KR20120068876A - 알켄 옥신돌 유도체, 및 비만, 당뇨병 및 고지혈증을 치료하기 위한 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서 사용될 수 있다:
화학식 I
Figure pct00142

상기 식에서,
R1 내지 R7은 청구범위 제 1 항에 정의된 바와 같다.

Description

알켄 옥신돌 유도체, 및 비만, 당뇨병 및 고지혈증을 치료하기 위한 이의 용도{ALKENE OXINDOLE DERIVATIVES AND THEIR USES TO TREAT OBESITY, DIABETES AND HYPERLIPIDEMIA}
본 발명은 AMP 활성화 단백질 키나아제(AMPK)의 활성제이고 비만, 이상지질혈증, 고혈당증, 1형 당뇨병 또는 2형 당뇨병과 같은 AMPK 조절에 관련된 질병의 치료 또는 예방에 유용한 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 알콕시, 시아노, 할로알킬, 알킬설판일, 아미노설폰일,알킬설폰일, 할로알콕시 또는 알킬카본일이고;
R2는 수소, 할로겐, 알콕시, 시아노, 할로알킬, 알킬설판일, 아미노설폰일,알킬설폰일, 할로알콕시 또는 알킬카본일이고;
R3는 수소, 할로겐, 알콕시, 시아노, 할로알킬, 알킬설판일, 아미노설폰일,알킬설폰일, 할로알콕시 또는 알킬카본일이고;
R4는 수소, 할로겐, 알콕시, 시아노, 할로알킬, 알킬설판일, 아미노설폰일,알킬설폰일, 할로알콕시 또는 알킬카본일이고;
R5는 알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 페닐알킬, 할로페닐알킬, 페닐,치환된 페닐, 티오페닐 또는 피리딘일이고, 상기 치환된 페닐은 알킬, 알콕시, 할로겐, 시아노, 할로알킬, 알킬설판일, 아미노설폰일, 알킬설폰일, 할로알콕시 및 알킬카본일로부터 독립적으로 선택된 한 개 내지 세 개의 치환기로 치환된 페닐이고;
R6는 알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 페닐알킬, 할로페닐알킬, 페닐,치환된 페닐, 티오페닐 또는 피리딘일이고, 상기 치환된 페닐은 알킬, 알콕시, 할로겐, 시아노, 할로알킬, 알킬설판일, 아미노설폰일, 알킬설폰일, 할로알콕시 및 알킬카본일로부터 독립적으로 선택된 한 개 내지 세 개의 치환기로 치환된 페닐이되;
R5 및 R6는 둘 다 동시에 메톡시페닐이 아니고;
R7은 치환된 페닐, 피리딘일, 치환된 피리딘일, 티아졸일, 치환된 티아졸일 또는 카복시이고, 상기 치환된 페닐은 알킬, 하이드록시, 알콕시, 카복시, 알콕시카본일알킬, 알킬아미노카본일, 카복시알콕시, 알콕시카본일, 알콕시카본일알콕시 및 알킬설폰일아미노카본일로부터 독립적으로 선택된 한 개 내지 세 개의 치환기로 치환된 페닐이고, 상기 치환된 피리딘일 및 치환된 티아졸일은 알콕시카본일 또는 카복시로 치환된 피리딘일 및 티아졸일이되;
R5 및 R6 중 하나는 페닐이고 다른 하나는 페닐, 메틸페닐 또는 알콕시페닐인 경우, R7은 알콕시카본일페닐이고;
n은 0 또는 1이다.
본 발명은 또한 상기 신규의 화합물의 제조방법 및 상기 화합물을 함유하는 약제에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 AMP(아데노신 1인산)-활성화 단백질 키나아제에 대한 활성 효과를 가지며, 따라서 혈당을 감소시킨다. 따라서, 본 발명은 또한, 비만, 이상지질혈증, 고혈당증, 1형 또는 2형 당뇨병과 같은 AMPK 조절에 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
비만 및 2형 당뇨병, 고혈압 및 심장 질환은 글루코스와 지질 대사에 있어 심각한 장애를 특징으로 하는 질병으로 건강과 삶의 질에 있어 개인에게 심각하게 영향을 끼친다. 상기 질병의 발병률 증가는 위급한 사태인 이러한 증상을 치료하기 위해 신규 약물 표적을 발견하게 한다.
AMP 활성화 단백질 키나아제는 세포 에너지 감지기 및 조절기로서 작용한다. 이는 신진대사 스트레스에 의해 유도된 세포 AMP:ATP 비율의 증가에 의해 활성화된다. 일단 활성화되면, AMPK는 ATP를 생성하는 이화작용의 스위치를 켜고 신진대사와 중추 전사 인자 유전자 발현의 만성적 조절에 있어서 중요 효소의 활성의 급진적 조절로 인하여 ATP를 소비하는 동화작용의 스위치를 끈다(문헌[Hardie, DG. Nature reviews 8 (2007b), 774-785; Woods, A et al. Molecular and cellular biology 20 (2000), 6704-6711]). 글루코스 및 지질 대사에 대한 AMPK 조절 효과의 증가되는 증거는 당뇨병 및 신진대사 장애의 치료를 위한 잠재적인 약물 표적을 제조하게 한다(문헌[Carling, D. Trends Biochem Sci 29 (2004), 18-24; Hardie, DG. Annual review of pharmacology and toxicology 47 (2007a), 185-210; Kahn, BB et al. Cell metabolism 1 (2005), 15-25; Long, YC et al. The Journal of clinical investigation 116 (2006), 1776-1783]).
생리학적 수준에서, 이러한 개념은 두 개의 아디포카인, 렙틴 및 아디포넥틴에 의해 뒷받침되어왔고 이들 모두 글루코스 및 지질 대사에 대한 우수한 효과를 나타낸다(문헌[Friedman, JM and Halaas, JL. Nature 395 (1998), 763-770; Muoio, DM et al. Diabetes 46 (1997), 1360-1363; Yamauchi, T et al. Nature medicine 7 (2001), 941-946]). 최근 연구는 렙틴 및 아디포넥틴이 AMPK의 활성화로 인해 항당뇨병 효과를 나타냄을 시사한다. 렙틴은 직접적으로 AMPK를 활성화하고 시상하부-아드레날린의 경로를 통해 근육 지방산 산화반응을 자극한다(문헌 [Minokoshi, Y et al. Nature 415 (2002), 339-343]). 아디포넥틴은 생체 외에서 AMPK의 활성화로 인해 글루코스 흡수와 지방산 산화반응을 자극한다. 더욱이, 아디포넥틴은 PEPCK 및 G6Pase의 유전자 발현 감소에 의해 저혈당 효과를 나타내는 반면, 우성 음성 α1 아데노바이러스의 투여는 생체 내 역효과를 가져온다(문헌 [Yamauchi, T et al. Nature medicine 8 (2002), 1288-1295]).
약리학적 수준에서, 신진대사 장애를 치료하기 위한 잠재적인 표적으로서 AMPK의 개념은 기존의 항당뇨병제의 두 개의 주요 부류 발견을 통해 추가적으로 뒷받침되어왔다. 티아졸리딘디온(로시글리타존, 트로글리타존 및 피오글리타존) 과 바이과나이드(메트포르민 및 펜포르민)는 배양세포와 생체 내에서 AMPK를 활성화한다. 로시글리타존은 통상적으로 PPARγ 작용제로 여겨지고 지방세포 분화를 통해 이의 항당뇨 효과를 나타낸다(문헌[Semple, RK et al. The Journal of clinical investigation 116 (2006), 581-589]). 최근 발견은 AMPK가 로시글리타존의 항당뇨병 효과에 관련될 수 있음을 나타낸다(문헌[Brunmair, B et al. The Journal of biological chemistry 277 (2002), 25226-25232; Kadowaki, T et al. The Journal of clinical investigation 116 (2006), 1784-1792]). 정의된 작용 메커니즘 없이 기존의 항당뇨제인 메트포르민의 경우, 최근 연구는 메트포르민이 생체 외와 생체 내에서 복합체 I을 억제함으로써 AMPK를 활성화할 수 있음을 나타내고(문헌[El-Mir, MY et al. The Journal of biological chemistry 275 (2000), 223-228; Owen, MR et al. The Biochemical journal 348 Pt 3 (2000), 607-614; Zhou, G et al. The Journal of clinical investigation 108 (2001), 1167-1174]), 저혈당 효과가 상부 키나아제 LKB1의 노크아웃에 의해 완벽하게 차단될 수 있음을 나타내는바 이로써 메트포르민의 항당뇨병 효과를 중재하는데 있어 AMPK의 주요 역할이 확인된다(문헌[Shaw, RJ et al. Science (New York) N.Y. 310 (2005), 1642-1646]).
가장 최근에, 생체 내 항당뇨 효과를 나타내는 작고 직접적인 AMPK 활성 인자 A769662가 확인되었다(문헌[Cool, B et al. Cell metabolism 3 (2006), 403-416]). 지아 리(Jia Li)의 실험실은 마이크로몰 활성을 갖는 비활성 형태의 AMPK α2398 및 α1394를 활성화시켜 일부 세포 효과를 나타내는 작은 AMPK 활성 인자 PT1을 확인하였다(문헌[Pang, T et al. The Journal of biological chemistry 283 (2008), 16051-16060]).
본 발명의 화합물은 강력한 AMPK 활성인자임이 발견되었다. 따라서 본 발명의 조성물은 비만, 이상지질혈증, 고혈당증, 1형 또는 2형 당뇨병과 같은 AMPK 조절에 관련된 질병의 치료 또는 예방에 유용하다.
본원에서, 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "알킬"은 포화 직쇄 또는 분지쇄인 탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6, 더욱 바람직하게는 1 내지 4의 알킬기를 의미하며, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 1-부틸, 2-부틸, t-부틸 등을 들 수 있다. 바람직한 "알킬" 기는 메틸, 에틸, 아이소프로필 및 t-부틸이다.
단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "알콕시"는 알킬-0- 기(이때 "알킬"은 상기 정의된 바와 같다)를 의미하며, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, 2-부톡시, t-부톡시 등을 들 수 있다. 바람직한 알콕시 기는 메톡시 및 에톡시이고, 더욱 바람직하게는 메톡시이다.
단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 7, 바람직하게는 3 내지 6의 포화 탄소 고리를 지칭하며, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 들 수 있다. 바람직한 사이클로알킬 기는 사이클로헥실이다.
용어 "할로겐'은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 할로겐은 바람직하게는 불소 또는 염소이다.
단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "카복시"는 -COOH 기를 지칭한다.
단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "카본일"은 -C(0)- 기를 지칭한다.
단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "아미노"는 1급(-NH2-), 2급(NH-) 또는 t(-N-) 아미노를 지칭한다.
단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "알킬설판일"은 -S-알킬 기를 지칭한다.
단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "설폰일"은 -S(0)2- 기를 지칭한다.
본 발명에 따른 화합물은 이의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 화학식 I의 화합물의 생물학적 효능 및 특성을 갖고 적합한 비-독성 유기산 또는 무기산 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성되는 통상적인 산-부가 염 또는 염기-부가 염을 지칭한다. 산-부가 염은, 예를 들면 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산으로부터 유도되는 것들, 및 유기산, 예컨대 p-톨루엔설폰산, 살리실산, 메탄설폰산, 옥살산, 석신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등으로부터 유도되는 것들을 포함한다. 염기-부가 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨 및 4급 암모늄 하이드록사이드, 예컨대 테트라메틸 암모늄 하이드록사이드로부터 유도되는 것들을 포함한다. 약학 화합물을 염으로 화학적 변형시키는 것은 화합물의 개선된 물리적 및 화학적 안정성, 흡수성, 유동성 및 가용성을 얻기 위해 약학자들에게 널리 공지되어 있는 기술이다. 이는 예를 들면 문헌[Bastin R.J., et. al., Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435]; 또는 [Ansel, H., et. al., In: Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed. (1995), pp. 196 및 1456-1457]에 기술되어 있다. 화학식 I의 화합물의 나트륨 염이 바람직하다.
"약학적으로 허용가능한 에스테르"는 화학식 I의 화합물이 생체 외에서 모화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 생성하기 위해 작용기에서 유도될 수 있는 것을 의미한다. 이러한 화합물의 예는 생리학적으로 허용가능하고 신진대사적으로 불안정한 에스테르 유도체, 예컨대 메톡시메틸 에스테르, 메틸티오메틸 에스테르 및 피발로일옥시메틸 에스테르 등을 포함한다. 또한, 생체 외에서 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있으며, 신진대사적으로 불안정한 에스테르와 유사한, 화학식 I의 화학물의 임의의 생리학적으로 허용가능한 등가물은 본 발명의 범위 내에 있다. 화학식 I의 화합물의 메틸 및 에틸 에스테르가 바람직하다.
R1이 수소, 할로겐 또는 알콕시인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R1이 수소, 플루오로 또는 클로로인 화학식 I의 화합물이 더욱 바람직하다.
R1이 수소인 화학식 I의 화학물이 더욱 바람직하다.
R2가 수소, 할로겐 또는 알콕시인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R2가 수소 또는 플루오로인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R3가 수소, 할로겐 또는 알콕시인 화학식 I의 화합물이 또한 특히 바람직하다.
R3가 수소, 플루오로, 클로로 또는 메톡시인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
특히, R3가 수소인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R4가 수소, 할로겐 또는 알콕시인 화학식 I의 화합물이 더욱 바람직하다.
R4가 수소 또는 플루오로인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R5가 알킬, 할로페닐알킬, 페닐, 치환된 페닐, 티오페닐 또는 피리딘일이고, 상기 치환된 페닐은 알킬, 알콕시, 할로겐, 시아노, 할로알킬, 알킬설판일, 아미노설폰일, 알킬설폰일, 할로알콕시 및 알킬카본일로부터 독립적으로 선택된 한 개 내지 세 개의 치환기로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이 더욱 바람직하다.
특히, R5가 페닐, 클로로페닐, 메톡시페닐, 메틸페닐, 시아노페닐, 트라이플루오로메틸페닐, 클로로플루오로페닐, 트라이메톡시페닐, 다이플루오로페닐, 다이클로로페닐, 브로모페닐, 클로로트라이플루오로메틸페닐, 메틸설판일페닐, 아미노설폰일페닐, 메티설폰일페닐, 티오페닐, 플루오로페닐, 피리딘일, 비스(트라이플루오로메틸)페닐, 아이소프로필페닐, 네오펜틸, 아이소펜틸, 메틸카본일페닐 또는 t-부틸인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R5가 할로페닐 또는 시아노페닐인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R5가 클로로페닐 또는 시아노페닐인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R6가 알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 페닐 또는 할로페닐인 화학식 I의 화합물이 더욱 바람직하다.
더욱이, R6가 알킬 또는 페닐인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다. R6 가 아이소프로필 또는 페닐인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
특히, R6가 메틸, 페닐, 메톡시페닐, 클로로페닐, 네오펜틸, 아이소프로필, 사이클로헥실, 하이드록시프로필 또는 t-부틸인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R7이 치환된 페닐, 치환된 피리딘일, 치환된 티아졸일 또는 카복시이고, 상기 치환된 페닐은 알킬, 하이드록시, 알콕시, 카복시, 알콕시카본일알킬, 알킬아미노카본일, 카복시알콕시, 알콕시카본일, 알콕시카본일알콕시 및 알킬설폰일아미노카본일로부터 독립적으로 선택된 한 개 내지 세 개의 치환기로 치환된 페닐이고, 상기 치환된 피리딘일 및 치환된 티아졸일은 알콕시카본일 또는 카복시로 치환된 피리딘일 및 티아졸일인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
R7이 카복시페닐, 알콕시카본일페닐 또는 카복시피리딘일인 화학식 I의 화합물이 또한 특히 바람직하다. R7이 카복시페닐, 메톡시카본일페닐 또는 카복시피리딘일인 화학식 I의 화합물이 더욱 바람직하다.
R7이 에톡시카본일페닐, 메톡시카본일메틸페닐, 메틸 및 메톡시카본일로 치환된 페닐, 카복시, 메톡시카본일페닐, 에톡시카본일메톡시페닐, 아이소프로필아미노카본일페닐, 메톡시카본일피리딘일, 에톡시카본일티아졸일, 메톡시페닐, 트라이하이드록시페닐, 하이드록시페닐, 카복시페닐, 카복시메톡시페닐, 카복시티아졸일, 카복시피리딘일 또는 메틸설폰일미노카본일페닐인 화학식 I의 화합물이 더욱 바람직하다.
n이 1인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
하기 화합물들로부터 선택된 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다:
3-{2-옥소-3-[1-페닐-에트-(E)-일리덴]-2,3-다이하이드로-인돌-1-일}-벤조산 에틸 에스테르;
(3-{2-옥소-3-[1-페닐-에트-(E)-일리덴]-2,3-다이하이드로-인돌-1-일}-페닐)-아세트산 메틸 에스테르;
2-메틸-5-{2-옥소-3-[1-페닐-에트-(E)-일리덴]-2,3-다이하이드로-인돌-1-일}-벤조산 메틸 에스테르;
[2-옥소-3-(1-페닐-에틸리덴)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일]-아세트산;
3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-7-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
3-(3-벤즈하이드릴리덴-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸)-벤조산 메틸 에스테르;
3-{3-[1-(4-메톡시-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
3-{2-옥소-3-[1-페닐-1-p-톨일-메트-(E)-일리덴]-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-(2-메톡시-페닐)-메트-(Z)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
3-{3-[1-(4-시아노-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
3-{2-옥소-3-[1-페닐-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-메트-(E)-일리덴] -2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
3-{3-[1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
3-{2-옥소-3-[1-페닐-1-(3,4,5-트라이메톡시-페닐)-메트-(E)-일리덴]-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
3-{3-[1-(3,4-다이플루오로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
3-{3-[1-(3-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
3-{3-[1-(2-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
3-{3-[1-(3,5-다이클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴] 2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
3-{3-[1-(2,3-다이클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
4-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-5-메톡시-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
3-{3-[1-(2-브로모-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
3-{3-[1-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-4-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-6-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
3-{3-[1-(3-브로모-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
3-{3-[1-(2-메틸설판일-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
3-{7-클로로-3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
3-{2-옥소-3-[1-페닐-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-메트-(E)-일리덴] -2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
3-{2-옥소-3-[1-페닐-1-(4-설파모일-페닐)-메트-(E)-일리덴]-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
3-{3-[1-(2-메탄설폰일-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
3-{2-옥소-3-[1-페닐-1-티오펜-3-일-메트-(E)-일리덴]-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(Z)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-메트-(Z)-일리덴] -2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
(4-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르;
3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-N-아이소프로필-벤즈아미드;
6-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-니코틴산 메틸 에스테르;
2-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르;
3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-1-(4-메톡시-벤질)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-1-(3,4,5-트라이하이드록시-벤질)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(Z)-일리덴]-1-(3,4,5-트라이하이드록시-벤질)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-1-(4-하이드록시-벤질)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
3-{3-[1-(4-플루오로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
3-{3-[1-(4-메톡시-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-(2-메톡시-페닐)-메트-(Z)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
3-{2-옥소-3-[1-페닐-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-메트-(E)-일리덴]-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
3-{2-옥소-3-[1-페닐-1-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-메트-(E)-일리덴] -2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
3-{3-[1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
3-{2-옥소-3-[1-페닐-1-(3,4,5-트라이메톡시-페닐)-메트-(E)-일리덴]-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
3-{3-[1-(3-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
3-{3-[1-(3,5-다이클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
3-{3-[1-(2,3-다이클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
2-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
4-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-5-메톡시-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
6-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-니코틴산;
3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-4-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-6-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
3-{3-[1-(2-메틸설판일-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
3-{2-옥소-3-[1-페닐-1-피리딘-3-일-메트-(E)-일리덴]-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
3-{3-[1-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴] -2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
3-{3-[1-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
3-{2-옥소-3-[1-페닐-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-메트-(E)-일리덴]-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
3-{2-옥소-3-[1-페닐-1-(4-설파모일-페닐)-메트-(E)-일리덴]-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(Z)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-메트-(Z)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
(4-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-페녹시)-아세트산;
3-{3-[1-(4-아이소프로필-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
3-{3-[1-(3,4-다이플루오로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-7-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
3-{5-클로로-3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
3-{3-[1-(2-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
2-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-티아졸-4-카복실산;
3-{3-[4-메틸-1-페닐-펜트-(Z)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
3-{3-[3,3-다이메틸-1-페닐-부트-(Z)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
3-{3-[2-(4-클로로-페닐)-1-페닐-에트-(Z)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
3-{3-[3,3-다이메틸-1-페닐-부트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
3-{3-[4-메틸-1-페닐-펜트-(Z)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
3-{3-[1-(4-클로로-벤질)-2-메틸-프로프-(Z)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
3-{3-[1-(4-플루오로-페닐)-에트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-2-메틸-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
3-{3-[2-메틸-1-페닐-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
3-{3-[1-(4-아세틸-페닐)-2-메틸-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-사이클로헥실-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
3-{3-[2-메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-2-메틸-프로프-(Z)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
3-{3-[1-(4-시아노-페닐)-2-하이드록시-2-메틸-프로프-(Z)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-2,2-다이메틸-프로프-(Z)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
3-{3-[1-(4-시아노-페닐)-2,2-다이메틸-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-2,2-다이메틸-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-2-메틸-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
