KR20120095371A - 노화 황반변성 치료용 극미립자 조성물들 및 노화 황반변성 치료방법 - Google Patents

노화 황반변성 치료용 극미립자 조성물들 및 노화 황반변성 치료방법 Download PDF

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Abstract

노화 황반변성을 치료하거나 또는 방지하는 데 유용한 라니비주마브의 극미립자들을 포함하는 약제학적 조성물들이 여기에 기술된다. 황반 신생혈관형성을 치료하거나 또는 방지하는 데 유용할 수 있는 극미립자들이 또한 여기에 기술된다. 상기 극미립자들 및 조성물들을 제조하는 방법들 및 증가되거나 또는 비정상적인 황반 신생혈관형성과 연관되는 황반 변성, 질병, 병 또는 상태들을 치료하거나 또는 방지하기 위한 방법들이 또한 기술된다.

Description

노화 황반변성 치료용 극미립자 조성물들 및 노화 황반변성 치료방법 {MICROPARTICLE COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING AGE-RELATED MACULAR DEGENERATION}
관련된 출원들의 교차-참조
본 출원은 각각이 여기에 그의 전체로서 참조로 인용된, 2009년 10월 1일자로 출원된 미합중국 가특허출원 제61/247,849호 및 2009년 10월 1일자로 출원된 미합중국 가특허출원 제61/247,848호들의 우선권을 주장한다.
본 발명은 노화 황반변성 치료용 극미립자 조성물들 및 노화 황반변성 치료방법에 관한 것이다.
혈관 내피 성장 인자 A(Vascular endothelial growth factor A ; VEGF-A)는 새로운 혈관의 성장인 신생혈관형성(angiogenesis)을 촉발시킬 수 있는 하나의 생물학적 구성요소이다. 여러 질병들, 그 중에서도, 허혈(ischemia), 빈혈(anemia), 말초혈관질환(peripheral vascular disease) 및 죽상경화성 병변(atherosclerotic lesions)들은 신생혈관형성을 증가시키는 것에 의해 치료될 수 있다. 이는 VEGF-A의 상향-조절(up-regulation)을 자극하고, 그에 의하여 병에 걸린 조직 내에서의 증가된 혈액 순환과 그에 따른 증가된 산소 공급을 야기하는 것에 의하여 수행된다. 그러나, 눈에 있어서는, 과도한 혈관생성(vascularization)은 상기 눈 안으로의 혈액 및 유체 누설(leaking)을 야기할 수 있다. 이들 누설된 혈관들은 황반부종(macular edema)과 맥락막 신생혈관(choroidal neovascularization)에 기여하여 습성(wet type)의 노화 황반변성(ARMD)의 결과를 가져올 수 있다. 노화 황반변성의 결과는 시력(visual acuity)의 상실 또는 심지어 실명(blindness)이 될 수 있다. 따라서, 과도한 혈관생성의 조절은 황반변성의 치료에 있어서 중요하다. 따라서, 신체의 잔여부에서의 정상적인 VEFG-A 활성의 이로운 효과들을 억제함이 없이 ARMD를 제어하거나 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이 전문 의료진의 목표이다.
라니비주마브(ranibizumab)가 ARMD의 효과적인 치료가 되는 것으로 밝혀졌다. 라니비주마브는 이 분자 VEGF110의 생물학적으로 활성인 개열된 형태를 포함하여 VEFG-A의 활성화 형태들의 수용기 결합 부위(receptor binding site)에 경쟁적으로 결합하는 것에 의하여 VEFG 활성을 억제하는 재조합 인간화 IgG1 카파 아이소타입 모노클로날 항체(recombinant humanized IgGl kappa isotype monoclonal antibody)이다. 따라서, 라니비주마브는 내피 세포들의 표면 상에서 발견되는 VEFG-A의 그의 원래의 수용기들 VEFGR1 및 VEFGR2들에의 결합을 방지한다. 이는 감소된 내피 세포 증식(endothelial cell proliferation), 혈관 누설(vascular leakage) 및 새로운 혈관 형성의 감소의 결과를 가져온다.
루센티스™(LUCENTIS™)는 라니비주마브의 약학적 제형(medical formulation)이며, 눈의 유리액(vitreous humor) 내로 직접적으로 안내주사(intraocular injection) 하도록 설계되었으며, 여기에서 상기 활성성분 라니비주마브는 내경계막(internal limiting membrane)을 투과하여 눈의 망막하(subretinal space)에로 접근한다. 이들 주사들은 전형적으로는 1년에 5 내지 7회 환자에게 놓아지며, 많은 경우들에서 월간으로 놓아진다. 비록 필요한 치료방법이기는 하나, 일반적으로 안내주사는 그 중에서도 감염, 망막 박리(retinal detachment), 망막 붕괴(retinal disruption), 백내장(cataracts) 및 출혈들을 야기할 수 있으며, 이들 중 일부는 실명을 야기할 수 있다. 따라서, 주사의 빈도를 감소시키면서 눈으로 라니비주마브를 전달하기 위한 조성물들 및 방법들이 요구되고 있으며, 여기에서 라니비주마브의 양은 상기 약물(라니비주마브)을 서서히 방출시키고 그에 따라 주사의 빈도 및 높은 주사 빈도로 인한 잠재적인 부작용(potential adverse side effects)들을 감소시키는 방법으로 눈에 주사된다.
본 발명의 목적은 노화 황반변성 치료용 극미립자 조성물들 및 노화 황반변성 치료방법을 제공하는 것이다.
본 명세서에는 라니비주마브를 포함하는 극미립자가 여기에 개시되며, 상기 극미립자는 단지 매 3 내지 12개월의 간격들마다 주사가 필요하도록 하여 노화 황반변성을 치료하기에 충분한 양의 라니비주마브를 안내주사에 의하여 눈의 유리액 내로 직접적으로 전달하는 데 사용될 수 있다.
상세한 설명의 하나의 관점은
a) 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브; 및
b) i) 약 75% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들(D,L-lactide units);
및
ii) 약 10% 내지 약 25%의 글리콜리드 유닛들(glycolide units);
을 포함하는 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체(poly(D,L-
lactide-co-glycolide) copolymer);
를 포함하는 극미립자를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
이러한 관점의 다른 구체예는
a) 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브; 및
b) i) 약 75% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들; 및
ii) 약 10% 내지 약 25%의 글리콜리드 유닛들;
을 포함하는 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체;
를 포함하는 극미립자를 포함하며,
여기에서 상기 극미립자는
a) 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브를 포함하는 수성상(aqueous phase)을 제공하는 단계;
b) i) 약 75% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들; 및
ii) 약 10% 내지 약 25%의 글리콜리드 유닛들;
을 포함하는 하나 또는 그 이상의 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체들을 포함하는 유기상을 제공하는 단계;
c) 단계 a)로부터의 상기 수성상을 단계 b)로부터의 상기 유기상과 결합시켜 1차에멀젼(primary emulsion)을 형성하는 단계;
d) 상기 1차에멀젼을 수성 연속상(aqueous continuous phase)과 결합시켜 수중유중수 에멀젼(water/oil/water emulsion)을 형성하는 단계; 및
e) 상기 수중유중수 에멀젼을 수성 추출상(aqueous extraction phase)과 결합시키고 그리고 극미립자를 형성시키는 단계;
를 포함하는 방법에 의해 형성되는 노화 황반변성을 치료하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
이러한 관점의 또 다른 구체예는 극미립자의 형태 내에 상기 극미립자의 1 내지 15중량%의 양의 라니비주마브 및 75중량% 내지 90중량%의 락타이드 유닛들과 25중량% 내지 10중량%의 글리콜리드 유닛들을 갖는 폴리(락타이드-코-글리콜리드) 공중합체를 포함하는 극미립자에 관한 것이다.
본 상세한 설명의 다른 관점은
a) 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브; 및
b) 폴리(D,L-락타이드);
를 포함하는 극미립자를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
이러한 관점의 다른 구체예는
a) 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브; 및
b) 폴리 (D,L-락타이드);
를 포함하는 극미립자를 포함하며,
여기에서 상기 극미립자는
a) 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브를 포함하는 수성상을 제공하는 단계;
b) 폴리(D,L-락타이드)를 포함하는 유기상을 제공하는 단계;
c) 단계 a)로부터의 상기 수성상을 단계 b)로부터의 상기 유기상과 결합시켜 1차에멀젼을 형성하는 단계;
d) 상기 1차에멀젼을 수성 연속상과 결합시켜 수중유중수 에멀젼을 형성하는 단계; 및
e) 상기 수중유중수 에멀젼을 수성 추출상과 결합시키고 그리고 극미립자를 형성시키는 단계;
를 포함하는 방법에 의해 형성되는 노화 황반변성의 치료를 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
이러한 관점의 또 다른 구체예는 극미립자의 형태 내에 상기 극미립자의 1 내지 15중량%의 양의 라니비주마브 및 폴리(D,L-락타이드)를 포함하는 극미립자에 관한 것이다.
본 상세한 설명의 또 다른 관점은
a) 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브: 및
b) i) 약 60% 내지 약 99%의 폴리(D,L-락타이드); 및
ii) 약 1% 내지 약 40%의 폴리카프로락톤(polycaprolactone);
을 포함하는 중합체 혼합물(polymer admixture);
을 포함하는 극미립자를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
이러한 관점의 또 다른 구체예는
a) 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브; 및
b) i) 약 60% 내지 약 99%의 폴리(D,L-락타이드); 및
ii) 약 1% 내지 약 40%의 폴리카프로락톤;
를 포함하는 중합체 혼합물;
을 포함하는 극미립자를 포함하며,
여기에서 상기 극미립자는
a) 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브를 포함하는 수성상을 제공하는 단계;
b) i) 약 60% 내지 약 99%의 폴리(D,L-락타이드); 및
ii) 약 1% 내지 약 40%의 폴리카프로락톤;
을 포함하는 중합체 혼합물을 포함하는 유기상을 제공하는 단계;
c) 단계 a)로부터의 상기 수성상을 단계 b)로부터의 상기 유기상과 결합시켜 1차에멀젼을 형성하는 단계;
d) 상기 1차에멀젼을 수성 연속상과 결합시켜 수중유중수 에멀젼을 형성하는 단계; 및
e) 상기 수중유중수 에멀젼을 수성 추출상과 결합시키고 그리고 극미립자를 형성시키는 단계;
를 포함하는 방법에 의해 형성되는 노화 황반변성을 치료하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
이러한 관점의 또 다른 구체예는 극미립자의 형태 내에 상기 극미립자의 1 내지 15중량%의 양의 라니비주마브 및 60% 내지 99%의 폴리(D,L-락타이드) 및 약 1% 내지 약 40%의 폴리카프로락톤을 포함하는 중합체 혼합물을 포함하는 극미립자에 관한 것이다.
상기 상세한 설명의 또 다른 관점은
a) 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브; 및
b) i) 약 65% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들 및 약 10% 내지 약 35%
의 글리콜리드 유닛들을 포함하는 약 10중량% 내지 약
90중량%의 제1공중합체; 및
ii) 약 55% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들 및 약 10% 내지 약 45
%의 글리콜리드 유닛들을 포함하는 약 10중량% 내지
약 90중량%의 제2공중합체;
를 포함하는 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체들의 혼합물;
을 포함하는 극미립자를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
이러한 관점의 또 다른 구체예는
a) 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브: 및
b) i) 약 65% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들 및 약 10% 내지 약 35%
의 글리콜리드 유닛들을 포함하는 약 10중량% 내지 약
90중량%의 제1공중합체; 및
ii) 약 55% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들 및 약 10% 내지 약 45
%의 글리콜리드 유닛들을 포함하는 약 10중량% 내지
약 90중량%의 제2공중합체;
를 포함하는 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체들의 혼합물;
을 포함하는 극미립자를 포함하며,
여기에서 상기 극미립자는
a) 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브를 포함하는 수성상을 제공하는 단계;
b) i) 약 65% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들 및 약 10% 내지 약 35%
의 글리콜리드 유닛들을 포함하는 약 10중량% 내지 약
90중량%의 제1공중합체; 및
ii) 약 55% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들 및 약 10% 내지 약 45
%의 글리콜리드 유닛들을 포함하는 약 10중량% 내지
약 90중량%의 제2공중합체;
를 포함하는 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체들의 혼합물;
을 포함하는 유기상을 제공하는 단계;
c) 단계 a)로부터의 상기 수성상을 단계 b)로부터의 상기 유기상과 결합시켜 1차에멀젼을 형성하는 단계;
d) 상기 1차에멀젼을 수성 연속상과 결합시켜 수중유중수 에멀젼을 형성하는 단계; 및
e) 상기 수중유중수 에멀젼을 수성 추출상과 결합시키고 그리고 극미립자를 형성시키는 단계;
를 포함하는 방법에 의해 형성되는 노화 황반변성을 치료하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
이러한 관점의 또 다른 구체예는 극미립자의 1 내지 15중량%의 양의 라니비주마브 및
a) 약 65% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들 및 약 10% 내지 약 35%의 글리콜리드 유닛들을 포함하는 약 10중량% 내지 약 90중량%의 제1공중합체; 및
b) 약 55% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들 및 약 10% 내지 약 45%의 글리콜리드 유닛들을 포함하는 약 10중량% 내지 약 90중량%의 제2공중합체;
를 포함하는 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체들의 혼합물;
을 포함하는 극미립자에 관한 것이다.
이러한 관점의 또 다른 구체예는 노화 황반변성의 치료를 필요로 하는 대상체에 상기 기술된 조성물의 유효량(effective amount)을 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 노화 황반변성을 방지 또는 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
이러한 관점의 또 다른 구체예는 노화 황반변성의 치료를 필요로 하는 대상체에 상기 기술된 극미립자의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 노화 황반변성을 방지 또는 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
도 1은 37℃에서의 100mM 인산염완충염수(PBS)/0.5% 소혈청알부민(BSA)/0.05% 프로클린 300(Proclin 300) 내의 라니비주마브 미소구체(microspheres)들의 시험관 내 용리 프로파일(in vitro elution profiles)들을 묘사하고 있다. 검은색 삼각형(solid triangles ; ▲)을 갖는 선은 8515 DLG 4.5E 및 8515 DLG 6A의 중합체 혼합물에 대응하고; 흰색 삼각형(clean triangles ; △)을 갖는 선은 8515 DLG 5A 및 7525 DLG 5.5E의 중합체 혼합물에 대응하고; 검은색 원형(solid circles ; ●)을 갖는 선은 7525 DLG 7A 및 6535 DLG 2E의 중합체 혼합물에 대응하고; 흰색 원형(clean circles ; ○)을 갖는 선은 7525 DLG 7E 및 6535 DLG 4.5A의 중합체 혼합물에 대응하고; 그리고 검은색 사각형(solid squares ; ■)을 갖는 선은 8515 DLG 7A 공중합체에 대응한다.
본 발명은 이하의 상세한 설명, 실시예들 및 특허청구범위들 및 이들의 선후의 상세한 설명을 참조하여 보다 쉽게 이해될 수 있다. 그러나, 본 발명의 조성물들, 물품들, 장치들 및/또는 방법들이 개시되고 그리고 기술되기 이전에, 본 발명은 물론 변화할 수 있는 것과 같이 달리 특정되지 않는 않는 한 기술된 특정의 조성물들, 물품들, 장치들 및/또는 방법들로 제한되는 것이 아님은 이해되어야 한다. 여기에서 사용된 용어들은 단지 특정의 관점들을 기술하기 위한 목적으로 사용되며, 제한을 의도하는 것이 아님은 또한 이해되어야 한다.
본 발명의 하기의 상세한 설명은 현재 공지된 구체예들에 있어서 본 발명의 교시를 가능하게 위한 것으로서 제공된다. 이를 위하여, 관련된 기술 분야에서 숙련된 자들은 여기에 기술된 본 발명의 여러 관점들에 대하여 많은 변형들이 이루어질 수 있는 한편으로 여전히 본 발명의 이로운 결과들을 얻을 수 있는 것임은 인지하고 그리고 인식할 수 있을 것이다. 본 발명의 소정의 잇점들의 일부가 다른 특징들을 활용함이 없이 본 발명의 특징들의 일부를 선택하는 것에 의해 얻어질 수 있음은 또한 명백할 것이다. 따라서, 당해 기술분야에서 종사하는 자들은 본 발명의 많은 변형들 및 적용들이 가능하고 그리고 특정의 환경들에서 또한 바람직할 수 있고, 그리고 본 발명의 일부가 된다는 것을 인지할 수 있을 것이다. 따라서, 하기의 상세한 설명은 본 발명의 원리들을 설명하기 위하여 제공되며, 이를 제한하는 것은 아니다.
본 발명의 극미립자, 공중합체들, 중합체 혼합물들, 화합물들, 조성물들 및/또는 방법들이 개시되고 그리고 기술되기 이전에, 여기에 기술된 관점들은 특정의 화합물들, 합성 방법들 또는 용도들에 제한되지 않으며, 물론 변화될 수 있는 것으로서 이해되어야 한다. 여기에서 사용된 용어는 특별히 여기에서 정의하지 않는 한 단지 특정의 관점들을 기술하기 위한 목적이며 제한하고자 의도되는 것이 아님은 또한 이해되어야 한다.
후속하는 본 명세서에서 그리고 특허청구범위들에서, 참조번호들은 하기의 의미들을 갖는 것으로 정의되어야 하는 용오들의 수로 이루어질 것이다:
문맥이 달리 요구되지 않는 한, 본 명세서를 통하여, 단어 "포함하다" 또는 "포함하다" 또는 "포함하는" 등과 같은 변형들은 언급된 정수(integer) 또는 단계(step) 또는 정수들 또는 단계들의 그룹의 포함(inclusion)하는 것을 의미하나 임의의 다른 정수 또는 단계 또는 정수들 또는 단계들의 그룹을 배척하는 것이 아님은 이해될 수 있을 것이다.
본 명세서에서 그리고 첨부된 특허청구범위들에서 사용된 바와 같이, 단수 형태들 "하나(a)", "하나(an)" 및 "그(the)"는 문맥에서 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시대상들을 포함하는 것임은 주의하여야 한다. 따라서, 예를 들면, "하나의 약제학적 담체(a pharmaceutical carrier)"는 2 또는 그 이상의 이러한 담체들의 혼합물들 등을 포함한다.
"선택적(optional)" 또는 "선택적으로(optionally)"들은 후속하여 기술되는 사건(event) 또는 환경(circumstance)이 일어나거나 또는 일어나지 않을 수 있으며, 또한 그 설명이 상기 사건 또는 환경이 일어나는 경우들과 일어나지 않는 경우들을 포함하는 것을 의미한다.
범위(ranges)들은 여기에서는 "대략" 하나의 특정의 값(value)으로부터 및/또는 "대략" 다른 특정의 값 까지로 표현될 수 있다. 이러한 범위가 표현된 경우, 다른 관점은 상기 하나의 특정의 값으로부터 및/또는 상기 다른 특정의 값 까지를 포함한다. 유사하게, 선행사 "대략(abut)"의 사용에 의하여 값들이 근사치(approximations)들로 표현되는 경우, 특정의 값은 다른 관점을 형성하는 것으로 이해될 수 있을 것이다. 상기 범위들 각각의 말단점(endpoints)들은 다른 말단점에 대하여 둘 다 명확한 것이고 그리고 다른 말단점과는 독립적인 것으로 이해될 수 있을 것이다.
여기에서 사용된 바와 같이, 달리 특별히 반대로 언급하지 않는 한, 성분의 "중량%("wt.%" 또는 "weight percent" 또는 "percent by weight")"는 백분율로 표시된 상기 성분이 포함된 조성물의 총 중량에 대한 상기 성분의 중량의 비율을 의미한다.
"접촉(contacting)"에 대하여는 적어도 하나의 물질(sbstance)의 다른 물질과의 물리적은 접촉을 의미한다.
"충분한 양(sufficient amount)" 및 "충분한 시간(sufficient time)"은 소정의 결과 또는 결과들, 예를 들면, 상기 중합체의 일부의 용해를 달성하는 데 요구되는 양 및 시간을 의미한다.
여기에서 일반적으로 사용된 바와 같은 "혼합물(admixture 또는 blend)"은 2 또는 그 이상의 서로 다른 성분들의 물리적인 조합을 의미한다. 중합체들의 경우에 있어서는, 중합체들의 혼합물은 2 또는 그 이상의 서로 다른 단량체들을 포함하는 단일의 중합체성 물질(polymeric material)인 공중합체와는 대조되는 것으로서 2 또는 그 이상의 서로 다른 중합체들의 물리적인 혼합물 또는 조합이다.
여기에서 사용된 바와 같은 "분자량(molecular weight)"은 달리 특정되지 않는 한, 일반적으로 벌크 중합체(bulk polymer)의 상대적인 평균 분자량을 의미한다. 실제, 분자량은 겔투과 크로마토그래피(gel permeation chromatography ; GPC) 또는 모세관 점도측정(capillary viscometry)들을 포함하여 여러 가지 방법들로 예측되거나 또는 특정될 수 있다. GPC 분자량들은 중량평균 분자량(weight-average molecular weight ; Mw)으로서 또는 수평균 분자량(number-average molecular weight ; Mn)으로서 보고된다. 모세관 점도측정은 특정의 농도, 온도 및 용매 조건들의 조합을 사용하는 희석 중합체 용액(dilute polymer solution)으로부터 결정되는 고유점도(Inherent Viscosity ; IV)로서의 분자량의 예상들을 제공한다. 달리 특정되지 않는 한, IV 측정값들은 0.5g/dL의 중합체 농도의 클로로포름에 제조된 용액들에 대하여 30℃에서 이루어진다.
여기에서 사용된 바와 같은 "제어된 방출(controlled release)"은 다른 물질의 방출을 제어하기 위한 물질의 사용을 의미한다.
"생물학적 활성제(bioactive agent)"는 여기에서는 상기 기술된 극미립자 내에 또는 그 위에 라니비주마드를 포함하는 것으로 사용된다.
"부형제(excipient)"는 여기에서는 치료학적으로 또는 생물학적으로 활성인 화합물이 아니면서 상기 극미립자 내에 또는 그 위에 포함될 수 있는 임의의 다른 화합물 또는 첨가제(additive)를 포함하는 것으로 사용된다. 마찬가지로, 부형제는 약제학적으로 또는 생물학적으로 수용가능하거나 또는 적절하여야 한다(예를 들면, 부형제는 일반적으로 대상체에 대하여 비-독성이어야 한다).
"부형제"는 단일의 그러한 화합물을 포함하고 그리고 또한 복수의 부형제들을 포함하는 것으로 의도된다.
"작용물질(agent)"은 여기에서는 일반적으로 극미립자 조성 내에 또는 그 위에 포함되는 화합물들을 의미하는 것으로 사용된다. 작용물질은 생물학적 활성화제(bioactive agent) 또는 부형제를 포함할 수 있다. "작용물질"은 단일의 그러한 화합물을 포함하고 그리고 또한 복수의 그러한 화합물들을 포함하는 것으로 의도된다.
여기에서 사용된 바와 같은 "생체적합적(biocompatible)"은 수령인(recipient)에 대하여 일반적으로 비-독성이고 그리고 상기 대상체에 대하여 임의의 명백한 예상외의 효과들을 갖지 아니하는, 그리고, 또한, 상기 물질의 임의의 대사산물(metabolites)들 또는 분해 생성물(degradation products)들이 상기 대상체에 대하여 비-독성인 물질을 의미한다.
"생분해성(biodegradable)"은 여기에서는 일반적으로 그들 자체로서 상기 대상체에 비-독성인(생체적합적) 가용성 화학종(soluble species)들로 침식될 수 있거나 또는 생리적 조건들 하에서 보다 작은 유닛들 또는 화학종들로 분해될 수 있으며, 상기 대상체에 의하여 대사되거나, 제거되거나 또는 분비될 수 있는 물질로서 언급된다.
상기 용어 "극미립자(microparticle)"는 여기에서는 대체로 극미립자, 미소구체들, 극미구체들(nanospheres), 마이크로캡슐들(microcapsules), 나노캡슐들(nanocapsules) 및 입자들을 포함하는 것으로 사용된다. 마찬가지로, 용어 극미립자는 다른 무엇보다도 미소구체들(및 극미구체들) 등과 같은 균질한 매트릭스(homogeneous matricse) 또는 코어-쉘 매트릭스(core-shell matrices ; 마이크로캡슐들 및 나노캡슐들), 다공성 입자들(porous particles), 다층구조의 입자들(multi-layer particles)을 포함하여 내부 구조(internal structure) 및 기구(organizations)의 다양성을 갖는 입자들을 의미한다. 상기 용어 "극미립자"는 일반적으로는 약 10㎚(나노미터) 내지 약 2㎜(밀리미터)들의 범위 이내의 크기들을 갖는 입자들을 의미한다.
