩(kneading)을 포함할 수 있으며, 이들은 필요한 전단력을 전해서 섬유(210)와 비-섬유 물질을 분리하고 분포시키거나 탈-응집시키는 동안에 물질을 균질체에 동등하게 분포시키는데에 필수적일 수 있다. 혼합, 전단혼합, 니딩의 양 및 이러한 혼합 공정의 지속시간은, 차후의 형성 단계(270)에서 대상물을 형성하는 소정의 유동학 성질을 갖는 혼합물 내에 균일하고 일관된 물질의 분포를 얻기 위해, 혼합 단계(260) 동안 사용된 혼합 장비의 유형의 선택과 함께 섬유(210) 및 비-섬유 물질의 선택에 의존한다. 혼합은 뱃지 혼합기, 전단 혼합기 및/또는 반죽기(kneader)와 같은 공업적 혼합 장비를 사용하여 수행될 수 있다.
형성 단계(270)는 혼합 단계(260)로부터 수득한 혼합물을 조직 스캐폴드(100)가 될 대상물로 형성시킨다. 형성 단계(270)는 경화 단계(280)에서 경화되어 스캐폴드(100)를 제공할 수 있는 대략적으로 성형된 대상물을 제공하기 위해, 거의 근접한 임의의 소정의 형태로 압출, 압연, 압력 주조, 또는 성형하는 것을 포함한다. 스캐폴드(100)의 최종 크기는 형성 단계(270)에서 형성된 대상물과 다를 수 있다고 인식될 수 있는데, 이는 경화 단계(280) 도중에 대상물의 예상된 수축, 그리고 추가적인 기계적 가공 및 최종 성형이 특정 크기 요건을 충족할 것을 필요로 할 수 있기 때문이다. 예시적인 실시예에서, 기계용, 및 시험관 및 생체 내 시험용 표본을 제공하기 위해서, 형성 단계(270)는 혼합물을 둥근 다이스를 통과하도록 힘을 가하는 피스톤 압출기를 사용하여 원통형 봉(rod)으로 압출 성형한다.
이후에, 대상물은 경화 단계(280)에서 조직 스캐폴드(100)로 경화되며, 이는 도 3에서 더 설명된다. 도 3에 도시된 실시예에서, 경화 단계(280)는 건조 단계(310); 휘발성 성분 제거 단계(320); 및 결합 형성 단계(330)의 세 단계가 순차적으로 수행될 수 있다. 제 1 단계인 건조 단계(310)에서, 형성된 대상물은 액체를 점진적으로 제거하기 위한 송풍 대류와 함께 또는 없이 약간의 승온 열을 사용하여 액체를 제거함으로써 건조된다. 대상물을 가열하는 다양한 방법이 사용될 수 있으며, 이러한 방법은 가열된 공기의 대류 가열, 진공동결건조, 용매추출법, 마이크로파 또는 전자기/무선 주파수(RF) 건조법을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 형성된 대상물 내의 액체는 수축에 의한 건조 균열을 회피하기 위해 너무 빠르게 제거하지 않는 것이 바람직하다. 전형적으로, 수성계 시스템에 있어서, 실질적인 건조 시간은 대상물의 크기 및 형상에 따라 달라질 수 있어서, 더 큰 대상물이 더 긴 건조시간을 갖지만, 형성된 대상물은 약 1시간 동안 약 90℃ 내지 약 150℃ 사이의 온도에 노출되는 경우 건조될 수 있다. 마이크로파 또는 RF 에너지 건조법의 경우에서, 액체 자체 및/또는 대상물의 다른 성분은 물질 전반에 열을 더 고르게 생성하도록 방사 에너지를 흡수한다. 건조 단계(310) 도중에, 휘발성 성분으로 사용된 물질의 선택에 따라서, 바인더(230)는 차후에 대상물을 다루는데 있어서 강성과 강도를 제공하기 위해 더 큰 생강도를 갖도록 응고되거나 겔화된다.
일단 대상물이 건조되거나 건조 단계(310)에 의해 액체 성분(250)이 실질적으로 없으면, 다음 단계인 경화 단계(280)는 휘발성 성분 제거 단계(320)로 진행된다. 이 단계는 조직 스캐폴드(100)의 3차원 매트릭스(110)를 형성하는 비-휘발성 성분만을 남기는 대상물로부터 휘발성 성분(예, 바인더(230) 및 기공 형성제(240))을 제거한다. 휘발성 성분은 예를 들어, 열분해, 열적 분해 또는 용매 추출법을 통해서 제거될 수 있다. 휘발성 성분 제거 단계(320)가 순차적으로 성분을 제거할 수 있도록 휘발성 성분(285)이 선택되는 경우에, 휘발성 성분 제거 단계(320)는 바인더 전소 단계(340)에 이은 기공 형성제 제거 단계(350)와 같은 순차적인 성분 제거 단계로 더 분석될 수 있다. 예를 들어, 바인더(230)로서 사용된 HPMC는 약 300℃에서 열적으로 분해될 것이다. 흑연 기공 형성제(220)는 산소의 존재 하에서 약 600℃로 가열되는 경우에, 이산화탄소로 산화될 것이다. 이와 유사하게, 가루 또는 전분이 기공 형성제(220)로 사용되는 경우에, 이들은 약 300℃ 내지 약 600℃의 온도에서 열적으로 분해될 것이다. 따라서, HPMC의 바인더(230) 및 흑연 입자의 기공 형성제(220)로 구성된 형성된 대상물은 2단계의 점화 스케쥴에 상기 대상물을 적용시켜서 바인더(230)를 제거한 뒤 기공 형성제(220)를 제거함으로써 휘발성 성분 제거 단계(320)에서 처리될 수 있다. 이 예에서, 바인더 전소 단계(340)는 일정 시간 동안 약 300℃ 이상 약 600℃ 미만의 온도에서 수행될 수 있다. 다음으로, 기공 형성제 제거 단계(350)는 온도를 600℃ 이상으로 승온하고 산소를 가열 챔버 안으로 주입하여 수행될 수 있다. 이런 열적으로-순차적인 휘발성 성분 제거 단계(320)는 형성된 대상물 내에 비-휘발성 성분(275)의 상대적 위치를 유지하면서, 휘발성 성분(285)의 조절된 제거를 위해 제공된다.
도 4는 휘발성 성분 제거 단계(320) 이전에 형성된 대상물의 다양한 성분을 개략적으로 나타내는 도면이다. 섬유(210)는 바인더(230) 및 기공 형성제(240)의 혼합물 내에 서로 얽혀진다. 필요에 따라서는, 결합제(220)가 혼합물에 더 분포될 수 있다. 도 5는 휘발성 성분 제거 단계(320)의 종료시에 형성된 대상물을 개략적으로 나타내는 도면이다. 섬유(210)는 휘발성 성분(285)이 제거되는 동안에 휘발성 성분(285)을 갖는 섬유(210)의 혼합물로부터 결정되는 이들의 상대적 위치를 유지한다. 휘발성 성분(285)의 제거가 완료됨에 따라, 대상물의 기계적 강도는 약간 취성일 수 있고, 이 상태에서 대상물의 조작은 조심히 수행되어야 할 것이다. 일 실시예에서, 경화 단계(280)의 각 단계는 동일한 오븐 또는 가마에서 수행된다. 일 실시예에서, 핸들링 트레이(handling tray)는 조작 손상을 최소화하도록 대상물이 처리될 수 있는지에 따라 제공된다.
도 6은 경화 단계(280)의 마지막 단계인 결합 형성(330)의 완료시에 형성된 대상물을 개략적으로 나타내는 도면이다. 기공 공간(120)은 바인더(230)와 기공 형성제(240)가 제거된 곳에서 형성되고, 섬유(210)는 3차원 매트릭스(110)로 융합되고 결합된다. 기공 형성제(240)의 크기 및/또는 기공 형성제(240)의 입자 크기 분포 및/또는 바인더(230)의 상대적 양을 포함하는 휘발성 성분(285)의 특징은, 이들이 함께 작용하여, 그 결과로 초래된 기공 크기, 기공크기 분포 및 그 결과로 초래된 조직 스캐폴드(100)의 기공 상호 연결성을 기결정한다. 결합제(220) 및 3차원 매트릭스(110)의 겹쳐진 노드(610) 및 인접한 노드에서 형성하는 결합은 결과로 초래된 3차원 매트릭스(110)의 구조적 일체성을 위해 제공된다.
