JP2019210240A - 衝動抑制薬のスクリーニング方法、及び衝動抑制薬 - Google Patents
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Abstract
【課題】衝動的選択の異常亢進を抑制する薬剤のスクリーニング方法、及び衝動抑制薬を提供することを課題とする。【解決手段】セロトニン受容体５−ＨＴ３アンタゴニストを有効成分とする衝動抑制薬。遅延報酬課題を確立したマウスに、候補薬物を投与し、時間割引率を求めることによって衝動抑制効果を判断する、衝動抑制薬のスクリーニング方法。【選択図】図４
Description
薬物依存、病的賭博、注意欠陥多動性障害などの精神疾患に共通して見られる衝動的選択の異常亢進を抑制する薬剤のスクリーニング方法、及び衝動抑制薬に関する。
我々は、日常生活において、報酬の多寡と、報酬が得られるまでの時間を勘案して、様々な行動を選択している。すぐにもらえる小さい報酬か、将来もらえる大きい報酬かを選択できる場合、衝動性が高いほど、時間的に後でもらえる大きな報酬を割り引いて認識する傾向があり、すぐにもらえる小さい報酬を選択すると言われている。
衝動的選択とは、「遅延される大きな報酬よりもすぐに得られる小さな報酬を選択すること」と定義されている（非特許文献１）。衝動的選択の異常亢進は、薬物依存（非特許文献２）、病的賭博（非特許文献３）、注意欠陥多動性障害（非特許文献４）、肥満（非特許文献５）などに見られる症状である。しかしながら、その病態メカニズムは未解明であり、有効な治療薬も確立されていない。
厚生労働省のギャンブル依存症の実体を調査するための２０１７年度の面接調査の中間報告によれば、ギャンブル依存症の疑いのある人は３２０万人と推定されている。したがって、薬物依存など他の依存症や、注意欠陥多動性障害等を合わせると、衝動的選択の異常亢進が見られる症例はかなりの数に上るものと考えられる。
衝動的選択を研究するための評価系として、時間割引率を算出する評価系がある。現在の報酬と将来の報酬を比較した際に、将来の報酬価値は、遅延、すなわち時間によって割引されると考えられる。時間割引率は、将来の報酬価値の時間による価値の目減り、すなわち時間によって割引かれる程度を示す。マウスなどの小動物を用いて実験的に評価する場合には、給餌量の違いなどによる遅延報酬課題を提示し、遅延される大きな報酬を選択するか、すぐに得られる小さな報酬を選択するかで衝動的選択を評価することができる。
衝動的選択については種々の研究がされているものの、神経化学的な観点ではセロトニン神経系の関与が示唆されているにすぎない（非特許文献６〜９）。衝動的選択の異常亢進の病態メカニズムは未だ解明されておらず、衝動的選択の異常亢進を抑制する薬剤については今まで報告されていない。
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上述のように、衝動的選択の異常亢進がいくつかの衝動性亢進関連疾患の症状としてみられるにも関わらず、その病態メカニズムは未解明であり、抑制する薬剤は開発されていない。本発明は、衝動的選択を抑制する薬剤を提供することを課題とする。また、衝動的選択を評価する系を確立し、新たな薬剤を開発するためのスクリーニング系を提供することを課題とする。
本発明は、以下の衝動抑制薬、衝動抑制薬のスクリーニング方法に関する。
（１）セロトニン受容体５−ＨＴ３アンタゴニストを有効成分とする衝動抑制薬。
（２）前記セロトニン受容体５−ＨＴ３アンタゴニストが、グラニセトロン、又はオンダンセトロンである（１）記載の衝動抑制薬。
（３）単回投与であることを特徴とする（１）、又は（２）記載の衝動抑制薬。
