KR20120055495A - 병소성 전정 질환을 치료하기 위한 세로토닌 5-ｈｔ3 수용체 길항제의 용도 - Google Patents

병소성 전정 질환을 치료하기 위한 세로토닌 5-ｈｔ3 수용체 길항제의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20120055495A
KR20120055495A KR1020117030537A KR20117030537A KR20120055495A KR 20120055495 A KR20120055495 A KR 20120055495A KR 1020117030537 A KR1020117030537 A KR 1020117030537A KR 20117030537 A KR20117030537 A KR 20117030537A KR 20120055495 A KR20120055495 A KR 20120055495A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
serotonin
vestibular
receptor
receptor antagonist
disease
Prior art date
Application number
KR1020117030537A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101779991B1 (ko
Inventor
크리스티앙 샤베르
프레데리끄 베나일
Original Assignee
인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP09305464.1A external-priority patent/EP2253316B1/en
Application filed by 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) filed Critical 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔)
Publication of KR20120055495A publication Critical patent/KR20120055495A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101779991B1 publication Critical patent/KR101779991B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4747—Quinolines; Isoquinolines spiro-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A61K48/005—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'active' part of the composition delivered, i.e. the nucleic acid delivered
    • A61K48/0058—Nucleic acids adapted for tissue specific expression, e.g. having tissue specific promoters as part of a contruct
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0046—Ear
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 병소성 전정 질환을 치료하는데 사용하기 위한 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제 또는 세로토닌 5-HT3 수용체 발현 억제제에 관한 것이다.

