KR20120066699A - Ｔ형 칼슘 채널 저해작용을 가지는 신규 1-(4-할로페닐 옥소 또는 싸이오)-3-(4-치환피페라진-1-일)프로판-2올 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 약학적 조성물 - Google Patents

Ｔ형 칼슘 채널 저해작용을 가지는 신규 1-(4-할로페닐 옥소 또는 싸이오)-3-(4-치환피페라진-1-일)프로판-2올 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규 1-(4-할로페닐 옥소 또는 싸이오)-3-(4-치환피페라진-1-일)프로판-2-올 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 신규 1-(4-할로페닐 옥소 또는 싸이오)-3-(4-치환피페라진-1-일)프로판-2-올 유도체를 함유하는 조성물은 T형 칼슘 채널 활성을 효과적으로 억제하므로 T형 칼슘 채널의 과활성에 의해 유발되는 고혈압, 암, 간질, 신경성 통증 등의 질병의 예방 또는 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.
[화학식 1]
Figure pat00030

(상기 화학식 1에서,
상기 X, Y 및 R은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.)

Description

Ｔ형 칼슘 채널 저해작용을 가지는 신규 1-(4-할로페닐 옥소 또는 싸이오)-3-(4-치환피페라진-1-일)프로판-2올 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 약학적 조성물 {Novel 1-(4-halophenyl oxo or thio)-3-(4-substituted piperazine-1-yl)propan-2-ol derivatives with T type calcium channel inhibition activities or pharmaceutically acceptable salts thereof, preparation method and pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient}
본 발명은 신규 1-(4-할로페닐 옥소 또는 싸이오)-3-(4-치환피페라진-1-일)프로판-2올 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
신경세포 내 칼슘은 신경세포 간의 신호전달에 중요한 역할을 한다. 칼슘은 여러가지 이동경로가 존재하나 말단 자극의 전달 시에는 전압-의존성 칼슘 채널(Voltage-dependent Ca2 + channel)이 중요한 역할을 한다. 즉, 막 단백질인 전압-의존성 칼슘 채널은 세포 바깥쪽으로부터 칼슘 이온의 유입을 조절함으로써 근육수축, 신경세포 발생 및 시냅스 가소성, 신경전달 물질 및 호르몬의 분비, 유전자 발현 등의 다양한 세포 내 작용들을 조절한다.
이러한 전압-의존성 칼슘 채널의 기능적 분류는 생물리학적 성질에 근거하여 낮은 전압에서 활성화되는 저전압-의존성 칼슘 채널(low voltage-activated Ca2 + channel; 이하 LVA라 약칭함)과 높은 전압에서 활성화되는 고전압-의존성 칼슘 채널(high voltage-activated Ca2 + channel; 이하 HVA라 약칭함)로 나눌 수 있다. HVA 칼슘 채널은 유발하는 전류의 약리학적 성질에 따라 다시 L, P/Q, N 및 R형으로 세분화되고, LVA 칼슘 채널은 아주 빠르게 활성화 및 비활성화되는 작은 전도도가 특징이므로 T(transient)형 칼슘 채널로 불리고 있다(Tsien, R. W. et al., Trends Neurosci. 1988, 11, 431-438).
현재까지 T형 칼슘 채널은 신경세포의 다발성 발화(bursting firing)(Huguenard, J. R. et al., Annu. Rev. Physiol. 1996, 58, 329-348), 심장의 페이스 메이커 활동(Zhou, Z et al., J. Mol. Cell. Cardiol. 1994, 26, 1211-1219), 호르몬 알도스테론 분비(Rossier, M. F. et al., Endocrinology 1996, 137, 4817-4826) 및 수정(Arnoult, C. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1996, 93, 13004-13009)을 조절하는 것으로 알려져 있고, 또한 T형 칼슘 채널이 유전적 또는 다양한 원인 등에 의하여 과발현(over-expression)될 경우, 간질(Tsakiridou, E. et al., J. Neurosci. 1995, 15, 3110-3117), 고혈압(Self, D. A. et al. J. Vacs. Res. 1994, 31, 359-366), 심실비대(Nuss, H. B. et al., Circ. Res. 1995, 73, 777-7825), 통증(Shin, H. S. et al., Science, 2003, 302, 117-119), 협심증(Van der Vring, J.A et al., Am. J. Ther. 1999, 6, 229-233)과 같은 질환들을 유발할 수 있는 것으로 알려져 있다.
최근에는 T형 칼슘채널이 통증의 완화작용에도 관여하고 있음이 밝혀진 바 있다(Ikeda, H. et al., Science, 2003, 299, 1237-1240).
종래 HVA 칼슘 채널은 감각 말단세포에서부터 중추신경계에 이르기까지 고루 발현되며 통각전달 및 반사작용에 중요한 역할을 하는 것으로 잘 알려져 있으며, 이들 채널에 대한 억제제는 여러 가지 통증의 진통제로 이미 상용화되고 있는 실정이다(Schaible, Prog. Brain Res., 2000, 129:173-190). T형 칼슘 전류를 생성하는 LVA 칼슘 채널의 통증조절기능은 아직까지 확실하게 규명된 바가 없으나, T형 칼슘 전류를 LVA 칼슘 채널의 기능으로 분류하는 이유는 이들 칼슘전류들은 신경세포의 흥분성이 낮아질 때 생성되어 다시 흥분성(excitability)을 높이는 역할을 하기 때문이다(Llinas, J. Physiol(Lond), 1981, 315:549-567; McCormick, Neuroscience, 1990, 39:103-113). 이렇게 T형 칼슘 채널에 의해 흥분된 신경세포는 다발성 발화(burst firings)를 하게 되어 T형 칼슘 채널이 관여하는 긴장성 발화(tonic firings)와 다른 형태의 흥분성을 유도한다(Llinas, J. Physiol(Lond), 1981, 315:549-567).
T형 칼슘 채널의 통로 단백질은 각각 알파(α)1G, α1H 및 α1I로 명명되는세 가지 유전자가 암호화된다(Perez-Reyes, Nature, 1998, 391: 896-900). 이들 중 α1G 및 α1H의 T형 칼슘 채널은 척수 등쪽 부위에서 발현되고, 특히 α1G가 시상의 감각전달세포(thalamocortical relay neurons)에서 발현되는 것으로 알려져 있으며 이는 통증감각 이동통로와 일치한다(Talley, J. Neurosci., 1999, 19:1895-1911).
또한, 최근 말초신경부위에서 T형 칼슘 전류의 기능이 환원제에 의한 기계적 또는 열자극에 대한 통각과민(hyperalgesia) 반응과 연관이 있다는 사실이 T형 칼슘전류 억제제인 미베프라딜(mibefradil - 등록상표명:포지콜, 호프만 라로슈사)을 이용한 실험에서 규명되었으나(Todorovic, Neuron , 2001, 31:75-85), 어떠한 T형 칼슘채널이 관여하는지는 알려져 있지 않다. 미베프라딜은 초기에는 혈압강하 효능(Clozel,Cardiovasc Drugs Ther., 1990, 4: 731-736; Hefti, Arzneimittelforschung, 1990, 40: 417-421)으로 알려진 약제로서, 이후 T형 칼슘채널을 비롯한 몇 가지 칼슘 채널 억제 효과에 대하여 보고된바 있으나(Viana, Cell Calcium, 1997, 22:299-311) 최근에는 T형 칼슘채널에 가장 선택적인 억제 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다.
그러나 현재까지 미베프라딜과 ZD7288(Felix, R et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003, 311, 187-192)을 제외하고 T형 칼슘 채널에 대하여 선택적으로 억제하는 효과적인 차단제가 개발되지 않고 있으므로, T형 칼슘 채널에 선택적인 차단제의 개발은 여러 가지 통증의 치료뿐만 아니라, 고혈압, 협심증, 심부전증, 부정맥 등 심혈관계 질환들에 대한 획기적인 치료제의 개발을 가져올 수 있을 것이다.
이에 본 발명자들은 미베프라딜을 대체할 수 있는 새로운 물질의 선택적인 T형 칼슘 채널 차단제를 연구하던 중 가상검색을 통해 제안된 본 유도체가 칼슘 채널을 억제하는 활성을 갖는다는 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 신규 1-(4-할로페닐 옥소 또는 싸이오)-3-(4-치환피페라진-1-일)프로판-2올 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 신규 1-(4-할로페닐 옥소 또는 싸이오)-3-(4-치환피페라진-1-일)프로판-2올 유도체의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 신규 1-(4-할로페닐 옥소 또는 싸이오)-3-(4-치환피페라진-1-일)프로판-2올 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규 1-(4-할로페닐 옥소 또는 싸이오)-3-(4-치환피페라진-1-일)프로판-2올 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
(상기 화학식 1에서,
상기 X, Y 및 R은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.)
또한, 본 발명은 상기 신규 1-(4-할로페닐 옥소 또는 싸이오)-3-(4-치환피페라진-1-일)프로판-2올 유도체의 제조방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 신규 1-(4-할로페닐 옥소 또는 싸이오)-3-(4-치환피페라진-1-일)프로판-2올 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 T형 칼슘 채널의 과발현에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 신규 1-(4-할로페닐 옥소 또는 싸이오)-3-(4-치환피페라진-1-일)프로판-2올 유도체를 함유하는 조성물은 T형 칼슘 채널을 저해하는 효과가 있으므로 T형 칼슘 채널의 과발현에 의해 유발되는 질환, 예를 들면 간질, 고혈압, 심실비대, 통증,협심증 등의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 1-(4-할로페닐 옥소 또는 싸이오)-3-(4-치환피페라진-1-일)프로판-2-올 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure pat00002
상기 화학식 1에서,
X는 할로겐, C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고, 이 때, 상기 알킬 또는 알콕시는 비치환 또는 1 이상의 할로겐으로 치환될 수 있고;
Y는 산소 또는 황이며;
R은 C5-C10 아릴 또는 C1-C5 아릴 C1-C5 알킬이고, 이 때, 상기 아릴 또는 아릴알킬은, 비치환 또는 할로겐, CN, C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
바람직하게는, 상기 X는 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸이고;
Y는 산소 또는 황이며;
R은 페닐 또는 벤질이고, 이때 상기 페닐 또는 벤질은 비치환 또는 F, Cl, 메톡시, 에톡시 및 CN으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
더욱 바람직하게는, 상기 X는 클로라이드, 플루오라이드, 트리플루오로메틸, 메틸 또는 메톡시이고;
Y는 산소 또는 황이며;
R은 페닐, 2-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 3,4-디클로로벤질, 2-클로로-6-플루오로벤질, 2-시아노페닐, 4-시아노페닐, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질이다.
화학식 1로 표시되는 구체적인 화합물로는 다음과 같다.
1) (R)-1-(4-클로로페녹시)-3-(4-페닐피페라진-1-일)프로판-2-올;
2) (R)-1-(4-클로로페녹시)-3-(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올;
3) (R)-1-(4-클로로페녹시)-3-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올;
4) (R)-1-(4-클로로페녹시)-3-(4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올;
5) (R)-1-(4-클로로페녹시)-3-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올;
6) (R)-1-(4-클로로페녹시)-3-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올;
7) (R)-1-(4-클로로페녹시)-3-(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올;
8) (R)-1-(4-벤질피페라진-1-일)-3-(4-클로로페녹시)프로판-2-올;
9) (R)-1-(4-(3-클로로벤질)피페라진-1일)-3-(4-클로로페녹시)프로판-2-올;
10) (R)-1-(4-(4-클로로벤질)피페라진-1일)-3-(4-클로로페녹시)프로판-2-올;
11) (R)-1-(4-클로로페녹시)-3-(4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일)프로판-2-올;
12) (R)-1-(4-(2-클로로-6-플루오로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-클로로페녹시)프로판-2-올;
13) (R)-2-(4-(3-(4-클로로페녹시)-2-하이드록시프로필)피페라진-1-일벤조나이트릴;
14) (R)-1-(4-클로로페녹시)-3-(4-(2-플루오로벤질)피페라진-1-일)프로판-2-올;
15) (R)-1-(4-클로로페녹시)-3-(4-(3-플루오로벤질)피페라진-1-일)프로판-2-올;
16) (R)-1-(4-벤질-(1,4)디아제판-1-일)-3-(4-클로로페녹시)프로판-2-올;
17) (S)-1-(4-클로로페녹시)-3-(4-페닐피페라진-1-일)프로판-2-올;
18) (S)-1-(4-클로로페녹시)-3-(4-(2-플루오로페닐피페라진-1-일)프로판-2-올;
19) (S)-1-(4-클로로페녹시)-3-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올;
20) (S)-1-(4-클로로페녹시)-3-(4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올;
21) (S)-1-(4-클로로페녹시)-3-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올;
22) (S)-1-(4-클로로페녹시)-3-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올;
23) (S)-1-(4-클로로페녹시)-3-(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올;
24) (S)-1-(4-벤질피페라진-1-일)-3-(4-클로로페녹시)프로판-2-올;
25) (S)-1-(4-(3-클로로벤질)피페라진-1일)-3-(4-클로로페녹시)프로판-2-올;
26) (S)-1-(4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-클로로페녹시)프로판-2-올;
27) (S)-1-(4-클로로페녹시)-3-(4-(3,4,-디클로로벤질)피페라진-1-일)프로판-2-올;
28) (S)-1-(4-(2-클로로-6-플루오로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-클로로페녹시)프로판-2-올;
29) (S)-(4-(3-(4-클로로페녹시)-2-하이드록시프로필)피페라진-1-일)벤조나이트릴;
30) (S)-1-(4-클로로페녹시)-3-(4-(2-플루오로벤질)피페라진-1-일)프로판-2-올;
31) (S)-1(4-클로로페녹시)-3-(4-(3-플루오로벤질)피페라진-1-일)프로판-2-올;
32) (S)-1-(4-벤질-(1,4)디아제판-1-일)-3-(4-클로로페녹시)프로판-2-올;
33) (R)-1-(4-플루오로페녹시)-3-(4-페닐피페라진-1-일)-프로판-2-올;
34) (R)-1-(4-플루오로페녹시)-3-(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올;
35) (R)-1-(4-플루오로페녹시)-3-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올;
36) (R)-1-(4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페녹시)프로판-2-올;
37) (R)-1-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페녹시)프로판-2-올;
38) (R)-1-(4-플루오로페녹시)3-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올;
39) (R)-1-(4-플루오로페녹시)-3-(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올;
40) (R)-1-(4-벤질피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페녹시)프로판-2-올;
41) (R)-1-(4-(3-클로로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페녹시)프로판-2-올;
42) (R)-1-(4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페녹시)프로판-2-올;
43) (R)-1-(4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페녹시)프로판-2-올;
44) (R)-1-(4-(2-클로로-6-플루오로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페녹시)프로판-2-올;
45) (R)-1-(4-(2-플루오로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페녹시)프로판-2-올;
46) (R)-1-(4-(3-플루오로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페녹시)프로판-2-올;
47) (R)-2-(4-(3-(4-플루오로페녹시)2-하이드록시프로필)피페라진-1-일)벤조나이트릴;
48) (R)-4-(4-(3-(4-플루오로페녹시)-4-하이드록시프로필)피페라진-1-일)벤조나이트릴;
49) (R)-1-(4-벤질-(1,4)디아제펜-1-일)-3-(4-플루오로페녹시)프로판-2-올;
50) (S)-1-(4-플루오로페녹시)-3-(4-페닐피페라진-1-일)프로판-2-올;
51) (S)-1-(4-플루오로페녹시)-3-(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올;
52) (S)-1-(4-플루오로페녹시)-3-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올;
53) (S)-1-(4-(2-클로로페녹시)피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페녹시)프로판-2-올;
54) (S)-1-(4-플루오로페녹시)3-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올;
55) (S)-1-(4-플루오로페녹시)-3-(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올;
56) (S)-1-(4-벤질피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페녹시)프로판-2-올;
57) (S)-1-(4-(3-클로로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페녹시)프로판-2-올;
58) (S)-1-(4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페녹시)프로판-2-올;
59) (S)-1-(4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페녹시)프로판-2-올;
60) (S)-1-(4-(2-클로로-6-플루오로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페녹시)프로판-2-올;
61) (S)-1-(4-(2-플루오로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페녹시)프로판-2-올;
62) (S)-1(4-(3-플루오로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페녹시)프로판-2-올;
63) (S)-2-(4-(3-(4-플루오로페녹시)-2-하이드록시프로필)피페라진-1-일)벤조나이트릴;
64) (S)-4-(4-3(4-플루오로페녹시)-2-하이드록시프로필)피페라진-1-일)벤조나이트릴;
65) (S)-1-(4-벤질-(1,4-디아제펜-1-일)-3-(4-플루오로페녹시)프로판-2-올;
66) (R)-1-(4-페닐페피라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
67) (R)-1-(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
68) (R)-1-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)-3-(4-트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
69) (R)-1-(4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일)-3-(4-트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
70) (R)-1-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
71) (R)-1-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
72) (R)-1-(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
73) (R)-1-(4-벤질피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
74) (R)-1-(4-(3-클로로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
75) (R)-1-(4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
76) (R)-1-(4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
77) (R)-1-(4-(2-클로로-6-플루오로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
78) (R)-2-(4-(2-하이드록시-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진-1-일)벤조나이트릴;
79) (R)-1-(4-(2-플루오로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
80) (R)-1-(4-(3-플루오로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
81) (R)-1-(4-벤질-1,4-디아제판-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
82) (S)-1-(4-피넬피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
83) (S)-1-(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
84) (S)-1-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
85) (S)-1-(4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
86) (S)-1-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
87) (S)-1-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
88) (S)-1-(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
89) (S)-1-(4-벤질피페라진-1-일)-3-(4-트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
90) (S)-1-(4-(3-클로로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
91) (S)-1-(4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
92) (S)-1-(4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
93) (S)-1-(4-(2-클로로-6-플루오로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
94) (S)-2-(4-(2-하이드록시-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진-1-일)벤조나이트릴;
95) (S)-1-(4-(2-플루오로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
96) (S)-1-(4-(3-플루오로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
97) (S)-1-(4-벤질-1,4-디아제판-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
98) (R)-1-(4-(2-클로로-6-플루오로벤질)피페라진-1-일)-3-(p-톨리옥시)프로판-2-올;
99) (R)-1-(4-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)-3-(p-톨릴옥시)프로판-2-올;
100) (R)-1-(4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일)-3-(p-톨릴옥시)프로판-2-올;
101) (S)-1-(4-(2-클로로-6-플루오로벤질)피페라진-1-일)-3-(p-톨릴옥시)프로판-2-올;
102) (S)-1-(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)-3-(p-톨릴옥시)프로판-2-올;
103) (S)-1-(4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일)-3-(p-톨릴옥시)프로판-2-올;
104) (R)-1-(4-(2-클로로-6-플루오로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-메톡시페녹시)페녹시)프로판-2-올;
105) (R)-1-(4-메톡시페녹시)-3-(4-(3-메톡시페녹시)피페라진-1-일)(프로판-2-올);
106) (R)-1-(4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-메톡시페녹시)페녹시)프로판-2-올;
107) (S)-1-(4-(2-클로로-6-플루오로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-메톡시페녹시)페녹시)프로판-2-올;
108) (S)-1-(4-메톡시페녹시)-3-(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올;
109) (S)-1-(4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-메톡시페녹시)페녹시)프로판-2-올;
110) (R)-1-(4-(3-클로로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페닐싸이오)프로판-2-올;
111) (R)-1-(4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페닐싸이오)프로판-2-올;
112) (R)-1-(4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페닐싸이오)프로판-2-올;
113) (R)-1-(4-(2-클로로-6-플루오로벤질)피페라진-1-일-3-(4-플루오로페닐싸이오)프로판-2-올;
114) (R)-1-(4-플루오로페닐싸이오)-3-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올;
115) (R)-1-(4-플루오로페닐싸이오)-3-(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올;
116) (S)-1-(4-(3-클로로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페닐싸이오)프로판-2-올;
117) (S)-1-(4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페닐싸이오)프로판-2-올;
118) (S)-1-(4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페닐싸이오)프로판-2-올;
119) (S)-1-(4-(2-클로로-5-플루오로벤질)피페라진-1-일-3-(4-플루오로페닐싸이오)프로판-2-올;
120) (S)-1-(4-플루오로페닐싸이오)-3-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올;
121) (S)-1-(4-플루오로페닐싸이오)-3-(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올;
122) (R)-1-(4-(3-클로로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐싸이오)프로판-2-올;
123) (R)-1-(4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐싸이오)프로판-2-올;
124) (R)-1-(4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-트리플루오로메틸)페닐싸이오)프로판-2-올;
125) (R)-1-(4-(2-클로로-6-플루오로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-트리플루오로메틸)페닐싸이오)프로판-2-올;
126) (R)-1-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐싸이오)프로판-2-올;
127) (R)-1-(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐싸이오)프로판-2-올;
128) (S)-1-(4-(3-클로로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐싸이오)프로판-2-올;
129) (S)-1-(4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐싸이오)프로판-2-올;
130) (S)-1-(4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐싸이오)프로판-2-올;
131) (S)-1-(4-(2-클로로-6-플루오로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐싸이오)프로판-2-올;
132) (S)-1-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐싸이오)프로판-2-올; 및
133) (S)-1-(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐싸이오)프로판-2-올.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 1-(4-할로페닐 옥소 또는 싸이오)-3-(4-치환피페라진-1-일)프로판-2-올 유도체는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 약학적으로 허용가능한 염이란 표현은 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1의 염기 화합물의 이로운 효능을 떨어뜨리지 않는 화학식 1의 염기 화합물의 어떠한 유기 또는 무기 부가염을 의미한다. 이들 염은 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 질산, 황산, 과염소산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 말레산, 푸마린산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콘산, 숙신산, 타타르산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산, 아스파르트산, 옥살산, (D) 또는 (L) 말산, 말레산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 4-톨루엔술폰산, 살리실산, 시트르산, 벤조산 또는 말론산 등을 사용할 수 있다. 또한, 이들 염은 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염 등) 등을 포함한다. 예를 들면, 산부가염으로는 아세테이트, 아스파테이트, 벤즈에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루큐로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오디드/요오디드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트, 알루미늄, 알기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글라이신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민, 아연염 등이 포함될 수 있으며, 이들 중 하이드로클로라이드 또는 트리플루오로아세테이트가 바람직하다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 이미다졸 유도체는 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액의 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 이어서 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 표시되는 바와 같이,
출발물질인 화학식 2의 화합물을 염기와 용매하에서 키랄 에피클로로하이드린과 반응시켜 화학식 3의 에폭시 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 제조된 화학식 3의 에폭시 화합물을 용매하에 화학식 4의 피페라진 유도체 화합물과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계(단계 2)를 포함하는 신규 1-(4-할로페닐 옥소 또는 싸이오)-3-(4-치환피페라진-1-일)프로판-2-올 유도체의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure pat00003
.
(상기 반응식 1에서,
X, Y 및 R은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
이하, 본 발명에 따른 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다.
단계 1
본 발명에 따른 상기 단계 1은 출발물질인 화학식 2의 화합물을 염기와 용매하에서 키랄 에피클로로하이드린과 반응시켜 화학식 3의 에폭시 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 출발물질인 화학식 2의 화합물은 시판되는 것을 사용하거나 당업계에 알려진 방법으로 합성하여 얻을 수 있다.
상기 단계 1의 반응은 유기화학 분야에서 통상적으로 널리 알려져 있으며, 반응 용매, 반응 온도, 반응 시간 등의 반응 조건은 반응물질, 생성물질 등을 고려하여 적절히 선택할 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 단계 1의 염기는 포타슘카보네이트, 소듐카보네이트 또는 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 1종을 사용할 수 있고, 용매는 2-부타논, 아세톤 또는 에틸아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 1종을 사용할 수 있다.
일례로 본 발명에서는 반응 용매로서 2-부탄올을 사용하였고, 염기 촉매, 특히 포타슘 카보네이트의 존재하에 밤샘 환류시켜 상기 화학식 3의 화합물을 수득하였다.
단계 2
본 발명에 따른 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 제조된 화학식 3의 에폭시 화합물을 용매하에 화학식 4의 피페라진 유도체 화합물과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계이다.
구체적으로는 상기 화학식 3의 화합물과 화학식 4의 피페라진 유도체를 무수 메탄올에 넣고 상온에서 2-4시간 동안 교반하여 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 단계 2의 용매는 무수 메탄올, 무수 메틸렌클로라이드 또는 무수 테트라하이드로퓨란으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 1종을 사용할 수 있고, 바람직하게는 무수 메탄올을 사용할 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 1-(4-할로페닐 옥소 또는 싸이오)-3-(4-치환피페라진-1-일)프로판-2-올 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 T형 칼슘 채널의 과발현에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
T형 칼슘 채널은 중추 근육, 부신의 내분비선, 동방결절, 심장 등에 존재하며, T형 칼슘 이온 채널의 억제제는 간질, 고혈압 등의 뇌질환과 협심증 등의 심장질환 치료에 효과가 있다고 알려져 있다.[Hosravani, Houman et al., "Effects of Cav3.2 channel mutations linked to idiopathic generalized epilepsy", Annals of Neurology (2005), 57(5), 745-749; Vitko, Iuliia et al., "Functional characterization and neuronal modeling of the effects of childhood absence epilepsy variants of CACNA1H, a T-type calcium channel", Journal of Neuroscience 2005, 25(19), 4844-4855]. 또한, 최근에는 T형 칼슘 채널의 억제제가 만성 통증치료에 효과가 있다고 발표되었다[Drugs of the Future 2005, 40, 573-580]. 예를 들면, T형 칼슘 채널의 억제제로서 미베프라딜(Mibefradil)과 에소숙시마이드(Ethosuximide)가 척수신경결찰(spinal nerve ligation) 동물모델에서 기계적 열적 유발 반응의 저해 정도가 약물 투여량에 따른다고 보고됨으로써 T형 칼슘 채널의 억제제가 신경성 통증치료에 효과가 있다는 것을 보였다[Barton, Matthew E. et al., "The antihyperalgesic effects of the T-type calcium channel blockers ethosuximide, trimethadione, and mibefradil", European Journal of Pharmacology 2005, 521(1-3), 79-85].
또한, 칼슘은 세포 내 신호전달물질로서 중요한 역할을 하고 다양한 세포작용을 조절한다. 세포작용 중에서 칼슘은 세포성장에 관여하는 것으로 알려져 있어 T형 칼슘 채널의 억제제가 항암 효과를 낼 것이라는 예측이 가능하다[Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4, 517-529].
본 발명에 따른 조성물에 유효성분으로 함유되는 신규 1-(4-할로페닐 옥소 또는 싸이오)-3-(4-치환피페라진-1-일)프로판-2-올 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 HEK293 세포의 T형 칼슘 채널에서 칼슘 이온의 흐름을 유의적으로 억제하는 것으로 나타났다(실험예 1 및 표 1 참조). 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 T형 칼슘 채널 활성을 효과적으로 억제하므로 T형 칼슘 채널의 과활성에 의해 유발되는 고혈압, 암, 간질, 신경성 통증 등의 질병의 예방 또는 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물을 의약품으로 사용하는 경우, 상기 화학식 1로 표시되는 신규 1-(4-할로페닐 옥소 또는 싸이오)-3-(4-치환피페라진-1-일)프로판-2-올 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 임상투여 시에 다양한 하기의 경구 또는 비경구 투여 형태로 제제화되어 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 유도체를 유효 성분으로 하는 약학 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1의 신규 1-(4-할로페닐 옥소 또는 싸이오)-3-(4-치환피페라진-1-일)프로판-2-올 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.1 ~ 1,000 ㎎/일이며, 바람직하게는 1 ~ 500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이하, 본 발명을 제조예, 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 제조예, 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
< 제조예 1> (R)-2-(4- 클로로 - 페녹시메틸 ) 옥시레인 ((R)-2-(4- Chloro -phenoxymethyl)oxirane)(3a)의 제조
Figure pat00004
2-부타논 (40 ml)에 용해된 4-클로로페놀 (2a, 23.34 mmol)과 포타슘 카보네이트 (70.01 mmol)을 상온에서 10분간 반응시킨 후, (R)-에피클로로하이드린 (25.67 ml)을 첨가한 혼합물을 밤샘 환류 반응시켰다. 반응 혼합물을 상온으로 식히고 추가로 물 (30 ml)을 넣어 반응을 종료시켰다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (60 ml)로 추출하고 무수 마그네슘 설페이트를 사용하여 건조시킨 후 여과하여 감압 하에서 용매를 제거하였다. 얻어진 유기층은 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)로 정제하여 목적 화합물 3a(45.63%)를 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=2.76 (dd, 1H, J1=2.6Hz, J2=4.8Hz), 2.91 (t, 1H, J=4.5Hz), 3.34-3.38 (m, 1H), 3.90 (dd, 1H, J1=5.7Hz, J2=11.03Hz), 4.21 (dd, 1H, J1=2.93Hz, J2=11.02Hz), 6.74-7.24 (m, 4H, Ph).
< 제조예 2> (S)-2-(4- 클로로 - 페녹시메틸 ) 옥시레인 ((S)-2-(4- Chloro -phenoxymethyl)oxirane)(3b)의 제조
Figure pat00005
(S)-에피클로로하이드린을 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 3b(44.74%)를 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=2.76 (dd, 1H, J1=2.68Hz, J2=4.86Hz) 2.91 (t, 1H, J=4.51Hz), 3.33-3.37 (m, 1H), 3.90 (dd, 1H, J1=5.75Hz, J2=11.03Hz), 4.21 (dd, 1H, J1=2.93Hz, J2=11.03Hz), 6.75-7.24(m, 4H, Ph).
< 제조예 3> (R)-2-(4- 플루오로 -페 녹시메틸 ) 옥시레인 ((R)-2-(4- Fluoro - phenoxymethyl ) oxirane )(3c)의 제조
Figure pat00006
4-플루오로페놀(2b)을 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 3c(42.75%)를 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=2.75 (dd, 1H, J1=2.65Hz, J2=4.91Hz), 2.91 (dd, 1H, J1=4.2Hz, J2=4.8Hz), 3.32-3.35 (m, 1H), 3.91 (dd, 1H, J1=5.72Hz, J2=11.02Hz), 4.20 (dd, 1H, J1=3.06Hz, J2=11.00Hz), 6.84-6.99 (m, 4H, Ph).
< 제조예 4> (S)-2-(4- 플루오로 - 페녹시메틸 ) 옥시레인 ((S)-2-(4- Fluoro -phenoxymethyl)oxirane)(3d)의 제조
Figure pat00007
4-플루오로페놀(2b)과 (S)-에피클로로하이드린을 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 3d(45.23%)를 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.75 (dd, 1H, J1= 2.65Hz, J2=4.87Hz), 2.91 (dd, 1H, J1=4.21Hz, J2=4.80Hz), 3.32-3.35 (m, 1H), 3.91 (dd, 1H, J1=5.7Hz, J2=11Hz), 4.20 (dd, 1H, J1=3.06Hz, J2 = 11.02 Hz), 6.75-6.99 (m, 4H, Ph).
< 제조예 5> (R)-2-(4- 트리플루오로메틸 - 페녹시메틸 ) 옥시레인 ((R)-2-(4-Trifluoromethyl-phenoxymethyl)oxirane)(3e)의 제조
Figure pat00008
4-트리플루오로메틸 페놀(2c)을 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 3e(50%)를 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ=2.76-2.78 (dd, 1H, 4.84 Hz), 2.91-2.93 (t, 1H, J=4.488Hz), 3.36-3.38 (m, 1H), 3.95-4.00 (dd, 1H, J=11.06Hz),4.28-4.31 (dd, 1H, J=11.05Hz), 6.97-7.57 (m, 4H).
< 제조예 6> (S)-2-(4- 트리플루오로메틸 - 페녹시메틸 ) 옥시레인 ((S)-2-(4-Trifluoromethyl-phenoxymethyl)oxirane)(3f)의 제조
Figure pat00009
4-트리플루오로메틸 페놀(2c)과 (S)-에피클로로하이드린을 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 1과 동일한 방법으로 목적물 3f(48.38%)를 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ=2.76-2.78 (dd, 1H, J=4.84Hz), 2.92-2.94 (t, 1H, J=4.502Hz), 3.35-3.39 (m, 1H), 3.95-4.00 (dd, 1H, J=11.064Hz), 4.28-4.31 (dd, 1H, J=11.05Hz), 6.98-7.57 (m, 4H).
< 제조예 7> (R)-2-(4- 톨릴옥시메틸 ) 옥시레인 ((R)-2-(4-tolyloxymethyl)oxirane)(3g)의 제조
Figure pat00010
p-크레졸(2d)을 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 1과 동일한 방법으로 목적물 3g(52%)를 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.74 (dd, 1H, J1 =2.65Hz, J2 =4.90Hz), 2.89 (t, 1H, J =4.52Hz), 3.32-3.35 (m, 1H), 3.93 (dd, 1H, J1 =5.57Hz, J2 =11.04Hz), 4.17 (dd, 1H, J1 =3.52Hz, J2 =11.05Hz), 6.80-7.08 (m, 4H, Ph).
<제조예 8> (S)2-(4- 톨릴옥시메틸 ) 옥시레인 ((S)-2-(4-tolyloxymethyl)oxirane)(3h)의 제조
Figure pat00011
p-크레졸(2d)과 (S)-에피클로로하이드린을 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 1과 동일한 방법으로 목적물 3h(52.67%)를 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ=2.76 (dd, 1H, J1 =2.66Hz, J2 =4.94Hz), 2.90 (t, 1H, J =4.7Hz), 3.33-3.37 (m, 1H), 3.95 (dd, 1H, J1=5.58Hz, J2 =11.04Hz), 4.19 (dd, 1H, J1=3.26Hz, J2 =11.03Hz).
< 실시예 1> (R)-1-(4- 클로로페녹시 )-3-(4- 페닐피페라진 -1-일)프로판-2-올 ((R)-1-(4-chlorophenoxy)-3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propan-2-ol)(1A-1)의 제조
Figure pat00012