（４）衝動抑制薬のスクリーニング方法であって、遅延報酬課題を確立した実験動物に、候補薬物を投与し時間割引率を求めることによって衝動抑制効果を判断する衝動抑制薬のスクリーニング方法。
（１）セロトニン受容体５−ＨＴ３アンタゴニストを有効成分とする衝動抑制薬。
（２）前記セロトニン受容体５−ＨＴ３アンタゴニストが、グラニセトロン、又はオンダンセトロンである（１）記載の衝動抑制薬。
（３）単回投与であることを特徴とする（１）、又は（２）記載の衝動抑制薬。
（４）衝動抑制薬のスクリーニング方法であって、遅延報酬課題を確立した実験動物に、候補薬物を投与し時間割引率を求めることによって衝動抑制効果を判断する衝動抑制薬のスクリーニング方法。
以下にデータを示しながら詳細に説明するが、本発明者らはセロトニン受容体５−ＨＴ３のアンタゴニストであるグラニセトロン、及びオンダンセトロン（特許文献１、２）が、衝動的選択に対して効果を有することを見出した。２種のアンタゴニストで効果が得られたことから、セロトニン受容体５−ＨＴ３に拮抗的に作用する薬剤であれば、どのような薬剤であっても効果があるものと考えられる。
グラニセトロン、オンダンセトロン以外の公知の５−ＨＴ３アンタゴニストとしては、レンザプリド、アロセトロン、メマンチン、メトクロプラミド、パロノセトロン、ラモセトロン、アザセトロン、ミルタザピン、インジセトロンなどが挙げられる。また、今後開発される５−ＨＴ３に拮抗的に作用する化合物を使用できることも言うまでもない。
ここで用いたグラニセトロン、オンダンセトロンをはじめとするセロトニン受容体５−ＨＴ３アンタゴニストは、従来から悪心、嘔吐などの消化器機能異常に効果があり、特に抗がん剤等による薬物性嘔吐の予防、及び治療に用いられている。したがって、医薬品としての安全性は十分確立している薬剤である。
医薬として使用する場合には、上述のセロトニン受容体５−ＨＴ３アンタゴニストを有効成分として、適当な賦形剤、添加物とブレンドし錠剤として用いてもよいし、ｐＨ調整剤、等張化剤と混合して注射剤として使用してもよい。また、各薬剤においてすでに安全性が確認されている薬剤については、その容量を超えない範囲で使用することができる。また、以下に述べるマウスの実験結果では、単回投与で効果があることが示されていることから、単回投与で用いてもよいが、継続して使用することも可能である。
（Ｉ）評価系の確立
（１）トレーニング方法
衝動的選択の異常亢進に関する病態メカニズムを解明するためには、遺伝的背景が解析され、多くの実験に多用されているマウスを用いて解析することが好ましい。そこで、遺伝子改変マウスの遺伝的背景として最も使用されている系統であるＣ５７ＢＬ／６を用いることにした。しかし、今までにＣ５７ＢＬ／６を用いて衝動的選択を解析した例は報告されていないことから、最初に遅延報酬課題を用いた衝動的選択の評価方法を確立した。
（１）トレーニング方法
衝動的選択の異常亢進に関する病態メカニズムを解明するためには、遺伝的背景が解析され、多くの実験に多用されているマウスを用いて解析することが好ましい。そこで、遺伝子改変マウスの遺伝的背景として最も使用されている系統であるＣ５７ＢＬ／６を用いることにした。しかし、今までにＣ５７ＢＬ／６を用いて衝動的選択を解析した例は報告されていないことから、最初に遅延報酬課題を用いた衝動的選択の評価方法を確立した。
マウスには、遅延なく小報酬を得ることができる選択と、任意の遅延後に大報酬を得ることができる選択を用意し、遅延後に大報酬を選択した選択率を出すという方法で衝動的選択を評価する方法を採った。
具体的には、７週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウスをオリエンタル酵母工業株式会社より購入し、１２時間の明暗サイクル、２２℃の温度条件下で、１匹ずつ個別のケージで飼育した。８週齢より報酬となる餌を得るための動機づけのために摂食制限を開始したが、体重が通常飼育マウスの８５％以下にならないように調節した。また、水は自由摂取させた。マウスには毎日の行動課題の後に、通常飼育用の餌を与えた。