"대상체(subject)"는 여기에서는 임의의 투여의 표적을 의미하는 것으로 사용된다. 상기 대상체는 척추동물, 예를 들면, 포유동물이 될 수 있다. 따라서, 상기 대상체는 인간이 될 수 있다. 상기 용어는 특정의 연령 또는 성별을 의미하지는 않는다. 따라서, 수컷 또는 암컷을 불문하고, 태아들과 마찬가지로 성인 및 신생의 대상체들이 커버되는 것으로 의도된다. "환자(patient)"는 질병(disease) 또는 장애(disorder)로 고통받는 대상체를 의미하며, 인간 및 가축 대상체들을 포함한다.
기술된 방법들 및 조성물들에 대하여 사용될 수 있거나, 이들과 함께 사용될 수 있거나, 이들의 제조를 위하여 사용될 수 있거나 또는 생성물들인 화합물들, 조성물들 및 성분들이 개시된다. 이들 및 다른 물질들이 여기에서 개시되며, 이들 물질들의 조합들, 서브셋(subsets)들, 상호작용(interactions)들, 그룹들 등이 개시되는 경우, 비록 이들 화합물들의 각각의 다양한 개개 및 전체 조합들 및 순열(permutation)은 명쾌하게 기술되지 않음에도 불구하고, 각각은 특이적으로 고려되고 그리고 여기에서 기술된다. 예를 들면, 서로 다른 중합체들 및 시약들의 수가 개시되고 그리고 논의된 경우, 상기 중합체 및 시약의 개개 및 전체 조합 및 순열은 달리 특이적으로 반대되도록 표시되지 않는 한 특이적으로 고려된다. 따라서, 분자들 D, E 및 F들의 클래스(class)들과 마찬가지로 분자들 A, B 및 C의 클래스들 및 분자 A 내지 D의 조합의 실시예가 기술된 경우, 심지어 각각이 개별적으로 언급되지 않은 경우에도, 각각은 개별적으로 그리고 전체적으로 고려된다. 따라서, 이 실시예에 있어서, A 내지 E, A 내지 F, B 내지 D, B 내지 E, B 내지 F, C 내지 D, C 내지 E 및 C 내지 F의 조합들 각각이 특이적으로 고려되고, 그리고 A, B 및 C; D, E 및 F; 및 A 내지 D 실시예 조합으로부터 기술된 것으로 고려되어야 한다. 유사하게, 이들의 서브셋 또는 조합은 또한 특이적으로 고려되고 그리고 개시된다. 따라서, 예를 들면, A 내지 E, B 내지 F 및 C 내지 E의 서브그룹(sub-group)이 특이적으로 고려되고, 그리고 A, B 및 C; D, E 및 F; 및 A 내지 D 실시예 조합으로부터 기술된 것으로 고려되어야 한다. 이러한 개념은 개시된 조성물들을 제조하고 그리고 사용하는 방법들에서의 단계들을 포함하는 본 상세한 설명의 모든 관점들에 적용되나 이들에 제한되는 것은 아니다. 따라서, 수행될 수 있는 다양한 부가의 단계들이 존재하는 경우, 이들 부가의 단계들 각각은 상기 기술된 방법들의 임의의 특정의 구체예 또는 구체예들의 조합과 함께 수행될 수 있으며, 이러한 각 조합은 특이적으로 고려되고 그리고 기술된 것으로 고려되어야 함은 이해되어야 한다.
제1의 주요관점에 있어서, 상기 기술된 극미립자는
a) 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브; 및
b) i) 약 75% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들; 및
ii) 약 10% 내지 약 25%의 글리콜리드 유닛들;
을 포함하는 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체;
를 포함하는 극미립자에 관한 것이다.
이러한 관점의 상기 기술된 극미립자는 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브를 포함한다. 이러한 관점의 하나의 구체예에 있어서, 상기 극미립자는 약 5중량% 내지 약 10중량%의 라니비주마브를 포함한다. 다른 구체예에 있어서, 상기 극미립자는 약 6중량% 내지 약 9중량%의 라니비주마브를 포함한다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 극미립자는 약 7중량% 내지 약 9중량%의 라니비주마브를 포함한다. 하나의 실시예는 8중량%의 라니비주마브를 포함한다. 그러나, 상기 극미립자는 약 1중량% 내지 약 15중량%, 예를 들면, 1중량%, 2중량%, 3중량%, 4중량%, 5중량%, 6중량%, 7중량%, 8중량%, 9중량%, 10중량%, 11중량%, 12중량%, 13중량%, 14중량% 및 15중량%의 임의의 양의 라니비주마브를 포함할 수 있다. 이들 양들에는 라니비주마브의 분획량(fractional amounts)들, 예를 들면, 1.1중량%, 2.75중량%, 4.33중량% 등이 포함된다.
이러한 관점의 상기 기술된 극미립자는 약 75% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들 및 균형량(balane)의 글리콜리드 유닛들을 갖는 공중합체를 포함한다. 하나의 구체예에 있어서, 상기 극미립자는 약 80% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들을 포함할 수 있다. 다른 구체예에 있어서, 상기 극미립자는 약 82% 내지 약 88%의 D,L-락타이드 유닛들을 포함할 수 있다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 극미립자는 약 78% 내지 약 88%의 D,L-락타이드 유닛들을 포함할 수 있다. 그러나, 상기 극미립자는 약 75% 내지 약 90중량%, 예를 들면, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89% 및 90%의 임의의 양의 D,L-락타이드 유닛들을 포함할 수 있다. 이들 양들에는 라니비주마브의 분획량들, 예를 들면, 84.5%, 86.2%, 87.75% 등이 포함된다. 상기 공중합체 조성물의 균형량은 글리콜리드 유닛들이다.
이러한 관점의 상기 기술된 극미립자는 약 0.2 내지 약 0.8dL/g의 고유점도(IV)를 갖는 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체를 포함한다. 하나의 구체예에 있어서, 상기 공중합체는 약 0.3 내지 약 0.8dL/g의 IV를 갖는다. 다른 구체예에 있어서, 상기 공중합체는 약 0.4 내지 약 0.8dL/g의 IV를 갖는다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 공중합체는 약 0.4 내지 약 0.7dL/g의 IVf를 갖는다. 그러나, 상기 극미립자는 약 0.2 내지 약 0.8dL/g, 예를 들면, 0.2dL/g, 0.25dL/g, 0.3dL/g, 0.35dL/g, 0.4dL/g, 0.45dL/g, 0.5dL/g, 0.55dL/g, 0.6dL/g, 0.65dL/g, 0.7dL/g, 0.75dL/g, 0.8dL/g 등 또는 이들의 임의의 분획량, 예를 들면, 0.557dL/g의 임의의 IV를 포함할 수 있다. 달리, 처방인(formulator)은, 편리한 경우, 상기 고유점도를 ㎤/g로 표현할 수 있다.
이러한 관점의 상기 기술된 극미립자는 약 20미크론(microns) 내지 약 125미크론의 평균입자크기의 범위를 갖는다. 하나의 관점에 있어서, 평균입자크기의 상기 범위는 약 40미크론 내지 약 90미크론이다. 다른 관점에 있어서, 평균입자크기들의 상기 범위는 약 50미크론 내지 약 80미크론이다. 입자크기분포(particle size distributions)들은 당해 기술분야에서 숙련된 자에게는 공지된 레이저회절기술(laser diffraction techniques)들에 의해 측정된다.
이러한 관점의 또 다른 구체예에 있어서, 상기 극미립자의 제조 동안 사용되는 벌크약 제품(bulk drug product)들은 하나 또는 그 이상의 수용성 담체들 또는 부형제들을 포함할 수 있다. 이러한 담체들 또는 부형제들은 일반적으로 슈가(sugars), 다당류(saccharides), 폴리다당류(polysaccharides), 계면활성제(surfactants), 완충제염(buffer salts), 벌크화제(bulking agents) 등을 포함할 수 있다. 부형제의 비제한적인 예는 "트레할로스(trehalose)"인 2-(히드록시-메틸)-6-[3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-2-일]옥시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올(2-(hydroxy-methyl)-6-[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)tetrahydropyran-2-yl]oxy-tetrahydropyran-3,4,5-triol)이다. 상기 기술된 방법의 하나의 구체예는 출발 벌크약 제품에서의 약물의 중량에 기초하여 1중량% 내지 200중량%의 트레할로스를 포함하는 상기 극미립자의 제조 동안에 사용되는 벌크약 제품을 포함한다. 다른 구체예에 있어서, 상기 극미립자의 제조 동안에 사용되는 상기 벌크약 제품은 상기 출발 벌크약 제품에서의 약물의 중량에 기초하여 10중량% 내지 50중량%의 트레할로스를 포함한다. 이러한 관점의 비-제한적은 실시예에 있어서, 상기 벌크약 제품은 25중량% 내지 35중량%의 트레할로스를 포함한다. 상기 부형제의 다른 비-제한적인 실시예는 계면활성제 폴리소르베이트 20(polysorbate 20 ; 또는 트윈 20(Tween 20))이다. 상기 기술된 방법의 하나의 구체예는 상기 출발 벌크약 제품에서의 약물의 중량에 기초하여 0.01중량% 내지 5중량%의 폴리소르베이트 20를 포함하는 상기 극미립자의 제조 동안에 사용되는 벌크약 제품을 포함한다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 극미립자의 제조 동안에 사용되는 상기 벌크약 제품은 상기 출발 벌크약 제품에서의 약물의 중량에 기초하여 약 0.05중량% 내지 0.25중량%의 폴리소르베이트 20을 포함한다. 이러한 관점의 비-제한적인 실시예에 있어서, 상기 벌크약 제품은 약 0.1중량%의 폴리소르베이트 20을 포함한다. 또한, 상기 벌크약 제품은 2 또는 그 이상의 그러한 담체들 또는 부형제들을 포함할 수 있다. 비-제한적인 실시예에는 상기 출발 벌크약 제품에서 약물의 중량에 기초하여 25중량% 내지 35중량%의 트레할로스 및 약 0.1중량%의 폴리소르베이트 20를 포함하는 벌크약 제품이 포함된다.
노화 황반변성을 치료하기 위하여 사용될 수 있는 조성물들이 여기에 기술된다. 하나의 관점은
A) a) 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브; 및
b) i) 약 75% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들; 및
ii) 약 10% 내지 약 25%의 글리콜리드 유닛들;
을 포함하는 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체;
를 포함하는 극미립자; 및
B) 약제학적으로 수용가능한 담체;
를 포함하는 조성물들에 관한 것이다.
하나의 구체예에 있어서, 상기 조성물은
A) a) 약 5중량% 내지 약 10중량%의 라니비주마브; 및
b) i) 85%의 D,L-락타이드 유닛들; 및
ii) 15%의 글리콜리드 유닛들;
을 포함하는 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체;
를 포함하는 극미립자; 및
B) 약제학적으로 수용가능한 담체
를 포함한다.
이 구체예의 하나의 실시예는
A) a) 약 5중량% 내지 약 10중량%의 라니비주마브; 및
b) i) 85%의 D,L-락타이드 유닛들; 및
ii) 15%의 글리콜리드 유닛들;
을 포함하며,
여기에서 상기 공중합체는 약 0.45dL/g 내지 약 0.70dL/g 또는 0.45dL/g 내지 약 0.60dL/g 또는 0.60dL/g 내지 약 0.70dL/g의 고유점도를 갖는
폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체;
를 포함하는 극미립자; 및
B) 약제학적으로 수용가능한 담체;
를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
또 다른 관점은
A) a) 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브; 및
b) i) 약 75% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들; 및
ii) 약 10% 내지 약 25%의 글리콜리드 유닛들;
을 포함하는 하나 또는 그 이상의 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드)
공중합체들;
을 포함하는 극미립자 약 1㎎ 내지 약 500㎎; 및
B) 약제학적으로 수용가능한 담체;
를 포함하며,
여기에서 조성물이 약 1중량% 내지 약 50중량%의 고형분들을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
이러한 관점의 상기 기술된 극미립자는 임의의 극미립자 제조 방법에 따라 제조될 수 있다. 하나의 관점에 있어서, 상기 극미립자는 여기에 그 전체로서 참조로 포함되는 미합중국 특허 제5,407,609호에 따라 제조된다. 다른 관점에 있어서, 상기 방법은
a) 약 1중량% 내지 약 50중량%의 라니비주마브를 포함하는 수성상을 제공하는 단계;
b) i) 약 75% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들; 및
ii) 약 10% 내지 약 25%의 글리콜리드 유닛들;
을 포함하는 하나 또는 그 이상의 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체를 포함하는 유기상을 제공하는 단계;
c) 단계 a)로부터의 상기 수성상을 단계 b)로부터의 상기 유기상과 결합시켜 1차에멀젼을 형성하는 단계;
d) 상기 1차에멀젼을 수성 연속상과 결합시켜 수중유중수 에멀젼을 형성하는 단계; 및
e) 상기 수중유중수 에멀젼을 수성 추출상과 결합시키고 그리고 극미립자를 형성시키는 단계;
를 포함한다.
이러한 관점의 상기 극미립자를 형성하기 위하여 개시된 방법은 단계 b)에서 임의의 비-할로겐화 탄화수소 유기용매(non-halogenated hydrocarbon organic solvent) 또는 임의의 할로겐화 유기용매(halogenated organic solvent)를 사용할 수 있다. 게다가, 단계 c)의 상기 수성 연속상에는 포화점(point of saturation)까지의 양으로 용매가 추가될 수 있다.
"비-할로겐화 유기용매"에 대하는 이는 예를 들면 단계 b)에서 여기에 기술된 상기 중합체들을 용해시키기 위한 1차용매(primary solvent)로서 기능하기에 적절한 유기용매를 의미한다. 비-할로겐화 용매들의 비-제한적인 예들에는 케톤(ketones), 그 중에서도, 아세톤(acetone), 메틸에틸케톤(methyl ethyl ketone); 알코올, 그 중에서도, 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), 노말-프로판올(n-propanol), 이소-프로판올(iso-propanol), 벤질알코올(benzyl alcohol), 글리세롤(glycerol); 에테르(ethers), 그 중에서도, 디에틸에테르(diethyl ether), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran), 글라임(glyme), 디글라임(diglyme); 에스테르(esters), 그 중에서도, 메틸아세테이트(methyl acetate), 에틸아세테이트(ethyl acetate); 탄화수소(hydrocarbons), 그 중에서도, 노말-펜탄(n-pentane), 이소-펜탄(iso-pentane), 헥산(hexane), 헵탄(heptane), 이소옥탄(isooctane), 벤젠(benzene), 톨루엔(toluene), 자일렌(xylene)(모두 이성질체들); 극성 비양성자성 용매(polar aprotic solvents), 그 중에서도, 디메틸포름아미드(dimethyl formamide), 디메틸아세트아미드(dimethyl acetamide), 디메틸설폭사이드(dimethyl sulfoxide), 헥사메틸포스포르아미드(hexamethylphosphoramide) 등이 포함된다.
"할로겐화 용매들"에 대하여는 이는 할로겐화된 유기용매들, 즉 C1 내지 C4의 할로겐화된 알칸들을 의미하며, 이들의 비-제한적인 예들에는 사염화탄소(carbon tetrachloride), 클로로포름(chloroform), 메틸렌클로라이드(methylene chloride), 클로로에탄(chloroethane), 1,1-디클로로에탄(1,1-dichloroethane), 1,1,1-트리클로로에탄(1,1,1-trichloroethane) 및 1,2-디클로로에탄(1,2-dichloroethane)들이 포함된다.
이러한 관점의 상기 기술된 극미립자의 제조를 위한 방법의 하나의 관점에 있어서, 단계 b)에서 상기 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체를 용해시키거나 또는 분산시키는 데 에틸아세테이트가 사용된다. 이러한 관점의 상기 기술된 극미립자의 제조를 위한 방법의 다른 하나의 관점에 있어서, 단계 b)에서 상기 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체를 용해시키거나 또는 분산시키는 데 메틸렌클로라이드가 사용된다.
이러한 관점의 상기 기술된 극미립자의 제조를 위한 방법의 다른 구체예에 있어서, 상기 단계 c)의 상기 수성 연속상에 염이 포화점까지의 양으로 첨가될 수 있다. 염은 단독으로 또는 유기용매와 함께 상기 연속상에 첨가될 수 있다. 하나의 관점에 있어서, 염은 약 0.1M 내지 약 10M의 양으로 존재한다. 다른 관점에 있어서, 염은 0.5M 내지 5M의 양으로 존재한다. 그러나, 상기 연속상 내의 상기 염의 농도는 약 0.1M 내지 약 10M에서 임의의 양으로 존재할 수 있다. 상기 연속상에서 사용될 수 있는 염의 하나의 실시예는 염화나트륨, 예를 들면, 1.5M NaCl, 2M NaCl, 2.5M NaCl 등이다. 이러한 구체예의 하나의 관점에 있어서, 상기 수성 연속상은 2M NaCl을 포함할 수 있다. 이러한 관점의 극미립자를 제조하기 위한 상기 기술된 방법의 비-제한적인 실시예는 하기의 단계 d)
d) 상기 1차에멀젼(단계 c)에서 형성된 유중수 에멀젼)을 2M NaCl을 포함하는 수성 연속상과 결합시켜 수중유중수 에멀젼을 형성하는 단계를 포함한다.
이러한 관점의 상기 기술된 극미립자를 형성하기 위한 방법의 또 다른 구체예에 있어서, 계면활성제, 예를 들면, 폴리(비닐알코올)(poly(vinyl alcohol) ; PVA)이 단계 a)의 라니비주마브를 포함하는 상기 수성 용액, 단계 c)의 상기 연속상 또는 둘 다에 첨가될 수 있다. PVA의 양은 단계 a)의 상기 수성 용액의 약 0.05중량% 내지 약 1중량%가 될 수 있다. 계면활성제의 양은 상기 연속상의 약 0.5중량% 내지 약 3중량%가 될 수 있다. 이러한 구체예의 하나의 관점에 있어서, 단계 a)의 상기 수성상은 약 0.1중량% 내지 약 0.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함한다. 이러한 구체예의 다른 관점에 있어서, 상기 연속상은 약 1.5중량% 내지 약 2.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함한다.
상기 수성 연속상은 하나 또는 그 이상의 다른 계면활성제 또는 에멀젼화제(emulsifiers)를 포함할 수 있다. 다른 계면활성제 및 에멀젼화제(emulsifying agents)는 대부분의 임의의 생리학적으로 수용가능한 에멀젼화제들을 포함한다. 예들에는 에그 레시틴(egg lecithin) 또는 대두 레시틴(soya bean lecithin) 또는 합성 레시틴 등과 같은 레시틴이 포함된다. 에멀젼화제는 또한 유리 지방산(free fatty acids), 폴리옥시프로필렌글리콜(polyoxpropylene glycol) 및 폴리옥시에틸렌글리콜(polyoxyethylene glycol) 같은 폴리옥시알킬렌 화합물(polyoxyalkylene compounds)의 지방산 에스테르; 지방알코올(fatty alcohols)과 폴리옥시알킬렌글리콜의 에테르; 지방산과 폴리옥시알킬화된 솔비탄(polyoxyalkylated sorbitan)의 에스테르; 비누(soaps); 글리세롤-폴리알킬렌 스테아레이트(glycerol-polyalkylene stearate); 글리세롤-폴리옥시에틸렌 리시놀레이트(glycerol-polyoxyethylene ricinoleate); 폴리알킬렌글리콜의 호모-중합체 및 공-중합체(homo- and co-polymers of polyalkylene glycols); 폴리에톡실화 대두유(polyethoxylated soya-oil) 및 캐스터오일(castor oil)과 마찬가지로 수소화된 유도체(hydrogenated derivatives); 선택적으로 폴리옥시알킬화된 슈크로스 또는 지방산, 지방알코올들을 갖는 다른 탄화수소들의 에테르 및 에스테르; 포화 또는 불포화 지방산들의 모노-글리세리드, 디-글리세리드 및 트리-글리세리드(mono-, di-, and tri-glycerides of saturated or unsaturated fatty acids), 글리세리드(glycerides) 또는 대두유 및 슈크로스 등과 같은 계면활성제들을 포함한다. 다른 에멀젼화제들에는 둘 다 타우로디옥시콜레이트 및 콜산(cholic acid) 등과 같이 아미노산들과 공액화(conjugated)되고 그리고 공액화되지 않은 담즙산염(bile salts) 또는 담즙산(bile acids)들의 천연 및 합성의 형태들이 포함된다.
이러한 관점의 상기 극미립자를 제조하기 위한 상기 방법의 하나의 구체예는 단계 c)의 상기 수성 연속상 내에 계면활성제, 예를 들면, 폴리(비닐알코올) 및 염, 예를 들면, NaCl 둘 다를 사용하는 것에 관한 것이다. 하나의 관점에 있어서, 폴리(비닐알코올)의 양은, 염이 존재하는 경우, 약 0.5중량% 내지 약 3.5중량%가 될 수 있다. 다른 관점에 있어서, 폴리(비닐알코올)의 상기 양은, 염이 존재하는 경우, 상기 연속상의 약 2중량%가 될 수 있다.
상기 방법의 하나의 구체예에 있어서, 단계 c)의 상기 수성 연속상은 폴리(비닐알코올) 및 염 및 선택적으로 상기 수성 연속상 내에 포화되는 수준들의 양으로 분산상 용액(dispersed phase solution)에서 사용된 유기용매를 포함할 수 있다.
폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드) 공중합체를 포함하는 단계 b)의 용매상(solvent phase)은 10중량% 내지 30중량%의 공중합체를 포함할 수 있다. 이러한 구체예의 하나의 관점에 있어서, 상기 용매상은 약 15중량% 내지 약 25중량%의 공중합체를 포함할 수 있다. 이러한 관점에 있어서 극미립자를 생산하기 위한 상기 기술된 방법의 비-제한적인 실시예는 하기의 단계 b)
b) 각 공중합체가
i) 약 75% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들; 및
ii) 약 10% 내지 약 25%의 글리콜리드 유닛들;
을 포함하는 하나 또는 그 이상의 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체들 약 20중량%를 포함하는 유기상을 제공하는 단계;
를 포함한다.
이러한 관점의 극미립자를 제조하기 위한 상기 기술된 방법의 하나의 구체예는
a) 약 10중량% 내지 약 30중량%의 라니비주마브 및 약 0.1중량% 내지 약 0.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함하는 수성상을 제공하는 단계;
b) i) 약 75% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들; 및
ii) 약 10% 내지 약 25%의 글리콜리드 유닛들;
을 포함하며, 약 0.2dL/g 내지 약 0.8dL/g의 고유점도를 갖는 하나 또는 그 이상의 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체들 약 10중량% 내지 약 30중량% 및 에틸아세테이트를 포함하는 유기상을 제공하는 단계;
c) 단계 a)로부터의 상기 수성상과 단계 b)로부터의 상기 유기상을 결합시켜 1차에멀젼을 형성하는 단계;
d) 상기 1차에멀젼을 약 1.5중량% 내지 약 2.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함하는 수성 연속상과 결합시켜 수중유중수 에멀젼을 형성하는 단계; 및
e) 상기 수중유중수 에멀젼을 수성 추출상과 결합시켜 상기 극미립자를 형성하는 단계;
를 포함하는 방법을 포함한다.
이러한 관점의 극미립자를 제조하기 위한 상기 기술된 방법의 다른 구체예는
a) 약 10중량% 내지 약 30중량%의 라니비주마브 및 약 0.1중량% 내지 약 0.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함하는 수성상을 제공하는 단계;
b) i) 약 75% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들; 및
ii) 약 10% 내지 약 25%의 글리콜리드 유닛들;
을 포함하며, 약 0.2dL/g 내지 약 0.8dL/g의 고유점도를 갖는 하나 또는 그 이상의 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체들 약 10중량% 내지 약 30중량% 및 에틸아세테이트를 포함하는 유기상을 제공하는 단계;
c) 단계 a)로부터의 상기 수성상과 단계 b)로부터의 상기 유기상을 결합시켜 1차에멀젼을 형성하는 단계;
d) 상기 1차에멀젼을 약 1.5중량% 내지 약 2.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함하는 수성 연속상과 결합시켜 수중유중수 에멀젼을 형성하는 단계; 및
e) 상기 수중유중수 에멀젼을 수성 추출상과 결합시켜 상기 극미립자를 형성하는 단계;
를 포함하는 방법을 포함한다.
이러한 관점의 극미립자를 제조하기 위한 상기 기술된 방법의 다른 비-제한적인 실시예는
a) 약 10중량% 내지 약 30중량%의 라니비주마브 및 약 0.1중량% 내지 약 0.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함하는 수성상을 제공하는 단계;
b) i) 약 75% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들; 및
ii) 약 10% 내지 약 25%의 글리콜리드 유닛들;
을 포함하며, 약 0.2dL/g 내지 약 0.8dL/g의 고유점도를 갖는 하나 또는 그 이상의 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체들 약 10중량% 내지 약 30중량% 및 메틸렌클로라이드를 포함하는 유기상을 제공하는 단계;
c) 단계 a)로부터의 상기 수성상과 단계 b)로부터의 상기 유기상을 결합시켜 1차에멀젼을 형성하는 단계;
d) 상기 1차에멀젼을 약 1.5중량% 내지 약 2.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함하는 수성 연속상과 결합시켜 수중유중수 에멀젼을 형성하는 단계; 및
e) 상기 수중유중수 에멀젼을 수성 추출상과 결합시켜 상기 극미립자를 형성하는 단계;
를 포함하는 방법을 포함한다.