3-{3-[1-(4-시아노-페닐)-2-메틸-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
6-{3-[1-(4-클로로-페닐)-2-메틸-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-피리딘-2-카복실산;
6-{3-[1-(4-시아노-페닐)-2-메틸-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-피리딘-2-카복실산;
3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-2,2-다이메틸-프로프-(Z)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
3-{3-[1-(4-시아노-페닐)-2,2-다이메틸-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-2,2-다이메틸-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
3-{3-[1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
6-{3-[1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-피리딘-2-카복실산;
3-{3-[2-메틸-1-피리딘-3-일-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-사이클로헥실-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
3-{3-[2-메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
3-{3-[2-메틸-1-티오펜-3-일)-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
3-{5-클로로-3-[2-메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로프-(E)-일리덴] -2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
3-{3-[1-(4-아세틸-페닐)-2-메틸-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
N-(3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-2-메틸-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조일)-메탄설폰아미드;
N-(3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-2,2-다이메틸-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조일)-메탄설폰아미드; 및
N-(3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-2,2-다이메틸-프로프-(Z)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조일)-메탄설폰아미드; 또는
이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
또한 하기 화합물들로부터 선택된 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다:
3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-2-메틸-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
3-{3-[1-(4-시아노-페닐)-2-메틸-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
6-{3-[1-(4-클로로-페닐)-2-메틸-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-피리딘-2-카복실산; 및
6-{3-[1-(4-시아노-페닐)-2-메틸-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-피리딘-2-카복실산; 또는
이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다. 이러한 화합물을 합성하기 위한 적절한 과정은 실시예에 제공되어있다. 일반적으로 화학식 I의 화합물은 하기 나타난 반응식에 따라 제조될 수 있다.
하기 반응식에서, Ar은 페닐, 치환된 페닐, 피리딘일, 치환된 피리딘일, 티아졸일, 또는 치환된 티아졸일이고, 상기 치환된 페닐은 알킬, 하이드록시, 알콕시, 카복시, 알콕시카본일, 알콕시카본일알킬, 알킬아미노카본일, 카복시알콕시, 알콕시카본일알콕시 및 알킬설폰일아미노카본일로부터 독립적으로 선택된 한 개 내지 세 개의 치환기로 치환된 페닐이고, 상기 치환된 피리딘일 및 치환된 티아졸일은 알콕시카본일 또는 카복시로 치환된 피리딘일 및 티아졸일이다. R8은 단일-치환기, 이중-치환기 또는 삼중-치환기로서 알킬, 알콕시, 할로겐, 시아노, 할로알킬, 알킬설판일, 아미노설폰일, 알킬설폰일, 할로알콕시 또는 알킬카본일로부터 독립적으로 선택된다. R1 내지 R7은 달리 지시되지 않는 한 상기 정의된 바와 같다.
[반응식 1]
Figure pct00002
본 발명의 화합물을 합성하기 위한 한 가지 방법은 반응식 1에 제시되어 있고, 여기서 옥신돌 Ia가 제조된다. 이 방법에서는, 치환된 옥신돌 II와 치환된 아세토페논 III간의 축합반응으로 화학식 IV의 중간체 화합물을 생성한 후, 구리 염 촉매의 존재하에 커플링(coupling) 반응을 수행하여 화학식 Ia의 화합물을 생성한다.
반응식 1에 나타난 첫 번째 단계에서, 화학식 IV의 중간체 화합물은 치환된 옥신돌 II와 치환된 아세토페논 III간의 축합반응에 의해 제조될 수 있다. 이 반응은 메탄올, 에탄올, 톨루엔 또는 이들의 혼합물과 같은 유기 용매 중에서 피페리딘 또는 피롤리딘과 같은 유기 염의 존재하에 하룻밤 동안 환류시켜 수행될 수 있다.
화학식 IV의 중간체 화합물을 화학식 V의 아릴 할라이드와 커플링하여 화학식 Ia의 화합물을 생성한다. 커플링 반응은 100 내지 180℃에서 15 내지 60분 동안 마이크로파 조사하에 아세토나이트릴, 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 벤젠, 1,4-다이옥산, N,N-다이메틸포름아미드, 다이메틸 설폭시드, N-메틸피롤리디논 또는 이들의 혼합물과 같은 적절한 유기 용매 중에서 2,2'-바이피리딘, 프롤린, N,N'-다이메틸 글리신 또는 에틸렌 글리콜과 같은 리간드, 및 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 메톡시화나트륨, t-부톡시화나트륨, t-부톡시화칼륨, 수소화나트륨, 트라이에틸아민 또는 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)과 같은 적절한 염기와 함께 요오드화구리(I)(CuI)와 같은 구리 촉매의 존재하에 수행될 수 있다. 그렇지 않으면, 상기 반응은 마이크로파 조사없이 더 긴 반응 시간 동안 고온, 예컨대 80℃에서 수행될 수 있다(문헌[Ley, S. V. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 42 (2003) 5400]).
[반응식 2]
Figure pct00003
반응식 2에 따라 화학식 Ib의 화합물이 제조될 수 있다. 이 방법에서는, 화학식 IV의 화합물과 화학식 VI의 시판 시약간의 축합반응으로 화학식 VII의 중간체 화합물을 생성한 후, 가수분해 반응을 수행하여 화학식 Ib의 화합물을 생성한다.
반응식 2에 나타난 첫 번째 단계에서, 화학식 IV의 출발 물질은 반응식 1에 나타난 합성 방법을 통해 얻을 수 있다. 화학식 VII의 중간체 화합물은 실온에서 몇 시간 동안 테트라하이드로푸란, N,N-다이메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물과 같은 유기 용매 중에서 수소화나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 염기를 사용하여 화학식 VI와 IV간의 알킬화 반응에 의해 제조될 수 있다.
마지막으로, 화학식 VII의 메틸 에스테르의 가수분해는 화학식 Ib의 화합물을 제공한다. 메틸 에스테르의 가수분해는 실온에서 몇 시간 동안 메탄올, 1,4-다이옥산 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 수성 무기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00004
반응식 3에 따라 화학식 Ic의 화합물이 제조될 수 있다. 이 방법은 쉽게 접근가능한 출발 물질로부터 비대칭적으로 치환된 3-(다이아릴메틸렌일)인돌리논의 매우 효율적인 팔라듐 촉매화 합성에 기초한다. 화학식 XII의 치환된 아닐린 및 화학식 XIII의 치환된 요오도벤젠간의 다수의 조합이 상기 반응식에 사용된다. 상기 반응은 용매로서 N,N-다이메틸포름아미드 및 염기로서 NaOAc를 사용하여 촉매량의 Pd(OAc)2의 존재하에 성공적으로 수행될 수 있다. 반응은 통상적으로 110℃에서 일어나고 반응이 완료되는데 몇 시간이 필요하다(문헌[Artur Pinto et al., Org. Lett. 4927, 2006]). 화학식 X의 아미드는 1,3-다이사이클로헥실카보다이이미드와 같은 커플링 시약의 존재하에 화학식 VIII의 아닐린과 화학식 IX의 카복실산간의 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다.
화학식 XII의 중간체 화합물은 화학식 XI와 X의 화합물간 알킬화 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 수소화나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘이 염기로서 필요하고 실온에서 몇 시간 동안 테트라하이드로푸란 또는 N,N-다이메틸포름아미드와 같은 유기 용매 중에서 수행된다.
[반응식 4]
Figure pct00005
화학식 XIV의 화합물은 반응식 3에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 XIV의 화합물을 다이클로로메탄 중의 삼브롬화붕소로 처리함으로써 화학식 Id의 화합물을 성공적으로 제공한다.
[반응식 5]
Figure pct00006
화학식 XV의 화합물은 반응식 3에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 수성 무기 염기의 존재하에 몇 시간 동안 실온에서 메탄올, 1,4-다이옥산 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 화학식 XV의 화합물을 가수분해함으로써 산 Ie를 성공적으로 제공한다.
[반응식 6]
Figure pct00007
화학식 If 및 Ig의 화합물은 반응식 6에 따라 제조될 수 있다. 이 방법은 불포화 화합물 XVI와 아연 시약 XVII의 니켈 촉매화 카보고리형성 반응에 기초한다(문헌[Ruixue Deng. et al., Org. Lett. 5207, 2007]).
화학식 XVI의 출발 물질은 반응식 3에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 7]
Figure pct00008
화학식 Ih 및 Ii의 화합물은 반응식 7에 따라 제조될 수 있다. 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 수성 무기 염기의 존재하에 몇 시간 동안 실온에서 메탄올, 1,4-다이옥산 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 If 및 Ig를 가수분해함으로써 Ih 및 Ii의 산을 제공한다.
[반응식 8]
Figure pct00009
화학식 Ij의 화합물은 반응식 8에 따라 제조될 수 있다. 중요한 단계는 촉매량의 Pd(PPh3)4의 존재하에 화학식 XVIII의 요오드화물과 화학식 XIX의 보론산간의 팔라듐 촉매화 헤크(Heck)-카보 고리화/스즈키(Suzuki)-커플링 반응이다. 상기 반응은 염기로서 CsF 또는 구리 티오펜-2-카복실산을 사용하면 매끄럽게 진행된다(문헌[Reiko, Y. et al., J. Org. Chem. 70, 6972, 2005; Wing S.Cheung. et al., J. Org. Chem. 70, 3741, 2005]).
수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 수성 무기 염기의 존재하에 몇 시간 동안 실온에서 메탄올, 1,4-다이옥산 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 화학식 XX의 화합물을 가수분해함으로써 산 Ij를 제공한다.
화학식 XVIII의 출발 물질은 반응식 3에 기술된 절차에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 9]
Figure pct00010
화학식 Ik의 화합물은 반응식 9에 따라 제조될 수 있다. 중요한 단계는 촉매량의 Pd(PPh3)4의 존재하에 화학식 XXVI의 요오드화물과 화학식 XXVII의 보론산간의 팔라듐 촉매화 헤크-카보 고리화/스즈키-커플링 반응이다. 상기 반응은 염기로서 CsF 또는 구리 티오펜-2-카복실산을 사용하면 매끄럽게 진행된다(문헌[Reiko, Y. et al., J. Org. Chem. 70, 6972, 2005; Wing S.Cheung. et al., J. Org. Chem. 70, 3741,2005]).
아미드 XXVI는 반응식 3에 기술된 바와 같이 아미드 XXIV와 벤질 브로마이드 XXV간의 알킬화에 의해 제조될 수 있다. 아미드 XXIV는 n-부틸리튬 및 아세틸렌으로부터 생성된 리튬 시약 XXIII와 아이소시아네이트 XXII의 반응에 의해 제조될 수 있다. 아이소시아네이트 XXII는 중탄산 나트륨 포화 수성 용액의 존재하에 다이클로로메탄과 같은 유기 용매 중에서 2-요오도-아닐린 XXI을 트라이포스진으로 처리하여 제조될 수 있다.
[반응식 10]
Figure pct00011
화학식 II의 화합물은 반응식 10에 따라 제조될 수 있다. 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 수성 무기 염기의 존재하에 몇 시간 동안 실온에서 메탄올, 1,4-다이옥산 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 에스테르 Ik를 가수분해함으로써 산 Il를 제공한다.
[반응식 11]
Figure pct00012
화학식 Im의 화합물은 반응식 11에 따라 제조될 수 있다. 몇 시간동안 1-(3다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염과 같은 커플링 시약 및 DMAP와 같은 유기 염기의 존재하에 메틸설폰아미드로 산 Il를 처리함으로써 화합물 Im를 성공적으로 제공한다.
또한, 본 발명은
(a) R7-X 및 구리 촉매의 존재하에 하기 화학식 A의 화합물을 반응시키는 단계;
(b) R8-I 및 팔라듐 촉매의 존재하에 하기 화학식 B의 화합물을 반응시키는 단계;
(c) 삼브롬화붕소의 존재하에 하기 화학식 C의 화합물을 반응시키는 단계;
(d) R6-ZnBr 및 니켈 촉매의 존재하에 하기 화학식 D의 화합물을 반응시키는 단계;
(e) 염기의 존재하에 하기 화학식 E의 화합물을 반응시키는 단계;
(f) R8-B(OH)2 및 팔라듐 촉매의 존재하에 하기 화학식 F의 화합물을 반응시키는 단계; 및
(g) MeS02NH2 및 커플링 시약의 존재하에 하기 화학식 G의 화합물을 반응시키는 단계
중 하나를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 A]
Figure pct00013
[화학식 B]
Figure pct00014
[화학식 C]
Figure pct00015
[화학식 D]
Figure pct00016
[화학식 E]
Figure pct00017
[화학식 F]
Figure pct00018
[화학식 G]
Figure pct00019
상기 식에서,
R1 내지 R7은 상기 정의된 바와 같고:
Ar은 페닐, 치환된 페닐, 피리딘일 또는 티아졸일이고, 상기 치환된 페닐은 알킬, 하이드록시, 알콕시, 카복시, 알콕시카본일알킬, 알킬아미노카본일, 카복시알콕시, 알콕시카본일, 알콕시카본일알콕시 및 알킬설폰일아미노카본일로부터 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 치환기에 의해 치환된 페닐이고;
R10은 알킬, 알콕시, 할로겐, 시아노, 할로알킬, 알킬설판일, 아미노설폰일, 알킬설폰일, 할로알콕시 및 알킬카본일로부터 독립적으로 선택된 한 개 내지 세 개의 치환기에 의해 치환된 페닐이고;
R9은 알킬이고;
R11은 알킬이고;
X는 클로로 또는 브로모이다.
R9은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다. R11은 바람직하게는 C1-C4 알킬, 더욱 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 더욱 더 바람직하게는 메틸이다.
상기 단계 (a)의 반응은 커플링 시약, 예를 들어 구리 촉매, 예컨대 요오드화구리(I)(CuI)의 존재하에 2,2'-바이피리딘, 프롤린, N,N'-다이메틸 글리신 또는 에틸렌 글리콜과 같은 리간드, 및 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 메톡시화나트륨, t-부톡시화나트륨, t-부톡시화칼륨, 수소화나트륨, 트라이에틸아민 또는 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)과 같은 적절한 염기와 함께 아세토나이트릴, 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 벤젠, 1,4-다이옥산, N,N-다이메틸포름아미드, 다이메틸 설폭시드, N-메틸피롤리디논 또는 이들의 혼합물과 같은 적절한 유기 용매 중에서 수행될 수 있다. 반응 온도는, 예를 들어 마이크로파 조사하에 15 내지 60 분 동안 100 내지 180℃일 수 있다. 그렇지 않으면, 상기 반응은 마이크로파 조사 없이 더 긴 반응시간 동안 고온, 예컨대 80℃에서 수행될 수 있다.
상기 단계 (b)의 반응은 촉매량의 Pd(OAc)2의 존재하에 용매로서 N,N-다이메틸포름아미드 및 염기로서 NaOAc를 사용하여 수행될 수 있다. 반응은 통상적으로 110℃에서 일어나고 반응이 완료되는데 몇 시간이 필요할 수 있다.
상기 단계 (c)는 바람직하게는 다이클로로메탄 중에서 수행된다.
상기 단계 (e)는 메탄올, 1,4-다이옥산 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 예컨대 실온에서 몇 시간 동안 수행된다. 염기는 바람직하게는 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 수성 무기 염기이다.
상기 단계 (f)의 반응은 촉매량의 Pd(PPh3)4의 존재하에 수행될 수 있다. 바람직하게는 염기가 이용된다. 상기 반응은 염기로서 CsF 또는 구리 티오펜-2-카복실산을 사용하여 매끄럽게 진행된다.
상기 단계 (g)의 반응은 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염과 같은 커플링 시약과 DMAP와 같은 유기 염기의 존재하에 달성될 수 있다.
또한, 본 발명은 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 치료학적 비활성 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 AMPK 조절에 관련된 질병의 치료 또는 예방에 유용한 약제의 제조를 위한 용도가 본 발명의 목적이다.
특히, 본 발명은 비만, 이상지질혈증, 고혈당증, 1형 당뇨병 또는 2형 당뇨병, 특히 2형 당뇨병의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
상기 약제(예컨대, 약학 제제의 형태)는 경구적으로(예컨대, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로) 투여될 수 있다. 그러나, 상기 정의된 바와 같은 화합물을 유효량으로 직장으로(예컨대, 좌약의 형태로) 또는 비경구적으로(예컨대, 주사 용액의 형태로) 투여할 수도 있다.
상기 언급된 약학 조성물은 본 발명에 따른 화합물을 약학적으로 비활성인 무기 또는 유기 담체로 가공처리하여 얻을 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이, 예를 들면 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐 용으로 적합한 담체는, 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 상기 활성 물질의 성질에 따라, 담체는 통상적으로 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 전혀 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는, 예를 들면 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌약에 적합한 담체는, 예를 들면 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
상기 약학 조성물은 또한 보존제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압 조절용 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이는 또한 다른 치료학적으로 가치있는 물질을 함유할 수도 있다.
투여량은 다양한 인자, 예를 들면 투여 방식, 종, 연령 및/또는 개인의 건강상태에 따라 다르다. 일일 투여량은 약 5 내지 400 mg/kg, 바람직하게는 약 10 내지 100 mg/kg이고, 1회로 투여되거나 수회에 걸쳐 나누어 투여될 수 있다.
상기 방법에 따라 제조되는 화학식 I의 화합물이 또한 본 발명의 목적이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 AMPK 조절에 관련된 질병의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 비만, 이상지질혈증, 고혈당증, 1형 또는 2형 당뇨병, 특히 2형 당뇨병의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 AMPK 조절에 관련된 암의 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것으로 AMPK 조절에 관련된 암의 치료 방법을 제공한다.
이하에서는 본 발명을 하기 실시예에 의해 비-제한적으로 예시한다. 달리 명확히 나타내지 않는 한, 모든 반응, 반응 조건, 약어 및 기호들은 유기 화학 분야의 통상의 숙련자에게 널리 알려져 있는 의미를 갖는다.
[실시예]
중간체 화합물 및 최종 화합물은 하기 장치 중 하나를 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제했다: i) 바이오타지 SP1 시스템 및 쿼드 12/25 카트리지 모듈; ii) ISCO 콤비-섬광 크로마토그래피 장치. 실리카 젤 브랜드 및 공극 크기: i) KP-SIL 60Å 입자 크기: 40 내지 60 uM; ii) CAS 등록 번호: 실리카 젤: 63231-67-4, 입자 크기: 47 내지 60 마이크론 실리카 젤; iii) 킹다오 하이양 케미칼 캄파니 리미티드(Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd)로부터의 ZCX, 공극: 200 내지 300 또는 300 내지 400.
중간체 화합물 및 최종 화합물은 X BridgeTM Perp C18(5 um, OBDTM 30 x 100 mm) 컬럼 또는 SunFireTM PerpC18(5 um, OBDTM 30 x 100 mm) 컬럼을 사용하여 역상 컬럼 제조용 HPLC로 정제했다.
LC/MS 스펙트럼을 마이크로질량 플렛포름 LC(물sTM alliance 2795-ZQ2000)을 사용하여 얻었다. 표준 LC/MS 조건은 하기와 같다(운전시간 6분):
산성 조건: A: H20 중의 0.1% 포름산; B: 아세토나이트릴 중의 0.1% 포름산;
염기성 조건: A: H20 중의 0.01% NH3 ?H20; B: 아세토나이트릴;
중성 조건: A: H20; B: 아세토나이트릴.
질량 스펙트럼(MS): 일반적으로 오직 모 질량을 나타내는 이온을 보고하고, 달리 나타내지 않는 한, 인용된 질량 이온은 양의 질량 이온이다(M+H)+.
반응을 도와주는 마이크로파는 Biotage Initiator Sixty에서 수행되었다.
Bruker Avance 400MHz을 사용하여 NMR 스펙트럼을 얻었다.
공기에 민감한 시약과 관련한 모든 반응은 아르곤 대기 하에서 수행되었다. 시약은 달리 나타나 있지 않은 한, 추가적인 정제 없이 상업적 공급자로부터 받은 것으로 사용했다.
반응이 일어나는 동안 E 및 Z 이성질체의 혼합물이 생성된 경우, 이러한 이성질체를 상기 기술되거나 또는 예컨대, 크로마토그래피 또는 결정화와 같은 당분야에서 숙련된 자에게 알려진 방법으로 분리한다.
실시예 1
3-[2-옥소-3-(1- 페닐 - 에틸리덴 )-2,3- 다이하이드로 -인돌-1-일]-벤조산 에틸 에스테르
Figure pct00020
3-(1- 페닐 - 에틸리덴 )-1,3- 다이하이드로 -인돌-2-온
옥신돌(0.1332 g, 1 mmol), 아세토페논(1.4 ml, 1.2 mmol)을 톨루엔 중에서 혼합한 후, 피롤리딘(0.17 ml, 2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류하고, 반응을 TLC로 모니터하였다. 반응이 완료되었을 때, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 섬광 크로마토그래피 컬럼(구배 용리, 석유 에테르 중에서 10 내지 25% 에틸 아세테이트)으로 분리하여 3-(1-페닐-에틸리덴)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온을 황색 분말(200 mg, 85%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm 2.70 (s,3 H) 5.96 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.51 - 6.57 (m,1 H) 6.77 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.00 - 7.10 (m,1 H) 7.30 - 7.37 (m,2 H) 7.44 - 7.58 (m,3 H) 10.54 (br. s., 1 H). C16H13NO에 대한 MS 계산치: 235, 관측치: (ESI+) [(M+H)+] 236.
3-[2-옥소-3-(1- 페닐 - 에틸리덴 )-2,3- 다이하이드로 -인돌-1-일]-벤조산 에틸 에스테르
슐렌크 관에 CuI(9.6 mg, 0.050 mmol, 5.0 몰%), 3-(1-페닐-에틸리덴)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(352.7 mg, 1.5 mmol), 및 K2C03(276 mg, 2.0mmol)을 채우고, 배기시킨 후, 아르곤으로 다시 채웠다. N,N'-다이메틸에틸렌다이아민(11 uL, 0.10 mmol, 10 몰%), 에틸 3-요오도벤조에이트(278.8 mg, 1.01 mmol), 및 아세토나이트릴(1.5 ml)을 아르곤 하에서 첨가하였다. 슐렌크 관을 테플론 밸브로 봉인하고 반응 혼합물을 80℃에서 23시간 동안 교반하였다. 반응을 HPLC로 모니터하였다. 반응이 완료되었을 때, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 섬광 크로마토그래피 컬럼(구배 용리, 석유 에테르 중에서 5 내지 10% 에틸 아세테이트)으로 분리하여 3-[2-옥소-3-(1-페닐-에틸리덴)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일-벤조산 에틸 에스테르를 황색 분말(344 mg, 90%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.42 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 2.87 (s,3 H) 4.42 (q, J=7.07 Hz, 2H) 6.25 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.68 - 6.78 (m,2 H) 7.09 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.34 - 7.40 (m, 2 H) 7.47 - 7.58 (m,3H) 7.62 - 7.72 (m,2 H) 8.11 - 8.19 (m,2 H). C25H21NO3에 대한 MS 계산치: 383, 관측치: (ESI+) [(M+H)+] 383.9.
실시예 2
(3-{2-옥소-3-[1- 페닐 - 에트 -(E)- 일리덴 ]-2,3- 다이하이드로 -인돌-1-일}- 페닐 )-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00021
(3-브로모-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(시판됨) 및 3-[1-페닐-에트-(E)-일리덴]-1,3-다이하이드로-인돌-2-온을 출발 물질로 하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.77 (s,3 H) 3.65 (s,3 H) 3.81(s,2 H) 6.08 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 6.66 - 6.72 (m,2 H) 7.11 (t, J=7.33 Hz, 1 H) 7.35 - 7.44 (m,5 H) 7.51 - 7.61 (m,4 H).
실시예 3
2- 메틸 -5-{2-옥소-3-[1- 페닐 - 에트 -(E)- 일리덴 ]-2,3-다이하이드로-인돌-1-일}-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00022
(5-브로모-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르)(시판됨) 및 3-[1-페닐-에트-(E)-일리덴]-1,3-다이하이드로-인돌-2-온을 출발 물질로 하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δppm 2.71 (s,3 H) 2.86 (s,3 H) 3.91 (s,3 H) 6.24 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.67 - 6.75 (m,2 H) 7.08 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.34 - 7.37 (m,2 H) 7.43 - 7.47 (m,1 H) 7.49 - 7.56 (m,4 H) 8.05 (d, J=2.27 Hz, 1 H).
실시예 4
[2-옥소-3-(1- 페닐 - 에틸리덴 )-2, 3-다이하이드로-인돌-1-일]-아세트산
Figure pct00023
3-(1- 페닐 - 에틸리덴 )-1,3- 다이하이드로 -인돌-2-온
3-(1-페닐-에틸리덴)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온의 합성 방법이 실시예 1에 기술되어있다.
[2-옥소-3-(1- 페닐 - 에틸리덴 )-2,3-다이하이드로-인돌-1-일]-아세트산 메틸 에스테르
3-(1-페닐-에틸리덴)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(294 mg, 1 mmol)을 무수 DMF에 용해시킨 후 메틸 브로모아세테이트(184 mg, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 마지막으로, Cs2CO3(488 mg, 1.5 mmol)를 1회 분량으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응을 HPLC로 모니터하였다. 반응이 완료되었을 때, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 섬광 크로마토그래피 컬럼(구배 용리, 석유 에테르 중에서 5 내지 10% 에틸 아세테이트)으로 분리하여 [2-옥소-3-(1-페닐-에틸리덴)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일]-아세트산 메틸 에스테르를 황색 분말(230mg, 75%)로서 수득하였다. C19H17NO3에 대한 MS 계산치: 307, 관측치: (ESI+) [(M+H)+] 308.1.