行動課題は９ホールオペラント装置（Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅ Ｉｎｃ．製）を用いて行った。チャンバーの壁には９つの穴があるが、中央に位置する３つの穴のみにアクセスできるように、両側３つずつ、計６つの穴は塞いで使用した。穴とは反対側の壁に餌箱が、その上部にハウスライトが設置されている。穴の内部にはＬＥＤライトが装備されており、光刺激に反応して、穴に鼻入れ（ｎｏｓｅ−ｐｏｋｅ）することによって餌がもらえることをマウスに学習させた。装置は、ＭＥＤ−ＰＣ言語を用いたプログラムによって制御した。
９匹のマウスを用いて遅延報酬課題を確立した。トレーニングは５段階に分けて行い、光った穴に鼻入れすることで餌が得られるということと、テスト課題の流れを学習させた。
第１段階のトレーニングで、穴に鼻入れをすることで餌を得ることができるということを学習させた。ハウスライトを消灯することを試行の開始とし、同時に３つの穴のライト全てを点灯する。３０秒以内にいずれかの穴に鼻入れをすれば、ペレットディスペンサーから１粒の餌が出る。試行間間隔（Ｉｎｔｅｒ−ｔｒｉａｌ ｉｎｔｅｒｖａｌ、ＩＴＩ）は３０秒であり、ＩＴＩの間は、ハウスライトが点灯し、穴のライトは消灯する。ＩＴＩ後に自動的に次の試行が開始する。各セッションは１日あたり５０試行とし、１回のセッションで３０回以上鼻入れを達成できたら次のトレーニングに進ませた。
第２段階のトレーニングは、３つの穴のうち、中央の１つの穴のみが点灯し、光った穴に鼻入れをすれば餌が得られるという以外は全て第１段階のトレーニングと同様である。マウスが１セッションあたり、３０回以上中央の穴に鼻入れを達成できたら次のトレーニング段階に進ませた。
第３段階のトレーニングは、第２段階と同じ課題であるが、マウスが３０秒以内に中央の穴に鼻入れしない、あるいは光っていない穴に鼻入れをすると罰として、５秒間ハウスライトが点灯し、その間マウスがどのような反応をしても無視するという待機時間の負荷を与えた。第３段階も、１回のセッションで３０回以上中央の穴に鼻入れを達成できたら、次のトレーニング段階に進ませた。
第４段階のトレーニングは、光った中央の穴に鼻入れをすると、左右どちらかの穴がランダムに光り、光った穴に鼻入れをすると１粒の餌がもらえるというトレーニングを行った。光った中央の穴への鼻入れは試行のスタートであることをマウスに学習させ、さらに両側の穴に注意を向けることを学習させた。マウスが１セッションあたり４０試行達成できたら、次の段階のトレーニングに進ませた。
第５段階のトレーニングは、マウスに報酬の大きさを認識させるトレーニングである。中央の光った穴への鼻入れが試行のスタートであり、次に両側の穴が光るが、片側の穴に鼻入れをすると１粒の餌が得られ、もう一方の穴に鼻入れをすると４粒の餌が得られる。このトレーニングは１０日間行い、テスト課題に進んだ。
（２）テスト課題の確立
先行する研究（非特許文献１０）に基づいて、Ｃ５７ＢＬ／６に最適な評価系を探索した。テスト課題は、１ブロック８試行で、５ブロック、４０試行からなっている（図１Ａ）。各ブロックの１試行目と２試行目は、Ｆｏｒｃｅｄ Ｃｈｏｉｃｅ（強制的選択）試行とした。具体的には１試行目では、中央の光った穴への鼻入れの後、一方の穴が光り、光った穴に鼻入れをすることによって遅延なしに１粒の餌（小報酬）が得られるようにした。２試行目では、もう一方の穴が光り、任意の遅延後に４粒の餌（大報酬）が得られるようにした。残りの６試行はＦｒｅｅ Ｃｈｏｉｃｅ（自由選択）試行であり、マウスが中央の光った穴へ鼻入れをすることによって、両側の穴が光る。１、２試行で認識させたように、一方の穴は遅延なしで小報酬、他方の穴は遅延後に大報酬を得られるように設定した（図１Ｂ）。ブロックが進むごとに大報酬を得るための遅延が増加していく遅延スケジュールを組んで実験を行った。