이러한 관점의 극미립자를 제조하기 위한 상기 기술된 방법의 또 다른 구체예는
a) 약 10중량% 내지 약 30중량%의 라니비주마브 및 약 0.1중량% 내지 약 0.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함하는 수성상을 제공하는 단계;
b) i) 약 75% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들; 및
ii) 약 10% 내지 약 25%의 글리콜리드 유닛들;
을 포함하며, 약 0.2dL/g 내지 약 0.8dL/g의 고유점도를 갖는 하나 또는 그 이상의 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체들 약 10중량% 내지 약 30중량 및 메틸렌클로라이드를 포함하는 유기상을 제공하는 단계;
c) 단계 a)로부터의 상기 수성상과 단계 b)로부터의 상기 유기상을 결합시켜 1차에멀젼을 형성하는 단계;
d) 상기 1차에멀젼을 약 1.5중량% 내지 약 2.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함하는 수성 연속상과 결합시켜 수중유중수 에멀젼을 형성하는 단계; 및
e) 상기 수중유중수 에멀젼을 수성 추출상과 결합시켜 상기 극미립자를 형성하는 단계;
를 포함하는 방법을 포함한다.
이러한 관점의 극미립자를 제조하기 위한 상기 기술된 방법의 또 다른 비-제한적인 실시예는
a) 약 10중량% 내지 약 30중량%의 라니비주마브를 포함하는 수성상을 제공하는 단계;
b) i) 약 75% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들; 및
ii) 약 10% 내지 약 25%의 글리콜리드 유닛들;
을 포함하며, 약 0.2dL/g 내지 약 0.8dL/g의 고유점도를 갖는 하나 또는 그 이상의 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체들 약 10중량% 내지 약 30중량% 및 에틸아세테이트를 포함하는 유기상을 제공하는 단계;
c) 단계 a)로부터의 상기 수성상과 단계 b)로부터의 상기 유기상을 결합시켜 1차에멀젼을 형성하는 단계;
d) 상기 1차에멀젼을 약 1.5M 내지 약 2.5M NaCl을 포함하는 수성 연속상과 결합시켜 수중유중수 에멀젼을 형성하는 단계; 및
e) 상기 수중유중수 에멀젼을 수성 추출상과 결합시켜 상기 극미립자를 형성하는 단계;
를 포함하는 방법을 포함한다.
이러한 관점의 극미립자를 제조하기 위한 상기 기술된 방법의 또 다른 비-제한적인 실시예는
a) 약 10중량% 내지 약 30중량%의 라니비주마브를 포함하는 수성상을 제공하는 단계;
b) i) 약 75% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들; 및
ii) 약 10% 내지 약 25%의 글리콜리드 유닛들;
을 포함하며, 약 0.2dL/g 내지 약 0.8dL/g의 고유점도를 갖는 하나 또는 그 이상의 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체들 약 10중량% 내지 약 30중량% 및 메틸렌클로라이드를 포함하는 유기상을 제공하는 단계;
c) 단계 a)로부터의 상기 수성상과 단계 b)로부터의 상기 유기상을 결합시켜 1차에멀젼을 형성하는 단계;
d) 상기 1차에멀젼을 약 1.5M 내지 약 2.5M NaCl을 포함하는 수성 연속상과 결합시켜 수중유중수 에멀젼을 형성하는 단계; 및
e) 상기 수중유중수 에멀젼을 수성 추출상과 결합시켜 상기 극미립자를 형성하는 단계;
를 포함하는 방법을 포함한다.
이러한 관점의 극미립자를 제조하기 위한 상기 기술된 방법의 또 다른 비-제한적인 실시예는
a) 약 10중량% 내지 약 30중량%의 라니비주마브 및 약 0.1중량% 내지 약 0.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함하는 수성상을 제공하는 단계;
b) i) 약 75% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들; 및
ii) 약 10% 내지 약 25%의 글리콜리드 유닛들;
을 포함하며, 약 0.2dL/g 내지 약 0.8dL/g의 고유점도를 갖는 하나 또는 그 이상의 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체들 약 10중량% 내지 약 30중량% 및 에틸아세테이트를 포함하는 유기상을 제공하는 단계;
c) 단계 a)로부터의 상기 수성상과 단계 b)로부터의 상기 유기상을 결합시켜 1차에멀젼을 형성하는 단계;
d) 상기 1차에멀젼을 약 1.5M 내지 약 2.5M NaCl 및 약 1.5중량% 내지 약 2.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함하는 수성 연속상과 결합시켜 수중유중수 에멀젼을 형성하는 단계; 및
e) 상기 수중유중수 에멀젼을 수성 추출상과 결합시켜 상기 극미립자를 형성하는 단계;
를 포함하는 방법을 포함한다.
이러한 관점의 극미립자를 제조하기 위한 상기 기술된 방법의 또 다른 비-제한적인 실시예는
a) 약 10중량% 내지 약 30중량%의 라니비주마브 및 약 0.1중량% 내지 약 0.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함하는 수성상을 제공하는 단계;
b) i) 약 75% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들; 및
ii) 약 10% 내지 약 25%의 글리콜리드 유닛들;
을 포함하며, 약 0.2dL/g 내지 약 0.8dL/g의 고유점도를 갖는 하나 또는 그 이상의 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체들 약 10중량% 내지 약 30중량% 및 메틸렌클로라이드를 포함하는 유기상을 제공하는 단계;
c) 단계 a)로부터의 상기 수성상과 단계 b)로부터의 상기 유기상을 결합시켜 1차에멀젼을 형성하는 단계;
d) 상기 1차에멀젼을 약 1.5M 내지 약 2.5M NaCl 및 약 1.5중량% 내지 약 2.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함하는 수성 연속상과 결합시켜 수중유중수 에멀젼을 형성하는 단계; 및
e) 상기 수중유중수 에멀젼을 수성 추출상과 결합시켜 상기 극미립자를 형성하는 단계;
를 포함하는 방법을 포함한다.
노화 황반변성을 치료하거나 또는 방지하기 위한 방법들이 여기에 기술된다. 증가되거나 또는 비정상적인 황반 신생혈관형성(macular angiogenesis)을 포함하는 망막 부종(retinal edema) 및 망막 신생혈관(retinal neovascularization)과 연관된 황반 변성, 질병(diseases), 병(illness) 또는 상태(conditions)들을 치료하기 위한 방법들이 또한 기술된다.
제1관점은
a) 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브; 및
b) i) 약 75% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들; 및
ii) 약 10% 내지 약 25%의 글리콜리드 유닛들;
을 포함하는 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체;
를 포함하는 극미립자를 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것에 관한 것이다.
이러한 관점의 하나의 구체예는
A) a) 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브; 및
b) i) 약 75% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들; 및
ii) 약 10% 내지 약 25%의 글리콜리드 유닛들;
을 포함하는 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체;
를 포함하는 극미립자; 및
B) 약제학적으로 수용가능한 담체;
를 포함하는 조성물을 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 노화 황반변성을 치료 또는 방지하는 방법에 관한 것이다.
이러한 관점의 비-제한적인 실시예는
A) a) 약 8중량%의 라니비주마브; 및
b) i) 약 75% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들; 및
ii) 약 10% 내지 약 25%의 글리콜리드 유닛들;
을 포함하는 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드)
를 포함하는 극미립자; 및
B) 약제학적으로 수용가능한 담체;
를 포함하는 조성물을 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 노화 황반변성을 치료 또는 방지하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 관점은
A) a) 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브; 및
b) i) 약 75% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들; 및
ii) 약 10% 내지 약 25%의 글리콜리드 유닛들;
을 포함하는 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드)
를 포함하는 극미립자 약 1㎎ 내지 약 500㎎; 및
B) 약제학적으로 수용가능한 담체;
를 포함하며, 여기에서 조성물이 약 1중량% 내지 약 50중량%의 고형분들을 포함하는 약제학적 조성물을 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것에 관한 것이다.
제2의 주요관점에 있어서, 상기 기술된 극미립자는
a) 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브; 및
b) 폴리(D,L-락타이드);
를 포함하는 극미립자에 관한 것이다.
이러한 관점의 상기 기술된 극미립자는 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브를 포함한다. 이러한 관점의 하나의 구체예에 있어서, 상기 극미립자는 약 5중량% 내지 약 10중량%의 라니비주마브를 포함한다. 다른 구체예에 있어서, 상기 극미립자는 약 2중량% 내지 약 7중량%의 라니비주마브를 포함한다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 극미립자는 약 4중량% 내지 약 8중량%의 라니비주마브를 포함한다. 하나의 실시예는 약 5중량% 내지 약 6중량%의 라니비주마브를 포함한다. 그러나, 상기 극미립자는 약 1중량% 내지 약 15중량%, 예를 들면, 1중량%, 2중량%, 3중량%, 4중량%, 5중량%, 6중량%, 7중량%, 8중량%, 9중량%, 10중량%, 11중량%, 12중량%, 13중량%, 14중량% 및 15중량%의 임의의 양의 라니비주마브를 포함할 수 있다. 이들 양들에는, 예를 들면, 1.1중량%, 2.75중량%, 4.33중량% 등의 분획량의 라니비주마브들이 포함된다.
이러한 관점의 상기 기술된 극미립자는 약 0.2 내지 약 0.8dL/g의 고유점도(IV)를 갖는 폴리(D,L-락타이드)를 포함한다. 하나의 구체예에 있어서, 상기 공중합체는 약 0.3 내지 약 0.8dL/g의 IV를 갖는다. 다른 구체예에 있어서, 상기 공중합체는 약 0.4 내지 약 0.8dL/g의 IV를 갖는다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 공중합체는 약 0.3 내지 약 0.5dL/g의 IV를 갖는다. 그러나, 상기 극미립자는 약 0.2 내지 약 0.8dL/g, 예를 들면, 0.2dL/g, 0.25dL/g, 0.3dL/g, 0.35dL/g, 0.4dL/g, 0.45dL/g, 0.5dL/g, 0.55dL/g, 0.6dL/g, 0.65dL/g, 0.7dL/g, 0.75dL/g, 0.8dL/g 등 또는 이들의 임의의 분획량, 예를 들면, 0.557dL/g의 임의의 IV를 갖는다. 달리, 처방인은, 편리한 경우, 상기 고유점도를 ㎤/g로 표현할 수 있다.
이러한 관점의 상기 기술된 극미립자는 약 20미크론 내지 약 125미크론의 평균입자크기를 갖는다. 하나의 구체예에 있어서, 평균입자크기의 상기 범위는 약 40미크론 내지 약 90미크론이다. 다른 구체예에 있어서, 평균입자크기의 상기 범위는 약 50미크론 내지 약 80미크론이다. 입자크기분포들은 당해 기술분야에서 숙련된 자에게는 공지된 레이저회절기술들에 의해 측정된다.
이러한 관점의 또 다른 구체예에 있어서, 상기 극미립자의 제조 동안에 사용되는 상기 벌크약 제품은 하나 또는 그 이상의 수용성 담체들 또는 부형제들을 포함할 수 있다. 이러한 담체들 또는 부형제들은 일반적으로 슈가, 다당류, 폴리다당류, 계면활성제, 완충제염, 벌크화제 등을 포함할 수 있다. 부형제의 비제한적인 예는 "트레할로스"인 2-(히드록시-메틸)-6-[3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-2-일]옥시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올이다. 상기 기술된 방법의 하나의 구체예는 출발 벌크약 제품에서의 약물의 중량에 기초하여 1중량% 내지 200중량%의 트레할로스를 포함하는 상기 극미립자의 제조 동안에 사용되는 벌크약 제품을 포함한다. 다른 구체예에 있어서, 상기 극미립자의 제조 동안에 사용되는 상기 벌크약 제품은 상기 출발 벌크약 제품에서의 약물의 중량에 기초하여 10중량% 내지 50중량%의 트레할로스를 포함한다. 이러한 관점의 비-제한적은 실시예에 있어서, 상기 벌크약 제품은 25중량% 내지 35중량%의 트레할로스를 포함한다. 상기 부형제의 다른 비-제한적인 실시예는 계면활성제 폴리소르베이트 20(트윈 20)이다. 상기 기술된 방법의 하나의 구체예는 상기 출발 벌크약 제품에서의 약물의 중량에 기초하여 0.01중량% 내지 5중량%의 폴리소르베이트 20를 포함하는 상기 극미립자의 제조 동안에 사용되는 벌크약 제품을 포함한다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 극미립자의 제조 동안에 사용되는 상기 벌크약 제품은 상기 출발 벌크약 제품에서의 약물의 중량에 기초하여 약 0.05중량% 내지 0.25중량%의 폴리소르베이트 20을 포함한다. 이러한 관점의 비-제한적인 실시예에 있어서, 상기 벌크약 제품은 약 0.1중량%의 폴리소르베이트 20을 포함한다. 또한, 상기 벌크약 제품은 2 또는 그 이상의 그러한 담체들 또는 부형제들을 포함할 수 있다. 비-제한적인 실시예에는 상기 출발 벌크약 제품에서 약물의 중량에 기초하여 25중량% 내지 35중량%의 트레할로스 및 약 0.1중량%의 폴리소르베이트 20를 포함하는 벌크약 제품이 포함된다.
상기 기술된 조성물들의 다른 관점은
A) a) 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브; 및
b) 폴리(D,L-락타이드);
를 포함하는 극미립자; 및
B) 약제학적으로 수용가능한 담체;
를 포함하는 조성물들에 관한 것이다.
하나의 구체예에 있어서, 상기 조성물은
A) a) 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브; 및
b) 약 0.2 내지 약 0.8dL/g의 고유점도를 갖는 폴리(D,L-락타이드);
를 포함하는 극미립자; 및
B) 약제학적으로 수용가능한 담체;
를 포함한다.
또 다른 관점은
A) a) 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브; 및
b) 폴리(D,L-락타이드); 및
c) 약제학적으로 수용가능한 담체;
를 포함하는 극미립자 1㎎ 내지 약 500㎎
을 포함하며, 여기에서 조성물은 약 1중량% 내지 약 50중량%의 고형분을 갖는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
이러한 관점의 상기 기술된 극미립자는 임의의 극미립자 제조 방법에 따라 제조될 수 있다. 하나의 관점에 있어서, 상기 극미립자는 여기에 그 전체로서 참조로 포함되는 미합중국 특허 제5,407,609호에 따라 제조된다. 다른 관점에 있어서, 상기 방법은
a) 약 1중량% 내지 약 50중량%의 라니비주마브를 포함하는 수성상을 제공하는 단계;
b) 폴리(D,L-락타이드)를 포함하는 유기상을 제공하는 단계;
c) 단계 a)로부터의 상기 수성상을 단계 b)로부터의 상기 유기상과 결합시켜 1차에멀젼을 형성하는 단계;
d) 상기 1차에멀젼을 수성 연속상과 결합시켜 수중유중수 에멀젼을 형성하는 단계; 및
e) 상기 수중유중수 에멀젼을 수성 추출상과 결합시키고 그리고 극미립자를 형성시키는 단계;
를 포함한다.
이러한 관점의 상기 극미립자를 제조하기 위한 상기 기술된 방법은 단계 b)에서 임의의 비-할로겐화 탄화수소 유기용매 또는 임의의 할로겐화 유기용매를 사용할 수 있다. 게다가, 단계 c)의 상기 수성 연속상에 포화점까지의 양으로 용매가 첨가될 수 있다.
"비-할로겐화 유기용매"에 대하는 이는 예를 들면 단계 b)에서 여기에 기술된 상기 중합체들을 용해시키기 위한 1차용매로서 기능하기에 적절한 유기용매를 의미한다. 비-할로겐화 용매들의 비-제한적인 예들에는 케톤, 그 중에서도, 아세톤, 메틸에틸케톤; 알코올, 그 중에서도, 메탄올, 에탄올, 노말-프로판올, 이소-프로판올, 벤질알코올, 글리세롤; 에테르, 그 중에서도, 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 글라임, 디글라임; 에스테르, 그 중에서도, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트; 탄화수소, 그 중에서도, 노말-펜탄, 이소-펜탄, 헥산, 헵탄, 이소옥탄, 벤젠, 톨루엔, 자일렌(모두 이성질체들); 극성 비양성자성 용매, 그 중에서도, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 헥사메틸포스포르아미드 등이 포함된다.
"할로겐화 용매들"에 대하여는 이는 할로겐화된 유기용매들, 즉 C1 내지 C4의 할로겐화된 알칸들을 의미하며, 이들의 비-제한적인 예들에는 사염화탄소, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 클로로에탄, 1,1-디클로로에탄, 1,1,1-트리클로로에탄 및 1,2-디클로로에탄들이 포함된다.
이러한 관점의 상기 기술된 극미립자의 제조를 위한 방법의 하나의 관점에 있어서, 단계 b)에서 상기 폴리(D,L-락타이드) 공중합체를 용해시키거나 또는 분산시키는 데 에틸아세테이트가 사용된다. 이러한 관점의 상기 기술된 극미립자의 제조를 위한 방법의 다른 관점에 있어서, 단계 b)에서 상기 폴리(D,L-락타이드) 공중합체를 용해시키는 데 메틸렌클로라이드가 사용된다.
이러한 관점의 상기 기술된 극미립자의 제조를 위한 방법의 다른 구체예에 있어서, 상기 단계 c)의 상기 수성 연속상에 염이 포화점까지의 양으로 첨가될 수 있다. 염은 단독으로 또는 유기용매와 함께 상기 연속상에 첨가될 수 있다. 하나의 관점에 있어서, 염은 약 0.1M 내지 약 10M의 양으로 존재한다. 다른 관점에 있어서, 염은 0.5M 내지 5M의 양으로 존재한다. 그러나, 상기 연속상 내의 상기 염의 농도는 약 0.1M 내지 약 10M에서 임의의 양으로 존재할 수 있다. 상기 연속상에서 사용될 수 있는 염의 하나의 실시예는 염화나트륨, 예를 들면, 1.5M NaCl, 2M NaCl, 2.5M NaCl 등이다. 이러한 구체예의 하나의 관점에 있어서, 상기 수성 연속상은 2M NaCl을 포함할 수 있다. 이러한 관점의 극미립자를 제조하기 위한 상기 기술된 방법의 비-제한적인 실시예는 하기의 단계 d)
d) 상기 1차에멀젼(단계 c)에서 형성된 유중수 에멀젼)을 2M NaCl을 포함하는 수성 연속상과 결합시켜 수중유중수 에멀젼을 형성하는 단계를 포함한다.
이러한 관점의 상기 기술된 극미립자를 형성하기 위한 방법의 또 다른 구체예에 있어서, 계면활성제, 예를 들면, 폴리(비닐알코올)(PVA)이 단계 a)의 라니비주마브를 포함하는 상기 수성 용액, 단계 c)의 상기 연속상 또는 둘 다에 첨가될 수 있다. PVA의 양은 단계 a)의 상기 수성 용액의 약 0.05중량% 내지 약 1중량%가 될 수 있다. 계면활성제의 양은 상기 연속상의 약 0.5중량% 내지 약 3중량%가 될 수 있다. 이러한 구체예의 하나의 관점에 있어서, 단계 a)의 상기 수성상은 약 0.1중량% 내지 약 0.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함한다. 이러한 구체예의 다른 관점에 있어서, 상기 연속상은 약 1.5중량% 내지 약 2.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함한다.
상기 수성 연속상은 하나 또는 그 이상의 다른 계면활성제 또는 에멀젼화제를 포함할 수 있다. 다른 계면활성제 및 에멀젼화제는 대부분의 임의의 생리학적으로 수용가능한 에멀젼화제들을 포함한다. 예들에는 에그 레시틴 또는 대두 레시틴 또는 합성 레시틴 등과 같은 레시틴이 포함된다. 에멀젼화제는 또한 유리 지방산, 폴리옥시프로필렌글리콜 및 폴리옥시에틸렌글리콜 같은 폴리옥시알킬렌 화합물의 지방산 에스테르; 지방알코올과 폴리옥시알킬렌글리콜의 에테르; 지방산과 폴리옥시알킬화된 솔비탄의 에스테르; 비누; 글리세롤-폴리알킬렌 스테아레이트; 글리세롤-폴리옥시에틸렌 리시놀레이트; 폴리알킬렌글리콜의 호모-중합체 및 공-중합체; 폴리에톡실화 대두유 및 캐스터오일과 마찬가지로 수소화된 유도체; 선택적으로 폴리옥시알킬화된 슈크로스 또는 지방산, 지방알코올들을 갖는 다른 탄화수소들의 에테르 및 에스테르; 포화 또는 불포화 지방산들의 모노-글리세리드, 디-글리세리드 및 트리-글리세리드, 글리세리드 또는 대두유 및 슈크로스 등과 같은 계면활성제들을 포함한다. 다른 에멀젼화제들에는 둘 다 타우로디옥시콜레이트 및 콜산 등과 같이 아미노산들과 공액화되고 그리고 공액화되지 않은 담즙산염 또는 담즙산들의 천연 및 합성의 형태들이 포함된다.
이러한 관점의 상기 극미립자를 제조하기 위한 상기 방법의 하나의 구체예는 단계 c)의 상기 수성 연속상 내에 계면활성제, 예를 들면, 폴리(비닐알코올) 및 염, 예를 들면, NaCl 둘 다를 사용하는 것에 관한 것이다. 하나의 관점에 있어서, 폴리(비닐알코올)의 양은, 염이 존재하는 경우, 약 0.5중량% 내지 약 3.5중량%가 될 수 있다. 다른 관점에 있어서, 폴리(비닐알코올)의 상기 양은, 염이 존재하는 경우, 상기 연속상의 약 2중량%가 될 수 있다.
상기 방법의 하나의 구체예에 있어서, 단계 c)의 상기 수성 연속상은 폴리(비닐알코올) 및 염 및 선택적으로 상기 수성 연속상 내에 포화되는 수준들의 양으로 분산상 용액에서 사용된 유기용매를 포함할 수 있다.
폴리(D,L-락타이드)를 포함하는 단계 b)의 용매상은 10중량% 내지 30중량%의 중합체를 포함할 수 있다. 이러한 구체예의 하나의 관점에 있어서, 상기 용매상은 약 15중량% 내지 약 25중량%의 중합체를 포함할 수 있다. 이러한 관점에 있어서 극미립자를 생산하기 위한 상기 기술된 방법의 비-제한적인 실시예는 하기의 단계 b)
b) 폴리(D,L-락타이드) 약 20중량%를 포함하는 유기상을 제공하는 단계
를 포함한다.
이러한 관점의 극미립자를 제조하기 위한 상기 기술된 방법의 하나의 구체예는
a) 약 10중량% 내지 약 30중량%의 라니비주마브 및 약 0.1중량% 내지 약 0.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함하는 수성상을 제공하는 단계;
b) 약 10중량% 내지 약 30중량%의 폴리(D,L-락타이드) 및 에틸아세테이트를 포함하는 유기상을 제공하는 단계;
c) 단계 a)로부터의 상기 수성상과 단계 b)로부터의 상기 유기상을 결합시켜 1차에멀젼을 형성하는 단계;
d) 상기 1차에멀젼을 약 1.5중량% 내지 약 2.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함하는 수성 연속상과 결합시켜 수중유중수 에멀젼을 형성하는 단계; 및
e) 상기 수중유중수 에멀젼을 수성 추출상과 결합시켜 상기 극미립자를 형성하는 단계;
를 포함하는 방법을 포함한다.
이러한 관점의 극미립자를 제조하기 위한 상기 기술된 방법의 다른 구체예는
a) 약 10중량% 내지 약 30중량%의 라니비주마브 및 약 0.1중량% 내지 약 0.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함하는 수성상을 제공하는 단계;
b) 폴리(D,L-락타이드) 약 10중량% 내지 약 30중량% 및 에틸아세테이트를 포함하는 유기상을 제공하는 단계;
c) 단계 a)로부터의 상기 수성상과 단계 b)로부터의 상기 유기상을 결합시켜 1차에멀젼을 형성하는 단계;
d) 상기 1차에멀젼을 약 1.5중량% 내지 약 2.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함하는 수성 연속상과 결합시켜 수중유중수 에멀젼을 형성하는 단계; 및
e) 상기 수중유중수 에멀젼을 수성 추출상과 결합시켜 상기 극미립자를 형성하는 단계;
를 포함하는 방법을 포함한다.
이러한 관점의 극미립자를 제조하기 위한 상기 기술된 방법의 다른 비-제한적인 실시예는
a) 약 10중량% 내지 약 30중량%의 라니비주마브 및 약 0.1중량% 내지 약 0.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함하는 수성상을 제공하는 단계;
b) 약 0.3dL/g 내지 약 0.5dL/g의 고유점도를 갖는 하나 또는 그 이상의 폴리(D,L-락타이드) 약 10중량% 내지 약 30중량% 및 에틸아세테이트를 포함하는 유기상을 제공하는 단계;
c) 단계 a)로부터의 상기 수성상과 단계 b)로부터의 상기 유기상을 결합시켜 1차에멀젼을 형성하는 단계;
d) 상기 1차에멀젼을 약 1.5중량% 내지 약 2.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함하는 수성 연속상과 결합시켜 수중유중수 에멀젼을 형성하는 단계; 및
e) 상기 수중유중수 에멀젼을 수성 추출상과 결합시켜 상기 극미립자를 형성하는 단계;
를 포함하는 방법을 포함한다.