도 3을 다시 살펴보면, 결합 형성 단계(330)는 휘발성 성분(275)의 제거에 의해 형성된 기공 공간(120)을 유지하면서, 벌크 섬유(210)를 포함하는 비휘발성 성분(275)을 조직 스캐폴드(100)의 강성 3차원 매트릭스(110)로 전환시킨다. 결합 형성 단계(330)는 벌크 섬유(210)가 인접하고 겹쳐진 섬유(210)에 결합하는 환경에서, 그리고 결합이 형성되기에 충분한 지속시간 동안 비-휘발성 성분(275)을 가열하고, 이에 의하여 비-휘발성 성분(275)의 상대적인 배치가 무너진다. 결합 형성 환경 및 지속 시간은 벌크 섬유(210)를 포함하는 비-휘발성 성분(275)의 화학적 조성물에 따른다. 예를 들어, 만일 티타늄 또는 티타늄 합금계 섬유가 벌크 섬유(210)로 사용되면, 결합 형성 단계(330)는 10-3 torr 및 약 1200℃의 온도의 진공 용광로에서 수행될 수 있다. 만일 알루미나 섬유가 벌크 섬유(210)로 사용되면, 결합 형성 단계(330)는 대기압 및 약 1200℃ 내지 약 1600℃의 온도의 고정(static) 또는 공기가 제거된 가마에서 수행될 수 있다. 벌크 섬유(210)로 사용될 수 있는 다른 물질은 고체상 물질 전달이 섬유 구조의 교차 및 겹침 노드에서 발생하거나, 비-휘발성 물질의 조성에 따라, 액체상 결합이 이러한 결합의 형성에 전도성인 환경에서 발생하는 것에 따른 온도로 가열될 수 있되, 상기 환경은 공기, 질소, 아르곤 또는 다른 비활성 가스와 같은 환경 및 진공에 제한되지 않고 포함한다.
결합 형성 단계(330)에서, 형성된 대상물은 섬유 구조체의 겹쳐진 노드(610) 및 인접한 노드(620)에서 결합의 형성을 야기하는 결합 형성 온도로 가열된다. 만일 결합제(220)이 사용되면, 결합은 결합을 형성하기 위해 섬유(210)에 매우 근접하여 결합제(220)가 섬유(210)와 반응하여 섬유 구조체의 겹쳐진 노드(610) 및 인접한 노드(620)에 결합이 형성된다. 결합 형성 단계(330)에서, 섬유(210)의 물질은 결합제(220)와 화학 반응에 참여할 수 있거나, 상기 섬유(210)는 결합제(220)의 반응에 관하여 비활성으로 남아 있을 수 있다. 더 나아가, 벌크 섬유(210)는 섬유 조성물의 혼합물일 수 있으며, 섬유(210)의 일부분 또는 전부는 결합을 형성하는 반응에 참여하여 3차원 매트릭스(110)를 형성한다.
결합 형성 단계(330)의 지속시간은 결합 형성 단계(330) 중에 온도 프로파일에 의존하며, 이때 섬유(210)의 결합 형성 온도에서의 시간은 상대적으로 짧은 지속시간으로 제한되어서, 벌크 섬유(210)를 포함하는 비-휘발성 성분(275)의 상대적 위치는 현저히 변하지 않는다. 형성된 대상물 내의 기공 크기, 기공 크기 분포, 및 기공들 간의 상호 연결성은 휘발성 성분(285)에 의해 벌크 섬유(210)의 상대적 위치에 의해 결정된다. 결합 형성 온도에 이름에 따라 휘발성 성분(285)은 시간에 따라 형성된 대상물로부터 거의 연소 되지만, 섬유(210) 및 비-휘발성 성분(275)의 상대적 배치는 현저히 변화하지 않는다. 형성된 대상물은 결합 형성 단계(330) 중에 약간 또는 작은 치밀화를 겪을 것이지만, 기공 크기의 조절 및 기공 크기의 분포는 유지될 수 있어서, 원하는 치밀화를 설명하기 위해 휘발성 성분(285)의 상대적 양을 조절하거나 약간 지나치게 큰 기공 형성제(240)에 대한 입자 크기를 선택함으로써 기결정된다.
3차원 매트릭스(110)를 형성하는 서로 얽혀진 섬유 중 겹쳐진 노드 및 인접한 노드 사이에서 형성된 결합은 벌크 섬유(210)의 조성물과 실질적으로 동일한 조성물을 갖는 소결된 결합일 수 있다. 결합은 벌크 섬유(210)와 결합제(220) 간의 반응하여 벌크 섬유(210)의 조성물과 실질적으로 동일하거나 다른 조성물을 갖는 결합상을 형성하는 결과일 수 있다. 의료 장치 또는 이식편으로 사용하기 위한 물질의 허가와 관련된 규제 요건 때문에, 장치 제작 방법 및 공정에 의해 실질적으로 변형되지 않는 원료 물질로서 허가된 물질 조성물을 사용하는 것이 요구될 수 있다. 대안적으로, 허가된 물질 조성물에 대한 전구 물질인 원료 물질을 사용하는 것이 요구될 수 있으며, 이는 장치 제작 방법 및 공정 중에 소정의 조성물을 형성한다. 본 발명은 다양한 의료상 허용된 물질을 사용하여 제작되거나 의료상 허용된 물질 조성물로 제작될 수 있는 조직 스캐폴드 장치를 제공한다.
본 발명의 조직 스캐폴드(100)는 조절된 기공 상호 연결성을 보이는데, 이는 비-휘발성 성분(275) 및 휘발성 성분(285)의 특정 특성에 의해 기공 형태학이 제어되는 능력 때문이다. 예를 들어, 섬유 길이 분포는 기공 상호 연결성을 증진시키기 위해 기공 형성제 직경에 비해 큰 유형을 보일 수 있으며, 즉 이런 유형을 보이는 섬유는 하나의 기공으로부터 다른 기공으로 연장되며 기공 상호 연결성을 만드는 인접한 섬유 사이에 공간을 가진다. 나아가, 기공 형성제 입자 크기에 비해 작은 섬유 직경은 개선된 기공 상호 연결성을 제공하도록 기공 형성제 입자의 근접한 패킹을 보장할 수 있다.
조직 스캐폴드(100)의 기계적 특성은 제작 방법(200)에서 다양한 파라미터의 조작을 통해 및/또는 비-휘발성 성분(275) 및 휘발성 성분(285)을 포함하는 원료의 다양한 파라미터 및 특징의 조작을 통해 특정 응용에 대해 조정되거나 최적화될 수 있다. 예를 들어, 지지성 응용에서, 조직 스캐폴드(100)의 탄성률은 본원에서 설명된 바와 같이 다양한 방식으로 최적화되고 제어될 수 있다.
지지성 응용에서 조직 스캐폴드는 넓은 면적에 걸쳐 고르게 부하를 바람직하게 분포시켜서, 스트레스는 경계면에 전반에 건강한 골 형성을 조장하도록 주변 조직에 연속적으로 전달된다. 연속적인 스트레스를 전달함에 있어서 스캐폴드의 유효성에 주로 영향을 미치는 조직 스캐폴드의 기계적 특성은 탄성률이다. 조직 스캐폴드의 탄성률이 주변 조직의 탄성률과 거의 일치하는 경우에, 스캐폴드를 통해 주변 조직으로 전달된 스트레스는 건강한 새로운 조직의 성장을 촉진한다. 만일 스캐폴드의 탄성률이 주변 조직의 탄성률에 비해 상대적으로 크면, 스캐폴드 안으로 성장하는 재생된 조직은 울프의 법칙(Wolff's Law)(스트레스의 감소를 위해 더 다공성이 되거나 더 얇아짐으로써, 이의 질량을 감소시켜서 적응하는 골) 스트레스에 따른 골 재흡수로 알려진 교란 현상을 초래하는 스트레스로부터 효과적으로 차폐된다. 만일 스캐폴드의 탄성률이 주변 조직의 탄성률에 비해 매우 적으면, 스트레스는 스캐폴드의 변형 없이 주변 조직에 효과적으로 전달될 수 없고, 과도한 스트레스 및 압력이 새로이 형성된 조직에 가해진다.