2-(4-클로로 페녹시)메틸 옥시레인 (3a, 1.35 mmol) 용액에 1-페닐피페라진 (4a, 1.76 mmol)을 첨가하여 무수 메탄올(5 ml) 용매하에서 밤새 상온 반응시켰다. 얻어진 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트)를 이용하여 분리 정제하여 목적 화합물 1A-1을 () 의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.55-2.67 (m, 4H, 2CH2), 2.82-2.87 (m, 2H, CH2), 3.20-3.24 (m, 4H, 2CH2), 3.97 (d, 1H, J =1.44Hz, CHA), 3.98 (s, 1H, CHB), 4.10-4.16 (m, 1H, CH), 6.85-7.29 (m, 9H, Ph).
< 실시예 2> (R)-1-(4- 클로로페녹시 )-3-(4-(2- 플루오로페닐 )피페라진-1-일)프로판-2-올 ((R)-1-(4- chlorophenoxy )-3-(4-(2- fluorophenyl ) piperazin -1-yl)propan-2-ol)(1A-2)의 제조
1-(2-플루오로페닐)피페라진(4b)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1A-2를 40.6%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.57-2.67 (m, 4H, CH2), 2.85-2.90 (m, 2H, CH2), 3.14 (brs, 4H, 2CH2), 3.97 (d, 1H, J=2.416Hz, CHA), 3.98 (s, 1H, CHB), 4.10-4.16 (m, 1H, CH), 6.85-7.24 (m, 8H, Ph).
< 실시예 3> (R)-1-(4- 클로로페녹시 )-3-(4-(4- 플루오로페닐 )피페라진-1-일)프로판-2-올 ((R)-1-(4- chlorophenoxy )-3-(4-(4- fluorophenyl ) piperazin -1-yl)propan-2-ol) (1A-3)의 제조
1-(4-플루오로페닐)피페라진(4c)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1A-3를 45.2%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.55-2.67 (m, 4H, CH2), 2.82-2.87 (m, 2H, CH2), 3.12-3.16 (m, 4H, CH2), 3.97 (d, 1H, J =1.504Hz, CHA), 3.98 (s, 1H, CHB), 4.10-4.16 (m, 1H, CH), 6.85-7.24 (m, 8H, Ph).
< 실시예 4> (R)-1-(4- 클로로페녹시 )-3-(4-(2- 클로로페닐 )피페라진-1-일)프로판-2-올 ((R)-1-(4- chlorophenoxy )-3-(4-(2- chlorophenyl ) piperazin -1- yl ) propan -2-ol) (1A-4)의 제조
1-(2-클로로페닐)피페라진(4d)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1A-4를 39.6%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.58-2.70 (m, 4H, 2CH2), 2.83-2.88 (m, 2H, CH2), 3.10 (brs, 4H, 2CH2), 3.97 (d, 1H, J=2.908Hz, CHA), 3.99(d,1H,J =1.792 Hz,CHB), 4.11-4.16 (m, 1H, CH), 6.75-7.37 (m, 8H, Ph).
< 실시예 5> (R)-1-(4- 클로로페녹시 )-3-(4-(3- 클로로페닐 )피페라진-1-일)프로판-2-올 ((R)-1-(4- chlorophenoxy )-3-(4-(3- chlorophenyl ) piperazin -1- yl ) propan -2-ol) (1A-5)의 제조
1-(3-클로로페닐)피페라진(4e)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1A-5를 44.2%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.58-2.68 (m, 4H, 2CH2), 2.87-2.91 (m, 2H, CH2), 3.23-3.26 (m, 4H, 2CH2),3.98 (d, 2H, J=4.872Hz,CH2), 4.13-4.19 (m, 1H, CH), 6.78-7.25 (m, 8H, Ph).
< 실시예 6> (R)-1-(4- 클로로페녹시 )-3-(4-(2- 메톡시페닐 )피페라진-1-일)프로판-2-올 ((R)-1-(4- chlorophenoxy )-3-(4-(2- methoxyphenyl ) piperazin -1- yl ) propan -2-ol) (1A-6)의 제조
1-(2-메톡시페닐)피페라진(4f)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1A-6를 43.4%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.56-2.68 (m, 4H, 2CH2), 2.87-2.91 (m, 2H, CH2), 3.06-3.11 (m, 4H, 2CH2), 3.86 (s, 3H, OMe), 3.97 (d, 1H, J =2.716Hz, CHA), 3.98 (d, 1H, J=1.104Hz, CHB), 4.11-4.19 (m, 1H, CH), 6.81-7.24 (m, 8H, Ph).
< 실시예 7> (R)-1-(4- 클로로페녹시 )-3-(4-(3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일)프로판-2-올 ((R)-1-(4- chlorophenoxy )-3-(4-(3- methoxyphenyl ) piperazin -1- yl ) propan -2-ol) (1A-7)의 제조
1-(3-메톡시페닐)피페라진(4g)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1A-7를 38.3%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.54-2.66 (m, 4H, 2CH2), 2.80-2.85 (m, 2H, CH2), 3.20-3.23 (m, 4H, 2CH2), 3.79 (s, 3H, OMe), 3.97 (s, 1H, CHA), 3.98 (s, 1H, CHB), 4.10-4.15 (m, 1H, CH), 6.41-7.24 (m, 8H, Ph).
< 실시예 8> (R)-1-(4- 벤질피페라진 -1-일)-3-(4- 클로로페녹시 )프로판-2-올 ((R)-1-(4-benzylpiperazin-1-yl)-3-(4-chlorophenoxy)propan-2-ol) (1A-8)의 제조
1-벤질피페라진(4h)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1A-8를 44.3%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.47-2.55 (m, 8H, 4CH2), 2.70 (brs, 2H, CH2), 3.51 (s, 2HCH2(benzyl)), 3.93 (d, 1H, J=2.16Hz, CHA), 3.94 (d, 1H, J=0.87Hz, CHB), 4.04-4.08 (m, 1H, CH), 6.83-7.32 (m, 8H, Ph).
< 실시예 9> (R)-1-(4-(3- 클로로벤질 )피페라진-1일)-3-(4- 클로로페녹시 )프로판-2-올 ((R)-1-(4-(3- chlorobenzyl ) piperazin -1 yl )-3-(4- chlorophenoxy ) propan -2-ol) (1A-9)의 제조
1-(3-클로로벤질)피페라진(4i)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1A-9를 46.2%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.48-2.59 (m, 8H, 4CH2), 2.71 (brs, 2H, CH2), 3.48 (s, 2HCH2 (benzyl)), 3.94 (d, 1H, J=2.916Hz, CHA), 3.95 (brs, 1H, CHB), 4.05-4.08 (m, 1H, CH), 6.86-7.33 (m, 8H, Ph).
< 실시예 10> (R)-1-(4-(4- 클로로벤질 )피페라진-1-일)-3-(4- 클로로페녹시 )프로판-2-올 ((R)-1-(4-(4- chlorobenzyl ) piperazin -1- yl )-3-(4- chlorophenoxy ) propan -2-ol) (1A-10)의 제조
1-(4-클로로벤질)피페라진(4j)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1A-10을 40.5%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.47-2.59 (m, 8H, 4CH2), 2.69 (brs, 2H, CH2), 3.47 (s, 2HCH2 (benzyl)), 3.94 (d, 1H, J=1.968Hz, CHA), 3.94 (s, 1H, CHB), 4.03-4.09 (m, 1H, CH), 6.82-7.29 (m, 8H, Ph).
< 실시예 11> (R)-1-(4- 클로로페녹시 )-3-(4-(3,4- 디클로로벤질 )피페라진-1-일)프로판-2-올 ((R)-1-(4- chlorophenoxy )-3-(4-(3,4- dichlorobenzyl ) piperazin -1-yl)propan-2-ol) (1A-11)의 제조
1-(3,4-디클로로벤질)피페라진(4k)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1A-11을 42.2%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.48-2.59 (m, 8H, 4CH2), 2.70 (brs, 2H, CH2), 3.45 (s, 2H, CH2), 3.93 (d, 1H, J= 2.532Hz, CHA), 3.95 (d, 1H, J=1.08Hz, CHB), 4.04-4.09 (m, 1H, CH), 6.82-7.43 (m, 7H, Ph).
< 실시예 12> (R)-1-(4-(2- 클로로 -6- 플루오로벤질 )피페라진-1-일)-3-(4- 클로로페녹시 )프로판-2-올 ((R)-1-(4-(2- chloro -6- fluorobenzyl ) piperazin -1- yl )-3-(4-chlorophenoxy)propan-2-ol) (1A-12)의 제조
1-(2-클로로-6-플루오로벤질)피페라진(4l)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1A-12를 40.9%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 2.55-2.70 (m, 8H, 4CH2),2.68(s,2H,CH2),3.74(s,2H,CH2),3.95(dd,2H, J 1 = 2.24 Hz, J2 = 0.92 Hz, CH2),4.06-4.08(m, 1H, CH), 6.84-7.23(m, 7H, Ph).
< 실시예 13> (R)-2-(4-(3-(4- 클로로페녹시 )-2- 하이드록시프로필 )피페라진-1-일벤조나이트릴 ((R)-2-(4-(3-(4- chlorophenoxy )-2- hydroxypropyl ) piperazine -1-yl)benzonitrile) (1A-13)의 제조
1-(2-시아노페닐)피페라진(4m)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1A-13을 37.3%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.58-2.72 (m, 4H, 2CH2), 2.88-2.93 (m, 2H, CH2), 3.24-3.27 (m, 4H, 2CH2), 3.97 (s, 1H, CH), 3.98-3.99 (d, 2H, J=4.184, CH2), 4.10-4.14 (m, 1H, CH), 6.85-7.58 (m, 8H, Ph).
< 실시예 14> (R)-1-(4- 클로로페녹시 )-3-(4-(2- 플루오로벤질 )피페라진-1-일)프로판-2-올 ((R)-1-(4- chlorophenoxy )-3-(4-(2- fluorobenzyl ) piperazine -1-yl)propan-2-ol) (1A-14)의 제조
1-(2-플루오로벤질)피페라진(4n)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1A-14를 38.8%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.47-2.58 (m, 8H, 4CH2), 2.71 (brs, 2H, CH2), 3.60 (s, 2H, CH2), 3.93 (d, H, J=1.948, CHA), 3.94 (s, 1H, CHB), 4.02-4.07 (m, 1H, CH), 6.83-7.36 (m, 8H, Ph).
< 실시예 15> (R)-1-(4- 클로로페녹시 )-3-(4-(3- 플루오로벤질 )피페라진-1-일)프로판-2-올 ((R)-1-(4- chlorophenoxy )-3-(4-(3- fluorobenzyl ) piperazine -1-yl)propan-2-ol) (1A-15)의 제조
1-(3-플루오로벤질)피페라진(4o)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1A-15를 42.1%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.47-2.58 (m, 8H, 4CH2), 2.71 (s, 2H, CH2), 3.60 (s, 2H, CH2), 3.92-3.93 (d, H, J=1.948, CH), 3.94 (s, 1H, CH), 4.02-4.07 (m, 1H, CH), 6.83-7.36 (m, 8H, Ph).
< 실시예 16> (R)-1-(4-벤질-(1,4) 디아제판 -1-일)-3-(4- 클로로페녹시 )프로판-2-올 ((R)-1-(4- benzyl -(1,4) diazepan -1- yl )-3-(4- chlorophenoxy ) propan -2- ol ) (1A-16)의 제조
1-벤질호모 피페라진(4p)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1A-16을 44.3%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=1.81-1.82 (m, 2H, CH2), 2.56 (dd, 1H, J1=9.608, J2=9.764, CH), 2.66-2.82 (m, 8H, 4CH2), 2.87-2.93 (m, 1H, CH), 3.64 (s, 2H, CH2), 3.93 (s, 1H, CHA), 3.94 (s, 1H, CHB), 3.97-3.99 (m, 1H, CH), 6.82-7.32 (m, 8H, Ph).
< 실시예 17> (S)-1-(4- 클로로페녹시 )-3-(4- 페닐피페라진 -1-일)프로판-2-올 ((S)-1-(4-chlorophenoxy)-3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propan-2-ol) (1B-1)의 제조
Figure pat00013