이러한 관점의 극미립자를 제조하기 위한 상기 기술된 방법의 또 다른 구체예는
a) 약 10중량% 내지 약 30중량%의 라니비주마브 및 약 0.1중량% 내지 약 0.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함하는 수성상을 제공하는 단계;
b) 약 0.3dL/g 내지 약 0.5dL/g의 고유점도를 갖는 폴리(D,L-락타이드) 약 10중량% 내지 약 30중량% 및 에틸아세테이트를 포함하는 유기상을 제공하는 단계;
c) 단계 a)로부터의 상기 수성상과 단계 b)로부터의 상기 유기상을 결합시켜 1차에멀젼을 형성하는 단계;
d) 상기 1차에멀젼을 약 1.5중량% 내지 약 2.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함하는 수성 연속상과 결합시켜 수중유중수 에멀젼을 형성하는 단계; 및
e) 상기 수중유중수 에멀젼을 수성 추출상과 결합시켜 상기 극미립자를 형성하는 단계;
를 포함하는 방법을 포함한다.
이러한 관점의 극미립자를 제조하기 위한 상기 기술된 방법의 또 다른 비-제한적인 실시예는
a) 약 10중량% 내지 약 30중량%의 라니비주마브를 포함하는 수성상을 제공하는 단계;
b) 약 0.3dL/g 내지 약 0.5dL/g의 고유점도를 갖는 폴리(D,L-락타이드) 약 10중량% 내지 약 30중량% 및 에틸아세테이트를 포함하는 유기상을 제공하는 단계;
c) 단계 a)로부터의 상기 수성상과 단계 b)로부터의 상기 유기상을 결합시켜 1차에멀젼을 형성하는 단계;
d) 상기 1차에멀젼을 약 1.5M 내지 약 2.5M NaCl을 포함하는 수성 연속상과 결합시켜 수중유중수 에멀젼을 형성하는 단계; 및
e) 상기 수중유중수 에멀젼을 수성 추출상과 결합시켜 상기 극미립자를 형성하는 단계;
를 포함하는 방법을 포함한다.
이러한 관점의 극미립자를 제조하기 위한 상기 기술된 방법의 또 다른 비-제한적인 실시예는
a) 약 10중량% 내지 약 30중량%의 라니비주마브를 포함하는 수성상을 제공하는 단계;
b) 약 0.3dL/g 내지 약 0.5dL/g의 고유점도를 갖는 폴리(D,L-락타이드) 약 10중량% 내지 약 30중량% 및 메틸렌클로라이드를 포함하는 유기상을 제공하는 단계;
c) 단계 a)로부터의 상기 수성상과 단계 b)로부터의 상기 유기상을 결합시켜 1차에멀젼을 형성하는 단계;
d) 상기 1차에멀젼을 약 1.5M 내지 약 2.5M NaCl을 포함하는 수성 연속상과 결합시켜 수중유중수 에멀젼을 형성하는 단계; 및
e) 상기 수중유중수 에멀젼을 수성 추출상과 결합시켜 상기 극미립자를 형성하는 단계;
를 포함하는 방법을 포함한다.
이러한 관점의 극미립자를 제조하기 위한 상기 기술된 방법의 또 다른 비-제한적인 실시예는
a) 약 10중량% 내지 약 30중량%의 라니비주마브 및 약 0.1중량% 내지 약 0.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함하는 수성상을 제공하는 단계;
b) 약 0.3dL/g 내지 약 0.5dL/g의 고유점도를 갖는 폴리(D,L-락타이드) 약 10중량% 내지 약 30중량% 및 에틸아세테이트를 포함하는 유기상을 제공하는 단계;
c) 단계 a)로부터의 상기 수성상과 단계 b)로부터의 상기 유기상을 결합시켜 1차에멀젼을 형성하는 단계;
d) 상기 1차에멀젼을 약 1.5M 내지 약 2.5M NaCl 및 약 1.5중량% 내지 약 2.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함하는 수성 연속상과 결합시켜 수중유중수 에멀젼을 형성하는 단계; 및
e) 상기 수중유중수 에멀젼을 수성 추출상과 결합시켜 상기 극미립자를 형성하는 단계;
를 포함하는 방법을 포함한다.
이러한 관점의 극미립자를 제조하기 위한 상기 기술된 방법의 또 다른 비-제한적인 실시예는
a) 약 10중량% 내지 약 30중량%의 라니비주마브 및 약 0.1중량% 내지 약 0.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함하는 수성상을 제공하는 단계;
b) 약 0.3dL/g 내지 약 0.5dL/g의 고유점도를 갖는 폴리(D,L-락타이드) 약 10중량% 내지 약 30중량% 및 메틸렌클로라이드를 포함하는 유기상을 제공하는 단계;
c) 단계 a)로부터의 상기 수성상과 단계 b)로부터의 상기 유기상을 결합시켜 1차에멀젼을 형성하는 단계;
d) 상기 1차에멀젼을 약 1.5M 내지 약 2.5M NaCl 및 약 1.5중량% 내지 약 2.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함하는 수성 연속상과 결합시켜 수중유중수 에멀젼을 형성하는 단계; 및
e) 상기 수중유중수 에멀젼을 수성 추출상과 결합시켜 상기 극미립자를 형성하는 단계;
를 포함하는 방법을 포함한다.
노화 황반변성을 치료하거나 또는 방지하기 위한 방법들이 여기에 기술된다. 증가되거나 또는 비정상적인 황반 신생혈관형성을 포함하는 망막 부종 및 망막 신생혈관과 연관된 황반 변성, 질병, 병 또는 상태들을 치료하기 위한 방법들이 또한 기술된다.
다른 관점은
a) 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브; 및
b) 폴리(D,L-락타이드);
를 포함하는 극미립자를 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것에 관한 것이다.
이러한 관점의 하나의 구체예는
A) a) 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브; 및
b) 폴리(D,L-락타이드);
를 포함하는 극미립자; 및
B) 약제학적으로 수용가능한 담체;
를 포함하는 조성물을 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 노화 황반변성을 치료 또는 방지하는 방법에 관한 것이다.
이러한 구체예의 비-제한적인 실시예는
A) a) 약 8중량%의 라니비주마브; 및
b) 약 0.2 내지 약 0.8dL/g의 고유점도를 갖는 폴리(D,L-락타이드-코-
글리콜리드);
를 포함하는 극미립자; 및
B) 약제학적으로 수용가능한 담체;
를 포함하는 조성물을 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 노화 황반변성을 치료 또는 방지하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 관점은
A) a) 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브; 및
b) 약 0.2 내지 약 0.8dL/g의 고유점도를 갖는 폴리(D,L-락타이드-코-
글리콜리드);
를 포함하는 극미립자 약 1㎎ 내지 약 500㎎; 및
B) 약제학적으로 수용가능한 담체;
를 포함하며, 여기에서 조성물이 약 1중량% 내지 약 50중량%의 고형분들을 포함하는 약제학적 조성물을 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것에 관한 것이다.
이러한 관점의 하나의 구체예는
A) a) 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브; 및
b) 약 0.2 내지 약 0.8dL/g의 고유점도를 갖는 폴리(D,L-락타이드-코-
글리콜리드);
를 포함하는 극미립자 약 1㎎ 내지 약 500㎎; 및
B) 약제학적으로 수용가능한 담체;
를 포함하며, 여기에서 조성물이 약 1중량% 내지 약 50중량%의 고형분들을 포함하는 약제학적 조성물을 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 노화 황반변성을 치료하거나 방지하는 방법에 관한 것이다.
상기 기술된 극미립자의 제3의 주요관점은
a) 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브; 및
b) i) 액 60% 내지 약 99%의 폴리(D,L-락타이드); 및
ii) 약 1% 내지 약 40%의 폴리카프로락톤;
을 포함하는 중합체 혼합물;
을 포함하는 극미립자에 관한 것이다.
이러한 관점의 상기 기술된 극미립자는 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브를 포함한다. 이러한 관점의 하나의 구체예에 있어서, 상기 극미립자는 약 5중량% 내지 약 10중량%의 라니비주마브를 포함한다. 다른 구체예에 있어서, 상기 극미립자는 약 2중량% 내지 약 7중량%의 라니비주마브를 포함한다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 극미립자는 약 4중량% 내지 약 8중량%의 라니비주마브를 포함한다. 하나의 실시예는 약 5중량% 내지 약 6중량%의 라니비주마브를 포함한다. 그러나, 상기 극미립자는 약 1중량% 내지 약 15중량%, 예를 들면, 1중량%, 2중량%, 3중량%, 4중량%, 5중량%, 6중량%, 7중량%, 8중량%, 9중량%, 10중량%, 11중량%, 12중량%, 13중량%, 14중량% 및 15중량%의 임의의 양의 라니비주마브를 포함할 수 있다. 이들 양들에는, 예를 들면, 1.1중량%, 2.75중량%, 4.33중량% 등의 분획량의 라니비주마브들이 포함된다.
이러한 관점의 상기 기술된 극미립자는 폴리(D,L-락타이드) 및 폴리카프로락톤의 혼합물을 포함한다. 상기 폴리(D,L-락타이드)는 약 0.3 내지 약 0.6dL/g의 고유점도(IV)를 가질 수 있다. 하나의 구체예에 있어서, 상기 공중합체는 약 0.3 내지 약 0.5dL/g의 IV를 갖는다. 다른 구체예에 있어서, 상기 공중합체는 약 0.4 내지 약 0.6dL/g의 IV를 갖는다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 공중합체는 약 0.35 내지 약 0.55dL/g의 IV를 갖는다. 그러나, 상기 극미립자는 약 0.3 내지 약 0.6dL/g, 예를 들면, 0.3dL/g, 0.35dL/g, 0.4dL/g, 0.45dL/g, 0.5dL/g, 0.55dL/g, 0.6dL/g 등 또는 이들의 임의의 분획량, 예를 들면, 0.557dL/g의 임의의 IV를 가질 수 있다. 달리, 처방인은, 편리한 경우, 상기 고유점도를 ㎤/g로 표현할 수 있다.
상기 폴리카프로락톤은 0.8 내지 약 1.2dL/g의 고유점도(IV)를가질 수 있다. 하나의 구체예에 있어서, 상기 공중합체는 약 0.9 내지 약 1.2dL/g의 IV를 갖는다. 다른 구체예에 있어서, 상기 공중합체는 약 0.8 내지 약 1.1dL/g의 IV를 갖는다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 공중합체는 약 0.85 내지 약 1.0dL/g의 IV를 갖는다. 그러나, 상기 극미립자는 약 0.3 내지 약 0.6dL/g, 예를 들면, 0.8dL/g, 0.85dL/g, 0.9dL/g, 0.95dL/g, 1.0dL/g, 1.05dL/g, 1.1dL/g, 1.15dL/g, 1.2dL/g 등, 또는 이들의 임의의 분획량, 예를 들면, 8.557dL/g의 임의의 IV를 포함할 수 있다. 달리, 처방인은, 편리한 경우, 상기 고유점도를 ㎤/g로 표현할 수 있다.
이러한 관점의 상기 기술된 극미립자는 약 20미크론 내지 약 125미크론의 평균입자크기를 갖는다. 하나의 구체예에 있어서, 평균입자크기의 상기 범위는 약 40미크론 내지 약 90미크론이다. 다른 구체예에 있어서, 평균입자크기의 상기 범위는 약 50미크론 내지 약 80미크론이다. 입자크기분포들은 당해 기술분야에서 숙련된 자에게는 공지된 레이저회절기술들에 의해 측정된다.
이러한 관점의 또 다른 구체예에 있어서, 상기 극미립자의 제조 동안에 사용되는 상기 벌크약 제품은 하나 또는 그 이상의 수용성 담체들 또는 부형제들을 포함할 수 있다. 이러한 담체들 또는 부형제들은 일반적으로 슈가, 다당류, 폴리다당류, 계면활성제, 완충제염, 벌크화제 등을 포함할 수 있다. 부형제의 비제한적인 예는 "트레할로스"인 2-(히드록시-메틸)-6-[3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-2-일]옥시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올이다. 상기 기술된 방법의 하나의 구체예는 출발 벌크약 제품에서의 약물의 중량에 기초하여 1중량% 내지 200중량%의 트레할로스를 포함하는 상기 극미립자의 제조 동안에 사용되는 벌크약 제품을 포함한다. 다른 구체예에 있어서, 상기 극미립자의 제조 동안에 사용되는 상기 벌크약 제품은 상기 출발 벌크약 제품에서의 약물의 중량에 기초하여 10중량% 내지 50중량%의 트레할로스를 포함한다. 이러한 관점의 비-제한적은 실시예에 있어서, 상기 벌크약 제품은 25중량% 내지 35중량%의 트레할로스를 포함한다. 상기 부형제의 다른 비-제한적인 실시예는 계면활성제 폴리소르베이트 20(트윈 20)이다. 상기 기술된 방법의 하나의 구체예는 상기 출발 벌크약 제품에서의 약물의 중량에 기초하여 0.01중량% 내지 5중량%의 폴리소르베이트 20를 포함하는 상기 극미립자의 제조 동안에 사용되는 벌크약 제품을 포함한다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 극미립자의 제조 동안에 사용되는 상기 벌크약 제품은 상기 출발 벌크약 제품에서의 약물의 중량에 기초하여 약 0.05중량% 내지 0.25중량%의 폴리소르베이트 20을 포함한다. 이러한 관점의 비-제한적인 실시예에 있어서, 상기 벌크약 제품은 약 0.1중량%의 폴리소르베이트 20을 포함한다. 또한, 상기 벌크약 제품은 2 또는 그 이상의 그러한 담체들 또는 부형제들을 포함할 수 있다. 비-제한적인 실시예에는 상기 출발 벌크약 제품에서 약물의 중량에 기초하여 25중량% 내지 35중량%의 트레할로스 및 약 0.1중량%의 폴리소르베이트 20를 포함하는 벌크약 제품이 포함된다.
노화 황반변성을 치료하는 데 사용될 수 있는 상기 기술된 조성물들의 다른 관점은
A) a) 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브; 및
b) i) 약 60중량% 내지 약 99중량%의 폴리(D,L-락타이드); 및
ii) 약 1중량% 내지 약 40중량%의 폴리카프로락톤;
을 포함하는 중합체 혼합물;
을 포함하는 극미립자; 및
B) 약제학적으로 수용가능한 담체;
를 포함하는 조성물들에 관한 것이다.
하나의 구체예에 있어서, 상기 조성물은
A) a) 약 5중량% 내지 약 10중량%의 라니비주마브; 및
b) i) 약 0.3 내지 약 0.6dL/g의 고유점도를 갖는 약 60중량% 내지 약 99 중량%의 폴리(D,L-락타이드); 및
ii) 약 0.8 내지 약 1.2dL/g의 고유점도를 갖는 약 1중량% 내지 약 40
중량%의 폴리카프로락톤;
을 포함하는 중합체 혼합물;
을 포함하는 극미립자; 및
B) 약제학적으로 수용가능한 담체;
를 포함한다.
이러한 구체예의 하나의 실시예는
A) a) 약 5중량% 내지 약 10중량%의 라니비주마브; 및
b) i) 약 0.3 내지 약 0.6dL/g의 고유점도를 갖는 약 95중량%의 폴리(D,L-
락타이드); 및
ii) 약 0.8 내지 약 1.2dL/g의 고유점도를 갖는 약 5중량%의 폴리카프로
락톤;
을 포함하는 중합체 혼합물;
을 포함하는 극미립자; 및
B) 약제학적으로 수용가능한 담체;
를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
이러한 구체예의 다른 실시예는
A) a) 약 5중량% 내지 약 10중량%의 라니비주마브; 및
b) i) 0.5dL/g의 고유점도를 갖는 약 95중량%의 폴리(D,L-락타이드); 및
ii) 약 1.0dL/g의 고유점도를 갖는 약 5중량%의 폴리카프로락톤;
을 포함하는 중합체 혼합물;
을 포함하는 극미립자; 및
B) 약제학적으로 수용가능한 담체;
를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
또 다른 관점은
A) a) 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브; 및
b) i) 약 0.3 내지 약 0.6dL/g의 고유점도를 갖는 약 60중량% 내지 약 99
중량%의 폴리(D,L-락타이드); 및
ii) 약 0.8 내지 약 1.2dL/g의 고유점도를 갖는 약 1중량% 내지 약 40
중량%의 폴리카프로락톤;
을 포함하는 중합체 혼합물;
을 포함하는 극미립자 약 1㎎ 내지 약 500㎎; 및
B) 약제학적으로 수용가능한 담체;
를 포함하며, 여기에서 조성물은 약 1중량% 내지 약 50중량%의 고형분을 갖는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
이러한 관점의 상기 기술된 극미립자는 임의의 극미립자 제조 방법에 따라 제조될 수 있다. 하나의 관점에 있어서, 상기 극미립자는 여기에 그 전체로서 참조로 포함되는 미합중국 특허 제5,407,609호에 따라 제조된다. 다른 관점에 있어서, 상기 방법은
a) 약 1중량% 내지 약 50중량%의 라니비주마브를 포함하는 수성상을 제공하는 단계;
b) i) 약 60% 내지 약 99%의 폴리(D,L-락타이드); 및
ii) 약 1% 내지 약 40%의 폴리카프로락톤;
을 포함하는 중합체 혼합물을 포함하는 유기상을 제공하는 단계;
c) 단계 a)로부터의 상기 수성상을 단계 b)로부터의 상기 유기상과 결합시켜 1차에멀젼을 형성하는 단계;
d) 상기 1차에멀젼을 수성 연속상과 결합시켜 수중유중수 에멀젼을 형성하는 단계; 및
e) 상기 수중유중수 에멀젼을 수성 추출상과 결합시키고 그리고 극미립자를 형성시키는 단계;
를 포함한다.
이러한 관점의 상기 극미립자를 제조하기 위한 상기 기술된 방법은 단계 b)에서 임의의 비-할로겐화 탄화수소 유기용매 또는 임의의 할로겐화 유기용매를 사용할 수 있다. 게다가, 단계 c)의 상기 수성 연속상에 포화점까지의 양으로 용매가 첨가될 수 있다.
"비-할로겐화 유기용매"에 대하는 이는 예를 들면 단계 b)에서 여기에 기술된 상기 중합체들을 용해시키기 위한 1차용매로서 기능하기에 적절한 유기용매를 의미한다. 비-할로겐화 용매들의 비-제한적인 예들에는 케톤, 그 중에서도, 아세톤, 메틸에틸케톤; 알코올, 그 중에서도, 메탄올, 에탄올, 노말-프로판올, 이소-프로판올, 벤질알코올, 글리세롤; 에테르, 그 중에서도, 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 글라임, 디글라임; 에스테르, 그 중에서도, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트; 탄화수소, 그 중에서도, 노말-펜탄, 이소-펜탄, 헥산, 헵탄, 이소옥탄, 벤젠, 톨루엔, 자일렌(모두 이성질체들); 극성 비양성자성 용매, 그 중에서도, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 헥사메틸포스포르아미드 등이 포함된다.
"할로겐화 용매들"에 대하여는 이는 할로겐화된 유기용매들, 즉 C1 내지 C4의 할로겐화된 알칸들을 의미하며, 이들의 비-제한적인 예들에는 사염화탄소, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 클로로에탄, 1,1-디클로로에탄, 1,1,1-트리클로로에탄 및 1,2-디클로로에탄들이 포함된다.
이러한 관점의 상기 기술된 극미립자의 제조를 위한 방법의 하나의 관점에 있어서, 단계 b)에서 상기 중합체 혼합물을 용해시키는 데 메틸렌클로라이드가 사용된다.
이러한 관점의 상기 기술된 극미립자의 제조를 위한 방법의 다른 구체예에 있어서, 상기 단계 c)의 상기 수성 연속상에 염이 포화점까지의 양으로 첨가될 수 있다. 염은 단독으로 또는 유기용매와 함께 상기 연속상에 첨가될 수 있다. 하나의 관점에 있어서, 염은 약 0.1M 내지 약 10M의 양으로 존재한다. 다른 관점에 있어서, 염은 0.5M 내지 5M의 양으로 존재한다. 그러나, 상기 연속상 내의 상기 염의 농도는 약 0.1M 내지 약 10M에서 임의의 양으로 존재할 수 있다. 상기 연속상에서 사용될 수 있는 염의 하나의 실시예는 염화나트륨, 예를 들면, 1.5M NaCl, 2M NaCl, 2.5M NaCl 등이다. 이러한 구체예의 하나의 관점에 있어서, 상기 수성 연속상은 2M NaCl을 포함할 수 있다. 이러한 관점의 극미립자를 제조하기 위한 상기 기술된 방법의 비-제한적인 실시예는 하기의 단계 d)
d) 상기 1차에멀젼(단계 c)에서 형성된 유중수 에멀젼)을 2M NaCl을 포함하는 수성 연속상과 결합시켜 수중유중수 에멀젼을 형성하는 단계를 포함한다.
이러한 관점의 상기 기술된 극미립자를 형성하기 위한 방법의 또 다른 구체예에 있어서, 계면활성제, 예를 들면, 폴리(비닐알코올)(PVA)이 단계 a)의 라니비주마브를 포함하는 상기 수성 용액, 단계 c)의 상기 연속상 또는 둘 다에 첨가될 수 있다. PVA의 양은 단계 a)의 상기 수성 용액의 약 0.05중량% 내지 약 1중량%가 될 수 있다. 계면활성제의 양은 상기 연속상의 약 0.5중량% 내지 약 3중량%가 될 수 있다. 이러한 구체예의 하나의 관점에 있어서, 단계 a)의 상기 수성상은 약 0.1중량% 내지 약 0.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함한다. 이러한 구체예의 다른 관점에 있어서, 상기 연속상은 약 1.5중량% 내지 약 2.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함한다.
상기 수성 연속상은 하나 또는 그 이상의 다른 계면활성제 또는 에멀젼화제를 포함할 수 있다. 다른 계면활성제 및 에멀젼화제는 대부분의 임의의 생리학적으로 수용가능한 에멀젼화제들을 포함한다. 예들에는 에그 레시틴 또는 대두 레시틴 또는 합성 레시틴 등과 같은 레시틴이 포함된다. 에멀젼화제는 또한 유리 지방산, 폴리옥시프로필렌글리콜 및 폴리옥시에틸렌글리콜 같은 폴리옥시알킬렌 화합물의 지방산 에스테르; 지방알코올과 폴리옥시알킬렌글리콜의 에테르; 지방산과 폴리옥시알킬화된 솔비탄의 에스테르; 비누; 글리세롤-폴리알킬렌 스테아레이트; 글리세롤-폴리옥시에틸렌 리시놀레이트; 폴리알킬렌글리콜의 호모-중합체 및 공-중합체; 폴리에톡실화 대두유 및 캐스터오일과 마찬가지로 수소화된 유도체; 선택적으로 폴리옥시알킬화된 슈크로스 또는 지방산, 지방알코올들을 갖는 다른 탄화수소들의 에테르 및 에스테르; 포화 또는 불포화 지방산들의 모노-글리세리드, 디-글리세리드 및 트리-글리세리드, 글리세리드 또는 대두유 및 슈크로스 등과 같은 계면활성제들을 포함한다. 다른 에멀젼화제들에는 둘 다 타우로디옥시콜레이트 및 콜산 등과 같이 아미노산들과 공액화되고 그리고 공액화되지 않은 담즙산염 또는 담즙산들의 천연 및 합성의 형태들이 포함된다.
이러한 관점의 상기 극미립자를 제조하기 위한 상기 방법의 하나의 구체예는 단계 c)의 상기 수성 연속상 내에 계면활성제, 예를 들면, 폴리(비닐알코올) 및 염, 예를 들면, NaCl 둘 다를 사용하는 것에 관한 것이다. 하나의 관점에 있어서, 폴리(비닐알코올)의 양은, 염이 존재하는 경우, 약 0.5중량% 내지 약 3.5중량%가 될 수 있다. 다른 관점에 있어서, 폴리(비닐알코올)의 상기 양은, 염이 존재하는 경우, 상기 연속상의 약 2중량%가 될 수 있다.
상기 방법의 하나의 구체예에 있어서, 단계 c)의 상기 수성 연속상은 폴리(비닐알코올) 및 염 및 선택적으로 상기 수성 연속상 내에 포화되는 수준들의 양으로 분산상 용액에서 사용된 유기용매를 포함할 수 있다.
폴리(D,L-락타이드) 및 폴리카프로락톤을 포함하는 단계 b)의 용매상은 10중량% 내지 30중량%의 총 중합체 농도를 포함할 수 있다. 이러한 구체예의 하나의 관점에 있어서, 상기 용매상은 약 15중량% 내지 약 25중량%의 총 중합체 농도를 포함할 수 있다. 이러한 관점에 있어서 극미립자를 생산하기 위한 상기 기술된 방법의 비-제한적인 실시예는 하기의 단계 b)
b) i) 약 60% 내지 약 99%의 폴리(D,L-락타이드); 및
ii) 약 1% 내지 약 40%의 폴리카프로락톤;
을 포함하는 중합체 혼합물 약 20중량%를 포함하는 유기상을 제공하는 단계;
를 포함한다.
