KR20120064707A - 리피드 비히클에 9-시스-레티닐 에스테르를 포함하는 약제 처방 - Google Patents

리피드 비히클에 9-시스-레티닐 에스테르를 포함하는 약제 처방 Download PDF

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Abstract

본 발명은 리피드 비히클에 9-시스-레티닐 에스테르를 포함하는 약제 처방이 인간의 레티날 결핍을 치료하기 위한 레티노이드 보충 요법으로서 설명된다.

Description

리피드 비히클에 9-시스-레티닐 에스테르를 포함하는 약제 처방 {PHARMACEUTICAL FORMULATIONS COMPRISING 9-CIS-RETINYL ESTERS IN A LIPID VEHICLE}
본 명세서는 인공 레티노이드를 포함하는 약제 처방, 특히, 안정한 처방 및 시각적 발색단 보충 요법에 적합한 투여량 처방에 관한 것이다.
시각은 눈의 망막 광수용기, 광변조라고 하는 공정에 의해 광에너지를 전기 신호로의 생물학적 변환으로 얻어진다. 광변조 공정은 아포단백질 G 단백질 연관 수용체 옵신에 결합한 발색단 11-시스-레티날을 포함하는 시각 색소에 의해 시작되어 로돕신을 형성한다(Palczewski K. G protein-coupled receptor rhodopsins. Annual review of biochemistry 2006;75:743-767). 발색단은 트랜스 형태로 발색단의 광이성질체화를 작동시키고 신호 전달 케스케이드로 이어지는 양성자를 흡수한다(palczewski K. supar; Ridge KD 등. Visual rhodopsin sees the light: structure and mechanism of G protein signaling. J Biol Chem 2007;282:9297-9301). 이성질화된 발색단인 전 트랜스형 레티날이 전 트랜스형 레티놀로 환원되고, 망막색소상피(RPE)로 운반되고, 레시틴:레티놀 아실전이효소(LRAT)에 의해 지방산 전 트랜스형 레티닐 에스테르로 전환된다. 최종적으로, 지방산 전 트랜스형 레티닐 에스테르로부터 11-시스-레티날의 재생이 레티노이드 (시각)주기를 완성한다(미국 공개 출원 번호 2004/0242704, 2006/028182, 2006/0221208 참조).
11-시스-레티날의 재생은 시력을 유지하는데에 중요하다(Travis GH 등. Diseases caused by defects in the visual cycle:retinoids as potential therapeutic agents. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2007;47:469-512). 11-시스-레티날 제조에 있어서의 결함은 다수의 유전적인 퇴행성 망막증과 관련이 있다(Gu SM 등. Mutations in RPE65 cause autosomal recessive childhood-onset severe retinal dystrophy. Nature genetics 1997;17:194-197). 중증의 시각 장애를 야기하는 소아기 발병형 망막질환:레버 선천성 흑암시; 및 발병 연령이 더욱 다양한 망막증, 망막색소변성증(RP)을 두가지 예로 들 수 있다.
LCA는 유전성, 중증이고, 또한 현재는 소아기때 실명을 야기시키는 불치성 망막 퇴화증이다. LCA 환자들은 특징적으로 태어났을 때 부터, 안진, 흑내장 눈동자, 추상체 및 간상체 감각의 손실로 인한 망막색소변성증, 멍하거나 매우 약해진 망막전도(ERG)반응 및 추상체 깜빡임 진폭이 1~100배 감소됨으로써 증명되는 중증의 시각 장애를 나타낸다(Perrault I 등. Leber congenital amaurosis. Mol Genet Metab 1999;68:200-208; Fazzi E 등. Leber's congenital amaurosis:an update. Eur J Paediatr Neurol 2003;7:13-22; Fazzi E 등. Response to pain in a group of healthy term newborns:behavioral and physiological aspects. Functional neurology 1996;11:35-43).
11-시스-레티놀로 지방산 전 트랜스형 레티닐 에스테르의 이성질화를 촉매시키는 RPE에 있어서 특유의 65 kDa 단백질이 풍부한 RPE65는, 통상 11-시스-레티날의 재생에 포함된 레티노이드 이성질화 효소로서 여겨진다(Hamel CP 등. Molecular cloning and expression of RPE65, a novel retinal pigment epithelium-specific microsomal protein that is post-transcriptionally regulated in vitro. J Biol Chem 1993;268:15751-15757; Jin M 등. Rpe65 is the retinoid isomerase in bovine retinal pigment epithelium. Cell 2005;122:449-459; Moiseyev G 등. RPE65 is the isomerohydrolase in the retinoid visual cycle. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2005;102:12413-12418; Redmond TM 등, Mutation of key residues of RPE65 abolishes its enzymatic role as isomerohydrolase in the visual cycle. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United states of America 2005;102:13658-13663). RPE65 유전자에 있어서의 돌연변이는 LCA 사례의 최대 16%를 차지하고 상염색체 열성 RP 사례의 최대 2%를 차지한다(Gu SM, 상기와 같음; Marlhens F 등, Mutations in RPE65 cause Leber's congenital amaurosis. Nature genetics 1997;17:139-141; Morimura H 등, Mutations in the RPE65 gene in patients with autosomal recessive retinitis pigmentosa or leber congenital amaurosis Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 1998;95:3088-3093; Thompson DA 등, Genetics and phenotypes of RPE65 mutations in inherited retinal degeneration. Investigative ophthalmology & visual science 2000;41:4293-4299; Lorenz B 등, Early-onset severe rod-cone dystrophy in young children with RPE65 mutations. Investigative ophthalmology & visual science 2000;41:2735-2742). 생쥐와 개의 Rpe65의 자연적 또는 공학적 결실은 11-시스-레티날 결핍, 선천적 및 급격히 감소된 망막 전도(ERG) 반응으로 서서히 진행하는 망막 퇴화를 가져오고 RPE의 지방산 전 트랜스형 레티닐 에스테르의 축적에 의해 전형적인 LCA 병리학이 동반된다(Redmond TM 등. Rpe65 is necessary for production of 11-cis-vitamin A in the retinal visual cycle. Nature genetic 1998;20:344-351; Pang JJ 등. Retinal degeneration 12(rd12):a new, spontaneously arising mouse model for human Leber congenital amaurosis(LCA). Molecular vision 2005;11:152-162; Wrigstad A 등. Ultrastructural changes of the retina and the retinal pigment epithelium in Briard dogs with hereditary congenital night blindness and partial day blindness. Experimental eye research 1992;55:805-818; Acland GM 등. Gene therapy restores vision in a canine model of childhood blindness. Nature genetics 2001;28:92-95; Imanishi Y 등. Noninvasive two-photon imaging reveals retinyl ester storage structures in the eye. The Journal of cell biology 2004;164:373-383).
LCA를 치료하기 위한 몇가지 가능한 치료법이 검토되고 있다. RPE65 유전자 촉진 요법 및 망막 보철은 임상평가 초기단계에서 시력 회복의 고무적인 예비 조짐을 보였다(Bainbridge JW 등. Effect of gene therapy on visual function in Leber's congenital amaurosis. The New England journal of medicine 2008;358:2231-2239; Maguire AM 등, Safety and efficacy of gene transfer for Leber's congenital amaurosis. The New England journal of medicine 2008;358:2240-2248; Yanai D 등, Visual performance using a retinal prosthesis in three subjects with retinitis pigmentosa. American journal of ophthalmology 2007;143:820-827).
최근, 9-시스-레티날을 사용한 시각 발색단 보충 요법은 결함이 있는 레티노이트 주기를 우회하는 새로운 약물적 접근으로서 제안되어 왔다(Van Hooser JP 등, Rapid restoration of visual pigment and function with oral retinoid in a mouse model of chilhood blindness. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2000;97:8623-8628; Van Hooser JP 등, Recovery of visual functions in a mouse model of Leber congenital amaurosis. J Biol Chem 2002;277:19173-19182; Aleman TS 등, Impairment of the transient pupillary light reflex in Rpe65(-/-) mice and humans with leber congenital amaurosis. Investigative ophthalmology & visual science 2004;45:1259-1271; Batten ML 등, Pharmacological and rAAV Gene Therapy Rescue of visual Functions in a Blind Mouse Model of Leber Congenital Amaurosis. PLoS Med 2005;2:e333). 9-시스-레티날은 옵신과 결합하여 로돕신과 유사한 광변조를 개시하는 간상세포 색소, 이소-로돕신을 형성한다. 9-시스-레티날 또는 전구체의 경구 투여는 눈에 있어서 이소-로돕신으로서 옵신을 재생시키고, ERG 반응에 의해 측정됨으로써 망막 기능을 개선시키고, 또한 Rpe65 및 Lrat 유전자 제거 생쥐의 대광반사를 개선시키는 LCA의 두가지 유전자 모형이 보여졌다. 레티노이드 회로에 있어서 결함에 의해 야기된 유전성 망막 퇴화의 다양한 형태를 치료하기 위해 경구-, 위관-, 국부적-(초자체 등), 또는 정맥내로 투여된 제제에 있어서 합성 9-시스-레티노이드를 개발할 필요가 있다.