2-(4-클로로 페녹시)메틸 옥시레인 (3b, 1.35 mmol) 용액에 1-페닐피페라진 (4a, 1.76 mmol)을 첨가하여 무수 메탄올(5 ml) 용매하에서 밤새 상온 반응시켰다. 얻어진 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트)를 이용하여 분리 정제하여 목적 화합물 1B-1을 45.1%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.55-2.67 (m, 4H, 2CH2), 2.82-2.87 (m, 2H, CH2), 3.20-3.24 (m, 4H, 2CH2), 3.97 (d, 1H, J=1.44Hz, CHA), 3.98 (s, 1H, Hz, CHB), 4.10-4.16 (m, 1H, CH), 6.85-7.29 (m, 9H, Ph).
< 실시예 18> (S)-1-(4- 클로로페녹시 )-3-(4-(2- 플루오로페닐피페라진 -1-일)프로판-2-올 ((S)-1-(4- chlorophenoxy )-3-(4-(2- fluorophenyl ) piperazin -1-yl)propan-2-ol) (1B-2)의 제조
1-(2-플루오로페닐)피페라진(4b)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 17과 동일한 방법으로 목적 화합물 1B-2를 43.2%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.57-2.67 (m, 4H, CH2), 2.85-2.90 (m, 2H, CH2), 3.14 (brs, 4H, 2CH2), 3.97 (d, 1H, J=2.416Hz, CHA), 3.98 (s, 1H, CHB), 4.10-4.16 (m, 1H, CH), 6.85-7.24 (m, 8H, Ph).
< 실시예 19> (S)-1-(4- 클로로페녹시 )-3-(4-(4- 플루오로페닐 )피페라진-1-일)프로판-2-올 ((S)-1-(4- chlorophenoxy )-3-(4-(4- fluorophenyl ) piperazin -1-yl)propan-2-ol) (1B-3)의 제조
1-(4-플루오로페닐)피페라진(4c)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 17과 동일한 방법으로 목적 화합물 1B-3을 44.4%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.55-2.67 (m, 4H, CH2), 2.82-2.87 (m, 2H, CH2), 3.12-3.16 (m, 4H, CH2), 3.97 (d, 1H, J=1.504Hz, CHA), 3.98 (s, 1H, CHB), 4.10-4.16 (m, 1H, CH), 6.85-7.24 (m, 8H, Ph).
< 실시예 20> (S)-1-(4- 클로로페녹시 )-3-(4-(2- 클로로페닐 )피페라진-1-일)프로판-2-올 ((S)-1-(4- chlorophenoxy )-3-(4-(2- chlorophenyl ) piperazin -1- yl ) propan -2-ol) (1B-4)의 제조
1-(2-클로로페닐)피페라진(4d)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 17과 동일한 방법으로 목적 화합물 1B-4를 39.4%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.58-2.70 (m, 4H, 2CH2), 2.83-2.88(m, 2H, CH2), 3.10 (brs, 4H, 2CH2), 3.97 (d, 1H, J=2.908Hz, CHA), 3.99 (d, 1H, J=1.792Hz, CHB), 4.11-4.16 (m, 1H, CH), 6.75-7.37 (m, 8H, Ph).
< 실시예 21> (S)-1-(4- 클로로페녹시 )-3-(4-(3- 클로로페닐 )피페라진-1-일)프로판-2-올 ((S)-1-(4- chlorophenoxy )-3-(4-(3- chlorophenyl ) piperazin -1- yl ) propan -2-ol) (1B-5)의 제조
1-(3-클로로페닐)피페라진(4e)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 17과 동일한 방법으로 목적 화합물 1B-5를 38.2%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.58-2.68 (m, 4H, 2CH2), 2.87-2.91 (m, 2H, CH2), 3.23-3.26 (m, 4H, 2CH2), 3.98 (d, 2H, J=4.872Hz, CH2), 4.13-4.19 (m, 1H, CH), 6.78-7.25 (m, 8H, Ph).
< 실시예 22> (S)-1-(4- 클로로페녹시 )-3-(4-(2- 메톡시페닐 )피페라진-1-일)프로판-2-올 ((S)-1-(4- chlorophenoxy )-3-(4-(2- methoxyphenyl ) piperazin -1- yl ) propan -2-ol) (1B-6)의 제조
1-(2-메톡시페닐)피페라진(4f)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 17과 동일한 방법으로 목적 화합물 1B-6을 39.0%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.56-2.68 (m, 4H, 2CH2), 2.87-2.91 (m, 2H, CH2), 3.06-3.11 (m, 4H, 2CH2), 3.86 (s, 3H, OMe), 3.97 (d, 1H, J=2.716Hz, CHA), 3.98 (d, 1H, J=1.104Hz, CHB), 4.11-4.19 (m, 1H, CH), 6.81-7.24 (m, 8H, Ph).
< 실시예 23> (S)-1-(4- 클로로페녹시 )-3-(4-(3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일)프로판-2-올 ((S)-1-(4- chlorophenoxy )-3-(4-(3- methoxyphenyl ) piperazin -1- yl ) propan -2-ol) (1B-7)의 제조
1-(3-메톡시페닐)피페라진(4g)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 17과 동일한 방법으로 목적 화합물 1B-7를 40.3%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.54-2.66 (m, 4H, 2CH2), 2.80-2.85 (m, 2H, CH2), 3.20-3.23 (m, 4H, 2CH2), 3.79 (s, 3H, OMe), 3.97 (s, 1H, CHA), 3.98 (s, 1H, CHB), 4.10-4.15 (m, 1H, CH), 6.41-7.24 (m, 8H, Ph).
< 실시예 24> (S)-1-(4- 벤질피페라진 -1-일)-3-(4- 클로로페녹시 )프로판-2-올 ((S)-1-(4-benzylpiperazin-1-yl)-3-(4-chlorophenoxy)propan-2-ol) (1B-8)의 제조
1-벤질피페라진(4h)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 17과 동일한 방법으로 목적 화합물 1B-8을 44.3%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.47-2.55 (m, 8H, 4CH2), 2.70 (brs, 2H, CH2), 3.51 (s, 2HCH2(benzyl)), 3.93 (d, 1H, J=2.16Hz, CHA), 3.94 (d, 1H, J=0.87Hz, CHB), 4.04-4.08 (m, 1H, CH), 6.83-7.32 (m, 8H, Ph).
< 실시예 25> (S)-1-(4-(3- 클로로벤질 )피페라진-1일)-3-(4- 클로로페녹시 )프로판-2-올 ((S)-1-(4-(3- chlorobenzyl ) piperazin -1 yl )-3-(4- chlorophenoxy ) propan -2-ol) (1B-9)의 제조
1-(3-클로로벤질)피페라진(4i)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 17과 동일한 방법으로 목적 화합물 1B-9를 39.6%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.48-2.59 (m, 8H, 4CH2), 2.71 (brs, 2H, CH2), 3.48 (s, 2HCH2(benzyl)), 3.94 (d, 1H, J=2.916Hz, CHA), 3.95 (brs, 1H, CHB), 4.05-4.08 (m, 1H, CH), 6.86-7.33 (m, 8H, Ph).
< 실시예 26> (S)-1-(4-(4- 클로로벤질 )피페라진-1-일)-3-(4- 클로로페녹시 )프로판-2-올 ((S)-1-(4-(4- chlorobenzyl ) piperazin -1 yl )-3-(4- chlorophenoxy ) propan -2-ol) (1B-10)의 제조
1-(4-클로로벤질)피페라진(4j)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 17과 동일한 방법으로 목적 화합물 1B-10을 43.3%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.47-2.59 (m, 8H, 4CH2), 2.69 (brs, 2H, CH2), 3.47 (s, 2HCH2(benzyl)), 3.94 (d, 1H, J=1.968Hz, CHA), 3.94 (s, 1H, CHB), 4.03-4.09 (m, 1H, CH), 6.82-7.29 (m, 8H, Ph).
< 실시예 27> (S)-1-(4- 클로로페녹시 )-3-(4-(3,4,- 디클로로벤질 )피페라진-1-일)프로판-2-올 ((S)-1-(4- chlorophenoxy )-3-(4-(3,4- dichlorobenzyl ) piperazin -1-yl)propan-2-ol) (1B-11)의 제조
1-(3,4-디클로로벤질)피페라진(4k)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 17과 동일한 방법으로 목적 화합물 1B-11을 40.5%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.48-2.59 (m, 8H, 4CH2), 2.70 (brs, 2H, CH2), 3.45 (s, 2H, CH2), 3.93 (d, 1H, J=2.532Hz, CHA), 3.95 (d, 1H, J=1.08Hz, CHB), 4.04-4.09 (m, 1H, CH), 6.82-7.43 (m, 7H, Ph).
< 실시예 28> (S)-1-(4-(2- 클로로 -6- 플루오로벤질 )피페라진-1-일)-3-(4- 클로로페녹시 )프로판-2-올 ((S)-1-(4-(2- chloro -6- fluorobenzyl ) piperazin -1- yl )-3-(4-chlorophenoxy)propan-2-ol) (1B-12)의 제조
1-(2-클로로-6-플루오로벤질)피페라진(4l)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 17과 동일한 방법으로 목적 화합물 1B-12를 42.4%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.58-2.72 (m, 8H, 4CH2), 2.66 (s, 2H, CH2), 3.72 (s, 2H, CH2), 3.93 (dd, 2H, J1=2.24Hz, J2=0.92Hz, CH2), 4.03-4.05 (m, 1H, CH), 6.83-7.22 (m, 7H, Ph).
< 실시예 29> (S)-(4-(3-(4- 클로로페녹시 )-2- 하이드록시프로필 )피페라진-1-일)벤조나이트릴 ((S)-2-(4-(3-(4- chlrophenoxy )-2- hydroxypropyl ) piperazine -1-yl)benzonitrile) (1B-13)의 제조
1-(2-시아노페닐)피페라진(4m)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 17과 동일한 방법으로 목적 화합물 1B-13을 42.2%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.58-2.72 (m, 4H, 2CH2), 2.88-2.93 (m, 2H, CH2), 3.24-3.27 (m, 4H, 2CH2), 3.97 (s, 1H, CH), 3.98-3.99 (d, 2H, J=4.184, CH2), 4.10-4.14 (m, 1H, CH), 6.85-7.58 (m, 8H, Ph).
< 실시예 30> (S)-1-(4- 클로로페녹시 )-3-(4-(2- 플루오로벤질 )피페라진-1-일)프로판-2-올 ((S)-1-(4- chlorophenoxy )-3-(4-(2- fluorobenzyl ) piperazine -1-yl)propan-2-ol) (1B-14)의 제조
1-(2-플루오로벤질)피페라진(4o)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 17과 동일한 방법으로 목적 화합물 1B-14를 38.9%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.47-2.58 (m, 8H, 4CH2), 2.71 (brs, 2H, CH2), 3.60 (s, 2H, CH2), 3.93 (d, H, J=1.948Hz, CHA), 3.94 (s, 1H, CHB), 4.02-4.07 (m, 1H, CH), 6.83-7.36 (m, 8H, Ph).
< 실시예 31> (S)-1-(4- 클로로페녹시 )-3-(4-(3- 플루오로벤질 )피페라진-1-일)프로판-2-올 ((S)-1-(4- chlorophenoxy )-3-(4-(3- fluorobenzyl ) piperazine -1-yl)propan-2-ol) (1B-15)의 제조
1-(3-플루오로벤질)피페라진(4p)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 17과 동일한 방법으로 목적 화합물 1B-15를 42.1%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.47-2.58 (m, 8H, 4CH2), 2.71 (s, 2H, CH2), 3.60 (s, 2H, CH2), 3.92-3.93 (d, H, J=1.948Hz, CH), 3.94 (s, 1H, CH), 4.02-4.07 (m, 1H, CH), 6.83-7.36 (m, 8H, Ph).
< 실시예 32> (S)-1-(4-벤질-(1,4) 디아제판 -1-일)-3-(4- 클로로페녹시 )프로판-2-올 ((S)-1-(4- benzyl -(1,4) diazepan -1- yl )-3-(4- chlorophenoxy ) propan -2- ol ) (1B-16)의 제조
1-벤질호모 피페라진(4q)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 17과 동일한 방법으로 목적 화합물 1B-15를 44.7%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=1.81-1.82 (m, 2H, CH2), 2.56 (dd, 1H, J1=9.608Hz, J2=9.764Hz, CH), 2.66-2.82 (m, 8H, 4CH2), 2.87-2.93 (m, 1H, CH), 3.64 (s, 2H, CH2), 3.93 (s, 1H,CHA), 3.94 (s, 1H, CHB), 3.97-3.99 (m, 1H, CH), 6.82-7.32 (m, 8H, Ph).
< 실시예 33> (R)-1-(4- 플루오로페녹시 )-3-(4- 페닐피페라진 -1-일)프로판-2-올 ((R)-1-(4-fluorophenoxy)-3-(4-phenylpiperazine-1-yl)propan-2-ol) (1C-1)의 제조
Figure pat00014