이러한 관점의 극미립자를 제조하기 위한 상기 기술된 방법의 하나의 구체예는
a) 약 10중량% 내지 약 30중량%의 라니비주마브 및 약 0.1중량% 내지 약 0.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함하는 수성상을 제공하는 단계;
b) i) 약 0.3dL/g 내지 약 0.6dL/g의 고유점도를 갖는 폴리(D,L-락타이드)
약 60% 내지 약 99%; 및
ii) 약 0.8dL/g 내지 약 1.2dL/g의 고유점도를 갖는 폴리카프로락톤
약 1% 내지 약 40%;
를 포함하는 중합체 혼합물 약 20중량% 및 에틸아세테이트를 포함하는 유기상을 제공하는 단계;
c) 단계 a)로부터의 상기 수성상과 단계 b)로부터의 상기 유기상을 결합시켜 1차에멀젼을 형성하는 단계;
d) 상기 1차에멀젼을 약 1.5중량% 내지 약 2.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함하는 수성 연속상과 결합시켜 수중유중수 에멀젼을 형성하는 단계; 및
e) 상기 수중유중수 에멀젼을 수성 추출상과 결합시켜 상기 극미립자를 형성하는 단계;
를 포함하는 방법을 포함한다.
이러한 관점의 극미립자를 제조하기 위한 상기 기술된 방법의 다른 구체예는
a) 약 10중량% 내지 약 30중량%의 라니비주마브 및 약 0.1중량% 내지 약 0.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함하는 수성상을 제공하는 단계;
b) i) 약 60% 내지 약 99%의 폴리(D,L-락타이드); 및
ii) 약 1% 내지 약 40%의 폴리카프로락톤;
을 포함하는 중합체 혼합물 약 20중량%를 포함하는 유기상을 제공하는 단계;
c) 단계 a)로부터의 상기 수성상과 단계 b)로부터의 상기 유기상을 결합시켜 1차에멀젼을 형성하는 단계;
d) 상기 1차에멀젼을 약 1.5중량% 내지 약 2.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함하는 수성 연속상과 결합시켜 수중유중수 에멀젼을 형성하는 단계; 및
e) 상기 수중유중수 에멀젼을 수성 추출상과 결합시켜 상기 극미립자를 형성하는 단계;
를 포함하는 방법을 포함한다.
이러한 관점의 극미립자를 제조하기 위한 상기 기술된 방법의 다른 비-제한적인 실시예는
a) 약 10중량% 내지 약 30중량%의 라니비주마브 및 약 0.1중량% 내지 약 0.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함하는 수성상을 제공하는 단계;
b) i) 약 0.3dL/g 내지 약 0.6dL/g의 고유점도를 갖는 폴리(D,L-락타이드)
약 60% 내지 약 99%; 및
ii) 약 0.8dL/g 내지 약 1.2dL/g의 고유점도를 갖는 폴리카프로락톤
약 1% 내지 약 40%;
를 포함하는 중합체 혼합물 약 20중량% 및 메틸렌클로라이드를 포함하는 유기상을 제공하는 단계;
c) 단계 a)로부터의 상기 수성상과 단계 b)로부터의 상기 유기상을 결합시켜 1차에멀젼을 형성하는 단계;
d) 상기 1차에멀젼을 약 1.5중량% 내지 약 2.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함하는 수성 연속상과 결합시켜 수중유중수 에멀젼을 형성하는 단계; 및
e) 상기 수중유중수 에멀젼을 수성 추출상과 결합시켜 상기 극미립자를 형성하는 단계;
를 포함하는 방법을 포함한다.
이러한 관점의 극미립자를 제조하기 위한 상기 기술된 방법의 또 다른 구체예는
a) 약 10중량% 내지 약 30중량%의 라니비주마브 및 약 0.1중량% 내지 약 0.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함하는 수성상을 제공하는 단계;
b) i) 약 0.3dL/g 내지 약 0.6dL/g의 고유점도를 갖는 폴리(D,L-락타이드)
약 60% 내지 약 99%; 및
ii) 약 0.8dL/g 내지 약 1.2dL/g의 고유점도를 갖는 폴리카프로락톤
약 1% 내지 약 40%;
를 포함하는 중합체 혼합물 약 20중량% 및 에틸아세테이트를 포함하는 유기상을 제공하는 단계;
c) 단계 a)로부터의 상기 수성상과 단계 b)로부터의 상기 유기상을 결합시켜 1차에멀젼을 형성하는 단계;
d) 상기 1차에멀젼을 약 1.5중량% 내지 약 2.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함하는 수성 연속상과 결합시켜 수중유중수 에멀젼을 형성하는 단계; 및
e) 상기 수중유중수 에멀젼을 수성 추출상과 결합시켜 상기 극미립자를 형성하는 단계;
를 포함하는 방법을 포함한다.
이러한 관점의 극미립자를 제조하기 위한 상기 기술된 방법의 또 다른 비-제한적인 실시예는
a) 약 10중량% 내지 약 30중량%의 라니비주마브를 포함하는 수성상을 제공하는 단계;
b) i) 약 0.3dL/g 내지 약 0.6dL/g의 고유점도를 갖는 폴리(D,L-락타이드)
약 60% 내지 약 99%; 및
ii) 약 0.8dL/g 내지 약 1.2dL/g의 고유점도를 갖는 폴리카프로락톤
약 1% 내지 약 40%;
를 포함하는 중합체 혼합물 약 20중량% 및 에틸아세테이트를 포함하는 유기상을 제공하는 단계;
c) 단계 a)로부터의 상기 수성상과 단계 b)로부터의 상기 유기상을 결합시켜 1차에멀젼을 형성하는 단계;
d) 상기 1차에멀젼을 약 1.5M 내지 약 2.5M NaCl을 포함하는 수성 연속상과 결합시켜 수중유중수 에멀젼을 형성하는 단계; 및
e) 상기 수중유중수 에멀젼을 수성 추출상과 결합시켜 상기 극미립자를 형성하는 단계;
를 포함하는 방법을 포함한다.
이러한 관점의 극미립자를 제조하기 위한 상기 기술된 방법의 또 다른 비-제한적인 실시예는
a) 약 10중량% 내지 약 30중량%의 라니비주마브를 포함하는 수성상을 제공하는 단계;
b) i) 약 0.3dL/g 내지 약 0.6dL/g의 고유점도를 갖는 폴리(D,L-락타이드)
약 60% 내지 약 99%; 및
ii) 약 0.8dL/g 내지 약 1.2dL/g의 고유점도를 갖는 폴리카프로락톤
약 1% 내지 약 40%;
를 포함하는 중합체 혼합물 약 20중량% 및 메틸렌클로라이드를 포함하는 유기상을 제공하는 단계;
c) 단계 a)로부터의 상기 수성상과 단계 b)로부터의 상기 유기상을 결합시켜 1차에멀젼을 형성하는 단계;
d) 상기 1차에멀젼을 약 1.5M 내지 약 2.5M NaCl을 포함하는 수성 연속상과 결합시켜 수중유중수 에멀젼을 형성하는 단계; 및
e) 상기 수중유중수 에멀젼을 수성 추출상과 결합시켜 상기 극미립자를 형성하는 단계;
를 포함하는 방법을 포함한다.
이러한 관점의 극미립자를 제조하기 위한 상기 기술된 방법의 또 다른 비-제한적인 실시예는
a) 약 10중량% 내지 약 30중량%의 라니비주마브 및 약 0.1중량% 내지 약 0.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함하는 수성상을 제공하는 단계;
b) i) 약 0.3dL/g 내지 약 0.6dL/g의 고유점도를 갖는 폴리(D,L-락타이드)
약 60% 내지 약 99%; 및
ii) 약 0.8dL/g 내지 약 1.2dL/g의 고유점도를 갖는 폴리카프로락톤
약 1% 내지 약 40%;
를 포함하는 중합체 혼합물 약 20중량% 및 에틸아세테이트를 포함하는 유기상을 제공하는 단계;
c) 단계 a)로부터의 상기 수성상과 단계 b)로부터의 상기 유기상을 결합시켜 1차에멀젼을 형성하는 단계;
d) 상기 1차에멀젼을 약 1.5M 내지 약 2.5M NaCl 및 약 1.5중량% 내지 약 2.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함하는 수성 연속상과 결합시켜 수중유중수 에멀젼을 형성하는 단계; 및
e) 상기 수중유중수 에멀젼을 수성 추출상과 결합시켜 상기 극미립자를 형성하는 단계;
를 포함하는 방법을 포함한다.
이러한 관점의 극미립자를 제조하기 위한 상기 기술된 방법의 또 다른 비-제한적인 실시예는
a) 약 10중량% 내지 약 30중량%의 라니비주마브 및 약 0.1중량% 내지 약 0.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함하는 수성상을 제공하는 단계;
b) i) 약 0.3dL/g 내지 약 0.6dL/g의 고유점도를 갖는 폴리(D,L-락타이드)
약 60% 내지 약 99%; 및
ii) 약 0.8dL/g 내지 약 1.2dL/g의 고유점도를 갖는 폴리카프로락톤
약 1% 내지 약 40%;
를 포함하는 중합체 혼합물 약 20중량% 및 에틸아세테이트를 포함하는 유기상을 제공하는 단계;
c) 단계 a)로부터의 상기 수성상과 단계 b)로부터의 상기 유기상을 결합시켜 1차에멀젼을 형성하는 단계;
d) 상기 1차에멀젼을 약 1.5M 내지 약 2.5M NaCl 및 약 1.5중량% 내지 약 2.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함하는 수성 연속상과 결합시켜 수중유중수 에멀젼을 형성하는 단계; 및
e) 상기 수중유중수 에멀젼을 수성 추출상과 결합시켜 상기 극미립자를 형성하는 단계;
를 포함하는 방법을 포함한다.
노화 황반변성을 치료하거나 또는 방지하기 위한 방법들이 여기에 기술된다. 증가되거나 또는 비정상적인 황반 신생혈관형성을 포함하는 망막 부종 및 망막 신생혈관과 연관된 황반 변성, 질병, 병 또는 상태들을 치료하기 위한 방법들이 또한 기술된다.
다른 관점은
A) a) 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브; 및
b) i) 약 60중량% 내지 약 99중량%의 폴리(D,L-락타이드); 및
ii) 약 1중량% 내지 약 40중량%의 폴리카프로락톤;
을 포함하는 중합체 혼합물;
을 포함하는 극미립자; 및
B) 약제학적으로 수용가능한 담체;
를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 황반변성을 치료하거나 또는 방지하는 방법에 관한 것이다.
하나의 구체예에 있어서, 상기 기술된 방법은
A) a) 약 5중량% 내지 약 10중량%의 라니비주마브; 및
b) i) 약 60중량% 내지 약 99중량%의 폴리(D,L-락타이드); 및
ii) 약 1중량% 내지 약 40중량%의 폴리카프로락톤;
을 포함하는 중합체 혼합물;
을 포함하는 극미립자; 및
B) 약제학적으로 수용가능한 담체;
를 포함하는 조성물을 투여하는 것에 관한 것이다.
이러한 구체예의 하나의 실시예는
A) a) 약 5중량% 내지 약 10중량%의 라니비주마브; 및
b) i) 약 0.3 내지 약 0.6dL/g의 고유점도를 갖는 폴리(D,L-락타이드)
약 60중량% 내지 약 99중량%; 및
ii) 약 0.8 내지 약 1.2dL/g의 고유점도를 갖는 폴리카프로락톤 약
1중량% 내지 약 40중량%;
를 포함하는 중합체 혼합물;
을 포함하는 극미립자; 및
B) 약제학적으로 수용가능한 담체;
를 포함하는 조성물을 투여하는 것에 관한 것이다.
다른 구체예에 있어서, 상기 조성물은
A) a) 약 5중량% 내지 약 10중량%의 라니비주마브; 및
b) i) 약 0.3 내지 약 0.6dL/g의 고유점도를 갖는 폴리(D,L-락타이드)
약 95중량%; 및
ii) 약 0.8 내지 약 1.2dL/g의 고유점도를 갖는 폴리카프로락톤 약
5중량%;
를 포함하는 중합체 혼합물;
을 포함하는 극미립자; 및
B) 약제학적으로 수용가능한 담체;
를 포함한다.
또 다른 구체예는
A) a) 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브; 및
b) i) 약 60중량% 내지 약 99%의 폴리(D,L-락타이드); 및
ii) 약 1중량% 내지 약 40%의 폴리카프로락톤;
을 포함하는 중합체 혼합물;
을 포함하는 극미립자 약 1㎎ 내지 약 500㎎; 및
B) 약제학적으로 수용가능한 담체;
를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하며,
여기에서 상기 조성물은 약 1중량% 내지 약 50중량%의 고형분을 포함하는 황반변성을 치료하거나 또는 방지하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 구체예는
A) a) 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브; 및
b) i) 약 60중량% 내지 약 99%의 폴리(D,L-락타이드); 및
ii) 약 1중량% 내지 약 40%의 폴리카프로락톤;
을 포함하는 중합체 혼합물;
을 포함하는 극미립자 약 1㎎ 내지 약 500㎎; 및
B) 약제학적으로 수용가능한 담체;
를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하며,
여기에서 상기 조성물은 약 1중량% 내지 약 50중량%의 고형분을 포함하는 황반변성을 치료하거나 또는 방지하는 방법에 관한 것이다.
상기 기술된 극미립자의 제4의 주요관점은
a) 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브; 및
b) i) 약 65% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들 및 10% 내지 약 35%의
글리콜리드 유닛들을 포함하는 약 10중량% 내지 약 90중량%의 제1공중합체;
및
ii) 약 55% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들 및 10% 내지 약 45%의
글리콜리드 유닛들을 포함하는 약 10중량% 내지 약 90중량%의 제2공중합체;
를 포함하는 폴리(DL-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체들의 혼합물;
을 포함하는 극미립자에 관한 것이다.
이러한 관점의 상기 기술된 극미립자는 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브를 포함한다. 이러한 관점의 하나의 구체예에 있어서, 상기 극미립자는 약 7중량% 내지 약 10중량%의 라니비주마브를 포함한다. 다른 구체예에 있어서, 상기 극미립자는 약 2중량% 내지 약 7중량%의 라니비주마브를 포함한다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 극미립자는 약 4중량% 내지 약 8중량%의 라니비주마브를 포함한다. 하나의 실시예는 약 5중량% 내지 약 6중량%의 라니비주마브를 포함한다. 그러나, 상기 극미립자는 약 1중량% 내지 약 15중량%, 예를 들면, 1중량%, 2중량%, 3중량%, 4중량%, 5중량%, 6중량%, 7중량%, 8중량%, 9중량%, 10중량%, 11중량%, 12중량%, 13중량%, 14중량% 및 15중량%의 임의의 양의 라니비주마브를 포함할 수 있다. 이들 양들에는, 예를 들면, 1.1중량%, 2.75중량%, 4.33중량% 등의 분획량의 라니비주마브들이 포함된다.
이러한 관점의 상기 기술된 극미립자는 제1 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 및 제2 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드)의 혼합물을 포함한다. 상기 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체들 각각은 약 0.1 내지 약 0.9dL/g의 고유점도(IV)를 가질 수 있다. 하나의 구체예에 있어서, 하나의 공중합체는 약 0.15 내지 약 0.25dL/g의 IV를 갖고, 그리고 다른 공중합체는 약 0.45 내지 약 0.85dL/g의 IV를 갖는다. 다른 구체예에 있어서, 하나의 공중합체는 약 0.35 내지 약 0.65dL/g의 IV를 갖고, 그리고 다른 공중합체는 약 0.5 내지 약 0.7dL/g의 IV를 갖는다. 또 다른 구체예에 있어서, 하나의 공중합체는 약 0.1 내지 약 0.4dL/g의 IV를 갖고, 그리고 다른 공중합체는 약 0.5 내지 약 0.9dL/g의 IV를 갖는다. 그러나, 상기 극미립자는 약 0.3 내지 약 0.6dL/g, 예를 들면, 0.3dL/g, 0.35dL/g, 0.4dL/g, 0.45dL/g, 0.5dL/g, 0.55dL/g, 0.6dL/g 등 또는 이들의 임의의 분획량, 예를 들면, 0.557dL/g의 임의의 IV를 포함할 수 있다. 달리, 처방인은, 편리한 경우, 상기 고유점도를 ㎤/g로 표현할 수 있다.
이러한 관점의 상기 기술된 극미립자는 약 20미크론 내지 약 125미크론의 평균입자크기를 갖는다. 하나의 구체예에 있어서, 평균입자크기의 상기 범위는 약 40미크론 내지 약 90미크론이다. 다른 구체예에 있어서, 평균입자크기의 상기 범위는 약 50미크론 내지 약 80미크론이다. 입자크기분포들은 당해 기술분야에서 숙련된 자에게는 공지된 레이저회절기술들에 의해 측정된다.
이러한 관점의 또 다른 구체예에 있어서, 상기 극미립자의 제조 동안에 사용되는 상기 벌크약 제품은 하나 또는 그 이상의 수용성 담체들 또는 부형제들을 포함할 수 있다. 이러한 담체들 또는 부형제들은 일반적으로 슈가, 다당류, 폴리다당류, 계면활성제, 완충제염, 벌크화제 등을 포함할 수 있다. 부형제의 비제한적인 예는 "트레할로스"인 2-(히드록시-메틸)-6-[3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-2-일]옥시-테트라히드로피란-3,4,5-트리올이다. 상기 기술된 방법의 하나의 구체예는 출발 벌크약 제품에서의 약물의 중량에 기초하여 1중량% 내지 200중량%의 트레할로스를 포함하는 상기 극미립자의 제조 동안에 사용되는 벌크약 제품을 포함한다. 다른 구체예에 있어서, 상기 극미립자의 제조 동안에 사용되는 상기 벌크약 제품은 상기 출발 벌크약 제품에서의 약물의 중량에 기초하여 10중량% 내지 50중량%의 트레할로스를 포함한다. 이러한 관점의 비-제한적은 실시예에 있어서, 상기 벌크약 제품은 25중량% 내지 35중량%의 트레할로스를 포함한다. 상기 부형제의 다른 비-제한적인 실시예는 계면활성제 폴리소르베이트 20(트윈 20)이다. 상기 기술된 방법의 하나의 구체예는 상기 출발 벌크약 제품에서의 약물의 중량에 기초하여 0.01중량% 내지 5중량%의 폴리소르베이트 20를 포함하는 상기 극미립자의 제조 동안에 사용되는 벌크약 제품을 포함한다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 극미립자의 제조 동안에 사용되는 상기 벌크약 제품은 상기 출발 벌크약 제품에서의 약물의 중량에 기초하여 약 0.05중량% 내지 0.25중량%의 폴리소르베이트 20을 포함한다. 이러한 관점의 비-제한적인 실시예에 있어서, 상기 벌크약 제품은 약 0.1중량%의 폴리소르베이트 20을 포함한다. 또한, 상기 벌크약 제품은 2 또는 그 이상의 그러한 담체들 또는 부형제들을 포함할 수 있다. 비-제한적인 실시예에는 상기 출발 벌크약 제품에서 약물의 중량에 기초하여 25중량% 내지 35중량%의 트레할로스 및 약 0.1중량%의 폴리소르베이트 20를 포함하는 벌크약 제품이 포함된다.
노화 황반변성을 치료하는 데 사용될 수 있는 상기 기술된 조성물들의 다른 관점은
A) a) 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브; 및
b) i) 약 65% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들 및 10% 내지 약 35%의
글리콜리드 유닛들을 포함하는 약 10중량% 내지 약 90
중량%의 제1공중합체; 및
ii) 약 55% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들 및 10% 내지 약 45%의
글리콜리드 유닛들을 포함하는 약 10중량% 내지 약
90중량%의 제2공중합체;
를 포함하는 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체 혼합물;
을 포함하는 극미립자; 및
B) 약제학적으로 수용가능한 담체;
를 포함하는 조성물들에 관한 것이다.
하나의 구체예에 있어서, 상기 조성물은
A) a) 약 5중량% 내지 약 10중량%의 라니비주마브; 및
b) i) 약 0.4dL/g 내지 약 0.8dL/g의 고유점도를 가지며, 약 65% 내지 약
90%의 D,L-락타이드 유닛들 및 10% 내지 약 35%의 글리콜리드 단위
들을 포함하는 약 10중량% 내지 약 90중량%의 제1공중합체; 및
ii) 약 0.2dL/g 내지 약 0.7dL/g의 고유점도를 가지며, 약 55% 내지
약 90%의 D,L-락타이드 유닛들 및 10% 내지 약 45%의 글리콜리드
유닛들을 포함하는 약 10중량% 내지 약 90중량%의 제2공중합체;
를 포함하는 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체 혼합물;
을 포함하는 극미립자; 및
B) 약제학적으로 수용가능한 담체;
를 포함한다.
여기에서 그리고 다른 구체예들에 있어서, 하나의 공중합체는 에스테르-마감된(ester capped) 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드)가 될 수 있고, 그리고 다른 공중합체는 산-마감된 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드)가 될 수 있다. 달리, 두 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 모두가 에스테르-마감될 수 있거나, 또는 두 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 모두가 산-마감될 수 있다.
이러한 구체예의 하나의 실시예는
A) a) 약 5중량% 내지 약 10중량%의 라니비주마브; 및
b) i) 약 0.4dL/g 내지 약 0.5dL/g의 고유점도를 가지며, 85%의 D,L-락타
이드 유닛들 및 15%의 글리콜리드 유닛들을 포함하는 에스테르-
마감된 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 약 50중량%; 및
ii) 약 0.5dL/g 내지 약 0.7dL/g의 고유점도를 가지며, 85%의 D,L-락
타이드 유닛들 및 15%의 글리콜리드 유닛들을 포함하는 산-마감된
폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 약 50중량%;
를 포함하는 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체 혼합물;
을 포함하는 극미립자; 및
B) 약제학적으로 수용가능한 담체;
를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
이러한 구체예의 다른 실시예는
A) a) 약 5중량% 내지 약 10중량%의 라니비주마브; 및
b) i) 약 0.65dL/g 내지 약 0.75dL/g의 고유점도를 가지며, 75%의 D,L-락
타이드 유닛들 및 25%의 글리콜리드 유닛들을 포함하는 에스테르-
마감된 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 약 80중량%; 및
ii) 약 0.35dL/g 내지 약 0.55dL/g의 고유점도를 가지며, 65%의 D,L-
락타이드 유닛들 및 35%의 글리콜리드 유닛들을 포함하는 산-마감된 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 약 20중량%;
를 포함하는 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체 혼합물;
을 포함하는 극미립자; 및
B) 약제학적으로 수용가능한 담체;
를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
이러한 구체예의 또 다른 실시예는
A) a) 약 5중량% 내지 약 10중량%의 라니비주마브; 및
b) i) 약 0.65dL/g 내지 약 0.75dL/g의 고유점도를 가지며, 75%의 D,L-락
타이드 유닛들 및 25%의 글리콜리드 유닛들을 포함하는 산-마감된
폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 약 80중량%; 및
ii) 약 0.15dL/g 내지 약 0.25dL/g의 고유점도를 가지며, 65%의 D,L-
락타이드 유닛들 및 35%의 글리콜리드 유닛들을 포함하는 에스테르
-마감된 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 약 20중량%;
를 포함하는 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체 혼합물;
을 포함하는 극미립자; 및
B) 약제학적으로 수용가능한 담체;
를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
이러한 구체예의 또 다른 실시예는
A) a) 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브; 및
b) i) 약 0.45dL/g 내지 약 0.55dL/g의 고유점도를 가지며, 85%의 D,L-락
타이드 유닛들 및 15%의 글리콜리드 유닛들을 포함하는 산-마감된
폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 약 50중량%; 및
ii) 약 0.45dL/g 내지 약 0.60dL/g 또는 약 0.45dL/g 내지 약 5.5dL/g
또는 약 0.50dL/g 내지 약 0.60dL/g의 고유점도를 가지며, 75%의
D,L-락타이드 유닛들 및 25%의 글리콜리드 유닛들을 포함하는 에스테
르-마감된 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 약 50중량%;
를 포함하는 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체 혼합물;
을 포함하는 극미립자 약 1㎎ 내지 약 500㎎; 및
B) 약제학적으로 수용가능한 담체;
를 포함하며,
여기에서 조성물이 약 1중량% 내지 약 50중량%의 고형분을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
이러한 관점의 상기 기술된 극미립자는 임의의 극미립자 제조 방법에 따라 제조될 수 있다. 하나의 관점에 있어서, 상기 극미립자는 여기에 그 전체로서 참조로 포함되는 미합중국 특허 제5,407,609호에 따라 제조된다. 다른 관점에 있어서, 상기 방법은
a) 약 1중량% 내지 약 50중량%의 라니비주마브를 포함하는 수성상을 제공하는 단계;
b) i) 약 65% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들 및 약 10% 내지 약 35%의 글리콜리드 유닛들을 포함하는 약 10% 내지 약 90%의 제1공중합체; 및
ii) 약 55% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들 및 약 10% 내지 약 45%의 글리콜리드 유닛들을 포함하는 약 10% 내지 약 90%의 제2공중합체;
를 포함하는 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체의 혼합물을 포함하는 유기상을 제공하는 단계;
c) 단계 a)로부터의 상기 수성상을 단계 b)로부터의 상기 유기상과 결합시켜 1차에멀젼을 형성하는 단계;
d) 상기 1차에멀젼을 수성 연속상과 결합시켜 수중유중수 에멀젼을 형성하는 단계; 및
e) 상기 수중유중수 에멀젼을 수성 추출상과 결합시키고 그리고 극미립자를 형성시키는 단계;
를 포함한다.