Description

병소성 전정 질환을 치료하기 위한 세로토닌 5-ＨＴ3 수용체 길항제의 용도{SEROTONIN 5-HT3 RECEPTOR ANTAGONISTS FOR USE IN THE TREATMENT OF LESIONAL VESTIBULAR DISORDERS}
본 발명은 병소성 전정 질환을 치료 또는 예방하는데 사용되기 위한 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제 또는 세로토닌 5-HT3 수용체 유전자 발현 억제제에 관한 것이다.
전정 질환의 개요
전정(내이) 장애는 어지러움증, 현기증, 불균형, 청각 변화, 구역질, 피로, 불안증, 집중력 저하 및 기타 증상을 일으키며, 개인의 일상생활에 필요한 기능, 업무 능력, 가족이나 친지와의 관계 및 삶의 품질을 잠재적으로 저하시킬 수 있다.
예컨대, 전정 신경염은 비신경성 현기증으로 인한 입원의 첫번째 원인 질환이다. 이 병의 병인은 대부분 알려져 있지 않기 때문에, 그 소스(그 발생률은 신규 발병률이 연간 100000명 당 3.5 내지 50명인 것으로 추산된다)에 따라, 역학적 연구도 달라질 수 있다. 과거에는, 미로 허혈 또는 전정 신경의 염증이 전절 신경염의 원인인 것으로 추정되어왔다. 현재는 바이러스 원인설이 유력시되고 있다. 1형 대상포진 바이러스의 재활성화는 이러한 상황 하에서의 현기증 발작 (vertigo crisis) 상황이 반복되는 것을 설명해준다.
전정 질환은 노인들의 낙상의 주요 원인이기도 하므로 이의 예방이 우선시되고 있다. 실제로 프랑스의 건강보험료 총 예산의 1%가 넘는 비용이 노인들의 낙상으로 인해 지출되고 있다 (INSEE 1990). 이러한 낙상은 프랑스를 기준으로 65세 이상 인구의 30%, 80세 이상 인구의 50%에 영향을 미치고 있다. 노인의 낙상은 다시 65세 이상의 사고로 인한 사망원인의 2/3와 관련이 있으며, 이로 인하여, 이듬해에 사망할 위험성은 4배나 높아진다.
전정 질환의 병인학
전정 질환의 병인학은 대부분 알려져 있지 않지만, 전정 질환 [전정 결손(vestibular deficits)라고도 칭함]은 전정 기관이 연관된 광범위한 종류의 병태를 구성하는 것으로 널리 받아들여지고 있다. 이러한 질환들은 그의 추정 원인을 기준으로 구별될 수 있으며, 따라서 (1) 병소성 전정 질환(lesional vestibular disorders)과 (2) 비병소성 전정 질환(non lesional vestibular disorders)로 나눌 수 있다.
1) 병소성 전정 질환은 내이 세포 및/또는 전정 신경 상에 병소가 존재하거나 또는 질환 경과 중에 병소가 나타나게 되는 전정 질환을 가리킨다. 이 경우에는, 임상기능검사(VOR, VNG)를 이용하여 관찰가능한 바와 같이 전정의 기능이 훼손된다. 병소성 전정 질환의 예로는 다음을 들 수 있다:
- 감염으로 인해 내이 및/또는 전정 신경 기능이 악화되어 가역적 및/또는 비가역적 손상이 유도되는 전정 질환. 이 그룹의 병태의 한 가지 예로는 전정 신경염을 들 수 있다.
- 내이 액체층에 문제가 생긴 전정 질환 (내림프의 양, 조성 및/또는 압력의 비정상성). 이 질환은 대개 질병 경과 도중에 병소가 생긴다. 이 그룹의 병태의 예로는 메니에르씨병 (Meniere's disease) 및 2차 내림프 수종을 들 수 있다. 이들 질환은 현재 이명 및 청각 상실과 연관되어 지고 있다.
- 전정 내기관의 병소 또는 발작으로 인해 유발되는 전정 질환. 이 병태의 예로는 국소성 허혈, 흥분독성, 일시적으로 뼈에 영향을 미치는 트라우마를 들 수 있다.
2) 비병소성 전정 질환은 내이 세포 및/또는 전정 신경 상에 아무런 병소가 관찰되지 않으면서, 일시적으로 또는 자주 반복적으로 현기증 발작이일어나는 전정 질환을 가리킨다. 이 경우에는, 기능검사 (VOR, VNG)를 이용한 현기증 발작간에 평가된 전정의 기능은 건강한 전정의 기능과 차이가 없다. 비병소성 전정 질환의 예로는 다음을 들 수 있다:
- 내이의 일부에서 잔해(debris)가 수집된 전정 질환, 이석(otoconia)라고 칭해지는 이 잔해는 탄산칼슘의 작은 결정으로 이루어진 것으로 이들이 움직임에 따라, 잘못된 신호가 뇌에 전달된다. 이 병태의 예로는 체위성 현기증을 들 수 있다.
- 이명 또는 청각 상실 없이, 미지의 원인으로 인한 반복성 전정 질환.
전정 기능 상실의 평가
사람의 경우, 전정 내기관의 형태기능적 변화(morphofunctional alterations)는 직접적으로 평가할 수 없다(IRM으로 검출가능한 큰 병소를 제외한다). 따라서 현재는 전정 기능 상실 여부를 평가하기 위해, 직접적인 방법보다는 간접적인 평가 방법이 행해지고 있다. 이러한 거동 검사법은 일반적으로 ENT 클리닉/병원에서 수행된다. 이들 가운데서도 칼로리 또는 로테이션 검사를 이용하는, 전정스태그로그래피(vestibulonystagmography: VNG), 전정오큘로모터 반사(VOR: vestibuloocculomotor reflex)를 들 수 있다.
전정 결손의 치료
전정 결손의 현행 치료법은 주로 항구토제를 이용하여 자율신경 반응을 제한하는 한편, 전정마비(vestibuloplegic) 약물을 이용하여 현기증 발작을 감소시키는데 촛점이 맞춰지고 있다. 전정 신경염(세균이나 바이러스 감염에 기인한 것으로 추정된다)의 경우 전정 손상의 확산을 제한하기 위해 시도되는 유일한 약물이다. 이들의 효과에 대해서는 대부분의 전정 결손에 있어서 병인학 결여와 관련하여 논란이 있다. 예를 들어, 전정 신경염 후 회복이 대개 불완전하다. 60명의 환자에 대한 연구 결과, 증상 개시 후 1개월 이내에 약 90%에서, 그리고 6개월 후에는 80%에서 수평 반원 반규관 마비 증세가 발견되었다; 열량(caloric) 반응은 오직 42%에서 정상화되었다. 이러한 증상의 발병에 기초해서, 다른 메카니즘에 의해서는 결코 보상될 수 없는, 전정 안구 반사(vestibulo ocular reflex)의 실질적이고 영구적인 편측 역동학적 손실이, 미국에서 한해 동안 연간 4000명에게 발생하였다. 이러한 결손은 시력 상실 및 보행시 자세 불균형 및 특히 머리가 손상된 귀쪽으로 움직이는 현상 등을 일으킨다.
따라서, 병소성 전정 질환, 다양한 기원의 염증, 병소 또는 발작으로 인한 내이 세포 및/또는 전정 신경의 기능 변경의 발병 및/또는 위중도를 예방, 감소 또는 치료하하는 방어적 또는 복구적 치료법이 필요하다.
본 발명자들은 놀랍게도 온단세트론과 같은 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제가 내이 세포와 전정 신경을 손상 또는 퇴행으로부터 보호할 수 있음을 발견하였다. 온단세트론은 문헌 [Jellish 등, Journal of Clinical Anesthesia 2007, 9:451-456)]을 통해 중이의 외과 치료 후 수술후 오심 또는 구토를 감소시키는데 효과가 있는 것으로 알려진 바 있다. 온단세트론은 또한 문헌 [Rice 등, The Lancet 1995, 345:1182-1183)]을 통해 다발경화증과 같은 뇌간 질환에서 현기증, 오심 및 구토와 같은 증상을 치료하는 것으로 알려져 있다. 마지막으로, 온단세트론은 또한 US2007265329으로부터 화학요법에 의해 유발되는 오심과 구토를 예방하는 것으로도 알려져 있다. 온단세트론의 이러한 항구토 특성은 전정, 몸통, 내장 및 변연 구심신경을 받아들이는 구토중추(뇌간의 측면 망상 형성)에 위치하는 5-HT3 세로토닌 수용체에 의 길항작용에 의해 매개되는 것으로 보고된 바 있다(Tyers MB, Freeman AJ. Oncology, 1992, 49:263-268). 이러한 약리학적 활성은 대개 세로토닌에 의해 매개되는 구토 반사를 방지한다.
온단세트론이 현기증과 연관된 구토 증상을 치료 또는 예방하는데 이용되기는 하였으나, 본 발명자들은 온단세트론이 전정 기관 내의 직접적인 병소 또는 발작을 예방 및/또는 치료할 수도 있음을 발견하였다.
발명의 개요
본 발명은 병소성 전정 질환의 치료를 위한 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제 또는 세로토닌 5-HT3 수용체 유전자 발현 억제제에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명자들에 의해 수행된 최근의 임상 조사연구 결과, 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제 (즉, 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온, 온단세트론이라고도 알려짐)가 전정 신경염을 수반하는 전정 결손에 대해서, 적절한 복구 효과를 갖는다는 것이 밝혀졌다. 이 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제는 전정 내기관의 기능 변경을 효과적으로 감소시킨 다음, 전정 결손이 이러한 내이 병인학 하에 조우된 전정 결손의 기능성 변경을 효과적으로 감소시킨다. 이러한 결과는 매우 놀라운 것인데, 이는 전정 기관이
전정 기능성의 보호 및/또는 복구에 촛점이 맞추어진 약리학적 치료법이 병변성 전정 결손에 따른 전정 기능을 구제하기 위한 구체적인 해결책을 가져올 수 있다는 최초의 입증자료이기 때문이다. 이것은 또한 병소성 전정 결손에 대한 최초의 치료법을 개발하는데 있어서 독자적인 기회를 제공하기도 한다.
뿐만 아니라, 본 발명자들은 전정의 몇몇 부분에서 세로토닌 5-HT3 수용체 단백질이 발현된 것을 최초로 발견해 내었다.
따라서, 본 발명은 병소성 전정 질환을 치료하는데 사용되는 방법 및 조성물(예컨대 의약 조성물)을 제공한다.
본 발명에서, "치료하다", "치료" 및 "치료법"과 같은 용어는 치료적 치료법을 칭하는 것이다. 따라서, 본 발명의 한가지 목적은 전정 내기관의 기능성 또는 일부 기능성을 복구시키고 그에 따라, 전정 기능성을 복구시킴으로써 전정 질환의 영구적 종결 또는 대상자의 병태를 호전시키는 것이다. 본 발명은 구토 및 오심과 같은 전정 결손과 연관된 바람직하지 못한 증상을 제어하는 방법을 제공하는 것이 아니라 전정 결손의 치료법을 제공한다. 본 발명은 또한 앞으로 나타날 병소를 예방하거나 또는 기존의 병소로서 점점 커질 병소를 예방하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 전정 신경망의 보호/복구를 위한 방법 및 그에 따라 병소성 전정 질환에 걸린 대상자에 있어서 전정 기능을 보호/복구하기 위한 방법에 사용되기 위한 방법 및 조성물(예컨대 의약 조성물)을 제공한다.
본 발명에서, "병소성 전정 질환 또는 결손"이라는 용어는 내이 세포 및/또는 전정 신경 상에 병소가 존재하거나 또는 질환 경과 중에 병소가 나타나게 되는 전정 질환을 가리킨다. 이 경우에는, 임상기능검사(VOR, VNG)를 이용하여 관찰가능한 바와 같이 전정의 기능이 훼손된다. 병소성 전정 질환의 예로는 다음을 들 수 있다:
- 감염으로 인해 내이 및/또는 전정 신경 기능이 악화되어 가역적 및/또는 비가역적 손상이 유도되는 전정 질환. 이 그룹의 병태의 한 가지 예로는 전정 신경염을 들 수 있다.
- 내이 액체층에 문제가 생긴 전정 질환 (내림프의 양, 조성 및/또는 압력의 비정상성). 이 질환은 대개 질병 경과 도중에 병소가 생긴다. 이 그룹의 병태의 예로는 메니에르씨병 (Meniere's disease) 및 2차 내림프 수종을 들 수 있다.
- 전정 내기관의 병소 또는 발작으로 인해 유발되는 전정 질환. 이 병태의 예로는 국소성 허혈, 흥분독성, 일시적으로 뼈에 영향을 미치는 트라우마를 들 수 있다.
본 발명에서 고려되는 병소성 전정 질환의 비제한적인 예로는 전정 신경염, 바이러스성 신경세포염, 미로염, 바이러스성 내림프 미로염, 약물 유발성 내이독성, 메니에르씨병, 내림프 수종, 병소성 전정 결손이 수반된 두부 외상, 미로성 울혈, 만성 또는 급성 미로 감염, 혈청 미로염, 기압장애염, 자가면역성 내이 질환, 노인성 전정질환, 독성 전정 손상을 들 수 있다.
본 발명에 따라, 병소성 전정 질환은 큰 병소의 경우 IRM을 이용함으로써, 그리고 전정의 기능 상실 평가를 가능케 하는 간접적 평가 방법에 의해 동정할 수 있다. 이러한 방법은 일반적으로 ENT 클리닉/병원에서 수행되며 칼로리 EH는 회전 테스트를 이용하는 전정스태그로그래피(vestibulonystagmography: VNG) 및 전정오큘로모터 반사(VOR: vestibuloocculomotor reflex)가 여기에 포함된다. 전정-안구반사(vestibulo-ocular reflex: VOR)의 기능은 디스플레이스먼트 중 망막 상의 영상 이미지를 안정화시키는 것이다. VOR을 측정함으로써 전정 시스템의 기능성을 간편하게 조사할 수 있다. 기본적으로, 그 패러다임은 적외선 프로젝션 기술에 의한 안구 움직임을 모니터링하는 것에 기초한다 (Fetoni 외, 2003, Hearing Research 2003, 182:56-64). 수평 및 수직의 안구 반응을 일으키기 위해 환자들을 수평 및 수직 축에 대해 암실에서 사인 방향으로 오실레이션시킨다. 전정의 기능 손상은 VNG 발생과 연관이 있다. VOR 및 VNG 외에, 자세촬영법을 이용하여, 역시 전정 손상과 연관된 신체의 자세 이탈을 검사한다. 기능성 조영법 (IRM 또는 CAT (컴퓨터 단층촬영법) 및 유도법)을 이용하여 전정 내기관에서 깊은 곳의 병소를 검출할 수 있다. 특히 전정 결손 동물 모델에서 응용 VNG, VOR 및 자세 검사를 이용하여 전정 내의 발작 또는 병소의 크기를 평가한다. 고정된 조직(전정 강글리아 및 전정 내기관)에 대하여 통상적인 광학현미경 또는 전자현미경을 이용하여 조직학적 연구를 실시할 수도 있다. 이러한 연구 조사는 대부분 설치류를 대상으로 수행된다.
본 발명에서, "대상자"라 함은 설치류, 고양이, 개 및 영장류와 같은 포유동물을 의미한다. 좋기로는 본 발명에 따른 대상자는 사람이 바람직하다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 병소성 전정 질환을 치료하는데 사용되는 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 병소성 전정 질환에 걸린 대상자에 있어서 전정 기능성을 복구하기 위한 방법에 사용되는 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제에 관한 것이다. 전술한 복구는 전술한 바와 같은 VOR의 평가 또는 VNG를 이용하여 평가할 수 있다.
본 발명에서, "세로토닌 5-HT3 수용체"라는 용어는 일반적으로 기술 분야에서 사용되는 대로의 의미를 가지며, 5-히드록시트립타민(세로토닌) 수용체 서브타입 3을 가리킨다. 이 용어는 자연발생적인 세로토닌 5-HT3 수용체 및 변이체, 그리고 그의 변형된 형태도 포괄한다. 세로토닌 5-HT3 수용체는 어떤 공급원으로부터 얻은 것이든 무방하지만, 일반적으로는 포유류 (예컨대 인간 및 비인간 영장류)에 기원하는 세로토닌 5-HT3 수용체, 특히 인간의 세로토닌 5-HT3 수용체인 것이 바람직하다.
본 발명에서 "세로토닌 5-HT3 수용체 길항제"는 환자에게 투여시, 환자에 있어서 세로토닌 5-HT3 수용체의 활성화와 연관된 생물 활성을 억제하거나 하향 조절하는 결과를 일으키는 모든 화학 물질을 포함하며, 여기에는 세로토닌 5-HT3 수용체에 대한 그의 천연 리간드(즉, 세로토닌)의 결합과 다른 다운스트림 생물학적 효과가 포함된다. 이러한, 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제에는 세로토닌 5-HT3 수용체의 활성화 또는 세로토닌 5-HT3 수용체 활성화의 다운스트림 생물학적 효과를 차단할 수 있는 모든 물질이 포함된다. 예를 들어, 이러한 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제는 세로토닌 5-HT3 수용체의 리간드 결합 부위 또는 그의 일부분을 차지함으로써, 수용체가 그의 천연 리간드에 접근하지 못하도록 하여, 정상적인 생물활성을 방지하거나 감소시키는 것이다. 이 화합물의 세로토닌 5-HT3 수용체에 대한 길항 활성은 기술 분야에 잘 알려진 여러가지 방법을 이용하여 측정할 수 있다. 예를 들어, 방사능 리간드 결합분석법을 이용하여 5-HT3 길항 활성을 평가할 수 있고 본 발명에 참고 통합된 문헌 [Turconi M. 등 (1990)]에 설명된 바와 같이 래트에 있어서 5-HT-유발된 폰 베졸트-야리쉬 반사를 이용하여 평가할 수도 있다.
한가지 실시상태에서, 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제는 소형 유기 분자일 수 있다.