[2-옥소-3-(1- 페닐 - 에틸리덴 )-2,3- 다이하이드로 -인돌-1-일]-아세트산
[2-옥소-3-(1-페닐-에틸리덴)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일]-아세트산 메틸 에스테르(50 mg, 0.16 mmol)를 메탄올 1 ml에 용해시킨 후 0.1 ml 물을 첨가하였다. 마지막으로 수산화리튬(10 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응을 HPCL로 모니터하였다. 반응이 완료되었을 때, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 제조용 HPCL의 2 ml DMF에 용해시켜 [2-옥소-3-(1-페닐-에틸리덴)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일]-아세트산을 백색 분말(11 mg)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 2.82 (s,3 H) 4.61 (s,2 H) 6.20 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.66 - 6.73 (m,2 H) 7.14 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.31 (s,2 H) 7.46 - 7.54 (m,3 H). C18H15NO3에 대한 MS 계산치: 293, 관측치: (ESI+) [(M+H)+] 294.1.
실시예 5
3-((3-((4- 클로로페닐 )( 페닐 ) 메트 -(E)- 일렌 )-2- 옥소인돌린 -1-일) 메틸 )벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00024
3- 페닐 -프로핀산 페닐아미드
페닐아민(1.86 g, 20 mmol) 및 페닐프로피올산(3.22 g, 22 mmol)을 다이클로로메탄(50 ml)에 용해시키고 1,3-다이사이클로헥실카보다이이미드(4.8 g, 23.2 mmol)를 0℃에서 1회 분량으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물에 붓고 다이클로로메탄(3 x 15 ml)으로 추출하였다. 유기층을 결합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 농축시켰다. 용리제로헥산-EtOAc(6:1 및 이어서 4:1)를 사용하여 실리카 젤 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 3-페닐-프로핀산 페닐아미드 2.7 g(62%)을 제공하였다.
3-{[ 페닐 -(3- 페닐 - 프로피노일 )-아미노]- 메틸 }-벤조산 메틸 에스테르
3-페닐-프로핀산 페닐아미드(951.4 mg, 4.3 mmol), 3-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르(1.2 g, 5.16 mmol) 및 Cs2CO3(2.1 g, 6.45 mmol)을 DMF(20 ml)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 감압하에 농축시켰다. 용리제로 헥산-EtOAc(6:1 및 이어서 4:1)를 사용하여 실리카 젤 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 3-{[페닐-(3-페닐-프로피노일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르 1.03 g(65%)을 제공하였다.
3-{3-[1-(4- 클로로 - 페닐 )-1- 페닐 - 메트 -(E)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3- 다이하이드로 -인돌-1- 일메틸 }-벤조산 메틸 에스테르
실온에서 THF(5 ml) 중의 3-{[페닐-(3-페닐-프로피노일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르(369.4 mg, 1 mmol)의 용액에 팔라듐(II) 아세테이트(11.2 mg, 0.05 mmol), 트라이페닐포스핀(26.2 mg, 0.1 mmol), 1-클로로-4-요오도벤젠 (262.3mg, 1.1 mmol) 및 불화세슘(456 mg, 3 mmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤 대기 하에 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물로 급냉시킨 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 용리제로 (헥산/에틸 아세테이트 = 5/1)을 사용하여 실리카 젤 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다(수율 297 mg(62%)). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δppm 8.00(s,1H), 7.92(d, 1H), 7.50(d,1H), 7.26-7.43(m,10H), 7.08(dt,1H), 6.71(dt,1H), 6.59(d,1H), 6.52(d,1H), 4.95(s,2H), 3.90(s,3H).
실시예 6
3-{3-[1-(4- 클로로 - 페닐 )-1- 페닐 - 메트 -(E)- 일리덴 ]-7- 플르오로 -2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1- 일메틸 }-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00025
(1-클로로-4-요오도-벤젠)(시판됨) 및 3-{[(2-플루오로-페닐)-(3-페닐-프로피노일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 5와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300Hz, CDCl3): δppm 3.88(s,3H), 5.11(s,2H), 6.22(d,1H), 6.61-6.67(m,1H), 6.82-6.89(dd,1H), 7.26-7.43(m, 10H), 7.52(d,1H), 7.92(d,1H), 8.01(s,1H).
실시예 7
3-(3- 벤즈하이드릴리덴 -2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1- 일메틸 )-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00026
요오도-벤젠(시판됨) 및 3-{[페닐-(3-페닐-프로피노일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 5와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3,300MHz) δppm 8.01(s,1H), 8.00(d,1H), 7.93(d,1H), 7.33-7.52(m,12H), 7.05(dt,1H), 6.66(m,2H), 6.43(d,2H), 4.96(s,2H), 3.91(s,3H).
실시예 8
3-{3-[1-(4- 메톡시 - 페닐 )-1- 페닐 - 메트 -(E)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1- 일메틸 }-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00027
1-요오도-4-메톡시-벤젠(시판됨) 및 3-{[페닐-(3-페닐-프로피노일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 5와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δppm 8.01(s,1H), 7.94(d,1H), 7.49(d, 1H), 7.26-7.38(m,8H), 7.06(m,1H), 6.94(m,2H), 6.63-6.70(m,3H), 4.97(s, 2H), 3.91(s,3H), 3.88(s,3H).
실시예 9
3-{2-옥소-3-[1- 페닐 -1-p-톨일- 메트 -(E)- 일리덴 ]-2,3- 다이하이드로 -인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00028
1-메틸-4-요오도-벤젠(시판됨) 및 3-{[페닐-(3-페닐-프로피노일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 5와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δppm 8.01(s,1H), 7.92(d,1H), 7.24-7.52(m,11H), 7.05(t,1H), 7.56-7.71(m,3H), 4.96(s,2H), 3.91(s,3H), 2.44(s, 3H).
실시예 10
3-{3-[1-(4- 클로로 - 페닐 )-1-(2- 메톡시 - 페닐 )- 메트 -(Z)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1- 일메틸 }-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00029
1-클로로-4-요오도-벤젠(시판됨) 및 3-({[3-(2-메톡시-페닐)-프로피노일]-페닐-아미노}-메틸)-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 5와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δppm 7.99(s,1H), 7.92(d, 1H), 7.26-7.49(m,7H), 6.93-7.15(m,4H), 6.72(t,1H), 6.61-6.64(m,2H), 4.93(dd,2H), 3.90(s,3H), 3.63(s,3H).
실시예 11
3-{3-[1-(4- 시아노 - 페닐 )-1- 페닐 - 메트 -(E)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3- 다이하이드로 -인돌-1- 일메틸 }-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00030
4-요오도-벤조나이트릴(시판됨) 및 3-{[페닐-(3-페닐-프로피노일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 5와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δppm 8.00(s,1H), 7.93(d,1H), 7.74-7.76(m,2H), 7.35-7.51(m,9H), 7.10(t,1H), 6.56-6.72(m,2H), 6.35(d,1H), 4.95(s, 2H), 3.91(s,3H).
실시예 12
3-{2-옥소-3-[1- 페닐 -1-(4- 트라이플르오로메틸 - 페닐 )- 메트 -(E)- 일리덴 ]-2,3-다이하이드로-인돌-1- 일메틸 }-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00031
1-요오도-4-트라이플루오로메틸-벤젠(시판됨) 및 3-{[페닐-(3-페닐-프로피노일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 5와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300Hz, CDCl3) δppm 3.91(s,3H), 4.96(s, 2H), 6.37(d,1H), 6.67(dd,2H), 7.08(t,1H), 7.35-7.40(m,7H), 7.49(d,2H), 7.71(d,2H), 7.95(d,1H), 8.01(s,1H).
실시예 13
3-{3-[1-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-1- 페닐 - 메트 -(E)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1- 일메틸 }-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00032
2-클로로-1-플루오로-4-요오도-벤젠(시판됨) 및 3-{[페닐-(3-페닐-프로피노일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 5와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δppm 8.00(s,1H), 7.93(d, 1H), 7.50(d,1H), 7.22-7.42(m,9H), 7.09(dt,1H), 6.73(dt,1H), 6.66(d,1H), 6.51(d,1H), 4.95(s,2H), 3.91(s,3H).
실시예 14
3-{2-옥소-3-[1- 페닐 -1-(3,4,5- 트라이메톡시 - 페닐 )- 메트 -(E)- 일리덴 ]-2,3- 다이하이드로 -인돌-1- 일메틸 }-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00033
5-요오도-1,2,3-트라이메톡시-벤젠(시판됨) 및 3-{[페닐-(3-페닐-프로피노일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 5와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300Hz, CDCl3): δppm 3.76(s,6H), 3.91(s, 3H), 3.94(s,3H), 4.96(s,2H), 6.55(s,2H), 6.61-6.71(m,4H), 7.06(t,1H), 7.38-7.40(m,5H), 7.53(d,1H), 7.91(d,1H), 8.02(s,1H).
실시예 15
3-{3-[1-(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )-1- 페닐 - 메트 -(E)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3- 다이하이드로 -인돌-1- 일메틸 }-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00034
1,2-다이플루오로-4-요오도-벤젠(시판됨) 및 3-{[페닐-(3-페닐-프로피노일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 5와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300Hz, CDCl3): δppm 3.90(s, 3H), 4.96(s, 2H), 6.58(d,1H), 6.70(m,2H), 7.07-7.32(m,4H), 7.34-7.43(m,6H), 7.50(d,1H), 7.94(d,1H), 8.02(s,1H).
실시예 16
3-{3-[1-(3- 클로로 - 페닐 )-1- 페닐 - 메트 -(E)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3- 다이하이드로 -인돌-1- 일메틸 }-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00035
1-클로로-3-요오도-벤젠(시판됨) 및 3-{[페닐-(3-페닐-프로피노일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 5와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δppm 8.01(s,1H), 7.93(d,1H), 7.50(d, 1H), 7.26-7.46(m,10H), 7.08(t,1H), 6.70(t,1H), 6.65(d,1H), 6.44(d,1H), 4.96(s,2H), 3.90(s,3H).
실시예 17
3-{3-[1-(2- 클로로 - 페닐 )-1- 페닐 - 메트 -(E)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3- 다이하이드로 -인돌-1- 일메틸 }-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00036
1-클로로-2-요오도-벤젠(시판됨) 및 3-{[페닐-(3-페닐-프로피노일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 5와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δppm 8.01(s,1H), 7.92(d,1H), 7.50-7.52(m,4H), 7.37-7.42(m,7H), 7.07(t,1H), 6.62-6.69(m,1H), 6.05(d,1H), 4.96(dd,2H), 3.91(s,3H).
실시예 18
3-{3-[1-(4- 클로로 - 페닐 )-1- 페닐 - 메트 -(E)- 일리덴 ]-5- 플루오로 -2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1- 일메틸 }-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00037
1-클로로-4-요오도-벤젠(시판됨) 및 3-{[(4-플루오로-페닐)-(3-페닐-프로피노일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 5와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300Hz, CDCl3): δppm 3.91(s,3H), 4.94(s, 2H), 6.25(dd,1H), 6.54(dd,2H), 6.75-6.80(m,1H), 7.10(d,2H), 7.33-7.54(m,8H), 7.94(d,1H), 7.98(s,1H).
실시예 19
3-{3-[1-(3,5- 다이클로로 - 페닐 )-1- 페닐 - 메트 -(E)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3- 다이하이드로 -인돌-1- 일메틸 }-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00038
1,3-다이클로로-5-요오도벤젠(시판됨) 및 3-{[페닐-(3-페닐-프로피노일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 5와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300Hz, CDCl3): δppm 3.92(s,3H), 4.95(s,2H), 6.47(d,1H), 6.65-6.78(m,2H), 7.13(t,2H), 7.33-7.43(m,8H), 7.52(d,1H), 7.93(d,1H), 8.01(s,1H).
실시예 20
3-{3-[1-(2,3- 다이클로로 - 페닐 )-1- 페닐 - 메트 -(E)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1- 일메틸 }-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00039
1,2-다이클로로-3-요오도벤젠(시판됨) 및 3-{[페닐-(3-페닐-프로피노일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 5와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δppm 8.00(s,1H), 7.92(d,1H), 7.33-7.54(m,9H), 7.23(dd,1H), 7.10(t,1H), 6.74(t,1H), 6.66(d,1H), 6.55(d, 1H), 4.95(s,2H), 3.90(s,3H).
실시예 21
4-{3-[1-(4- 클로로 - 페닐 )-1- 페닐 - 메트 -(E)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3- 다이하이드로 -인돌-1- 일메틸 }-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00040
1-클로로-4-요오도벤젠(시판됨) 및 4-{[페닐-(3-페닐-프로피노일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 5와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3,300MHz) δppm 7.97(d,1H), 7.25-7.43(m,12H), 7.07(dt,1H), 6.71(dt,1H), 6.61(d,1H), 6.54(d,1H), 4.97(s,2H), 3.89(s,3H).
실시예 22
3-{3-[1-(4- 클로로 - 페닐 )-1- 페닐 - 메트 -(E)- 일리덴 ]-5- 메톡시 -2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1- 일메틸 }-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00041
1-클로로-4-요오도벤젠(시판됨) 및 3-{[(4-메톡시-페닐)-(3-페닐-프로피노일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 5와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300Hz, CDCl3): δppm 3.49(s,3H), 3.91(s,3H), 4.92(s,2H), 6.10(dd,1H), 6.51(d,1H), 6.62(dd,1H), 7.25-7.50(m,11H), 7.93(d,1H), 7.99(s,1H).
실시예 23
3-{3-[1-(2- 브로모 - 페닐 )-1- 페닐 - 메트 -(E)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3- 다이하이드로 -인돌-1- 일메틸 }-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00042
1-브로모-2-요오도벤젠(시판됨) 및 3-{[페닐-(3-페닐-프로피노일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 5와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3,300MHz) δppm 8.01(s,1H), 7.93(d,1H), 7.71(d,1H), 7.30-7.53(m,11H), 7.04-7.09(m,2H), 6.62-7.04(m,3H), 6.42(d,1H), 6.02(d,1H), 4.88-5.05(m,2H), 3.91(s,3H).
실시예 24
3-{3-[1-(2- 클로로 -5- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1- 페닐 - 메트 -(E)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1- 일메틸 }-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00043
1-클로로-2-요오도-4-트라이플루오로메틸-벤젠(시판됨) 및 3-{[페닐-(3-페닐 프로피노일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 5와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3,300MHz) δppm 8.01(s,1H), 7.93(d,1H), 7.63-7.67(m,2H), 7.33-7.52(m,7H), 7.10(t,1H), 6.64-6.71(m,2H), 5.98(d,1H), 4.87-5.04(m,2H), 3.91(s,3H).
실시예 25
3-{3-[1-(4- 클로로 - 페닐 )-1- 페닐 - 메트 -(E)- 일리덴 ]-4- 플루오로 -2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1- 일메틸 }-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00044
1-클로로-4-요오도-벤젠(시판됨) 및 3-{[(3-플루오로-페닐)-(3-페닐-프로피노일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 5와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300Hz, CDCl3): δppm 4.97(s,2H), 6.39-6.51(m,2H), 7.25-7.45 (m,11H), 7.53(d,1H), 7.99(d,1H), 8.00(s,1H).
실시예 26
3-{3-[1-(4- 클로로 - 페닐 )-1- 페닐 - 메트 -(E)- 일리덴 ]-6- 플루오로 -2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1- 일메틸 }-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00045
1-클로로-4-요오도-벤젠(시판됨) 및 3-{[(3-플루오로-페닐)-(3-페닐-프로피노일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 5와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300Hz, CDCl3): δppm 3.90(s,3H), 4.96(s,2H), 6.48(d,1H), 7.10(d,1H), 7.19(d,1H), 7.31-7.50(m,11H), 7.94(d,1H), 7.98(s,1H).
실시예 27
3-{3-[1-(3- 브로모 - 페닐 )-1- 페닐 - 메트 -(E)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3- 다이하이드로 -인돌-1- 일메틸 }-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00046
1-브로모-3-요오도벤젠(시판됨) 및 3-{[페닐-(3-페닐-프로피노일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 5와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3,300MHz) δppm 8.01(s,1H), 7.93(d,1H), 7.31-7.61(m,11H), 7.08(t,1H), 6.64-6.73(m,2H), 6.44(d,1H), 4.95(s,2H), 3.91(s,3H).
실시예 28
3-{3-[1-(2- 메틸설판일 - 페닐 )-1- 페닐 - 메트 -(E)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1- 일메틸 }-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00047
1-요오도-2-메틸설판일-벤젠(시판됨) 및 3-{[페닐-(3-페닐-프로피노일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 5와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300Hz, CDCl3): δppm 2.31(s,3H), 3.90(s,3H), 5.00(dd,2H), 6.03(d,1H), 6.60-6.64(m,2H), 7.04(t,1H), 7.26-7.30 (m,2H), 7.33-7.56(m,9H), 7.95(d,1H), 8.01(s,1H).
실시예 29
3-{7- 클로로 -3-[1-(4- 클로로 - 페닐 )-1- 페닐 - 메트 -(E)- 일리덴 ]-5- 플루오로 -2-옥소-2,3- 다이하이드로 -인돌-1- 일메틸 }-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00048
1-클로로-4-요오도-벤젠(시판됨) 및 3-{[(2-클로로-4-플루오로-페닐)-(3-페닐-프로피노일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 5와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300Hz, CDCl3): δppm 3.90(s,3H), 5.38(s,2H), 6.01(dd,1H), 6.80(d,1H), 7.27-7.40(m,9H), 7.45-7.50(m,3H), 7.92(m,2H).
실시예 30
3-{2-옥소-3-[1- 페닐 -1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 메트 -(E)- 일리덴 ]-2,3-다이하이드로-인돌-1- 일메틸 }-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00049
1-요오도-3-트라이플루오로메틸-벤젠(시판됨) 및 3-{[페닐-(3-페닐-프로피노일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 5와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3,300MHz) δppm 8.01(s,1H), 7.95(d,1H), 7.72(d,1H), 7.50-7.63(m,3H), 7.36-7.42(m,4H), 7.08(t,1H), 6.64-6.68(m,2H), 6.42(d,1H), 4.96(s,2H), 3.91(s,3H).
실시예 31
3-{2-옥소-3-[1- 페닐 -1-(4- 설파모일 - 페닐 )- 메트 -(E)- 일리덴 ]-2,3-다이하이드로-인돌-1- 일메틸 }-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00050
4-요오도-벤젠설폰아미드(시판됨) 및 3-{[페닐-(3-페닐-프로피노일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 5와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300Hz, CDCl3): δppm 3.90(s,3H), 4.95(s,2H), 5.02(s,2H), 6.41(d,1H), 6.65-6.71(m,2H), 7.09(t,1H), 7.26-7.33(m,2H), 7.35-7.42(m,6H), 7.58-7.60(m,3H), 7.99(d,1H), 8.07(s,1H).
실시예 32
3-{3-[1-(2- 메탄설폰일 - 페닐 )-1- 페닐 - 메트 -(E)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3- 다이하이드로 -인돌-1- 일메틸 }-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00051
1-요오도-2-메탄설폰일-벤젠(시판됨) 및 3-{[페닐-(3-페닐-프로피노일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 5와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300Hz, CDCl3): δppm 1.89(s,1.5H), 2.50(s,1.5H), 3.90(s,3H), 4.98(dd,2H), 5.98(dd,1H), 6.65-6.68(m,2H), 7.07(m,1H), 7.35-7.58(m,8H), 7.61 (t,1H), 7.78(t,1H), 7.99(d,1H), 8.02(d,1H), 8.20(d,1H).
실시예 33
3-{2-옥소-3-[1- 페닐 -1-티오펜-3-일- 메트 -(E)- 일리덴 ]-2,3- 다이하이드로 -인돌-1- 일메틸 }-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00052
3-요오도-티오펜(시판됨) 및 3-{[페닐-(3-페닐-프로피노일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 5와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300Hz, CDCl3): δppm 3.91(s,3H), 4.96(s,2H), 6.65(d,1H), 6.76-6.2(m,2H), 7.06-7.11(m,2H), 7.33-7.43(m,8H), 7.50(d,1H), 7.9(d,1H), 8.01(s,1H).
실시예 34
3-{3-[1-(4- 클로로 - 페닐 )-1- 페닐 - 메트 -(Z)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3- 다이하이드로 -인돌-1- 일메틸 }-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00053
1-클로로-4-요오도-벤젠(시판됨) 및 3-{[페닐-(3-페닐-프로피노일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 5와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300Hz, CDCl3): δppm 3.91(s,3H), 4.96(s,2H), 6.42(d,1H), 6.63-6.66(m,2H), 7.06(t,1H), 7.33-7.52(m,11H), 7.92(d,1H), 8.01(s,1H).
실시예 35
3-{3-[1-(4- 클로로 - 페닐 )-1-(4-트라이플루오로메틸- 페닐 )- 메트 -(Z)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1- 일메틸 }-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00054