리피드 비히클에서의 인공 레티노이드를 포함하는 약제 처방가 설명된다. 상기 인공 레티노이드는 RPE65 결핍 또는 돌연변이 등의 레티노이드 주기를 우회하는데에 사용될 수 있으므로, 옵신과 기능적으로 결합할 수 있는 인공 시스-레티노이드 발색단을 발생시킨다. 또한 단일, 간헐적 및 매일 투여하는 용법을 포함하는, 약제 처방의 투여량 처방이 설명된다.
따라서, 일실시형태는 리피드 비히클 및 하나 이상의 일반식(Ⅰ)의 9-시스-레티닐 에스테르를 포함하는 약제 처방으로서:
Figure pct00001
상기 리피드 비히클은 50w/w% 초과의 다가불포화지방산을 포함하고, 상기 다가 불포화지방산은 15 미만의 중량비로 오메가-6 지방산 및 오메가-3 지방산을 포함하는 약제 처방을 제공한다.
특정 실시형태에서, 상기 일반식(Ⅰ)의 9-시스-레티닐 에스테르는 9-시스-레티닐 아세테이트이다.
특정 실시형태에서, 상기 리피드 비히클은 대두유를 포함한다.
또한 실시형태는 필요에 따라서, 피험자에게 대상에게 9-시스-레티닐 에스테르의 1일 투여량에 적합한 투여량 처방으로서:
상기 투여량 처방은 대두유에 있어서의 약 1.25~20mg/mL의 9-시스-레티닐 아세테이트를 포함하고, 상기 투여량 처방은 24시간에 걸쳐 피험자의 체표면적으로 약 1.25~40mg/㎡의 9-레티닐 아세테이트를 제공하는 투여량 처방을 제공한다.
다른 실시형태는 피험자에게 9-시스-레티닐 아세테이트의 초자체 투여로 1회투여량에 적합한 투여량 처방으로서:
상기 투여량 처방은 대두유에 있어서의 약 18~40% mg/mL의 9-시스-레티닐 아세테이트를 포함하는 투여량 처방을 제공한다.
또한 실시형태는 필요에 따라서, 피험자의 레버 선천성 흑암시를 치료하는 방법으로서:
피험자의 치료 유효량으로 리피드 비히클 및 하나 이상의 일반식(Ⅰ)의 9-시스-레티닐 에스테르를 갖는 약제 처방을 피험자에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 리피드 비히클은 50w/w% 초과의 다가불포화지방산을 포함하고, 상기 다가불포화지방산은 15 미만의 중량비로 오메가-6 지방산 및 오메가-3 지방산을 포함하는 레버 선천성 흑암시의 치료방법을 제공한다.
특정 실시형태에 있어서, 상기 방법에서 이용되는 일반식(Ⅰ)의 9-시스-레티닐 에스테르는 9-시스-레티닐 아세테이트이다.
특정 실시형태에 있어서, 상기 방법에서 이용되는 리피드 비히클은 대두유를 포함한다.
더 많은 실시형태는 11-시스-레티날 결핍 피험자에게, 하나 이상의 일반식(Ⅰ)의 9-시스-레티닐 에스테르를 유효량으로 갖고, 상기 리피드 비히클은 50w/w%의 다가불포화지방산을 포함하고, 상기 다가불포화지방산은 15 미만의 중량비로 오메가-6 지방산 및 오메가-3 지방산을 포함하는 약제 처방을 제공한다.
특정 실시형태에 있어서, 상기 방법에서 이용되는 일반식(Ⅰ)의 9-시스-레티닐 에스테르는 9-시스-레티닐 아세테이트이다.
특정 실시형태에 있어서, 상기 방법에서 이용되는 리피드 비히클은 대두유를 포함한다.
도 1a~도 1d는 지방산 9-시스-레티닐 에스테르 및 9-시스-레티놀을 포함하는, 대두유에서의 9-시스-레티닐의 상대적인 흡수 및 활성 메타볼릭의 혈장 보유를 보여준다.
도 2a~도 2c는 대두유의 9-시스-레티닐 아세테이트 단일 투여로 치료된 생쥐의 a-파 및 b-파 진폭에서 투약 존성이 증가한다는 것을 보여준다.
도 3은 단일-플래시 ERGs가 기록되어 있고 눈에서의 레티노이드 정도가 측정된 14일 동안의 투약 용법을 보여준다.
도 4a~도 4d는 5주 된 Rpe65-/- 생쥐를 기준으로 비교했을 때 a-파 및 b-파의 진폭에 있어서 ERGs의 투약 존성이 증가한다는 것을 보여준다.
도 5는 대두유에 있어서의 9-시스-레티닐 아세테이트를 3일 투여 후 투약 용법 및 ERG의 평가 및 레티노이드의 분석을 보여준다.
도 6a~도 6f는 대두유에 있어서의 9-시스-레티닐 아세테이트를 3일 투여한 후 9째날까지 기록된 ERG 반응의 투약 존성 a- 및 b-파 진폭을 보여준다.
도 7은 8주 동안의 간헐적 투약 용법 및 일일 투약 용법을 보여준다.
도 8a~도 8d는 간헐적 투약 용법 및 일일 투약 용법을 행한 지 28째날 및 56째날에 a- 및 b-파 진폭에 있어서 투약 존성이 증가한다는 것을 보여준다.
도 9a~도 9i는, 9-시스-레티닐 아세테이트의 장기간 투여한 다음, 광수용기 외절의 길이를 측정함으로써 망막상에 투약 의존성 보호 작용을 보여준다.
도 10은 9-시스-레티닐 아세테이트를 투여한 후 HPLC에 의해 측정된 레티노이드의 혈장 농도를 나타낸다.
도 11a~도 11d는 9-시스-레티닐 아세테이트로 매일 14일 치료 후 눈 및 간에서의 레티노이드를 나타낸다.
도 12는 9-시스-레티닐 아세테이트를 3일 투여한 후 눈으로부터 9-시스-레티날의 반응속도가 줄어든다는 것을 나타낸다.
도 13a~도 13b는 9-시스-R-Ac로 8주 동안 간헐적으로 및 매일 치료한 후 Rpe65-/- 생쥐의 눈에 함유된 레티노이드의 함유량을 나타낸다.
도 14a~도 14c는 9-시스-레티닐 아세테이트로 간헐적으로 및 매일 56일 동안 치료한 후 Rpe65-/- 생쥐의 간에 있어서의 레티노이드 분석을 나타낸다.
레티노이트 보충 요법에 적합한 9-시스-레티닐 에스테르의 약제 처방가 설명된다. 보다 상세하게, 상기 약제 처방는 하나 이상의 9-시스-레티닐 에스테르 및 리피드 비히클을 포함한다.
여기서, "레티노이드"란 비타민 A와 관한, 천연 또는 인공 화합물의 분류를 말한다. 구조적으로, 레티노이드는 환상 말단기, 컨주게이션된 폴리엔 측쇄 및 극성 말단기로 구성된 필수 핵심 구조를 공유한다. 자연 발생적 레티노이드는 예를 들면, 비타민 A(11-트랜스-레티놀), 11-트랜스-레티날, 및 11-트랜스-레티노산을 포함한다. 레티노이드 보충 요법에 적합한 인공 또는 합성 레티노이드는 예를 들면, 9-시스-레티닐 에스테르, 9-시스-레티날 및 9-시스-레티놀을 포함한다.
상기한 바와 같이, 9-시스-레티닐 에스테르는 옵신과 기능적으로 결합할 수 있는, 9-시스-레티날의 전구약물 형태를 가진 전구체 또는 전구약물로서 작용함으로써, 예를 들면, RPE65 결핍 또는 돌연변이에도 불구하고 레티노이드 회로를 완성할 수 있다.
따라서, 일실시형태는 하나 이상의 9-시스-레티닐 에스테르 및 리피드 비히클, 리피드 비히클에 현탁되어 있는 하나 이상의 9-시스-레티닐 에스테르를 포함하는 약제 처방를 설명한다.
9- 시스 - 레티닐 에스테르
9-시스-레티닐 에스테르는 다음 일반식(Ⅰ)의 유전 구조:
Figure pct00002
일반식(Ⅰ)에 있어서, R은 알킬기 또는 아케닐기이다.