"소형 유기 분자"라는 용어는 약학분야에서 일반적으로 사용되는 유기 분자에 필적할만한 크기의 분자를 일컫는 것이다. 이 용어는 생물학적 거대분자 (예컨대 단백질, 핵산 등)는 배제한다. 바람직한 소형 유기 분자의 크기는 약 5000 Da 이하, 더욱 좋기로는 2000 Da 이하, 및 가장 좋기로는 약 1000 Da 이하인 것이 바람직하다.
본 발명에서 고려되는 예시적인 세로토닌 5-HT3 길항제의 예로는미국특허 Nos 4,695,578; 4,906,755; 4,886,808; 5,677,326; 5,202,333; 5,225,407; 5,360,800 6,770,655; 영국특허출원 Nos. 2100259, 2125398, 2153821, 2160871 및 2202530; 공개된 유럽 특허출원 Nos. 94724, 99789, 200444, 242973, 247266, 266730, 302699, 306323, 307172, 309423, 313393, 337547, 339950, 353983, 356098, 358903, 381422, 397364 및 397365; 및 PCT 특허출원 No. 88/01866에 설명된 소형 유기 분자를 들 수 있으나 이에 한정되지 않으며 상기 문헌들은 모두 본 발명에 참고 통합된다.
특정 실시상태에 따라, 본 발명에서 사용가능한 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제는 다음 화학식 (I)을 갖는 화합물 및 생리적으로 허용가능한 그의 염, 유리산 형태, 유리염기 형태 및 용매화합물(예컨대 수화물)일 수 있다:
Figure pct00001
식 중
R1은 C3 -7 시클로알킬-(C1 -4) 알킬기 또는 C3 -10 알키닐기를 나타내고; 및 R2, R3 및 R4기들 중 하나는 수소 원자 또는 C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C2 -6 알케닐 또는 페닐-(C1 -3) 알킬기이며 나머지 두 개의 기들은 각각 같거나 다를 수 있고, 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기를 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물은 유럽 특허 No. 9156 및 미국특허 No. 695,578에 설명된 바 있으며 이들 몬헌은 본 발명에 참고 통합된다.
화학식 (I)의 R1 기가 C3 -7 시클로알킬-(C1 -4) 알킬기이면, C3 -7 시클로알킬 부분은 예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸기일 수 있고; 및 C1 -4 알킬 부분은 메틸, 에틸, 프로필, 프로-2-필 또는 부틸기일 수 있다. R1 기는 따라서 예컨대 시클로프로필메틸, 시클로펜티ㅍ르포필 또는 시클로헵틸메틸기일 수 있다. 시클로알킬기가 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 함유하면, 이것은 1개 또는 2개의 이중 결합을 임의로 함유할 수 있다. 이러한 기의 예로는 시클로헥세닐기와 시클로헥사디에닐기를 들 수 있다.
R1이 C3 -10 알키닐기인 경우, 이것은 예컨대 2-프로피닐 또는 2-옥티닐기를 나타낼 수 있다. R이 C3 -10 알키닐기이면, 삼중결합은 질소 원자에 인접하지 않음을 이해하여야 한다.
화학식 (I)에서 R2, R3 및 R4로 표시되는 기들과 관련하여, 알킬기는 예컨대메틸, 에틸, 프로필, 또는 프로-2-필기와 같은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고; 알케닐기는 예컨대 프로페닐기를 나타낼 수 있으며; 페닐-(C1 -3) 알킬기는 예컨대, 벤질, 페네틸 또는 3-페닐프로필기일 수 있고; 및 시클로알킬기는 예컨대 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸기를 나타낼 수 있다.
탄소 원자 at the 3- position of the 테트라히드로카르바졸론 고리의 3-위치의 탄소 원자는 비대칭일 수 있고 R- 또는 S- 배열로 존재할 수 있음을 인식하여야 한다. 또한, Rl, R2, R3 및 R4기의 성질에 따라, 이성질체 중심은 분자 내의 다른 곳에서 일어날 수도 있다. 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 모든 혼합물의 각각의 이성질체 형체를 모두 포괄한다.
바람직한 실시상태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 광학적으로 순수한 R(+) 이성질체를 포괄한다.
화학식 (I)의 화합물의 생리적으로 허용가능한 적절한 염으로는 유기 또는 무기산과 함께 형성된 산부가염을 들 수 있으며, 이들의 예로 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 구연산염, 푸마르산염, 말레산염을 들 수 있다. 용매 화합물은 예컨대 수화물일 수 있다.
화학식 (I)로 표시되는 화합물의 바람직한 부류는 R2, R3 및 R4로 표시되는 기들 중 하나는 C1 -3 알킬 또는 C3 -6 알케닐기이고 나머지 두개의 기들은 서로 같거나 다를 수 있고, 각각 수소 원자 또는 C1 -3 알킬기를 나타내는 것이다. R2가 수소 원자이면, R3 및/또는 R4는 C1 -3 알킬기인 것이 바람직하다. R2가 C1 -3 알킬기이면, R3 및 R4는 두 가지 모두 수소 원자인 것이 바람직하다.
화학식 (I)의 바람직한 화합물은 1,2,3,9-테트라히드로-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-9-(프로-2-페닐)-4H-카르바졸-4-온; 9-시클로펜틸-1,2,3,9-테트라히드로-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온; 및 1,2,3,9-테트라히드로-3-[2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-9-(프로-2-필)-4H-카르바졸-4-온 및 이들의 생리적으로 허용가능한 염 및 용매화합물이다.
본 발명에서 사용하기에 특히 적합한 세로토닌 5-HT3 길항제는 온단세트론
Figure pct00002
및 생리적으로 허용가능한 그의 염, 유리산 형태, 유리염기 형태 및 용매화합물(수화물)이며, 그 승인된 명칭은 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온이고, 다음의 화학식으로 나타낼 수 있다:
Figure pct00003
본 발명에서 사용하는데 특히 적합한 세로토닌 5-HT3 길항제는 팔로노세트론, 트로피세트론, 레리세트론, 알로세트론, 그라니세트론, 돌라세트론, 베르네세트론, 라모세트론, 아자세트론, 이타세트론, 자코프라이드 및 실란세트론을 들 수 있다.
팔로노세트론은 (3aS)-2-[(S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2,3,3a,4,5,6-헥사히드로-1-옥소-1H벤즈[de]이소퀴놀린이며 미국특허 No.5,202,333에 설명되어 있다.
트로피세트론은 (+-) 1H-인돌-3-카르복실산 (3-엔도)-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일-에스테르이며 미국특허 No.4,789,673에 설명되어 있다.
레리세트론은 (1-(페닐메틸)-2-(1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸)이고 미국특허 No.5,256,665에 설명되어 있다.
알로세트론은 2,3,4,5-테트라히드로-5-메틸-2-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-1H-피리도[4,3-b]인돌-1-온이고 미국특허 No.5,360,800에 설명되어 있다.
그라니세트론은 엔도-N-(9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복사미드이고 미국특허 No.4,886,808에 설명되어 있다.
돌로세트론은 (2[알파],6[알파],8[알파],9[알파][베타])-옥타히드로-3-옥소-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-8-일-1H-인돌-3-카르복실레이트이고 미국특허 No.4,906,755에 설명되어 있다.
라모세트론은 (-)-(R)-5-[(1-메틸-1H-인돌-3-일) 카르보닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이며 유럽 특허출원 No. 381422 A1에 설명되어 있다.
아자세트론은 N-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일-6-클로로-3,4-디히드로-4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤족사진-8-카르복사미드 염산염이다.
이타세트론은 (3-알파-트로파닐)1H-벤즈이미다졸론-3-카르복사미드 염산염이다.
자코프리드는 4-아미노-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드이고 유럽 특허출원 No. 099789 A1에 설명되어 있다.
실란세트론은 R-(-)5,6,9,10-테트라히드로-10-[(2-메틸-이미다졸-1-일) 메틸]-4H-피리도[3.2.1-jk]카르바졸-11(8H)-온이며 미국특허 No.4,939,136에 설명되어 있다.
또 다른 실시상태에서, 본 발명에서 사용되는 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제는 세로토닌 5-HT3 수용체 활성화를 차단할 수 있는 항체(항체 단편을 포함한다)를 포함할 수도 있다.
특히, 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제는 세로토닌 5-HT3 수용체의 리간드 또는 세로토닌 5-HT3 수용체에 대한 항체로 구성될 수 있으며, 이 경우 상기 항체는 상기 리간드가 상기 수용체에 결합하는 것을 방해한다.
세로토닌 5-HT3 수용체에 대한 항체는 예컨대, 특히, 돼지, 소, 말, 토끼, 염소, 양, 및 마우스로부터 선택된 숙주 동물에 대한 적절한 항원 또는 에피토프를 투여하는 공지 방법에 의해 발생시킬 수 있다. 기술 분야에 알려진 다양한 아쥬반트를 이용하여 항체 생성을 증강시킬 수 있다. 비록 본 발명을 실시하는데 유용한 항체들은 폴리클로날일 수 있지만, 모노클로날 항체인 것이 바람직하다. 세로토닌 5-HT3 수용체의 리간드 또는 세로토닌 5-HT3 수용체에 대한 모노클로날 항체는 세포주들을 연속 배양함으로써 항체 분자를 생산하기 위한 통상적인 기술을 이용하여 제조 및 분리할 수 있다. 생산 및 분리 기술의 비제한적인 예로는 Kohler 및 Milstein (1975)에 의해 최초로 설명된 하이브리도마 기술; 인간의 B-세포 하이브리도마 기술 (Cote 외, 1983); 및 EBV-하이브리도마 기술 (Cole 외 1985)를 들 수있다. 별법으로, 단일사슬 항체의 생산에 관하여 설명된 기술 (예컨대, 미국특허 No.4,946,778)을 응용하여 항5-HT3, 또는 항5-HT3 리간드 단일 사슬 항체를 만들 수 있다. 본 발명을 수행하는데 유용한 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제로는 또한 항5-HT3, 또는 항5-HT3 리간드 항체 단편을 들 수 있으며 이의 비제한적인 예로는, 예컨대, 본래의 무손상 항체 분자를 펩신 분해하여 생산가능한 (F(ab')2 단편; F(ab')2 단편의 다이설파이드 결합을 환원시킴으로써 생성될 수 있는 Fab 단편을 들 수 있다. 또는, Fab 및/또는 scFv 발현 라이브러리를 이용하여, 세로토닌 5-HT3 수용체에 대해 요망되는 특이성을 갖는 단편들을 신속히 동정해낼 수도 있다.
인간화된 항세로토닌 5-HT3 수용체 또는 항5-HT3 리간드 항체 및 그의 항체 단편 역시 공지 기술에 따라 제조가능하다. "인간화 항체"는 비인간(예컨대 설치류) 면역글로불린으로부터 유도된 최소 서열을 함유하는 비인간 키메라 항체 형태이다. 인간화 항체는 대부분, 수혜자의 과가변부(hypervariable region)(CDRs)로부터의 잔기가, 원하는 특이성, 친화성 및 용량을 갖는, 마우스, 래트, 토끼 또는 비인간 영장류와 같은 비인간종(공여자 항체)의 과가변부로부터의 잔기에 의해 대체된 것이다. 몇 가지 경우에 있어서, 인간 면역글로불린의 기본골격부(FR) 잔기는 대응하는 비인간 잔기에 의해 대체된다. 또한, 인간화 항체는 수혜자 항체나 공여자 항체에서는 발견되지 않는 잔기들을 포함할 수 있다. 이러한 변형은 항체 성능을 더욱 정교하게 만들기 위해 가해진다. 일반적으로, 인간화 항체는 과가변부 루프의 전부 또는 실질적으로 전부가 비인간 면역글로불린의 그것에 해당하고 FR의 전부 또는 실질적으로 전부는 인간 면역글로불린 서열의 FR인 것인, 적어도 1개 및 일반적으로 2개의 가변 도메인을 실질적으로 모두 포함하여 이루어진다. 인간화 항체는 또한 임의로 인간 면역글로불린의 불변부인 면역글로불린 불변부(Fc)의 적어도 일부도 포함한다. 인간화 항체를 만드는 방법은 예컨대 Winter (U.S. Pat. No. 5,225,539) 및 Boss (Celltech, U.S. Pat. No. 4,816,397)에 의해 설명된 바 있다.
이어서, 전술한 바와 같이 세로토닌 5-HT3 수용체에 대하여 항체를 만든 후에는, 당업자는 세로토닌 5-HT3 수용체 활성화를 차단하는 것들을 쉽게 선별해낼 수 있다.
또 다른 실시상태에서 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제는 압타머(aptamer)이다. 압타머는 분자 인식 관점에서 항체의 대용물질을 나타내는 분자 부류이다. 압타머는 높은 친화도와 특이성으로 모든 부류의 표적 분자를 실질적으로 인식할 수 있는 능력이 있는 올리고뉴클레오타이드 또는 올리고펩타이드 서열이다. 이러한 리간드는 Tuerk C. 및 Gold L., 1990에 설명된 바와 같이, 무작위 서열 라이브러리의 Systematic Evolution of Ligand by EXponential enrichment (SELEX)에 의하여 분리될 수 있다. 무작위 서열 라이브러리는 DNA의 복합적인 화학 합성에 의해 얻을 수 있다. 이러한 라이브러리에서, 각각의 멤버는 선형 올리고머로서 그 독특한 서열이 화학적으로 변형되게 된다. 이 부류의 분자의 가능한 변형예, 용도 및 장점이 Jayasena S.D., 1999에 보고된 바 있다. 펩타이드 압타머는 2 가지 하이브리드 방법에 의해 복합 라이브러리로부터 선택되는 이. 콜라이 티오레독신 A와 같은, 플랫폼 단백질에 의해 표시되는, 그 공간배열이 구속되어 있는 항체 가변부로 이루어져 있다(Colas 등, 1996).
본 발명에서 사용하기 위한 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제는 기술 분야에 설명된 스크리닝법을 이용하여 추가 동정될 수 있다. 본 발명의 스크리닝법은 공지 방법에 따라 수행할 수 있다. 스크리닝 방법은 5-HT3 수용체, 또는 5-HT3 수용체를 생산하는 세포 또는 막, 또는 그의 융합 단백질에 대한 후보 화합물의 결합능을 상기 후보 화합물과 직접 또는 간접적으로 관련이 있는 표지를 사용함으로써 측정할 수 있다. 별법으로, 스크리닝 방법은 수용체에 대한 결합을 두고 표지된 경쟁자(예컨대 길항제 또는 작용제)와 경쟁하는 후보 화합물의 결합능력을 측정하거나 또는 정량 또는 정성적으로 측정하는 것을 포함할 수 있다. 또한, 스크리닝 방법은 수용체를 생산하는 세포에 적합한 검색 시스템을 이용하여, 그 후보 화합물이 수용체의 길항제에 의해 생성되는 시그널을 결과시키는지를 테스트할 수도 있다. 길항제는 공지 작용제(예컨대 세로토닌)의 의해 분석될 수 있으며, 후보 화합물의 존재로 인한 작용제에 의한 활성화에 미치는 효과를 관찰한다. 세로토닌과 같은 공지 작용제를 이용한 경쟁적 결합 역시 적합하다. 세로토닌 5-HT3 수용체에 대한 화합물들의 길항 활성은 기술 분야에 잘 알려진 여러 가지 모델을 이용하여 측정할 수 있다. 예를 들어 5-HT3 길항 활성은 방사능리간드 결합 분석법 및 Turconi M. 등 (1990)에 의해 설명된 바와 같은 래트에서의 5-HT-유도형 폰 베졸트-야리쉬 반사법을 이용하여 평가할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 병소성 전정 질환을 치료하는데 사용하기 위한 세로토닌 5-HT3 수용체 유전자 발현 억제제에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명은 병소성 전정 질환에 걸린 대상자에 있어서 전정 기능을 복구하기 위한 방법에 사용하기 위한 세로토닌 5-HT3 수용체 유전자 발현 억제제에 관한 것이다.