先行する研究（非特許文献１０）に基づいて、Ｃ５７ＢＬ／６に最適な評価系を探索した。テスト課題は、１ブロック８試行で、５ブロック、４０試行からなっている（図１Ａ）。各ブロックの１試行目と２試行目は、Ｆｏｒｃｅｄ Ｃｈｏｉｃｅ（強制的選択）試行とした。具体的には１試行目では、中央の光った穴への鼻入れの後、一方の穴が光り、光った穴に鼻入れをすることによって遅延なしに１粒の餌（小報酬）が得られるようにした。２試行目では、もう一方の穴が光り、任意の遅延後に４粒の餌（大報酬）が得られるようにした。残りの６試行はＦｒｅｅ Ｃｈｏｉｃｅ（自由選択）試行であり、マウスが中央の光った穴へ鼻入れをすることによって、両側の穴が光る。１、２試行で認識させたように、一方の穴は遅延なしで小報酬、他方の穴は遅延後に大報酬を得られるように設定した（図１Ｂ）。ブロックが進むごとに大報酬を得るための遅延が増加していく遅延スケジュールを組んで実験を行った。
遅延スケジュールとして以下の３つ用意し、３グループでテストを行った。
スケジュール１・・・０、０．５、1、２、４秒、 Ｎ＝６
スケジュール２・・・０、１、２、４、８秒、 Ｎ＝９
スケジュール３・・・０、２、４、８、１２秒、 Ｎ＝９
スケジュール１・・・０、０．５、1、２、４秒、 Ｎ＝６
スケジュール２・・・０、１、２、４、８秒、 Ｎ＝９
スケジュール３・・・０、２、４、８、１２秒、 Ｎ＝９
マウスはそれぞれのスケジュールで１０セッションずつテストを行った。自由選択試行の大報酬の選択率をブロックごとに計算し、衝動的選択の指標とみなした。試験の開始時の中央の穴への鼻入れの失敗は、「Ｎｏｎ−ｓｔａｒｔｅｄ−ｔｒｉａｌｓ」として、左右の穴への鼻入れの失敗は、「Ｏｍｉｓｓｉｏｎ」として記録した。これらは、餌を得るためのモチベーションの指標としてみなした。テスト課題は、１セッション／日、５セッション／週行い、各ブロックで、大報酬の選択率（大報酬の選択数／全ての選択数）×１００、Ｎｏｎ−ｓｔａｒｔｅｄ−ｔｒｉａｌｓ、Ｏｍｉｓｓｉｏｎの数の３つの指標を測定した。
（３）Ｃ５７ＢＬ／６に最適化した遅延報酬課題
上記３つの異なるスケジュールでテストした際の大報酬の選択率の変化を示す（図２（Ａ））。マウスをスケジュール1（０、０．５、１、２、４秒）でテストすると、遅延が増加するにつれて、大報酬を選択する割合が減少する変化を示した。ブロック１の０秒の遅延では、大報酬の選択率が平均して９４％を示し、ブロック５の４秒遅延では大報酬の選択率は４２％を示した。反復測定分散分析によって、スケジュール１の大報酬の選択率は、遅延の増加によって有意に変化することが示された（Ｆ４，１２＝５．６７８、ｐ＝０．００８）。
上記３つの異なるスケジュールでテストした際の大報酬の選択率の変化を示す（図２（Ａ））。マウスをスケジュール1（０、０．５、１、２、４秒）でテストすると、遅延が増加するにつれて、大報酬を選択する割合が減少する変化を示した。ブロック１の０秒の遅延では、大報酬の選択率が平均して９４％を示し、ブロック５の４秒遅延では大報酬の選択率は４２％を示した。反復測定分散分析によって、スケジュール１の大報酬の選択率は、遅延の増加によって有意に変化することが示された（Ｆ４，１２＝５．６７８、ｐ＝０．００８）。