1-요오도-4-트라이플루오로메틸-벤젠(시판됨) 및 3-({[3-(4-클로로-페닐)-프로피노일]-페닐-아미노}-메틸)-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 5와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(300Hz, CDCl3): δppm 3.91(s,3H), 4.96(s,2H), 6.37(d,1H), 6.66-6.71(m,2H), 7.08(t,1H), 7.26-7.52(m,9H), 7.73(d,2H), 7.94(d,1H), 8.01(s,1H).
실시예 36
(4-{3-[1-(4- 클로로 - 페닐 )-1- 페닐 - 메트 -(E)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1- 일메틸 }- 페녹시 )-아세트산 에틸 에스테르
Figure pct00055
1-클로로-4-요오도-벤젠(시판됨) 및 (4-{[페닐-(3-페닐-프로피노일)-아미노]-메틸}-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 5와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300Hz, CDCl3): δppm 1.28(t,3H), 4.26(q,2H), 4.57(s,2H), 4.84(s,2H), 6.51(d,1H), 6.67-6.71(m,2H), 6.83(d,2H), 7.08(t,1H), 7.24-7.42(m,11H).
실시예 37
3-{3-[1-(4- 클로로 - 페닐 )-1- 페닐 - 메트 -(E)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3- 다이하이드로 -인돌-1- 일메틸 }-N- 아이소프로필 - 벤즈아미드
Figure pct00056
1-클로로-4-요오도-벤젠(시판됨) 및 N-아이소프로필-3-{[페닐-(3-페닐-프로피노일)-아미노]-메틸}-벤즈아미드를 출발 물질로 하여 실시예 5와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3,300MHz) δppm 7.74(s,1H), 7.60(d,1H), 7.26-7.43(m,10H), 7.07(dt,2H), 6.70(t,1H), 6.68(d,1H), 6.53(d,1H), 5.99(d,1H), 4.94(s,2H), 4.26(m,1H), 1.26(s,3H), 1.24(s,3H).
실시예 38
6-{3-[1-(4- 클로로 - 페닐 )-1- 페닐 - 메트 -(E)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3- 다이하이드로 -인돌-1- 일메틸 }-니코틴산 메틸 에스테르
Figure pct00057
1-클로로-4-요오도-벤젠(시판됨) 및 6-{[페닐-(3-페닐-프로피노일)-아미노]-메틸}-니코틴산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 5와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300Hz, CDCl3): δppm 3.93(s,3H), 5.10(s,2H), 6.54(d,1H), 6.57-6.75(m,2H), 7.08(t,1H), 7.28-7.44(m,10H), 8.20(d,1H), 9.16(s,1H).
실시예 39
2-{3-[1-(4- 클로로 - 페닐 )-1- 페닐 - 메트 -(E)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1- 일메틸 }-티아졸-4- 카복실산 에틸 에스테르
Figure pct00058
1-클로로-4-요오도-벤젠(시판됨) 및 2-{[페닐-(3-페닐-프로피노일)-아미노]-메틸}-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르를 출발 물질로 하여 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300Hz, CDCl3): δppm 1.39(t,3H), 4.44(q,2H), 5.27(s,2H), 6.58(d,1H), 6.78(t,1H), 6.88(d,1H), 7.13(t,1H), 7.31-7.43(m,9H), 8.10(s,1H).
실시예 40
3-[1-(4- 클로로 - 페닐 )-1- 페닐 - 메트 -(E)- 일리덴 ]-1-(4- 메톡시 -벤질)-1,3- 다이하이드로 -인돌-2-온
Figure pct00059
1-클로로-4-요오도-벤젠(시판됨) 및 3-페닐-프로핀산 (4-메톡시-벤질)-페닐-아미드를 출발 물질로 하여 실시예 5와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300Hz, CDCl3): δppm 3.77(s,3H), 4.88(s,2H), 6.53(d,1H), 6.67-6.71(m,2H), 6.80(dd,1H), 6.85-6.90(m,2H), 7.07(t,1H), 7.19-7.43(m,10H).
실시예 41
3-[1-(4- 클로로 - 페닐 )-1- 페닐 - 메트 -(E)- 일리덴 ]-1-(3,4,5- 트라이하이드로옥시 -벤질)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온; 및
실시예 42
3-[1-(4- 클로로 - 페닐 )-1- 페닐 - 메트 -(Z)- 일리덴 ]-1-(3,4,5- 트라이하이드로옥시 -벤질)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온
Figure pct00060
3- 페닐 - 프로핀산 페닐 -(3,4,5- 트라이메톡시 -벤질)-아미드
3-페닐-프로핀산 페닐아미드(951.4 mg, 4.3 mmol), 5-브로모메틸-1,2,3-트라이메톡시-벤젠(1.35 g, 5.16 mmol), 및 Cs2CO3(2.1 g, 6.45 mmol)를 DMF(20 ml)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 감압하에 농축시켰다. 용리제로 헥산-EtOAc(6:1 및 이어서 4:1)를 사용하여 실리카 젤 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 3-페닐-프로핀산 페닐-(3,4,5-트라이메톡시-벤질)-아미드 1.03 g(65%)을 제공하였다.
3-[1-(4- 클로로 - 페닐 )-1- 페닐 - 메트 -(E)- 일리덴 ]-1-(3,4,5- 트라이메톡시 -벤질)-1,3- 다이하이드로 -인돌-2-온 및 3-[1-(4- 클로로 - 페닐 )-1- 페닐 - 메트 -(Z)- 일리덴 ]-1-(3,4,5- 트라이메톡시 -벤질)-1,3- 다이하이드로 -인돌-2-온
실온에서 THF(5 ml) 중의 3-페닐-프로핀산 페닐-(3,4,5-트라이메톡시-벤질)-아미드(401.5 mg, 1 mmol)의 용액에 팔라듐(II) 아세테이트(11.2 mg, 0.05 mmol), 트라이페닐포스핀(26.2 mg, 0.1 mmol), 1-클로로-4-요오도벤젠(262.3mg, 1.1 mmol) 및 불화세슘(456 mg, 3 mmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤 대기 하에 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물로 급냉시킨 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 용리제로 (헥산/에틸 아세테이트 = 5/1)을 사용하여 실리카 젤 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-1-(3,4,5-트라이메톡시-벤질)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 및 3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(Z)-일리덴]-1-(3,4,5-트라이메톡시-벤질)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온의 혼합물을 수득하였다(수율 317 mg(62%)).
3-[1-(4- 클로로 - 페닐 )-1- 페닐 - 메트 -(E)- 일리덴 ]-1-(3,4,5- 트라이하이드록시 -벤질)-1,3- 다이하이드로 -인돌-2-온 및 3-[1-(4- 클로로 - 페닐 )-1- 페닐 - 메트 -(Z)-일리 덴 ]-1-(3,4,5- 트라이하이드록시 -벤질)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온
실온에서 다이클로로메텐(5 ml) 중의 3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-1-(3,4,5-트라이메톡시-벤질)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 및 3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(Z)-일리덴]-1-(3,4,5-트라이메톡시-벤질)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(317mg, 0.62 mmol)의 용액에 삼브롬화붕소(CH2Cl2 중의 1M, 3 ml)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 얼음 물에 부어 급냉시킨 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 용리제로 (헥산/에틸 아세테이트 = 1/1)을 사용하여 실리카 젤 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-1-(3,4,5-트라이하이드록시-벤질)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(60 mg)[1H NMR(300Hz, CDCl3): δppm 4.66(s,2H), 5.60(b,1H),6.31(s,2H), 6.56(d,1H), 6.67-6.82(m,2H), 7.00-7.23(m,8H), 7.38 (d,2H)] 및 3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(Z)-일리덴]-1-(3,4,5-트라이하이드록시-벤질)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(40 mg)을 수득하였다[1H NMR (300Hz, CDCl3): δppm 4.72(s,2H), 5.33(b,1H), 6.05(b,1H), 6.40(s,2H), 6.44(d,1H), 6.67(t,1H), 6.82(d,1H), 7.00(d,2H), 7.10-7.15(m,3H), 7.23-7.26 (m,2H), 7.37-7.46 (m,3H)].
실시예 43
3-[1-(4- 클로로 - 페닐 )-1- 페닐 - 메트 -(E)- 일리덴 ]-1-(4- 하이드록시 -벤질)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온
Figure pct00061
3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-1-(4-메톡시-벤질)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온을 출발 물질로 하여 실시예 41과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300Hz, CDCl3): δppm 4.81(s,2H), 6.51(d,1H), 6.53-6.74(m, 4H), 7.08-7.11(m,3H), 7.24-7.42(m,9H).
실시예 44
3-{3-[1-(4- 클로로 - 페닐 )-1- 페닐 - 메트 -(E)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1- 일메틸 }-벤조산
Figure pct00062
3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르(94 mg, 0.2 mmol)를 THF(2 ml) 및 물(2 ml) 에 용해시키고 LiOH.H2O(42 mg, 1 mmol)를 1회 분량으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, pH=3으로 산성화시켰다. 제조용 HPLC에 의해 정제하여 3-((3-((4-클로로페닐)(페닐)메트-(E)-일렌)-2-옥소인돌린-1-일)메틸)벤조산을 밝은 황색 분말로서 제공하였다(수율 30 mg(70%)). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δppm 8.06(s,1H), 7.99(d,1H), 7.55(d,1H), 7.29-7.43(m,10H), 7.09(t,1H), 6.74-6.65(m,2H), 6.55(d,1H).
실시예 45
3-{3-[1-(4- 플루오로 - 페닐 )-1- 페닐 - 메트 -(E)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3- 다이하이드로 -인돌-1- 일메틸 }-벤조산
Figure pct00063
3-{3-[1-(4-플루오로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 44와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3,300MHz) δppm 8.07(s,1H), 8.00(d,1H), 7.56(d,1H), 7.33-7.48(m,8H), 7.07-7.17(m,3H), 6.66-6.74(m,2H), 6.52(d,1H), 4.99(s,2H).
실시예 46
3-{3-[1-(4- 메톡시 - 페닐 )-1- 페닐 - 메트 -(E)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1- 일메틸 }-벤조산
Figure pct00064
3-{3-[1-(4-메톡시-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 44와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3,300MHz) δppm 8.07(s,1H), 8.00(d,1H), 7.55(d,1H), 7.26-7.38(m,8H), 7.07(m,1H), 6.94(m,2H), 6.65-6.71(m,3H), 4.98(s,2H), 3.88(s,3H).
실시예 47
3-{3-[1-(4- 클로로 - 페닐 )-1-(2- 메톡시 - 페닐 )- 메트 -(Z)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1- 일메틸 }-벤조산
Figure pct00065
3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-(2-메톡시-페닐)-메트-(Z)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 44와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δppm 8.04(s,1H), 7.99(d,1H), 7,54(d,1H), 7.32-7.44(m,6H), 7.07-7.15(m,2H), 6.93-7.01(m,2H), 6.73(t,1H), 6.64(t,2H), 4.95(dd,2H), 3.90(s,3H), 3.72(s,3H).
실시예 48
3-{2-옥소-3-[1- 페닐 -1-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 메트 -(E)- 일리덴 ]-2,3-다이하이드로-인돌-1- 일메틸 }-벤조산
Figure pct00066
3-{2-옥소-3-[1-페닐-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-메트-(E)-일리덴]-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 44와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300Hz, CDCl3): δppm 4.98(s,2H), 6.40(d,1H), 6.68(dd,2H), 7.10(t,1H), 7.35-7.55(m,9H), 7.71(d,2H), 7.99(d,1H), 8.07(s,1H).
실시예 49
3-{2-옥소-3-[1- 페닐 -1-(2- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )- 메트 -(E)- 일리덴 ]-2,3-다이하이드로-인돌-1- 일메틸 }-벤조산
Figure pct00067
3-{2-옥소-3-[1-페닐-1-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-메트-(E)-일리덴]-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 44와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300Hz, CDCl3): δppm 3.91(s,3H,), 5.96(s,2H), 6.37(d,1H), 6.64-6.72(m,2H), 7.07(dt,1H), 7.51-7.33(m,H), 7.70(d,2H) 7.93(d,1H), 8.01(s,1H).
실시예 50
3-{3-[1-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-1- 페닐 - 메트 -(E)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1- 일메틸 }-벤조산
Figure pct00068
3-{3-[1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 44와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δppm 8.07(s,1H), 8.01(d,1H), 7.56(d,1H), 7.34-7.45(m,6H), 7.22-7.28(m,3H), 7.11(dt,1H), 6.74(dt,1H), 6.68(d,1H), 6.53(d,1H), 4.98(s,2H).
실시예 51
3-{2-옥소-3-[1- 페닐 -1-(3,4,5- 트라이메톡시 - 페닐 )- 메트 -(E)- 일리덴 ]-2,3- 다이하이드로 -인돌-1- 일메틸 }-벤조산
Figure pct00069
3-{2-옥소-3-[1-페닐-1-(3,4,5-트라이메톡시-페닐)-메트-(E)-일리덴]-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 44와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300Hz, CDCl3): δppm 3.79(s,6H), 3.94(s,3H), 4.98(s,2H), 6.55(s,2H), 6.61-6.72(m,4H), 7.08(t,1H), 7.40-7.45(m,5H), 7.58(d,1H), 7.99(d,1H), 8.07(s,1H).
실시예 52
3-{3-[1-(3- 클로로 - 페닐 )-1- 페닐 - 메트 -(E)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3- 다이하이드로 -인돌-1- 일메틸 }-벤조산
Figure pct00070
3-{3-[1-(3-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 44와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3,300MHz) δppm 8.07(s,1H), 7.90(d, 1H), 7.56(d,1H), 7.26-7.50(m,10H), 7.09(t,1H), 6.66-6.70(m,2H), 6.45(d,1H), 4.98(s,2H).
실시예 53
3-{3-[1-(4- 클로로 - 페닐 )-1- 페닐 - 메트 -(E)- 일리덴 ]-5- 플루오로 -2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1- 일메틸 }-벤조산
Figure pct00071
3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 44와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300Hz, CDCl3): δppm 4.97(s, 2H), 6.26(dd,1H), 6.55(dd,2H), 6.77-6.80(m,1H), 7.10(d,2H), 7.33-7.48(m, 7H), 7.53(d,2H), 8.01(d,1H), 8.04(s,1H).
실시예 54
3-{3-[1-(3,5-다이 클로로 -페닐)-1-페닐- 메트 -(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산
Figure pct00072
3-{3-[1-(3,5-다이클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 44와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300Hz, CDCl3): δppm 4.96(s,2H), 6.48(d,1H), 6.65-6.78(m,2H), 7.13 (t,2H), 7.33-7.43 (m,8H), 7.56(d, 1H), 7.98(d,1H), 8.08(s,1H).
실시예 55
3-{3-[1-(2,3- 다이클로로 - 페닐 )-1- 페닐 - 메트 -(E)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3- 다이하이드로 -인돌-1- 일메틸 }-벤조산
Figure pct00073
3-{3-[1-(2,3-다이클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 44와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3,300MHz) δppm 8.07(s,1H), 8.01(d,1H), 7.33-7.57(m,9H), 7.22-7.26(m,1H), 7.12(t,1H), 6.75(t,1H), 6.68(d, 1H), 6.56(d,1H), 4.97(s,2H).
실시예 56
2-{3-[1-(4- 클로로 - 페닐 )-1- 페닐 - 메트 -(E)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3- 다이하이드로 -인돌-1- 일메틸 }-벤조산
Figure pct00074
2-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 44와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3,300MHz) δppm 8.10(d,1H), 7.32-7.48(m,11H), 7.18(d,1H), 7.11(t,1H), 6.75(t,1H), 6.65(d,1H), 6.58(d,1H), 5.39(s,2H).
실시예 57
4-{3-[1-(4- 클로로 - 페닐 )-1- 페닐 - 메트 -(E)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1- 일메틸 }-벤조산
Figure pct00075
4-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 44와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3,300MHz) δppm 8.05(d,2H), 7.29-7.44(m,11H), 7.09(t,1H), 6.72(t,1H), 7.29(d,1H), 6.59(d,1H), 4.98(s,2H), 3.89(s,3H).
실시예 58
3-{3-[1-(4- 클로로 - 페닐 )-1- 페닐 - 메트 -(E)- 일리덴 ]-5- 메톡시 -2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1- 일메틸 }-벤조산
Figure pct00076
3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-5-메톡시-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 44와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300Hz, CDCl3): δppm 3.49(s,3H), 4.95(s,2H), 6.10(dd,1H), 6.51(d,1H), 6.64(dd,1H), 7.25-7.45(m,10H), 7.54(d,1H), 8.00(d,1H), 8.05(s,1H).
실시예 59
6-{3-[1-(4- 클로로 - 페닐 )-1- 페닐 - 메트 -(E)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1- 일메틸 }-니코틴산
Figure pct00077
6-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-니코틴산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 44와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300Hz, CDCl3): δppm 5.19(s,2H), 6.56(d,1H), 6.58-6.77(m,2H), 7.09(t,1H), 7.28-7.44(m,10H), 8.30(d,1H), 9.26(s,1H).
실시예 60
3-{3-[1-(4- 클로로 - 페닐 )-1- 페닐 - 메트 -(E)- 일리덴 ]-4- 플루오로 -2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1- 일메틸 }-벤조산
Figure pct00078
3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-4-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 44와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300Hz, CDCl3): δppm 4.97(s,2H), 6.39-6.51(m,2H), 7.25-7.45(m,11H), 7.53(d,1H), 7.99(d,1H), 8.00(s,1H).
실시예 61
3-{3-[1-(4- 클로로 - 페닐 )-1- 페닐 - 메트 -(E)- 일리덴 ]-6- 플루오로 -2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1- 일메틸 }-벤조산
Figure pct00079
3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-6-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 44와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300Hz, CDCl3): δppm 4.88(s,2H), 6.40-6.429(m,1H), 7.08-7.10(m,1H), 7.20(d,1H), 7.31-7.38(m,10H), 7.42(d,1H), 7.90(d,1H), 7.94(s,1H).
실시예 62
3-{3-[1-(2- 메틸설판일 - 페닐 )-1- 페닐 - 메트 -(E)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3- 다이하이드로 -인돌-1- 일메틸 }-벤조산
Figure pct00080
3-{3-[1-(2-메틸설판일-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 44와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300Hz, CDCl3): δppm 2.31(s,3H), 5.00(dd,2H), 6.04(d,1H), 6.63 -6.64(m,2H), 7.07(t,1H), 7.26-7.30(m,2H), 7.33-7.46(m,6H), 7.58-7.60(m,2H), 7.99(d,1H), 8.07(s,1H).
실시예 63
3-{2-옥소-3-[1- 페닐 -1-피리딘-3-일- 메트 -(E)- 일리덴 ]-2,3-다이하이드로-인돌-1- 일메틸 }-벤조산
Figure pct00081
3-{2-옥소-3-[1-페닐-1-피리딘-3-일-메트-(E)-일리덴]-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 44와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300Hz, CDCl3): δppm 4.98(s,2H), 6.40(d,1H), 6.65-6.68(m,2H), 7.07(t,1H), 7.35-7.42(m,8H), 7.58(d,2H), 7.69(d,1H), 7.99(d,1H), 8.04(s,1H).
실시예 64
3-{3-[1-(2- 클로로 -5- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1- 페닐 - 메트 -(E)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3- 다이하이드로 -인돌-1- 일메틸 }-벤조산
Figure pct00082
3-{3-[1-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 44와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3,300MHz) δppm 8.06(s,1H), 8.00(d,1H), 7.40-7.67(m,10H), 7.11(t,1H), 6.66-6.72(m,2H), 5.98(d,1H), 4.89-5.06(m,2H), 3.91(s,3H).
실시예 65
3-{3-[1-(3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1- 페닐 - 메트 -(E)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1- 일메틸 }-벤조산
Figure pct00083
3-{3-[1-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 44와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3,300MHz) δppm 8.24(s,1H), 7.95-8.10(m,4H), 7.78-7.87(m,3H), 7.67(d,2H), 7.29-7.58(m,6H), 7.21(t,1H), 6.68-6.71(m,2H), 6.27(d,1H), 4.98(s,2H), 3.91(s,3H).
실시예 66
3-{2-옥소-3-[1- 페닐 -1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 메트 -(E)- 일리덴 ]-2,3-다이하이드로-인돌-1- 일메틸 }-벤조산
Figure pct00084
3-{2-옥소-3-[1-페닐-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-메트-(E)-일리덴]-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 44와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3,300MHz) δppm 8.08(s,1H), 8.01(d,1H), 7.72(d,1H), 7.64-7.56(m,4H), 7.35-7.54(m,4H), 7.10(dt,1H), 6.66-6.70(m,2H), 6.33(dd,1H), 4.98(s,2H).
실시예 67
3-{2-옥소-3-[1-페닐-1-(4-설파모일-페닐)- 메트 -(E)-일리덴]-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산
Figure pct00085
3-{2-옥소-3-[1-페닐-1-(4-설파모일-페닐)-메트-(E)-일리덴]-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 44와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300Hz, CDCl3): δppm 4.97(s,2H), 5.17(s,2H), 6.42(d,1H), 6.64 -6.71(m,2H), 7.08(t,1H), 7.26-7.60(m,11H), 7.97(s,1H), 8.00(s,1H).
실시예 68
3-{3-[1-(4- 클로로 -페닐)-1-페닐- 메트 -(Z)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산
Figure pct00086
3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(Z)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 44와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300Hz, CDCl3): δppm 4.96(s,2H), 6.42(d,1H), 6.63-6.66(m,2H), 7.06(t,1H), 7.33-7.52(m,11H), 7.92 (d,1H), 8.01(s,1H).
실시예 69
3-{3-[1-(4- 클로로 - 페닐 )-1-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 메트 -(Z)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1- 일메틸 }-벤조산