"유전자 발현 억제제"라 함은 유전자 발현을 억제하거나 유의적으로 감소시키는 생물학적 효과를 갖는 천연 또는 합성 화합물을 가리킨다. 결론적으로 "세로토닌 5-HT3 수용체 유전자 발현 억제제"라 함은 세로토닌 5-HT3 수용체를 코딩하는 유전자의 발현을 억제하거나 유의적으로 감소시키는 생물학적 효과를 갖는 천연 또는 합성 화합물을 가리킨다.
본 발명에 사용가능한 세로토닌 5-HT3 수용체 유전자 발현 억제제는 안티센스 올리고뉴클레오타이드 구축물에 기초할 수 있다. 안티센스 RNA 분자 및 안티센스 DNA 분자를 비롯한 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 세로토닌 5-HT3 수용체 mRNA에 결합함으로 해서 단백질 번역을 방지하거나 mRNA 분해를 증가시켜 세로토닌 5-HT3 수용체 mRNA의 번역을 직접 차단함으로 해서, 세로토닌 5-HT3 수용체의 수준을 감소시키고, 따라서 세포 내에서의 그의 활성 역시 감소시킨다. 예를 들어, 세로토닌 5-HT3 수용체를 코딩하는 mRNA 전사체 서열의 독특한 대역에 상보적이며 적어도 약 15개의 염기로 된 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 통상적인 포스포디에스테르 기술에 의해 합성되어 예컨대 정맥주사 또는 주입에 의해 투여될수 있다. 서열이 알려진 유전자의 유전자 발현을 특이적으로 억제기 위하여 안티센스 기술을 사용하는 방법은 기술 분야에 잘 알려져 있다(예컨대, 미국특허 Nos. 6,566,135; 6,566,131; 6,365,354; 6,410,323; 6,107,091; 6,046,321; 및 5,981,732 참조).
작은 억제 RNAs (siRNAs) 역시 본 발명에 사용가능한 세로토닌 5-HT3 수용체 유전자 발현 억제제로서 기능할 수 있다. 세로토닌 5-HT3 수용체 유전자 발현은 대상자 또는 세포를 작은 이중가닥 RNA(dsRNA), 또는 작은 이중가닥 RNA를 생산하는 벡터 또는 구축물과 접촉시킴으로써, 세로토닌 5-HT3 수용체 유전자 발현이 특이적으로 억제되도록 함으로써 저감될 수 있다 (즉 RNA 간섭 또는 RNAi). 적절한 dsRNA 또는 dsRNA-코딩 벡터가 서열이 공지된 유전자에 대해 기술 분야에 잘 알려져 있다(예컨대 Tuschl, T. 등 (1999); Elbashir, S. M. 등 (2001); Hannon, GJ. (2002); McManus, MT. 등 (2002); Brummelkamp, TR. 등 (2002); 미국특허 Nos. 6,573,099 및 6,506,559; 및 국제특허출원Nos. WO 01/36646, WO 99/32619, 및 WO　01/68836 참조).
리보자임 역시도 본 발명에서 사용되기 위한 세로토닌 5-HT3 수용체 유전자 발현 억제제로서도 기능할 수 있다. 리보자임은 RNA의 특이적인 절단을 촉매할 수 있는 효소적 RNA 분자이다. 리보자임의 작동 메카니즘에는 리보자임 분자를 상보적인 표적 RNA에 대하여 특이적으로 혼성화시킨 다음 엔도뉴클리아제에 의해 절단하는 것이 포함된다. 따라서,세로토닌 5-HT3 수용체 mRNA 서열을 엔도뉴클레아제에 의해 절단하는 것을 특이적 및 효과적으로 촉매하는 엔지니어링된 헤어핀 또는 해머헤드 모티프 리보자임 분자가 본 발명의 범위에서 유용하다. 잠재적인 RNA 표적 내의 특이적인 리보자임 분해 위치는 일반적으로 다음의 서열, GUA, GUU, 및 GUC을 비롯한, 리보자임 절단 위치에 대한 표적 분자를 스캐닝함으로써 초기 동정된다. 일단 동정되면, 절단 부위를 함유하는 표적 유전자의 대역에 상보적인 약 15 내지 20개 리보뉴클레오타이드로 된 짧은 RNA 서열을, 올리고뉴클레오타이드 서열을 부적합하게 만들 수 있는 2차 구조와 같은 구조적 특징을 예측하는데 평가할 수 있다. 후보 표적의 적합성 역시도 예컨대 리보뉴클레아제 보호 분석을 이용하여 상보적인 올리고뉴클레오타이드와의 혼성화에 대한 이들의 이용가능성을 테스트함으로써 평가할 수 있다.
세로토닌 5-HT3 수용체 유전자 발현의 억제제로서 유용한 안티센스 올리고뉴클레오타이드와 리보자임은 두 가지 모두 공지 방법에 의해 제조가능하다. 이러한 공지 방법에는 예컨대 고상 포스포라미데이트 화학 합성에 의한 것과 같은 화학 합성 기술이 포함된다. 별법으로, 안티센스 RNA 분자는 RNA 분자를 코딩하는 DNA 서열을 시험관내 또는 생체내 전사함으로써 생성할 수 있다. 이러한 DNA 서열은 T7 또는 SP6 폴리머라제 프로모터와 같은 적절한 RNA 폴리머라제 프로모터를 포함하는 다양한 벡터 내로 통합될 수 있다. 세포내 안정성 및 반감기를 증가시키기 위한 수단으로써, 본 발명의 올리고뉴클레오타이드를 다양하게 변형시킬 수 있다. 가능한 변형법의 비제한적인 예로는 리보뉴클레오타이드 또는 데옥시리보뉴클레오타이드의 플랭킹(flanking) 서열을 분자의 5' 및/또는 3' 말단에 부가하거나 또는 올리고뉴클레오타이드 골격 내에서 포스포디에스테라제 결합보다는 포스포로티오에이트 또는 2'-O-메틸을 사용하는 것을 들 수 있다.
본 발명의 안티센스 올리고뉴클레오타이드 siRNA 및 리보자임은 생체내에서 단독으로 또는 벡터와 함께 전달될 수 있다. 최광의에서, "벡터"는 안티센스 올리고뉴클레오타이드 siRNA 또는 리보자임 핵산을 세포 및 좋기로는 세로토닌 5-HT3 수용체를 발현하는 세포에 전달하는 것을 가능케해주는 모든 비히클이다. 좋기로는 벡터는 그 벡터가 부재할 경우 나타날 분해 정도보다 더 낮은 분해 정도를 가지면서 세포에 핵산을 전달시켜 주는 것이다. 일반적으로, 본 발명에 유용한 벡터의 비제한적인 예로는 플라스미드, 파지미드, 바이러스, 바이러스 또는 박테리아 소스로부터 유도된 바이러스 또는 안티센스 올리고뉴클레오타이드 siRNA 또는 리보자임 핵산 서열의 삽입 또는 혼입에 의해 조작된 바이러스 또는 박테리아 기원으로부터 유도된 기타 비히클을 들 수 있다. 바이러스 벡터가 바람직한 벡터 유형이며 이의 비제한적인 예로는 다음 바이러스로부터의 핵산 서열을 들 수 있다: 레트로바이러스, 예컨대 몰로니 쥐의 백혈병 바이러스, 하비 쥬의 육종 바이러스, 쥐의 유선 종양 바이러스 및 마우스 육종 바이러스; 아데노바이러스, 아데노-관련 바이러스; SV40-형 바이러스; 폴리오마 바이러스; 엡스타인-바 바이러스; 파필로마 바이러스; 헤르페스 바이러스; 백시니아 바이러스; 폴리오 바이러스; 및 레트로바이러스와 같은 RNA 바이러스를 들 수 있다. 전술한 것이 아니더라도 공지의 다른 벡터들도 사용가능하다.
바람직한 바이러스 벡터는 비필수 유전자가 목적 유전자로 대체되어 있는, 비세포변성 진핵 바이러스에 기반한 것들이다. 비세포변성 바이러스로는 레트로바이러스(예컨대 렌티바이러스)를 들 수 있는데, 이의 라이프사이클은 게놈 바이러스 RNA가 DNA로 역전사되는 것과 후속적으로 프로바이러스가 숙주 세포 DNA 내로 통합되는 것이 포함된다. 레트로바이러스는 인간의 유전자 치료법으로서 승인받았다. 가장 유용한 것은 복제-결핍(replication-deficient) 레트로바이러스들이다(즉, 목적하는 단백질의 합성을 추진할 수 있으나, 감염성 입자는 제조하지 못하는 것). 유전적으로 변형된 이러한 레트로바이러스 발현 벡터들은 일반적으로 생체내에서의 고효율 형질도입을 위한 용도를 갖는다. 복제-결핍 레트로바이러스를 생산하기 위한 표준 프로토콜(외인성 유전 물질을 플라스미드 내로 통합시키는 단계, 세포주를 플라스미드로 형질감염시키는 단계, 세포줄ㄹ 패키징함으로써 재조합 레트로바이러스를 생산하는 단계, 조직 배양 배지로부터 바이러스 입자를 수집하는 단계 및 바이러스 입자로 표적 세포를 감염시키는 단계)이 알려져 있다(Kriegler, 1990 및 Murry, 1991).
특정 응용을 위한 바람직한 바이러스는 유전자 치료에 있어서 인간에 사용될 것이 이미 승인된 이중가닥 DNA 바이러스들인 아데노바이러스와 아데노-관련 바이러스이다. 아데노-관련 바이러스는 복제 결핍성이 되도록 조작가능하며 광범위한 유형의 세포 및 종을 감염시킬 수 있다. 이것은 또한 열 및 지질용매 안전성; 조혈 세포를 비롯한 다양한 계통의 세포에 있어서의 높은 형질도입 빈도; 및 수퍼감염 억제 결여와 같은 장점을 부가적으로 가짐으로 해서, 다중 형질도입 시리즈를 가능케 한다. 보고된 바에 따르면, 아데노-관련 바이러스는 위치 특이적 방식으로 인간 세포의 DNA 내로 통합가능함으로 해서, 삽입형 돌연변이 및 레트로바이러스 감염의 특징인 삽입형 유전자 발현의 다양성을 최소화시킨다. 또한, 선택적 압력 부재 하에 100회 이상의 조직 계대배양시 야생형 아데노-관련 바이러스 감염이 수반되었는데, 이는 아데노-관련 바이러스의 게놈 통합이 비교적 안정하게 일어남을 의미하는 것이다. 아데노-관련 바이러스는 또한 염색체외 방식으로서도 기능할 수 있다.
다른 벡터들로는 플라스미드 벡터가 포함된다. 플라스미드 벡터는 기술 분야에서 집중적으로 설명된 바 있으며 당업자에게 잘 알려져 있다. 예컨대 Sambrook 등, 1989. 항원을 코딩하는 유전자를 생체내에서 세포에 전달하기 위해 DNA 백신으로써 지난 수년간, 플라스미드 벡터가 이용되어 왔다. 이들은 많은 바이러스 벡터가 가지고 있는, 동일한 안전성 문제를 갖지 않으므로 이 목적에 특히 유리하다. 그러나 숙주 세포에 적합한 프로모터를 갖는 이들 플라스미드들은 그 플라스미드 내에 작동적으로 코딩된 유전자로부터 펩타이드를 발현할 수 있다. 흔히 사용되는 플라스미드로는 pBR322, pUC18, pUCl9, pRC/CMV, SV40, 및 pBlueScript를 들 수 있다. 다른 플라스미드들 역시 당업자에게 잘 알려져 있다. 또한, 플라스미드는 제한 효소 및 라이게이션 반응을 이용하여 특정한 DNA 단편을 첨삭할 수 있으므로 목적에 맞게 설계할 수 있다. 플라스미드는 다양한 비경구, 점막 및 국소용 루트에 의해 전달될 수 있다. 예를 들어, DNA 플라스미드는 근육내, 피내, 피하 또는 기타 경로로 주사가능하다. 이것은 또한 경비 스프레이 도는 점적, 직장용 좌약 및 경구 경로로 투여될 수도 있다. 이들은 또한 유전자총(gene-gun)을 이용하여 표피 또는 점막 표면 내로 투여될 수도 있다. 이들 플라스미드는 수용액 중에 제공되어 금입자 상에서 건조되거나 또는 리포좀, 덴드리머, 코클리에이트(cochleate) 및 마이크로캡슐화를 비롯한 다른 DNA 전달계와 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 대상자에게 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제 또는 세로토닌 5-HT3 수용체 유전자 발현 억제제를 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 병소성 전정 질환의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 대상자에게 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제 또는 세로토닌 5-HT3 수용체 유전자 발현 억제제를 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 병소성 전정 질환에 걸린 대상자의 전정 기능성을 복구시키는 방법을 제공하느 srjt이다.
세로토닌 5-HT3 수용체 길항제 또는 세로토닌 5-HT3 수용체 유전자 발현 억제제는 하기 정의되는 바와 같은 의약 조성물의 형태로서 투여될 수 있다.
좋기로는, 상기 길항제 또는 억제제는 치료적 유효량으로 투여된다.
"치료적 유효량"이라 함은 모든 의료법에 적용가능한 합리적인 이득/위험 비율로 전정 결손을 치료 또는 예방하는데 충분한, 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제 또는 세로토닌 5-HT3 수용체 유전자 발현 억제제의 양을 가리킨다.
본 발명의 화합물과 조성물의 일일 총 사용량은 건전한 의료적 판단 범위 내에서 임상의의 재량에 의해 결정될 것임을 이해할 수 있을 것이다. 특정 환자에 대한 특이적인 치료적 유효 투여량 수준은 치료되는 장애 및 장애의 위중도; 사용된 특정 화합물의 활성; 사용된 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 및 식단; 투여 시간, 투여 경로, 및 사용된 특정 화합물의 배설률; 치료 기간; 사용된 특정 폴리펩타이드와 병용되거나 동시 사용되는 약물; 및 의료 분야에 널리 알려진 인자들과 같은 다양한 변수에 따라 달라진다. 예를 들어, 목적한 치료 효과를 얻는데 필요한 화합물의 양보다 낮은 수준으로 투여량을 개시해서 목적하는 효과가 얻어질 때까지 점진적으로 투여량을 증가시키는 방식으로 투여하는 것은 당업자에게 잘 알려져 있다.그러나, 생성물의 일일 투여량은 성인 기준으로 하루 0.001 mg 내지 1,000 mg 범위에 이르기까지 광범위하게 변할 수 있다. 좋기로는 조성물은 치료될 환자에게 증상을 조정하기 위해 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 250 및 500 mg의 활성물질을 함유한다. 약물은 일반적으로 활성물질을 약 0.01 mg 내지 약 500 mg의 양으로, 좋기로는 활성물질을 1 mg 내지 약 100 mg의 양으로 함유한다. 본 발명의 조성물은 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제를 0.01 mg 내지 500 mg, 좋기로는 0.05 mg 내지 250 mg, 0.1 mg 내지 100 mg, 0.5 mg 내지 50 mg, 1 mg 내지 25 mg, 2.5 mg 내지 15 mg, 5 mg 내지 15 mg, 8 mg 내지 12 mg의 양의 범위로 함유할 수 있다. 약물의 유효량은 보통 하루에 0.0002 mg/kg 내지 약 20 mg/kg의 체중의 투여량으로 공급되며, 특히 하루에 약 0.001 mg/kg 내지 7 mg/kg의 체중의 투여량으로 투여된다.
"약학적으로" 또는 "약학적으로 허용가능한"이라는 용어는 포유동물 특히 인간에게 투여시 부작용이나 알레르기 반응 또는 기타 원치않는 반응을 일으키지 않는 분자 및 조성물들에 관하여 설명할 때 사용된다. 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제라 함은 비독성 고체, 반고체 또는 액상 충전제, 희석제, 캡슐화재료 또는 여하한 유형의 포뮬레이션 보조제를 가리키는 것이다.
본 발명의 약학적 조성물에서, 활성 성분은 단독으로 또는 다른 활성 성분과 또는 병용하여 동물 및 인간에게 통상적인 의약 지지체와 함께 혼합물로서 단위 투여 형태로서 투여될 수 있다. 적절한 단위 투여 형태는 경구 투여 형태, 예컨대 정제, 젤 캡슐, 분말, 과립 및 경구용 현탁액 또는 용액, 설하용 및 구강내 투여 형태, 에어로졸, 임플란트, 피하, 경피, 국소, 복강내, 근육내, 정맥내, 피내, 경피, 경막내 및 경비 투여 형태 및 직장내 투여 형태일 수 있다.
좋기로는 약학적 조성물은 주사될 수 있는 포뮬레이션에 대해 약학적으로 허용가능한 비히클을 함유한다. 이들은 특히 등장성, 멸균, 식염용액(모노소듐 또는 디소듐 포스페이트, 소듐, 포타슘, 칼슘 또는 마그네슘 클로라이드 등 또는 이들 염의 혼합물), 또는 건조된, 특히 동결건조된 조성물로서 필요에 따라 멸균수 또는 생리식염수를 첨가시, 주사가능한 용액을 조성할 수 있는 형태일 수 있다.
주사용으로 적합한 약학적 형태에는 멸균수용액 또는 분산액; 참기름, 낙화생유 또는 수성 프로필렌 글리콜을 비롯한 포뮬레이션; 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 임시처방용 제제를 위한 멸균 분말이 포함된다. 모든 경우에 있어서, 이러한 약학적 형태는 멸균된 것이어야 하며 용이하게 주사할 수 있을 정도로 유동적이어야 한다. 또한 약학적 형태는 제조 및 보관 조건 하에서 안정하여야 하며 세균이나 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보호되어야만 한다.
본 발명의 화합물을 유리 염기로서 또는 약학적으로 허용가능한 염으로서 함유하는 용액은 물 중에서 히드록시프로필셀룰로스와 같은 계면활성제와 적절히 혼합함으로써 제조할 수 있다. 분산액 역시 글리세롤, 액상 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물 및 오일 중에서 제조가능하다. 일반적인 보관 및 사용 조건 하에서, 이들 제제들은 미생물 성장을 방지하기 위한 보존제를 함유한다.