"알킬"이란 탄소 및 수소 원자만으로 구성되고, 불포화를 포함하지 않고, 22개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분기형 탄화수소쇄 라디칼을 말한다. 어느 실시형태에서, 알킬은 12~17개의 탄소 원자("C12 - 17알킬" 로도 기재됨)를 포함해도 좋다. 어느 실시형태에서, 알킬은 14~15개의 탄소 원자("C12 - 15알킬" 로도 기재됨)를 포함해도 좋다. 어느 실시형태에서는, 알킬은 1~8개의 탄소 원자("C1 - 8알킬" 로도 기재됨)를 포함해도 좋다. 기타 실시형태에서는, 알킬은 1~6개의 탄소 원자("C1 - 6알킬" 으로도 기재됨)를 포함해도 좋다. 또한 실시형태에 있어서, 알킬은 1~4개의 탄소 원자("C1 - 4알킬" 로도 기재됨)를 포함해도 좋다. 알킬은 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸(t-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실 등의 단일결합에 의해 나머지 분자에 연결된다. 본 명세서에서 특별히 언급한 이외에, 알킬기는 다음 치환기:할로(-F, -Br, -Cl 및 -I), 시아노(-CN), 니트로(-NO2), 옥소(=O), 및 히드록실(-OH) 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되어도 좋다.
"알케닐"이란 탄소 및 수소 원자로만 구성되고, 적어도 하나의 불포화(즉, C=C)를 함유하고, 2~20개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분기형 탄화수소쇄 라디칼을 말한다. 다양한 실시형태에서, R은 C12 - 17알케닐, C1 - 8알케닐, C1 - 6알케닐 또는 C1 -4 알케닐이다. 본 명세서에서 특별히 언급한 이외에는, 알킬기는 다음의 치환기: 할로(-F, -Br, -Cl 및 -I를 포함함), 시아노(-CN), 니트로(-NO2), 옥소(=O), 및 히드록실(-OH) 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되어도 좋다.
어느 실시형태에서, 상기 9-시스-레티닐 에스테르는 9-시스-레티날의 전구약물 형태의 전구체(즉, 전구약물)로서 작용하는 인공 레티노이드이다. 보다 상세하게는, 상기 9-시스-레티닐 에스테르는 간에 의해 메타볼릭 전구약물 형태, 즉, 지방산 9-시스-레티닐 에스테르로 전환되어, 간의 지질 액적으로 간에 저장된다. 지방산 9-시스-레티닐 에스테르 및 레티놀은 간으로부터 전시되고 눈 및 RPE로 이동되는 순환에 진입한다. 결국 그들은 광수용기 옵신과 결합한 9-시스-레티날로 전환되어 활성 시각 색소를 형성한다.
9-시스-레티닐 에스테르가 9-시스-레티닐 아세테이트(즉, R은 메틸)인 것이 바람직하다. 또한 "9-시스-R-Ac"란, 9-시스-레티닐 아세테이트가 9-시스-레티닐 팔미테이트 등의 지방산 9-시스-레티닐 에스테르로 간에 의해 전시되는, 약품 전구약물이다. 지방산 9-시스-레티닐 에스테르 및 레티놀은 11-시스-레티날 등의 발색단 결핍의 대체로서 눈 및 RPE에 있어서 9-시스-레티날로 전환된다. 9-시스-R-Ac는 팔라듐 촉매(예를 들면, 팔라듐염, 산화팔라듐 등) 존재하에 전 트랜스형 레티닐 아세테이트(Sigma-Aldrich)를 9-시스-레티닐 아세테이트 및 전 트랜스형 레티닐 아세이트의 혼합물로 전환됨으로써 제조될 수 있다. 9-시스-레티닐 아세테이트 및 전 트랜스형 레티닐 아세테이트의 상기 혼합물은 가수분해되어 9-시스-레티놀 및 전 트랜스형 레티놀의 혼합물을 제조한다. 순수 9-시스-레티놀은 선택적 재결정에 의해 추출되고 순수 9-시스-R-Ac로 더욱 에스테르화된다. 9-시스-R-Ac의 제조 및 정제를 위한 공정의 상세한 설명은 예를 들면, GB 특허 No.1452012에서 찾을 수 있다.
기타 실시형태에서. 레티닐 에스테르는 전구약물(전구약물의 전구체 대신)이고 눈 및 RPE에서 9-시스-레티날로 즉시 전환될 수 있다. 9-시스-레티닐 에스테르의 전구약물 형태는 통상, R이 C11 - 12알킬인 지방산 9-시스-레티닐 에스테르이다. 여기서, "지방산"이란 포화(알킬)또는 불포화(알케닐)일 수 있는 긴 지방족쇄를 갖는 카르복실산을 말한다. 일반적으로, 지방족쇄는 적어도 11개의 탄소를 함유하고 최대 21개 탄소일 수 있다. 바람직한 지방산은 한정되지 않고, 라우스산, 필미트산, 팔미톨레산, 올레산, 리놀레산, 및 리놀렌산을 포함한다.
따라서, 일실시형태에서, R은 C15알킬이고, 또한 일반식(Ⅰ)의 9-시스-레티닐 에스테르는 9-시스-레티닐 팔미테이트이다.
또한 실시형태에서, R은 C17알킬이고, 또한 일반식(Ⅰ)의 9-시스-레티닐 에스테르는 9-시스-레티닐 스테아레이트이다.
기타 실시형태에서, R은 C17알케닐이고, 또한 일반식(Ⅰ)의 9-시스-레티닐 에스테르는 9-시스-레티닐 올리에이트이다.
상술한 9-시스-레티닐 에스테르는 9-시스-R-Ac 제조와 유사한 방법으로, 기술에 있어서 공지된 적절한 에스테르화제를 사용한 9-시스-레티놀로부터 제조될 수 있다.
상술한 바와 같이, 바람직한 전구약물, 9-시스-R-Ac의 적은 투여량 (1 및 4mg/kg)으로 ERG 기록, 눈의 레티노이드 농도, 망막 조직학 및 시력 존성 행동에 관한 연구가 평가됨으로써 Rpe-/- 생쥐의 시각 기능을 유지하는데 있어서 임상적으로 안적하고 효과적이라는 것을 찾아냈다. 상기 화합물은 예를 들면, 불충분한 레티노이드 발색단 재생으로부터의 망막증 줄기를 가진 사람을 치유하는데에 유용하다.
리피드 비히클
통상, 상기 9-시스-레티닐 에스테르는 기름같이 생긴 물질이고 친유성이다. 따라서, 기재된 약제 처방는 리피드 비히클을 더욱 포함해도 좋다.
9-시스-레티닐 에스테르는 광 및 산소 감응성을 갖기 때문에, 안정성은 제제의 효험 및 유통기한에 있어서 중요하다. 따라서 적합한 리피드 비히클은 9-시스-레티닐 에스테르의 현탁성 또는 가용성을 안정시킬 수 있는 능력에 근거하여 선택된다.
여기서, "지질" 또는 "리피드 비히클"이란 지방산 에스테르가 단독으로 또는 혼합한 것을 말한다. 다양한 실시형태에서, 리피드 비히클은 하나의 글리세롤이 3개의 지방산에 의해 에스테르화될 때 형성된, 하나 이상의 트리글리세리드를 포함한다. 트리글리세리드는 식물성유 및 동물성 지방 모두를 포함한다.
리피드 비히클을 설명한 문맥에서, 트리글리세리드는 종종 상응하는 지방산으로 간단하게 언급된다. 트리글리세리드의 지방산은 지방족쇄에 있어서 탄소-탄소 이중결합(C=C)의 수에 따라 포화, 단일불포화, 과불포화될 수 있다. 포화지방산은 지방족쇄에 탄소-탄소 이중결합을 함유하고 있지 않다. 포화지방산의 예로는 예를 들면, 팔미트산, 스테아르산을 포함한다. 단일불포화지방산은 탄소-탄소 이중결합(C=C)을 하나 함유한다. 단불포화지방산의 예로는, 예를 들면, 올레산 및 팔미톨레산을 포함한다. 다가불포화지방산은 지방족쇄에 탄소-탄소 이중결합을 적어도 두 개 함유한다. 다가불포화지방산의 예로는, 예를 들면, 리놀레산(두 개의 C=C) 및 리놀렌산(세 개의 C=C)을 포함한다. 또한, 상기 다가불포화지방산은 지방족쇄에 있어서의 마지막 C=C 결합의 위치에 따라, 오메가-3 지방산 및 오메가-6 지방산을 포함한다. 예를 들면, 리놀레산은 오메가-6 지방산이고, 리놀렌산은 오메가-3 지방산이다.
통상, 리피드 비히클은 지방산의 혼합이고, 상대적인 양은 각각의 양에 따라 리피드 비히클의 종합 특성, 특히, 산화에 견딜 수 있고 현탁된 9-시스-레티닐 에스테르를 안정화시키는 능력에 영향을 끼칠 수 있다.