Figure pct00087
3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-메트-(Z)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 44와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300Hz, CDCl3): δppm 4.98(s,2H), 6.38(d,1H), 6.68-6.73(m,2H), 7.08(t,1H), 7.26-7.52(m,9H), 7.72(d,2H), 8.01(d,1H), 8.08(s,1H).
실시예 70
(4-{3-[1-(4- 클로로 - 페닐 )-1- 페닐 - 메트 -(E)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1- 일메틸 }- 페녹시 )-아세트산
Figure pct00088
(4-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 44와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300Hz, CDCl3): δppm 4.56(s,2H), 4.85(s,2H), 6.51(d,1H), 6.53-6.73(m, 2H), 6.83(d,2H), 7.08(t,1H), 7.24-7.42(m,11H).
실시예 71
3-{3-[1-(4- 아이소프로필 - 페닐 )-1- 페닐 - 메트 -(E)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1- 일메틸 }-벤조산
Figure pct00089
3-{3-[1-(4-아이소프로필-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 44와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300Hz, CDCl3): δppm 1.31(d,6H), 2.94-3.01(m,1H), 4.99(s,2H), 6.56(d,1H), 6.67(dd,2H), 7.08(t,1H), 7.27(s,4H), 7.38-7.42(m,6H), 7.51(d,1H), 7.99(d,1H), 8.08(s,1H)
실시예 72
3-{3-[1-(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )-1- 페닐 - 메트 -(E)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3- 다이하이드로 -인돌-1- 일메틸 }-벤조산
Figure pct00090
3-{3-[1-(3,4-다이플루오로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 44와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300Hz, CDCl3): δppm 4.97(s,2H), 6.51(d,1H), 6.71(m,2H), 7.08-7.26(m,4H), 7.34-7.43 (m,6H), 7.56(d,1H), 8.00(d,1H), 8.05(s,1H).
실시예 73
3-{3-[1-(4- 클로로 - 페닐 )-1- 페닐 - 메트 -(E)- 일리덴 ]-7- 플루오로 -2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1- 일메틸 }-벤조산
Figure pct00091
3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-7-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 44와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300Hz, CDCl3): δppm 5.13(s,2H), 6.32(d,1H), 6.63-6.67(m,1H), 6.82-6.89(dd,1H), 7.26-7.43 (m,10H), 7.59(d,1H), 7.99(d,1H), 8.08(s,1H).
실시예 74
3-{5- 클로로 -3-[1-(4- 클로로 -페닐)-1-페닐- 메트 -(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산
Figure pct00092
3-{5-클로로-3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 44와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300Hz, CDCl3): δppm 4.97(s,2H), 6.58(m,2H), 7.05 (dd,1H), 7.20(m,1H), 7.27-7.46 (m,9H), 7.52(d,1H),8.01(d,1H), 8.04(s,1H).
실시예 75
3-{3-[1-(2- 클로로 - 페닐 )-1- 페닐 - 메트 -(E)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산
Figure pct00093
3-{3-[1-(2-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 44와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3,300MHz) δppm 8.06(s,1H), 7.99(d,1H), 7.50-7.57(m,3H), 7.37-7.44(m,7H), 7.07(t,1H), 6.63-6.70(m,2H), 6.05(d,1H), 4.97(dd,2H).
실시예 76
2-{3-[1-(4- 클로로 - 페닐 )-1- 페닐 - 메트 -(E)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-티아졸-4- 카복실산
Figure pct00094
2-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-티아졸-4-카복실산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 44와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300Hz, CDCl3): δppm 5.27(s,2H), 6.59(d,1H), 6.78(t,1H), 6.87(d,1H), 7.15(t,1H), 7.31-7.43 (m,9H), 8.22(s,1H).
실시예 77
3-[3-(4- 메틸 -1- 페닐 - 펜트 -(Z)- 일리덴 )-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1- 일메틸 ]-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00095
CH2Cl2(8 ml) 중의 3-{[(2-요오도-페닐)-(3-페닐-프로피노일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르(100 mg, 0.2 mmol) 및 Ni(PPh3)2I2 (16 mg, 0.02 mmol)의 탈기된 환류 용액에 CH2Cl2(1 ml) 중의 3-메틸부틸아연 브로마이드(151 mg, 0.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 40℃에서 6시간 동안 교반한 후 용액을 실온으로 냉각시켰다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석시켰다. 유기층을 수성 HCl 용액(4%, 10 ml) 및 염수(3 x 10 ml)로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(3 x 10 ml)로 역 추출하였다. 결합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 여과 후, 용매를 감압하에 제거하고 잔여물을 용리제로 석유 에터-에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 젤 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 3-{3-[4-메틸-1-페닐-펜트-(Z)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르(24 mg, 28%)를 밝은 황색 고체로서 수득하고[1H NMR (300Hz, CDCl3): δppm 0.88(d,6H), 1.43-1.55(m,2H), 1.68-1.72(m,1H), 2.93-2.99(m,2H), 3.91(s,3H), 4.89(s,2H), 6.64 (d,1H), 7.05(t,1H), 7,15(t,1H), 7.28-7.38 (m,4H), 7.40- 7.47(m,3H),7.62(d,1H), 7.91(d,1H) , 7.95(s,1H)] 3-{3-[4-메틸-1-페닐-펜트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르(29 mg, 33%)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다[1H NMR (300Hz, CDCl3): δppm 0.88(d,6H), 1.36-1.44(m,2H), 1.64-1.68(m,1H), 3.33-3.38(m,2H), 3.91(s,3H), 5.04(s,2H), 6.01(d,1H), 6.58-6.61(m,2H), 6.96-7.02(t, 1H), 7.26-7.29(m,2H), 7.37 (t,2H), 7.43- 7.52(m,3H), 7.93(d,1H), 8.03(s,1H)].
실시예 78
3-{3-[3,3- 다이메틸 -1- 페닐 - 부트 -(Z)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3- 다이하이드로 -인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00096
3차-부틸아연 브로마이드(시판됨) 및 3-{[(2-요오도-페닐)-(3-페닐-프로피노일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 77과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300Hz, CDCl3): δppm 0.80(s,9H), 2.74(s,2H), 3.90(s,3H),5.67(s,2H), 6.98(t,1H), 7.12-7.52(m,10H), 7.93(d,1H), 8.03(s, 1H).
실시예 79
3-{3-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-1- 페닐 - 에트 -(Z)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3- 다이하이드로 -인돌-1- 일메틸 }-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00097
4-클로로-벤질아연 브로마이드(시판됨) 및 3-{[(2-요오도-페닐)-(3-페닐-프로피노일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 77과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300Hz, CDCl3): δppm 3.92 (s,3H), 4.73(s,2H), 5.07(s,2H), 5.99(d,1H), 6.58-6.65(m,2H), 7.08-7.20(m,7H), 7.37-7.43(m,4H), 7.52(d,1H), 7.93(d,1H), 8.06(s,1H).
실시예 80
3-{3-[3,3-다이메틸-1-페닐-부트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1- 일메틸 }-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00098
3차-부틸아연 브로마이드(시판됨) 및 3-{[(2-요오도-페닐)-(3-페닐-프로피노일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 77과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300Hz, CDCl3): δppm 0.91(s,9H), 3.48(s,2H), 3.90(s,3H), 5.03(s,2H), 6.22(d,1H), 6.56-6.62(m,2H), 6.98(t,1H), 7.36-7.50(m,7H), 7.92(d,1H), 8.02(s,1H).
실시예 81
3-[3-(4- 메틸 -1- 페닐 - 펜트 -(Z)- 일리덴 )-2-옥소-2,3- 다이하이드로 -인돌-1- 일메틸 ]-벤조산
Figure pct00099
3-{3-[4-메틸-1-페닐-펜트-(Z)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르(24 mg, 0.05 mmol)를 THF(1 ml) 및 물(1 ml)에 용해시키고 LiOH.H2O(14 mg, 0.33 mmol)를 1회 분량으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고 pH=3으로 산성화시켰다. 제조용 HPLC에 의해 정제하여 3-[3-(4-메틸-1-페닐-펜트-(Z)-일리덴)-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸]-벤조산 10 mg을 제공하였다. 1H NMR (300Hz, CDCl3): δppm 0.88(d,6H), 1.36-1.44(m,2H), 1.64-1.68(m,1H), 3.33-3.38(m,2H), 5.04(s,2H), 6.01(d,1H), 6.58-6.61 (m,2H), 6.96-7.02(t,1H), 7.26-7.29 (m,2H), 7.37 (t,2H), 7.43- 7.52(m,3H), 7.93(d,1H), 8.03(s,1H).
실시예 82
3-{3-[1-(4- 클로로 -벤질)-2- 메틸 - 프로프 -(Z)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3- 다이하이드로 -인돌-1- 일메틸 }-벤조산
Figure pct00100
3-{3-[1-(4-클로로-벤질)-2-메틸-프로프-(Z)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 81과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300Hz, CDCl3): δppm 1.14(d,6H), 3.62-3.71(m,1H), 4.577(s,2H), 5.018(s,2H), 6.82 (d,1H), 7.04(t,1H), 7.21-7.26(m,5H), 7.43(t,1H), 7.53(d,1H), 7.63(d,1H), 8.01(d,1H), 8.07(s,1H).
실시예 83
3-{3-[1-(4- 플루오로 - 페닐 )- 에틸리덴 ]-2-옥소-2,3- 다이하이드로 -인돌-1- 일메틸 }-벤조산
Figure pct00101
부트 -2-인산 (2- 요오도 - 페닐 )-아미드
다이클로로메탄(50 ml) 중의 2-요오도-페닐아민(10 g, 45.7 mmol) 및 부트-2-인산(4.6 g, 54.8 mmol)의 혼합물을 0oC로 냉각하였다. 그 후, 1,3-다이사이클로헥실카보다이이미드(14 g, 68.6 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 물(20 ml)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 농축시켜 조질의 생성물 부트-2-인산(2-요오도-페닐)-아미드(13.0 g, 100%)를 황색 고체로서 수득하고 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C10H8INO에 대한 MS 계산치: 285.1, 관측치: (ESI+) [(M+H)+] 286.0.
3-{[(2- 요오도 - 페닐 )-(1-옥소- 부트 -2-인일)-아미노]- 메틸 }-벤조산 메틸 에스테르
DMF(20 ml) 중의 부트-2-인산(2-요오도-페닐)-아미드(2.85 g, 10 mmol) 및 탄산세슘(4.89 g, 15 mmol)의 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 3-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르(2.52 g, 11 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 고체를 제거한 후, 여과액을 물로 처리하고 에터로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 농축시켜 잔여물을 수득하고, 잔여물을 용리제로 에틸 아세테이트/헥산 = 1:4를 사용하여 섬광 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 생성물 3-{[(2-요오도-페닐)-(1-옥소-부트-2-인일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 황색 고체(3.03, 70%)로서 제공하였다. C19H16INO3에 대한 MS 계산치: 433.3, 관측치: (ESI+) [(M+H)+] 434.1.
3-{3-[1-(4- 플루오로 - 페닐 )- 에틸리덴 ]-2-옥소-2,3- 다이하이드로 -인돌-1- 일메틸 }-벤조산 메틸 에스테르
THF 중의 3-{[(2-요오도-페닐)-(1-옥소-부트-2-인일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르(0.5 g, 1.15 mmol), 4-플루오로페닐보론산(0.32 g, 2.3 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐 (0.13 g, 0.115 mmol) 및 구리 티오펜-2-카복실산(0.46 g, 2.42 mmol)의 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거 한 후, 잔여물을 용리제로 에틸 아세테이트/헥산 = 1:5를 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제함으로써 생성물 3-{3-[1-(4-플루오로-페닐)-에틸리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르(0.28 g, 60%)를 황색 고체로서 제공하였다. C25H20FNO3에 대한 MS 계산치: 401.4, 관측치: (ESI+) [(M+H)+] 402.2.
3-{3-[1-(4-플루오로-페닐)-에틸리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1- 일메틸 }-벤조산
3-{3-[1-(4-플루오로-페닐)-에틸리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르(0.33 g, 0.82 mmol)의 용액을 THF 5 ml에 용해시켰다. 그 후 물(2.0 ml) 중의 수산화리튬(0.35 g, 8.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 12시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 제조용 HPLC의 2 ml DMF에 용해시켜 3-{3-[1-(4-플루오로-페닐)-에틸리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산을 황색 분말(100 mg)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.78 (s, 3 H) 5.06 (s, 2 H) 6.08 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.68 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.11 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 7.38 (t, J=8.84 Hz, 2 H) 7.43 - 7.51 (m, 1 H) 7.46 (dd, J=8.72, 5.68 Hz, 2 H) 7.60 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 13.03 (s, 1H). C24H18FNO3에 대한 MS 계산치: 387.4, 관측치: (ESI+) [(M+H)+] 388.2.
실시예 84
3-{3-[1-(4- 클로로 -페닐)-2-메틸-프로필리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1- 일메틸 }-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00102
1- 요오도 -2- 아이소시아네이토 -벤젠
0oC에서 다이클로로메탄(800 ml) 중의 2-요오도-페닐아민(30 g, 0.14 mol)의 용액에 트라이포스진(14.6 g, 49.3 mmol) 및 포화 중탄산 나트륨(544 ml)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 유기층을 염수(200 ml)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 제거한 후, 조질의 생성물 1-요오도-2-아이소시아네이토-벤젠(32.3 g, 96%)을 황색 오일로서 수득하여 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
4- 메틸 - 펜트 -2-인산(2- 요오도 - 페닐 )-아미드
0℃에서 THF(100 ml) 중의 3-메틸-부트-1-인(11 g, 0.16 mol)에 n-BuLi(헥산 중의 2.5M)(59 ml, 0.15 mol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 그 후 THF(100 ml) 중의 1-요오도-2-아이소시아네이토-벤젠(33 g, 0.14 mol)의 용액을 적가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 염수(100 ml)로 처리하고, 에터(200 ml)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 농축시켜 조질의 생성물 4-메틸-펜트-2-인산(2-요오도-페닐)-아미드(38 g, 90%)를 황색 오일로서 수득하고 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C12H12INO에 대한 MS 계산치: 313.1, 관측치: (ESI+) [(M+H)+] 314.0.
3-{[(2-요오도-페닐)-(4-메틸- 펜트 -2-이노일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르
DMF(170 ml) 중의 4-메틸-펜트-2-인산(2-요오도-페닐)-아미드(21 g, 67.1 mmol) 및 탄산세슘(33.0 g, 100.7 mmol)의 혼합물을 10분 동안 교반 하였다. 3-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르(16.9 g, 73.8 mmol)를 첨가하였다. 그 후 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 고체를 제거한 후, 여과액을 물로 처리하고 에터로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 농축시켜 잔여물을 수득하고 용리제로 에틸 아세테이트/헥산 = 1:4를 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제함으로써 생성물 3-{[(2-요오도-페닐)-(4-메틸-펜트-2-이노일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 황색 고체(15.9 g, 51%)로서 제공하였다. C21H20ClNO3에 대한 MS 계산치: 461.3, 관측치: (ESI+) [(M+H)+] 461.9.
3-{3-[1-(4- 클로로 - 페닐 )-2- 메틸 - 프로필리덴 ]-2-옥소-2,3- 다이하이드로 -인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르
THF(15 ml) 중의 3-{[(2-요오도-페닐)-(4-메틸-펜트-2-이노일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르(0.93 g, 2.02 mmol), 4-클로로페닐보론산(0.63 g, 4.04 mmol), 트라이페닐포스핀(53 mg, 0.202 mmol), 아세트산 팔라듐(23 mg, 0.10 mmol) 및 불화세슘(0.92 g, 6.06 mmol)의 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔여물을 용리제로 에틸 아세테이트/헥산 = 1:5를 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제함으로써 생성물 3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-2-메틸-프로필리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르(0.40 g, 44%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.10 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 3.91 (s, 3 H) 4.99 (dt, J=13.71, 6.92 Hz, 1 H) 5.06 (s, 2 H) 5.73 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.62 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.05 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.46 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.08 Hz, 3 H) 7.94 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 8.02 (s, 1 H) C27H24ClNO3에 대한 MS 계산치: 445.5, 관측치: (ESI+) [(M+H)+] 446.0.
실시예 85
3-{3-[2-메틸-1-페닐-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1- 일메틸 }-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00103
페닐보론산(시판됨) 및 3-{[(2-요오도-페닐)-(4-메틸-펜트-2-이노일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 84와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3,300MHz) δppm 8.04(s,1H), 7.94(d,1H), 7.48-7.53(m,3H), 7.39(t,1H), 7.15(dd,2H), 6.99(t,1H), 6.59-6.61(d,1H), 6.55(t,1H), 5.59(d,2H), 5.00-5.05(m,3H), 3.97(s,3H), 1.11(s,3H), 1.09(s,3H).
실시예 86
3-{3-[1-(4- 아세틸 -페닐)-2-메틸-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1- 일메틸 }-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00104
4-아세틸-페닐보론산(시판됨) 및 3-{[(2-요오도-페닐)-(4-메틸-펜트-2-이노일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 84와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3,300MHz) δppm 8.03-8.11(m,4H), 7.94(d,1H), 7.71(d,1H), 7.52(d,1H), 7.40(t,1H), 7.29(d,2H), 7.00(t,1H), 6.61(d,1H), 6.54(t,1H), 5.61(d,H), 5.02-5.07(m,3H), 3.90(s,3H), 2.70(s,3H), 1.19(d,3H), 1.17(d,3H).
실시예 87
3-{3-[1-(4- 클로로 - 페닐 )-1- 사이클로헥실 - 메트 -(E)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3- 다이하이드로 -인돌-1- 일메틸 }-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00105
4-클로로-페닐보론산(시판됨) 및 3-{[(3-사이클로헥실-프로피노일)-(2-요오도-페닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 84와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3,300MHz) δppm 8.02(s,1H), 7.93(d,1H), 7.47-7.51(m,13H), 7.39(t,1H), 7.10(d,2H), 7.01(t,1H), 6.59-6.63(m,2H), 5.71(d,2H), 5.02(s,2H), 4.62(t,1H), 3.91(s,3H), 1.44-1.76(m,6H), 1.01-1.18(m,4H).
실시예 88
3-{3-[2- 메틸 -1-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 프로프 -(E)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3-다 이하이 드로-인돌-1- 일메틸 }-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00106
4-트라이플루오로메틸-페닐보론산(시판됨) 및 3-{[(2-요오도-페닐)-(4-메틸-펜트-2-이노일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 84와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (DMSO,300MHz) δppm 7.90(s,1H), 7.79-7.86(m,2H), 7.58(d,1H), 7.48(t,1H), 7.42(d,1H), 7.09(t,1H), 7.00(d,1H), 6.89(d,1H), 6.65(t,1H), 5.65(d,1H), 5.03(s,2H), 4.84-4.93(m,1H), 3.57(s,3H), 0.96-1.06(dd,6H).
실시예 89
3-{3-[1-(4- 클로로 - 페닐 )-2- 하이드록시 -2- 메틸 - 프로프 -(Z)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3- 다이하이드로 -인돌-1- 일메틸 }-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00107
4-클로로-페닐보론산(시판됨) 및 3-{[(4-하이드록시-4-메틸-펜트-2-이노일)-(2-요오도-페닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 84와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.30 (s, 6 H) 3.83 (s, 3 H) 5.14 (s, 2 H) 5.43 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.68 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.12 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.51 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.58 - 7.65 (m, 4 H) 7.87 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H).
실시예 90
3-{3-[1-(4- 시아노 - 페닐 )-2- 하이드록시 -2- 메틸 - 프로프 -(Z)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3-다 이하이 드로-인돌-1- 일메틸 }-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00108
4-시아노-페닐보론산(시판됨) 및 3-{[(4-하이드록시-4-메틸-펜트-2-이노일)-(2-요오도-페닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 84와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.33 (s, 6 H) 3.85 (s, 3 H) 5.15 (s, 2 H) 5.35 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.68 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.15 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.48 - 7.55 (m, 1 H) 7.52 (d, J=7.58 Hz, 3 H) 7.62 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.05 (d, J=8.34 Hz, 2 H).