一方、スケジュール２（０、１、２、４、８秒）やスケジュール３（０、２、４、８、１２秒）を用いた場合は、スケジュール１の時とは異なり、マウスが遅延増加に従って大報酬を選択しなくなる、といった変化を示さなかった。反復測定分散分析においても、大報酬の選択率が遅延の増加によって変化しないことが示された（スケジュール２：Ｆ４，２８＝０．８９５、ｐ＝０．４８０；スケジュール３：Ｆ４，２８＝２．４５９、p = ０．０６９）。よって、スケジュール２とスケジュール３はＣ５７ＢＬ／６マウスにとって最適なスケジュールではないことが示された。
また、図２（Ｂ）、（Ｃ）にスケジュール1のｏｍｉｓｓｉｏｎ、ｎｏｎ−ｓｔａｒｔｅｄ−ｔｒｉａｌｓの数の変化を示すが、どちらも遅延の増加と関係なく低く、ブロックが進んでも変化はみられなかった。これは、ブロックが進んでも報酬を得るためのモチベーションは下がらなかったことを示す。したがって、スケジュール１において、ブロックが進むにつれ、大報酬の選択率が減少したのは、遅延によって報酬の価値が割り引かれたものであり、報酬を得るためのモチベーションの減少や満腹感が原因ではないと結論付けることができる。これらの結果から、Ｃ５７ＢＬ／６を用いて、スケジュール１により、衝動的選択を評価することができると考えられる。
（ＩＩ）薬物投与による衝動性選択の変化
確立した課題を用いてセロトニン関連薬剤の急性投与の効果を解析した。上述のようにセロトニンは、衝動的選択を調節していることが示唆されている。そこで、上記で確立した評価系で、セロトニンの衝動的選択に対する効果を確認し、次にセロトニン受容体の拮抗薬の効果を解析した。
確立した課題を用いてセロトニン関連薬剤の急性投与の効果を解析した。上述のようにセロトニンは、衝動的選択を調節していることが示唆されている。そこで、上記で確立した評価系で、セロトニンの衝動的選択に対する効果を確認し、次にセロトニン受容体の拮抗薬の効果を解析した。
遅延報酬課題の確立などに用い、トレーニングを行ったマウスを薬物投与使用実験に用いた。薬物投与実験は、ブロック１の大報酬の選択率が６７％以上、かつブロック２以降のブロックの大報酬の選択率がブロック１の大報酬の選択率よりも低いという基準を２日連続で満たした場合に開始した。異なる用量の薬物投与は２日以上間隔を空け、異なる種類の薬物の投与には１週間以上間隔を空けたうえで、上記基準を１日でも満たした場合に投与を行った。
最初に、衝動的選択における、セロトニン再取り込み阻害剤であるパロキセチンの効果を調べた。パロキセチン(富士フィルム和光純薬株式会社)は、課題の３０分前に、０、２、又は４ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内（ｉ．ｐ．）投与を行った。
２ｍｇ／ｋｇでパロキセチン投与を行った場合には、遅延報酬課題における反復測定分散分析では、ブロック４（Ｆ２，１０＝７．４３９、ｐ＝０．０１０）において用量の違いによる有意な大報酬の選択率の変化が生じることが示されたが、ブロック１（Ｆ２，１０＝０．３９３、ｐ＝０．６８５）、ブロック２（Ｆ２，１０＝２．０００、ｐ＝０．１８６）、ブロック３（Ｆ２，１０＝１．２４２、ｐ＝０．３３０）、ブロック５（Ｆ２，８＝３．０８７、ｐ＝０．１０２）では効果はなかった（図３（Ａ））。
また、ｏｍｉｓｓｉｏｎ（図３（Ｂ））、ｎｏｎ−ｓｔａｒｔｅｄ−ｔｒｉａｌｓ（図３（Ｃ））については、用量間の有意差はなかった。具体的には、ｏｍｉｓｓｉｏｎは、ブロック１：どの個体も一度もｏｍｉｓｓｉｏｎをしなかったため、統計結果は得られなかった；ブロック２：Ｆ２，１０＝１．０００、ｐ＝０．４０２；ブロック３：どの個体も一度もｏｍｉｓｓｉｏｎをしなかったため、統計結果は得られなかった；ブロック４：Ｆ２，１０＝１．０００、ｐ＝０．４０２；ブロック５：Ｆ２，１０＝１．０００、ｐ＝０．４０２であり、ｎｏｎ−ｓｔａｒｔｅｄ−ｔｒｉａｌｓは、ブロック１：Ｆ２，１０＝０．６２５、ｐ＝０．５５５；ブロック２：Ｆ２，１０＝０．６５６、ｐ＝０．５４０；ブロック３：Ｆ２，１０＝１．４１１、ｐ＝０．２８９；ブロック４：Ｆ２，１０＝３．３０７、ｐ＝０．７９０；ブロック５：Ｆ２，１０＝０．９１１、ｐ＝０．４３３であり、用量間の有意差はなかった。これらの結果より、２ｍｇ／ｋｇのパロキセチンは、報酬へのモチベーションに影響なく、衝動的選択を減少させることが示された。