이러한 관점의 상기 극미립자를 형성하기 위하여 개시된 방법은 단계 b)에서 임의의 비-할로겐화 탄화수소 유기용매 또는 임의의 할로겐화 유기용매를 사용할 수 있다. 게다가, 단계 c)의 상기 수성 연속상에는 포화점까지의 양으로 용매가 추가될 수 있다.
"비-할로겐화 유기용매"에 대하는 이는 예를 들면 단계 b)에서 여기에 기술된 상기 중합체들을 용해시키기 위한 1차용매로서 기능하기에 적절한 유기용매를 의미한다. 비-할로겐화 용매들의 비-제한적인 예들에는 케톤, 그 중에서도, 아세톤, 메틸에틸케톤; 알코올, 그 중에서도, 메탄올, 에탄올, 노말-프로판올, 이소-프로판올, 벤질알코올, 글리세롤; 에테르, 그 중에서도, 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 글라임, 디글라임; 에스테르, 그 중에서도, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트; 탄화수소, 그 중에서도, 노말-펜탄, 이소-펜탄, 헥산, 헵탄, 이소옥탄, 벤젠, 톨루엔, 자일렌(모두 이성질체들); 극성 비양성자성 용매, 그 중에서도, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 헥사메틸포스포르아미드 등이 포함된다.
"할로겐화 용매들"에 대하여는 이는 할로겐화된 유기용매들, 즉 C1 내지 C4의 할로겐화된 알칸들을 의미하며, 이들의 비-제한적인 예들에는 사염화탄소, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 클로로에탄, 1,1-디클로로에탄, 1,1,1-트리클로로에탄 및 1,2-디클로로에탄들이 포함된다.
이러한 관점의 상기 기술된 극미립자의 제조를 위한 방법의 하나의 관점에 있어서, 단계 b)에서 상기 중합체 혼합물을 용해시키는 데 에틸아세테이트가 사용된다. 이러한 관점의 상기 기술된 극미립자의 제조를 위한 방법의 다른 하나의 관점에 있어서, 단계 b)에서 중합체 혼합물을 용해시키는 데 메틸렌클로라이드가 사용된다.
이러한 관점의 상기 기술된 극미립자의 제조를 위한 방법의 다른 구체예에 있어서, 상기 단계 c)의 상기 수성 연속상에 염이 포화점까지의 양으로 첨가될 수 있다. 염은 단독으로 또는 유기용매와 함께 상기 연속상에 첨가될 수 있다. 하나의 관점에 있어서, 염은 약 0.1M 내지 약 10M의 양으로 존재한다. 다른 관점에 있어서, 염은 0.5M 내지 5M의 양으로 존재한다. 그러나, 상기 연속상 내의 상기 염의 농도는 약 0.1M 내지 약 10M에서 임의의 양으로 존재할 수 있다. 상기 연속상에서 사용될 수 있는 염의 하나의 실시예는 염화나트륨, 예를 들면, 1.5M NaCl, 2M NaCl, 2.5M NaCl 등이다. 이러한 구체예의 하나의 관점에 있어서, 상기 수성 연속상은 2M NaCl을 포함할 수 있다. 이러한 관점의 극미립자를 제조하기 위한 상기 기술된 방법의 비-제한적인 실시예는 하기의 단계 d)
d) 상기 1차에멀젼(단계 c)에서 형성된 유중수 에멀젼)을 2M NaCl을 포함하는 수성 연속상과 결합시켜 수중유중수 에멀젼을 형성하는 단계를 포함한다.
이러한 관점의 상기 기술된 극미립자를 형성하기 위한 방법의 또 다른 구체예에 있어서, 계면활성제, 예를 들면, 폴리(비닐알코올)(PVA)이 단계 a)의 라니비주마브를 포함하는 상기 수성 용액, 단계 c)의 상기 연속상 또는 둘 다에 첨가될 수 있다. PVA의 양은 단계 a)의 상기 수성 용액의 약 0.05중량% 내지 약 1중량%가 될 수 있다. 계면활성제의 양은 상기 연속상의 약 0.5중량% 내지 약 3중량%가 될 수 있다. 이러한 구체예의 하나의 관점에 있어서, 단계 a)의 상기 수성상은 약 0.1중량% 내지 약 0.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함한다. 이러한 구체예의 다른 관점에 있어서, 상기 연속상은 약 1.5중량% 내지 약 2.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함한다.
상기 수성 연속상은 하나 또는 그 이상의 다른 계면활성제 또는 에멀젼화제를 포함할 수 있다. 다른 계면활성제 및 에멀젼화제는 대부분의 임의의 생리학적으로 수용가능한 에멀젼화제들을 포함한다. 예들에는 에그 레시틴 또는 대두 레시틴 또는 합성 레시틴 등과 같은 레시틴이 포함된다. 에멀젼화제는 또한 유리 지방산, 폴리옥시프로필렌글리콜 및 폴리옥시에틸렌글리콜 같은 폴리옥시알킬렌 화합물의 지방산 에스테르; 지방알코올과 폴리옥시알킬렌글리콜의 에테르; 지방산과 폴리옥시알킬화된 솔비탄의 에스테르; 비누; 글리세롤-폴리알킬렌 스테아레이트; 글리세롤-폴리옥시에틸렌 리시놀레이트; 폴리알킬렌글리콜의 호모-중합체 및 공-중합체; 폴리에톡실화 대두유 및 캐스터오일과 마찬가지로 수소화된 유도체; 선택적으로 폴리옥시알킬화된 슈크로스 또는 지방산, 지방알코올들을 갖는 다른 탄화수소들의 에테르 및 에스테르; 포화 또는 불포화 지방산들의 모노-글리세리드, 디-글리세리드 및 트리-글리세리드, 글리세리드 또는 대두유 및 슈크로스 등과 같은 계면활성제들을 포함한다. 다른 에멀젼화제들에는 둘 다 타우로디옥시콜레이트 및 콜산 등과 같이 아미노산들과 공액화되고 그리고 공액화되지 않은 담즙산염 또는 담즙산들의 천연 및 합성의 형태들이 포함된다.
이러한 관점의 상기 극미립자를 제조하기 위한 상기 방법의 하나의 구체예는 단계 c)의 상기 수성 연속상 내에 계면활성제, 예를 들면, 폴리(비닐알코올) 및 염, 예를 들면, NaCl 둘 다를 사용하는 것에 관한 것이다. 하나의 관점에 있어서, 폴리(비닐알코올)의 양은, 염이 존재하는 경우, 약 0.5중량% 내지 약 3.5중량%가 될 수 있다. 다른 관점에 있어서, 폴리(비닐알코올)의 상기 양은, 염이 존재하는 경우, 상기 연속상의 약 2중량%가 될 수 있다.
상기 방법의 하나의 구체예에 있어서, 단계 c)의 상기 수성 연속상은 폴리(비닐알코올) 및 염 및 선택적으로 상기 수성 연속상 내에 포화되는 수준들의 양으로 분산상 용액에서 사용된 유기용매를 포함할 수 있다.
다른 구체예는
a) i) 약 65% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들; 및
ii) 약 10% 내지 약 35%의 글리콜리드 유닛들;
을 포함하는 제1공중합체;
b) i) 약 55% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들; 및
ii) 약 10% 내지 약 45%의 글리콜리드 유닛들;
을 포함하는 제2공중합체;
를 포함하는 극미립자에 관한 것이다.
2 또는 그 이상의 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드) 공중합체들의 혼합물을 포함하는 단계 b)의 용매상은 약 10중량% 내지 약 30중량%의 총 공중합체 농도를 포함할 수 있다. 이러한 구체예의 하나의 관점에 있어서, 상기 용매상은 약 15중량% 내지 약 25중량%의 총 공중합체 농도를 포함할 수 있다. 이러한 관점의 극미립자를 형성하기 위한 상기 기술된 방법의 하나의 비-제한적인 실시예는 하기의 단계 b)
b) i) 약 65% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들 및 10% 내지 약 35%의 글리콜리드 유닛들을 포함하는 약 10% 내지 약 90%의 제1공중합체; 및
ii) 약 55% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들 및 10% 내지 약 45%의 글리콜리드 유닛들을 포함하는 약 10% 내지 약 90%의 제2공중합체;
를 포함하는 중합체 혼합물 약 20중량%를 포함하는 유기상을 제공하는 단계
를 포함한다.
이러한 관점의 극미립자를 제조하기 위한 상기 기술된 방법의 하나의 구체예는
a) 약 10중량% 내지 약 30중량%의 라니비주마브 및 약 0.1중량% 내지 약 0.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함하는 수성상을 제공하는 단계;
b) i) 약 65% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들 및 10% 내지 약 35%의
글리콜리드 유닛들을 포함하는 약 10% 내지 약 90%의 제1공중합체; 및
ii) 약 55% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들 및 10% 내지 약 45%의
글리콜리드 유닛들을 포함하는 약 10% 내지 약 90%의 제2공중합체;
를 포함하는 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체 약 20중량% 및 에틸아세테이트를 포함하는 유기상을 제공하는 단계;
c) 단계 a)로부터의 상기 수성상과 단계 b)로부터의 상기 유기상을 결합시켜 1차에멀젼을 형성하는 단계;
d) 상기 1차에멀젼을 약 1.5중량% 내지 약 2.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함하는 수성 연속상과 결합시켜 수중유중수 에멀젼을 형성하는 단계; 및
e) 상기 수중유중수 에멀젼을 수성 추출상과 결합시켜 상기 극미립자를 형성하는 단계;
를 포함하는 방법을 포함한다.
이러한 관점의 극미립자를 제조하기 위한 상기 기술된 방법의 다른 구체예는
a) 약 10중량% 내지 약 30중량%의 라니비주마브 및 약 0.1중량% 내지 약 0.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함하는 수성상을 제공하는 단계;
b) i) 약 65% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들 및 10% 내지 약 35%의
글리콜리드 유닛들을 포함하는 약 10% 내지 약 90%의 제1공중합체; 및
ii) 약 50% 내지 약 75%의 D,L-락타이드 유닛들 및 25% 내지 약 50%의
글리콜리드 유닛들을 포함하는 약 10% 내지 약 90%의 제2공중합체;
를 포함하는 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체 약 20중량%를 포함하는 유기상을 제공하는 단계;
c) 단계 a)로부터의 상기 수성상과 단계 b)로부터의 상기 유기상을 결합시켜 1차에멀젼을 형성하는 단계;
d) 상기 1차에멀젼을 약 1.5중량% 내지 약 2.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함하는 수성 연속상과 결합시켜 수중유중수 에멀젼을 형성하는 단계; 및
e) 상기 수중유중수 에멀젼을 수성 추출상과 결합시켜 상기 극미립자를 형성하는 단계;
를 포함하는 방법을 포함한다.
이러한 관점의 극미립자를 제조하기 위한 상기 기술된 방법의 다른 비-제한적인 실시예는
a) 약 10중량% 내지 약 30중량%의 라니비주마브 및 약 0.1중량% 내지 약 0.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함하는 수성상을 제공하는 단계;
b) i) 약 65% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들 및 10% 내지 약 35%의
글리콜리드 유닛들을 포함하는 약 10% 내지 약 90%의 제1공중합체; 및
ii) 약 55% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들 및 10% 내지 약 45%의
글리콜리드 유닛들을 포함하는 약 10% 내지 약 90%의 제2공중합체;
를 포함하는 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체 혼합물 약 20중량%를 포함하는 유기상을 제공하는 단계;
c) 단계 a)로부터의 상기 수성상과 단계 b)로부터의 상기 유기상을 결합시켜 1차에멀젼을 형성하는 단계;
d) 상기 1차에멀젼을 약 1.5중량% 내지 약 2.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함하는 수성 연속상과 결합시켜 수중유중수 에멀젼을 형성하는 단계; 및
e) 상기 수중유중수 에멀젼을 수성 추출상과 결합시켜 상기 극미립자를 형성하는 단계;
를 포함하는 방법을 포함한다.
이러한 관점의 극미립자를 제조하기 위한 상기 기술된 방법의 또 다른 구체예는
a) 약 10중량% 내지 약 30중량%의 라니비주마브 및 약 0.1중량% 내지 약 0.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함하는 수성상을 제공하는 단계;
b) i) 약 65% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들 및 10% 내지 약 35%의
글리콜리드 유닛들을 포함하는 약 10% 내지 약 90%의 제1공중합체; 및
ii) 약 55% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들 및 10% 내지 약 45%의
글리콜리드 유닛들을 포함하는 약 10% 내지 약 90%의 제2공중합체;
를 포함하는 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체 혼합물 약 20중량%를 포함하는 유기상을 제공하는 단계;
c) 단계 a)로부터의 상기 수성상과 단계 b)로부터의 상기 유기상을 결합시켜 1차에멀젼을 형성하는 단계;
d) 상기 1차에멀젼을 약 1.5중량% 내지 약 2.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함하는 수성 연속상과 결합시켜 수중유중수 에멀젼을 형성하는 단계; 및
e) 상기 수중유중수 에멀젼을 수성 추출상과 결합시켜 상기 극미립자를 형성하는 단계;
를 포함하는 방법을 포함한다.
이러한 관점의 극미립자를 제조하기 위한 상기 기술된 방법의 또 다른 비-제한적인 실시예는
a) 약 10중량% 내지 약 30중량%의 라니비주마브를 포함하는 수성상을 제공하는 단계;
b) i) 약 65% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들 및 10% 내지 약 35%의
글리콜리드 유닛들을 포함하는 약 10% 내지 약 90%의 제1공중합체; 및
ii) 약 55% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들 및 10% 내지 약 45%의
글리콜리드 유닛들을 포함하는 약 10% 내지 약 90%의 제2공중합체;
를 포함하는 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체 혼합물 약 20중량%를 포함하는 유기상을 제공하는 단계;
c) 단계 a)로부터의 상기 수성상과 단계 b)로부터의 상기 유기상을 결합시켜 1차에멀젼을 형성하는 단계;
d) 상기 1차에멀젼을 약 1.5M 내지 약 2.5M NaCl을 포함하는 수성 연속상과 결합시켜 수중유중수 에멀젼을 형성하는 단계; 및
e) 상기 수중유중수 에멀젼을 수성 추출상과 결합시켜 상기 극미립자를 형성하는 단계;
를 포함하는 방법을 포함한다.
이러한 관점의 극미립자를 제조하기 위한 상기 기술된 방법의 또 다른 비-제한적인 실시예는
a) 약 10중량% 내지 약 30중량%의 라니비주마브를 포함하는 수성상을 제공하는 단계;
b) i) 약 65% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들 및 10% 내지 약 35%의
글리콜리드 유닛들을 포함하는 약 10% 내지 약 90%의 제1공중합체; 및
ii) 약 55% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들 및 10% 내지 약 45%의
글리콜리드 유닛들을 포함하는 약 10% 내지 약 90%의 제2공중합체;
를 포함하는 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체 혼합물 약 20중량%를 포함하는 유기상을 제공하는 단계;
c) 단계 a)로부터의 상기 수성상과 단계 b)로부터의 상기 유기상을 결합시켜 1차에멀젼을 형성하는 단계;
d) 상기 1차에멀젼을 약 1.5M 내지 약 2.5M NaCl을 포함하는 수성 연속상과 결합시켜 수중유중수 에멀젼을 형성하는 단계; 및
e) 상기 수중유중수 에멀젼을 수성 추출상과 결합시켜 상기 극미립자를 형성하는 단계;
를 포함하는 방법을 포함한다.
이러한 관점의 극미립자를 제조하기 위한 상기 기술된 방법의 또 다른 비-제한적인 실시예는
a) 약 10중량% 내지 약 30중량%의 라니비주마브 및 약 0.1중량% 내지 약 0.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함하는 수성상을 제공하는 단계;
b) i) 약 65% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들 및 10% 내지 약 35%의
글리콜리드 유닛들을 포함하는 약 10% 내지 약 90%의 제1공중합체; 및
ii) 약 55% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들 및 10% 내지 약 45%의
글리콜리드 유닛들을 포함하는 약 10% 내지 약 90%의 제2공중합체;
를 포함하는 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체 혼합물 약 20중량%를 포함하는 유기상을 제공하는 단계;
c) 단계 a)로부터의 상기 수성상과 단계 b)로부터의 상기 유기상을 결합시켜 1차에멀젼을 형성하는 단계;
d) 상기 1차에멀젼을 약 1.5M 내지 약 2.5M NaCl 및 약 1.5중량% 내지 약 2.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함하는 수성 연속상과 결합시켜 수중유중수 에멀젼을 형성하는 단계; 및
e) 상기 수중유중수 에멀젼을 수성 추출상과 결합시켜 상기 극미립자를 형성하는 단계;
를 포함하는 방법을 포함한다.
이러한 관점의 극미립자를 제조하기 위한 상기 기술된 방법의 또 다른 비-제한적인 실시예는
a) 약 10중량% 내지 약 30중량%의 라니비주마브 및 약 0.1중량% 내지 약 0.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함하는 수성상을 제공하는 단계;
b) i) 약 65% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들 및 10% 내지 약 35%의
글리콜리드 유닛들을 포함하는 약 10% 내지 약 90%의 제1공중합체; 및
ii) 약 55% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들 및 10% 내지 약 45%의
글리콜리드 유닛들을 포함하는 중합체 약 10% 내지 약 90%;
를 포함하는 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체 혼합물 약 20중량%를 포함하는 유기상을 제공하는 단계;
c) 단계 a)로부터의 상기 수성상과 단계 b)로부터의 상기 유기상을 결합시켜 1차에멀젼을 형성하는 단계;
d) 상기 1차에멀젼을 약 1.5M 내지 약 2.5M NaCl 및 약 1.5중량% 내지 약 2.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함하는 수성 연속상과 결합시켜 수중유중수 에멀젼을 형성하는 단계; 및
e) 상기 수중유중수 에멀젼을 수성 추출상과 결합시켜 상기 극미립자를 형성하는 단계;
를 포함하는 방법을 포함한다.
노화 황반변성을 치료하거나 또는 방지하기 위한 방법들이 여기에 기술된다. 증가되거나 또는 비정상적인 황반 신생혈관형성을 포함하는 망막 부종 및 망막 신생혈관과 연관된 황반 변성, 질병, 병 또는 상태들을 치료하기 위한 방법들이 또한 기술된다.
다른 관점은
A) a) 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브; 및
b) i) 약 65% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들 및 10% 내지 약 35%의
글리콜리드 유닛들을 포함하는 약 10중량% 내지 약 90
중량%의 제1공중합체; 및
ii) 약 55% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들 및 10% 내지 약 45%의
글리콜리드 유닛들을 포함하는 약 10중량% 내지 약 90
중량%의 제2공중합체;
를 포함하는 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체 혼합물;
을 포함하는 극미립자; 및
B) 약제학적으로 수용가능한 담체;
를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 황반변성을 치료하거나 또는 방지하는 방법에 관한 것이다.
하나의 구체예에 있어서, 상기 기술된 방법은
A) a) 약 5중량% 내지 약 10중량%의 라니비주마브; 및
b) i) 약 65% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들 및 10% 내지 약 35%의
글리콜리드 유닛들을 포함하는 약 10중량% 내지 약 90중
량%의 제1공중합체; 및
ii) 약 55% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들 및 10% 내지 약 45%의
글리콜리드 유닛들을 포함하는 약 10중량% 내지 약 90중
량%의 제2공중합체;
를 포함하는 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체 혼합물;
을 포함하는 극미립자; 및
B) 약제학적으로 수용가능한 담체;
을 포함하는 조성물을 투여하는 것에 관한 것이다.
이러한 구체예의 하나의 실시예는
A) a) 약 5중량% 내지 약 10중량%의 라니비주마브; 및
b) i) 약 0.4dL/g 내지 약 0.8dL/g의 고유점도를 가지며, 약 65% 내지 약
90%의 D,L-락타이드 유닛들 및 10% 내지 약 35%의 글리콜리드 단위
들을 포함하는 약 10중량% 내지 약 90중량%의 제1공중합체; 및
ii) 약 0.2dL/g 내지 약 0.7dL/g의 고유점도를 가지며, 약 55% 내지
약 90%의 D,L-락타이드 유닛들 및 10% 내지 약 45%의 글리콜리드
유닛들을 포함하는 약 10중량% 내지 약 90중량%의 제2공중합체;
를 포함하는 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체 혼합물;
을 포함하는 극미립자; 및
B) 약제학적으로 수용가능한 담체;
을 포함하는 조성물들을 투여하는 것에 관한 것이다.
다른 구체예에 있어서, 상기 조성물은
A) a) 약 5중량% 내지 약 10중량%의 라니비주마브; 및
b) i) 약 0.4dL/g 내지 약 0.5dL/g의 고유점도를 가지며, 약 85%의 D,L-
락타이드 유닛들 및 15%의 글리콜리드 유닛들을 포함하는 에스테르-
마감된 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 약 50중량%; 및
ii) 약 0.55dL/g 내지 약 0.70dL/g 또는 약 0.55dL/g 내지 약 0.65
dL/g 또는 약 0.60dL/g 내지 약 0.70dL/g의 고유점도를 가지며, 85%
의 D,L-락타이드 유닛들 및 15%의 글리콜리드 유닛들을 포함하는 산
-마감된 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 약 50중량%;
를 포함하는 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체 혼합물;
을 포함하는 극미립자; 및
B) 약제학적으로 수용가능한 담체;
를 포함한다.
다른 구체예는
A) a) 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브; 및
b) i) 약 0.65dL/g 내지 약 0.75dL/g의 고유점도를 가지며, 75%의 D,L-락타
이드 유닛들 및 25%의 글리콜리드 유닛들을 포함하는 에스테르-마감된
폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 약 80중량%; 및
ii) 약 0.35dL/g 내지 약 0.5dL/g의 고유점도를 가지며, 65%의 D,L-락타
이드 유닛들 및 35%의 글리콜리드 유닛들을 포함하는 산 폴리(D,L-락
타이드-코-글리콜리드) 약 20중량%;
를 포함하는 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체 혼합물;
을 포함하는 극미립자 약 1㎎ 내지 약 500㎎; 및
B) 약제학적으로 수용가능한 담체;
를 포함하며,
여기에서 조성물이 약 1중량% 내지 약 50중량%의 고형분을 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 황반변성을 치료하거나 또는 방지하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 구체예는
A) a) 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브; 및
b) i) 약 0.45dL/g 내지 약 0.55dL/g의 고유점도를 가지며, 85%의 D,L-
락타이드 유닛들 및 15%의 글리콜리드 유닛들을 포함하는 산-마감된
폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 약 50중량%; 및
ii) 약 0.45dL/g 내지 약 0.60dL/g 또는 약 0.45dL/g 내지 약 0.55
dL/g 또는 약 0.50dL/g 내지 약 0.60dL/g의 고유점도를 가지며,
75%의 D,L-락타이드 유닛들 및 25%의 글리콜리드 유닛들을 포함하는
에스테르-마감된 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 약 50중량%;
를 포함하는 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체 혼합물;
을 포함하는 극미립자 약 1㎎ 내지 약 500㎎; 및
B) 약제학적으로 수용가능한 담체;
를 포함하며,
여기에서 조성물이 약 1중량% 내지 약 50중량%의 고형분을 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 황반변성을 치료하거나 또는 방지하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 구체예는
A) a) 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브; 및
b) i) 약 0.65dL/g 내지 약 0.75dL/g의 고유점도를 가지며, 75%의 D,L-
락타이드 유닛들 및 25%의 글리콜리드 유닛들을 포함하는 산-마감된
폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 약 80중량%; 및
ii) 약 0.15dL/g 내지 약 0.25dL/g의 고유점도를 가지며, 65%의 D,L-
락타이드 유닛들 및 35%의 글리콜리드 유닛들을 포함하는 에스테르
-마감된 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 약 20중량%;
를 포함하는 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체 혼합물;
을 포함하는 극미립자 약 1㎎ 내지 약 500㎎; 및
B) 약제학적으로 수용가능한 담체;
를 포함하며,
여기에서 조성물이 약 1중량% 내지 약 50중량%의 고형분을 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 황반변성을 치료하거나 또는 방지하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 구체예는
A) a) 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브; 및
b) i) 약 0.65dL/g 내지 약 0.75dL/g의 고유점도를 가지며, 75%의 D,L-
락타이드 유닛들 및 25%의 글리콜리드 유닛들을 포함하는 산-마감된
폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 약 75중량%; 및
ii) 약 0.4dL/g 내지 약 0.5dL/g의 고유점도를 가지며, 65%의 D,L-
락타이드 유닛들 및 35%의 글리콜리드 유닛들을 포함하는 에스테르
-마감된 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 약 25중량%;
를 포함하는 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체 혼합물;
을 포함하는 극미립자 약 1㎎ 내지 약 500㎎; 및
B) 약제학적으로 수용가능한 담체;
를 포함하며,
여기에서 조성물이 약 1중량% 내지 약 50중량%의 고형분을 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 황반변성을 치료하거나 또는 방지하는 방법에 관한 것이다.