실시예 91
3-{3-[1-(4- 클로로 - 페닐 )-2,2- 다이메틸 - 프로프 -(Z)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3- 다이하이드로 -인돌-1- 일메틸 }-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00109
4-클로로-페닐보론산(시판됨) 및 3-{[(4,4-다이메틸-펜트-2-이노일)-(2-요오도-페닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 84와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δppm 1.38 (s, 9 H) 3.86 (s, 3 H) 4.83 (d, 2 H) 6.81 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.99(d, J=7.83 Hz, 2 H) 7.10 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.22 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.33 - 7.42 (m, 4 H) 7.84 - 7.88 (m, 2 H) 7.93 (d, J=7.83 Hz, 1 H).
실시예 92
3-{3-[1-(4-시아노-페닐)-2,2-다이메틸-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00110
4-시아노-페닐보론산(시판됨) 및 3-{[(4,4-다이메틸-펜트-2-이노일)-(2-요오도-페닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 84와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.35 (s, 9 H) 3.84 (s, 3 H) 5.07 (s, 2 H) 5.19 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.56 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.06 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.50 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.95 - 8.05 (m, 3 H).
실시예 93
3-{3-[1-(4- 클로로 -페닐)-2,2-다이메틸-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00111
4-클로로-페닐보론산(시판됨) 및 3-{[(4,4-다이메틸-펜트-2-이노일)-(2-요오도-페닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 84와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.36 (s, 9 H) 3.84 (s, 3 H) 5.07 (s, 2 H) 5.30 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.57 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.05 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.51 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.57 - 7.64 (m, 2 H) 7.87 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H).
실시예 94
3-{3-[1-(4- 클로로 - 페닐 )-2- 메틸 - 프로필리덴 ]-2-옥소-2,3- 다이하이드로 -인돌-1-일메틸}-벤조산
Figure pct00112
3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-2-메틸-프로필리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르(0.40 g, 0.90 mmol)의 용액을 THF 15 ml에 용해시켰다. 그 후, 물(3.0 ml) 중의 수산화리튬(0.38 g, 9.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 12시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 제조용 HPCL을 위하여 2 ml DMF에 용해시켜 3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-2-메틸-프로필리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산을 황색 분말(200 mg)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.00 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 4.90 - 4.99 (m, 1 H) 5.05 (s, 2 H) 5.59 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.64 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.10 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=8.34Hz, 2 H) 7.49 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.59 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=7.58 Hz, 1H) 7.92 (s, 1 H) 13.05 (s, 1 H). C26H22ClNO3에 대한 MS 계산치: 431.5, 관측치: (ESI+) [(M+H)+] 432.0.
실시예 95
3-{3-[1-(4- 시아노 - 페닐 )-2- 메틸 - 프로프 -(E)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3- 다이하이드로 -인돌-1- 일메틸 }-벤조산
Figure pct00113
3-{3-[1-(4-시아노-페닐)-2-메틸-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로인돌-1-일메틸} 벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 94와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.01 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 4.91 - 5.00 (m, 1 H) 5.05 (s, 2 H) 5.50 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.64 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.11 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=7.58 Hz, 3 H) 7.60 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 8.05 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 13.06 (br.s., 1 H).
실시예 96
6-{3-[1-(4- 클로로 - 페닐 )-2- 메틸 - 프로프 -(E)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3- 다이하이드로 -인돌-1- 일메틸 }-피리딘-2- 카복실산
Figure pct00114
6-{3-[1-(4-클로로-페닐)-2-메틸-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1일메틸}-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 94와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δppm 1.06 (d, 6 H) 4.92 - 5.01(m,1H) 5.23(s,2 H) 5.74(d,1 H) 6.64(t,1H) 6.87(d,1H) 7.08(t,1H) 7.22(d,2H) 7.45(d,1H) 7.59(d,2 H) 7.95(t,1H) 8.09(d,1H).
실시예 97
6-{3-[1-(4- 시아노 - 페닐 )-2- 메틸 - 프로프 -(E)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3- 다이하이드로 -인돌-1- 일메틸 }-피리딘-2- 카복실산
Figure pct00115
6-{3-[1-(4-시아노-페닐)-2-메틸-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로인돌-1-일메틸}-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 94와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δppm 1.06 (d, 6 H) 4.95 - 5.08 (m, 1 H) 5.25 (s, 2 H) 5.64 (d, 1 H) 6.63 (t, 1H) 6.89 (d, 1 H) 7.09 (t, 1 H) 7.46 (d, 3 H) 7.90 - 8.00 (m, 3 H) 8.09 (d, 1 H).
실시예 98
3-{3-[1-(4- 클로로 -페닐)-2,2-다이메틸-프로프-(Z)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산
Figure pct00116
3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-2,2-다이메틸-프로프-(Z)일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 94와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.32 (s, 9 H) 4.86 (s, 2 H) 6.95 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.13 (t, 1 H) 7.29 (t, 1 H) 7.38 - 7.42 (m, 2 H) 7.44 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 7.77 - 7.84 (m, 2 H) 7.88 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 13.01 (s, 1 H).
실시예 99
3-{3-[1-(4-시아노-페닐)-2,2-다이메틸-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산
Figure pct00117
3-{3-[1-(4-시아노-페닐)-2,2-다이메틸-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 94와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.35 (s, 9 H) 5.06 (s, 2 H) 5.19 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.57 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.07 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 7.41 - 7.51 (m, 3 H) 7.56 (d, 1 H) 7.84 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 8.03 (d, J=8.34 Hz, 2 H).
실시예 100
3-{3-[1-(4- 클로로 -페닐)-2,2-다이메틸-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산
Figure pct00118
3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-2,2-다이메틸-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 94와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.35 (s, 9 H) 5.06 (s, 2 H) 5.30 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.57 (t, 1 H) 6.88 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.06 (t, 1 H) 7.22 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.49 (t, 1 H) 7.54 - 7.63 (m, 3 H) 7.84 (d, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 12.97 (s, 1 H).
실시예 101
3-{3-[1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산
Figure pct00119
3-{3-[1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 94와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.01 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 4.87 - 4.99 (m, 1 H) 5.05 (s, 2 H) 5.54 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.63 (t, J=7.33 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 7.24 - 7.31 (m, 2 H) 7.40 (t, J=8.84 Hz, 2 H) 7.49 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 13.03 (s, 1 H).
실시예 102
6-{3-[1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-피리딘-2-카복실산
Figure pct00120
6-{3-[1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸} 피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 94와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.01 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 4.86 - 5.00 (m, 1 H) 5.16 (br. s., 2 H) 5.56 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.63 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.06 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 7.27 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=8.72 Hz, 2 H) 7.81 - 7.98 (m, 2 H).
실시예 103
3-{3-[2- 메틸 -1-피리딘-3-일- 프로프 -(E)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3- 다이하이드로 -인돌-1- 일메틸 }-벤조산
Figure pct00121
3-{3-[2-메틸-1-피리딘-3-일-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 94와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δppm 1.13 (t, J=7.71 Hz, 6 H) 5.01 - 5.14 (m, 1 H) 5.10 (s, 2 H) 5.59 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.62 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.11 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.47 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.84 (br. s., 1 H) 7.93 - 8.05 (m, 2 H) 7.96 (s, 1 H) 8.58 (br. s., 1 H) 8.85 (br. s., 1 H).
실시예 104
3-{3-[1-(4- 클로로 - 페닐 )-1- 사이클로헥실 - 메트 -(E)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3- 다이하이드로 -인돌-1- 일메틸 }-벤조산
Figure pct00122
3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-사이클로헥실-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 94와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3,300MHz) δppm 8.09(s,1H), 8.02(d,1H), 7.57(d,1H), 7.41-7.50(m,3H), 7.11(d,2H), 7.03(t,1H), 6.60-6.64(m,2H), 5.73(d,1H), 5.05(s,2H), 4.63(m,1H), 1.44-1.81(m,6H), 1.01-1.18(m,4H).
실시예 105
3-{3-[2- 메틸 -1-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 프로프 -(E)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3-다 이하이 드로-인돌-1- 일메틸 }-벤조산
Figure pct00123
3-{3-[2-메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 94와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3,300MHz) δppm 8.08(s,1H), 8.00(d,1H), 7.77(d,2H), 7.58(d,1H), 7.44(t,1H), 7.31(d,2H), 7.03(t,1H), 6.63(d,1H), 6.58(t,1H), 5.58(d,1H), 5.04-5.08(m,3H), 1.16(s,3H), 1.13(s,1H).
실시예 106
3-{3-[2- 메틸 -1-티오펜-3-일- 프로프 -(E)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3- 다이하이드로 -인돌-1- 일메틸 }-벤조산
Figure pct00124
3-{3-[2-메틸-1-티오펜-3-일-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 94와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3,300MHz) δppm 8.08(s,1H), 8.01(d,1H), 7.77(d,2H), 7.58(d,1H), 7.44(t,1H), 7.31(d,2H), 7.03(t,1H), 6.63(d,1H), 6.58(t,1H), 5.58(d,1H), 5.04-5.08(m,3H), 1.10(s,3H), 1.07(s,3H).
실시예 107
3-{5- 클로로 -3-[2- 메틸 -1-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 프로프 -(E)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3- 다이하이드로 -인돌-1- 일메틸 }-벤조산
Figure pct00125
3-{5-클로로-3-[2-메틸-1-(4-트라이플루오로메틸 페닐)-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 94와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300Hz, CDCl3): δppm 1.11(d,6H), 5.00-5.04(m,1H), 5.01(s,2H), 5.40(d,1H), 6.51(d,1H), 6.98(dd,1H), 7.28(d,2H), 7.42(t,1H), 7.56(m,1H), 7.81(d,2H), 8.01-8.04(m,2H).
실시예 108
3-{3-[1-(4- 아세틸 -페닐)-2-메틸-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산
Figure pct00126
3-{3-[1-(4-아세틸-페닐)-2-메틸-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 94와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3,300MHz) δppm 8.00-8.12(m,3H), 7.72(d,1H), 7.57(d,1H), 7.44(t,1H), 7.29(d,2H), 7.02(t,1H), 6.62(d,1H), 6.55(t,1H), 5.63(d,2H), 5.04(m,3H), 2.70(s,3H), 1.10(s,3H), 1.08(s,3H).
실시예 109
N-(3-{3-[1-(4- 클로로 - 페닐 )-2- 메틸 - 프로필리덴 ]-2-옥소-2,3- 다이하이드로 -인돌-1- 일메틸 }- 벤조일 )-메탄설폰아미드
Figure pct00127
다이클로로메탄(20 ml) 중의 3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-2-메틸-프로필리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산(0.22 g, 0.51 mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(0.20 g, 1.02 mmol), 메틸설폰아미드 (97 mg, 1.02 mmol), DMAP(12.2 mg, 0.10 mmol)의 혼합물을 72시간 동안 교반하였다. 유기 용액을 염수(10 ml)로 세척한 후 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 제거한 후, 잔여물을 제조용 HPLC를 위하여 DMF 2 ml에 용해시켜 생성물 N-(3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-2-메틸-프로필리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조일)-메탄설폰아미드(100 mg, 38%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.21 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 3.50 (s, 3 H) 5.00 - 5.12 (m, 1 H) 5.17 (s, 2H) 5.52 (s, 1 H) 5.84 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.75 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.17 (t, J=7.20 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.60 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.70 (d, J=7.83 Hz, 1H) 7.94 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.02 (s, 1 H). C27H25ClN2O4S에 대한 MS 계산치: 508.5, 관측치: (ESI+) [(M+H)+] 509.2.
실시예 110
N-(3-{3-[1-(4- 클로로 - 페닐 )-2,2- 다이메틸 - 프로프 -(E)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1- 일메틸 }- 벤조일 )- 메탄설폰아미드
Figure pct00128
3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-2,2-다이메틸-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산을 출발 물질로 하여 실시예 109와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δppm 1.44 (s, 9 H) 3.11 (s, 3 H) 5.05 (s, 2 H) 5.41 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.52 (t, 1 H) 6.74 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.00 (t, 1 H) 7.12 - 7.21 (m, 2 H) 7.30 - 7.39 (m, 2 H) 7.51 - 7.60 (m, 2 H) 7.89 - 7.97 (m, 1 H) 8.04 (s, 1 H).
실시예 111
N-(3-{3-[1-(4- 클로로 - 페닐 )-2,2- 다이메틸 - 프로프 -(Z)- 일리덴 ]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1- 일메틸 }- 벤조일 )- 메탄설폰아미드
Figure pct00129
3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-2,2-다이메틸-프로프-(Z)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산을 출발 물질로 하여 실시예 109와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.32 (s, 9 H) 3.34(s, 3 H) 4.84(s, 2 H) 6.93 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.12 (t, J=7.33 Hz, 1 H) 7.27 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 7.37 - 7.47 (m, 4 H) 7.78 - 7.85 (m, 2 H) 7.88 (d, J=8.08 Hz, 1 H).
실시예 112
AMPK 및 ACC 인산화반응 분석에 의한 AMPK 조절자의 평가
본 방법은 웨스턴 블롯(Western blot) 분석을 이용하여 L6 세포주에서의 내인성 발현과 AMP-활성화 단백질 키나아제(AMPK) 및 아세틸 CoA 카복실라제(ACC)의 인산화반응을 평가한다. 이는 작은 분자의 AMPK 조절자의 효력 및 효능을 결정하는데 이용된다.
L6 세포(ATCC)를 10% 소태아 혈청(FBS, Hyclone)으로 DMEM(고혈당, Gibco, BRL)에서 배양하고 유지시킨다. 분석에서, 세포를 10 cm 접시 위에 10 ml로 플레이트 당 3x106으로 도말하고 이들은 24시간 내에 70 내지 80%의 서브융합에 도달한다. 세포는 AMPK 조절자로 처리되기 전까지 하룻밤 동안 고갈된 혈청이다. 화합물 농도는 전형적으로 0 내지 100 μM 범위 내이고 세포를 1 내지 4시간 동안 처리한다. 배양이 완료되면, 배지를 흡입하고 세포층을 조심스럽게 2 ml의 빙냉 PBS로 씻어낸다. 150 mM NaCl, 5 mM EDTA, 2 mM EGTA, 25 mM NaF, 2 mM Na3VO4, 페파블록(Pefabloc) 1 mg/ml, 1% 트리톤(Triton) X-100, 및 로슈(Roche) 완전 프로테아제 억제제 정제를 함유하는 500 μl의 용균 완충제를 가하고 10분간 얼음에서 배양시킨다. 세포 용해물을 수집하고 이어서 4℃에서 10분 동안 12,000 rpm에서 원심분리한다. 상청액을 모아 이들의 단백질 농도를 퀵 스타트 브래드포드 단백질 정량화 킷(바이오-레드)(Quick Start Bradford protein quantification kit(Bio-Rad))을 사용하여 결정한다. 40 μg을 7.5% SDS-PAGE 분석을 위해 로딩하고 이어서 표준 과정에 따라 PVDF 막에 블롯팅한다. 상기 막을 교반 하에 실온에서 1시간 동안 블로킹(blocking) 완충제(5% 무지방 우유)로 처리한다. 포스포-AMPK 및 포스포-ACC의 수준을, 4℃에서 하룻밤 동안 블롯을 배양함으로써 제 1의 항체로서 포스포-AMPKα(Thr172)(40H9) 토끼 mAb(세포 신호화) 및 포스포-아세틸 CoA 카복실라제(Ser79) 항체(세포 신호화)를 사용하여 결정한다. 블롯을 떼어내고 아세틸 CoA 카복실라제(C83B10) 토끼 mAb(세포 신호화), AMPKα(23A3) 토끼 mAb(세포 신호화), 및 β-엑틴 항체(세포 신호화)를 사용하여 다시 검출하여 ACC, AMPK 및 β-엑틴 각각의 전체 단백질 수준을 결정한다. 블롯에 있는 각각의 단백질 밴드를 ECL 플러스 웨스턴 블롯팅 검출 킷(아메르쉠)(Plus Western blotting detection kit)(Amersham)을 통하여 가시화하고 스캔 분석에 의해 정량화한다. 최대 활성 효과의 절반을 나타내는 활성제 농도로서 정의되는 EC50 값, 및 무한 활성제 농도에서의 최대 활성 효과로서 정의되는 Emax를 반정량적으로 결정하고 기록한다.
화학식 I의 모든 화합물은 전술한 AMPK 및 ACC 인산화반응 분석에서 활성이다.
실시예 113
신틸레이션 근접 분석
효소 제조
재조합 인간 AMPK α1β1γ1, α2β1γ1 또는 AMPK α 서브유닛 절단 α1(1-335), α1(1-394) 및 α2(1-394)를 상기 기술한 바와 같이 구축하고, 발현하고 정제하였다(문헌([Pang, T., Zhang, Z.S., Gu, M., Qiu, B.Y., Yu, L.F., Cao, P.R., Shao, W., Su, M.B., Li, J.Y., Nan, F.J., and Li, J. (2008)]). 토끼 간 AMPK 헤테로트라이머(heterotrimer) 효소를 업스테이트(Upstate, 미국 매사추세츠주 발레리카 소재)로부터 얻었다.
신틸레이션 근접 분석
신틸레이션 근접 분석(SPA)을 실험하기 전에, 200 nM 재조합 AMPK 단백질(α1β1γ1, α2β1γ1, α1(1-335), α1(1-394) 또는 α2(1-394))을 상기 기술한 바와 같이 완전히 인산화하였다(문헌[Pang et al., 2008]). SPA 반응을 20 mM Tris-HCl pH 7.5, 5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 2 μM 바이오틴-SAMS, 2 μM ATP, 0.2 μCi/웰 [γ-33P]ATP, 및 다양한 양의 활성제를 함유하는 50 μl의 최종 부피로 96-웰 플레이트에서 수행하였다. 상기 반응은 50 nM 재조합 AMPK 단백질을 반응 용액에 첨가함으로써 시작되었고 30℃에서 2시간 동안 배양하였다. 이 후, 반응은 웰 당 80 μg의 스트렙테비딘(streptavidin)으로 코팅된 SPA 비드, 50 mM EDTA, pH 7.5인 PBS 중의 0.1% 트리톤(Triton) X-100을 함유하는 40 μl 정지액을 첨가함으로써 종료되고 1시간 동안 배양하였다. 마지막으로, 2.4 M CsCl, 50 mM EDTA, 및 PBS(pH 7.5) 중의 0.1% 트리톤(Triton) X-100을 함유하는 160 ul 현탁액을 반응 용액에 첨가하여 완전하게 SPA 비드를 고정시켰다. 형성된 생성물의 양의 계산을 위해 30분 이후에 월렉 마이크로베타 플레이트 카운터(펄킨엘머)(Wallac MicroBeta plate counter)(PerkinElmer)로 SPA 신호를 결정하였다. 2시간 내에 형성된 생성물의 양을 활성제 농도에 대하여 도식화하고 최대 효소 활성의 50%를 요구하는 활성제의 유효 농도(EC50)를 결정하였다.
상기 정의된 화합물은 0.5 μM 내지 50 μM, 바람직하게는 0.5 μM 내지 10 μM, 특히 바람직하게는 0.5 μM 내지 1 μM의 EC50 값을 갖는다. 상기 결과는 전술한 신틸레이션 근접 분석(μM은 마이크로몰랄을 의미한다)을 사용하여 얻었다.
화학식 I의 대표적인 화합물의 EC50을 하기 표에 나타내었다.
[표 1]
Figure pct00130
Figure pct00131
실시예 A
화학식 I의 화합물을 본질적으로 하기 조성의 정제 제조를 위한 활성 성분으서 공지된 방식으로 사용할 수 있다.
Figure pct00132
실시예 B
화학식 I의 화합물을 본질적으로 하기 조성의 캡슐 제조를 위한 활성 성분으로서 공지된 방식으로 사용할 수 있다.
Figure pct00133