本評価系で衝動的選択を評価し得ることを確認したので、次に、セロトニン受容体拮抗薬の効果の解析を行った。まず、セロトニン受容体５−ＨＴ３アンタゴニストのグラニセトロンの効果を調べた。課題の３０分前に、９匹のマウスにグラニセトロン（沢井製薬）を０、０．０５または０．１ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。反復測定分散分析では、ブロック３、４、５において用量の違いによって有意に大報酬選択率が変化することが示されたが（ブロック３：Ｆ２，１６＝４．２０３、ｐ＝０．０３４；ブロック４：Ｆ２，１６＝４．０３０、ｐ＝０．０３８；ブロック５：Ｆ２，８＝７．７１６、ｐ＝０．０１４）、ブロック１（Ｆ２，１６＝１．８８２、ｐ＝０．１８４）、ブロック２（Ｆ２，１６＝１．２１７、ｐ＝０．３２２）では効果はなかった（図４（Ａ））。
ｏｍｉｓｓｉｏｎの数は、用量間に有意差はなかった。具体的には、ブロック１、ブロック２：どの個体も一度もｏｍｉｓｓｉｏｎをしなかったため、統計結果は得られなかった；ブロック３：Ｆ２，１６＝０．７０３、ｐ＝０．５１０；ブロック４：Ｆ２，１６＝０．７０３、ｐ＝０．５１０；ブロック５：Ｆ２，１２＝０．６７３、ｐ＝０．５２８であった（図４（Ｂ））。
ｎｏｎ−ｓｔａｒｔｅｄ−ｔｒｉａｌｓの数は、ブロック４（Ｆ２，１６＝４．１５９、ｐ＝０．０３５）では、有意な用量効果を示したが、ブロック１（Ｆ２，１６＝１．２０９、ｐ＝０．３２４）、ブロック２（Ｆ２，１６＝２．７０６、ｐ＝０．０９７）、ブロック３（Ｆ２，１４＝０．８６６、ｐ＝０．４４２）、ブロック５（Ｆ２，１２＝０．２７２、ｐ＝０．７６５）では効果を示さなかった（図４（Ｃ））。これらの結果より、グラニセトロンは、報酬獲得へのモチベーションに影響なく、衝動的選択を減少させることが示された。
次に、別の５−ＨＴ３受容体アンタゴニストであるオンダンセトロンの衝動的選択に対する効果を調べた。オンダンセトロン（富士フィルム和光純薬株式会社）は、０、１、又は１０μｇ／ｋｇで腹腔内（ｉ．ｐ．）に課題の３０分前に投与した。
反復測定分散分析では、ブロック５において用量間に有意な大報酬選択率の変化が生じる効果があったが（Ｆ２，１０＝５．５０８、ｐ＝０．０２４）、ブロック１（Ｆ２，１０＝１．４０４、ｐ＝０．２９０）、ブロック２（Ｆ２，１０＝０．０４０、ｐ＝０．９６１）、ブロック３（Ｆ２，１０＝０．１１５、ｐ＝０．８９３）、ブロック４（Ｆ２，１０＝１．７６１、ｐ＝０．２２１）では効果はなかった（図５（Ａ））。
また、ｏｍｉｓｓｉｏｎ（図５（Ｂ））、及びｎｏｎ−ｓｔａｒｔｅｄ−ｔｒｉａｌｓ（図５（Ｃ））は用量間で有意差はなかった。具体的には、ｏｍｉｓｓｉｏｎは、ブロック１：どの個体も一度もｏｍｉｓｓｉｏｎをしなかったため、統計結果は得られなかった；ブロック２：Ｆ２，１０＝１．０００、ｐ＝０．４０２；ブロック３：どの個体も一度もｏｍｉｓｓｉｏｎをしなかったため、統計結果は得られなかった；ブロック４：Ｆ２，１０＝０．７６９、ｐ＝０．４８９；ブロック５：Ｆ２，１０＝１．０００、ｐ＝０．４０２であり、ｎｏｎ−ｓｔａｒｔｅｄ−ｔｒｉａｌｓは、ブロック１：Ｆ２，１０＝０．５５６、ｐ＝０．５９０；ブロック２：Ｆ２，１０＝２．５００、ｐ＝０．１３２；ブロック３：Ｆ２，１０＝０．８３０、ｐ＝０．４７５；ブロック４：Ｆ２，１０＝０．４２５、ｐ＝０．６５５；ブロック５：Ｆ２，１０＝０．７４５、ｐ＝０．４９９であった。これらの結果より、オンダンセトロンは、報酬獲得へのモチベーションに影響なく、衝動的選択を減少させることが示された。