2-(4-플루오로 페녹시)메틸 옥시레인 (3c, 1.35 mmol) 용액에 1-페닐피페라진 (4a, 1.76 mmol)을 첨가하여 무수 메탄올(5 ml) 용매하에서 밤새 상온 반응시켰다. 얻어진 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트)를 이용하여 분리 정제하여 목적 화합물 1C-1을 45.6%의 수율로 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.55-2.67 (m, 4H, 2CH2), 2.81-2.86 (m, 2H, CH2), 3.20-3.23 (m, 4H, 2CH2), 3.96-3.97 (d, 2H, J=4.864Hz, CH2), 4.11-4.14 (m, 1H, CH), 6.85-7.29 (m, 9H, Ph).
< 실시예 34> (R)-1-(4- 플루오로페녹시 )-3-(4-(2- 플루오로페닐 )피페라진-1-일)프로판-2-올 ((R)-1-(4- fluorophenoxy )-3-(4-(2- fluorophenyl ) piperazin -1-yl)propan-2-ol) (1C-2)의 제조
1-(2-플루오로페닐)피페라진(4b)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 33과 동일한 방법으로 목적 화합물 1C-2를 44.2%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.56-2.67 (m, 4H, 2CH2), 2.85-2.90 (m, 2H, CH2), 3.13-3.15 (m, 4H, 2CH2), 3.96-3.98 (dd, 2H, J1=4.264Hz, J2=1.408Hz, CH2), 4.11-4.16 (m, 1H, CH), 6.83-7.09 (m, 8H, Ph).
< 실시예 35> (R)-1-(4- 플루오로페녹시 )-3-(4-(4- 플루오로페닐 )피페라진-1-일)프로판-2-올 ((R)-1-(4- fluorophenoxy )-3-(4-(4- fluorophenyl ) piperazin -1-yl)propan-2-ol) (1C-3)의 제조
1-(4-플루오로페닐)피페라진(4c)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 33과 동일한 방법으로 목적 화합물 1C-3을 42.6%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.56-2.68 (m, 2H, 2CH2), 2.82-2.87 (m, 2H, CH2), 3.13-3.16 (m, 4H, 2CH2), 3.96-3.97 (d, 2H, J1=4.948Hz, CH2), 4.10-4.16 (m, 1H, CH), 6.84-6.99 (m, 8H, Ph).
< 실시예 36> (R)-1-(4-(2- 클로로페닐 )피페라진-1-일)-3-(4- 플루오로페녹시 )프로판-2-올 ((R)-1-(4-(2- chlorophenyl ) piperazin -1- yl )-3-(4-fluorophenoxy)propan-2-ol) (1C-4)의 제조
1-(2-클로로페닐)피페라진(4d)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 33과 동일한 방법으로 목적 화합물 1C-4를 40.9%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.61-2.68 (m, 4H, 2CH2), 2.87-2.91 (m, 2H, CH2), 3.10 (s, 2H, 2CH2), 3.96-3.98 (dd, 2H, J1=4.26Hz, J2=2.664Hz, CH2), 4.10-4.15 (m, 1H, CH), 6.84-7.37 (m, 12H, Ph).
< 실시예 37> (R)-1-(4-(3- 클로로페닐 )피페라진-1-일)-3-(4- 플루오로페녹시 )프로판-2-올 ((R)-1-(4-(3- chlorophenyl ) piperazine -1- yl )-3-(4-fluorophenoxy)propan-2-ol) (1C-5)의 제조
1-(3-클로로페닐)피페라진(4e)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 33과 동일한 방법으로 목적 화합물 1C-5를 43.8%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.49-2.57 (m, 4H, 2CH2), 2.74-2.75 (m, 2H, CH2), 3.14-3.16 (m, 4H, 2CH2), 3.89-3.90 (d, 2H, J=4.716Hz, CH2), 3.97-3.99 (m, 1H, CH), 6.78-6.93 (m, 10H, Ph).
< 실시예 38> (R)-1-(4- 플루오로페녹시 )-3-(4-(2- 메톡시페닐 )피페라진-1-일)프로판-2-올 ((R)-1-(4- fluorophenoxy )-3-(4-(2- methoxyphenyl ) piperazin -1-yl)propan-2-ol) (1C-6)의 제조
1-(2-메톡시페닐)피페라진(4f)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 33과 동일한 방법으로 목적 화합물 1C-6을 45.1%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.56-2.68 (m, 4H, CH2), 2.87-2.91 (m, 2H, CH2), 3.11 (s, 4H, 2CH2), 3.86 (s, 3H, OCH3), 3.95-3.97 (dd, 2CH2, 2H, J1=5388Hz, J2=2.88Hz, CH2), 4.10-4.15 (m, 1H, CH), 6.85-7.03 (m, 8H, Ph).
< 실시예 39> (R)-1-(4- 플루오로페녹시 )-3-(4-(3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일)프로판-2-올 ((R)-1-(4- fluorophenoxy )-3-(4-(3- methoxyphenyl ) piperazin -1-yl)propan-2-ol) (1C-7)의 제조
1-(3-메톡시페닐)피페라진(4g)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 33과 동일한 방법으로 목적 화합물 1C-7을 43.5%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.54-2.66 (m, 4H, 2CH2), 2.80-2.85 (m, 2H, CH2), 3.17-3.25 (m, 4H, 2CH2), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.96-3.97 (d, 2H, J=4.436Hz, CH2), 4.09-4.15 (m, 1H, CH), 6.42-7.20 (m, 8H, Ph).
< 실시예 40> (R)-1-(4- 벤질피페라진 -1-일)-3-(4- 플루오로페녹시 )프로판-2-올 ((R)-1-(4-benzylpiperazin-1-yl)-3-(4-fluorophenoxy)propan-2-ol) (1C-8)의 제조
1-벤질 피페라진(4h)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 33과 동일한 방법으로 목적 화합물 1C-8을 41.4%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.37-2.59 (m, 8H, 4CH2), 2.71 (s, 2H, CH2), 3.52 (s, 2H, CH2), 3.92-3.94 (d, 2H, J=4.688Hz, CH2), 4.04-4.09 (m, 1H, CH), 6.84-7.33 (m, 7H, Ph).
< 실시예 41> (R)-1-(4-(3- 클로로벤질 )피페라진-1-일)-3-(4- 플루오로페녹시 )프로판-2-올 ((R)-1-(4-(3- chlorobenzyl ) piperazine -1- yl )-3-(4-fluorophenoxy)propan-2-ol) (1C-9)의 제조
1-(3-클로로벤질) 피페라진(4i)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 33과 동일한 방법으로 목적 화합물 1C-9를 44.2%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.47-2.59 (m, 8H, 4CH2), 2.69 (s, 2H, CH2), 3.47 (s, 2H, CH2), 3.92-3.94 (d, 2H, J=4.812Hz, CH2), 4.04-4.08 (m, 1H, CH), 6.83-7.29 (m, 8H, Ph).
< 실시예 42> (R)-1-(4-(4- 클로로벤질 )피페라진-1-일)-3-(4- 플루오로페녹시 )프로판-2-올 ((R)-1-(4-(4- chlorobenzyl ) piperazine -1- yl )-3-(4-fluorophenoxy)propan-2-ol) (1C-10)의 제조
1-(4-클로로벤질) 피페라진(4j)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 33과 동일한 방법으로 목적 화합물 1C-10을 39.6%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.48-2.59 (m, 8H, 4CH2), 2.70 (s, 2H, CH2), 3.48 (s, 2H, CH2), 3.92-3.94 (dd, 2H, J1=4.18Hz, J2=0.992Hz, CH2), 4.03-4.08 (m, 1H, CH), 6.83-7.33 (m, 8H, Ph).
< 실시예 43> (R)-1-(4-(3,4- 디클로로벤질 )피페라진-1-일)-3-(4- 플루오로페녹시 )프로판-2-올 ((R)-1-(4-(3,4- dichlorobenzyl ) piperazin -1- yl )-3-(4-fluorophenoxy)propan-2-ol) (1C-11)의 제조
1-(3,4-디클로로벤질) 피페라진(4k)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 33과 동일한 방법으로 목적 화합물 1C-11을 43.2%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.48-2.60 (m, 8H, 4CH2), 2.70 (s, 2H, CH2), 3.45 (s, 2H, CH2), 3.92-3.94 (d, 2H, J=4.868Hz, CH2), 4.04-4.09 (m, 1H, CH), 6.84-7.44 (m, 7H, Ph).
< 실시예 44> (R)-1-(4-(2- 클로로 -6- 플루오로벤질 )피페라진-1-일)-3-(4- 플루오로페녹시 )프로판-2-올 ((R)-1-(4-(2- chloro -6- fluorobenzyl ) piperazin -1- yl )-3-(4-fluorophenoxy)propan-2-ol) (1C-12)의 제조
1-(2-클로로-6-플루오로벤질) 피페라진(4l)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 33과 동일한 방법으로 목적 화합물 1C-12를 42.5%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.45-2.61 (m, 8H, 4CH2), 2.66 (s, 2H, CH2), 3.72 (d, 2H, J=1.584Hz, CH2), 3.91-3.93 (d, 2H, J=4.884Hz, CH2), 4.02-4.07 (m, 1H, CH), 6.83-7.21 (m, 7H, Ph).
< 실시예 45> (R)-1-(4-(2- 플루오로벤질 )피페라진-1-일)-3-(4- 플루오로페녹시 )프로판-2-올 ((R)-1-(4-(2- fluorobenzyl ) piperazin -1- yl )-3-(4-fluorophenoxy)propan-2-ol) (1C-13)의 제조
1-(2-시아노페닐) 피페라진(4m)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 33과 동일한 방법으로 목적 화합물 1C-13을 39.2%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.47-2.58 (m, 8H, 4CH2), 2.71 (s, 2H, CH2), 3.60 (s, 2H, CH2), 3.92-3.93 (d, 2H, J=4.776Hz, CH2), 4.02-4.07 (m, 1H, CH), 6.83-7.36 (m, 8H, Ph).
< 실시예 46> (R)-1-(4-(3- 플루오로벤질 )피페라진-1-일)-3-(4- 플루오로페녹시 )프로판-2-올 ((R)-1-(4-(3- fluorobenzyl ) piperazin -1- yl )-3-(4-fluorophenoxy)propan-2-ol) (1C-14)의 제조
1-(4-시아노페닐) 피페라진(4n)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 33과 동일한 방법으로 목적 화합물 1C-14를 42.1%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.48-2.59 (m, 8H, 4CH2), 2.71 (s, 2H, CH2), 3.50 (s, 2H, CH2), 3.93-3.94 (dd, 2H, J=4.808Hz, CH2), 4.04-4.08 (m, 1H, CH), 6.84-7.27 (m, 8H, Ph).
< 실시예 47> (R)-2-(4-(3-(4- 플루오로페녹시 )2- 하이드록시프로필 )피페라진-1-일) 벤조나이트릴 ((R)-2-(4-(3-(4- fluorophenoxy )-2- hydroxypropyl ) piperazin -1-yl)benzonitrile) (1C-15)의 제조 ( KKRE10062 )
1-(2-플루오로벤질) 피페라진(4o)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 33과 동일한 방법으로 목적 화합물 1C-15를 46.3%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.59-2.72 (m, 4H, 2CH2), 2.90-2.93 (m, 2H, CH2), 3.24-3.28 (m, 4H, 2CH2), 3.96-3.98 (t, 2H, J=3.816, CH2), 4.10-4.16 (m, 1H, CH), 6.86-7.58 (m, 8H, Ph).
< 실시예 48> (R)-4-(4-(3-(4- 플루오로페녹시 )-4- 하이드록시프로필 )피페라진-1-일) 벤조나이트릴 ((R)-4-(4-(3-(4- fluorophenoxy )-4- hydroxypropyl ) piperazin -1-yl)benzonitrile) (1C-16)의 제조
1-(3-플루오로벤질) 피페라진(4p)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 33과 동일한 방법으로 목적 화합물 1C-16을 45.4%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.56-2.66 (m, 4H, 2CH2), 2.79-2.84 (m, 2H, CH2), 3.34-3.37 (m, 4H, 2CH2), 3.96-3.98 (dd, 2H, J=4.83, CH2), 4.04-4.05 (q, 1H, J=2.88, CH), 6.85-7.51 (m, 11H, Ph).
< 실시예 49> (R)-1-(4-벤질-(1,4) 디아제펜 -1-일)-3-(4- 플루오로페녹시 )프로판-2-올 ((R)-1-(4- benzyl -(1,4) diazepen -1- yl )-3-(4- fluorophenoxy ) propan -2- ol ) (1C-17)의 제조 ( KKRE10095 )
1-벤질호모 피페라진(4q)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 33과 동일한 방법으로 목적 화합물 1C-17을 44.2%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=1.81-1.82 (m, 2H, CH2), 2.56-2.59 (dd, 1H, J=9.64, CH), 2.66-2.81 (m, 8H, 4CH2), 2.87-2.90 (m, 1H, CH), 3.64 (s, 2H, CH2), 3.92-3.93 (d, 2H, J=4.932, CH2), 4.09-4.12 (m, 1H, CH), 6.84-7.32 (m, 8H, Ph).
< 실시예 50> (S)-1-(4- 플루오로페녹시 )-3-(4- 페닐피페라진 -1-일)프로판-2-올 ((S)-1-(4-fluorophenoxy)-3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propan-2-ol) (1D-1)의 제조
Figure pat00015

2-(4-플루오로 페녹시)메틸 옥시레인 (3d, 1.35 mmol) 용액에 1-페닐피페라진 (4a, 1.76 mmol)을 첨가하여 무수 메탄올(5 ml) 용매하에서 밤새 상온 반응시켰다. 얻어진 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트)를 이용하여 분리 정제하여 목적 화합물 1D-1을 46.2%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.58-2.68 (m, 4H, 2CH2), 2.85-2.90 (m, 2H, CH2), 3.10-3.15 (m, 4H, 2CH2), 3.96-3.98 (dd, 2H, J=4.788, CH2), 4.10-4.14 (m, 1H, CH), 6.86-7.32 (m, 9H, Ph).
< 실시예 51> (S)-1-(4- 플루오로페녹시 )-3-(4-(2- 플루오로페닐 )피페라진-1-일)프로판-2-올 ((S)-1-(4- fluorophenoxy )-3-(4-(2- fluorophenyl ) piperazin -1-yl)propan-2-ol) (1D-2)의 제조
1-(2-플루오로페닐)피페라진(4b)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 50과 동일한 방법으로 목적 화합물 1D-2를 43.6%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.60-2.67 (m, 4H, 2CH2), 2.85-2.90 (m, 2H, CH2), 3.13-3.14 (m, 4H, 2CH2), 3.96-3.98 (dd, 2H, J=4.734, CH2), 4.10-4.14 (m, 1H, CH), 6.86-7.32 (m, 8H, Ph).
< 실시예 52> (S)-1-(4- 플루오로페녹시 )-3-(4-(4- 플루오로페닐 )피페라진-1-일)프로판-2-올 ((S)-1-(4- fluorophenoxy )-3-(4-(4- fluorophenyl ) piperazin -1-yl)propan-2-ol) (1D-3)의 제조
1-(4-플루오로페닐)피페라진(4c)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 50과 동일한 방법으로 목적 화합물 1D-3을 42.9%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.55-2.67 (m, 4H, 2CH2), 2.83-2.87 (m, 2H, CH2), 3.09-3.18 (m, 4H, 2CH2), 3.96-3.99 (dd, 2H, J=4.81, CH2), 4.09-4.15 (m, 1H, CH), 6.85-7.00 (m, 8H, Ph).
< 실시예 53> (S)-1-(4-(2- 클로로페녹시 )피페라진-1-일)-3-(4- 플루오로페녹시 )프로판-2-올 ((S)-1-(4-(2- chlorophoxy ) piperazin -1- yl )-3-(4- fluorophenoxy ) propan-2-ol) (1D-4)의 제조
1-(2-클로로페닐)피페라진(4d)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 50과 동일한 방법으로 목적 화합물 1D-4를 42.9%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.59-2.68 (m, 4H, 2CH2), 2.87-2.90 (m,2H,CH2), 3.10 (m, 4H, 2CH2), 3.96-3.98 (dd, 2H, J=4.806, CH2), 4.11-4.15 (m, 1H, CH), 6.86-7.35 (m, 10H, Ph).
< 실시예 54> (S)-1-(4- 플루오로페녹시 )3-(4-(2- 메톡시페닐 )피페라진-1-일)프로판-2-올 ((S)-1-(4- fluorophenoxy )-3-(4-(2- methoxyphenyl ) piperazine -1-yl)propan-2-ol) (1D-5)의 제조
1-(2-메톡시페닐)피페라진(4f)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 50과 동일한 방법으로 목적 화합물 1D-5를 44.7%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.55-2.68 (m, 4H, 2CH2), 2.87-2.91 (m, 2H, CH2), 3.11 (s, 4H, 2CH2), 3.86 (s, 3H, OCH3), 3.96-3.99 (m, 2H, CH2), 4.10-4.14 (m, 1H, CH), 6.86-7.03(m, 8H, Ph).
< 실시예 55> (S)-1-(4- 플루오로페녹시 )-3-(4-(3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일)프로판-2-올 ((S)-1-(4- fluorophenoxy )-3-(4-(3- methoxyphenyl ) piperazin -1-yl)propan-2-ol) (1D-6)의 제조
1-(3-메톡시페닐)피페라진(4g)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 50과 동일한 방법으로 목적 화합물 1D-6을 45.8%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.55-2.66 (m, 4H, 2CH2), 2.80-2.85 (m, 2H, CH2), 3.17-3.26 (m, 4H, 2CH2), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.95-3.97 (m, 2H, CH2), 4.09-4.15 (m, 1H, CH), 6.41-7.20 (m, 8H, Ph).
< 실시예 56> (S)-1-(4- 벤질피페라진 -1-일)-3-(4- 플루오로페녹시 )프로판-2-올 ((S)-1-(4-benzylpiperazin-1-yl)-3-(4-fluorophenoxy)propan-2-ol) (1D-7)의 제조
1-벤질 피페라진(4h)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 50과 동일한 방법으로 목적 화합물 1D-7을 40.7%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.47-2.59 (m, 8H, 4CH2), 2.70 (s, 2H, CH2), 3.51 (s, 2H, CH2), 3.92 (d, 1H, J=2.04, CH), 3.93 (d, 1H, J=0.804, CH), 4.04-4.08 (m, 1H, CH), 6.83-7.32 (m, 7H, Ph).
< 실시예 57> (S)-1-(4-(3- 클로로벤질 )피페라진-1-일)-3-(4- 플루오로페녹시 )프로판-2-올 ((S)-1-(4-(3- chlorobenzyl ) piperazine -1- yl )-3-(4-fluorophenoxy)propan-2-ol) (1D-8)의 제조
1-(3-클로로벤질) 피페라진(4i)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 50과 동일한 방법으로 목적 화합물 1D-8을 42.8%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.48-2.59 (m, 8H, 4CH2), 2.70 (s, 2H, CH2), 3.48 (s, 2H, CH2), 3.91-3.96 (m, 2H, CH2), 4.03-4.09 (m, 1H, CH), 6.83-7.33 (m, 8H, Ph).
< 실시예 58> (S)-1-(4-(4- 클로로벤질 )피페라진-1-일)-3-(4- 플루오로페녹시 )프로판-2-올 ((S)-1-(4-(4- chlorobenzyl ) piperazin -1- yl )-3-(4-fluorophenoxy)propan-2-ol) (1D-9)의 제조
1-(4-클로로벤질) 피페라진(4j)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 50과 동일한 방법으로 목적 화합물 1D-9를 41.9%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.47-2.59 (m, 8H, 4CH2), 2.69 (s, 2H, CH2), 3.47 (s, 2H, CH2), 3.92-3.95 (d, 2H, J=4.812, CH2), 4.03-4.07 (m, 1H, CH), 6.83-7.29 (m, 8H, Ph).
< 실시예 59> (S)-1-(4-(3,4- 디클로로벤질 )피페라진-1-일)-3-(4- 플루오로페녹시 )프로판-2-올 ((S)-1-(4-(3,4- dichlorobenzyl ) piperazine -1- yl )-3-(4-fluorophenoxy)propan-2-ol) (1D-10)의 제조
1-(3,4-디클로로벤질) 피페라진(4k)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 50과 동일한 방법으로 목적 화합물 1D-10을 40.8%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.48-2.60 (m, 8H, 4CH2), 2.69 (s, 2H, CH2), 3.45 (s, 2H, CH2), 3.92-3.94 (m, 2H, CH2), 4.03-4.09 (m, 1H, CH), 6.84-7.43 (m, 7H, Ph)
< 실시예 60> (S)-1-(4-(2- 클로로 -6- 플루오로벤질 )피페라진-1-일)-3-(4- 플루오로페녹시 )프로판-2-올 ((S)-1-(4-(2- chloro -6- fluorobenzyl ) piperazin -1- yl )-3-(4-fluorophenoxy)propan-2-ol) (1D-11)의 제조
1-(2-클로로-6-플루오로벤질) 피페라진(4l)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 50과 동일한 방법으로 목적 화합물 1D-11을 42.5%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.45-2.60 (m, 8H, 4CH2), 2.66 (s, 2H, CH2), 3.72 (d, 2H, J=2.18, CH2), 3.89-3.94 (m, 2H, CH2), 4.02-4.07 (m, 1H, CH), 6.83-7.21 (m, 7H, Ph).
< 실시예 61> (S)-1-(4-(2- 플루오로벤질 )피페라진-1-일)-3-(4- 플루오로페녹시 )프로판-2-올 ((S)-1-(4-(2- fluorobenzyl ) piperazine -1- yl )-3-(4-fluorophenoxy)propan-2-ol) (1D-12)의 제조
1-(2-시아노페닐) 피페라진(4m)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 50과 동일한 방법으로 목적 화합물 1D-12를 38.7%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.47-2.58 (m, 8H, 4CH2), 2.71 (s, 2H, CH2), 3.60 (s, 2H, CH2), 3.92-3.93 (m, 2H, CH2), 4.03-4.07 (m, 1H, CH), 6.83-7.36 (m, 8H, Ph).
< 실시예 62> (S)-1(4-(3- 플루오로벤질 )피페라진-1-일)-3-(4- 플루오로페녹시 )프로판-2-올 ((S)-1-(4-(3- fluorobenzyl ) piperazin -1- yl )-3-(4-fluorophenoxy)propan-2-ol) (1D-13)의 제조
1-(4-시아노페닐) 피페라진(4n)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 50과 동일한 방법으로 목적 화합물 1D-13을 39.7%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.48-2.60 (m, 8H, 4CH2), 2.71 (s, 2H, CH2), 3.50 (s, 2H, CH2), 3.92-3.94 (m, 2H, CH2), 4.04-4.10 (m, 1H, CH), 6.70-7.29 (m, 8H, Ph).
< 실시예 63> (S)-2-(4-(3-(4- 플루오로페녹시 )-2- 하이드록시프로필 )피페라진-1-일) 벤조나이트릴 ((S)-2-(4-(3-(4- fluorophenoxy )-2- hydroxypropyl ) piperazin -1-yl)benzonitrile) (1D-14)의 제조
1-(2-플루오로벤질) 피페라진(4o)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 50과 동일한 방법으로 목적 화합물 1D-14를 39.2%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.58-2.72 (m, 4H, 2CH2), 2.88-2.93 (m, 2H, CH2), 3.21-3.30 (m, 4H, 2CH2), 3.93-4.01 (m, 2H, CH2), 4.10-4.16 (m, 1H, CH), 6.86-7.58 (m, 8H, Ph).
< 실시예 64> (S)-4-(4-3(4- 플루오로페녹시 )-2- 하이드록시프로필 )피페라진-1-일) 벤조나이트릴 ((S)-4-(4-(3-(4- fluorophenoxy )-2- hydroxypropyl ) piperazin -1-yl)benzonitrile) (1D-15)의 제조
1-(3-플루오로벤질) 피페라진(4p)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 50과 동일한 방법으로 목적 화합물 1D-15를 42.8%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.56-2.66 (m, 4H, 2CH2), 2.79-2.83 (m, 2H, CH2), 3.31-3.39 (m, 4H, 2CH2), 3.96-3.98 (dd, 2H, J=1.64, J=2.1, CH2), 4.10-4.15 (m, 1H, CH), 6.85-7.51 (m, 8H, Ph).
< 실시예 65> (S)-1-(4-벤질-(1,4- 디아제펜 -1-일)-3-(4- 플루오로페녹시 )프로판-2-올 ((S)-1-(4- benzyl -(1,4) diazepen -1- yl )-3-(4- fluorophenoxy ) propan -2- ol ) (1D-16)의 제조
1-벤질호모 피페라진(4q)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 50과 동일한 방법으로 목적 화합물 1D-16을 39.2%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=1.81-1.82 (m, 2H, CH2), 2.54-2.59 (dd, 1H, J=9.62, J=9.82, CH), 2.65-2.83 (m, 8H, 4CH2), 2.88-2.94 (m, 1H, CH), 3.64 (s, 2H, CH2), 3.92-3.93 (d, 2H, J=4.864, CH2), 3.95-4.00 (m, 1H, CH), 6.84-7.34 (m, 8H, Ph).
< 실시예 66> (R)-1-(4- 페닐페피라진 -1-일)-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로판-2-올 ((R)-1-(4- phenylpiperazin -1- yl )-3-(4-(trifluoromethyl)phenoxy)propan-2-ol) (1E-1)의 제조
Figure pat00016
2-((4-트리플루오로메틸) 페녹시)메틸) 옥시레인 (3e, 1.35 mmol) 용액에 1-페닐피페라진(4a, 1.76 mmol)을 첨가하여 무수 메탄올(5 ml) 용매하에서 밤새 상온 반응시켰다. 얻어진 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트)를 이용하여 분리 정제하여 목적 화합물 1E-1을 39.4%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.57-2.69 (4H, m, 2CH2), 2.84-2.89 (2H, m, CH2), 3.22-3.24 (4H, m, 2CH2), 4.06-4.07 (2H, m, CH2), 4.12-4.20 (1H, m, CH2), 6.87-6.90 (1H, t, J=7.2, Ph), 6.93-6.96 (2H, d, J=7.8, Ph), 7.00-7.02 (2H, d, J=8.6, Ph), 7.26-7.31 (2H, m, Ph), 7.54-7.56 (2H, d, J=8.6, Ph).
< 실시예 67> (R)-1-(4-(2- 플루오로페닐 )피페라진-1-일)-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로판-2-올 (R)-1-(4-(2- fluorophenyl ) piperazin -1- yl )-3-(4-( trifluoromethyl ) phenoxy ) propan -2- ol (1E-2)의 제조
1-(2-플루오로페닐)피페라진(4b)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 66과 동일한 방법으로 목적 화합물 1E-2를 37.2%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.59-2.69 (4H, m, 2CH2), 2.86-2.91 (2H, m, CH2), 3.14-3.16 (4H, m, 2CH2), 4.05-4.07 (2H, m, CH2), 4.13-4.19 (1H, m, CH2), 6.94-7.08 (6H, m, Ph), 7.54-7.56 (2H, d, J=8.7, Ph).
< 실시예 68> (R)-1-(4-(4- 플루오로페닐 )피페라진-1-일)-3-(4- 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로판-2-올 ((R)-1-(4-(4- fluorophenyl ) piperazin -1- yl )-3-(4-(trifluoromethyl)phenoxy)propan-2-ol) (1E-3)의 제조
1-(4-플루오로페닐)피페라진(4c)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 66과 동일한 방법으로 목적 화합물 1E-3을 41.3%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.57-2.69 (4H, m, 2CH2), 2.83-2.88 (2H, m, CH2), 3.13-3.16 (4H, m, 2CH2), 4.04-4.06 (2H, m, CH2), 4.13-4.19 (1H, m, CH2), 6.85-7.01 (6H, m, Ph), 7.54-7.56 (2H, d, J=8.7, Ph).
< 실시예 69> (R)-1-(4-(2- 클로로페닐 )피페라진-1-일)-3-(4- 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로판-2-올 ((R)-1-(4-(2- chlorophenyl ) piperazin -1- yl )-3-(4-(trifluoromethyl)phenoxy)propan-2-ol) (1E-4)의 제조
1-(2-클로로페닐)피페라진(4d)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 66과 동일한 방법으로 목적 화합물 1E-4를 44.2%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.60-2.70 (4H, m, 2CH2), 2.89-2.93 (2H, m, CH2), 3.11 (4H, s, 2CH2), 4.04-4.07 (2H, m, CH2), 4.13-4.19 (1H, m, CH2), 6.97-7.07 (4H, m, Ph), 7.21-7.26 (1H, td, J1=7.4, J2=1.5, Ph), 7.36-7.38 (1H, dd, J1=7.9, J2=1.5, Ph), 7.54-7.56 (2H, d, J=8.6, Ph).
< 실시예 70> (R)-1-(4-(3- 클로로페닐 )피페라진-1-일)-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로판-2-올 ((R)-1-(4-(3- chlorophenyl ) piperazin -1- yl )-3-(4-(trifluoromethyl)phenoxy)propan-2-ol) (1E-5)의 제조
1-(3-클로로페닐)피페라진(4e)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 66과 동일한 방법으로 목적 화합물 1E-5를 41.8%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.59-2.69 (4H, m, 2CH2), 2.88-2.91 (2H, m, CH2), 3.11 (4H, s, 2CH2), 4.04-4.06 (2H, m, CH2), 4.14-4.18 (1H, m, CH2), 6.96-7.06 (4H, m, 2CH2), 7.21-7.26 (1H, m, Ph), 7.35-7.37 (1H, dd, J1=7.8, J2=1.4, Ph), 7.54-7.56 (2H, d, J=8.7, Ph).
< 실시예 71> (R)-1-(4-(2- 메톡시페닐 )피페라진-1-일)-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로판-2-올 ((R)-1-(4-(2- methoxyphenyl ) piperazin -1- yl )-3-(4-(trifluoromethyl)phenoxy)propan-2-ol) (1E-6)의 제조
1-(2-메톡시페닐)피페라진(4f)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 66과 동일한 방법으로 목적 화합물 1E-6을 44.1%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.58-2.69 (4H, m, 2CH2), 2.89-2.93 (1H, m, CH2), 3.12 (4H, s, 2CH2), 3.87 (3H, s, OCH3), 4.04-4.06 (2H, m, CH2), 4.14-4.19 (1H, m, CH), 6.86-7.04 (6H, m, Ph), 7.53-7.55 (2H, d, J=8.6, Ph).
< 실시예 72> (R)-1-(4-(3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일)-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로판-2-올 ((R)-1-(4-(3- methoxyphenyl ) piperazin -1- yl )-3-(4-(trifluoromethyl)phenoxy)propan-2-ol) (1E-7)의 제조
1-(3-메톡시페닐)피페라진(4g)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 66과 동일한 방법으로 목적 화합물 1E-7을 40.6%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.56-2.68 (4H, m, 2CH2), 2.82-2.87 (2H, m, CH2), 3.20-3.24 (4H, m, 2CH2), 3.79 (3H, s, OCH3), 4.04-4.06 (2H, m, CH2), 4.14-4.19 (1H, m, CH), 6.42-6.44 (1H, dd, J1=8.0, J2=2.1, Ph), 6.46-6.47 (1H, t, J=2.2, Ph), 6.53-6.56 (1H, dd, J1=8.1, J2=2.2, Ph), 6.98-7.01 (2H, d, J=8.5, Ph), 7.16-7.20 (1H, t, J=8.1, Ph), 7.53-7.56 (2H, d, J=8.6, Ph).
< 실시예 73> (R)-1-(4- 벤질피페라진 -1-일)-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로판-2-올 ((R)-1-(4- benzylpiperazin -1- yl )-3-(4-(trifluoromethyl)phenoxy)propan-2-ol) (1E-8)의 제조
1-벤질피페라진(4h)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 66과 동일한 방법으로 목적 화합물 1E-8을 42.6%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.49-2.60 (8H, m, 4CH2), 2.72 (2H, s, CH2), 4.00-4.02 (2H, m, CH2), 4.06-4.11 (1H, m, CH), 6.97-6.99 (2H, d, J=8.7, Ph), 7.24-7.32 (5H, m, Ph), 7.52-7.54 (2H, d, J=8.8, Ph).
< 실시예 74> (R)-1-(4-(3- 클로로벤질 )피페라진-1-일)-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로판-2-올 ((R)-1-(4-(3- chlorobenzyl ) piperazin -1- yl )-3-(4-(trifluoromethyl)phenoxy)propan-2-ol) (1E-9)의 제조
1-(3-클로로벤질)피페라진(4i)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 66과 동일한 방법으로 목적 화합물 1E-9를 41.6%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.50-2.61 (8H, m, 4CH2), 2.72 (2H, s, CH2), 3.49 (2H, s, CH2), 4.01-4.02 (2H, m, CH2), 4.07-4.12 (1H, m, CH), 6.97-6.99 (2H, d, J=8.6, Ph), 7.18-7.25 (3H, m, Ph), 7.34 (1H, s, Ph), 7.53-7.55 (2H, d, J = 8.6, Ph).
< 실시예 75> (R)-1-(4-(4- 클로로벤질 )피페라진-1-일)-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로판-2-올 ((R)-1-(4-(4- chlorobenzyl ) piperazin -1- yl )-3-(4-(trifluoromethyl)phenoxy)propan-2-ol) (1E-10)의 제조
1-(4-클로로벤질)피페라진(4j)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 66과 동일한 방법으로 목적 화합물 1E-10을 42.3%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.49-2.61 (8H, m, 4CH2), 2.71 (2H, s, CH2), 3.48 (2H, s, CH2), 3.98-4.02 (2H, m, CH2), 4.07-4.11 (1H, m, CH), 6.97-6.99 (2H, d, J=8.7, Ph), 7.24-7.30 (4H, m, Ph), 7.52-7.55 (2H, d, J=8.7, Ph).
< 실시예 76> (R)-1-(4-(3,4- 디클로로벤질 )피페라진-1-일)-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로판-2-올 ((R)-1-(4-(3,4- dichlorobenzyl ) piperazin -1- yl )-3-(4-( trifluoromethyl ) phenoxy ) propan -2- ol ) (1E-11)의 제조
1-(3,4-디클로로벤질)피페라진(4k)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 66과 동일한 방법으로 목적 화합물 1E-11을 40.6%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ=2.49-2.62 (8H, m, 4CH2), 2.72 (2H, s, CH2), 3.45 (2H, s, CH2), 4.01-4.04 (2H, m, CH2), 4.07-4.12 (1H, m, CH), 6.97-6.99 (2H, d, J=8.7, Ph), 7.14-7.17 (1H, dd, J1=8.1 J2=1.8, Ph), 7.37-7.39 (1H, d, J=8.1, Ph), 7.43-7.44 (1H, d, J=1.8, Ph), 7.52-7.55 (2H, d, J=8.7, Ph).
< 실시예 77> (R)-1-(4-(2- 클로로 -6- 플루오로벤질 )피페라진-1-일)-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로판-2-올 ((R)-1-(4-(2- chloro -6- fluorobenzyl ) piperazin -1- yl )-3-(4-(trifluoromethyl)phenoxy)propan-2-ol) (1E-12)의 제조
1-(2-클로로-6-플루오로벤질)피페라진(4l)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 66과 동일한 방법으로 목적 화합물 1E-12를 43.5%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 2.48-2.69 (8H, m, 4CH2), 3.11 (2H, s, CH2), 3.72 (2H, s, CH2), 3.99-4.01 (2H, m, CH2), 4.06-4.14 (1H, m, CH), 6.96-7.02 (3H, m, Ph), 7.19-7.21 (2H, m, Ph), 7.51-7.54 (2H, d, J=8.5, Ph).
< 실시예 78> (R)-2-(4-(2- 하이드록시 -3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로필)피페라진-1-일) 벤조나이트릴 ((R)-2-(4-(2- hydroxy -3-(4-( trifluoromethyl ) phenoxy ) propyl ) piperazin -1- yl ) benzonitrile ) (1E-13)의 제조
1-(2-시아노페닐)피페라진(4m)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 66과 동일한 방법으로 목적 화합물 1E-13을 44.6%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 2.60-2.73 (4H, m, 2CH2), 2.89-2.94 (2H, m, CH2), 3.22-3.28 (4H, m, 2CH2), 4.02-4.09 (2H, m, CH2), 4.14-4.18 (1H, m, CH), 6.99-7.05 (4H, m, Ph), 7.47-7.52 (1H, td, J1 = 7.9, J2 = 1.6, Ph), 7.54-7.58 (3H, m, Ph).
< 실시예 79> (R)-1-(4-(2- 플루오로벤질 )피페라진-1-일)-3-(4- 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로판-2-올 ((R)-1-(4-(2- fluorobenzyl ) piperazin -1- yl )-3-(4-(trifluoromethyl)phenoxy)propan-2-ol) (1E-14)의 제조
1-(2-플루오로벤질)피페라진(4o)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 66과 동일한 방법으로 목적 화합물 1E-14를 45.2%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 2.49-2.60 (8H, m, 4CH2), 2.72 (2H, s, CH2), 3.61 (2H, s, CH2), 4.00-4.03 (2H, m, CH2), 4.06-4.11 (1H, m, CH), 6.97-6.99 (2H, d, J = 8.6, Ph), 7.01-7.06 (1H, td, J1 = 9.6, J2 = 1.1, Ph) 7.09-7.13 (1H, td, J1 = 7.4, J2 = 1.0, Ph), 7.22-7.28 (1H, m, Ph), 7.34-7.39 (1H, td, J1 = 7.4, J2 = 1.6, Ph), 7.52-7.54 (2H, d, J = 8.7, Ph).
< 실시예 80> (R)-1-(4-(3- 플루오로벤질 )피페라진-1-일)-3-(4- 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로판-2-올 ((R)-1-(4-(3- fluorobenzyl ) piperazin -1- yl )-3-(4-(trifluoromethyl)phenoxy)propan-2-ol) (1E-15)의 제조
1-(3-플루오로벤질)피페라진(4p)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 66과 동일한 방법으로 목적 화합물 1E-15를 43.6%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 2.50-2.61 (8H, m, 4CH2), 2.72 (2H, s, CH2), 3.51 (2H, s, CH2), 3.99-4.02 (2H, m, CH2), 4.07-4.12 (1H, m, CH), 6.92-7.00 (3H, m, Ph), 7.06-7.09 (2H, m, Ph), 7.24-7.30 (1H, m, Ph), 7.53-7.55 (2H, d, J = 8.7, Ph).
< 실시예 81> (R)-1-(4-벤질-1,4- 디아제판 -1-일)-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로판-2-올 ((R)-1-(4- benzyl -1,4- diazepan -1- yl )-3-(4-(trifluoromethyl)phenoxy)propan-2-ol) (1E-16)의 제조
1-벤질호모피페라진(4q)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 66과 동일한 방법으로 목적 화합물 1E-16을 39.2%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 1.80-1.87 (2H, m, CH2), 2.56-2.95 (10H, m, 5CH2), 3.65 (2H, s, CH2), 4.01-4.05 (3H, m, CH, CH2), 6.97-6.99 (2H, d, J = 8.5, Ph), 7.22-7.26 (1H, m, Ph), 7.29-7.35 (4H, m, Ph), 7.52-7.54 (2H, d, J =8.5, Ph).
< 실시예 82> (S)-1-(4- 피넬피페라진 -1-일)-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로판-2-올 ((S)-1-(4- phenylpiperazin -1- yl )-3-(4-(trifluoromethyl)phenoxy)propan-2-ol) (1F-1)의 제조
Figure pat00017