Claims (27)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
    화학식 I
    Figure pct00134

    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐, 알콕시, 시아노, 할로알킬, 알킬설판일, 아미노설폰일,알킬설폰일, 할로알콕시 또는 알킬카본일이고;
    R2는 수소, 할로겐, 알콕시, 시아노, 할로알킬, 알킬설판일, 아미노설폰일,알킬설폰일, 할로알콕시 또는 알킬카본일이고;
    R3는 수소, 할로겐, 알콕시, 시아노, 할로알킬, 알킬설판일, 아미노설폰일,알킬설폰일, 할로알콕시 또는 알킬카본일이고;
    R4는 수소, 할로겐, 알콕시, 시아노, 할로알킬, 알킬설판일, 아미노설폰일,알킬설폰일, 할로알콕시 또는 알킬카본일이고;
    R5는 알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 페닐알킬, 할로페닐알킬, 페닐,치환된 페닐, 티오페닐 또는 피리딘일이고, 상기 치환된 페닐은 알킬, 알콕시, 할로겐, 시아노, 할로알킬, 알킬설판일, 아미노설폰일, 알킬설폰일, 할로알콕시 및 알킬카본일로부터 독립적으로 선택된 한 개 내지 세 개의 치환기로 치환된 페닐이고;
    R6는 알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 페닐알킬, 할로페닐알킬, 페닐,치환된 페닐, 티오페닐 또는 피리딘일이고, 상기 치환된 페닐은 알킬, 알콕시, 할로겐, 시아노, 할로알킬, 알킬설판일, 아미노설폰일, 알킬설폰일, 할로알콕시 및 알킬카본일로부터 독립적으로 선택된 한 개 내지 세 개의 치환기로 치환된 페닐이되;
    R5 및 R6는 둘 다 동시에 메톡시페닐이 아니고;
    R7은 치환된 페닐, 피리딘일, 치환된 피리딘일, 티아졸일, 치환된 티아졸일 또는 카복시이고, 상기 치환된 페닐은 알킬, 하이드록시, 알콕시, 카복시, 알콕시카본일알킬, 알킬아미노카본일, 카복시알콕시, 알콕시카본일, 알콕시카본일알콕시 및 알킬설폰일아미노카본일로부터 독립적으로 선택된 한 개 내지 세 개의 치환기로 치환된 페닐이고, 상기 치환된 피리딘일 및 치환된 티아졸일은 알콕시카본일 또는 카복시로 치환된 피리딘일 및 티아졸일이되;
    R5 및 R6 중 하나는 페닐이고 다른 하나는 페닐, 메틸페닐 또는 알콕시페닐인 경우, R7은 알콕시카본일페닐이고;
    n은 0 또는 1이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소, 할로겐 또는 알콕시인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 수소, 플루오로 또는 클로로인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 수소, 할로겐 또는 알콕시인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 수소 또는 플루오로인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 수소, 할로겐 또는 알콕시인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 수소, 플루오로, 클로로 또는 메톡시인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 수소, 할로겐 또는 알콕시인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 수소 또는 플루오로인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 알킬, 할로페닐알킬, 페닐, 치환된 페닐, 티오페닐 또는 피리딘일이고, 상기 치환된 페닐은 알킬, 알콕시, 할로겐, 시아노, 할로알킬, 알킬설판일, 아미노설폰일, 알킬설폰일, 할로알콕시 및 알킬카본일로부터 독립적으로 선택된 한 개 내지 세 개의 치환기로 치환된 페닐인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 할로페닐 또는 시아노페닐인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 클로로페닐 또는 시아노페닐인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6가 알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 페닐 또는 할로페닐인 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6가 알킬 또는 페닐인 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6가 아이소프로필 또는 페닐인 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 치환된 페닐, 치환된 피리딘일, 치환된 티아졸일 또는 카복시이고, 상기 치환된 페닐은 알킬, 하이드록시, 알콕시, 카복시, 알콕시카본일알킬, 알킬아미노카본일, 카복시알콕시, 알콕시카본일, 알콕시카본일알콕시 및 알킬설폰일아미노카본일로부터 독립적으로 선택된 한 개 내지 세 개의 치환기로 치환된 페닐이고, 상기 치환된 피리딘일 및 치환된 티아졸일은 알콕시카본일 또는 카복시로 치환된 피리딘일 및 티아졸일인 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 카복시페닐, 알콕시카본일페닐 또는 카복시피리딘일인 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 카복시페닐, 메톡시카본일페닐 또는 카복시피리딘일인 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화합물로부터 선택되는 화합물:
    3-{2-옥소-3-[1-페닐-에트-(E)-일리덴]-2,3-다이하이드로-인돌-1-일}-벤조산 에틸 에스테르;
    (3-{2-옥소-3-[1-페닐-에트-(E)-일리덴]-2,3-다이하이드로-인돌-1-일}-페닐)-아세트산 메틸 에스테르;
    2-메틸-5-{2-옥소-3-[1-페닐-에트-(E)-일리덴]-2,3-다이하이드로-인돌-1-일}-벤조산 메틸 에스테르;
    [2-옥소-3-(1-페닐-에틸리덴)-2,3-다이하이드로-인돌-1-일]-아세트산;
    3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
    3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-7-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
    3-(3-벤즈하이드릴리덴-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸)-벤조산 메틸 에스테르;
    3-{3-[1-(4-메톡시-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
    3-{2-옥소-3-[1-페닐-1-p-톨일-메트-(E)-일리덴]-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
    3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-(2-메톡시-페닐)-메트-(Z)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
    3-{3-[1-(4-시아노-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
    3-{2-옥소-3-[1-페닐-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-메트-(E)-일리덴] -2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
    3-{3-[1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
    3-{2-옥소-3-[1-페닐-1-(3,4,5-트라이메톡시-페닐)-메트-(E)-일리덴]-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
    3-{3-[1-(3,4-다이플루오로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
    3-{3-[1-(3-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
    3-{3-[1-(2-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
    3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
    3-{3-[1-(3,5-다이클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴] 2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
    3-{3-[1-(2,3-다이클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
    4-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
    3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-5-메톡시-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
    3-{3-[1-(2-브로모-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
    3-{3-[1-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
    3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-4-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
    3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-6-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
    3-{3-[1-(3-브로모-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
    3-{3-[1-(2-메틸설판일-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
    3-{7-클로로-3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
    3-{2-옥소-3-[1-페닐-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-메트-(E)-일리덴] -2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
    3-{2-옥소-3-[1-페닐-1-(4-설파모일-페닐)-메트-(E)-일리덴]-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
    3-{3-[1-(2-메탄설폰일-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
    3-{2-옥소-3-[1-페닐-1-티오펜-3-일-메트-(E)-일리덴]-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
    3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(Z)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
    3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-메트-(Z)-일리덴] -2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
    (4-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르;
    3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-N-아이소프로필-벤즈아미드;
    6-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-니코틴산 메틸 에스테르;
    2-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르;
    3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-1-(4-메톡시-벤질)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
    3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-1-(3,4,5-트라이하이드록시-벤질)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
    3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(Z)-일리덴]-1-(3,4,5-트라이하이드록시-벤질)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
    3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-1-(4-하이드록시-벤질)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
    3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
    3-{3-[1-(4-플루오로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
    3-{3-[1-(4-메톡시-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
    3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-(2-메톡시-페닐)-메트-(Z)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
    3-{2-옥소-3-[1-페닐-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-메트-(E)-일리덴]-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
    3-{2-옥소-3-[1-페닐-1-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-메트-(E)-일리덴] -2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
    3-{3-[1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
    3-{2-옥소-3-[1-페닐-1-(3,4,5-트라이메톡시-페닐)-메트-(E)-일리덴]-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
    3-{3-[1-(3-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
    3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-5-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
    3-{3-[1-(3,5-다이클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
    3-{3-[1-(2,3-다이클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
    2-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
    4-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
    3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-5-메톡시-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
    6-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-니코틴산;
    3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-4-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
    3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-6-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
    3-{3-[1-(2-메틸설판일-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
    3-{2-옥소-3-[1-페닐-1-피리딘-3-일-메트-(E)-일리덴]-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
    3-{3-[1-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴] -2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
    3-{3-[1-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
    3-{2-옥소-3-[1-페닐-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-메트-(E)-일리덴]-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
    3-{2-옥소-3-[1-페닐-1-(4-설파모일-페닐)-메트-(E)-일리덴]-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
    3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(Z)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
    3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-메트-(Z)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
    (4-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-페녹시)-아세트산;
    3-{3-[1-(4-아이소프로필-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
    3-{3-[1-(3,4-다이플루오로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
    3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-7-플루오로-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
    3-{5-클로로-3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
    3-{3-[1-(2-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
    2-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-티아졸-4-카복실산;
    3-{3-[4-메틸-1-페닐-펜트-(Z)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
    3-{3-[3,3-다이메틸-1-페닐-부트-(Z)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
    3-{3-[2-(4-클로로-페닐)-1-페닐-에트-(Z)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
    3-{3-[3,3-다이메틸-1-페닐-부트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
    3-{3-[4-메틸-1-페닐-펜트-(Z)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
    3-{3-[1-(4-클로로-벤질)-2-메틸-프로프-(Z)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
    3-{3-[1-(4-플루오로-페닐)-에트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
    3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-2-메틸-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
    3-{3-[2-메틸-1-페닐-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
    3-{3-[1-(4-아세틸-페닐)-2-메틸-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
    3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-사이클로헥실-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
    3-{3-[2-메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
    3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-2-메틸-프로프-(Z)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
    3-{3-[1-(4-시아노-페닐)-2-하이드록시-2-메틸-프로프-(Z)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
    3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-2,2-다이메틸-프로프-(Z)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
    3-{3-[1-(4-시아노-페닐)-2,2-다이메틸-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
    3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-2,2-다이메틸-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
    3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-2-메틸-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
    3-{3-[1-(4-시아노-페닐)-2-메틸-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
    6-{3-[1-(4-클로로-페닐)-2-메틸-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-피리딘-2-카복실산;
    6-{3-[1-(4-시아노-페닐)-2-메틸-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-피리딘-2-카복실산;
    3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-2,2-다이메틸-프로프-(Z)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
    3-{3-[1-(4-시아노-페닐)-2,2-다이메틸-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
    3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-2,2-다이메틸-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
    3-{3-[1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
    6-{3-[1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-피리딘-2-카복실산;
    3-{3-[2-메틸-1-피리딘-3-일-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
    3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-사이클로헥실-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
    3-{3-[2-메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
    3-{3-[2-메틸-1-티오펜-3-일)-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
    3-{5-클로로-3-[2-메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로프-(E)-일리덴] -2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
    3-{3-[1-(4-아세틸-페닐)-2-메틸-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
    N-(3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-2-메틸-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조일)-메탄설폰아미드;
    N-(3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-2,2-다이메틸-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조일)-메탄설폰아미드; 및
    N-(3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-2,2-다이메틸-프로프-(Z)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조일)-메탄설폰아미드.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화합물로부터 선택되는 화합물:
    3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메트-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
    3-{3-[1-(4-클로로-페닐)-2-메틸-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
    3-{3-[1-(4-시아노-페닐)-2-메틸-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-벤조산;
    6-{3-[1-(4-클로로-페닐)-2-메틸-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-피리딘-2-카복실산; 및
    6-{3-[1-(4-시아노-페닐)-2-메틸-프로프-(E)-일리덴]-2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일메틸}-피리딘-2-카복실산.
  21. (a) R7-X 및 구리 촉매의 존재하에 하기 화학식 A의 화합물을 반응시키는 단계;
    (b) R8-I 및 팔라듐 촉매의 존재하에 하기 화학식 B의 화합물을 반응시키는 단계;
    (c) 삼브롬화붕소의 존재하에 하기 화학식 C의 화합물을 반응시키는 단계;
    (d) R6-ZnBr 및 니켈 촉매의 존재하에 하기 화학식 D의 화합물을 반응시키는 단계;
    (e) 염기의 존재하에 하기 화학식 E의 화합물을 반응시키는 단계;
    (f) R8-B(OH)2 및 팔라듐 촉매의 존재하에 하기 화학식 F의 화합물을 반응시키는 단계; 및
    (g) MeS02NH2 및 커플링 시약의 존재하에 하기 화학식 G의 화합물을 반응시키는 단계
    중 하나를 포함하는, 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 A
    Figure pct00135