グラニセトロン、オンダンセトロン、２種の５−ＨＴ３受容体アンタゴニストが衝動的選択の抑制に効果を有することが示された。したがって、５−ＨＴ３受容体アンタゴニストであれば、衝動的選択を減少させることができるものと考えられる。
次に他のセロトニン受容体のアンタゴニストについて解析を行った。衝動的選択における、５−ＨＴ１Ａアゴニストの８−ＯＨ−ＤＰＡＴの効果を調べた。８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（富士フィルム和光純薬株式会社）は、課題の１５分前に、０、０．１、又は０．３ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内（ｉ．ｐ．）投与を行った。
図６（Ａ）に示すように、８−ＯＨ−ＤＰＡＴは、大報酬の選択率に変化を与えなかった（ブロック１：Ｆ１，５＝１．０００、ｐ＝０．３６３；ブロック２：Ｆ２，１０＝０．０１９、ｐ＝０．９８１；ブロック３：Ｆ２，１０＝０．４８８，ｐ＝０．６２８；ブロック４：Ｆ２，１０＝０．４３３、ｐ＝０．６６０；ブロック５：Ｆ２，６＝０．４２８、ｐ＝０．６７０）。
また、ｏｍｉｓｓｉｏｎ（図６（Ｂ））、及びｎｏｎ−ｓｔａｒｔｅｄ−ｔｒｉａｌｓ（図６（Ｃ））は用量間で有意差はなかった。具体的には、ｏｍｉｓｓｉｏｎは、ブロック１：どの個体も一度もｏｍｉｓｓｉｏｎをしなかったため、統計結果は得られなかった；ブロック２：Ｆ２，１０＝１．０００、ｐ＝０．４０２；ブロック３：Ｆ２，１０＝１．０００、ｐ＝０．４０２；ブロック４：Ｆ２，１０＝１．５００、ｐ＝０．２６９；ブロック５：Ｆ２，１０＝１．０００、ｐ＝０．４０２であり、ｎｏｎ−ｓｔａｒｔｅｄ−ｔｒｉａｌｓは、ブロック１：Ｆ２，１０＝０．５５６、ｐ＝０．５９０；ブロック２：Ｆ２，１０＝１．８５５、ｐ＝０．２０６；ブロック３：Ｆ２，１０＝１．４０１、ｐ＝０．２９１；ブロック４：Ｆ２，１０＝０．３５３、ｐ＝０．７１１；ブロック５：Ｆ２，１０＝１．４３５、ｐ＝０．２８３であり、用量間の有意差はなかった。
８−ＯＨ−ＤＰＡＴが、衝動的選択の抑制に効果を示さなかったのは、用量不足であるという可能性を検証するために、より高い用量（１ｍｇ／ｋｇ）で衝動的選択に与える影響を調べた。その結果、より高い用量の８−ＯＨ−ＤＰＡＴは、遅延が増加するにつれ大報酬を選択する割合が増加するという、異常な行動選択の変化を示した（図６（Ｄ）、（Ｅ））。８−ＯＨ−ＤＰＡＴは、高い用量であっても、衝動的選択に対し効果を示さず、衝動抑制効果が無いことが明らかとなった。
上記結果から、セロトニンが衝動的選択に対し抑制効果があること、その効果は、５−ＨＴ３受容体を介していることが明らかとなった。したがって、５−ＨＴ３受容体に拮抗する化合物であれば、衝動的選択を抑制する薬剤として機能し得る。衝動的選択の異常亢進を抑制する薬剤は今までにないことから、有効な治療薬となる可能性がある。
Claims (4)
- セロトニン受容体５−ＨＴ３アンタゴニストを有効成分とする衝動抑制薬。
- 前記セロトニン受容体５−ＨＴ３アンタゴニストが、
グラニセトロン、又はオンダンセトロンである請求項１記載の衝動抑制薬。 - 単回投与であることを特徴とする請求項１、又は２記載の衝動抑制薬。
- 衝動抑制薬のスクリーニング方法であって、
遅延報酬課題を確立した実験動物に、
候補薬物を投与し時間割引率を求めることによって衝動抑制効果を判断する衝動抑制薬のスクリーニング方法。
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