2-((4-트리플루오로메틸) 페녹시)메틸) 옥시레인 (3f, 1.35 mmol) 용액에 1-페닐피페라진(4a, 1.76 mmol)을 첨가하여 무수 메탄올(5 ml) 용매하에서 밤새 상온 반응시켰다. 얻어진 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트)를 이용하여 분리 정제하여 목적 화합물 1F-1을 39.5%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 2.57-2.69 (4H, m, 2CH2), 2.84-2.89 (2H, m, CH2), 3.22-3.25 (4H, m, 2CH2), 4.05-4.07 (2H, m, CH2), 4.14-4.20 (1H, m, CH), 6.86-6.90 (1H, t, J = 7.2, Ph), 6.93-6.95 (2H, d, J = 7.9, Ph), 6.99-7.02 (2H, d, J = 8.5, Ph), 7.26-7.30 (2H, m, Ph), 7.54-7.56 (2H, d, J = 8.6, Ph).
< 실시예 83> (S)-1-(4-(2- 플루오로페닐 )피페라진-1-일)-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로판-2-올 ((S)-1-(4-(2- fluorophenyl ) piperazin -1- yl )-3-(4-(trifluoromethyl)phenoxy)propan-2-ol) (1F-2)의 제조
1-(2-플루오로페닐)피페라진(4b)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 82와 동일한 방법으로 목적 화합물 1F-2를 44.6%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 2.58-2.68 (4H, m, 2CH2), 2.86-2.91 (2H, m, CH2), 3.12-3.16 (4H, m, 2CH2), 4.04-4.06 (2H, m, CH2), 4.13-4.19 (1H, m, CH2), 6.92-7.07 (6H, m, Ph), 7.54-7.56 (2H, d, J = 8.5, Ph).
< 실시예 84> (S)-1-(4-(4- 플루오로페닐 )피페라진-1-일)-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로판-2-올 ((S)-1-(4-(4- fluorophenyl ) piperazin -1- yl )-3-(4-( trifluoromethyl ) phenoxy ) propan -2- ol ) (1F-3)의 제조
1-(4-플루오로페닐)피페라진(4c)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 82와 동일한 방법으로 목적 화합물 1F-2를 40.5%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 2.58-2.69 (4H, m, 2CH2), 2.86-2.91 (2H, m, CH2), 3.12-3.16 (4H, m, 2CH2), 4.04-4.06 (2H, m, CH2), 4.13-4.18 (1H, m, CH), 6.92-7.09 (6H, m, Ph), 7.54-7.56 (2H, d, J =8.7, Ph).
< 실시예 85> (S)-1-(4-(2- 클로로페닐 )피페라진-1-일)-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로판-2-올 ((S)-1-(4-(2- chlorophenyl ) piperazin -1- yl )-3-(4-(trifluoromethyl)phenoxy)propan-2-ol) (1F-4)의 제조
1-(2-클로로페닐)피페라진(4d)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 82와 동일한 방법으로 목적 화합물 1F-3을 42.6%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 2.60-2.70 (4H, m, 2CH2), 2.88-2.92 (2H, m, CH2), 3.11 (4H, s, 2CH2), 4.05-4.07 (2H, m, CH2), 4.14-4.20 (1H, m, CH2), 6.97-7.07 (4H, m, Ph), 7.21-7.26 (1H, td, J1 = 7.3, J2 = 1.4, Ph), 7.36-7.38 (1H, dd, J1 = 7.9, J2 = 1.5, Ph), 7.54-7.56 (2H, d, J = 8.6, Ph).
< 실시예 86> (S)-1-(3- 클로로페닐 )피페라진-1-일)-3-(4-( 트리플루오로메틸 )페녹시)프로판-2-올 ((S)-1-(4-(3- chlorophenyl ) piperazin -1- yl )-3-(4-(trifluoromethyl)phenoxy)propan-2-ol) (1F-5)의 제조
1-(3-클로로페닐)피페라진(4e)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 82와 동일한 방법으로 목적 화합물 1F-5를 42.6%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 2.57-2.68 (4H, m, 2CH2), 2.81-2.86 (2H, m, CH2), 3.21-3.24 (4H, m, 2CH2), 4.04-4.06 (2H, m, CH2), 4.14-4.18 (1H, m, CH2), 6.96-7.06 (4H, m, 2CH2), 7.21-7.26 (1H, m, Ph), 7.35-7.37 (1H, dd, J1 = 7.8, J2 = 1.4, Ph), 7.54-7.56 (2H, d, J = 8.6, Ph).
< 실시예 87> (S)-1-(4-(2- 메톡시페닐 )피페라진-1-일)-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로판-2-올 ((S)-1-(4-(2- methoxyphenyl ) piperazin -1- yl )-3-(4-(trifluoromethyl)phenoxy)propan-2-ol) (1F-6)의 제조
1-(2-메톡시페닐)피페라진(4f)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 82와 동일한 방법으로 목적 화합물 1F-6을 42.7%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 2.58-2.68 (4H, m, 2CH2), 2.89-2.92 (2H, m, CH2), 3.12 (4H, s, 2CH2), 3.87 (3H, s, OCH3), 4.04-4.06 (2H, m, CH2), 4.14-4.19 (1H, m, CH), 6.86-7.03 (6H, m, Ph), 7.53-7.55 (2H, d, J = 8.6, Ph).
< 실시예 88> (S)-1-(4-(3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일)-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로판-2-올 ((S)-1-(4-(3- methoxyphenyl ) piperazin -1- yl )-3-(4-(trifluoromethyl)phenoxy)propan-2-ol) (1F-7)의 제조
1-(3-메톡시페닐)피페라진(4g)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 82와 동일한 방법으로 목적 화합물 1F-7을 43.2%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 2.56-2.68 (4H, m, 2CH2), 2.81-2.87 (2H, m, CH2), 3.20-3.24 (4H, m, 2CH2), 3.79 (3H, s, OCH2), 4.04-4.05 (2H, m, CH2), 4.13-4.18 (1H, m, CH), 6.42-6.44 (1H, dd, J1 = 8.0, J2 = 1.9, Ph), 6.46-6.47 (1H, t, J = 2.2, Ph), 6.53-6.56 (1H, dd, J1 = 8.1, J2 = 1.9, Ph), 6.98-7.01 (2H, d, J = 8.5, Ph), 7.16-7.20 (1H, t, J = 8.1, Ph), 7.53-7.56 (2H, d, J = 8.6, Ph).
< 실시예 89> (S)-1-(4- 벤질피페라진 -1-일)-3-(4- 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로판-2-올 ((S)-1-(4- benzylpiperazin -1- yl )-3-(4-( trifluoromethyl ) phenoxy ) propan -2-ol) (1F-8)의 제조
1-벤질피페라진(4h)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 82와 동일한 방법으로 목적 화합물 1F-8을 40.8%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 2.49-2.60 (8H, m, 4CH2), 2.71 (2H, s, CH2), 4.00-4.01 (2H, m, CH2), 4.06-4.11 (1H, m, CH), 6.97-6.99 (2H, d, J = 8.5, Ph), 7.23-7.32 (5H, m, Ph), 7.52-7.54 (2H, d, J = 8.6, Ph).
< 실시예 90> (S)-1-(4-(3- 클로로벤질 )피페라진-1-일)-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로판-2-올 ((S)-1-(4-(3- chlorobenzyl ) piperazin -1- yl )-3-(4-(trifluoromethyl)phenoxy)propan-2-ol) (1F-9)의 제조
1-(3-클로로벤질)피페라진(4i)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 82와 동일한 방법으로 목적 화합물 1F-9를 40.5%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 2.49-2.62 (8H, m, 4CH2), 2.71 (2H, s, CH2), 3.48 (2H, s, CH2), 4.00-4.02 (2H, m, CH2), 4.07-4.12 (1H, m, CH), 6.97-6.99 (2H, d, J = 8.5, Ph), 7.18-7.26 (3H, m, Ph), 7.34 (1H, s, Ph), 7.52-7.54 (2H, d, J = 8.6, Ph).
< 실시예 91> (S)-1-(4-(4- 클로로벤질 )피페라진-1-일)-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로판-2-올 ((S)-1-(4-(4- chlorobenzyl ) piperazin -1- yl )-3-(4-(trifluoromethyl)phenoxy)propan-2-ol) (1F-10)의 제조
1-(4-클로로벤질)피페라진(4j)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 82와 동일한 방법으로 목적 화합물 1F-10을 43.2%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 2.49-2.63 (8H, m, 4CH2), 2.71 (2H, s, CH2), 3.48 (2H, s, CH2), 3.98-4.02 (2H, m, CH2), 4.07-4.12 (1H, m, CH), 6.97-6.99 (2H, d, J = 8.5, Ph), 7.24-7.30 (4H, m, Ph), 7.53-7.55 (2H, d, J = 8.5, Ph).
< 실시예 92> (S)-1-(4-(3,4- 디클로로벤질 )피페라진-1-일)-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로판-2-올 ((S)-1-(4-(3,4- dichlorobenzyl ) piperazin -1- yl )-3-(4-(trifluoromethyl)phenoxy)propan-2-ol) (1F-11)의 제조
1-(3,4-디클로로벤질)피페라진(4k)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 82와 동일한 방법으로 목적 화합물 1F-11을 41.8%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 2.49-2.61 (8H, m, 4CH2), 2.72 (2H, s, CH2), 3.45 (2H, s, CH2), 4.01-4.04 (2H, m, CH2), 4.07-4.12 (1H, m, CH), 6.97-6.99 (2H, d, J = 8.2, Ph), 7.14-7.16 (1H, dd, J1 = 8.2, J2 = 1.9, Ph), 7.36-7.38 (1H, d, J = 8.1, Ph), 7.43-7.44 (1H, d, J = 1.9, Ph), 7.52-7.54 (2H, d, J = 9.1, Ph).
< 실시예 93> (S)-1-(4-(2- 클로로 -6- 플루오로벤질 )피페라진-1-일)-3-(4- 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로판-2-올 ((S)-1-(4-(2- chloro -6- fluorobenzyl ) piperazin -1- yl )-3-(4-( trifluoromethyl ) phenoxy ) propan -2-ol) (1F-12)의 제조
1-(2-클로로-6-플루오로벤질)피페라진(4l)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 82와 동일한 방법으로 목적 화합물 1F-12를 43.2%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 2.46-2.68 (10H, m, 5CH2), 3.72 (2H, s, CH2), 3.99-4.01 (2H, m, CH2), 4.05-4.11 (1H, m, CH), 6.96-7.01 (3H, m, Ph), 7.19-7.21 (2H, m, Ph), 7.52-7.54 (2H, d, J = 8.7, Ph).
< 실시예 94> (S)-2-(4-(2- 하이드록시 -3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로필)피페라진-1-일) 벤조나이트릴 ((S)-2-(4-(2- hydroxy -3-(4-( trifluoromethyl ) phenoxy ) propyl ) piperazin -1- yl ) benzonitrile ) (1F-13)의 제조
1-(2-시아노페닐)피페라진(4m)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 82와 동일한 방법으로 목적 화합물 1F-13을 39.2%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 2.60-2.73 (4H, m, 2CH2), 2.89-2.94 (2H, m, CH2), 3.24-3.28 (4H, m, 2CH2), 4.02-4.09 (2H, m, CH2), 4.14-4.18 (1H, m, CH), 6.99-7.04 (4H, m, Ph), 7.47-7.52 (1H, td, J1 = 7.9, J2 = 1.6, Ph), 7.53-7.58 (3H, m, Ph).
< 실시예 95> (S)-1-(4-(2- 플루오로벤질 )피페라진-1-일)-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로판-2-올 ((S)-1-(4-(2- fluorobenzyl ) piperazin -1- yl )-3-(4-(trifluoromethyl)phenoxy)propan-2-ol) (1F-14)의 제조
1-(2-플루오로벤질)피페라진(4o)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 82와 동일한 방법으로 목적 화합물 1F-14를 44.5%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 2.49-2.60 (8H, m, 4CH2), 2.72 (2H, s, CH2), 3.61 (2H, s, CH2), 4.00-4.03 (2H, m, CH2), 4.06-4.11 (1H, m, CH), 6.97-6.99 (2H, d, J = 8.6, Ph), 7.01-7.06 (1H, t, J = 9.1, Ph), 7.09-7.13 (1H, t, J = 7.4, Ph), 7.22-7.27 (1H, m, Ph), 7.34-7.39 (1H, td, J1 = 6.1, J2 = 1.2, Ph), 7.52-7.54 (2H, d, J = 8.6, Ph).
< 실시예 96> (S)-1-(4-(3- 플루오로벤질 )피페라진-1-일)-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로판-2-올 ((S)-1-(4-(3- fluorobenzyl ) piperazin -1- yl )-3-(4-( trifluoromethyl ) phenoxy ) propan -2- ol ) (1F-15)의 제조
1-(3-플루오로벤질)피페라진(4p)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 82와 동일한 방법으로 목적 화합물 1F-15를 45.6%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 2.50-2.63 (8H, m, 4CH2), 2.72 (2H, s, CH2), 3.51 (2H, s, CH2), 4.00-4.02 (2H, m, CH2), 4.08-4.12 (1H, m, CH), 6.89-7.00 (3H, m, Ph), 7.06-7.09 (2H, m, Ph), 7.24-7.30 (1H, m, Ph), 7.53-7.55 (2H, d, J = 8.5, Ph).
< 실시예 97> (S)-1-(4-벤질-1,4- 디아제판 -1-일)-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로판-2-올 ((S)-1-(4- benzyl -1,4- diazepan -1- yl )-3-(4-(trifluoromethyl)phenoxy)propan-2-ol) (1F-16)의 제조
1-벤질호모피페라진(4q)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 82와 동일한 방법으로 목적 화합물 1F-16을 42.8%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 1.79-1.88 (2H, m, CH2), 2.55-2.94 (10H, m, 5CH2), 3.64 (2H, s, CH2), 3.99-4.03 (3H, m, CH, CH2), 6.97-6.99 (2H, d, J =8.6, Ph), 7.21-7.26 (1H, m, Ph), 7.28-7.35 (4H, m, Ph), 7.52-7.54 (2H, d, J =8.7, Ph).
< 실시예 98> (R)-1-(4-(2- 클로로 -6- 플루오로벤질 )피페라진-1-일)-3-(p- 톨리옥시 )프로판-2-올 ((R)-1-(4-(2- chlro -6- fluorobenzyl ) piperazin -1- yl )-3-(ρ- tolyoxy ) propan -2- ol ) (1G-1)의 제조
Figure pat00018