본 발명의 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제 또는 세로토닌 5-HT3 수용체 유전자 발현 억제제는 중성 또는 염 형태로 조성될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염에는 산부가염(단백질의 유리 아미노기와 함께 형성됨)이 포함되며 예컨대 염산 또는 인산과 같은 무기선, 또는 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 만델산 등과 같은 유기산과 함께 형성된다. 유리 카르복실기와 함께 형성되는 염들 역시 예컨대 소듐, 포타슘, 암모늄, 칼슘 또는 수산화철과 같은 무기염기 및 이소프로필아민, 트리메틸아민, 히스티딘, 프로카인 등과 같은 유기 염기로부터 유래될 수 도 있다.
담체는 또한 예컨대 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액상 폴리에틸렌 글리콜 등), 그의 적절한 혼합물 및 식물성 오일을 함유하는 용ㅁ 또는 분산 매질일 수 있다. 레시틴과 같은 코팅을 이용하거나, 분산액의 경우 요구되는 입도를 유지하거나, 그리고 계면활성제를 사용하는 등의 수단에 의해, 적절한 유동성을 유지할 수 있다. 예컨대 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살등과 같은 여러 가지 항균제 및 항진균제를 이용하여 미생물의 작용을 방지할 수 있다. 많은 경우, 당이나 염화나트륨과 같은 등장제를 포함시키는 것이 바람직하다. 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수지연제를 조성물 중에 사용함으로써, 주사용 조성물의 흡수기간을 연장시킬 수 있다.
멸균 주사용액은 필요에 따라 전술한 바와 같은 다양한 기타 성분들과 적절한 용매 중에 요구량의 활성 폴리펩타이드를 혼입시킨 다음 여과 멸균시킴으로써 제조한다. 일반적으로, 분산액은 베이직 분산 매질과 전술한 것 들 중에서 선택된 필요한 기타 성분들을 함유하는 멸균 비히클에 다양한 멸균 활성 성분들을 혼입시킴으로써 제조한다. 멸균 주사용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조방법은 진공건조 및 동결건조 기술로서, 이 기술에 의해 미리 멸균여과시킨 그의 용액으로부터 부가적인 목적하는 성분들 플러스 활성 성분 분말이 얻어진다.
조성후, 용액을 치료적으로 효과적인 양 및 투여 포뮬레이션에 적합한 방식으로 투여한다. 포뮬레이션은 전술한 주사가능한 용액과 같은 다양한 투여 형태로 쉽게 투여되지만, 약물 방출 캡슐등도 이용가능하다.
수용액 중 비경구 투여를 위해서는, 예컨대, 용액을 필요에 따라 적절히 완충시켜서, 액상 희석액을 먼저 충분량의 염수 또는 글루코스를 이용하여 등장성으로 만든다. 이들 특정 수용액은 특히 정맥내, 근육내, 피내 및 복강내 투여에 적합하다. 이와 관련해서, 사용가능한 멸균 수성 매질은 본 발명이 속한 기술 분야의 당업자에게 익히 알려져 있다. 예를 들어, 1 ml의 등장성 NaCl 용액에 일회 투여량을 용해시켜 1000 ml의 피하주입용 플루이드에 첨가하거나 또는 소정의 주입 부위에 주입한다. 치료 대상자의 사태에 따라, 투여량을 변화시킬 필요가 있을 수 있다. 투여 책임자는 어느 경우에든, 개개 대상자에게 알맞은 적절한 투여량을 결정하여야 한다.
본 발명의 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제 또는 세로토닌 5-HT3 수용체 유전자 발현 억제제는 1회 투여당 약 0.0001 내지 1.0 밀리그램, 또는 약 0.001 내지 0.1 밀리그램, 또는 약 0.1 내지 1.0 또는 심지어 약 10 밀리그램 등을 함유하도록 조성될 수 있다. 복수회 투여할 수도 있다.
정맥내 또는 근육내 주사와 같은 비경구 투여용으로 조성되는 본 발명의 화합물에 더해 다른 약학적으로 허용가능한 형태에는 예컨대 정제 또는 기타 경구 투여용 고체; 리포좀성 포뮬레이션; 경시 방출형 캡슈리 및 현재 이용되는 기타 제형이 포함된다.
특정 실시상태에서,세로토닌 5-HT3 수용체 길항제 또는 세로토닌 5-HT3 수용체 유전자 발현 억제제는 고막을 통해 내이에 직접 투여된다. 이러한 투여 방식은 전정에 직접적이고도 장기간 효과를 미치는데 바람직할 수 있다. 따라서 바람직한 실시상태에서, 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제 또는 세로토닌 5-HT3 수용체 유전자 발현 억제제는 젤 포뮬레이션으로 조성되어 내이에 상기 길항제 또는 억제제를 장기간 방출시킬 수 있다.
세로토닌 5-HT3 수용체 길항제를 경비 (nasal route) 투여하면 침투성이 좋은 코점막을 통해 활성 약물이 혈액에 신속히 전달되며 간을 먼저 통과하는 효과를 회피할 수 있다. 이 투여 경로의 한가지 장점은 공격적이지 않고 자가 투여가 가능하다는 것이다. 또 다른 장점은 흡입 후 작용 개시 시간이 빠르며 경구 투여에 비해 생체이용성이 더 높아, 보다 우수한 효과를 기대할 수 있다는 것이다. 이 투여 경로는 또한 응급실로 실려온 환자들을 치료하는데도 매우 간편하다. 응급실 환자들은 대개 현기증으로 시달리는데 경비 투여 경로는 IV보다 투약이 용이하고 트히 환자가 오심으로 고통받거나 구토 중인 경우에는 특히 경구 투여에 비해 보다 신뢰성 높게 투여할 수 있다. 또 다른 장점은 추가적인 경구 (정제/캡슐) 투여를 피할 수 있다는 것인데, 이는 특히 다른 질병으로 인해 여러가지 약물을 투여받아야 하는 노인 환자에 있어서 특히 이로우며 경비 투여에 의해 이러한 장점을 누릴 수 이다. 간부전 환자의 경우, 온단세트론의 경비 투여가 권장되며 경구 또는 IV 경로에 비해 선호된다. 경비 포뮬레이션의 경우 약물 남용의 위험성 역시 줄어든다.
따라서, 본 발명의 한가지 목적은 전술한 바와 같이 병소성 전정 질환을 치료하는데 사용가능한 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제 조성물을 제공하는 것으로서, 여기서 상기 조성물은 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제를 경비 투여에 적합한 형태로 함유하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 병소성 전정 질환의 치료에 사용되는 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제를 경비 투여하기 위한 장치를 제공하는 것이다.
상기 투여 경로는 다른 투여 경로에 비해 활성 제제의 생체 이용성이 더 우수하고 구토 증세를 나타낼 수 있는 환자들을 치료하는데도 효과가 있다.
비강을 통해 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제를 투여하는데 적합한 제형은 드롭스 또는 스프레이이다. 스프레이 장치는 예컨대 보틀, 펌프 및 액츄에이터와 같은 복수 투여 시스템 또는 단일(단위) 투여 시스템일 수 있다.
스프레이 장치는 일반적으로 1회 작동시 0.04 내지 0.25 ml를 분사한다. 전형적인 경비 투여량의 범위는 한쪽 콧구멍에 대해 1회 분사 내지 각각의 콧구멍에 대해 2회 이하씩 분사하는 것이다.
세로토닌 5-HT3 수용체 길항제를 함유하는 조성물은 캐리어나 베이스, pH 조절제, 보존제, 안정화제, 풍미제 및 흡수촉진제를 더 함유할 수 있다.
캐리어나 베이스의 비제한적인 예로는 물, 히드록시프로필 셀룰로스, 알긴산, 키토산 또는 감마 폴리글루타메이트를 들 수 있다. pH 조절제의 비제한적인 예는 이염기성 인산나트륨, 구연산 또는 구연산나트륨이다. 보존제의 비제한적인 예로는 염화나트륨 또는 소르브산칼륨을 들 수 있다. 풍미제의 비제한적인 예로는 D-소르비톨, 글리시리지아, 사카린, 또는 스테비아를 들 수 있다. 흡수촉진제의 비제한적인 예로는 담즙산을 들 수 있다.
본 발명의 경비 투여용 조성물은 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제를 0.01 mg 내지 500 mg, 좋기로는 0.05 mg 내지 250 mg, 0.1 mg 내지 100 mg, 0.5 mg 내지 50 mg, 1 mg 내지 25 mg, 2.5 mg 내지 15 mg, 5 mg 내지 15 mg, 8 mg 내지 12 mg의 범위로 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물의 한가지 예는 온단세트론 베이스, 염화나트륨, 소르브산칼륨 및 구연산염을 함유하는 수계(water-based) 조성물이다.
첨부된 도면과 실시예를 참조로 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나 본 발명의 보호 범위가 이들 실시예와 도면으로 국한되는 것으로 해석되어서는 아니된다.
도 1: 20명 환자의 샘플을 대상으로 한 온단세트론 대 메토클로프라미드의 임상 효과를 나타낸 일러스트레이션 . 20명의 환자 샘플에 대한 온단세트론 (8 mg/j, n=10) 대 메토클로프라미드 (30 mg/j, n=10)의 5일간의 치료로부터 얻어진 임상 효과를 도시한 도면이다. 전정 신경염이 의심되는 환자에게 이들 두 가지 분자 모두를 전정마비 약물(vestibuloplegics), 코르티코스테로이드 및 항바이러스 약물과 함께 투여하였다. 치료 (5일간의 치료) 후 48 시간 및 1개월 후에 전정스태그로그래피(vestibulonystagmography: VNG)를 이용하여 전정 결손의 진행 여부를 평가하였다 (a). 초기 칼로리 테스트에서, 온단세트론 대 메토클로프라미드로 처리된 환자에 있어서는 전정 결손 차이가 그다지 현저하지 않았다(56.53% 대 84.38%, p=0.03). 1개월 후, 우리 샘플에서 더 이상 현저한 차이는 없었다 (43.0% 온단세트론 대 63.4% 메토클로프라미드, p=0.07). 최초 보행 시기 (b) 및 입원 기간 (c) 역시도 온단세트론을 투여받은 환자에 있어서 유의적으로 감소하였다.
도 2: 포유동물의 전정에 있어서 5 HT -3 수용체의 발현. (A) 스카파의 강글리온(Scarpa's ganglion) (a) 및 전정 감각 상피(b-d)에 있어서 5HT-3A 수용체의 면역세포학적 검사. (a)에서, 슈반세포(Schwann cell) 및 내피세포(endothelial cells)는 표지되지 않았다. (b)-(d)에서, 5HT-3A 수용체는 감각 상피세포와 몇 가닥 안되는 신경섬유(화살표 머리부분)를 둘러싸고 있는 트랜지셔널 세포(큰 화살표)에 의해 특이적으로 발현되었다.
도 3: 흥분독소( 카인산염 : kainate )-유도성 전정 결손에 미치는 온단세트론의 거동 평가. (a) 편측 병소성 전정 결손을 유도하기 위해 사용된 프로토콜, 온단세트론을 4 mg/kg으로 복강(ip) 주사하였다. KA를 주사한지 1 시간 후, 치료군에서 온단세트론을 주사한 후, 동물의 전정 거동을 검사하였다. 대조군 동물에게는 온단세트론을 주사하지 않았다. 이어서, 동물들을 KA를 주사한지 2시간, 6시간, 24시간 및 48 시간 후에 검사하였다. (b) 카인산염-유도된 전정 결손의 거동 표현. 경고실로 카인산을 주사하자, 래트들은 강력한 흥분독소 유발형 전정 결손을 나타내었으며 이는 48 시간이 지나자 점차 감소하였다. 이러한 감소된 전정 결손의 경시 경과는 동물들을 온단세트론으로 치료하자 현저히 달라졌는데, 즉, 24시간 후에 전정 결손이 유의적으로 감소되었다 (*p=0.022; Mann Whitney 검사; n≥8). 이후, 내재성 보상 메카니즘으로 인해, 처리군 동물과 미처리군 동물 모두 유사하게 전정 결손으로부터 회복되었다.
도 4: 흥분독소( 카인산염 )-유도형 전정 병소의 조직학적 평가. KA는 이것을 경고실 주사한지 2시간 후에 감각 상피세포에서 전정 구심성의 대형 흥분독소 병소를 유발하며(a), 이는 반대측의 병소가 없는 귀와 상반된 것이다(c). 털 세포를 따라서, 전형적인 I형 칼릭스(calyx:콩팥형) 및 II형 단추형 신경 말단 대신, 잔뜩 팽창된 시냅스 말단이 관찰되었다. 병소 24시간 후, (d)에서는 새롭게 콩팥형(칼릭스) 및 단추형 말단이 관찰되었으나 (b) 온단세트론에서는 관찰되지 않았다.
도 5: 흥분독소( 카인산염 )-유발된 전정 병소의 형태측정학적 분석. KA의 경고실 주사에 의해 털 또는 지지 세포의 손실은 유도되지 않았다. 이와 반대로, 콩팥잔 모양으로 둘러싸인 몇몇 I형 털 세포들은 KA에 의해 크게 그리고 유의적으로 감소되었으며 (P < 0.001) 이는 결정되지 않은 털 세포들의 수가 증가된 것으로부터 확인되는 바와 같다 (P < 0.01). 흥분독소를 주사하고 24시간 경과 후, 새로 동정된 I형 털 세포의 수는 유의적으로 증가한 반면 (p<0.01), 결정되지 않은 털 세포의 수는 유의적으로 감소하지 않았다. 온단세트론 처리군에 있어서, 본 발명자들은 KA 주입 24 시간 후 I형 털 세포의 수가 유의적으로 증가한 것을 관찰하였다 (P<0.01). 결정되지 않은 털 세포의 수는 온단세트론 처리에 의해 유의적으로 감소하였다 (P<0.01).
도 6: 양측(니트릴)- 유도형 전정 결손에 미치는 온단세트론 효과의 거동 평가. (a) 양측 병소성 전정 결손에 사용되는 프로토콜. (b)-(e) 온단세트론 처리 존재 또는 부재시 전정 결손 발현의 시간 경과. 동물에게 IDPN 주사와 동시에 온단세트론을 투여하거나 (b), IDPN 주사 후 24시간 후(c) 또는 48 시간 후(d)에 온단세트론을 투여하였다. 반대로, 전정 결손이 유발된지 24시간 및 48 시간 후(e)에 온단세트론을 주사하자 전정 결손 발생 증가 시간 경과에 유의적인 변화가 있었다 (p=0.029).
실시예
다음에 실시예를 들어 본 발명의 몇 가지 바람직한 제조 및 실시 모드를 설명한다. 그러나, 이들 실시예들은 단지 설명 목적을 위해 제공된 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아님을 이해하여야 한다. 또한, 실시예의 설명이 과거형 시제로 기술된 것이 아닌 한, 그 내용은 본 명세서의 나머지 부분과 마찬가지로, 실험이 실제로 수행되거나 데이터가 실제로 얻어진 것을 시사하는 것으로 의도된 것이 아니다.
실시예 1: 온단세트론에 의한 급성 전정 신경염에 이은 전정 결손의 감소 (도 1)
방법: 몽펠리에에 소재하는 센터 호스피탈리에 유니베르시테어[Centre Hospitalier Universitaire (CHU)]에서 본 발명자들에 의해 임상 연구가 수행되었다. 20명의 환자에 대해서 무작위적으로 임상 테스트가 실시되었다. 입원하기 전 24 시간 이내에 전정 신경염이 개시된 것으로 여겨지는 환자들을 선별하였다. 환자들에게 모두 메틸프레드니솔론과 발라시클로비어를 투약하고 5일간 메토클로프라미드(30 mg/d, n=10) 또는 온단세트론(8 mg/d, n=10)으로 5일간 치료하였다. 기능 평가는 조기 VNG(전정 스태그로그래피) 검사 (전정 결손이 개시된지 24 내지 48 시간 후에 실시) 및 1개월째에 VNG 검사하는 것에 기초하여 수행하였다. 입원 기간과 최초 보행일 역시도 기록하였다.
결과: 조기 VNG의 경우, 전정 결손은 온단세트론이 투약된 환자에 있어서 덜 현저하였다(56,53% 대 84,38%, p=0,03). 제1개월 째에는, 두 그룹의 환자에 있어서 전정 결손에 차이가 없었다(43% O 대 63.4% M, p=0.07). 입원 기간은 온단세트론 치료군에서 훨씬 줄어들었다 (288일 대 4.5일, p=0.03). 최초 보행일 역시도 훨씬 빨랐다 (1,25일 대 2,25일, p=0,001).
이 임상 연구는 인간에 있어서 급성 전정 신경염에 뒤이은 전정 결손을 감소시키는데 있어서 온단세트론이 유의적인 효과를 나타냄을 입증한 것이었다(도 1A). 칼로리 테스트를 이용한 전정 기능의 임상 연구 결과 말초 전정 내기관에 직접적으로 보호적 또는 복구적 효과를 갖는 것으로 나타났다. 이러한 약리효과는 장기간 중추 보상(central compensation)을 방해하지 않는다. 이 결과는 어지러움증의 유의적인 감소와 입원 기간의 단축을 의미한다 (도 1B-C). 이러한 임상적 관찰은 온단세트론과 그의 유도체가 전정 내에서의 신경지배(innervation)를 유지 및 복구하는데 유용할 수 있음을 가리키는 것이다.
실시예 2: 세로토닌 5- HT3 길항제의 세포 표적은 전정 내기관에서 발현된다