본 발명의 방법 및 장치는 주어진 물질 조성물에 대한 다양한 인자의 제어를 통해 이상적으로 일치되는 탄성률의 제작을 가능케 한다. 일반적으로, 섬유(210) 특징의 변형, 휘발성 성분(285)의 특징의 변형, 결합제(220) 특징의 변형, 및 경화 단계(280)의 환경의 제어는 스캐폴드(100)의 결과 강도, 다공성 및 탄성률의 최적화를 가져올 수 있다.
섬유 특징은 조성물, 직경, 강도에 직접적인 영향을 주는 길이, 및 스캐폴드의 유연성을 포함한다. 조성상의 영향은 물질의 결정립계 및 메짐성(brittleness)과 같은 인자를 포함하여, 인장 강도 및 탄성률과 같은 섬유 물질의 내재하는 물리적 특징으로부터 유발된다. 섬유의 직경은 두꺼운 섬유가 더 단단하고 더 딱딱한 경향이 있다는 점에서 스캐폴드의 강도 및 유연성에 영향을 줄 수 있다. 더 긴 섬유는 증가된 유연성을 제공할 수 있다. 게다가, 개개의 또는 집합의 섬유의 직경 및 길이는 섬유 물질의 자연 패킹 밀도에 직접적으로 영향을 미친다. 섬유의 자연 패킹 밀도가 커짐에 따라, 더 많은 섬유-섬유 연결이 결과물인 스캐폴드에서 가능해진다. 섬유-섬유 연결이 많아 지는 경우에, 스패폴드의 강도 및 탄성률은 일반적으로 증가된다.
결합제(220)가 사용되는 경우, 결합제(220)는 결과물인 스캐폴드의 강도 및 유연성에 영향을 미칠 수 있다. 결합제(220)는 결과물인 스캐폴드의 강도를 증가시키고 탄성률을 변화시킬 매트릭스 내의 섬유-섬유 연결의 수를 증가시킬 수 있다. 게다가, 결합제(220)의 상대적인 양은 휘발성 성분에 대하여 비-휘발성 성분의 양을 증가시킬 것이며, 이는 다공성에 영향을 미칠 것이다. 일반적으로, 다른 것은 모두 동일하면서 높은 다공성은 강도의 감소를 가져올 것이다. 결합제(220)의 조성물은 인장 강도, 압축 강도 및 탄성률과 같은 내재하는 물리적 특징이 결과물인 스캐폴드에 귀속된다는 점에서 결과물인 스캐폴드의 강도 및 유연성에 영향을 미칠 것이다. 결합제(220)의 입자 크기는 더 많은 물질이 인접한 섬유를 가교할 수 있고 이들을 결합시켜 결합된 매트릭스를 형성하도록 더 큰 입자가 섬유의 교차점에서 발견되는 경향을 가진다는 점에서 강도 및 탄성률에 영향을 미칠 수 있다. 더 작은 입자는 바인더가 소진되는 경우 동일한 상대적 위치에 존재하는 경향을 가져서 섬유의 화학 및 물리적 특성을 변화시키도록 섬유의 표면에 접착한다. 게다가, 결합제(220)의 더 작은 입자 및/또는 더 적은 상대적 양은 더 적은 섬유-섬유 결합을 초래할 수 있으며, 이는 결과물인 스캐폴드의 강도를 감소시키고 탄성률을 감소시킬 것이다.
휘발성 성분 특징은 결과물인 스캐폴드의 강도 및 유연성에 영향을 미칠 수 있다. 기공 형성제는 상기에서 더 구체적으로 설명된 바와 같이, 스캐폴드 전반에 걸쳐서 상호 연결되는 기공의 크기 및 분포를 제어할 수 있다. 스캐폴드(100)의 기계적 특성상에 미치는 영향에 관하여, 다른 모든 것은 동일하며 기공 형성제의 증가된 상대적 양을 포함하는 휘발성 성분의 양에 증가는 강도에 영향을 미칠 수 있고 스캐폴드의 탄성률을 감소시킬 수 있다. 나아가, 섬유 물질의 자연 패킹 밀도와 관련하여 섬유 직경 및 섬유 길이와 관련된 가변성을 갖는 제 2 상호작용이 존재한다. 비-휘발성 성분과 혼합되는 경우, 휘발성 성분은 두개 이상의 섬유 길이가 추가 섬유에 실질적으로 인접하여 정렬하고 섬유 길이를 따라서 함께 결합하여 스캐폴드 메트릭스를 형성하는 "버팀대(struts)"의 단면적을 효과적으로 증가시키므로 섬유의 번들링(bundling)을 증가시킬 수 있다. 이런 방식으로 형성된 버팀 섬유의 영역은 스캐폴드(100)의 강도 및 탄성률에 효과적으로 영향을 미칠 것이다.
스캐폴드(100)을 형성하는 방법(200) 도중에 선택된 공정 파라미터는 스캐폴드의 기계적 특성에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 경화 단계(280) 환경 파라미터는 가열율, 가열 온도, 경화 시간, 및 진공, 불활성 가스(질소, 아르곤 등), 형성 가스(환원 환경) 또는 공기와 같은 가열 환경을 포함한다. 각각의 또는 각각의 조합은 스캐폴드 전반에 섬유-섬유 결합의 수 및 상대적 강도에 영향을 미칠 수 있다.
스캐폴드(100)의 탄성률 및 다공성/강도 관계를 제어하고 최적화하기 위한 추가적인 인자는 섬유의 일반적인 정렬에 영향을 미칠 수 있는 특정 제작 공정(200)과 함께 혼합되는 원료의 특이적 특징을 포함한다. 혼합 단계(260) 및 형성 단계(270)는 실질적으로 한 방향으로 섬유를 정렬하는 형성된 목적물을 제공하기에 적합할 수 있다. 예를 들어, 형성 단계(270)에서 사출 공정의 사용은 사출 방향으로의 혼합물 섬유의 일반적인 정렬에 영향을 미칠 수 있다. 결과물 스캐폴드(100)의 물리적 특징은 장치의 배향 기능인 탄성률을 보일 수 있으며, 이는 압축 강도 및 탄성률이 사출 방향에 수직 방향에서 낮지만, 사출 방향에서 상대적으로 높을 수 있다는 것이다. 척추골을 융합하는데에 사용되는 척추 이식편은 건강한 조직의 성장을 보장하기 위해 스캐폴드의 지지성 및 하중 분할 특성을 최적화하기 위한 이러한 다양한 특징을 갖도록 설계될 수 있다. 섬유 배향은 스캐폴드 안으로 혈관 생성이 필요한 특정 응용에서 바람직할 수 있다. 배향된 섬유는 섬유에 평행한 바람직한 방향을 보이는 기공 형태학을 포함할 것이다. 응용에서, 스캐폴드(100)은 골 조직을 융합할 것이며, 서로 접한 골들 사이에서 혈관 형성 연결은 본 발명의 스캐폴드에 의해 효과적으로 가교될 수 있다.
나아가, 상기 파라미터의 임의의 조합에서 변형 또는 임의의 하나의 변형은 의도된 응용을 위해 최적화된 또는 소정의 강도 및 탄성률, 다공성, 및 기공 크기 분포를 이루도록 행해질 수 있다. 나아가, 강도, 탄성률, 다공성 및 기공 크기 분포, 및 다른 기계적 및 물리적 특성은 다른 응용을 위해 조정될 수 있으며, 이러한 응용은 본원에 설명된 예에 제한되지 않는다.