2-(p-톨릴옥시메틸)옥시레인 (3g, 1.35 mmol) 용액에 1-(3-메톡시페닐)피페라진(4g, 1.76 mmol)를 첨가하여 무수 메탄올(5 ml) 용매하에서 밤새 상온 반응시켰다. 얻어진 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트)를 이용하여 분리 정제하여 목적 화합물 1G-1을 38.4%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 2.27 (s, 3H, Me), 2.46-2.60 (m, 8H, 4CH2), 2.66 (brs, 2H, CH2), 3.72 (d, 2H, J=2.184, CH2), 3.93 (s, 1H, CHA), 3.94 (s, 1H, CHB), 4.04-4.06 (m, 1H, CH), 6.80-7.20 (m, 7H, Ph).
< 실시예 99> (R)-1-(4-3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일)-3-(p- 톨릴옥시 )프로판-2-올 ((R)-1-(4-(3- methoxyphenyl ) piperazin -1- yl )-3-( ρ- tolyloxy ) propan -2- ol ) (1G-2)의 제조
1-(2-클로로-6-플루오로벤질)피페라진(4l)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 98과 동일한 방법으로 목적 화합물 1G-2를 39.4%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 2.28 (s, 3H, Me), 2.56-2.67 (m, 4H, 2CH2), 3.20-3.22 (m, 4H, 2CH2), 3.79 (s, 3H, OMe), 3.97 (s, 1H, CHA), 3.99 (s, 1H, CHB), 4.09-4.16 (m, 1H, CH), 6.41-7.19 (m, 8H, Ph).
< 실시예 100> (R)-1-(4-(3,4- 디클로로벤질 )피페라진-1-일)-3-(p- 톨릴옥시 )프로판-2-올 ((R)-1-(4-(3,4- dichlrobenzyl ) piperazin -1- yl )-3-(ρ- tolyoxy ) propan -2- ol ) (1G-3)의 제조
1-(3,4-디클로로벤질)피페라진(4k)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 98과 동일한 방법으로 목적 화합물 1G-3을 42.4%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 2.28 (s, 3H, Me), 2.48-2.60 (m, 8H, 4CH2), 2.70 (brs, 2H, CH2), 3.45 (s, 2H, CH2), 3.95 (s, 1H, CHA), 3.96 (s, 1H, CHB), 4.04-4.13 (m, 1H, CH), 6.75-7.52 (m, 7H, Ph).
< 실시예 101> (S)-1-(4-(2- 클로로 -6- 플루오로벤질 )피페라진-1-일)-3-(p- 톨릴옥시 )프로판-2-올 ((S)-1-(4-(2- chlro -6- fluorobenzyl ) piperazin -1- yl )-3-(ρ-tolyoxy)propan-2-ol) (1H-1)의 제조
Figure pat00019

2-(p-톨릴옥시메틸)옥시레인 (3h, 1.35 mmol) 용액에 1-(3-메톡시페닐)피페라진(4g, 1.76 mmol)를 첨가하여 무수 메탄올(5 ml) 용매하에서 밤새 상온 반응시켰다. 얻어진 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트)를 이용하여 분리 정제하여 목적 화합물 1H-1을 39.5%의 수율로 얻었다.
< 실시예 102> (S)-1-(4-(3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일)-3-(p- 톨릴옥시 )프로판-2-올 ((S)-1-(4-(3- methoxyphenyl ) piperazin -1- yl )-3-( ρ- tolyloxy ) propan -2- ol ) (1H-2)의 제조
1-(2-클로로-6-플루오로벤질)피페라진(4l)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 101과 동일한 방법으로 목적 화합물 1H-2를 41.2%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 2.28 (s, 3H, Me), 2.56-2.67 (m, 4H, 2CH2), 3.20-3.22 (m, 4H, 2CH2), 3.79 (s, 3H, OMe), 3.97 (s, 1H, CHA), 3.99 (s, 1H, CHB), 4.09-4.16 (m, 1H, CH), 6.41-7.19 (m, 8H, Ph).
< 실시예 103> (S)-1-(4-(3,4- 디클로로벤질 )피페라진-1-일)-3-(p- 톨릴옥시 )프로판-2-올 ((S)-1-(4-(3,4- dichlrobenzyl ) piperazin -1- yl )-3-(ρ- tolyloxy ) propan -2- ol ) (1H-3)의 제조
1-(3,4-디클로로벤질)피페라진(4k)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 101과 동일한 방법으로 목적 화합물 1H-3을 41.2%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 2.28 (s, 3H, Me), 2.48-2.60 (m, 8H, 4CH2), 2.70 (brs, 2H, CH2), 3.45 (s, 2H, CH2), 3.95 (s, 1H, CHA), 3.96 (s, 1H, CHB), 4.04-4.13 (m, 1H, CH), 6.75-7.52 (m, 7H, Ph).
< 실시예 104> (R)-1-(4-(2- 클로로 -6- 플루오로벤질 )피페라진-1-일)-3-(4- 메톡시페녹시 ) 페녹시 )프로판-2-올 ((R)-1-(4-(2- chloro -6- fluorobenzyl ) piperazin -1- yl )-3-(4- methoxyphenoxy ) phenoxy ) propan -2- ol ) (1I-1)의 제조
Figure pat00020

2-((4-메톡시페녹시)메틸)옥시레인 (3i, 1.35 mmol) 용액에 1-(3-메톡시페닐)피페라진(4g, 1.76 mmol)를 첨가하여 무수 메탄올(5 ml) 용매하에서 밤새 상온 반응시켰다. 얻어진 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트)를 이용하여 분리 정제하여 목적 화합물 1I-1을 45.2%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 2.55-2.66 (m, 8H, CH2), 3.74 (d, 2H, J=1.972, CH2), 3.76 (s, 3H, OMe), 3.94 (t, 2H, J=4.986, CH2), 4.10-4.15 (m, 2H, CH2), 6.80-7.22 (m, 7H, Ph).
< 실시예 105> (R)-1-(4- 메톡시페녹시 )-3-(4-(3- 메톡시페녹시 )피페라진-1-일)(프로판-2-올) ((R)-1-(4- methoxyphenoxy )-3-(4-(3- methoxyphenyl ) piperazin -1-yl)propan-2-ol) (1I-2)의 제조
1-(2-클로로-6-플루오로벤질)피페라진(4l)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 104와 동일한 방법으로 목적 화합물 1I-2를 39.5%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 2.75-2.81 (m, 4H, 2CH2), 2.95-2.97 (m, 2H, CH2), 3.32 (brs, 4H, 2CH2), 3.77 (s, 3H, OMe), 3.80 (s, 3H, OMe), 3.93-4.02 (m, 2H, CH2), 4.23-4.25 (m, 1H, CH), 6.44-7.21 (m, 8H, Ph).
< 실시예 106> (R)-1-(4-(3,4- 디클로로벤질 )피페라진-1-일)-3-(4- 메톡시페녹시 ) 페녹시 )프로판-2-올 ((R)-1-(4-(3,4- dichlorobenzyl ) piperazin -1- yl )-3-(4-methoxylphenoxy)phenoxy)propan-2-ol) (1I-3)의 제조
1-(3,4-디클로로벤질)피페라진(4k)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 104와 동일한 방법으로 목적 화합물 1I-3을 42.3%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 2.48-2.60 (m, 8H, 4CH2), 2.70 (brs, 2H, CH2), 3.45 (s, 2H, CH2(benzyl)), 3.77 (s, 3H, OMe), 3.93 (s, 1H, CH2a), 3.94 (s, 1H, CH2b), 4.05-4.08 (m, 1H, CH), 6.81-7.44 (m, 7H, Ph).
< 실시예 107> (S)-1-(4-(2- 클로로 -6- 플루오로벤질 )피페라진-1-일)-3-(4- 메톡시페녹시 ) 페녹시 )프로판-2-올 ((S)-1-(4-(2- chloro -6- fluorobenzyl ) piperazin -1- yl )-3-(4- methoxyphenoxy ) phenoxy ) propan -2- ol ) (1J-1)의 제조
Figure pat00021

2-((4-메톡시페녹시)메틸)옥시레인 (3j, 1.35 mmol) 용액에 1-(3-메톡시페닐)피페라진(4g, 1.76 mmol)를 첨가하여 무수 메탄올(5 ml) 용매하에서 밤새 상온 반응시켰다. 얻어진 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트)를 이용하여 분리 정제하여 목적 화합물 1J-1을 42.6%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 2.55-2.66 (m, 8H, CH2), 3.74 (d, 2H, J=1.972, CH2), 3.76 (s, 3H, OMe), 3.94 (t, 2H, J=4.986, CH2), 4.10-4.15 (m, 2H, CH2), 6.80-7.22 (m, 7H, Ph).
< 실시예 108> (S)-1-(4- 메톡시페녹시 )-3-(4-(3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일)프로판-2-올 ((S)-1-(4- methoxyphenoxy )-3-(4-(3- methoxyphenyl ) piperazin -1-yl)propan-2-ol) (1J-2)의 제조
1-(2-클로로-6-플루오로벤질)피페라진(4l)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 107과 동일한 방법으로 목적 화합물 1J-2를 38.6%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 2.75-2.81 (m, 4H, 2CH2), 2.95-2.97 (m, 2H, CH2), 3.32 (brs, 4H, 2CH2), 3.77 (s, 3H, OMe), 3.80 (s, 3H, OMe), 3.93-4.02 (m, 2H, CH2), 4.23-4.25 (m, 1H, CH), 6.44-7.21 (m, 8H, Ph).
< 실시예 109> (S)-1-(4-(3,4- 디클로로벤질 )피페라진-1-일)-3-(4- 메톡시페녹시 ) 페녹시 )프로판-2-올 ((S)-1-(4-(3,4- dichlorobenzyl ) piperazin -1- yl )-3-(4-methoxylphenoxy)phenoxy)propan-2-ol) (1J-3)의 제조
1-(3,4-디클로로벤질)피페라진(4k)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 107과 동일한 방법으로 목적 화합물 1J-3을 36.5%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 2.48-2.60 (m, 8H, 4CH2), 2.70 (brs, 2H, CH2), 3.45 (s, 2H, CH2(benzyl)), 3.77 (s, 3H, OMe), 3.93 (s, 1H, CH2a), 3.94 (s, 1H, CH2b), 4.05-4.08 (m, 1H, CH), 6.81-7.44 (m, 7H, Ph).
< 제조예 9> (R)-2-((4- 플루오로페닐싸이오 ) 메틸 )- 옥시레인 ((R)-2-((4-fluorophenylthio)methyl)oxirane) (4a)의 제조
Figure pat00022

2-부타논 (20 ml)에 용해된 4-플루오로싸이올 (2e, 11.7 mmol)과 포타슘 카보네이트 (35.11 mmol)을 상온에서 10분간 반응시킨 후, (R)-에피클로로하이드린 (12.87 ml)를 첨가한 혼합물을 밤샘 환류 반응시켰다. 반응 혼합물을 상온으로 식히고 추가로 물 (20 ml)을 넣어 반응을 종료시켰다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 ml)로 추출하고 무수 마그네슘 설페이트를 사용하여 건조시킨 후 여과하여 감압 하에서 용매를 제거하였다. 얻어진 유기층은 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 :4)로 정제하여 목적 화합물 3k(33.39%)를 수득하였다.
1H-NMR (400Mz, CDCl3) δ= 2.47 (dd, 1H, J1=2.5Hz, J2=4.8Hz), 2.76 (td, 1H, J1=0.7Hz, J2=4.32Hz), 2.89 (dd, 1H, J1=5.77Hz, J2=13.89Hz), 3.14-3.16 (m, 1H, CH), 6.99-7.46 (m, 4H, Ph).
< 제조예 10> (S)-2-((4- 플루오로페닐싸이오 ) 메틸 ) 옥시레인 ((S)-2-((4-fluorophenylthio)methyl)oxirane) (4b)의 제조
Figure pat00023

(S)-에피클로로하이드린을 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 9와 동일한 방법으로 목적 화합물 3l(68.18%)를 수득하였다.
1H-NMR (400Mz, CDCl3) δ= 2.47 (dd, 1H, J1=2.5Hz, J2=4.8Hz), 2.76 (td, 1H, J1=0.7Hz, J2=4.32Hz), 2.89 (dd, 1H, J1=5.77Hz, J2=13.89Hz), 3.14-3.16 (m, 1H), 6.99-7.46 (m, 4H, Ph).
< 실시예 110> (R)-1-(4-(3- 클로로벤질 )피페라진-1-일)-3-(4- 플루오로페닐싸이오 )프로판-2-올 ((R)-1-(4-(3- chlorobenzyl ) piperazin -1- yl )-3-(4-fluorophenylthio)propan-2-ol) (1K-1)의 제조
Figure pat00024

2-((4-플루오로페닐싸이오)메틸)옥시레인 (3k, 1.09 mmol) 용액에 1-(3-클로로벤질)피페라진(4i, 1.42 mmol)를 첨가하여 무수 메탄올(5 ml) 용매하에서 밤새 상온 반응시켰다. 얻어진 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트)를 이용하여 분리 정제하여 목적 화합물 1K-1을 93.53%의 수율로 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3) δ=2.36-2.51 (m, 8H, 4CH2), 2.64 (brs, 2H, CH2), 2.92-3.03 (m, 2H, CH2), 3.49 (s, 2H, CH2(benzyl)), 3.80-3.84 (m,1H,CH), 6.97-7.41 (m, 8H, Ph).
13C-NMR(400 Mz, CDCl3) δ = 40.03, 53.10, 62.32, 62.70, 65.54, 115.98, 116.20, 127.14, 127.28, 129.00, 129.50, 132.40.
< 실시예 111> (R)-1-(4-(4- 클로로벤질 )피페라진-1-일)-3-(4- 플루오로페닐싸이오 )프로판-2-올 ((R)-1-(4-(4- chlorobenzyl ) piperazin -1- yl )-3-(4-fluorophenylthio)propan-2-ol) (1K-2)의 제조
4-(4-클로로벤질)피페라진(4j)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 110과 동일한 방법으로 목적 화합물 1K-2(97.3%)를 수득하였다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3) δ=2.34-2.49 (m, 8H, 4CH2), 2.24 (brs, 2H, CH2), 2.91-3.01 (m, 2H, CH2), 3.44 (s, 2H, CH2(benzyl)), 3.78-3.84 (m, 1H, CH), 6.96-7.40 (m, 8H, Ph).
13C-NMR(400 Mz, CDCl3) δ = 40.03, 53.05, 62.16, 62.72, 65.56, 76.75, 77.06, 77.38, 115.97, 116.18, 128.39, 130.38, 131.12, 132.36, 132.44, 132.77, 136.62.
< 실시예 112> (R)-1-(4-(3,4- 디클로로벤질 )피페라진-1-일)-3-(4- 플루오로페닐싸이오 )프로판-2-올 ((R)-1-(4-(3,4- dichlorobenzyl ) piperazin -1- yl )-3-(4-fluorophenylthio)propan-2-ol) (1K-3)의 제조
4-(3,4-디클로로벤질)피페라진(4k)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 110과 동일한 방법으로 목적 화합물 1K-3(85.5%)을 수득하였다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3) δ=2.28-2.49 (m, 8H, 4CH2), 2.55 (brs, 2H, CH2), 2.81-2.96 (m, 2H, CH2), 3.37 (s, 2H, CH2(benzyl)), 3.71-3.77 (m, 1H, CH), 6.89-7.35 (m, 7H, Ph).
< 실시예 113> (R)-1-(4-(2- 클로로 -6- 플루오로벤질 )피페라진-1-일-3-(4- 플루오로페닐싸이오 )프로판-2-올 ((R)-1-(4-(2- chloro -6- fluorobenzyl ) piperazin -1- yl -3-(4-fluorophenylthio)propan-2-ol) (1K-4)의 제조
4-(2-클로로-6-플루오로벤질)피페라진(4l)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 110과 동일한 방법으로 목적 화합물 1K-4(92.03%)를 수득하였다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3) δ=2.32-2.47 (m, 8H, 4CH2), 2.58 (brs, 2H, CH2), 2.90-3.01 (m, 2H, CH2), 3.70 (d, 2H, J=2.196Hz, CH2(benzyl)), 3.77-3.81 (m, 1H, CH), 6.96-7.40 (m, 8H, Ph).
13C NMR(400 Mz, CDCl3) δ = 40.01, 52.31, 52.76, 62.66, 65.52, 114.09, 115.96, 116.17, 125.42, 129.11, 132.40, 132.48.
< 실시예 114> (R)-1-(4- 플루오로페닐싸이오 )-3-(4-(2- 메톡시페닐 )피페라진-1-일)프로판-2-올 ((R)-1-(4- fluorophenylthio )-3-(4-(2- methoxyphenyl ) piperazine -1-yl)propan-2-ol) (1K-5)의 제조
4-(2-메톡시페닐)피페라진(4f)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 110과 동일한 방법으로 목적 화합물 1K-5(58.56%)를 수득하였다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3) δ=2.44-2.47 (m, 1H, CH), 2.56 (dd, 1H, J1=3.5Hz, J2=12.3Hz), 2.58 (brs, 2H, CH2), 2.80-2.81 (m, 2H, CH2), 3.03 (dd, 2H, J1=6.3Hz, J2=13.4Hz), 3.08 (brs, 4H, 2CH2), 3.49 (s, 1H, CH), 3.87 (s, 3H, OMe), 6.87-7.43 (m, 8H, Ph).
13C NMR(400 Mz, CDCl3) δ = 40.07, 50.71, 53.50, 55.36, 62.86, 65.56, 111.16, 115.99, 11620, 118.20, 120.99, 123.08, 132.42, 132.49.
< 실시예 115> (R)-1-(4- 플루오로페닐싸이오 )-3-(4-(3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일)프로판-2-올 ((R)-1-(4- fluorophenylthio )-3-(4-(3- methoxyphenyl ) piperazine -1-yl)propan-2-ol) (1K-6)의 제조
4-(3-메톡시페닐)피페라진(4f)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 110과 동일한 방법으로 목적 화합물 1K-5(58.56%)를 수득하였다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3) δ=2.45 (dd, 1H, J1=9.7Hz, J2=12.3Hz, CH), 2.53 (d, 1H, J=3.6Hz), 2.54-2.59 (m,2H,CH2), 2.73-2.78 (m, 2H, CH2), 2.95-3.05 (m, 2H, CH2), 3.17-3.20 (m, 4H, 2CH2), 3.54 (brs, 1H, OH), 3.79 (s, 3H, OMe), 3.84-3.89 (m, 1H, CH), 6.87-7.43 (m, 8H, Ph).
13C NMR(400 Mz, CDCl3) δ = 40.04, 49.16, 53.26, 55.20, 62.78, 65.67, 102.59, 104.56, 108.89, 116.01, 116.23, 129.82, 132.43, 132.51.
< 실시예 116> (S)-1-(4-(3- 클로로벤질 )피페라진-1-일)-3-(4- 플루오로페닐싸이오 )프로판-2-올 ((S)-1-(4-(3- chlorobenzyl ) piperazin -1- yl )-3-(4-fluorophenylthio)propan-2-ol)의 제조
Figure pat00025