전정에 미치는 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제의 추정적인 직접 효과는, 세로토닌 수용체가 내이 및 특히 전정 내기관에서 발현된다는 이전의 보고(Johnson 및 Heinemann, 1995; Gil-Loyzaga 외, 1997), 및 5-HT3 수용체 단백질이 전정 상피에 존재한다는 본 발명자들의 최근 조직학 실험을 통하여 지지된다.
방법:
전정에서의 약학적 표적의 면역조직학적 국소화.
본 발명자들은 다 자란 암컷 래트(Wistar; 200-220g, n = 2)를 펜토바르비탈(0.4 %)로 마취시켰다. 동물에게 헤파린 PBS(0.01M)을 심장 내(transcardially)로 주입한 다음 고정 용액(4% 파라포름알데히드, 1% 피크르산, 5% 수크로스)을 주입하여 샘플을 후고정시켰다. 전정 강글리아와 상피세포를 4% 아가로스에 접종하고, 40 ㎛ 두께 섹션으로 절단하였다. 블로킹 용액 (PBS 중 0.5% 생산 젤라틴, 0.5% Triton X-100 및 1% BSA) 중에서 미리 인큐베이션시켜 비특이적 결합을 방지하였다. 이어서 샘플을 1차 항체: 토끼의 폴리클로날 항체 항5HT-3A 수용체 (1:200; AB5657; Millipore, Billerica, MA)와 함께 인큐베이션시켰다. 대조군으로는, 조사된 1차 항체를 생략하였다. 2차 항체는 Alexa 594-컨쥬게이트된 당나귀 항토끼 혈청 (1:200, Molecular Probes, Eugene, OR)으로 특이적으로 표지된 것으로 나타났다. Zeiss 5 라이브 듀오 레이저 스캐닝 동일초점현미경(live duo laser scanning confocal microscope: RIO 이미징, Montpellier, France)에 의해 슬라이드에 장착된 샘플을 관찰하였다.
결과:
도 2에 도시된 바와 같이, 5HT-3 수용체는 스카파의 강글리온(Scarpa' ganglion: 도 2a)에서 발현된다. 모든 1차 전정 신경(화살표)는 5HT-3A 수용체로서 염색되었으며, 크기가 작은 것은 물론 큰 세포체(soma)들이 면역형광성이었다. 슈반세포와 내피세포는 표지되지 않았다. 전정 감각 상피세포에서 (도 2b-d), 5HT-3A 수용체는 감각 상피를 둘러싼 트랜지셔널 세포(큰 화살표) 및 몇가닥 안되는 섬유세포(화살표 머리부분)에 의해 특이적으로 발현되었다. 신경 필라멘트와 칼슘 결합 단백질을 이용한 공동 염색 (데이터는 나타내지 않음) 결과, 서로 다른 섬유들에 대해 매우 제한적인 발현이 일어난 것으로 나타났다.
실시예 3: 온단세트론의 복구 효과의 검정.
이 실시예는 전정 결손의 동물 모델에 있어서, 인간에서 관찰된 온단세트론, 그라니세트론, 트로피세트론 또는 팔로노세트론으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제의 전정 내기관에 미치는 복구 효과를 검정하기 위한 것이다. 이 실시예는 또한 이 과정과 연관된 생물학적 프로세스(보호/복구)를 측정하기 위한 것이다. 이것은 상기한 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제의 적용 하에 편측 및 양측 전정 결손의 두가지 모델 모두에 있어서 전정 결손과 조직학적 손상의 시간 경과를 비교함으로써 평가한다. 전정 결손의 이들 2 가지 서로 다른 동물 모델을 조합함으로써 편측 또는 양측 전정 결손 상태에서 상기 세로토닌 5-HT3 길항제를 이용한데 따른 장점을 측정할 수 있다. 본 발명자들이 아는 한, 이들은 포유동물 전정계에 초점을 맞춘 최초의 패러다임이다. 전정의 상기 세로토닌 5-HT3 길항제의 복구 효과와 관련된 생물학적 프로세스의 결정에 의해, 장래의 임상 검사에 사용될 치료창을 정의할 수 있다.
편측 전정 결손 (도 3-5)
상기 세로토닌 5-HT3 길항제의 복구 효과의 검정은, 흥분독소와, 후속적인 글루탐산 작용제를 귓바퀴에 투약하는 동안 전정 내기관에서 일어나는 전정 결손 두가지 모두의 도달 및 제거의 시간 경과를 분석함으로써 평가한다. 전정 내기관에, 카인산을 대량 투여하자 감각 기관의 신경망의 흥분독성 손상이 유도된다 (털 세포와 접촉하는 말단의 팽창 - Brugeaud 외, 2007). 흥분독성 병소의 팽창과 수축의 조직학적 연구는 광학현미경과 전자현미경을 이용하여 수행한다. 전정 결손의 거동 평가는 전정 기능의 특이적인 거동 검사를 이용하여 수행한다. 래트에 대해 개발된 패러다임 하에서, 카인산을 경고실 투여하면 이것을 내이로 확산시킬 수 있다. 대부분의 경우, 흥분독성 병소는 12 시간 후에 종결되며 2-3일 이내에 사라진다. 카인산 발작 1시간 후 상기 세로토닌 5-HT3 길항제를 복강 주사함으로써, 상기 세로토닌 5-HT3 길항제의 후속 투여 후 보호 여부를 조사하였다.
방법:
편측 전정 결손의 유도
글루타메이트 작용제(glutamatergic agonist)인 카인산(KA)을, 중이 내로 경고실 주사하고, 그 후 둥근창을 통해 이들을, 구심 신경 섬유에 대해 작용하는 내이(전정 및 달팽이관)로 확산시킨다. 이것은 전정 결손으로 이어지는, 병인학적으로 발생하는 흥분독성 상해를 모방한 것이다. 본 발명자들은 전정 결손의 거동 검사 및 유발된 병소의 조직학적 정량화를 이용하여 KA 주사 효과를 평가하였다.
온단세트론을 복강내로 (ip) 4 mg/kg 주사하였다 (도 3a).
KA 주사 1시간 후, 동물의 전정 거동을 검사 후 치료군에서 온단세트론을 주사하였다. 대조군 동물에게는 온단세트론을 주사하지 않았다. 이어서, 동물둘을 KA 주사 후, 2h, 6h, 24h 및 48h에 검사하였다. 온단세트론 치료 존재 및 부재하에서 KA 주사 후 2시간 및 24 시간 후에 조직학적 분석 및 형태측정 분석을 행하였다.
전정 결손의 거동 평가
전술한 바와 같이 전정 등급 점수를 평가하였다 (Brugeaud 외, 2007; Boadas-Vaello 외. 2005). 동물들을 정상 거동부터 최고 등급의 전정 결손까지 각각 0 내지 4 등급으로 점수매겼다. 1등급은 행동거지는 정상이 아니지만, 특이적인 전정 결손이 효과적으로 측정되지 않은 것이고; 2등급은 전정 결손이 약한 것으로 동정된 경우에 해당하고, 3등급은 결손이 확실히 동정된 것이다. 6가지 종류의 검사를 연속적으로 실시하여 점수를 매기고 전정 결손 등급을 합산하였다: 1 - 목을 뒤쪽으로 비정상적으로 간헐적으로 젖히는 것이 관찰된 경우, 고개를 상하로 끄덕이는 것; 2 - 동물이 엉덩이를 중심으로 무에서 강박적으로 스트레오형으로 원을 그리며 움직이는 것; 3 - 전정 장애를 반영하는 전형적인 뒷걸음질; 4 - 일반적으로 정상적인 앞발을 땅 쪽으로 쭉 뻗는 자세를 유도하며, 전정 결손이 최고일 때 몸통을 배쪽으로 말고 꼬리를 움켜쥐는 결과를 야기하는, 테일-행잉 리플렉스(tail-hanging reflex); 5 - 접촉-억제 반사는 일반적으로 동물로 하여금 서브파인(subpine) 위치에서 금속 그리드를 붙들고 있어서 등이 바닥에 닿을 때 다시 되돌아오게 하는 것이다; 바디 오리엔테이션 레퍼런셜이 결여된 전정 결손의 경우, 이러한 반사는 파괴되어, 동물이 반듯이 누운 자세로 동물이 그리드를 움켜쥔 채로 있는다; 6 - 동물들이 누운 자세로 떨어질 때, 다리로 착지하기 위해서는, 공중 반사가 필요하다; 전정 장애는 이러한 정상적인 역전을 손상시키며, 최고 수준의 결손은 동물로 하여금 발포 쿠션 위에서 40 cm 높이로부터 동물을 떨어뜨릴 경우 동물이 등으로 착지하는 결과를 초래한다. 전정 등급 점수는 매 경우마다 t0 점수의 백분율로서 표현하였다.
전정 병소의 조직학적 평가
감각 상패의 세미-씬(semi-thin) 섹션 제조. 본 발명자들은 다 자란 암컷 래트(Wistar; 200-220g; 각 처리군 당 n = 3)를 펜토바르비탈(0.4%)로 마취시켰다. 동물들에게 헤파린 PBS (0.01M)를 심장에 관류시킨 다음 고정 용액 (2% 파라포름알데히드, 2.5% 글루타르알데히드 1% 피크르산, 5% 수크로스) 을 투여하고 샘플을 후고정 시켰다. 전체 전정 기관 중에 내장된 전정 상피세포를 2% OsO4에 후고정하여, 탈수시킨 다음 Araldite에 내장하고, 1 ㎛ 두께의 섹션으로 절단하였다. Nanozoomer Slide Scanner (RIO 이미징, Montpellier, France)를 이용하여 슬라이드 상에 장착된 샘플들을 관찰 및 스캐닝하였다.
Nanozoomer Slide Scanner를 이용하여 얻은 세미-씬 섹션의 스캔 결과를 분석하였다. Metamorph software (Universal Imaging)를 이용하여 난원낭 내의 털세포를 정량하였다. 각각의 병소와 반대쪽 귀에 대해, 20 내지 25 ㎛ 거리로 이격된 3개의 부분들에 대해 각각 분석하였다. 그 결과, 대조군으로서 수집된 반대쪽 귀에 대해 서로 다른 3 마리 동물의 각 치료 결과 각 상피 당 400개의 세포가 계수되었다. 세포들을 1) 그 주변의 칼릭스(calyx)를 따라 배(pear) 모양의 세포가 관찰 된 경우 I형 털세포; 2) 핵이 높이 위치하는 길쭉한 세포가 관찰 된 경우 II형 털 세포; 3) 세포 주변의 팽창된 시냅스 말단이 그의 형상에 기초한 세포 유형을 결정하는 것을 방해할 때, 배 모양 세포 주변에서 칼릭스가 보이지 않을 때, 길쭉한 세포의 핵이 낮은 곳에 위치할 때, 결정되지 않은 털 세포; 4) 상피의 기저부분을 형성하는 지지 세포로 분류하였다. 통계적 차이를 조사하기 위해 ANOVA를 이용한 다음 Tukey Test에 의해 각 처리군 간의 차이점을 비교하였다.
결과:
경고실 카인산 주사 후, 래트들은 강한 흥분독성 유발현 전정 결손을 나타냈으며 이는 48 시간 경과 후 점차 감소하였다 (도 3b). 감소된 전정 결손의 시간 경과는 동물들을 온단세트론으로 처리한 경우 변경되어, 전정 결손이 24 시간 경에 유의적으로 감소하였다 (*p=0,022; Mann Whitney 테스트; n≥8). 이어서, 처리군과 미처리군 양쪽 동물 모두가 내인성 보상 메카니즘으로 인해 유사한, 전정 결손 수준으로 회복되었다.
도 4a에 도시된 바와 같이, KA는 이것을 경고실 주사한 지 2 시간 후 감강 상피에서 전정 구심성의 대형 흥분독성 병소를 유발한다 (도 4a). 반대층의 병소가 없는 귀와 비교하자 (도 4c), 전형적인 I형 칼릭스형 및 II형 단추형 신경 말단 대신 털 세포를 따라 커다랗게 시냅스 말단이 팽창된 것이관찰되었다. 병소 24 시간 후 온단세트론 존재 (도 4b) 및 부재 (도 4d) 하에서, 칼릭스와 단추 모양의 말단들이 관찰되었다. 광자현미경 수준에서, 온단세트론은 이들 "새로 형성된(neo-formed)" 시냅스 말단의 성숙화를 강화시키는 것으로 보였다.
도 5에 도시된 바와 같이, 형태측정학적 분석에 의하면 KA의 경고실 주사에 의해 털 또는 지지 세포의 손실은 유도되지 않았다. 이와 반대로, 칼릭스 모양으로 둘러싸인 몇몇 I형 털 세포들은 KA에 의해 크게 그리고 유의적으로 감소되었으며 (P < 0.001) 이는 결정되지 않은 털 세포들의 수가 증가된 것으로부터 확인되는 바와 같다 (P < 0.01). 흥분독소를 주사하고 24시간 경과 후, 새로 동정된 I형 털 세포의 수는 유의적으로 증가하였지만 (p<0.01), 결정되지 않은 털 세포의 수는 유의적으로 감소하지 않았다. 이 결과는 흥분독소에 의한 손상 후 시냅스 말단의 복구 능력을 입증하는 것이다. 온단세트론 치료의 경우에도, 본 발명자들은 KA 주입 24 시간 후 I형 털 세포의 수가 유의적으로 증가한 것을 관찰하였다 (P<0.01). 더욱 흥미로운 것은, 결정되지 않은 털 세포의 수가 온단세트론 처리에 의해 유의적으로 감소하였다는 것으로 (P<0.01), 이것은 흥분독성에 의해 손상된 시냅스 말단에 대한 보호 및/또는 복구 용이화를 반영하는 것이다.
카인산염-유발형 전정 결손이 온단세트론 치료에 의해 유의적으로 감소하였다(흥분독소 발작 후 24 시간)는 본 발명의 거동 관찰 결과는, 처리된 래트에 있어서 회복 프로세스의 강화 또는 병소 확장의 예방으로 풀이될 수 있다. 어떠한 경우에서드, 온단세트론으로 처리된 동물에서 관찰된 보다 양호한 전정 상태는 전정 기능의 보다 우수한 효과에 의해 지지되는 것으로 추정될 수 있다. 조직학적 관찰 결과는, 털세포의 브랜칭 패턴이 처리된 동물에서 더 잘 보호되거나 더 잘 복구된다는 이러한 아이디어를 뒷받침해준다.
양측성 전정 결손 (도 6)
상기 세로토닌 5-HT3 길항제의 복구 효과의 검정은, 양측성 전정 결손 동물 모델에 대하여, 두 군데 모두의 흥분독소 병소의 도달 및 제거의 시간 경과를 분석하여 니트릴 (IP 주사 - Seoane 외, J. Comp. Neurol. 2001, 439:385-399)을 이용한 중독에 이은 전정 결손을 분석함으로써 수행하기도 한다. 니트릴은 대사된 후, 3일 이내에 급속히, 내이독성/흥분독성 손상을 유발하여 전정 결손이 동정될 수 있다. 여러가지 스케쥴에 따라 상기 세로토닌 5-HT3 길항제에 의한 보호 여부를 평가한다 (만성 중독 개시무렵; 24시간 후 및 48 시간 후).
방법:
IDPN (1g/kg; ip)은 전정 감각 상피의 파괴를 통해 양측성 및 영구적인 전정 손상을 유발한다. 이 점진적인 손상은 72 시간 후 최고조에 이른다. 본 발명자들은 전정 결손의 거동 검사를 이용하여 IDPN 주사 효과를 평가하였다. 본 발명자들은 온단세트론의 전정 보호 잠재능을 측정하기 위해, IDPN 주사 후에 일어나는 손상 진행의 시간 경과를 통해 온단세트론의 1회 또는 2회 주사시 보호 효과를 평가하였다. 각각의 온단세트론 투여량을 복강 (ip)으로 4 mg/kg의 양으로 주사하였다.
본 발명자들은 다음의 4가지 패러다임을 이용하였다 (도 6a):
a. 온단세트론 (1회) 및 IDPN의 동시 투여.
b. IDPN 주사 24 시간 후 온단세트론 (1회) 주사.
c. IDPN 주사 48 시간 후 온단세트론 (1회) 주사.
d. IDPN 주사 24시간 및 48 시간 후 온단세트론 (2회) 주사.
IDPN 주사 후 6, 24, 30, 48, 54, 72 및 96 시간 경과 후에 거동 검사를 수행하였다.
결과:
전정 결손의 증가 시간 경과는 동물에게 온단세트론과 IDPN을 동시에 투여한 경우 유의적으로 변하지 않는다(p= 0,05 Mann Whitney 검사; n≥5) (도 6b).
전정 결손의 증가 시간 경과는 동물에게 IDPN을 주사한지 24시간 후에 온단세트론을 투여한 경우 유의적으로 변하지 않는다 (p≤ 0,05 Mann Whitney 검사; n≥7) (도 6c).
전정 결손의 증가 시간 경과는 동물에게 IDPN을 주사한지 24시간 후에 온단세트론을 투여한 경우 유의적으로 변하지 않는다 (p≤ 0,05 Mann Whitney 검사; n≥6) (도 6d).
동물에게 IDPN을 주사한지 24시간 및 48 시간 후에 온단세트론을 투여하였다 (2회). 거동 검사 결과 54시간 째에 전정 결손 의 증가 시간 경과에 유의적인 변화가 나타났다 (p≤ 0,05 Mann Whitney 검사; n≥7). 24시간 후 및 48 시간 후에 온단세트론으로 처리된 동물들은 2차 온단세트론 주사 후 제54시간에 전정 결손이 훨씬 덜 심각하였다 (도 6e).
니트릴에 의해 유발된 전정 결손이 온단세트론 처리로 인하여 유의적으로 감소한다는 본 발명의 거동 관찰 결과는, 처리된 래트에 있어서 회복 과정의 증강이라기 보다는, 병소의 확장이 조기 방지된 것으로 해석되리 수 있다. 실제로, 니트릴은 털 세포들을 3일 이내에 사멸시키기 때문에, 카인산염-처리된 동물들에서 발생하는 것으로 추정되는 신경 구심과의 재연관성이 방지된다. 어떤 경우든, 온단세트론으로 처리된 동물에서 관찰된 보다 양호한 전정 상태는 보다 우수한 전정 기능의 효능에 의해 지지되는 것으로 추정할 수 있다. 장래의 조직학적 조사는 털세포의 브랜칭 패턴이 처리된 동물에서의 니트릴 발작으로부터 24시간-48시간에 더 잘 보존되는지를 측정하는 것을 가능케 할 것이다.
실시예 4: 온단세트론을 함유하는 경비 투여용 조성물의 예.
Figure pct00004
온단세트론 베이스를 함유하는 용액의 안정성
온단세트론 베이스 약 8 mg/ml를 함유하는 용액은 25℃에서 1 개월, 4℃에서 1개월 보관한 후에도 생리적으로 안정한 것으로 밝혀졌다.
용액의 화학적 안정성 역시도 평가하였다:
Figure pct00005
이러한 관찰 결과는 온단세트론의 유의적인 화학적 분해가 pH 변화와 무관함을 보여주는 것이다. 침전은 전혀 관찰되지 않았다. 구연산염 완충액을 이용하여 pH를 안정화시킬 수 있다.
참고문헌
본 발명을 통해, 본 발명이 속한 기술 분야의 다양한 종래 기술이 참조 설명되었다. 이들 참고문헌의 개시 내용은 모두 본 발명에 참조로 통합된다.
Figure pct00006