도 7은 본 발명에 따른 두 개의 예시적인 스캐폴드의 압축 시험의 결과인 스트레스-변형률 곡선(720)을 도시하며, 이 곡선은 제작 과정에서 결합제의 첨가를 통해 스캐폴드의 강도 및 탄성률의 변화의 효과를 보여준다. 두 개의 샘플 모두는 약 63 μm의 평균 직경을 갖는 티타늄 6A14V 합금 섬유를 사용하는 상술한 방법(200)으로 제작되었다. 첫번째 샘플은 소성 형성가능한 혼합물을 제공하기 위한 필요로서 조절된, 0.045" 길이로 절단된 섬유 3 g과 0.010" 길이로 절단된 섬유 1 g과 유기 바인더로 0.25 g의 HPMC과, 기공 형성제로 약 100 μm의 입자 크기의 PMMA 1 g과 탈이온수 약 1.5 g을 혼합함으로써 제작했다. 혼합물은 10 mm 직경의 막대로 압출되었고 종래의 오븐에서 건조됐다. 휘발성 성분은 태워졌고, 이후에 스캐폴드는 1400℃, 0.3 torr 진공 하에서 2시간 동안 열처리되어 70%의 다공성을 갖는 스캐폴드를 만들었다. 제 2 샘플은 결합제(220)로서 325 pm 미만의 입자 크기를 갖는 티타늄 분말 0.25 g의 첨가만 다르고 다른 것은 동일한 방식으로 제작되어서, 67%의 다공성을 결과로 가져왔다. 도 7에 따르면, 제 1 샘플에 대한 스트레스-변형율 곡선(결합제 없음)은 제 1 탄성률(735) 및 제 1 피크 강도 값(740)을 보인다. 제 2 샘플(750)(결합게 있음)은 제 1 탄성률(735)에 비해 약 65% 적은 제 2 탄성률(755) 및 제 1 강도 값(740)에 비해 약 34% 큰 제 2 피크 강도 값(760)을 보인다.
도 8은 스캐폴드(100)의 표면에 걸쳐서 선택적으로 증착된 기능성 물질(705)을 갖는 스캐폴드(100)을 보여주는 본 발명의 대안 실시예를 도시한다. 기능성 물질(705)은 스캐폴드(100)의 골전도성의 향상 및 맥관질(vascularity)의 향상과 같은 스캐폴드의 2차적 기능을 제공하기 위해, 이식편 배치 도중 또는 이후에 병리학 과정의 활성화를 방지하기 위해, 항생제, 혈액응고 방지제, 항진균제, 항염증제, 면역억제제에 제한되지 않고 포함하는 치료제를 제공하기 위해, 이식편 및/또는 다른 기능성 증진제의 검출 및 위치의 확인을 위한 추적자(tracer)의 기능을 담당할 수 있는 방사능 물질을 제공하기 위해 선택적으로 증착된다. 도 9는 스캐폴드에서 2차적 기능을 제공하기 위한 증진제를 갖는 다공성 스캐폴드(100)을 제작하는 방법(205)을 도시한다. 방법(205)은 이어지는 선택적인 변형과 함께, 도 2를 참조하여 상술된 방법(200)과 일반적으로 유사한다. 일 실시예에서, 기능성 물질 (705)은 섬유(210)와 혼합되는 비-휘발성 성분(275)으로 기능성 원료(770)로 첨가된 물질일 수 있으며, 선택적으로 바인더(230), 기공 형성제(240), 및 액체(250)를 포함하는 휘발성 성분(285)과 함께 결합제(200)가 혼합되는 물질일 수 있다. 혼합물은 균질한 혼합물에 걸쳐서 분포되는 기능성 물질(705)을 포함하는 물질을 분포시키도록 혼합된다. 이후에, 균질한 혼합물은 대상물(270)로 형성되고 도 2 및 도 3을 참조하여 상술된 바와 같은 단계(280)에서 다공성 스캐폴드 안으로 경화된다. 일 실시예에서, 경화 단계는 섬유-섬유 결합을 형성하고 기능성 물질은 결과물 스캐폴드(100)에 접착시킨다. 제 2 실시예에서, 기능서 물질(705)은 선택적 기능성 물질 투입 단계(780)에서 보여지는 바와 같이 경화 단계 도중에 첨가된다. 이런 방식으로, 기능성 물질은 결합 형성 단계(330)(도 3을 참조로 상술됨) 도중에 스캐폴드 안으로 투입된다. 이는 진공 용광로 열 처리 작동에서와 같은 제어된 고온 환경에서 증기 또는 플라스마 증착에 의해 수행될 수 있다. 제 3 실시예에서, 기능성 물질(705)은 스캐폴드(100)의 형성 이후에 수행되는 코팅 단계(790) 도중에 첨가된다. 이 실시예에서, 기능성 물질은 기능성 물질(705)을 함유하는 용액 내에 스캐폴드를 침지시키거나, 기능성 물질을 화학 증착하거나, 기능성 물질의 캐소드 아크 증착(cathodic arc deposition)하거나, 물질의 증착을 위한 다른 유사한 방법에 의해 증착될 수 있다. 또 다른 실시예에서, 기능성 물질은 선택적인 기능성 원료 단계(770), 선택적인 기능성 물질 투입 단계(780) 및 이어지는 코팅 단계(790)의 임의의 조합에서 도포될 수 있다.
본 발명에 따른 조직 스캐폴드는 골절술(예, 엉덩이, 무릎, 손 및 턱), 척추의 구조적 결함의 치료(예, 추간 보철술, 척추 보철술, 천골 보철술, 척추체 보철술 및 후관절 보철술), 골 함몰 필러, 골절 교정 수술, 종양 절제술, 엉덩이 및 무릎 보철, 골 증대술, 발치, 장골 관절유합술(long bone arthrodesis), 거골하 임플란트(subtalar implant) 및 고정 나사 핀을 포함하는 발목 및 발 관절고정술과 같은 방법에 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 조직 스캐폴드는 늑골, 쇄골, 대퇴골, 경골 및 다리의 비골, 상완골, 요골, 팔의 척골, 손과 발의 중수골 및 중족골, 및 손가락 및 발가락의 지골을 포함하는 장골에 사용될 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명에 따른 조직 스캐폴드는 다른 종자골과 함께 수근골 및 부골, 슬개골을 포함하는 단골에 사용될 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명에 따른 조직 스캐폴드는 두개골, 하악골, 흉골, 척추골 및 천골을 포함하는 다른 골에 사용될 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 실시예에서, 본 발명에 따른 조직 스캐폴드는 기존의 장치에 비해 높은 부하 지지 능력을 갖는다. 일 실시예에서, 본 발명에 따른 조직 스캐폴드는 기존의 장치에 비해 적은 이식편 물질을 요구한다. 나아가, 본 발명에 따른 조직 스캐폴드의 사용은 물질의 강도에 의해 적은 부수적인 고정대를 요구한다. 이런 방식에서, 장치를 이식하기 위한 수술 과정은 덜 침습적이며, 더 손쉽게 수행되고, 차후에 외과적 수술로 기구 및 부수적인 고정대의 제거를 요구하지 않는다.
일 특정 응용에서, 상술한 바와 같이 제작된 본 발명에 따른 조직 스캐폴드는 도 10 및 도 11에서 도시된 척추 이식편(800)으로서 사용될 수 있다. 도 10 및 도 11와 관련하여, 척추 이식편(800)은 공간(S)를 유지하도록 인접한 척추골(V) 사이의 공간(S) 내에 맞물리도록 크기가 조절된 벽(820)을 갖는 몸체(810)을 포함한다. 장치(800)는 소정의 크기로 절단되거나 기계적 가공될 수 있는 실린더 형상을 형성하기 위하여 압출법을 이용하여 소정의 형상으로 형성될 수 있는 생체 비활성 섬유로 형성된다. 벽(820)은 공간(S)의 높이(H)에 일치하는 높이(h)를 갖는다. 일 실시예에서, 벽(820)의 높이(h)는 척추간 공간(S)의 높이(H)보다 약간 크다. 벽(820)은 도 11에서 도시된 바와 같이 인접한 척추골(V)와 맞물리도록 구성되는 상부 맞물림 표면(840) 및 하부 맞물림 표면(850) 사이에 있고 그리고 인접하여 있다.