2-((4-플루오로페닐싸이오)메틸)옥시레인 (3l, 1.09 mmol) 용액에 1-(3-클로로벤질)피페라진(4i, 1.42 mmol)를 첨가하여 무수 메탄올(5 ml) 용매하에서 밤새 상온 반응시켰다. 얻어진 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트)를 이용하여 분리 정제하여 목적 화합물 1L-1을 37.21%의 수율로 얻었다.
1H-NMR(400Mz, CDCl3) δ=2.36-2.51(m,8H,4CH2),2.64(brs,2H,CH2),2.92-3.03(m,2H,CH2),3.49(s,2H,CH2(benzyl)),3.80-3.84(m,1H,CH),6.97-7.41(m,8H,Ph).
13C-NMR(400Mz, CDCl3) δ = 40.03, 53.10, 62.32, 62.70, 65.54, 115.98, 116.20, 127.14, 127.28, 129.00, 129.50, 132.40.
< 실시예 117> (S)-1-(4-(4- 클로로벤질 )피페라진-1-일)-3-(4- 플루오로페닐싸이오 )프로판-2-올 ((S)-1-(4-(4- chlorobenzyl ) piperazin -1- yl )-3-(4-fluorophenylthio)propan-2-ol) (1L-2)의 제조
4-(4-클로로벤질)피페라진(4j)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 116과 동일한 방법으로 목적 화합물 1L-2(68.54%)를 수득하였다.
1H-NMR (400Mz, CDCl3) δ=2.34-2.49 (m, 8H, 4CH2), 2.24 (brs, 2H, CH2), 2.91-3.01 (m, 2H, CH2), 3.44 (s, 2H, CH2(benzyl)), 3.78-3.84 (m, 1H, CH), 6.96-7.40 (m, 8H, Ph).
13C-NMR (400Mz, CDCl3) δ = 40.03, 53.05, 62.16, 62.72, 65.56, 76.75, 77.06, 77.38, 115.97, 116.18, 128.39, 130.38, 131.12, 132.36, 132.44, 132.77, 136.62.
< 실시예 118> (S)-1-(4-(3,4- 디클로로벤질 )피페라진-1-일)-3-(4- 플루오로페닐싸이오 )프로판-2-올 ((S)-1-(4-(3,4- dichlorobenzyl ) piperazin -1- yl )-3-(4-fluorophenylthio)propan-2-ol) (1L-3)의 제조
4-(3,4-디클로로벤질)피페라진(4k)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 116과 동일한 방법으로 목적 화합물 1L-3(83.7%)을 수득하였다.
1H-NMR (400Mz, CDCl3) δ=2.28-2.49 (m, 8H, 4CH2), 2.55 (brs, 2H, CH2), 2.81-2.96 (m, 2H, CH2), 3.37 (s, 2H, CH2(benzyl)), 3.71-3.77 (m, 1H, CH), 6.89-7.35 (m, 7H, Ph).
< 실시예 119> (S)-1-(4-(2- 클로로 -5- 플루오로벤질 )피페라진-1-일-3-(4- 플루 오로페닐싸이오)프로판-2-올 ((S)-1-(4-(2- chloro -6- fluorobenzyl ) piperazin -1- yl -3-(4-fluorophenylthio)propan-2-ol) (1L-4)의 제조
4-(2-클로로-6-플루오로벤질)피페라진(4l)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 116과 동일한 방법으로 목적 화합물 1L-4(48.93%)를 수득하였다.
1H-NMR (400Mz, CDCl3) δ=2.32-2.47 (m, 8H, 4CH2), 2.58 (brs, 2H, CH2), 2.90-3.01 (m, 2H, CH2), 3.70 (d, 2H, J=2.196Hz, CH2(benzyl)), 3.77-3.81 (m, 1H, CH), 6.96-7.40 (m, 8H, Ph).
13C-NMR (400Mz, CDCl3) δ = 40.01, 52.31, 52.76, 62.66, 65.52, 114.09, 115.96, 116.17, 125.42, 129.11, 132.40, 132.48.
< 실시예 120> (S)-1-(4- 플루오로페닐싸이오 )-3-(4-(2- 메톡시페닐 )피페라진-1-일)프로판-2-올 ((S)-1-(4- fluorophenylthio )-3-(4-(2- methoxyphenyl ) piperazine -1-yl)propan-2-ol) (1L-5)의 제조
4-(2-메톡시페닐)피페라진(4f)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 116과 동일한 방법으로 목적 화합물 1L-5(96.08%)를 수득하였다.
1H-NMR (400Mz, CDCl3) δ=2.44-2.47 (m, 1H, CH), 2.56 (dd, 1H, J1=3.5Hz, J2=12.3Hz), 2.58 (brs, 2H, CH2), 2.80-2.81 (m, 2H, CH2), 3.03 (dd, 2H, J1=6.3Hz, J2=13.4Hz), 3.08 (brs, 4H, 2CH2), 3.49 (s, 1H, CH), 3.87 (s, 3H, OMe), 6.87-7.43 (m, 8H, Ph).
13C-NMR (400Mz, CDCl3) δ = 40.07, 50.71, 53.50, 55.36, 62.86, 65.56, 111.16, 115.99, 11620, 118.20, 120.99, 123.08, 132.42, 132.49.
< 실시예 121> (S)-1-(4- 플루오로페닐싸이오 )-3-(4-(3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일)프로판-2-올 ((S)-1-(4- fluorophenylthio )-3-(4-(3- methoxyphenyl ) piperazine -1-yl)propan-2-ol) (1L-6)의 제조
4-(3-메톡시페닐)피페라진(4g)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 116과 동일한 방법으로 목적 화합물 1L-6(43.92%)를 수득하였다.
1H-NMR (400Mz, CDCl3) δ=2.45 (dd, 1H, J1=9.7Hz, J2=12.3Hz, CH), 2.53 (d, 1H, J=3.6Hz), 2.54-2.59 (m, 2H, CH2), 2.73-2.78 (m, 2H, CH2), 2.95-3.05 (m, 2H, CH2), 3.17-3.20 (m, 4H, 2CH2), 3.54 (brs, 1H, OH), 3.79 (s, 3H, OMe), 3.84-3.89 (m, 1H, CH), 6.87-7.43 (m, 8H, Ph).
13C-NMR (400Mz, CDCl3) δ = 40.04, 49.16, 53.26, 55.20, 62.78, 65.67, 102.59, 104.56, 108.89, 116.01, 116.23, 129.82, 132.43, 132.51.
< 실시예 122> (R)-1-(4-(3- 클로로벤질 )피페라진-1-일)-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐싸이오 )프로판-2-올 ((R)-1-(4-(3- chlorobenzyl ) piperazin -1- yl )-3-(4-( trifluoromethyl ) phenylthio ) propan -2- ol ) (1M-1)의 제조
Figure pat00026

2-((4-트리플루오로메틸)페닐싸이오)메틸)옥시레인 (3m, 1.09 mmol) 용액에 1-(3-클로로벤질)피페라진(4i, 1.42 mmol)를 첨가하여 무수 메탄올(5 ml) 용매하에서 밤새 상온 반응시켰다. 얻어진 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트)를 이용하여 분리 정제하여 목적 화합물 1M-1을 49.5%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400Mz, CDCl3) δ = 2.40-2.53 (8H, m, 4CH2), 2.64-2.66 (2H, m, CH2), 3.03-3.13 (2H, m, CH2), 3.47 (2H, m, CH2), 3.87-3.93 (1H, m, CH), 7.16-7.24 (3H, m, Ph), 7.32 (1H, s, Ph), 7.40-7.43 (2H, d, J =8.2, Ph), 7.49-7.51 (2H, d, J =8.3, Ph).
< 실시예 123> (R)-1-(4-(4- 클로로벤질 )피페라진-1-일)-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐싸이오 )프로판-2-올 ((R)-1-(4-(4- chlorobenzyl ) piperazin -1- yl )-3-(4-( trifluoromethyl ) phenylthio ) propan -2- ol ) (1M-2)의 제조
4-(4-클로로벤질)피페라진(4j)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 122와 동일한 방법으로 목적 화합물 1M-2(44.5%)를 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 2.39-2.52 (8H, m, 4CH2), 2.64-2.66 (2H, m, CH2), 3.03-3.13 (2H, m, CH2), 3.45 (2H, m, CH2), 3.87-3.93 (1H, m, CH), 7.23-7.29 (4H, m, Ph), 7.40-7.42 (2H, d, J =8.2, Ph), 7.49-7.51 (2H, d, J =8.4, Ph).
< 실시예 124> (R)-1-(4-(3,4- 디클로로벤질 )피페라진-1-일)-3-(4- 트리플루오로메틸 ) 페닐싸이오 )프로판-2-올 ((R)-1-(4-(3,4- dichlorobenzyl ) piperazin -1- yl )-3-(4-( trifluoromethyl ) phenylthio ) propan -2- ol ) (1M-3)의 제조
4-(3,4-디클로로벤질)피페라진(4k)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 122와 동일한 방법으로 목적 화합물 1M-3(46.2%)을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 2.40-2.53 (8H, m, 4CH2), 2.64-2.66 (2H, m, CH2), 3.04-3.13 (2H, m, CH2), 3.43 (2H, s, CH2), 3.87-3.93 (H, m, CH), 7.13-7.15 (1H, dd, J1 = 8.2, J2 = 1.9, Ph), 7.36-7.38 (1H, d, J =8.1, Ph), 7.41-7.43 (3H, m, Ph), 7.50-7.52 (2H, d, J = 8.2, Ph).
< 실시예 125> (R)-1-(4-(2- 클로로 -6- 플루오로벤질 )피페라진-1-일)-3-(4- 트리플루오로메틸 ) 페닐싸이오 )프로판-2-올 ((R)-1-(4-(2- chloro -6- fluorobenzyl ) piperazin -1- yl )-3-(4-(trifluoromethyl)phenylthio)propan-2-ol) (1M-4)의 제조
4-(2-클로로-6-플루오로벤질)피페라진(4l)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 122와 동일한 방법으로 목적 화합물 1M-4(45.2%)를 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 2.37-2.50 (4H, m, 2CH2), 2.58-2.61 (6H, m, 3CH2), 3.02-3.11 (2H, m, CH2), 3.70-3.71 (2H, d, J = 2.1, CH2), 3.85-3.91 (1H, m, CH), 6.94-7.01 (1H, m, Ph), 7.18-7.20 (2H, m, Ph), 7.40-7.42 (2H, d, J = 8.2, Ph), 7.49-7.51 (H, d, J = 8.3, Ph).
< 실시예 126> (R)-1-(4-(2- 메톡시페닐 )피페라진-1-일)-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐싸이오 )프로판-2-올 ((R)-1-(4-(2- methoxyphenyl ) piperazin -1- yl )-3-(4-( trifluoromethyl ) phenylthio ) propan -2- ol ) (1M-5)의 제조
4-(2-메톡시페닐)피페라진(4f)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 122와 동일한 방법으로 목적 화합물 1M-5(46.2%)를 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 2.47-2.52 (1H, m, CH), 2.57-2.64 (3H, m, CH2, CH), 2.81-2.87 (2H, m, CH2), 3.07-3.16 (6H, m, 3CH2), 3.86 (3H, s, OCH3), 3.93-3.99 (1H, m, CH), 6.85-6.87 (1H, d, J = 7.7, Ph) 6.92-6.94 (2H, m, Ph), 6.99-7.03 (1H, m, Ph), 7.42-7.44 (2H, d, J = 8.4, Ph), 7.51-7.53 (2H, d, J = 8.5, Ph).
< 실시예 127> (R)-1-(4-(3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일)-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐싸이오 )프로판-2-올 ((R)-1-(4-(3- methoxyphenyl ) piperazin -1- yl )-3-(4-( trifluoromethyl ) phenylthio ) propan -2- ol ) (1M-6)의 제조
4-(3-메톡시페닐)피페라진(4g)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 122와 동일한 방법으로 목적 화합물 1M-6(43.2%)를 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 2.47-2.60 (4H, m, 2CH2), 2.76-2.81 (2H, m, CH2), 3.07-3.23 (6H, m, 3CH2), 3.79 (3H, s, OCH3), 3.93-3.99(1H, m, CH), 6.41-6.45 (2H, m, Ph), 6.52-6.54 (1H, dd, J1 = 8.2, J2 = 2.1, Ph), 7.15-7.19 (1H, t, J = 8.1, Ph), 7.42-7.44 (2H, d, J = 8.3, Ph), 7.51-7.53 (2H, d, J = 8.5, Ph).
< 실시예 128> (S)-1-(4-(3- 클로로벤질 )피페라진-1-일)-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐싸이오 )프로판-2-올 ((S)-1-(4-(3- chlorobenzyl ) piperazin -1- yl )-3-(4-( trifluoromethyl ) phenylthio ) propan -2- ol ) (1N-1)의 제조
Figure pat00027