    화학식 B
    Figure pct00136

    화학식 C
    Figure pct00137

    화학식 D
    Figure pct00138

    화학식 E
    Figure pct00139

    화학식 F
    Figure pct00140

    화학식 G
    Figure pct00141

    상기 식에서,
    R1 내지 R7은 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고:
    Ar은 페닐, 치환된 페닐, 피리딘일 또는 티아졸일이고, 상기 치환된 페닐은 알킬, 하이드록시, 알콕시, 카복시, 알콕시카본일알킬, 알킬아미노카본일, 카복시알콕시, 알콕시카본일, 알콕시카본일알콕시 및 알킬설폰일아미노카본일로부터 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 치환기에 의해 치환된 페닐이고;
    R10은 알킬, 알콕시, 할로겐, 시아노, 할로알킬, 알킬설판일, 아미노설폰일, 알킬설폰일, 할로알콕시 및 알킬카본일로부터 독립적으로 선택된 한 개 내지 세 개의 치환기에 의해 치환된 페닐이고;
    R9은 알킬이고;
    R11은 알킬이고;
    X는 클로로 또는 브로모이다.
  22. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료학적 비활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
  24. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 비만, 이상지질혈증, 고혈당증, 1형 또는 2형 당뇨병의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 용도.
  25. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 21 항의 방법에 따라 제조되는 화합물.
  26. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 비만, 이상지질혈증, 고혈당증, 1형 또는 2형 당뇨병의 치료 또는 예방 방법.
  27. 본원에 전술된 발명.
KR1020127007221A 2009-09-21 2010-09-20 알켄 옥신돌 유도체, 및 비만, 당뇨병 및 고지혈증을 치료하기 위한 이의 용도 KR20120068876A (ko)

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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011032320A1 (en) * 2009-09-21 2011-03-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel alkene oxindole derivatives
US20150005353A1 (en) * 2012-02-10 2015-01-01 Virginia Commonwealth University 3-(2-amino-ethyl)-alkylidene)-thiazolidine-2,4-dione and 1-(2-amino-ethyl)-alkylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives as selective sphingosine kinase 2 inhibitors
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
EP2769974A1 (en) * 2013-02-21 2014-08-27 Debiopharm S.A. Novel AMPK activator
CA2905242C (en) 2013-03-15 2016-11-29 Pfizer Inc. Indole compounds that activate ampk
EP3010903A1 (en) * 2013-06-20 2016-04-27 Boehringer Ingelheim International GmbH Olefin substituted oxindoles having ampk activity
EP2886541A1 (en) 2013-12-19 2015-06-24 Sanofi Oxindole derivatives, preparation thereof and therapeutic use in the treatment of AMPK-related diseases
ES2567105B1 (es) * 2014-09-19 2017-02-10 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) Derivados de indol para la prevención y/o tratamiento de diabetes ytrastornos metabólicos relacionados
CN106619616A (zh) * 2015-11-04 2017-05-10 中国科学院上海药物研究所 3-烯基吲哚酮类衍生物在制备治疗miri药物中的用途及其药物组合物
MX2022014505A (es) 2020-05-19 2022-12-13 Kallyope Inc Activadores de la ampk.
EP4172162A1 (en) 2020-06-26 2023-05-03 Kallyope, Inc. Ampk activators

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE243034T1 (de) * 1996-01-17 2003-07-15 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Intimale verdickungsinhibitoren
JP2002511852A (ja) * 1997-05-07 2002-04-16 スージェン・インコーポレーテッド 蛋白質キナーゼ活性の調節剤としての２−インドリノン誘導体
DE19816624A1 (de) * 1998-04-15 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7135575B2 (en) * 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
WO2007032371A1 (ja) * 2005-09-14 2007-03-22 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 摂食調節剤としてのオキシインドール誘導体
WO2008033562A2 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Xcovery, Inc. Kinase inhibitor compounds
US8129390B2 (en) * 2007-12-12 2012-03-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Carboxamide, sulfonamide and amine compounds and methods for using the same
MX2010008376A (es) * 2008-02-04 2011-02-22 Mercury Therapeutics Inc Moduladores ampk.
CA2741672A1 (en) * 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2011032320A1 (en) * 2009-09-21 2011-03-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel alkene oxindole derivatives

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