또 다른 특정 응용에서, 상술한 바와 같이 제작된 본 발명에 따른 조직 스캐폴드는 도 12 및 도 13에서 묘사된 바와 같이 골절술 쐐기형 이식편(1000)으로서 사용될 수 있다. 도 12 및 도 13과 관련하여, 골절술 이식편(1000)은 예를 들어, 경골의 해부학적 단면에 맞도록 쐐기형으로 설계되어서, 경골 표면의 상당한 부분에 기계적 지지를 제공하는 것으로서 일반적으로 설명될 수 있다. 골절술 이식편은 압출된 직사각형의 블럭으로부터 형성되고 소정의 크기를 갖는 쐐기형상 윤곽으로 절단되거나 기계적으로 가공될 수 있는 다공성 물질로 결합되고 융합된 생체 비활성 섬유로부터 형성된다. 이식편(1000)의 근위 측(1010)은 곡선 윤곽에 의해 특정된다. 원위 측(1020)은 이식편의 이식된 위치에서 경골의 형상에 맞는다. 이식편(1000)의 두께는 환자 기형의 정도 및 크기에 따라서 약 5 mm 내지 약 20 mm로 다양할 수 있다. 쐐기형의 상부 및 하부 표면 사이의 모서리 부의 각도 또한 달라질 수 있다.
도 13은 비정상적인 모가 난 무릎을 교정하기 위해 골절술 쐐기형 이식편(1000)의 사용 방법 중 하나를 도시한다. 횡절개는 경골의 측면부는 온전하게 두고 경골의 상부(1050) 및 하부(1040)를 공간(103)을 만들기 위해 기결정된 각도로 나란히, 경골의 내측 안으로 이루어진다. 실질적으로 쐐기형 이식편(100)은 공간(1030) 내에 삽입되어 경골부를 안정화하며, 본원에서 설명되는 바와 같이 이식편(1000)으로 골 재생 및 성장하는 소정의 위치에서 치유한다. 고정 핀은 골이 재생하고 이식편의 부위가 치유되는 동안 경골을 안정화하기 위한 필요로 사용될 수 있다.
일반적으로, 골 이식편으로서 본 발명에 따른 골 조직 스캐폴드의 사용은 자가이식 골 이식편 또는 동종이식 골 이식편을 사용하는 것과 유사한 외과적 수술을 수반한다. 만일 충분한 물질이 이식편 부위를 채우고 안정화하는데에 사용된다면, 골 이식편은 종종 단일 과정으로 수행될 수 있다. 실시예에서, 고정 핀은 천연 골 주변에 삽입될 수 있거나, 및/또는 골 조직 스캐폴드 안으로 그리고 이를 통과해서 삽입될 수 있다. 골 조직 스캐폴드는 상기 부위 안으로 삽입되고 그 위치에 고정된다. 그 영역은 봉합되고, 일정한 치유 및 성숙 기간이 지난 후에, 골은 재생되고 견고히 융합된다.
골 함몰 필러로서 본 발명에 따른 골 조직 스캐폴드의 사용은 단일 과정으로, 또는 단계들 또는 수선 단계에서 다중 과정으로서 수행될 수 있는 외과적 수술을 수반한다. 일 실시예에서, 본 발명에 따른 조직 스캐폴드는 골 함몰 부위에 배치되고, 고정 핀 또는 고정 나사를 사용하여 골에 결착된다. 대안적으로, 조직 스캐폴드는 버팀대를 사용하는 장소 안으로 외부에서 고정할 수 있다. 그 영역은 이후에 봉합되고, 일정한 치유 및 성숙 기간이 지난 후에, 골은 재생되어 함몰을 수선한다.
골 내의 결손을 채우는 방법은 골 내의 공간을 골 조직의 성장을 가능하게 하는 기공 크기 분포를 갖는 기공 매트릭스 안으로 결합된 생체 비활성 섬유를 포함하는 조직 스캐폴드로 채우는 단계 및 조직 스캐폴드를 골에 접착시키는 단계를 포함한다.
골절술을 치료하는 방법은 골 내의 공간을 골 조직의 성장을 가능하게 하는 기공 크기 분포를 갖는 기공 매트릭스 안으로 결합된 생체 비활성 섬유를 포함하는 조직 스캐폴드로 채우는 단계 및 조직 스캐폴드를 골에 접착시키는 단계를 포함한다.
척추의 구조적 결함을 치료하는 방법은 골 내의 공간을 골 조직의 성장을 가능하게 하는 기공 크기 분포를 갖는 기공 매트릭스 안으로 결합된 생체 비활성 섬유를 포함하는 조직 스캐폴드로 채우는 단계 및 조직 스캐폴드를 골에 접착시키는 단계를 포함한다.
인공 골 보철을 제작하는 방법은 소성 성형성 뱃지를 제공하도록 생체 비활성 와이어 또는 섬유를 바인더, 기공 형성제 및 액체와 혼합하는 단계; 형성 가능 뱃지가 기공 형성제 및 바인더와 함께 생체 비활성 와이어 또는 섬유를 분배하여 서로 얽혀지고 겹쳐진 섬유의 균일한 덩어리를 형성하도록 니딩(kneading)하는 단계; 성형된 형태를 제공하도록 형성 가능 뱃지를 소정의 형상으로 성형하는 단계; 상기 성형된 형태에서 액체를 제거하기 위해 건조하는 단계; 상기 성형된 형태에서 바인더 및 기공 형성제를 제거하기 위해 가열하는 단계; 서로 얽혀지고 겹쳐진 생체 비활성 섬유 간에 결합을 형성하도록 상기 성형된 형태를 결합 형성 온도로 가열하는 단계를 포함한다.
일 실시예에서, 본 발명은 골 결손의 치료를 위해 골 조직의 성장을 가능하게 하는 기공 크기 분포를 갖는 다공성 매트릭스 안으로 결합된 생체 비활성 섬유의 사용을 개시한다.
일 실시예에서, 본 발명은 골절술의 치료를 위해 골 조직의 성장을 가능하게 하는 기공 크기 분포를 갖는 다공성 매트릭스 안으로 결합된 생체 비활성 섬유의 사용을 개시한다.
일 실시예에서, 본 발명은 척추의 다양한 부분의 구조적 결함을 치료하기 위해 골 조직의 성장을 가능하게 하는 기공 크기 분포를 갖는 다공성 매트릭스 안으로 결합된 생체 비활성 섬유의 사용을 개시한다.
실시예
이어지는 실시예는 공개문헌의 이해를 가능하게 하고 더 설명하기 위해 제공된다. 이러한 구체적인 실시예는 공개문헌의 설명을 위한 목적이고 어떤 방식으로든 한정시킬 의도는 아니다.
제 1 예시적인 실시예에서, 스캐폴드는 소성 형성 가능한 혼합물을 제공하기 위해 필요로서 조정되는, 비-휘발성 성분으로 벌크 형태로 약 1 내지 3 mm의 길이로 잘라진 약 225 μm의 평균 직경을 갖는 티타늄 6A14V 합금 섬유 4 g을 유기 바인더로서 0.125 g의 HPMC 및 기공 형성제로 25-30 μm의 입자 크기를 갖는 0.5 g의 PMMA, 및 약 1.5 g의 탈이온수를 혼합하여 티타늄 섬유로부터 형성된다. 혼합물을 10 mm 직경 막대 안으로 압출했고 종래의 오븐에서 건조했다. 휘발성 성분을 태운뒤 1400℃, 0.3 torr 진공 하에서 2시간 동안 열 처리했다. 이 예시에 대해 측정한 다공성은 69.1%였다.