Claims (10)

  1. 병소성 전정 질환의 치료에 사용되기 위한 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제는 소형 유기 분자, 항체 및 압타머로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제.
  3. 제2항에 있어서, 상기 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제는 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00007

    [식 중
    R1은 C3 -7 시클로알킬-(C1 -4) 알킬기 또는 C3 -10 알키닐기를 나타내고; 및 R2, R3 및 R4기들 중 하나는 수소 원자 또는 C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C2 -6 알케닐 또는 페닐-(C1 -3) 알킬기이며 나머지 두 개의 기들은 각각 같거나 다를 수 있고, 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기를 나타낸다]; 및 생리적으로 허용가능한 그의 염, 유리산 형태, 유리염기 형태 및 용매화합물인 것인 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제.
  4. 제2항에 있어서, 상기 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제는 온단세트론, 팔로노세트론, 트로피세트론, 레리세트론, 알로세트론, 그라니세트론, 돌라세트론, 베르네세트론, 라모세트론, 아자세트론, 이타세트론, 자코프라이드 및 실란세트론으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제.
  5. 제4항에 있어서, 상기 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제는 온단세트론인 것인 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제.
  6. 병소성 전정 질환을 치료하는데 사용되기 위한 세로토닌 5-HT3 수용체 유전자 발현 억제제.
  7. 제6항에 있어서, 상기 세로토닌 5-HT3 수용체 유전자 발현 억제제는 RNA 또는 DNA 분자, 소형 억제 RNAs(siRNAs) 및 리보자임으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 세로토닌 5-HT3 수용체 유전자 발현 억제제.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 기재된 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제 또는 제6항 또는 제7항에 기재된 세로토닌 5-HT3 수용체 유전자 발현 억제제에 있어서, 상기 전정 결손은 전정 신경염, 바이러스성 신경세포염, 미로염, 바이러스성 내림프 미로염, 약물 유발성 내이독성, 메니에르씨병, 내림프 수종, 병소성 전정 결손이 수반된 두부 외상, 미로성 울혈, 만성 또는 급성 미로 감염, 혈청 미로염, 기압장애염, 자가면역성 내이 질환, 노인성 전정질환, 및 독성 전정 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 기재된 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제 또는 제6항 또는 제7항에 기재된 세로토닌 5-HT3 수용체 유전자 발현 억제제.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제는 경비 경로로 투여되는 것인, 병소성 전정 질환을 치료하는데 사용되기 위한 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 기재된 병소성 전정 질환을 치료하는데 사용되기 위한 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제를 경비 투여하기 위한 장치.
KR1020117030537A 2009-05-20 2010-05-20 병소성 전정 질환을 치료하기 위한 세로토닌 5-ｈｔ3 수용체 길항제의 용도 KR101779991B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09305464.1 2009-05-20
EP09305464.1A EP2253316B1 (en) 2009-05-20 2009-05-20 Serotonin 5-HT3 receptor antagonists for use in the treatment or prevention of an inner ear pathology with vestibular deficits
EP09305996.2 2009-10-21
EP09305996 2009-10-21
PCT/EP2010/056953 WO2010133663A1 (en) 2009-05-20 2010-05-20 Serotonin 5-ht3 receptor antagonists for use in the treatment of lesional vestibular disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20120055495A true KR20120055495A (ko) 2012-05-31
KR101779991B1 KR101779991B1 (ko) 2017-09-19

Family

ID=42299223

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117030537A KR101779991B1 (ko) 2009-05-20 2010-05-20 병소성 전정 질환을 치료하기 위한 세로토닌 5-ｈｔ3 수용체 길항제의 용도

Country Status (19)