상기 주요 관점들 모두에 있어서, 상기 기술된 방법들은 여기에서 기술된 상기 극미립자들 또는 약제학적 조성물들로 눈의 유리액 내로 직접적으로 안내주사하는 것에 관한 것이다. 상기 기술된 방법들에서 사용되는 상기 조성물들은 주사 비히클(injection vehicle) 내에 현탁된 약 10 내지 500㎎, 50 내지 400㎎, 50 내지 300㎎, 50 내지 200㎎, 50 내지 150㎎ 또는 약 100㎎의 극미립자들을 가질 수 있다. 상기 주사 비히클은, 하나의 관점에 있어서는, 약 1% 내지 약 50%의 고형분, 그리고 다른 관점에 있어서는, 약 10% 내지 약 40%의 고형분 그리고 또 다른 관점에 있어서는 약 20% 내지 약 30%의 고형분을 포함한다. 다른 관점에 있어서, 상기 기술된 방법들에서 사용되는 상기 조성물들은 약 주사 비히클 내에 현탁된 약 10㎎ 내지 약 150㎎의 극미립자들을 가질 수 있으며, 여기에서 상기 주사 비히클은 약 20% 내지 약 30%의 고형분을 포함한다. 하나의 관점에 있어서, 상기 조성물들은 단위투여량(dose) 당 약 0.1㎎ 내지 약 3㎎의 라니비주마브를 전달할 수 있다. 다른 관점에 있어서, 상기 조성물들은 단위투여량 당 약 0.7㎎ 내지 약 1.5㎎의 라니비주마브를 전달할 수 있다. 여기에 기술된 상기 극미립자들 및 조성물들은 전형적으로는 이들을 유리액내로(intravitrealy) 주사기, 예를 들면, 25-G UTW 바늘(25-G UTW needle)을 사용하여 주사 당 10 내지 150㎕의 총 용적으로 이들이 투여된다.
여러 관점들에서 약 매 3개월, 6개월, 9개월 또는 12개월 마다 등과 같이, 하나의 관점에 있어서, 상기 단위투여량은 매 3 내지 12개월에서 1회 주사(single injection)이다.
상기 주요 관점들 모두에 있어서, 상기 투여는 대상체에 또는 환자에 하는 것이다. 하나의 특정의 관점에 있어서, 상기 대상체 또는 환자는 인간 등과 같은 포유동물이다.
상기 주요 관점들 모두에 있어서, 상기 기술된 극미립자들은
a) 소정의 양의 라니비주마브를 물에 용해시키거나 또는 달리 분산시켜 수성 용액을 형성하는 단계;
b) 상기 라니비주마브의 수성 용액을 하나 또는 그 이상의 상기 기술된 중합체들, 공중합체들 또는 이들의 혼합물들을 포함하는 용매 내로 분산시켜 본 명세서에서 분산상(Dispersed Phase)이라고 칭하여지는 1차에멀젼을 형성시키는 단계;
c) 상기 분산상을 수성 연속상 내로 혼합시키고 그에 의하여 수중유중수 에멀젼(w/o/w 이중 에멀젼)을 형성시키는 단계; 및
d) 상기 수중유중수 이중 에멀젼을 수성 추출상으로 희석시키고, 그에 의하여 용매 추출(solvent extraction)을 개시하고 그리고 마이크로캡슐화된 라니비주마브(microencapsulated ranibizumab)를 형성하는 단계;
를 포함하는 방법에 따라 제조될 수 있다.
다른 관점에 있어서, 상기 기술된 극미립자들은
a) 소정의 양의 라니비주마브를 물에 용해시키거나 또는 달리 분산시켜 수성 용액을 형성하는 단계;
b) 상기 라니비주마브의 수성 용액을 하나 또는 그 이상의 상기 기술된 중합체들, 공중합체들 또는 이들의 혼합물들을 포함하는 용매 내로 분산시켜 본 명세서에서 분산상이라고 칭하여지는 1차에멀젼을 형성시키는 단계;
c) 상기 분산상을 하나 또는 그 이상의 염을 포함하는 수성 연속상 내로 혼합시키고 그에 의하여 수중유중수 에멀젼(w/o/w 이중 에멀젼)을 형성시키는 단계; 및
d) 상기 수중유중수 이중 에멀젼을 수성 추출상으로 희석시키고, 그에 의하여 용매 추출을 개시하고 그리고 마이크로캡슐화된 라니비주마브를 형성하는 단계;
을 포함하는 방법에 따라 제조될 수 있다.
임의의 소정의 부형제들, 예를 들면, 트레할로스 또는 폴리소르베이트 20 또는 이들의 조합들이 단계 a)에서 상기 라니비주마브와 함께 첨가될 수 있다.
단계 c)의 상기 연속상 용액은 PVA 등과 같은 계면활성제를 포함할 수 있다. 단계 c)의 상기 연속상은 염을 포함할 수 있다. 단계 c)의 상기 연속상은 상기 분산상으로부터 상기 연속상 용액 내의 포화량까지 상기 유기용매를 포함할 수 있다. 더욱이 상기 연속상은 PVA 등과 같은 계면활성제 또는 염 또는 상기 연속상 용액 내의 포화량까지의 유기용매 또는 이들의 임의의 조합들을 포함할 수 있다.
상기 극미립자 벽-형성 물질(microparticle wall-forming material)로서 사용되는 상기 중합체들은 단일의 호모중합체, 예를 들면, 폴리(D,L-락타이드), 또는 2 또는 그 이상의 호모중합체들 및/또는 공중합체들의 혼합물이 될 수 있다. 2 또는 그 이상의 중합체들이 상기 벽-형성 물질을 포함하는 경우, 처방인은 당해 기술분야에서 숙련된 자들에게 공지된 다양한 방법들 중의 임의의 방법을 사용할 수 있다. 두 중합체들의 혼합의 비-제한적인 실시예에는 하기의 방법:
a) 상기 중합체들의 소정량을 하나 또는 그 이상의 유기용매들의 일정량을 포함하는 적절한 용기에 충진하는 단계;
b) 상기 용기를 밀봉하고(예를 들면, 마개로 밀폐하고), 계속해서 상기 중합체가 완전히 용해되거나 또는 분산될 때까지 그 내용물들을 교반시키는 단계; 및
c) 저장하거나 또는 상기 기술된 방법의 상기 1차에멀젼을 형성하는 데 상기 분산상으로서 직접적으로 사용하는 단계;
를 포함한다.
하나의 특정의 관점에 있어서, 상기 극미립자는 a) 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브; 및 b) 폴리(D,L-락타이드)를 포함한다. 상기 폴리(D,L-락타이드)는 산 또는 에스테르를 포함하여 임의의 소정의 말단기(end group)를 가질 수 있다. 상기 폴리(D,L-락타이드)는 또한 다양한 고유점도, 예를 들면, 약 0.40dL/g 내지 약 0.70dL/g, 예를 들면, 0.40, 0.45, 0.50, 0.55, 0.60, 0.65 또는 0.70dL/g의 다양한 고유점도들을 나타낼 수 있다.
하나의 특정의 구체예에 있어서, 상기 기술된 극미립자는 a) 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브; 및 b) 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체를 포함한다. 상기 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체의 비-제한적인 예들을 표 A에 기재하였다.
[표 A.]
Figure pct00001
[표 A. 계속]
Figure pct00002
[표 A. 계속]
Figure pct00003
다른 특정의 관점에 있어서, 상기 기술된 극미립자는 a) 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브; 및 b) i) 약 65% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 단위 및 약 10% 내지 약 35%의 글리콜리드 단위를 포함하는 약 10중량% 내지 약 90중량%의 제1공중합체; 및 ii) 약 55% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 단위 및 10% 내지 약 45%의 글리콜리드 단위를 포함하는 약 10중량% 내지 약 90중량%의 제2공중합체;를 포함하는 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체의 혼합물을 포함한다. 예를 들면, 표 A에 기재된 임의의 2 또는 그 이상의 특정의 공중합체들이 임의의 적절한 비율로 함께 혼합될 수 있다. 비-제한적인 실시예들을 표 B에 기재하였다.
[표 B.]
Figure pct00004
[표 B. 계속]
Figure pct00005
또 다른 특정의 관점에 있어서, 극미립자는 a) 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브; 및 b) i) 약 60% 내지 약 99%의 폴리(D,L-락타이드); 및 ii) 약 1% 내지 약 40%의 폴리카프로락톤;을 포함하는 중합체 혼합물을 포함한다. 표 C는 이러한 혼합물들의 비-제한적인 예들을 개시하고 있다.
[표 C.]
Figure pct00006
여기에 기술된 상기 극미립자는 약 1중량% 내지 약 15중량% 등과 같은 라니비주마브의 임의의 소정의 적하량(loading)을 포함할 수 있다. 예를 들면, 라니비주마브는 1중량%, 2중량%, 3중량%, 4중량%, 5중량%, 6중량%, 7중량%, 8중량%, 9중량%, 10중량%, 11중량%, 12중량%, 13중량%, 14중량% 또는 15중량%의 적하량으로 존재할 수 있다.
일반적인 관점에 있어서, 임의의 상기 기술된 극미립자는 a) 약 10중량% 내지 약 30중량%의 라니비주마브 및 약 0.1중량% 내지 약 0.5중량%의 계면활성제를 포함하는 수성상을 제공하는 단계; b) 유기용매 및 약 10중량% 내지 약 30중량%의 중합체 또는 중합체 혼합물을 제공하는 단계; c) 단계 a)로부터의 상기 수성상과 단계 b)로부터의 상기 유기상을 결합시켜 1차에멀젼을 형성시키는 단계; d) 상기 1차에멀젼을 유기용매 및 약 1.5중량% 내지 약 2.5중량%의 계면활성제를 포함하는 수성 연속상과 결합시켜 수중유중수 에멀젼을 형성시키는 단계; 및 e) 상기 수중유중수 에멀젼을 수성 추출상과 결합시켜 상기 극미립자를 형성하는 단계;를 포함하는 방법에 의하여 제조될 수 있다.
다른 특정의 관점들에 있어서, 단계 a)의 상기 수성상은 10중량%, 12중량%, 13중량%, 15중량%, 18중량%, 20중량%, 22중량%, 25중량% 또는 30중량%의 라니비주마브를 포함할 수 있다. 이러한 수성상은 또한 0.1중량%, 0.2중량%, 0.3중량%, 0.4중량%, 또는 0.5중량%, 0.6중량%, 0.7중량%, 0.8중량%, 0.9중량%, 1.0중량%, 1.1중량%, 1.2중량%, 1.3중량%, 1.4중량% 또는 1.5중량%의 폴리비닐알코올 등과 같은 계면활성제를 포함할 수 있다. 이러한 수성상은 또한 하나 또는 그 이상의 트레할로스 등과 같은 당, 아미노산, 예를 들면, 히스타딘(histadine) 등과 같은 다른 첨가제들 및 트윈(Tween) 등과 같은 다른 부형제들을 포함할 수 있다. 이러한 첨가제들 및 부형제들은 전형적으로 라니비주마브에 대한 완충제(buffer)로서 사용된다. 상기 단계 b)는 에탄올, 메틸렌클로라이드, 에틸에테르 또는 에틸아세테이트 등과 같은 다양한 유기용매들을 사용하여 수행될 수 있다. 상기 중합체 또는 중합체 혼합물은 여기에 기술된 임의의 중합체 또는 중합체 혼합물이 될 수 있다. 상기 단계 d)는 에탄올, 에틸에테르 또는 에틸아세테이트 등과 같은 다양한 유기용매들을 사용하여 수행될 수 있다. 단계 d)의 상기 수성 연속상은 또한 염, 예를 들면, 염화나트륨 등과 같은 첨가제를 포함할 수 있다. 단계 d)를 위한 적절한 계면활성제의 하나의 실시예는 폴리비닐알코올이고, 그리고 그러한 계면활성제는 1.5중량%, 2.0중량% 또는 2.5중량% 등과 같은 여러 백분율들로 존재할 수 있다. 상기 단계 e)는 상기 결합된 수중유중수 에멀젼을 상기 수성 추출상과 함께 교반 및 여과하고 그리고 후속적으로 추출된 입자들을 건조 및 수집하는 것과 같은 다양한 방법들을 사용하여 수행될 수 있다. 상기 추출된 입자들은 다양 평균크기들, 예를 들면, 10미크론 또는 그 이하; 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 125 또는 125미크론 이상이 될 수 있다. 하나의 관점에 있어서, 상기 입자들의 20% 까지가 25미크론 이하이다. 다른 관점들에 있어서, 상기 입자들의 10% 까지가 25미크론 이하이다. 다른 관점들에 있어서, 상기 입자들의 5% 까지가 25미크론 이하이다. 예를 들면, 하나의 특정의 관점에 있어서, 상기 입자들의 5 내지 10%가 25미크론 이하가 될 수 있다. 하나의 관점에 있어서, 상기 입자들은 계속해서 체(sieve) 내에서 수집된다. 하나의 관점에 있어서, 상기 체에 수집된 입자들은 25 내지 125미크론이 될 수 있다.
여기에 기술된 임의의 극미립자를 포함하는 여러 약제학적 제형들에 대하여는, 상기 입자들은 약 30 내지 약 90센티포아즈(cP), 또는 약 30 내지 70센티포아즈, 또는 약 30 내지 50센티포아즈, 또는 약 30 내지 40센티포아즈 또는 약 50 내지 70센티포아즈의 범위의 점도로 재구성될 수 있다. 상기 재구성은 다양한 요액들, 예를 들면, 물, 트윈 및 인산염 완충 염수(phosphate buffered saline)의 조합으로 수행될 수 있다. 상기 제구성 제형은 또한 히알루론산(hyaluronic acid)을 포함할 수 있다. 이러한 방법은 주사가능한 제형 등과 같은 다양한 약제학적 제형들에 대하여 유용할 수 있다. 주사가능한 제형은 황반변성(MD) 또는 당뇨병성 황반부종(diabetic macular edema ; DME) 등과 같은 다양한 장애들을 치료하기 위하여 눈 안으로 주사될 수 있다.
실시예들
하기의 실시예들은 당해 기술 분야에서 숙련된 자에게 여기에 기술되고 그리고 여기에서 청구된 상기 화합물들, 조성물들, 물품들, 장치들 및/또는 방법들이 어떻게 제조되고 그리고 평가되는 지에 대한 완전한 개시 및 설명을 제공하도록 제시되며, 순수하게 예시적인 것으로 의도되는 것이고, 본 발명자들이 그들의 발명이라고 고려하는 관점을 제한하는 것으로 의도되는 것은 아니다. 수치들(예를 들면, 수량, 온도 등)에 대하여는 정확도를 보증하도록 하는 노력이 이루어졌으나, 일부의 오류들 및 편차들은 고려되어야만 한다. 달리 표시되지 않는 한, 부분(parts)들은 중량부들이고, 온도는 ℃이거나 또는 주변온도(ambient temperature)이고, 압력은 대기압 또는 그 근처이다. 반응조건들, 예를 들면, 기술된 방법으로부터 수득되는 생성물 순도 및 수율을 최적화하기 위하여 사용될 수 있는 성분 농도, 소정의 용매, 용매 혼합물, 온도, 압력 및 다른 반응 범위들 및 조건들의 여러 편차들 및 조합들이 존재한다. 이러한 방법 조건들을 최적화하는 데에는 단지 상당한 그리고 통상적인 실험이 요구될 것이다.
이하는 상기 기술된 방법의 비-제한적인 실시예들이다. 이하의 실시예들에서 활용되는 중합체들은 미합중국 앨러바마주 버밍햄 소재(Birmingham, AL.)의 레이크쇼어 바이오머티리얼즈(Lakeshore Biomaterials)로부터 수득되었다. 하기의 표식은 여기에서는 상기 기술된 극미립자들을 형성하는 데 사용된 중합체들 및 공중합체들을 기술하도록 사용되었다:
Figure pct00007
여기에서 85는 제1단량체의 몰%이고, 그리고 15는 제2단량체의 몰%이다. 100% 락타이드 단위를 포함하는 중합체 즉 폴리(D,L-락타이드)는 "100DL"로 표시될 것이다. 여기에서 사용되는 중합체 축약어들은 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드)를 나타내는 DLG, 폴리(D,L-락타이드)를 나타내는 DL 및 폴리카프로락톤을 나타내는 CL들이다. 다음의 정수는 목표 고유점도, IV값을 나타낸다. 예를 들면, 숫자 4는 0.4dL/g를 나타내고 그리고 숫자 6.5는 0.65dL/g를 나타낸다. 마지막 문자는 상기 중합체가 갖는 말단기(end group)가 어떤 것인지, 즉 에스테르(E) 또는 산(A)인지를 나타낸다.
실시예 1
극미립자 실시예 A: 8515 DLG 4.5E(8.5g)를 에틸아세테이트(34g)에 용해시키는 것에 의하여 중합체 용액을 제조하였다. 그 결과의 중합체 용액은 20중량%의 중합체를 포함하였다. 별도의 용기 내에, 동결건조된 라니비주마브(1.5g) 및 트레할로스(1.0g)를 0.5중량%의 폴리(비닐알코올)(6.8g)을 포함하는 수성 용액에 용해시켰다. 라니비주마브를 포함하는 상기 수성 용액과 상기 중합체를 포함하는 상기 에틸아세테이트 용액을 실온에서 결합시키고 그리고 아이케이에이 울트라 터랙스 티25 베이직 호모게나이저(IKA Ultra Turrax T25 Basic homogenizer)를 사용하여 에멀젼(분산상)으로 형성시켰다. 2중량%의 폴리(비닐알코올)(465g)을 포함하는 수성 용액에 에틸아세테이트(15.6g) 및 염화나트륨(54g)을 첨가하는 것에 의하여 제2 연속상 용액을 제조하였다. 이 실시예에서 사용된 상기 폴리(비닐알코올)은 미합중국 오하이오주 솔론 소재(Solon, OH)의 암레스코(Amresco)로부터 획득가능한 것이다. 계속해서, 상기 분산상 에멀젼을 실온에서 실버손™ 엘4알 연속식 믹서(SILVERSON™ L4R continuous mixer)를 사용하여 실온에서 상기 제2 연속상 용액 내로 투입하여 에멀젼화시켰다. 계속해서, 그 결과의 에멀젼을 즉각적으로 대략 2ℓ의 탈이온수(dionized water)의 수성 추출상을 포함하는 탱크(tank)에 첨가하고 그리고 그 혼합물을 자석교반기(magnetic stirrer)로 교반시켰다.
대략 30분의 추출시간 이후, 그 결과의 현탁액을 제1체(first sieve)가 125미크론의 망목크기(mesh size)를 갖고 그리고 제2체가 25미크론의 망목크기를 갖는 2개의 8-인치 직경의 시험체(test sieves)(렛쉬(RETSCH™) 또는 피셔(FISHER™) 시험체들)를 통하여 통과시켰다. 계속해서 상기 125미크론 체를 통과하나 그러나 상기 25미크론 시험체의 상부에 수집된 상기 극미립자 생성물 물질을 2ℓ의 탈이온수(deionized water)로 헹구었다. 계속해서, 이 생성물을 실온에서 최소의 공기흐름(minimal airflow)으로 건조시켰다. 건조 후, 상기 극미립자 생성물을 폴리프로필렌 바이알(polypropylene vial)로 옮기고 냉동저장시켰다. 그 결과들을 하기의 표 1, 실시예 1A에 나타내었다. 실시예 1B 내지 F들에 대응하는 극미립자들을 실시예 1A에서 형성된 상기 극미립자들과 유사한 방법으로 제조하였으며, 그 결과들을 하기 표 1 내에 나타내었다.
실시예 2
극미립자 실시예 G: 100 DL 5E(8.55g) 및 100 CL 10E(0.45g)를 디클로로메탄(27g)에 용해시키는 것에 의하여 중합체 용액을 제조하였다. 그 결과의 중합체 용액은 25중량%의 중합체를 포함하였다. 별도의 용기 내에, 동결건조된 라니비주마브(1.0g) 및 트레할로스(0.67g)를 0.1중량%의 폴리(비닐알코올)(4.5g)을 포함하는 수성 용액에 용해시켰다. 라니비주마브를 포함하는 상기 수성 용액과 상기 중합체를 포함하는 상기 에틸아세테이트 용액을 실온에서 결합시키고 그리고 아이케이에이 울트라 터랙스 티25 베이직 호모게나이저를 사용하여 에멀젼(분산상)으로 형성시켰다. 2중량%의 폴리(비닐알코올)(380g)을 포함하는 수성 용액에 염화나트륨(44g)을 첨가하는 것에 의하여 제2 연속상 용액을 제조하였다. 이 실시예에서 사용된 상기 폴리(비닐알코올)은 미합중국 오하이오주 솔론 소재의 암레스코로부터 획득가능한 것이다. 계속해서, 상기 분산상 에멀젼을 실온에서 실버손™ 엘4알 연속식 믹서를 사용하여 실온에서 상기 제2 연속상 용액 내로 투입하여 에멀젼화시켰다. 계속해서, 그 결과의 에멀젼을 즉각적으로 대략 5ℓ의 탈이온수의 수성 추출상을 포함하는 탱크에 첨가하고 그리고 그 혼합물을 자석교반기로 교반시켰다.
대략 30분의 추출시간 이후, 그 결과의 현탁액을 제1체가 125미크론의 망목크기를 갖고 그리고 제2체가 20미크론의 망목크기를 갖는 2개의 8-인치 직경의 시험체(렛쉬 또는 피셔 시험체들)를 통하여 통과시켰다. 계속해서 상기 125미크론 체를 통과하나 그러나 상기 25미크론 시험체의 상부에 수집된 상기 극미립자 생성물 물질을 2ℓ의 탈이온수로 헹구었다. 계속해서, 이 생성물을 실온에서 최소의 공기흐름으로 건조시켰다. 건조 후, 상기 극미립자 생성물을 폴리프로필렌 바이알로 옮기고 냉동저장시켰다. 그 결과들을 하기의 표 1, 실시예 2G에 나타내었다. 실시예 2H 내지 K들에 대응하는 극미립자들을 실시예 2G에서 형성된 상기 극미립자들과 유사한 방법으로 제조하였으며, 그 결과들을 하기 표 1 내에 나타내었다.
실시예 3
극미립자 실시예 H: 100 DL 5E(4.5g)를 디클로로메탄(13.5g)에 용해시키는 것에 의하여 중합체 용액을 제조하였다. 그 결과의 중합체 용액은 25중량%의 중합체를 포함하였다. 별도의 용기 내에, 동결건조된 라니비주마브(0.5g) 및 트레할로스(0.33g)를 0.1중량%의 폴리(비닐알코올)(2.25g)을 포함하는 수성 용액에 용해시켰다. 라니비주마브를 포함하는 상기 수성 용액과 상기 중합체를 포함하는 상기 에틸아세테이트 용액을 실온에서 결합시키고 그리고 아이케이에이 울트라 터랙스 티25 베이직 호모게나이저를 사용하여 에멀젼(분산상)으로 형성시켰다. 2중량%의 폴리(비닐알코올)(314g)을 포함하는 수성 용액에 디클로로메탄(7g)을 첨가하는 것에 의하여 제2 연속상 용액을 제조하였다. 이 실시예에서 사용된 상기 폴리(비닐알코올)은 미합중국 오하이오주 솔론 소재의 암레스코로부터 획득가능한 것이다. 계속해서, 상기 분산상 에멀젼을 실온에서 실버손™ 엘4알-티에이 프로브 믹서(SILVERSON™ L4R-TA probe mixer)를 사용하여 실온에서 45초 동안 상기 제2 연속상 용액 내로 투입하여 에멀젼화시켰다. 계속해서, 그 결과의 에멀젼을 즉각적으로 대략 3 내지 4ℓ의 탈이온수의 수성 추출상을 포함하는 탱크에 첨가하고 그리고 그 혼합물을 자석교반기로 교반시켰다.
대략 30분의 추출시간 이후, 그 결과의 현탁액을 제1체가 125미크론의 망목크기를 갖고 그리고 제2체가 20미크론의 망목크기를 갖는 2개의 8-인치 직경의 시험체(렛쉬 또는 피셔 시험체들)를 통하여 통과시켰다. 계속해서 상기 125미크론 체를 통과하나 그러나 상기 25미크론 시험체의 상부에 수집된 상기 극미립자 생성물 물질을 2ℓ의 탈이온수로 헹구었다. 계속해서, 이 생성물을 실온에서 최소의 공기흐름으로 건조시켰다. 건조 후, 상기 극미립자 생성물을 폴리프로필렌 바이알로 옮기고 냉동저장시켰다.