제 2 예시적인 실시예에서, 스캐폴드는 소성 형성 가능한 혼합물을 제공하기 위해 필요로서 조정되는, 약 3-5 마이크론의 평균 직경을 갖는 알루미나 섬유 50 g을 비-휘발성 성분으로서 히드록시아파타이트 분말 30 g 및 마그네슘 카보네이트 분말 0.8 g, 기공 형성제로서 45 마이크론의 평균 입자 크기를 갖는 흑연 분말 65 g(Asbury Carbon A625 흑연), 바인더로서 HPMC 5 g 및 탈이온수 70 g을 혼합하여 알루미나 섬유로부터 형성된다. 혼합물을 10 mm 직경 막대 안으로 압출했고 종래의 오븐에서 건조했다. 휘발성 성분을 공기 제거 오븐에서 태운 뒤에 대기압에서 1600℃의 공기 정압 가마에서 2시간 동안 열 처리했다. 결과물인 스캐폴드의 조성물은 히드록시아파타이트 세라믹 결합된 다공성 구조체와 결합된 알루미나 섬유이고, 이 예시에 대해 측정한 다공성은 68%였다.
제 3 예시적인 실시예에서, 스캐폴드는 소성 형성 가능한 혼합물을 제공하기 위해 필요로서 조정되는, 약 3-5 마이크론의 평균 직경을 갖는 알루미나 섬유 50 g을 비-휘발성 성분으로서 히드록시아파타이트 분말 50 g 및 마그네슘 카보네이트 분말 0.8 g, 기공 형성제로서 250 마이크론의 평균 입자 크기를 갖는 흑연 분말 65 g(Asbury Carbon 4015 흑연), 바인더로서 HPMC 5 g 및 탈이온수 70 g을 혼합하여 알루미나 섬유로부터 형성된다. 혼합물을 10 mm 직경 막대 안으로 압출했고 종래의 오븐에서 건조했다. 휘발성 성분을 공기 제거 오븐에서 태운 뒤에 대기압에서 1400℃의 공기 정압 가마에서 2시간 동안 열 처리했다. 결과물인 스캐폴드의 조성물은 히드록시아파타이트 세라믹 결합된 다공성 구조체와 결합된 알루미나 섬유이고, 이 예시에 대해 측정한 다공성은 68%였다.
제 4 예시적인 실시예에서, 스캐폴드는 소성 형성 가능한 혼합물을 제공하기 위해 필요로서 조정되는, 뉴욕, 니아가라 펄, 유니프락스 LLC(Unifrax LLC, Niagara Falls, NY)로부터 제조된 ISOFRAX 50 g을 비휘발성 성분으로 히드록시아파타이트 분말 30 g, 기공 형성제로서 250 마이크론의 평균 입자 크기를 갖는 흑연 분말 65 g(Asbury Carbon 4015 흑연), 바인더로서 HPMC 5 g 및 탈이온수 80 g을 혼합하여 마그네슘 알루미노실리케이트 섬유로부터 형성된다. 혼합물을 10 mm 직경 막대 안으로 압출했고 종래의 오븐에서 건조했다. 휘발성 성분을 공기 제거 오븐에서 태운 뒤에 대기압에서 1200℃의 공기 정압 가마에서 2시간 동안 열 처리했다. 결과물인 스캐폴드의 조성물은 히드록시아파타이트 세라믹 결합된 다공성 구조체와 결합된 마그네슘 알루미노실리케이트 섬유이고, 이 예시에 대해 측정한 다공성은 69%였다.
제 5 예시적인 실시예에서, 스캐폴드는 소성 형성 가능한 혼합물을 제공하기 위해 필요로서 조정되는, 비-휘발성 성분으로 벌크 형태로 약 1 내지 3 mm의 길이로 잘라진 약 225 μm의 평균 직경을 갖는 순수한 티타늄 섬유 0.9 g을 유기 바인더로서 0.3 g의 HPMC 및 기공 형성제로 50 μm의 입자 크기를 갖는 0.5 g의 감자 전분, 및 약 2 g의 탈이온수를 혼합하여 티타늄 섬유로부터 형성된다. 혼합물을 10 mm 직경 막대 안으로 압출했고 종래의 오븐에서 건조했다. 휘발성 성분을 태운뒤, 1400℃, 0.3 torr 진공 하에서 2시간 동안 열 처리했다. 이 예시에 대해 측정한 다공성은 69.1%였다.
제 6 예시적인 실시예에서, 스캐폴드는 소성 형성 가능한 혼합물을 제공하기 위한 필요로서 조정되는, 비-휘발성 성분으로 벌크 형태로 약 1-2 mm의 길이로 잘라진 약 65 μm의 평균 직경을 갖는 2 g의 티타늄 6A14V 합금 섬유 및 결합제로서 44 μm(-325 메시) 미만의 입자 크기를 갖는 0.5 g의 티타늄 6A14V 합금 분말을 유기 바인더로서 0.5 g의 HPMC 및 기공 형성제로 약 150 μm의 입자 크기를 갖는 0.5 g의 폴리에틸렌 입자, 및 약 2 g의 탈이온수를 혼합하여 티타늄 섬유로부터 형성된다. 혼합물을 10 mm 직경 막대 안으로 압출했고 종래의 오븐에서 건조했다. 휘발성 성분을 350℃에서 14시간 동안 태운 뒤, 1400℃의 아르곤 제거 가마에서 2시간 동안 유지하고 1400℃에서 분당 5℃의 증감발률을 이용하여 열 처리했다. 이 예시에 대해 측정한 다공성은 88.1%였다.
제 7 예시적인 실시예에서, 스캐폴드는 두 개 종류의 티타늄 섬유의 혼합물로부터 형성된다. 이 예시에서, 약 1-2 mm의 길이로 잘라진 약 65 μm의 평균 직경을 갖는 2 g의 티타늄 6A14V 합금 섬유를 소성 형성 가능한 혼합물을 제공하기 위한 필요로서 조정되는, 비-휘발성 성분으로서 약 1-3 mm의 길이로 잘라진 약 225 μm의 평균 직경을 갖는 2 g의 티타늄 6A14V 합금 섬유와 결합제로서 44 μm(-325 메시) 미만의 입자 크기를 갖는 1.0 g의 티타늄 6A14V 합금 분말, 유기 바인더로서 0.5 g의 HPMC 및 기공 형성제로 약 150 μm의 입자 크기를 갖는 0.5 g의 폴리에틸렌 입자, 및 약 2 g의 탈이온수를 혼합했다. 혼합물을 10 mm 직경 막대 안으로 압출했고 종래의 오븐에서 건조했다. 휘발성 성분을 350℃에서 14시간 동안 태운 뒤, 1400℃의 아르곤 제거 가마에서 2시간 동안 유지하고 1400℃에서 분당 5℃의 증감발률을 이용하여 열 처리했다.
본 발명은 본원에서 본 발명의 특정 예시 및 구체적인 실시예에 대하여 구체적으로 설명되고, 그로 한정된다고 가정하면 안 될 것이며, 다양한 변형은 첨부된 처어구항의 사상 및 범위로부터 벗어나지 않고 이루어질 수 있을 것이다.

Claims (14)

  1. 생체 비활성 조성물을 갖는 섬유가 서로 얽혀진(intertangled) 관계에 있는 섬유;
    겹쳐지고 인접한 섬유 사이에서 결합을 형성하는 생체 비활성 물질;
    강성 3차원 매트릭스를 제공하는 생체 비활성 물질 및 섬유;
    강성 3차원 매트릭스 내에서 휘발성 성분에 의해 기결정된(predetermined) 기공 크기 분포를 갖는 상호 연결된(interconnected) 기공 공간; 및
    다공성 조직 스캐폴드를 형성하는 강성 3차원 매트릭스를 포함하는 것을 특징으로 하는 다공성 조직 스캐폴드.
  2. 제 1 항에 있어서,
    결합은 적어도 하나의 유리, 유리-세라믹, 세라믹 및 금속 결합 중 적어도 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 다공성 조직 스캐폴드.
  3. 제 1 항에 있어서,
    기공 크기 분포는 약 100 마이크론 내지 500 마이크론의 유형을 가지는 것을 특징으로 하는 다공성 조직 스캐폴드.
  4. 제 1 항에 있어서,
    기공 크기 분포는 바이-모달(bi-modal) 크기 분포를 가지는 것을 특징으로 하는 다공성 조직 스캐폴드.
  5. 제 1 항에 있어서,
    섬유는 약 2 마이크론 내지 약 500 마이크론의 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 다공성 조직 스캐폴드.