2-((4-트리플루오로메틸)페닐싸이오)메틸)옥시레인 (3n, 1.09 mmol) 용액에 1-(3-클로로벤질)피페라진(4i, 1.42 mmol)를 첨가하여 무수 메탄올(5 ml) 용매하에서 밤새 상온 반응시켰다. 얻어진 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트)를 이용하여 분리 정제하여 목적 화합물 1N-1을 46.2%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 2.40-2.53 (8H, m, 4CH2), 2.64-2.66 (2H, m, CH2), 3.03-3.13 (2H, m, CH2), 3.47 (2H, m, CH2), 3.87-3.93 (1H, m, CH), 7.16-7.24 (3H, m, Ph), 7.32 (1H, s, Ph), 7.41-7.43 (2H, d, J =8.2, Ph), 7.49-7.52 (2H, d, J = 8.3, Ph).
< 실시예 129> (S)-1-(4-(4- 클로로벤질 )피페라진-1-일)-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐싸이오 )프로판-2-올 ((S)-1-(4-(4- chlorobenzyl ) piperazin -1- yl )-3-(4-( trifluoromethyl ) phenylthio ) propan -2- ol ) (1N-2)의 제조
4-(4-클로로벤질)피페라진(4j)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 128과 동일한 방법으로 목적 화합물 1N-2(43.5%)를 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 2.39-2.52 (8H, m, 4CH2), 2.64-2.66 (2H, m, CH2), 3.03-3.13 (2H, m, CH2), 3.45 (2H, m, CH2), 3.87-3.93 (1H, m, CH), 7.23-7.29 (4H, m, Ph), 7.40-7.42 (2H, d, J =8.4, Ph), 7.49-7.51 (2H, d, J = 8.3, Ph).
< 실시예 130> (S)-1-(4-(3,4- 디클로로벤질 )피페라진-1-일)-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐싸이오 )프로판-2-올 ((S)-1-(4-(3,4- dichlorobenzyl ) piperazin -1- yl )-3-(4-( trifluoromethyl ) phenylthio ) propan -2-ol) (1N-3)의 제조
4-(3,4-디클로로벤질)피페라진(4k)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 128과 동일한 방법으로 목적 화합물 1N-3(45.2%)를 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 2.40-2.57 (8H, m, 4CH2), 2.64-2.66 (2H, m, CH2), 3.04-3.13 (2H, m, CH2), 3.44 (2H, s, CH2), 3.87-3.93 (H, m, CH), 7.13-7.15 (1H, dd, J1 = 8.2, J2 = 1.9, Ph), 7.36-7.38 (1H, d, J =8.1, Ph), 7.41-7.43 (3H, m, Ph), 7.50-7.52 (2H, d, J = 8.2, Ph).
< 실시예 131> (S)-1-(4-(2- 클로로 -6- 플루오로벤질 )피페라진-1-일)-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐싸이오 )프로판-2-올 ((S)-1-(4-(2- chloro -6- fluorobenzyl ) piperazin -1- yl )-3-(4-(trifluoromethyl)phenylthio)propan-2-ol) (1N-4)의 제조
4-(2-클로로-6-플루오로벤질)피페라진(4l)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 128과 동일한 방법으로 목적 화합물 1N-4(46.3%)를 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 2.37-2.50 (4H, m, 2CH2), 2.58-2.61 (6H, m, 3CH2), 3.02-3.11 (2H, m, CH2), 3.70-3.71 (2H, d, J = 2.1, CH2), 3.85-3.91 (1H, m, CH), 6.94-7.01 (1H, m, Ph), 7.18-7.20 (2H, m, Ph), 7.40-7.42 (2H, d, J = 8.3, Ph), 7.49-7.51 (H, d, J = 8.3, Ph).
< 실시예 132> (S)-1-(4-(2- 메톡시페닐 )피페라진-1-일)-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐싸이오 )프로판-2-올 ((S)-1-(4-(2- methoxyphenyl ) piperazin -1- yl )-3-(4-(trifluoromethyl)phenylthio)propan-2-ol) (1N-5)의 제조
4-(2-메톡시페닐)피페라진(4f)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 128과 동일한 방법으로 목적 화합물 1N-5(42.5%)를 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 2.47-2.52 (1H, m, CH), 2.57-2.64 (3H, m, CH2, CH), 2.81-2.86 (2H, m, CH2), 3.07-3.18 (6H, m, 3CH2), 3.85 (3H, s, OCH3), 3.93-3.99 (1H, m, CH), 6.85-6.87 (1H, d, J = 7.5, Ph) 6.91-6.94 (2H, m, Ph), 6.98-7.03 (1H, m, Ph), 7.42-7.44 (2H, d, J = 8.2, Ph), 7.50-7.52 (2H, d, J = 8.2, Ph).
< 실시예 133> (S)-1-(4-(3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일)-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐싸이오 )프로판-2-올 ((S)-1-(4-(3- methoxyphenyl ) piperazin -1- yl )-3-(4-(trifluoromethyl)phenylthio)propan-2-ol) (1N-6)의 제조
4-(3-메톡시페닐)피페라진(4g)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 128과 동일한 방법으로 목적 화합물 1N-6(52.3%)을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 2.47-2.60 (4H, m, 2CH2), 2.76-2.81 (2H, m, CH2), 3.07-3.23 (6H, m, 3CH2), 3.78 (3H, s, OCH3), 3.93-3.99(1H, m, CH), 6.41-6.45 (2H, m, Ph), 6.52-6.54 (1H, dd, J1 = 8.0, J2 = 1.8, Ph), 7.15-7.19 (1H, t, J = 8.1, Ph), 7.42-7.44 (2H, d, J = 8.3, Ph), 7.51-7.53 (2H, d, J = 8.3, Ph).
< 실험예 > FDSS6000 기기를 이용한 T형 칼슘채널 활성의 측정
본 발명에 따른 신규 1-(4-할로페닐 옥소 또는 싸이오)-3-(4-치환피페라진-1-일)프로판-2-올 유도체의 T형 칼슘 채널 활성을 측정하기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다.
활성 검색 12-24시간 전에 폴리-L-라이신 (0.05 ㎎/㎖)으로 처리된 96-웰 플레이트에 96-웰 세포 분배기(Titertek 제품)를 이용하여 α1G T형 칼슘채널과 Kir2.1이 안정적으로 발현되어 있는 HEK293 세포주 (α1G 세포주: KCTC 10519BP, 한국생명공학연구원 유전자은행)의 세포를 한 웰당 4 × 104 밀도로 분주해 주었다. 실험 당일 96-웰 플레이트에 부착된 세포들은 96-웰 플레이트 자동 세척 기기 (Bio Tek)를 이용하여 HEPES 완충용액(단위 mM: 150 염화나트륨(NaCl), 5 염화칼륨(KCl), 1 염화마그네슘(MgCl2), 2 염화칼슘(CaCl2), 10 HEPES, 10 글루코스, pH 7.4)으로 3 회 세척한 후 5 μM 플루오-3/AM과 0.001% 플루로닉(Pluronic) F-127을 포함하는 HEPES 완충용액의 실온 조건에서 1 시간 반응시켜 형광 염료로 표지한 후 HEPES 완충용액으로 다시 2회 세척하였다. 그 후 FDSS6000 기기 측정 10분 전에 염화칼슘 10 mM을 포함하는 HEPES 완충용액으로 1회 씻고 최종 부피를 81 ㎕로 조정하였다. 세포가 준비된 96-웰 플레이트와는 별도로 T형 칼슘 채널을 활성화시킬 염화칼륨(최종농도 75 mM)과 차단제 약물을 포함할 2개의 96-웰 약물 플레이트를 준비하였다. 대부분의 세포기반 HTS 기기의 경우 약물 주입에 필요한 액체 어플리케이션 시스템은 있지만 액체 흡입 시스템은 없기 때문에 검색하고자 하는 차단제 약물 및 염화칼륨을 5배의 고농도로 10 mM 염화칼슘 HEPES 완충용액에 27 ㎕씩 준비하여 세포 플레이트의 최종 부피인 135 ㎕에서 1/5 로 희석되어 측정되어진다. 구체적인 FDSS6000 기기의 측정조건으로는 20초의 기준 수치 기록 후 75초 동안 약물 전처리 후 염화칼륨 투여에 의해 변화되는 세포 내 칼슘농도 변화를 측정한 것으로 시험물질을 처리하지 않은 대조군에서의 340/380 비율 값의 면적을 100%로 하고 시험물질의 억제 효과에 대한 퍼센티지(%) 억제효과를 구하였고 10 μM의 미베프라딜을 대조약물로 사용하였다.
자세한 칼슘 영상화 기술로는 FDSS6000 기기에 장착된 크세논 램프 4개의 광원을 비추어 컴퓨터 제어 필터 휠(computer-controlled filter wheel)에 의해 여기 파장 (340 nm 및 380 nm)을 선택적으로 세포에 노출시켰다. 매 1.23초 간격으로 데이터를 얻었으며 515 nm 고대역 통과 여파기(long-pass filter)를 통과하여 들어온 방출 형광(emitter fluorescence light)은 기기안에 내장된 냉각 CCD 카메라를 지나 디지털 형광 분석기에 의해 96-웰 상에서의 웰 각각에 대해 평균 340/380의 비율값으로 얻었다. 모든 영상 데이터와 분석은 하마마쯔 포노닉스 (Hamamatsu Photonics)에서 제공된 FDSS6000 전용 프로그램을 이용하였다.
그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 화합물 % 억제효과 (10 μM)
미베프라딜(대조군) 100
38 43.98
39 41.29
41 48.14
42 48.90
43 43.41
44 36.77
54 39.10
55 30.16
57 53.71
58 47.29
59 33.35
60 44.72
71 32.56
72 4.96
74 8.32
75 8.93
76 1.47
77 35.52
87 28.01
88 1.13
90 4.02
91 10.23
92 5.97
93 20.92
표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 신규 1-(4-할로페닐 옥소 또는 싸이오)-3-(4-치환피페라진-1-일)프로판-1-올 유도체는 T형 칼슘 채널 억제 활성(% 억제율)은 1.13-53.71%로서 당업계에서 T형 칼슘 채널 억제제로 사용되는 미베프라딜과 동등 이상의 T형 칼슘 채널 억제 활성을 나타내는 것을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 조성물은 T형 칼슘 채널 활성을 효과적으로 억제하므로 T형 칼슘 채널의 과활성으로 유발되는 고혈압, 암, 간질, 신경성 통증 등의 질병의 예방 또는 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 1-(4-할로페닐 옥소 또는 싸이오)-3-(4-치환피페라진-1-일)프로판-1-올 유도체는 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
< 제제예 1> 약학적 제제의 제조
<1-1> 산제의 제조
1-(4-할로페닐 옥소 또는 싸이오)-3-(4-치환피페라진-1-일)프로판-2-올 유도체 2 g
유당 1 g
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
1-2. 정제의 제조
1-(4-할로페닐 옥소 또는 싸이오)-3-(4-치환피페라진-1-일)프로판-2-올 유도체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
1-3. 캅셀제의 제조
1-(4-할로페닐 옥소 또는 싸이오)-3-(4-치환피페라진-1-일)프로판-2-올 유도체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
1-4. 주사제의 제조
1-(4-할로페닐 옥소 또는 싸이오)-3-(4-치환피페라진-1-일)프로판-2-올 유도체 10 ㎍/㎖
묽은 염산 BP pH 3.5로 될 때까지
주사용 염화나트륨 BP 최대 1 ㎖
적당한 용적의 주사용 염화나트륨 BP 중에 본 발명에 따른 1-(4-할로페닐 옥소 또는 싸이오)-3-(4-치환피페라진-1-일)프로판-2-올 유도체를 용해시키고, 생성된 용액의 pH를 묽은 염산 BP를 사용하여 pH 3.5로 조절하고, 주사용 염화나트륨 BP를 사용하여 용적을 조절하고 충분히 혼합하였다. 용액을 투명 유리로 된 5 ㎖ 타입 I 앰플 중에 충전시키고, 유리를 용해시킴으로써 공기의 상부 격자하에 봉입시키고, 120 ℃에서 15분 이상 오토클래이브시켜 살균하여 주사액제를 제조하였다.
1-5. 액제의 제조
1-(4-할로페닐 옥소 또는 싸이오)-3-(4-치환피페라진-1-일)프로판-2-올 유도체 100 ㎎
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬 향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ㎖로 조절한 후 갈색 병에 충진하여 멸균시켜 액체를 제조한다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 신규 1-(4-할로페닐 옥소 또는 싸이오)-3-(4-치환피페라진-1-일)프로판-2-올 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00028

    (상기 화학식 1에서,
    X는 할로겐, C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고, 이 때, 상기 알킬 또는 알콕시는 비치환 또는 1 이상의 할로겐으로 치환될 수 있고;
    Y는 산소 또는 황이며;
    R은 C5-C10 아릴 또는 C1-C5 아릴 C1-C5 알킬이고, 이 때, 상기 아릴 또는 아릴알킬은, 비치환 또는 할로겐, CN, C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환될 수 있다.)
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 X는 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸이고;
    Y는 산소 또는 황이며;
    R은 페닐 또는 벤질이고, 이때 상기 페닐 또는 벤질은 비치환 또는 F, Cl, 메톡시, 에톡시 및 CN으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 신규 1-(4-할로페닐 옥소 또는 싸이오)-3-(4-치환피페라진-1-일)프로판-2-올 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 X는 클로라이드, 플루오라이드, 트리플루오로메틸, 메틸 또는 메톡시이고;
    Y는 산소 또는 황이며;
    R은 페닐, 2-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 3,4-디클로로벤질, 2-클로로-6-플루오로벤질, 2-시아노페닐, 4-시아노페닐, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질인 것을 특징으로 하는 신규 1-(4-할로페닐 옥소 또는 싸이오)-3-(4-치환피페라진-1-일)프로판-2-올 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은
    1) (R)-1-(4-클로로페녹시)-3-(4-페닐피페라진-1-일)프로판-2-올;
    2) (R)-1-(4-클로로페녹시)-3-(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올;
    3) (R)-1-(4-클로로페녹시)-3-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올;
    4) (R)-1-(4-클로로페녹시)-3-(4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올;
    5) (R)-1-(4-클로로페녹시)-3-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올;
    6) (R)-1-(4-클로로페녹시)-3-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올;
    7) (R)-1-(4-클로로페녹시)-3-(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올;
    8) (R)-1-(4-벤질피페라진-1-일)-3-(4-클로로페녹시)프로판-2-올;
    9) (R)-1-(4-(3-클로로벤질)피페라진-1일)-3-(4-클로로페녹시)프로판-2-올;
    10) (R)-1-(4-(4-클로로벤질)피페라진-1일)-3-(4-클로로페녹시)프로판-2-올;
    11) (R)-1-(4-클로로페녹시)-3-(4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일)프로판-2-올;
    12) (R)-1-(4-(2-클로로-6-플루오로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-클로로페녹시)프로판-2-올;
    13) (R)-2-(4-(3-(4-클로로페녹시)-2-하이드록시프로필)피페라진-1-일벤조나이트릴;
    14) (R)-1-(4-클로로페녹시)-3-(4-(2-플루오로벤질)피페라진-1-일)프로판-2-올;
    15) (R)-1-(4-클로로페녹시)-3-(4-(3-플루오로벤질)피페라진-1-일)프로판-2-올;
    16) (R)-1-(4-벤질-(1,4)디아제판-1-일)-3-(4-클로로페녹시)프로판-2-올;
    17) (S)-1-(4-클로로페녹시)-3-(4-페닐피페라진-1-일)프로판-2-올;
    18) (S)-1-(4-클로로페녹시)-3-(4-(2-플루오로페닐피페라진-1-일)프로판-2-올;
    19) (S)-1-(4-클로로페녹시)-3-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올;
    20) (S)-1-(4-클로로페녹시)-3-(4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올;
    21) (S)-1-(4-클로로페녹시)-3-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올;
    22) (S)-1-(4-클로로페녹시)-3-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올;
    23) (S)-1-(4-클로로페녹시)-3-(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올;
    24) (S)-1-(4-벤질피페라진-1-일)-3-(4-클로로페녹시)프로판-2-올;
    25) (S)-1-(4-(3-클로로벤질)피페라진-1일)-3-(4-클로로페녹시)프로판-2-올;
    26) (S)-1-(4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-클로로페녹시)프로판-2-올;
    27) (S)-1-(4-클로로페녹시)-3-(4-(3,4,-디클로로벤질)피페라진-1-일)프로판-2-올;
    28) (S)-1-(4-(2-클로로-6-플루오로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-클로로페녹시)프로판-2-올;
    29) (S)-(4-(3-(4-클로로페녹시)-2-하이드록시프로필)피페라진-1-일)벤조나이트릴;
    30) (S)-1-(4-클로로페녹시)-3-(4-(2-플루오로벤질)피페라진-1-일)프로판-2-올;
    31) (S)-1(4-클로로페녹시)-3-(4-(3-플루오로벤질)피페라진-1-일)프로판-2-올;
    32) (S)-1-(4-벤질-(1,4)디아제판-1-일)-3-(4-클로로페녹시)프로판-2-올;
    33) (R)-1-(4-플루오로페녹시)-3-(4-페닐피페라진-1-일)-프로판-2-올;
    34) (R)-1-(4-플루오로페녹시)-3-(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올;
    35) (R)-1-(4-플루오로페녹시)-3-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올;
    36) (R)-1-(4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페녹시)프로판-2-올;
    37) (R)-1-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페녹시)프로판-2-올;
    38) (R)-1-(4-플루오로페녹시)3-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올;
    39) (R)-1-(4-플루오로페녹시)-3-(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올;
    40) (R)-1-(4-벤질피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페녹시)프로판-2-올;
    41) (R)-1-(4-(3-클로로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페녹시)프로판-2-올;
    42) (R)-1-(4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페녹시)프로판-2-올;
    43) (R)-1-(4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페녹시)프로판-2-올;
    44) (R)-1-(4-(2-클로로-6-플루오로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페녹시)프로판-2-올;
    45) (R)-1-(4-(2-플루오로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페녹시)프로판-2-올;
    46) (R)-1-(4-(3-플루오로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페녹시)프로판-2-올;
    47) (R)-2-(4-(3-(4-플루오로페녹시)2-하이드록시프로필)피페라진-1-일)벤조나이트릴;
    48) (R)-4-(4-(3-(4-플루오로페녹시)-4-하이드록시프로필)피페라진-1-일)벤조나이트릴;
    49) (R)-1-(4-벤질-(1,4)디아제펜-1-일)-3-(4-플루오로페녹시)프로판-2-올;
    50) (S)-1-(4-플루오로페녹시)-3-(4-페닐피페라진-1-일)프로판-2-올;
    51) (S)-1-(4-플루오로페녹시)-3-(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올;
    52) (S)-1-(4-플루오로페녹시)-3-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올;
    53) (S)-1-(4-(2-클로로페녹시)피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페녹시)프로판-2-올;
    54) (S)-1-(4-플루오로페녹시)3-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올;
    55) (S)-1-(4-플루오로페녹시)-3-(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올;
    56) (S)-1-(4-벤질피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페녹시)프로판-2-올;
    57) (S)-1-(4-(3-클로로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페녹시)프로판-2-올;
    58) (S)-1-(4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페녹시)프로판-2-올;
    59) (S)-1-(4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페녹시)프로판-2-올;
    60) (S)-1-(4-(2-클로로-6-플루오로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페녹시)프로판-2-올;
    61) (S)-1-(4-(2-플루오로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페녹시)프로판-2-올;
    62) (S)-1(4-(3-플루오로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페녹시)프로판-2-올;
    63) (S)-2-(4-(3-(4-플루오로페녹시)-2-하이드록시프로필)피페라진-1-일)벤조나이트릴;
    64) (S)-4-(4-3(4-플루오로페녹시)-2-하이드록시프로필)피페라진-1-일)벤조나이트릴;
    65) (S)-1-(4-벤질-(1,4-디아제펜-1-일)-3-(4-플루오로페녹시)프로판-2-올;
    66) (R)-1-(4-페닐페피라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
    67) (R)-1-(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
    68) (R)-1-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)-3-(4-트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
    69) (R)-1-(4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일)-3-(4-트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
    70) (R)-1-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
    71) (R)-1-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
    72) (R)-1-(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
    73) (R)-1-(4-벤질피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
    74) (R)-1-(4-(3-클로로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
    75) (R)-1-(4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
    76) (R)-1-(4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
    77) (R)-1-(4-(2-클로로-6-플루오로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
    78) (R)-2-(4-(2-하이드록시-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진-1-일)벤조나이트릴;
    79) (R)-1-(4-(2-플루오로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
    80) (R)-1-(4-(3-플루오로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
    81) (R)-1-(4-벤질-1,4-디아제판-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
    82) (S)-1-(4-피넬피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
    83) (S)-1-(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
    84) (S)-1-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
    85) (S)-1-(4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
    86) (S)-1-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
    87) (S)-1-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
    88) (S)-1-(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
    89) (S)-1-(4-벤질피페라진-1-일)-3-(4-트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
    90) (S)-1-(4-(3-클로로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
    91) (S)-1-(4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
    92) (S)-1-(4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
    93) (S)-1-(4-(2-클로로-6-플루오로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
    94) (S)-2-(4-(2-하이드록시-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진-1-일)벤조나이트릴;
    95) (S)-1-(4-(2-플루오로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
    96) (S)-1-(4-(3-플루오로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
    97) (S)-1-(4-벤질-1,4-디아제판-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
    98) (R)-1-(4-(2-클로로-6-플루오로벤질)피페라진-1-일)-3-(p-톨리옥시)프로판-2-올;
    99) (R)-1-(4-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)-3-(p-톨릴옥시)프로판-2-올;
    100) (R)-1-(4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일)-3-(p-톨릴옥시)프로판-2-올;
    101) (S)-1-(4-(2-클로로-6-플루오로벤질)피페라진-1-일)-3-(p-톨릴옥시)프로판-2-올;
    102) (S)-1-(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)-3-(p-톨릴옥시)프로판-2-올;
    103) (S)-1-(4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일)-3-(p-톨릴옥시)프로판-2-올;
    104) (R)-1-(4-(2-클로로-6-플루오로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-메톡시페녹시)페녹시)프로판-2-올;
    105) (R)-1-(4-메톡시페녹시)-3-(4-(3-메톡시페녹시)피페라진-1-일)(프로판-2-올);
    106) (R)-1-(4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-메톡시페녹시)페녹시)프로판-2-올;
    107) (S)-1-(4-(2-클로로-6-플루오로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-메톡시페녹시)페녹시)프로판-2-올;
    108) (S)-1-(4-메톡시페녹시)-3-(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올;
    109) (S)-1-(4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-메톡시페녹시)페녹시)프로판-2-올;
    110) (R)-1-(4-(3-클로로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페닐싸이오)프로판-2-올;
    111) (R)-1-(4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페닐싸이오)프로판-2-올;
    112) (R)-1-(4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페닐싸이오)프로판-2-올;
    113) (R)-1-(4-(2-클로로-6-플루오로벤질)피페라진-1-일-3-(4-플루오로페닐싸이오)프로판-2-올;
    114) (R)-1-(4-플루오로페닐싸이오)-3-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올;
    115) (R)-1-(4-플루오로페닐싸이오)-3-(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올;
    116) (S)-1-(4-(3-클로로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페닐싸이오)프로판-2-올;
    117) (S)-1-(4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페닐싸이오)프로판-2-올;
    118) (S)-1-(4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페닐싸이오)프로판-2-올;
    119) (S)-1-(4-(2-클로로-5-플루오로벤질)피페라진-1-일-3-(4-플루오로페닐싸이오)프로판-2-올;
    120) (S)-1-(4-플루오로페닐싸이오)-3-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올;
    121) (S)-1-(4-플루오로페닐싸이오)-3-(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올;
    122) (R)-1-(4-(3-클로로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐싸이오)프로판-2-올;
    123) (R)-1-(4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐싸이오)프로판-2-올;
    124) (R)-1-(4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-트리플루오로메틸)페닐싸이오)프로판-2-올;
    125) (R)-1-(4-(2-클로로-6-플루오로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-트리플루오로메틸)페닐싸이오)프로판-2-올;
    126) (R)-1-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐싸이오)프로판-2-올;
    127) (R)-1-(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐싸이오)프로판-2-올;
    128) (S)-1-(4-(3-클로로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐싸이오)프로판-2-올;
    129) (S)-1-(4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐싸이오)프로판-2-올;
    130) (S)-1-(4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐싸이오)프로판-2-올;
    131) (S)-1-(4-(2-클로로-6-플루오로벤질)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐싸이오)프로판-2-올;
    132) (S)-1-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐싸이오)프로판-2-올; 및
    133) (S)-1-(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐싸이오)프로판-2-올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 신규 1-(4-할로페닐 옥소 또는 싸이오)-3-(4-치환피페라진-1-일)프로판-2-올 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
    화학식 2의 화합물을 염기와 용매하에서 키랄 에피클로로하이드린과 반응시켜 화학식 3의 에폭시 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
    화학식 3의 에폭시 화합물을 용매하에 화학식 4의 피페라진 유도체와 반응시켜 화학식 1의 화합물을 얻는 단계(단계 2)를 포함하는 제 1항의 신규 1-(4-할로페닐 옥소 또는 싸이오)-3-(4-치환피페라진-1-일)프로판-2-올 유도체의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure pat00029
    .
    (상기 반응식 1에서,
    X, Y 및 R은 제 1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
  6. 제 5항에 있어서, 상기 단계 1의 염기는 포타슘카보네이트, 소듐카보네이트 또는 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 1종이고, 용매는 2-부타논, 아세톤 또는 에틸아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 1종임을 특징으로 하는 신규 1-(4-할로페닐 옥소 또는 싸이오)-3-(4-치환피페라진-1-일)프로판-2-올 유도체의 제조방법.
  7. 제 5항에 있어서, 상기 단계 1의 염기는 포타슘카보네이트이고, 용매는 2-부타논임을 특징으로 하는 신규 1-(4-할로페닐 옥소 또는 싸이오)-3-(4-치환피페라진-1-일)프로판-2-올 유도체의 제조방법.
  8. 제 5항에 있어서, 상기 단계 2의 용매는 무수 메탄올, 무수 메틸렌클로라이드, 또는 무수 테트라하이드로퓨란임을 특징으로 하는 신규 1-(4-할로페닐 옥소 또는 싸이오)-3-(4-치환피페라진-1-일)프로판-2-올 유도체의 제조방법.
  9. 제 5항에 있어서, 상기 단계 2의 반응은 상온에서 2-4시간 동안 진행함을 특징으로 하는 신규 1-(4-할로페닐 옥소 또는 싸이오)-3-(4-치환피페라진-1-일)프로판-2-올 유도체의 제조방법.
  10. 제 1항의 신규 1-(4-할로페닐 옥소 또는 싸이오)-3-(4-치환피페라진-1-일)프로판-2-올 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 T형 칼슘 채널의 과활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 T형 칼슘 채널의 과활성에 의해 유발되는 질환은 간질, 고혈압, 심실비대, 통증 및 협심증 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
KR1020100093304A 2010-09-27 2010-09-27 Ｔ형 칼슘 채널 저해작용을 가지는 신규 1-(4-할로페닐 옥소 또는 싸이오)-3-(4-치환피페라진-1-일)프로판-2올 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 약학적 조성물 KR20120066699A (ko)

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