[표 1]
Figure pct00008
실시예 4
상기 극미립자들 내로의 라니비주마브 적하량에 대하여 상기 기술된 방법들에 의하여 형성된 상기 극미립자들의 실시예들을 평가하였다. 활성성분의 양을 SEC 및 IEC로 평가하였다. 그 결과들을 표 2에 나타내었다.
[표 2]
Figure pct00009
도 1은 37℃에서의 100mM 인산염완충염수/0.5% 소혈청알부민/0.05% 프로클린 300 내의 라니비주마브 미소구체들의 시험관 내 용리 프로파일들을 묘사하고 있다. 검은색 삼각형(▲)을 갖는 선은 8515 DLG 4.5E 및 8515 DLG 6A의 중합체 혼합물에 대응하고; 흰색 삼각형(△)을 갖는 선은 8515 DLG 5A 및 7525 DLG 5.5E의 중합체 혼합물에 대응하고; 검은색 원형(●)을 갖는 선은 7525 DLG 7A 및 6535 DLG 2E의 중합체 혼합물에 대응하고; 흰색 원형(○)을 갖는 선은 7525 DLG 7E 및 6535 DLG 4.5A의 중합체 혼합물에 대응하고; 그리고 검은색 사각형(■)을 갖는 선은 8515 DLG 7A 공중합체에 대응한다.
비록 본 발명의 특정의 구체예들이 묘사되고 그리고 기술되었으나, 당해 기술분야에서 숙련된 자에게는 본 상세한 설명의 정신 및 관점에서 벗어남이 없이 여러 다른 변화들 및 변형들이 이루어질 수 있음은 자명한 것이다. 따라서 본 상세한 설명의 관점 내에 속하는 이러한 모든 변화들 및 변형들이 첨부된 특허청구범위들로 보호되어야 하는 것으로 의도된다.
(도면 부호 없음)

Claims (118)

  1. a) 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브; 및
    b) i) 약 75% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들; 및
    ii) 약 10% 내지 약 25%의 글리콜리드 유닛들;
    을 포함하는 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체;
    를 포함하는 극미립자를 포함하는 약제학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물이 약 10㎎ 내지 약 500㎎의 상기 극미립자를 포함하는 약제학적 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 조성물이 약 50㎎ 내지 약 400㎎의 상기 극미립자를 포함하는 약제학적 조성물.
  4. 제 1 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 약 100㎎ 내지 약 300㎎의 상기 극미립자를 포함하는 약제학적 조성물.
  5. 제 1 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적으로 수용가능한 담체(carrier)를 더 포함하는 약제학적 조성물.
  6. 제 1 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 약 10중량% 내지 약 40중량%의 고형분(solids)을 포함하는 약제학적 조성물.
  7. 제 1 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 약 10중량% 내지 약 30중량%의 고형분을 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 제 1 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 공중합체가
    i) 약 85%의 D,L-락타이드 유닛들; 및
    ii) 약 15%의 글리콜리드 유닛들;
    을 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 제 1 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 공중합체가 약 0.2dL/g 내지 약 0.8dL/g의 고유점도를 갖는 약제학적 조성물.
  10. 제 1 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 공중합체가 약 0.3dL/g 내지 약 0.8dL/g의 고유점도를 갖는 약제학적 조성물.
  11. 제 1 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 극미립자가 약 5중량% 내지 약 10중량%의 라니비주마브를 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 제 1 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 극미립자가 하나 이상의 약제학적으로 수용가능한 부형제들(excipients)을 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 제 1 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 극미립자가 트레할로스(trehalose)를 더 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 제 1 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 극미립자가 적어도 약 3개월에 걸쳐서 라니비주마브를 방출하는 약제학적 조성물.
  15. 제 1 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 극미립자가 적어도 약 6개월에 걸쳐서 라니비주마브를 방출하는 약제학적 조성물.
  16. 제 1 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 극미립자가 약 40미크론 내지 약 90미크론인 평균입자크기를 갖는 약제학적 조성물.
  17. 제 1 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 극미립자가 약 50미크론 내지 약 80미크론인 평균입자크기를 갖는 약제학적 조성물.
  18. a) 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브; 및
    b) i) 약 75% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들; 및
    ii) 약 10% 내지 약 25%의 글리콜리드 유닛들;
    을 포함하는 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체;
    를 포함하는 극미립자를 포함하며,
    상기 극미립자가
    a) 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브를 포함하는 수성상(aqueous phase)을 제공하는 단계;
    b) i) 약 75% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들; 및
    ii) 약 10% 내지 약 25%의 글리콜리드 유닛들;
    을 포함하는 하나 이상의 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체를 포함하는 유기상을 제공하는 단계;
    c) 단계 a)의 상기 수성상과 단계 b)의 상기 유기상을 결합시켜 1차에멀젼을 형성시키는 단계;
    d) 상기 1차에멀젼을 수성 연속상과 결합시켜 수중유중수(water/oil/water) 에멀젼을 형성하는 단계; 및
    e) 상기 수중유중수 에멀젼을 수성 추출상과 결합시키고 그리고 상기 극미립자를 형성시키는 단계;
    를 포함하는 방법에 의해 형성되는 노화 황반변성을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    단계 a)의 상기 수성상이 약 0.1중량% 내지 약 0.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함하는 노화 황반변성을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  20. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서,
    단계 b)의 상기 유기상이 에틸아세테이트를 포함하는 노화 황반변성을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  21. 제 18 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 b)의 상기 유기상이 메틸렌클로라이드를 포함하는 노화 황반변성을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  22. 제 18 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 d)의 상기 수성 연속상이 에틸아세테이트를 포함하는 노화 황반변성을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  23. 제 18 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 d)의 상기 수성 연속상이 메틸렌클로라이드를 포함하는 노화 황반변성을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  24. 제 18 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 d)의 상기 수성 연속상이 약 1.5중량% 내지 약 2.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함하는 노화 황반변성을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  25. 제 18 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 d)의 상기 수성 연속상이 약 1.5M 내지 약 2.5M의 염을 포함하는 노화 황반변성을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  26. 제 18 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 d)의 상기 수성 연속상이 약 1.5M 내지 약 2.5M NaCl을 포함하는 노화 황반변성을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  27. 극미립자 형태로, 상기 극미립자의 1 내지 15중량%의 양의 라니비주마브, 그리고 75중량% 내지 90중량%의 락타이드 유닛들과 25중량% 내지 10중량%의 글리콜리드 유닛들을 갖는 폴리(락타이드-코-글리콜리드) 공중합체를 포함하는 극미립자.
  28. 노화 황반변성의 치료를 필요로 하는 대상체에 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 노화 황반변성을 방지 또는 치료하는 방법.
  29. 노화 황반변성의 치료를 필요로 하는 대상체에 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 따른 극미립자의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 노화 황반변성을 방지 또는 치료하는 방법.
  30. a) 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브; 및
    b) 폴리(D,L-락타이드);
    를 포함하는 극미립자를 포함하는 약제학적 조성물.
  31. 제 30 항에 있어서,
    상기 조성물이 약 10㎎ 내지 약 500㎎의 상기 극미립자를 포함하는 약제학적 조성물.
  32. 제 30 항 또는 제 31 항에 있어서,
    상기 조성물이 약 50㎎ 내지 약 400㎎의 상기 극미립자를 포함하는 약제학적 조성물.
  33. 제 30 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 약 100㎎ 내지 약 300㎎의 상기 극미립자를 포함하는 약제학적 조성물.
  34. 제 30 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적으로 수용가능한 담체를 더 포함하는 약제학적 조성물.
  35. 제 30 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 약 10중량% 내지 약 40중량%의 고형분을 포하하는 약제학적 조성물.
  36. 제 30 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 약 10중량% 내지 약 30중량%의 고형분을 포함하는 약제학적 조성물.
  37. 제 30 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폴리(D,L-락타이드)가 약 0.2 내지 약 0.6dL/g의 고유점도를 갖는 약제학적 조성물.
  38. 제 30 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폴리(D,L-락타이드)가 약 0.3 내지 약 0.5dL/g의 고유점도를 갖는 약제학적 조성물.
  39. 제 30 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약 4중량% 내지 약 8중량%의 라니비주마브를 포함하는 약제학적 조성물.
  40. 제 30 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 극미립자가 하나 이상의 약제학적으로 수용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  41. 제 30 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 극미립자가 트레할로스를 더 포함하는 약제학적 조성물.
  42. 제 30 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 극미립자가 적어도 약 3개월에 걸쳐서 라니비주마브를 방출하는 약제학적 조성물.
  43. 제 30 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 극미립자가 적어도 약 6개월에 걸쳐서 라니비주마브를 방출하는 약제학적 조성물.
  44. 제 30 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 극미립자가 약 40미크론 내지 약 90미크론인 평균입자크기를 갖는 약제학적 조성물.
  45. 제 30 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 극미립자가 약 50미크론 내지 약 80미크론인 평균입자크기를 갖는 약제학적 조성물.
  46. a) 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브; 및
    b) 폴리(D,L-락타이드);
    를 포함하는 극미립자를 포함하며,
    상기 극미립자가
    a) 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브를 포함하는 수성상을 제공하는 단계;
    b) 폴리(D,L-락타이드);
    를 포함하는 유기상을 제공하는 단계;
    c) 단계 a)의 상기 수성상과 단계 b)의 상기 유기상을 결합시켜 1차에멀젼을 형성시키는 단계;
    d) 상기 1차에멀젼을 수성 연속상과 결합시켜 수중유중수 에멀젼을 형성하는 단계; 및
    e) 상기 수중유중수 에멀젼을 수성 추출상과 결합시키고 그리고 극미립자를 형성시키는 단계;
    를 포함하는 방법에 의해 형성되는 노화 황반변성을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  47. 제 46 항에 있어서,
    단계 a)의 상기 수성상이 약 0.1중량% 내지 약 0.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함하는 노화 황반변성을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  48. 제 46 항 또는 제 47 항에 있어서,
    단계 b)의 상기 유기상이 에틸아세테이트를 포함하는 노화 황반변성을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  49. 제 46 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 b)의 상기 유기상이 메틸렌클로라이드를 포함하는 노화 황반변성을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  50. 제 46 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 d)의 상기 수성 연속상이 에틸아세테이트를 포함하는 노화 황반변성을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  51. 제 46 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 d)의 상기 수성 연속상이 메틸렌클로라이드를 포함하는 노화 황반변성을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  52. 제 46 항 내지 제 51 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 d)의 상기 수성 연속상이 약 1.5중량% 내지 약 2.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함하는 노화 황반변성을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  53. 제 46 항 내지 제 52 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 d)의 상기 수성 연속상이 약 1.5M 내지 약 2.5M의 염을 포함하는 노화 황반변성을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  54. 제 46 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 d)의 상기 수성 연속상이 약 1.5M 내지 약 2.5M의 NaCl을 포함하는 노화 황반변성을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  55. 극미립자 형태로, 상기 극미립자의 1 내지 15중량%의 양의 라니비주마브 및 폴리(D,L-락타이드)를 포함하는 극미립자.
  56. 제 55 항에 있어서,
    상기 극미립자가 약 40미크론 내지 약 90미크론인 평균입자크기를 갖는 극미립자.
  57. 제 55 항 또는 제 56 항에 있어서,
    상기 극미립자가 약 50미크론 내지 약 80미크론인 평균입자크기를 갖는 극미립자.
  58. 노화 황반변성의 치료를 필요로 하는 대상체에 제 30 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 노화 황반변성을 방지 또는 치료하는 방법.
  59. 노화 황반변성의 치료를 필요로 하는 대상체에 제 30 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 따른 극미립자의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 노화 황반변성을 방지 또는 치료하는 방법.
  60. a) 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브; 및
    b) i) 약 60% 내지 약 99%의 폴리(D,L-락타이드); 및
    ii) 약 1% 내지 약 40%의 폴리카프로락톤;
    을 포함하는 중합체 혼합물;
    을 포함하는 극미립자를 포함하는 약제학적 조성물.
  61. 제 60 항에 있어서,
    상기 조성물이 약 10㎎ 내지 약 500㎎의 상기 극미립자를 포함하는 약제학적 조성물.
  62. 제 60 항 또는 제 61 항에 있어서,
    상기 조성물이 약 50㎎ 내지 약 400㎎의 상기 극미립자를 포함하는 약제학적 조성물.
  63. 제 60 항 내지 제 62 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 약 100㎎ 내지 약 300㎎의 상기 극미립자를 포함하는 약제학적 조성물.
  64. 제 60 항 내지 제 63 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적으로 수용가능한 담체를 더 포함하는 약제학적 조성물.
  65. 제 60 항 내지 제 64 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 약 10중량% 내지 약 40중량%의 고형분을 포함하는 약제학적 조성물.
  66. 제 60 항 내지 제 65 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 약 10중량% 내지 약 30중량%의 고형분을 포함하는 약제학적 조성물.
  67. 제 60 항 내지 제 66 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 극미립자가 약 40미크론 내지 약 90미크론인 평균입자크기를 갖는 약제학적 조성물.
  68. 제 60 항 내지 제 67 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 극미립자가 약 50미크론 내지 약 80미크론인 평균입자크기를 갖는 약제학적 조성물.
  69. 제 60 항 내지 제 68 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 중합체 혼합물이
    i) 약 95%의 폴리(D,L-락타이드); 및
    ii) 약 5%의 폴리카프로락톤;
    을 포함하는 약제학적 조성물.
  70. 제 60 항 내지 제 69 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폴리(D,L-락타이드)가 약 0.3dL/g 내지 약 0.6dL/g의 고유점도를 갖는 약제학적 조성물.
  71. 제 60 항 내지 제 70 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폴리카프로락톤이 약 0.8dL/g 내지 약 1.2dL/g의 고유점도를 갖는 약제학적 조성물.
  72. 제 60 항 내지 제 71 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약 5중량% 내지 약 10중량%의 라니비주마브를 포함하는 약제학적 조성물.
  73. 제 60 항 내지 제 72 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 극미립자가 하나 이상의 약제학적으로 수용가능한 부형제들을 포함하는 약제학적 조성물.
  74. 제 60 항 내지 제 73 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 극미립자가 트레할로스를 포함하는 약제학적 조성물.
  75. 제 60 항 내지 제 74 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 극미립자가 적어도 약 3개월에 걸쳐서 라니비주마브를 방출하는 약제학적 조성물.
  76. 제 60 항 내지 제 75 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 극미립자가 적어도 약 6개월에 걸쳐서 라니비주마브를 방출하는 약제학적 조성물.
  77. a) 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브; 및
    b) i) 약 60% 내지 약 99%의 폴리(D,L-락타이드); 및
    ii) 약 1% 내지 약 40%의 폴리카프로락톤;
    을 포함하는 중합체 혼합물;
    을 포함하는 극미립자를 포함하며,
    상기 극미립자가
    a) 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브를 포함하는 수성상을 제공하는 단계;
    b) i) 약 60% 내지 약 99%의 폴리(D,L-락타이드); 및
    ii) 약 1% 내지 약 40%의 폴리카프로락톤;
    을 포함하는 중합체 혼합물을 포함하는 유기상을 제공하는 단계;
    c) 단계 a)의 상기 수성상과 단계 b)의 상기 유기상을 결합시켜 1차에멀젼을 형성시키는 단계;
    d) 상기 1차에멀젼을 수성 연속상과 결합시켜 수중유중수 에멀젼을 형성하는 단계; 및
    e) 상기 수중유중수 에멀젼을 수성 추출상과 결합시키고 그리고 극미립자를 형성시키는 단계;
    를 포함하는 방법에 의해 형성되는 노화 황반변성을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  78. 제 77 항에 있어서,
    단계 a)의 상기 수성상이 약 0.1중량% 내지 약 0.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함하는 노화 황반변성을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  79. 제 77 항 또는 제 78 항에 있어서,
    단계 b)의 상기 유기상이 에틸아세테이트를 포함하는 노화 황반변성을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  80. 제 77 항 내지 제 79 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 b)의 상기 유기상이 메틸렌클로라이드를 포함하는 노화 황반변성을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  81. 제 77 항 내지 제 80 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 d)의 상기 수성 연속상이 에틸아세테이트를 포함하는 노화 황반변성을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  82. 제 77 항 내지 제 81 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 d)의 상기 수성 연속상이 메틸렌클로라이드를 포함하는 노화 황반변성을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  83. 제 77 항 내지 제 82 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 d)의 상기 수성 연속상이 약 1.5중량% 내지 약 2.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함하는 노화 황반변성을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  84. 제 77 항 내지 제 83 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 d)의 상기 수성 연속상이 약 1.5M 내지 약 2.5M의 염을 포함하는 노화 황반변성을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  85. 제 77 항 내지 제 84 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 d)의 상기 수성 연속상이 약 1.5M 내지 약 2.5M의 NaCl을 포함하는 노화 황반변성을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  86. 극미립자 형태로, 상기 극미립자의 1 내지 15중량%의 양의 라니비주마브, 그리고 약 60% 내지 약 99%의 폴리(D,L-락타이드)와 약 1% 내지 약 40%의 폴리카프로락톤을 포함하는 중합체 혼합물을 포함하는 극미립자.
  87. 노화 황반변성의 치료를 필요로 하는 대상체에 제 60 항 내지 제 86 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 노화 황반변성을 방지 또는 치료하는 방법.
  88. 노화 황반변성의 치료를 필요로 하는 대상체에 제 60 항 내지 제 86 항 중 어느 한 항에 따른 극미립자의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 노화 황반변성을 방지 또는 치료하는 방법.
  89. a) 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브; 및
    b) i) 약 65% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들과 약 10% 내지 약 35%
    의 글리콜리드 유닛들을 포함하는 약 10중량% 내지 약
    90중량%의 제1공중합체; 및
    ii) 약 55% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들과 약 10% 내지 약
    45%의 글리콜리드 유닛들을 포함하는 약 10중량% 내
    지 약 90중량%의 제2공중합체;
    를 포함하는 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체들의 혼
    합물;
    을 포함하는 극미립자를 포함하는 약제학적 조성물.
  90. 제 89 항에 있어서,
    상기 조성물이 약 10㎎ 내지 약 500㎎의 극미립자들을 포함하는 약제학적 조성물.
  91. 제 89 항 또는 제 90 항에 있어서,
    상기 조성물이 약 50㎎ 내지 약 400㎎의 극미립자들을 포함하는 약제학적 조성물.
  92. 제 89 항 내지 제 91 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 약 100㎎ 내지 약 300㎎의 극미립자들을 포함하는 약제학적 조성물.
  93. 제 89 항 내지 제 92 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 약제학적으로 수용가능한 담체를 더 포함하는 약제학적 조성물.
  94. 제 89 항 내지 제 93 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 약 10중량% 내지 약 40중량%의 고형분을 포함하는 약제학적 조성물.
  95. 제 89 항 내지 제 94 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 약 10중량% 내지 약 30중량%의 고형분을 포함하는 약제학적 조성물.
  96. 제 89 항 내지 제 95 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1공중합체가
    i) 약 75% 내지 약 85%의 D,L-락타이드 유닛들; 및
    ii) 약 15% 내지 약 25%의 글리콜리드 유닛들
    을 포함하고, 그리고
    상기 제2공중합체가
    i) 약 65% 내지 약 85%의 D,L-락타이드 유닛들; 및
    ii) 약 15% 내지 약 35%의 글리콜리드 유닛들
    을 포함하는 약제학적 조성물.
  97. 제 89 항 내지 제 96 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 공중합체들의 혼합물 중에서 상기 제1공중합체가 약 45중량% 내지 약 80중량%이고 그리고 상기 제2공중합체가 약 20중량% 내지 약 55중량%인 약제학적 조성물.
  98. 제 89 항 내지 제 97 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 공중합체들의 혼합물이 약 0.2dL/g 내지 약 0.8dL/g의 고유점도를 갖는 약제학적 조성물.
  99. 제 89 항 내지 제 98 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 공중합체들의 혼합물이 약 0.3dL/g 내지 약 0.8dL/g의 고유점도를 갖는 약제학적 조성물.
  100. 제 89 항 내지 제 99 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 극미립자가 약 40미크론 내지 약 90미크론인 평균입자크기를 갖는 약제학적 조성물.
  101. 제 89 항 내지 제 100 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 극미립자가 약 50미크론 내지 약 80미크론인 평균입자크기를 갖는 약제학적 조성물.
  102. 제 89 항 내지 제 101 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 극미립자가 약 7중량% 내지 약 10중량%의 라니비주마브를 포함하는 약제학적 조성물.
  103. 제 89 항 내지 제 102 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 극미립자가 하나 이상의 약제학적으로 수용가능한 부형제들을 포함하는 약제학적 조성물.
  104. 제 89 항 내지 제 103 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 극미립자가 트레할로스를 더 포함하는 약제학적 조성물.
  105. 제 89 항 내지 제 104 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 극미립자가 적어도 약 3개월에 걸쳐서 라니비주마브를 방출하는 약제학적 조성물.
  106. 제 89 항 내지 제 105 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 극미립자가 적어도 약 6개월에 걸쳐서 라니비주마브를 방출하는 약제학적 조성물.
  107. a) 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브; 및
    b) i) 약 65% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들과 약 10% 내지 약 35%
    의 글리콜리드 유닛들을 포함하는 약 10중량% 내지 약
    90중량%의 제1공중합체; 및
    ii) 약 55% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들과 약 10% 내지 약
    45%의 글리콜리드 유닛들을 포함하는 약 10중량% 내
    지 약 90중량%의 제2공중합체;
    를 포함하는 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체들의 혼
    합물;
    을 포함하는 극미립자를 포함하며,
    상기 극미립자가
    a) 약 1중량% 내지 약 15중량%의 라니비주마브를 포함하는 수성상을 제공하는 단계;
    b) i) 약 65% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들과 약 10% 내지 약 35%
    의 글리콜리드 유닛들을 포함하는 약 10중량% 내지 약
    90중량%의 제1공중합체; 및
    ii) 약 55% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들과 약 10% 내지 약
    45%의 글리콜리드 유닛들을 포함하는 약 10중량% 내
    지 약 90중량%의 제2공중합체;
    를 포함하는 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체들의 혼
    합물;
    을 포함하는 유기상을 제공하는 단계;
    c) 단계 a)의 상기 수성상과 단계 b)의 상기 유기상을 결합시켜 1차에멀젼을 형성시키는 단계;
    d) 상기 1차에멀젼을 수성 연속상과 결합시켜 수중유중수 에멀젼을 형성하는 단계; 및
    e) 상기 수중유중수 에멀젼을 수성 추출상과 결합시키고 그리고 극미립자를 형성시키는 단계;
    를 포함하는 방법에 의해 형성되는 노화 황반변성을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  108. 제 107 항에 있어서,
    단계 a)의 상기 수성상이 약 0.1중량% 내지 약 0.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함하는 노화 황반변성을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  109. 제 107 항 또는 제 108 항에 있어서,
    단계 b)의 상기 유기상이 에틸아세테이트를 포함하는 노화 황반변성을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  110. 제 107 항 내지 제 109 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 b)의 상기 유기상이 메틸렌클로라이드를 포함하는 노화 황반변성을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  111. 제 107 항 내지 제 110 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 d)의 상기 수성 연속상이 에틸아세테이트를 포함하는 노화 황반변성을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  112. 제 107 항 내지 제 111 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 d)의 상기 수성 연속상이 메틸렌클로라이드를 포함하는 노화 황반변성을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  113. 제 107 항 내지 제 112 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 d)의 상기 수성 연속상이 약 1.5중량% 내지 약 2.5중량%의 폴리(비닐알코올)을 포함하는 노화 황반변성을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  114. 제 107 항 내지 제 113 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 d)의 상기 수성 연속상이 약 1.5M 내지 약 2.5M의 염을 포함하는 노화 황반변성을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  115. 제 107 항 내지 제 114 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 d)의 상기 수성 연속상이 약 1.5M 내지 약 2.5M의 NaCl을 포함하는 노화 황반변성을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  116. 극미립자의 1 내지 15중량%의 양의 라니비주마브 및 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드) 공중합체들의 혼합물을 포함하며, 상기 혼합물이
    a) 약 65% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들과 약 10% 내지 약 35%의 글리콜리드 유닛들을 포함하는 약 10중량% 내지 약 90중량%의 제1공중합체; 및
    b) 약 55% 내지 약 90%의 D,L-락타이드 유닛들과 약 10% 내지 약 45%의 글리콜리드 유닛들을 포함하는 약 10중량% 내지 약 90중량%의 제2공중합체;
    를 포함하는 극미립자.
  117. 노화 황반변성의 치료를 필요로 하는 대상체에 제 89 항 내지 제 116 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 노화 황반변성을 방지 또는 치료하는 방법.
  118. 노화 황반변성의 치료를 필요로 하는 대상체에 제 89 항 내지 제 116 항 중 어느 한 항에 따른 극미립자의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 노화 황반변성을 방지 또는 치료하는 방법.
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