  6. 제 5 항에 있어서,
    섬유는 약 25 마이크론 내지 약 200 마이크론의 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 다공성 조직 스캐폴드.
  7. 제 5 항에 있어서,
    섬유는 약 3배 내지 약 1000배의 직경 길이를 가지는 것을 특징으로 하는 다공성 조직 스캐폴드.
  8. 제 1 항에 있어서,
    섬유는 티타늄을 포함하는 조성물을 가지는 것을 특징으로 하는 다공성 조직 스캐폴드.
  9. 제 1 항에 있어서,
    섬유는 탄탈룸을 포함하는 조성물을 가지는 것을 특징으로 하는 다공성 조직 스캐폴드.
  10. 제 1 항에 있어서,
    섬유는 스텐레스(stainless) 강철을 포함하는 조성물을 가지는 것을 특징으로 하는 다공성 조직 스캐폴드.
  11. 제 1 항에 있어서,
    섬유는 알루미나를 포함하는 조성물을 가지는 것을 특징으로 하는 다공성 조직 스캐폴드.
  12. 제 1 항에 있어서,
    생체 비활성 물질은 칼슘 포스페이트를 포함하는 조성물을 가지는 것을 특징으로 하는 다공성 조직 스캐폴드.
  13. 제 1 항에 있어서,
    섬유는 마그네슘 알루미노실리케이트를 포함하는 조성물을 가지는 것을 특징으로 하는 다공성 조직 스캐폴드.
  14. 제 1 항에 있어서,
    강성 3차원 매트릭스는 약 0.1 GPa 내지 약 3.5 GPa의 탄성률을 가지는 것을 특징으로 하는 다공성 조직 스캐폴드.
KR1020127011634A 2009-10-07 2010-10-06 조직공학용 장치 및 방법 KR20120095377A (ko)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24944909P 2009-10-07 2009-10-07
US61/249,449 2009-10-07
US30613610P 2010-02-19 2010-02-19
US61/306,136 2010-02-19
US38166610P 2010-09-10 2010-09-10
US61/381,666 2010-09-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20120095377A true KR20120095377A (ko) 2012-08-28

Family

ID=43823816

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127011634A KR20120095377A (ko) 2009-10-07 2010-10-06 조직공학용 장치 및 방법

Country Status (9)

Country Link
US (2) US20110082564A1 (ko)
EP (1) EP2485780A4 (ko)
JP (1) JP2013507184A (ko)
KR (1) KR20120095377A (ko)
CN (1) CN102725006B (ko)
BR (1) BR112012007489A2 (ko)
CA (1) CA2776169A1 (ko)
IL (1) IL218663A0 (ko)
WO (1) WO2011044182A2 (ko)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2606042T3 (es) 2009-10-29 2017-03-17 Prosidyan, Inc. Material de injerto óseo bioactivo dinámico y métodos para su manipulación
EP2493519B1 (en) 2009-10-29 2018-04-18 Prosidyan, Inc. Dynamic bioactive bone graft material having an engineered porosity
US20130103165A1 (en) * 2010-12-06 2013-04-25 Composite Materials Technology, Inc. Biocompatible extremely fine tantalum fiber scaffolding for bone and soft tissue prosthesis
US20130004657A1 (en) * 2011-01-13 2013-01-03 CNano Technology Limited Enhanced Electrode Composition For Li ion Battery
US8998925B2 (en) 2011-06-20 2015-04-07 Rdc Holdings, Llc Fixation system for orthopedic devices
WO2012177759A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Rdc Holdings, Llc System and method for repairing joints
WO2013013648A1 (de) * 2011-07-27 2013-01-31 Fraunhofer Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Implantat
US20140332731A1 (en) * 2012-04-02 2014-11-13 CNano Technology Limited Electrode Composition for Battery
US20140050765A1 (en) * 2012-08-14 2014-02-20 Bio2 Technologies, Inc. Devices and Methods for Tissue Engineering
US9031671B2 (en) 2012-09-21 2015-05-12 Composite Materials Technology, Inc. Medical implantable lead and manufacture thereof
US9028584B2 (en) * 2012-10-11 2015-05-12 Composite Materials Technology, Inc. System and method for fabrication of 3-D parts
US8889178B2 (en) 2013-03-14 2014-11-18 Prosidyan, Inc Bioactive porous bone graft compositions in synthetic containment
US9381274B2 (en) 2013-03-14 2016-07-05 Prosidyan, Inc. Bone graft implants containing allograft
US8883195B2 (en) 2013-03-14 2014-11-11 Prosidyan, Inc. Bioactive porous bone graft implants
CN103300945A (zh) * 2013-06-06 2013-09-18 上海交通大学 医用多孔复合材料
US9498337B2 (en) * 2013-12-23 2016-11-22 Metal Industries Research & Development Centre Intervertebral implant
CN103751852B (zh) * 2014-01-24 2015-06-17 天津理工大学 一种三维人工随机多孔结构组织工程支架的制备方法
EP3105196B1 (en) 2014-02-13 2023-08-16 Carbon Forest Products Limited Method for making a three dimensional object
US9498316B1 (en) * 2014-07-10 2016-11-22 Composite Materials Technology, Inc. Biocompatible extremely fine tantalum filament scaffolding for bone and soft tissue prosthesis
US9155605B1 (en) * 2014-07-10 2015-10-13 Composite Materials Technology, Inc. Biocompatible extremely fine tantalum filament scaffolding for bone and soft tissue prosthesis
WO2016154063A1 (en) * 2015-03-20 2016-09-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior Univeristy Customized load-bearing and bioactive functionally-graded implant for treatment of osteonecrosis
FR3038831B1 (fr) 2015-07-16 2017-07-21 Spineart Sa Cage intervertebrale pour arthrodese
CN105147423B (zh) * 2015-08-04 2017-03-22 天津理工大学 一种三维复合多孔结构组织工程支架的制备方法
WO2018031943A1 (en) 2016-08-12 2018-02-15 Composite Materials Technology, Inc. Electrolytic capacitor and method for improved electrolytic capacitor anodes
CN109562950B (zh) 2016-09-01 2020-05-19 复合材料技术公司 用于LIB阳极的阀金属基底上的纳米级/纳米结构Si涂层
EP4095234A4 (en) * 2020-03-05 2024-03-06 Univ Osaka METHOD FOR CONTROLLING A THREE-DIMENSIONAL TISSUE BODY, METHOD FOR PRODUCING A THREE-DIMENSIONAL TISSUE BODY AND THREE-DIMENSIONAL TISSUE BODY
CN112690932B (zh) * 2020-12-25 2023-07-28 北京爱康宜诚医疗器材有限公司 椎体假体的加工方法
CN113865817B (zh) * 2021-09-30 2023-06-27 电子科技大学 一种酚醛层压布棒在截骨振动测试中的使用方法

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3992725A (en) * 1973-11-16 1976-11-23 Homsy Charles A Implantable material and appliances and method of stabilizing body implants
US3906550A (en) * 1973-12-27 1975-09-23 William Rostoker Prosthetic device having a porous fiber metal structure
JPS5832761A (ja) * 1981-08-22 1983-02-25 朝倉　由純 人工骨
US4479271A (en) * 1981-10-26 1984-10-30 Zimmer, Inc. Prosthetic device adapted to promote bone/tissue ingrowth
SE453183B (sv) * 1982-05-04 1988-01-18 Svenska Silikatforskning Forfarande for reducering av tiden vid avlegsnande av temporera bindemedel fran en formad kropp
JPS5957971A (ja) * 1982-10-30 1984-04-03 株式会社イナックス 鉱物系繊維−アパタイト系焼成複合体
US4503157A (en) * 1982-09-25 1985-03-05 Ina Seito Co., Ltd. Sintered apatite bodies and composites thereof
US5030233A (en) * 1984-10-17 1991-07-09 Paul Ducheyne Porous flexible metal fiber material for surgical implantation
CA1264674A (en) * 1984-10-17 1990-01-23 Paul Ducheyne Porous flexible metal fiber material for surgical implantation
JPS62158175A (ja) * 1986-01-07 1987-07-14 住友大阪セメント株式会社 代替骨用多孔質セラミツク成形体およびその製造方法
JPH0251475A (ja) * 1988-04-27 1990-02-21 Ibiden Co Ltd 繊維強化りん酸カルシウム系化合物セラミックスおよびその製造方法