Country Link
US (1) US8580730B2 (ko)
EP (1) EP2432467B1 (ko)
JP (2) JP5955767B2 (ko)
KR (1) KR101779991B1 (ko)
CN (1) CN102458400B (ko)
CA (1) CA2761762C (ko)
CY (1) CY1120661T1 (ko)
DK (1) DK2432467T3 (ko)
ES (1) ES2664599T3 (ko)
HR (1) HRP20180531T1 (ko)
HU (1) HUE037300T2 (ko)
IL (1) IL216258A (ko)
LT (1) LT2432467T (ko)
PL (1) PL2432467T3 (ko)
PT (1) PT2432467T (ko)
RU (1) RU2608458C2 (ko)
SI (1) SI2432467T1 (ko)
SM (1) SMT201800184T1 (ko)
WO (1) WO2010133663A1 (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015073789A1 (en) * 2013-11-14 2015-05-21 Insys Pharma, Inc. Ondansetron sublingual spray formulation
WO2016161309A1 (en) 2015-04-01 2016-10-06 Colorado State University Research Foundation Optimized cancer stem cell vaccines
RS62226B1 (sr) * 2015-05-18 2021-09-30 Sensorion Azasetron za upotrebu u lečenju gubitka sluha
US10172833B2 (en) 2015-08-11 2019-01-08 Insys Development Company, Inc. Sublingual ondansetron spray
NZ747201A (en) 2016-04-14 2023-02-24 Sensorion (+)-azasetron for use in the treatment of ear disorders
AU2017248618B2 (en) * 2016-04-14 2023-02-09 Sensorion (+)-azasetron for use in the treatment of ear disorders
JP2019210240A (ja) * 2018-06-04 2019-12-12 学校法人慶應義塾 衝動抑制薬のスクリーニング方法、及び衝動抑制薬
KR102514860B1 (ko) 2020-12-01 2023-03-29 한국과학기술연구원 5-ht7 세로토닌 수용체 활성 저해용 바이페닐 피롤리딘 및 바이페닐 다이하이드로이미다졸 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물
US11986464B2 (en) * 2021-04-30 2024-05-21 University Of Kentucky Research Foundation 5HT3R antagonist for use in treating aneurysms and cardiovascular risk
WO2023190707A1 (ja) * 2022-03-30 2023-10-05 国立大学法人大阪大学 感音難聴の予防または治療用組成物

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2919292A1 (de) 1979-05-12 1980-11-20 Bayer Ag Substituierte harnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als pflanzenbakterizide
GB2100259B (en) 1981-06-13 1984-10-31 Merrell Toraude & Co Treatment of migraine with tropyl benzoate derivatives
NL8202031A (nl) 1982-05-17 1983-12-16 Stork Pmt Inrichting voor het verwijderen der ingewanden van geslacht gevogelte.
FI74707C (fi) 1982-06-29 1988-03-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkylenoeverbryggade piperidylestrar eller -amider av bicykliska karboxylsyror.
FR2529548A1 (fr) 1982-07-02 1984-01-06 Delalande Sa Nouveaux derives de l'amino-3 quinuclidine, leur procede et leur application en therapeutique
JPS5936675A (ja) 1982-07-13 1984-02-28 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト 二環性複素環式カルボン酸アザビシクロアルキルエステルまたはアミド
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4695578A (en) 1984-01-25 1987-09-22 Glaxo Group Limited 1,2,3,9-tetrahydro-3-imidazol-1-ylmethyl-4H-carbazol-4-ones, composition containing them, and method of using them to treat neuronal 5HT function disturbances
KR920003064B1 (ko) 1984-01-25 1992-04-13 글락소 그룹 리미티드 헤테로시클릭 화합물의 제조방법
US4808624A (en) 1984-06-28 1989-02-28 Bristol-Myers Company Pharmacologically active substituted benzamides
EP0498466B1 (en) 1985-04-27 2002-07-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Indazole-3-carboxamide and -3-carboxylic acid derivatives
EP0247266B1 (en) 1986-01-07 1993-03-10 Beecham Group Plc Indole derivatives having an azabicyclic side chain, process for their preparation, intermediates, and pharmaceutical compositions
DE3771376D1 (de) 1986-03-17 1991-08-22 Glaxo Group Ltd Indol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
US4772459A (en) 1986-09-09 1988-09-20 Erbamont, Inc. Method for controlling emesis caused by chemotherapeutic agents and antiemetic agents useful therein
ZA878096B (en) 1986-11-03 1988-04-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Esters of hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2h-quinolizin-3(4h)-one and related compounds
US4906755A (en) 1986-11-03 1990-03-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Esters of hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2H-quinolizin-3-(4H)-one and related compounds
GR871809B (en) 1986-11-28 1988-03-07 Glaxo Group Ltd Process for the preparation of tricyclic ketones
DE3885357T2 (de) 1987-06-29 1994-03-24 Duphar Int Res Anellierte Indolderivate.
GB8718345D0 (en) 1987-08-03 1987-09-09 Fordonal Sa N-substituted benzamides
US5360800A (en) 1987-09-03 1994-11-01 Glaxo Group Limited Tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-one derivatives
PH25493A (en) 1987-09-03 1991-07-24 Glaxo Group Ltd 2,3,4,5-tetrahydro-2-£(imidazol-(or-5)-yl)methyl-ih-pyrido£4,3-b|indol-1-ones , derivatives having 5-ht antagonist activity 3
ZA886585B (en) 1987-09-08 1990-05-30 Lilly Co Eli Specific 5-ht,antagonists
IT1231413B (it) 1987-09-23 1991-12-04 Angeli Inst Spa Derivati dell'acido benzimidazolin-2-osso-1-carbossilico utili come antagonisti dei recettori 5-ht
CA1304082C (en) 1987-10-22 1992-06-23 Tetsuya Tahara Benzoxazine compounds and pharmaceutical use thereof
GB8808433D0 (en) 1988-04-11 1988-05-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US4863921A (en) 1988-04-27 1989-09-05 Rorer Pharmaceutical Corporation Dibenzofurancarboxamides and their pharmaceutical compositions and methods
US5017573A (en) 1988-07-29 1991-05-21 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Indazole-3-carboxylic acid derivatives
CA1336906C (en) 1988-08-02 1995-09-05 Peter Charles North Lactam derivatives
US5008272A (en) 1988-08-15 1991-04-16 Glaxo Group Limited Lactam derivatives
ATE144511T1 (de) 1989-02-02 1996-11-15 Yamanouchi Pharma Co Ltd Tetrahydrobenzimidazol-derivate
US4914207A (en) 1989-05-09 1990-04-03 Pfizer Inc. Arylthiazolylimidazoles
US4963689A (en) 1989-05-19 1990-10-16 Pfizer Inc. Heterocyclicguanidines as 5HT3 antagonists
ZA909529B (en) 1989-11-28 1992-08-26 Syntex Inc New tricyclic compounds
US5225407A (en) 1990-02-22 1993-07-06 Glaxo Group Limited 5-HT3 receptor antagonists for the treatment of autism
US5256665A (en) 1991-05-10 1993-10-26 Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos, S.A. Process for preparing new 2-piperazinylbenzimidazole
AU7707994A (en) 1993-09-30 1995-04-18 Tokyo Tanabe Company Limited Indoline derivative and 5-ht3 receptor antagonist containing the same as active ingredient
GB9423511D0 (en) * 1994-11-22 1995-01-11 Glaxo Wellcome Inc Compositions
JP3702318B2 (ja) 1996-02-09 2005-10-05 日本電池株式会社 非水電解質電池用電極及びその電極を用いた非水電解質電池
US6506559B1 (en) 1997-12-23 2003-01-14 Carnegie Institute Of Washington Genetic inhibition by double-stranded RNA
AUPP249298A0 (en) 1998-03-20 1998-04-23 Ag-Gene Australia Limited Synthetic genes and genetic constructs comprising same I
US6566131B1 (en) 2000-10-04 2003-05-20 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of Smad6 expression
US6410323B1 (en) 1999-08-31 2002-06-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of human Rho family gene expression
US6107091A (en) 1998-12-03 2000-08-22 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of G-alpha-16 expression
US5981732A (en) 1998-12-04 1999-11-09 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of G-alpha-13 expression
US6046321A (en) 1999-04-09 2000-04-04 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of G-alpha-i1 expression
GB9927444D0 (en) 1999-11-19 2000-01-19 Cancer Res Campaign Tech Inhibiting gene expression
EP1272630A2 (en) 2000-03-16 2003-01-08 Genetica, Inc. Methods and compositions for rna interference
GB0009914D0 (en) * 2000-04-20 2000-06-07 Metris Therapeutics Limited Device
US6365354B1 (en) 2000-07-31 2002-04-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of lysophospholipase I expression
US6566135B1 (en) 2000-10-04 2003-05-20 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of caspase 6 expression
US20030044356A1 (en) 2001-04-20 2003-03-06 Jin Auh Composition for nasal solution sprays having effective component of 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-one)
AU2003210610B2 (en) 2002-01-18 2007-11-29 Aryx Therapeutics 5-HT3 receptor antagonists and methods of use
GB0213869D0 (en) * 2002-06-17 2002-07-31 Arakis Ltd The treatment of pain
CN1498613A (zh) * 2002-11-07 2004-05-26 北京东方凯恩医药科技有限公司 5－ht3受体拮抗剂鼻粘膜喷雾给药组合物及其用途
AU2004204827B2 (en) * 2003-01-13 2006-06-29 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Method of treating nausea, vomiting, retching or any combination thereof
TWI355936B (en) 2003-02-18 2012-01-11 Helsinn Healthcare Sa Uses of palonosetron hydrochloride
US20040204466A1 (en) * 2003-04-14 2004-10-14 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Ltd. Treatment of bronchial asthma using 5-HT3 receptor antagonists
US20070259933A1 (en) 2006-05-04 2007-11-08 Xenoport, Inc. Compositions, dosage forms and methods of treating emesis
US20070265329A1 (en) 2006-05-12 2007-11-15 Devang Shah T Methods for the prevention of acute and delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV)
EP2725035A1 (en) * 2007-10-02 2014-04-30 Avaxia Biologics, Inc. Antibody therapy for use in the digestive tract

Also Published As

Publication number Publication date
IL216258A (en) 2017-01-31
DK2432467T3 (en) 2018-04-16
WO2010133663A1 (en) 2010-11-25
CN102458400A (zh) 2012-05-16
CA2761762C (en) 2018-09-04
CA2761762A1 (en) 2010-11-25
SI2432467T1 (en) 2018-06-29
US20120064094A1 (en) 2012-03-15
HUE037300T2 (hu) 2018-08-28
IL216258A0 (en) 2012-01-31
HRP20180531T1 (hr) 2018-06-01
ES2664599T3 (es) 2018-04-20
PT2432467T (pt) 2018-04-04
RU2608458C2 (ru) 2017-01-18
LT2432467T (lt) 2018-04-10
RU2011151834A (ru) 2013-06-27
EP2432467B1 (en) 2018-02-21
CY1120661T1 (el) 2019-12-11
JP2015107995A (ja) 2015-06-11
SMT201800184T1 (it) 2018-05-02
EP2432467A1 (en) 2012-03-28
US8580730B2 (en) 2013-11-12
KR101779991B1 (ko) 2017-09-19
JP5992550B2 (ja) 2016-09-14
PL2432467T3 (pl) 2018-07-31
JP2012527430A (ja) 2012-11-08
JP5955767B2 (ja) 2016-07-20
CN102458400B (zh) 2014-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20120055495A (ko) 병소성 전정 질환을 치료하기 위한 세로토닌 5-ｈｔ3 수용체 길항제의 용도
Dalmau et al. Autoantibodies to synaptic receptors and neuronal cell surface proteins in autoimmune diseases of the central nervous system
Zhang et al. Calcitonin gene-related peptide facilitates sensitization of the vestibular nucleus in a rat model of chronic migraine
ES2385924T3 (es) Inhibidores de la actividad de CXCR4 para su uso en el tratamiento de trastornos oculares
US8592482B2 (en) CCR3 inhibition for ocular angiogenesis and macular degeneration
US20090004207A1 (en) Methods and Compositions for Inhibiting Pathological Angiogenesis in the Eye
US10016424B2 (en) Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of epilepsy
WO2011159762A1 (en) Methods of limiting microvascular damage following acute myocardial ischemia
EP3096781B1 (en) Agents for use in the treatment of retinal inflammation
US20210163955A1 (en) Endomucin inhibitor as an anti-angiogenic agent
Shen et al. AUY922 induces retinal toxicity through attenuating TRPM1
Sekar et al. Impairing Gasdermin D-mediated pyroptosis is protective against retinal degeneration
Durham CGRP receptor antagonists: a new choice for acute treatment of migraine?
US20150010562A1 (en) Pulmonary hypertension
JP2008542385A (ja) 神経損傷の抑制
WO2008007131A2 (en) Treatment for demyelinating disease
EP2253316A1 (en) serotonin 5-HT3 receptor antagonists for use in the treatment or prevention of vestibular deficits
US20210046002A1 (en) Amelioration of autoimmune uveitis through blockade of csf1r
US20070082865A1 (en) Compositions and methods for treatment of airway hypersecretion
Mason Sites of CGRP action in light aversive behavior: implications for migraine
Factor-α Basic Sciences

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20111220

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
A201 Request for examination
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20150512

Comment text: Request for Examination of Application

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20170126

Patent event code: PE09021S01D

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

Patent event code: PE07011S01D

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event date: 20170728

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 20170913

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 20170914

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration
PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20220902

Start annual number: 6

End annual number: 6

PC1903 Unpaid annual fee

Termination category: Default of registration fee

Termination date: 20240624