어느 실시형태에 있어서, 리피드 비히클은 50w/w% 초과의 다가불포화지방산, 15 미만의 중량비로 오메가-6 및 오메가-3를 포함하는 다가불포화지방산을 포함한다. 특정 실시형태에 있어서, 리피드 비히클은 15 미만의 중량비로 트리글리세리드 리놀리에이트 및 트리글리세리드 리놀리네이트를 포함하고, 종합적으로는 리피드 비히클의 총량의 50% 이상이다.
다른 실시형태에 있어서, 상기 리피드 비히클은 50w/w% 초과의 다가불포화지방산, 15 미만의 중량비로 오메가-6 지방산 및 오메가-3 지방산을 포함하는 다가불포화지방산을 포함하는 식물성유 또는 혼합유일 수 있다.
표 1은 다수의 식물성유 및 지방산 성분을 중량%로 나타낸다(U.S. 특허 공개 NO.2007071872 등, 참조).
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대두유는 약 62%의 다가불포화지방산(54% 리놀레산 및 8% 리놀렌산), 25%의 단불포화지방산(올레산), 16% 포화지방산(11% 팔미트산, 및 5% 스테아르산)을 포함하기 때문에 리피드 비히클로 적합하다.
대두유는 상기 기재된 9-시스-레티닐 에스테르와 혼합할 수 있는 투명 무취의 오일이다. 더 낮은 농도의 다가불포화지방산을 함유한 지방산과 비교할 때(예를 들면, 30% 및 20% 이하의 다가불포화지방산을 각각 약 30% 및 20% 이하 함유한 카놀라유 및 올리브유 등), 대두유는 상기 제제로 2주 동안 순수 9-시스-레티닐 아세테이트가 더 높은 함유량을 보유함으로써 매우 우수한 안정화 효과를 나타낸다.
또한, 오메가-3 다가불포화지방산에 대한 오메가-6의 비가 보다 더 높은 비를 갖는 지방산과 비교할 때, 또한 대두유는 우수한 안정화 효과를 나타낸다. 예를 들면, 대두유와 비교해서 다가불포화지방산 총량(61%)을 갖는, 해바라기유는 대두유(약 7)보다 오메가-3 다가불포화지방산(600 초과)에 대한 오메가-6의 비가 더 높다. 표 2(실시예 1)에서 나타낸 바와 같이, 상기 해바라기유의 안정화 효과는 카놀라유와 비교해서, 둘 다 대두유보다 낮다(USP 등급).
특히, 대두유 제제는 생리학적 조건에 가까운 온도에서 기타 수용체의 제제와 비교해보면 가장 적합하다(예를 들면, 40℃ 등). U.S.P 모노그래프를 충족하는 매우 정제된 대두유는 U.S.P. 등급 대두유가 시판 등급의 대두유보다 향상된 안정성을 보인다는 것이 관찰되었기 때문에 바람직하다(실시에 1 참조).
또한, 상기 대두유 운반체는 9-시스-레티닐 에스테르 베타볼릭의 가장 높은 혈장 농도를 제공한다. 도 1은 9-시스-R-Ac 및 활성 메타볼릭의 혈장 보유, 지방산 9-시스-레티닐 에스테르 및 9-시스-레티놀의 상대적인 흡수를 나타낸다.
대두유가 9-시스-레티닐 에스테르의 안정성 및 활성 메타볼릭의 높은 혈장 보유를 부여하기 때문에, 제제에 상승작용을 나타낼 수 있는 것이 설명된다.
또한 실시형태에 있어서, 리피드 비히클은 72%의 다가불포화지방산(62% 리놀레산 및 12% 리놀렌산)을 포함하는 월넛유이다.
또한 다른 실시형태에 있어서는, 리피드 비히클은 62% 다가불포화지방산(55% 리놀레산 및 7% 리놀렌산)을 포함하는 밀배아유이다.
제제:
통상, 약제 처방는 적합한 리피드 비히클과 결합한 하기의 9-시스-레티닐 에스테르 중 어느 하나를 포함한다.
일실시형태는 리피드 비히클에 있어서 하나 이상의 9-시스-레티닐 에스테르를 포함하고 리피드 비히클은 50w/w% 초과의 다가불포화지방산을 포함하고 15 이하의 비(중량)를 갖는 오메가-6 지방산 및 오메가-3 지방산을 포함하는 약제 처방를 설명한다.
또한 실시형태는 리피드 비히클에 있어서 9-시스-레티닐 아세테이트를 포함하고, 리피드 비히클은 50w/w% 초과의 다가불포화지방산을 포함하고 15 미만의 중량비로 오메가-6 지방산 및 오메가-3 지방산을 포함하는 약제 처방를 설명한다.
또한 실시형태는 리피드 비히클에 있어서 9-시스-레티닐 아세테이트를 포함하고, 리피드 비히클은 종합적으로 리피드 비히클의 총량의 50% 이상인, 15 미만의 중량비로 트리글리세리드 리놀리레이트 및 트리글리세리드 리놀리네이트를 포함하는 약제 처방를 나타낸다.
또한 실시형태는 대두유의 9-시스-레티닐 아세테이트를 포함하는 약제 처방를 나타낸다.
또한 다른 실시형태는 월넛유의 9-시스-레티닐 아세테이트를 포함하는 약제 처방를 나타낸다.
또한 다른 실시형태는 밀배아유의 9-시스-레티닐 아세테이트를 포함하는 약제 처방를 나타낸다.
여러 실시형태에 있어서, 약제 처방는 40%(중량) 9-시스-레티닐 에스테르, 30%(중량) 9-시스-레티닐 에스테르, 25%(중량) 9-시스-레티닐 에스테르, 10%(중량) 9-시스 레티닐 에스테르, 5%(중량) 9-시스-레티닐 에스테르를 포함한다.
선택적 구성 성분:
상술한 약제 처방는 안정성 및 식미성을 향상시키는 추가 구성 성분을 선택적으로 포함할 수 있다. 예를 들면, 안정화 효과를 더욱 부여하기 위해 하나 이상의 안정제(산화방지제 등)가 포함되어도 좋다. 또한, 착향료는 경구 투여로 첨가되어 맛을 개선시킨다.
본 발명에서 이용되는 산화방지제는 α-토코페롤, 부틸레이티드 히드록시아니솔(BHA), 부틸레이티드 히드록시톨루엔(BHT), 아스코르빌 팔미테이트 및 프로필 갈레이트, 삼차-부틸히드로퀴논(TBHQ) 중 하나 이상이어도 좋고, 디소듐에데테이트 및 칼슘디소듐에덴테이트 등의 킬레이트제가 이용되어도 좋다.
착향료 및 화학 조미료는 환자에게 약제 처방를 더 맛 좋게 한다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 제약품용 착향료 및 화학 조미료는 말톨, 바닐린, 에틸바닐린, 멘톨, 구연산, 푸마르산, 에틸말톨, 및 타르타르산을 포함한다. 향미유(예를 들면, 레몬유 등)는 리피드 비히클과 혼합할 수 있기 때문에 바람직하다. 소르비톨, 사카린, 소듐 사카린, 수크로오스, 아스파탐, 프룩토오스, 마니톨 및 전화당 등의 감미료가 첨가되어 맛을 개선시킨다.
물, 계면활성제 또는 유화제가 유성 제제에 첨가될 수 있어 경구 투여용(예를 들면, 음료 형태 등) 또는 정맥주사용에 바람직한 혼합물을 형성한다. 바람직한 계면활성제 및 유화제는 예를 들면, 소이 레시틴 및 디팔미토일포스파티딜 콜린을 포함한다. 두유 등의 음료도 상술한 제제로 첨가될 수 있다.
따라서, 일실시형태는 하나 이상의 9-시스-레티닐 에스테르 및 리피드 비히클을 포함하는 음료를 제공하고, 리피드 비히클은 50w/w% 초과의 다가불포화지방산을 포함하고, 다가불포화지방산은 15 미만의 중량비로 오메가-6 지방산 및 오메가-3 지방산을 포함한다.
또한 실시형태는 마실수 있는 형태, 9-시스-레티닐 아세테이트, 대두유 및 마실수 있는 액체 배지를 포함하는 에멀젼 또는 음료를 제공한다. 어느 실시형태에 있어서는, 마실수 있는 액체 배지는 유중수형 에멀젼 형태이다(예를 들면, 우유 또는 두유 등). 아카시아, 트라가간트 고무, 및 메틸 세룰로오스 등의 부가 유화제가 이용될 수 있다.
또한 실시형태는 캡술 형태의 경구 제제를 제공하고, 상기 캡슐은 9-시스-레티닐 아세테이트, 대두유를 함유한다. 산화방지제 등의 부가 첨가제가 포함될 수 있고, 숙련된 기술분야로 인정된다.
투여 및 투여량 처방:
상술한 약제 처방는 경구, 위 또는 초자체 주사 및 정맥내 주사 등의 국부적 투여로 환자대상에게 투여될 수 있다.
경구 투여는 경구 영양, 또는 하나 이상의 9-시스-레티닐 에스테르, 리피드 비히클 및 두유 등의 음료를 포함하는 마실 수 있는 형태 또는 음료에 의해 행해질 수 있다.
위관 투여는 위관 영양(예를 들면, 위관 등)에 의해 행해질 수 있다.
초자체(눈을 통한) 주사 및 정맥내 주사 등의 국부 투여는 주사기로 행해진다.
여기서 “대상”이란 환자를 말하고, 예를 들면, 영장류, 특히 인간; 쥐, 실험용 쥐 및 햄스터를 포함하는 설치류; 토끼; 말; 소; 개; 고양이과 등의 포유류종일 수 있다. 실험용 동물, 특히, 유전적으로 조작된 동물들은 인간 질병, 예들 들면, LCA를 치료하기 위해 제공하는 모델로 실험 연구를 위해 이용된다.
통상, 9-시스-R-Ac의 총 용량이 두유, USP(Spectrum Chemical)를 포함하는 리피드 비히클에서 완전히 혼합된다. 다양한 실시형태에서, 단일, 간헐성 및 일일 투여가 설명된다. 또한, 혈장에 있어서 약학적 활성 메타볼릭의 흡수성에 대하여, 9-시스-레티닐 에스테르의 투여량 및 상응하는 효험은 ERG, 시력, 전면자극검사, 시야분석, 색각검사를 이용함으로써 평가될 수 있다.
실시예에서 나타낸 바와 같이, 망막 기능의 수준 및 지속을 향상시키는 투약 존성은 LCA의 두 가지 유전적 모델인, Rpe65 및 Lrat 유전자 제거 생쥐에서 관찰되었다. 중요한 것은, 약물 활성은 자유로운, 간헐적 투여 스케쥴에 따라 투여한 후 충분히 긴 기간 동안 유지되었다.
더 구체적으로, 9-시스-R-Ac의 단일 투여량(6.25~50mg/kg)은 ERG 반응을 향상시키기에 충분한 투약 존성을 갖게한다. 2주 동안의 일일 투여량(1, 4 및 12.5mg/kg)은 계속되었고 망막 기능을 매우 향상시켰다. ERG 반응의 충분한 투약 존성은 9-시스-R-Ac를 1, 4 및 12.5mg/kg으로 3일 동안 투여한 후 6째날 관찰되었다. 생쥐는 1 및 4mg/kg/day로 9-시스-R-Ac 치료를 매일 또는 간헐적으로 투여하여 치유된 생쥐 및 망막 기능의 투약 존성이 발현된 후 2달 동안 평가되었고 형태학적으로 8주 후 망막 기능은 3달 된 생쥐와 비교하여 악화되었다.
따라서, 일실시형태에서, 필요에 따라 대두유에 있어서 9-시스-R-A의 약 1.25~20mg/mL를 포함하는 9-시스-R-Ac의 24시간 또는 일일 투여량에 적합한 투여량 처방이 기재되었고, 투여량 처방은 대상의 체표면적에 따라 24시간에 걸쳐 9-시스-R-Ac의 약 1.25-40mg/㎡이 제공된다.
다른 실시형태에서는, 투여량 처방은 제제의 경구 또는 위관 투여를 약 3-6시간 한 다음 최대 또는 피크 혈장 농도를 제공한다. 여기서 “피크 혈장 농도”란 의약품의 생물학적 가용성을 평가하기 위한 약물 동태학적 측정을 말한다. 혈장약 농도는 흡수 정도에 따라 증가한다; 약 여과율이 흡수율과 동등할 때가 피크이다. 혈장약 최대 농도 이외에, 혈장 농도-시간 곡선에 해당하는 피크시간(혈장약 최대 농도가 발생할 때), 및 장소도 약물 동태학적 한도이다.
대상에게 9-시스-레티닐 아세테이트를 초자체 투여에 의한 단일 투여에 적합한 투여량 처방, 대두유에 있어서의 9-시스-레티닐 아세테이트의 약 18-40%mg/mL를 포함하는 투여량 처방을 설명한다. 초자체 투여를 위해 단일 투여량은 가능하면 지효성 약의 형태를 통해, 대상의 눈에 수 일, 수 주 동안 남아있을 수 있다.
레티노이드 보충 요법에 따른 9- 시스 - 레티닐 에스테르의 사용
인간의 망막 퇴화를 위한 레티노이트 보충 요법으로서 식(1)의 9-시스-레티닐 에스테르를 이용한 방법이 설명된다.
레티노이드 보충 요법으로서 9-시스-레티닐 에스테르의 효험 및 안정성을 평가하기 위한 적절한 실험용 동물이 수용되었다(실시예 참조). 실험용 동물로는 망막 색소 상피-구체적으로 65 kDa 단백질(RPE65)이 결핍된 Rpe65-/- 생쥐가 이용되고 인간에 있어서의 LCA와 같은 망막 증 및 실명을 개선시킨다.
전구약물의 약물 동태학적 또는 약물학적 효과는 Rpe65-/- 실험용 생쥐에 있어서의 전구약물이 간 등에 있는 전구약물, 주로 9-시스-레티닐 팔미테이트로 전환된다(실시예 참조). 또한한 Rpe65-/- 실험용 쥐에 있어서, 9-시스-레티노이드가 관찰되었고 두 가지 방법, 일차적으로 순환혈으로부터 즉시, 이차적으로 9-시스레티노이드로부터 더욱 느리게 망막으로 운반되었다(실시예 5 참조).
약의 효험 및 안정성을 평가하기 위해 Rpe-/-65에 다른 용법을 이용함으로써, 9-시스-레티닐 에스테르가 LCA 환자를 치료하기 위한 합성 레티노이드로 사용될 수 있다. 시각 기능의 투약 및 투여 기간 존성 모유가 관찰되었고, 최소 1 및 4mg/kg 투여량 으로 검사되었다(도 2, 4, 6, 8). 중요하기는, 효험의 투약 존성 지속은 전구약물 9-시스-R-Ac에 대해 관찰되었다.
따라서, 일실시형태는 대두유에 있어서 일반식(Ⅰ)의 하나 이상의 9-시스-레티닐 에스테르의 유효 성분을 갖는 약제 처방를 투여함으로써, 인간을 대상으로 한 레버 선천성 흑암시의 치료방법을 제공한다. 더 구체적인 실시형태에서, 상기 일반식(Ⅰ)의 9-시스-레티닐 에스테르는 9-시스-레티닐 아세테이트이다.
또한 실시형태는:
11-시스-레티날이 결핍된 인간에게 대두유에 있어서의 식(1)의 하나 이상의 9-시스-레티닐 에스테르의 유효 성분을 갖는 약제 처방를 투여함으로써 이루어지는 방법을 제공한다. 더 구체적인 실시형태에서, 식(1)의 9-시스-레티닐 에스테르는 9-시스-레티닐 아세테이트이다.
상술한 상기 다양한 실시형태는 다음의 실시예에 한정되어 설명되는 것은 아니다.
(실시예)
[재료, 방법 연구 및 분석]
망막전도(ERG) - ERGs는 예를 들면, Maeda A 등, Role of photoreceptor-specific retinol dehydrogenase in the retinoid cycle in vivo. J Biol Chem 2005;280:18822-18832; 및 Maeda T 등, A Critical Role of CaBP4 in the Cone Synapse. Investigative ophthalmology & visual science 2005;46:4320-4327에 기재된 바와 같이 마비된 생쥐에 기록되었다.
첫 번째 생쥐는 기록전 야간에 암순응 되었다. 안전한 빛 아래에서, 생쥐는 100mM NaCl을 함유한, pH7.2인 10mM 인산나트륨으로 희석시킨 6mg/ml 케타민 및 0.44mg/ml 자일라젠의 체중당 20㎕/g의 복막내 주사에 의해 마비되었다. 눈동자는 1% 트로픽아마이드에 의해 팽창되었다. 콘택트 렌즈 전극은 눈에 씌우고 조합 전극 및 접지전극은 각각 귀 및 꼬리에 놓는다. ERGs는 보편적인 검사 및 전기 생리학 시스템(UTAS) E-300(LKC Technology, Inc. 제작)으로 기록되었다.
단일 플래시 기록-백색광 플래시 자극은 강도(-3.7~2.8 log cd?s?m-2)의 범위로 이용되었고 플래시 지속은 강도에 따라 조절되었다(3㎲~1ms). 2~5 기록은 쥐가 회복되도록 혀용하는 플래시 자극(10s~10min) 사이에 충분한 간격이 만들어졌다. 통상, 4~8마리의 동물은 각각의 포인트에서 기록으로 사용되었다. ANOVA 테스트는 반응의 통계 분석을 이용한 하나의 방법이다.
조직학 및 면역조직화학 - 눈에 이용된 조직학적 과정을 Maeda A 등 기재된 내용과 같이 분석한다.
레티노산 및 무극성 레티노이드의 분석 - 모든 실험 과정은 추출에 관한 것이고, 레티노이드 유도체 및 레티노이드의 분리는 Kodak No.1 안전광 필터에 의해 제공된 흐릿한 적색광 아래에서 시행한다(투과율>560nm). 간으로부터의 레티노산 추출은 예들 들면, 이전에 Batten ML 등, 상기와 같이 기재된 것과 같이 시행되었다. 혈장, 눈 및 간에 있어서의 극성 레티노이드의 분석은 Agilent1100 HPLC 및 2쌍의 정상 컬럼: a varian Microsorb Silica 3㎛, 4.6×100mm(varian, Palo Ato, CA 제작) 및 Ultrasphere-Si, 5㎛, 4.6×250mm 컬럼(Aleman Ts 등, 상기와 내용 같음)으로 시행되었따. 헥산의 등용매 정상 시스템: 2-프로판올: 빙초산(1000:4.3:0.675;v/v/v)는 20℃에서 1ml/min 유량으로 용출하는데에 사용되었고 355nm에서 분류되었다. 캘리브레이션은 Sigma-Aldrich로부터 구입된 전 트랜스형 레티노산 및 9-시스-레티노산의 기준으로 행해졌다. 혈장, 눈 및 간에 있어서의 무극성 레티노이드의 분석은 다이오드 어레이 감지기 및 HP Chemstation A.03.03 소프트웨어에 의해 HP1100 HPLC에 의해 325nm에서 감지된 유량 1.4ml/min로 10% 에틸아세테이트 및 90% 헥산으로 정상 HPLC에 의해 시행된다(Ultrasphere-Si, 5㎛, 4.6×250mm, Beckman, Fullerton, CA).
(실시예 1)
다양한 제제의 안정성 테스트
9-시스-R-Ac의 몇몇 다른 지질계 제제를 제조하여 다양한 리피드 비히클에 의해 부여된 안정성을 테스트했다. 9-시스-R-Ac는 빛에 민감하고, 황색 약병은 가능하면 화합물이 골드 형광 아래에서 다루어질 때마다 이용되었다. 9-시스-R-Ac는 -20℃ 냉동고에서 제거되었고, 30분 동안 실온까지 승온시켰다. 화합물 처리는 미리 계량된 황색 약병 및 재계량된 약병으로 이동되었기 때문에 아르곤 가스의 유입하에 행해져서 약병이 아르곤 가스로 다시 메워지고 사용할 때까지 -20℃로 저장되기 전에 화합물의 양을 계산했다.
다양한 캐리어/운반체에서 9-시스-R-Ac(1.4~8mg/mL)의 혼합은 정확하게 계량된 화합물을 함유한 황색 약병을 사용하여 제조되었다. 샘플 약병은 아르곤 가스로 다시 채워졌고 와류함으로써 혼합되었다. 폴리옥실 35 피마자유 샘플을 60℃로 가열하였다. 각각의 샘플은 두 부분으로 분류되었고 4℃ 또는 40℃에서 저장되었다. 샘플은 9-시스-레티닐 아세테이트 함유량에 대해 HPLC에 의해 분석되었고, 시점은 2주까지이다.
HPLC 분석용 샘플은 THF에서 약 0.1mg/mL로 희석되었다. 샘플은 분석할 때까지 즉시 분석되거나 1주 동안 -20℃ 또는 -70℃에서 저장되었다. 회복률은 HPLC에 의해 당일 제제 농도에 의해 계산되었다.
또한, BHT가 없는, 대두유(USP)는 특히, 생리학적 온도(약 40℃)에서 9-시스-R-Ac 중 가장 안전한 서스펜션을 제공하고, 7일째 및 14일째 제제에 있는 9-시스-R-Ac 함유량을 백분율로 나타내었다(표 2).
Figure pct00004
(실시예 2)
[9-시스-레티닐 아세테이트 메타볼릭의 혈장 보유]
몇몇 다른 오일계 제조는 혈장에서의 9-시스-R-Ac의 흡수 정도를 테트스하기 위해 준비되었다. 더욱 구체적으로는, 4개의 다른 운반체 오일에 현탁된 9-시스-레티닐 아세테이트(50mg/kg)의 50mg/kg 단일 투여량이 5주된 57/BI6 생쥐에게 위관 영양법에 의해 투여되었고, 레티노이드 정도는 그 후, 혈장에 있어서 측정되었다(n=그룹마다의 각 시점에 대해 5).
대두유 또는 해바라기유 중 하나에 있어서의 9-시스-R-Ac의 용제는 카놀라 및 유채씨유와 비교했을 때, 지방산 9-시스-레티닐 에스테르 및 9-시스-레티놀, 9-시스-R-Ac 활성 메타볼릭의 가장 높은 혈장 정도에 의해 증명된 9-시스-R-Ac의 가장 우수한 흡수를 제공했다. 이들 9-시스-레티노이드의 가장 높은 혈정 정도는 3시간으로 기록되었다. 전 트랜스형 레티놀 및 지방산 전 트랜스형 레티닐 에스테르의 혈장 정도는 다르지 않지만, 특히, 운반체 테스트가 시행되거나 23시간 테스트 기간 중 하나는 시스-레티노이드가 전 트랜스형 레티노이드로 전환되지 않았다는 것을 나타낸다(도 1b, 1d).
도 10은 HPLC에 의해 측정되는 혈장에 있어서의 레티노이드를 나타낸다. 용출상(a, b, c)에 있어서 결함이 있는 지방산 레티닐 에스테르는 9-시스(a, c)의 4개의 피크 및 전 트랜스형(b) 이량체의 2개 피크로 구성된다. 9-시스-레티놀(d) 및
레티놀(e)은 후에 용출되었다.
(실시예 3)
[9-시스-Rpe65-/- 생쥐의 망막 기능상 9-시스-R-Ac의 단일 투여량의 효과]
대두유에 있어서 9-시스-R-Ac의 단일 투여량(2~50mg/kg)를 전구약물 9-시스-R-Ac가 눈에 인공 발색단을 이동시킬 수 있는지 여부를 테스트하기 위해서 5주된 Rpr65Rpe65-/- 생쥐에게 투여했다. 생쥐는 50mg/kg의 최대 투여량을 투여한 후에도, 뚜렷한 임상 부작용을 보이지 않았다. 다음 3째날 포스트-영양으로 암순응한 후. 암소시 단일 플래시 ERGs는 기록되었고 눈은 9-시스-레티날 수준을 평가하기 위해해 수집되었다.
치료된 생쥐의 암소시 ERGs는 a-파 및 b-파 진폭 모두에 있어서 투약 존성을 보였다(도 2a, 2b); 고강도 자극 후, 크게 향상시킨 테스트된 최소량은 6.25mg/kg이었다. 마찬가지로, 9-시스-레티날의 투약 존성 누적이 망막 기능에 있어서의 개선과 상관관계가 있는 치료된 생쥐의 눈에서 찾아냈다(도 2c). 지방산 9-시스-레티닐 에스테르는 분석된 눈 중 어느 부분에서도 감지되지 않았고 지방산 전 트랜스형 래티닐 에스테르는 1~1.6nm 범위에 있고 4개의 치료 집단과 크게 다르지 않았다. 또한, 리방산 전 트랜스형 레티닐 에스테르 정도는 치료되지 않은 5주된 Rpe65-/- 생쥐로부터 보고된 1.2nmol/eye와 유사했다.
9-시스-레티놀(43pmol/eye)은 오직 50mg/kg 투여된 생쥐의 눈에서만 감지되었고 14~22pmol/eye 변하는 전 트랜스형 레티놀 정도는 4개의 치료 집단 사이에서와 크게 다르지 않았다. 11-시스-레티노이드는 어느 눈에서도 감지되지 않았다.
따라서, 결과는 9-시스-레티날이 옵신과 결합해서 이소-로돕신을 형성한다는 것을 보여준다. 중요한 것은, 미량의 9-시스-레티날이 눈에서 감지되었을지라도 더 적은 투여량 9-시스-R-Ac의 적은 투여량(2 및 4mg/kg)은 긍정적인 ERG 효과를 나타낸다(도 2).
(실시예 4)
[14일 동안 매일 투여한 9-시스-R-Ac의 효과]
Rpe65-/- 및 C57BI/6 생쥐의 망막 기능은 9-시스-R-Ac의 매일 반복 투여한 후테스트되었다. 이를 직접 테스트하기 위해서, 5주된 Rpe65-/- 생쥐는 14일 동안 1, 4 또는 12.5mg/kg의 양으로 대두유에서의 9-시스-R-Ac를 매일 영양공급 받았다. 생쥐는 짙은색 및 형광(500~1500lux의 발광 범위) 환경에 마지막 11일 동안 노출되었다. 암소시 단일 플래시 ERGs는 기록되었고 눈의 레티노이드 정도가 측정되었다(도 3).
ERGs는 기준이 되는 5주된 Rpe65-/- 생쥐와 비교했을때 치료에 있어서 a- 및
b-파 진폭이 증가하는 투약 존성을 나타냈다(도 4a, 4b). 1mg/kg의 최저 일일 투여량 은 대조군과 비교했을 때에 비해 망막 기능에 상당한 향상을 불러일으켰다.
9-시스-레티날은 유전자 제거 동물의 눈에서 빠르게 감지되었지만 지방산 9-시스-레티닐 에스테르도 아니고 9-시스-레티놀도 아닌 것이 존재했다(도 11a~11c). 그러나, 지방산 9-시스-레티닐 에스테르는 C57BI/6 및 Rpe65-/- 생쥐의 간에 투약 존성 방법으로 축적되었다(도 11d). 이들 생쥐의 눈에 9-시스-레티날의 존재는 Rpe65-/- 생쥐의 단일 투약 연구에서 관찰된 바와 같이 망막 기능이 향상된다는 것을 보여준다. 치료된 생주의 눈에 9-시스-레티날 투약 존성에 따라 축적되었다(도 4c). 9-시스-레티날은 기준선의 눈에서 감지되지 않았고 38±4 및 95±14pmol로 1mg/kg 치료 집단은 4째날 및 12.5mg/kg 집단에서 측정되었다. 지방산 9-시스-레티날 에스테르의 정도는 4째날 12.5mg/kg에서 낮았고(1pmol/eye), 다른 집단으로부터 눈에서 감지할 수 없었다(도 4d). 전 트랜스형 레티날 에스테르도 아니고 9-시스-레티놀도 아닌 것이 임의의 집단에서 찾아냈다. 1.2~1.4nmol/eye 범위에 속한 9-시스-R-Ac에 노출된 생쥐의 눈에 있어서 지방산 전 트랜스형 레티닐 에스테르(기본적으로 팔미테이트, 스테아레이트, 올레이트)의 정도는 대조군의 눈에서와 크게 다르지 않았다(5주 1.2nmol/eye).
상기 ERG 반응은 투약 존성의 방법으로 9-시스-R-Ac의 반응론적 및 향상된 효험을 나타냈다. 최저 투약(1mg/kg)은 9-시스-레티날 및 지방산 9-시스-레티닐 에스테르가 눈에서 감지되지 않은 기준선 5주된 Rpe65-/- 생쥐와 비교했을 때 ERG 반응이 매우 향상되었다(도 4). 9-시스-레티날이 노광으로 사라지고(8h 밝음/16h 어두움) 지방산 9-시스-레티닐 에스테르가 이용되어 이소-로돕신을 재생시킨다는 것을 보여준다. 사실, 지방산 9-시스-레티닐 에스테르의 축적은 투약 존성 방벙으로 간 샘플에서 감지되었고, 지방산 9-시스-레티닐 에스테르의 간 저장소가 눈의 9-시스-레티날 및 이소-로돕신을 발생시키는 저장소로서 역할을 한다. 일일 투여량 1, 4, 12.5 및 50mg/kg은 14일 연구에 있어서 5주된 C57BI/6 및 Rpe65-/- 생쥐가 9-시스-R-Ac의 안정성을 만족시킴으로써 잘 견뎌냈다.
(실시예 5)
[9-시스-R-Ac의 3일 투여한 후 향상된 망막 기능의 지속기간]
지방산 9-시스-레티닐 에스테르의 형성에 있어서의 9-시스-레티놀은 2주 동안 적어도 12.5mg/kg의 9-시스-R-Ac를 반복 투여한 Rpe65-/- 생쥐의 간에 축적되었다(도 11d, 실시예 4 참조).
9-시스-레티노이드이 저장 및 후에 그들을 레이노이드 회로에 이용할 생쥐의 능력을 평가하기 위해서, 대두유의 9-시스-R-Ac를 어두운 곳에서 5주된 Rpe65-/- 생쥐에게 1,4, 또는 12.5mg/kg의 투여량 으로 연속 3일 동안 매일 한번씩 영양 공급했다. 생쥐는 어두운 곳에서 16h 휘도 500~1500lux에 따라 8h 형광등에 노출되었다.
ERGs 및 레티노이드 분석은 노광한 지 1째날(4일), 2째날(5일), 4째날(7일) 및 6째날(9일) 말에 행해졌다. 9일까지 기록된 ERG 반응의 a- 및 b-파 진폭 (도 6A~F)은 각 시점에서 투약 존성을 갖고 노광에 수에 따라 감소했다. 테스트된 최대량(12.5mg/kg/day)은 고강도 자극으로 9일까지 a- 및 b-파 진폭(도 6A~B)이 크게 향상했고, 4mg/kg 및1mg/kg의 투여량이 각각, 9일 및 7일까지의 a-파 진폭의 향상을 보였다. 눈의 9-시스-레티날의 정도도 투약 존성 및 감소된 초과 시간을 나타낸다(도 12). 상기 화합물은 4일에 치료된 생쥐의 망막, 5일에 4 및 12.5mg/kg, 및 7일에 12.5mg/kg에 노출된 망막에서 감지되었다(도 12). 9-시스-레티날은 9일까지치료된 또는 대조 생쥐의 눈에서 발견되지 않았다. 따라서, 9-시스-R-Ac의 일일 투여는 9-시스-R-Ac를 눈으로 운반하고 Rpe65-/- 생쥐의 망막 기능의 향상을 유지하는데에 필요치 않다.
따라서, 통상 투약 존성 방법으로 향상된 ERG 진폭 및 긍정적인 효과는 치료후 4~6일 동안 유지되었다는 것이 보여진다. 또한, 유사한 패턴은 이들 동물의 눈에서 발견된 9-시스-레티날 정도가 기록되지 않았다. 중요하게는, 4mg/kg 투여량 으로 ERG 반응의 향상은 9-시스-레티날이 눈에서 더 이상 발견되지 않았을 때 치료를 중지한 후 4~6일 동안 계속되었다. 이들 결과는 9-시스-R-Ac 요법의 긍정적인 효과가 ROS를 안정화시키는 망막에서의 9-시스-레티날의 극미량을 함유하는 점에서 대조군에 있어서 ERG의 반응은 악화되어 왔다는 것을 나타낸다. 눈에서의 레티노이드 수치의 동역학은 노광 후 암순응 동안 시행되었다. 중요하게는, 눈에서의 지방산 9-시스-레티닐 에스테르 및 9-시스-레티날의 회복은 암순응 동안에 일어났다.
(실시예 6)
[8주 동안 9-시스-R-Ac의 간헐적 또는 일일 투여 후 Rpe65-/- 생쥐의 망막 기능]
9-시스-R-Ac의 적은 일일량이 6일 노광 후 ERG 반응을 향상시켰기 때문에, 장기적인 8주 간헐적 투여 용법이 행해졌다.
Rpe65-/- 생쥐는 두 집단(간헐 집단 및 일일 집단)으로 나뉘었고, 각각은 9-시스-R-Ac 1 또는 4mg/kg으로 8주 동안 치료했다. 간헐 집단은 8주 용법의 매주 마다 4일 휴약기를 가진 다음 3일 동안 매일 투약되었다. 일일 집단은 8주 전 기간 동안 매일 투약되었다. 투약 용법은 도 7에 나태나어진다. 생쥐는 16h 암흑에 둔 후 휘도 500~1500lux 범위를 갖는 형광에 8h 주기로 매일 노출되었다. ERGs는 28일 및 다시 56일에 기록된 후, 눈 및 간 및 눈의 조직학 레티노이드 분석용 조직을 수집했다.
간헐 집단 및 일일 집단에서 치료된 생쥐의 ERG 반응은 28번째날 및 56번째날에 조절한 것들 보다 매우 향상되었고, 28번째날 및 56번째날 사이에 진폭의 약간의 테이퍼링은 9-시스-R-Ac 치료군 생쥐 및 대조군 생쥐에 적용되었다. 간헐 투여 및 일일 투여 용법은 투약 존성이 28번째 날 및 56번째 날에 a- 및 b-파 진폭에 있어서의 증가를 유발했다. 반응은 간헐적으로 투여한 집단에서보다 일일 투여한 집단에서 확연히 일어났다. 더 적은 투여량(1mg/kg)은 치료 스케쥴에 개의치 않고, 고강도 자극에서 대조군에 대한 ERG 반응에 있어서의 상당한 향상을 야기시키기에 충분했다. 또한, a- 및 b-파 진폭은 섭취량 및 한 쪽에 9-시스-레티놀의 저장소 및 다른 쪽에 레티노이드 회로를 지지하기 위한 망막 기동화 사이가 평형에 도달할 수 있다는 것을 보여준, 28번째 및 56번째 날에서와 비슷했다. 이들 ERG 결과에 따라, 9-시스-레티날은 눈에 있어서 투약 의존성이 매일 투여된 생쥐에서 수치가 더 높은 것이 감지되었다(도 13a). 낮은 변수 수치를 갖는 지방산 9-시스-레티닐 에스테르는 치료된 동물의 두 쌍의 눈에서도 찾아냈다(도 13b). 지방산 전 트랜스형 레티닐 에스테르에 있어서 투약 조성이 약간 증가하는 것은 용법에 상관없이 치료된 생쥐의 눈에서도 주목받고 있다. 간에 있어서, 9-시스-레티놀은 근본적으로 투약 및 용법 존성 방식으로 지방산 9-시스-레티닐 에스테르의 형태로 저장되었다(도 14a, 14b). 지방산 전 트랜스형 레티닐 에스테르의 정도는 비록 생쥐에게 투여한 4mg/kg 9-시스-R-Ac에 있어서 약간 증가했을지라도, 이들 용법에 크게 영향받지 않았다. 9-시스-R-Ac의 장기간 투여는 광수용기 외절의 길이(도 9a, 9c) 및 외망상층의 세포핵의 개수(도 9b, 9d)에 의해 평가됨으로써 망막상에 투약 존성 보호 작용을 나타냈다. 이들 효과는 열등한 망막보다 우수한 망막에서 더 확연하다. 망막 단면적의 더욱 확대된 이미지는 매일 4mg/kg 또는 간헐적 용법 4mg/kg 중 하나로 처리된 생쥐의 망막의 우수한 및 열등한 부분의 부분에서 로드 외절(ROS) 형태학적 개선 및 더 적은 액적과 같은 구조를 보여주었다(도 9e, 9f). 그러나, 대조군 생쥐의 망막(도 9i)과 비교했을 때 스케쥴에 의해 생쥐에게 부여한 1mg/kg 9-시스-R-Ac의 망막(도 9g, 9h)에서 관찰된 변화가 없었다.
중요하게는, 56번째 날에 1 및 4mg/kg 투여 그룹 사이에 크게 다른 점이 없다고 증명된 9-시스-R-Ac로 간헐적으로 처리된 생쥐의 ERG 반응은, 더 적은 1mg/kg양이 연달아 투여된다면 유사한 효험을 가질 수 있다. 표 9에 나타낸 바와 같이, ROS의 형태학적 개선은 ROS 길이가 4mg/kg으로 처리된 생쥐의 우수한 망막에서 더 길다는 점에서 1mg/kg 양을 투여한 동물에서 주목되는 큰 변화가 없다는 등이 관찰되었다. 이들 관찰로부터, 눈 및 간에서의 임상 독성 또는 비정상적인 레티노이드 축적이 없는 Rpe65-/- 생쥐의 1 및 4mg/kg 유지된 망막 기능의 치료 용법이 강력하게 제안된다.
상기 모든 U.S. 특허, U.S. 특허 출원 문헌, U.S. 특허 출원, 국제 특허, 국제 특허 출원 및 비특허 문헌은 본 명세서 및 Application Data Sheet에 실린 것을 말하고, 전부, 참조 문헌에 의해 포함된다.
비록 본 발명의 구체적인 실시형태는 삽화를 설명하기 위해서 기재되었고, 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않는 한 다양한 변화가 있을 수 있다. 따라서, 본 발명은 추가 청구항 이외에 한정되지 않는다.

Claims (20)

  1. 리피드 비히클 및 하나 이상의 9-시스-레티닐 에스테르를 포함하는 약제 처방으로서:
    상기 리피드 비히클은 50w/w% 초과의 다가불포화지방산을 포함하고,
    상기 다가불포화지방산은 15 미만의 중량비로 오메가-6 지방산 및 오메가-3 지방산을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제 처방.
    Figure pct00005

    [일반식(Ⅰ)에 있어서, R은 알킬기 또는 알케닐이다]
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 R은 C12 - 17알킬, C12 - 17알케닐, C1 - 8알킬, C1 - 6알킬 또는 C1 - 4알킬인 것을 특징으로 하는 약제 처방.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 R은 메틸이고 상기 일반식(Ⅰ)의 9-시스-레티닐 에스테르는 9-시스-레티닐 아세테이트인 것을 특징으로 하는 약제 처방.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 R은 C15알킬이고 상기 일반식(Ⅰ)의 9-시스-레티닐 에스테르는 9-시스-레티닐 팔미테이트인 것을 특징으로 하는 약제 처방.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 리피드 비히클은 15 미만의 중량비로 트리글리세리드 리놀리에이트 및 트리글리세리드 리놀리네이트를 포함하고, 이것은 총괄하여 상기 리피드 비히클의 총량의 50% 초과인 것을 특징으로 하는 약제 처방.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 리피드 비히클은 대두유를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제 처방.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 리피드 비히클은 월넛유를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제 처방.
  8. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 리피드 비히클은 밀배아유를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제 처방.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    산화방지제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제 처방.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 산화방지제는 α-토코페롤, 부틸레이티드 히드록시아니솔(BHA), 부틸레이티드 히드록시톨루엔(BHT), 아스코르빌 팔미테이트, 프로필 칼레이트, tert-부틸히드로퀴논(TBHQ) 또는 킬레이트제이거나, 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는 약제 처방.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    착향료 또는 방향유를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제 처방.
  12. 필요에 따라서 피험자에게 9-시스-레티닐 에스테르의 1일 투여량에 적합한 투여량 처방으로서:
    상기 투여량 처방은 대두유에 있어서의 약 1.25-20mg/mL의 9-시스-레티닐 아세테이트를 포함하고,
    상기 투여량 처방은 24시간에 걸쳐 피험자의 체표면적으로 약 1.25-40mg/mL의 9-시스-레티닐 아세테이트를 제공하는 것을 특징으로 하는 투여량 처방.
  13. 제 12 항에 있어서,
    혈장 중의 최대 메타볼릭 9-시스-레티닐 에스테르의 농도는 투여량 처방의 경구 또는 강제 경구 투여 후 약 3~6시간이 걸리는 것을 특징으로 하는 투여량 처방.
  14. 피험자에게 초자체 투여로 9-시스-레티닐 아세테이트의 1회 투여량에 적합한 투여량 처방으로서:
    상기 투여량 처방은 대두유에 있어서의 약 18-40% mg/mL의 9-시스-레티닐 아세테이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 투여량 처방.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 기재된 처방은 9-시스-레티닐 아세테이트, 대두유 및 에멀젼을 포함하는 음료인 것을 특징으로 하는 처방.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 에멀젼은 두유 또는 우유, 또는 그들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 처방.
  17. 피험자의 치료 유효량으로 리피드 비히클 및 하나 이상의 일반식(Ⅰ)의 9-시스-레티닐 에스테르를 갖는 약제 처방을 피험자에게 투여하는 것을 포함하는 필요에 따라서, 레버 선천성 흑암시를 치료하는 방법으로서:
    상기 리피드 비히클은 50w/w% 초과의 다가불포화지방산을 포함하고,
    상기 다가불포화지방산은 15 미만의 중량비로 오메가-6 및 오메가-3 지방산을 포함하는 것을 특징으로 하는 레버 선천성 흑암시의 치료 방법.
    Figure pct00006
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 일반식(Ⅰ)의 9-시스-레티닐 에스테르는 9-시스-레티닐 아세테이트이고, 상기 리피드 비히클은 대두유인 것을 특징으로 하는 레버 선천성 흑암시의 치료 방법.
  19. 피험자의 치료 유효량으로 리피드 비히클 및 하나 이상의 일반식(Ⅰ)의 9-시스-레티날을 갖는 약제 처방을 피험자에게 투여하는 것을 포함하는 11-시스-레티날 결핍 피험자를 치료하는 방법으로서:
    상기 리피드 비히클을 50w/w% 초과의 다가불포화지방산을 갖고,
    상기 다가불포화지방산은 15 미만의 중량비로 오메가-6 지방산 및 오메가-3 지방산을 포함하는 것을 특징으로 하는 11-시스-레티날 결핍 피험자의 치료 방법.
    Figure pct00007
  20. 제 19 항에 있어서,
    상기 일반식(Ⅰ)의 9-시스-레티닐 에스테르는 9-시스-레티닐 아세테이트이고, 상기 리피드 비히클은 대두유인 것을 특징으로 하는 11-시스-레티날 결핍 피험자의 치료 방법.
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