US4978358A (en) * 1988-10-06 1990-12-18 Zimmer Inc. Orthopaedic prosthetic device possessing improved composite stem design
CA2083484C (en) * 1990-06-01 2004-03-23 Joseph Daniel Trentacosta Composite orthopedic implant with modulus variations
US5104410A (en) * 1990-10-22 1992-04-14 Intermedics Orthopedics, Inc Surgical implant having multiple layers of sintered porous coating and method
US5198308A (en) * 1990-12-21 1993-03-30 Zimmer, Inc. Titanium porous surface bonded to a cobalt-based alloy substrate in an orthopaedic implant device
US5282861A (en) * 1992-03-11 1994-02-01 Ultramet Open cell tantalum structures for cancellous bone implants and cell and tissue receptors
CN1087279A (zh) * 1992-11-27 1994-06-01 中国科学院光电技术研究所 生物活性玻璃陶瓷人工骨及其制法
US5629186A (en) * 1994-04-28 1997-05-13 Lockheed Martin Corporation Porous matrix and method of its production
US5879398A (en) * 1995-02-14 1999-03-09 Zimmer, Inc. Acetabular cup
US5734959A (en) * 1995-10-12 1998-03-31 Zimmer, Inc. Method of making an orthopaedic implant having a porous surface using an organic binder
JPH10167853A (ja) * 1996-12-11 1998-06-23 Shigeharu Takagi 人工骨材料用の多孔質体セラミックス成形体
US5961554A (en) * 1996-12-31 1999-10-05 Janson; Frank S Intervertebral spacer
US6187329B1 (en) * 1997-12-23 2001-02-13 Board Of Regents Of The University Of Texas System Variable permeability bone implants, methods for their preparation and use
EP0950421B1 (en) * 1998-04-14 2006-10-18 Tranquil Prospects Ltd. Implantable material and method for its preparation
CA2285149A1 (en) * 1998-10-07 2000-04-07 Isotis B.V. Device for tissue engineering a bone equivalent
FI105116B (fi) * 1998-11-30 2000-06-15 Valmet Corp Valmet Corp Paperi- tai kartonkikoneessa käytettävä taivutettava palkki
US6451059B1 (en) * 1999-11-12 2002-09-17 Ethicon, Inc. Viscous suspension spinning process for producing resorbable ceramic fibers and scaffolds
US6673075B2 (en) * 2001-02-23 2004-01-06 Albert N. Santilli Porous intervertebral spacer
US6913762B2 (en) * 2001-04-25 2005-07-05 Mayo Foundation For Medical Education And Research Stent having non-woven framework containing cells
FI117963B (fi) * 2001-04-26 2007-05-15 Eija Marjut Pirhonen Luuta korvaavat materiaalit
US6846327B2 (en) * 2001-05-01 2005-01-25 Amedica Corporation Radiolucent bone graft
US7458991B2 (en) * 2002-02-08 2008-12-02 Howmedica Osteonics Corp. Porous metallic scaffold for tissue ingrowth
JP3837502B2 (ja) * 2002-05-08 2006-10-25 独立行政法人産業技術総合研究所 生体用多孔質複合体、その製造方法及びその用途
US20030220696A1 (en) * 2002-05-23 2003-11-27 Levine David Jerome Implantable porous metal
US6945448B2 (en) * 2002-06-18 2005-09-20 Zimmer Technology, Inc. Method for attaching a porous metal layer to a metal substrate
US20060100716A1 (en) * 2002-06-27 2006-05-11 Reto Lerf Open-pored metal coating for joint replacement implants and method for production thereof
JP2004067547A (ja) * 2002-08-02 2004-03-04 Yoshinori Kuboki チタン繊維医療材料
JP2004073401A (ja) * 2002-08-14 2004-03-11 Toyo Kohan Co Ltd 多孔質体、それを用いた生体材料、及び多孔質体の製造方法
EP1418013B1 (en) * 2002-11-08 2005-01-19 Howmedica Osteonics Corp. Laser-produced porous surface
CN101065156B (zh) * 2004-09-24 2012-09-19 Hi-Lex株式会社 机体硬组织或软组织诱导性支架材料
US7732573B2 (en) * 2004-10-28 2010-06-08 National Institute For Materials Science Method for producing porous body comprising apatite/collagen composite fibers
US9981063B2 (en) * 2004-11-24 2018-05-29 Mayo Foundation For Medical Education And Research Biosynthetic composite for osteochondral defect repair
JP2006263445A (ja) * 2005-02-25 2006-10-05 Yasuharu Noisshiki 医用材料
WO2006090777A1 (ja) * 2005-02-23 2006-08-31 Hi-Lex Corporation 医用材料、人工歯根および医療材料の製造方法
US20070111878A1 (en) * 2005-11-16 2007-05-17 Bilal Zuberi Extrudable mixture for forming a porous block
US7758803B2 (en) * 2006-01-11 2010-07-20 Jiang Chang Resorbable macroporous bioactive glass scaffold and method of manufacture
US7635447B2 (en) * 2006-02-17 2009-12-22 Biomet Manufacturing Corp. Method and apparatus for forming porous metal implants
US20090157194A1 (en) * 2006-03-10 2009-06-18 Takiron Co., Ltd. Implant composite material
CN1887361A (zh) * 2006-08-03 2007-01-03 复旦大学 一种介孔生物玻璃纤维材料及其制备方法和应用
AU2008206953A1 (en) * 2007-01-19 2008-07-24 Cinvention Ag Porous, non-degradable implant made by powder molding
US7582118B2 (en) * 2007-02-06 2009-09-01 Zimmer Technology, Inc. Femoral trochlea prostheses
WO2008122595A2 (en) * 2007-04-05 2008-10-16 Cinvention Ag Biodegradable therapeutic implant for bone or cartilage repair
US7781372B2 (en) * 2007-07-31 2010-08-24 GE02 Technologies, Inc. Fiber-based ceramic substrate and method of fabricating the same
US8318297B2 (en) * 2007-06-25 2012-11-27 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Titanate nanowire, titanate nanowire scaffold, and processes of making same
EP2228042A1 (en) * 2007-12-28 2010-09-15 Takiron Co., Ltd. Biomaterial for artificial cartilages
WO2009097412A2 (en) * 2008-01-30 2009-08-06 Zimmer, Inc. Othopedic component of low stiffness
AU2010313347A1 (en) * 2009-10-29 2012-05-17 Prosidyan, Inc. Bone graft material

Also Published As

Publication number Publication date
WO2011044182A2 (en) 2011-04-14
WO2011044182A3 (en) 2011-08-18
JP2013507184A (ja) 2013-03-04
EP2485780A4 (en) 2014-05-21
IL218663A0 (en) 2012-05-31
US20110082564A1 (en) 2011-04-07
US20110204537A1 (en) 2011-08-25
BR112012007489A2 (pt) 2019-09-24
EP2485780A2 (en) 2012-08-15
CN102725006B (zh) 2014-10-22
CA2776169A1 (en) 2011-04-14
CN102725006A (zh) 2012-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20120095377A (ko) 조직공학용 장치 및 방법
KR101683328B1 (ko) 조직공학용 장치 및 방법
US8959741B2 (en) Method of fabricating a porous orthopedic implant
US20120239162A1 (en) Devices and Methods for Tissue Engineering
US20110206828A1 (en) Devices and Methods for Tissue Engineering
US20120219635A1 (en) Devices and Methods for Tissue Engineering
US20140050765A1 (en) Devices and Methods for Tissue Engineering
US20120183429A1 (en) Devices and Methods for Tissue Engineering
US20130066427A1 (en) Devices and Methods for Tissue Engineering
KR20130056874A (ko) 조직공학용 장치 및 방법

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid