KR20120047969A - 아제티디논 화합물 및 그의 의학적 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 아제티디논 화합물의 제조방법 및 그의 의학적 용도를 제공한다. 특히, 본 발명은 하기 화학식 (I)로 표시되는 아제티디논 화합물(R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은 명세서에 정의됨) 및 그 제조방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 혈장내 총 콜레스테롤(TC) 및 저밀도 리포단백질 콜레스테롤(LDL-C) 수치를 경감시킬 수 있으며, 혈액내 콜레스테롤을 경감시키는 약제로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 죽상동맥 경화증, 혈관의 기능부전, 심부전, 관상동맥 질환, 심장혈관병증, 심근경색, 협심증, 과유지질혈증 및 고콜레스테롤 혈증 등의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 중간체 화합물의 제조방법을 제공한다:

Description

아제티디논 화합물 및 그의 의학적 용도{AZETIDINONE COMPOUNDS AND MEDICAL USE THEREOF}
본 발명은 혈청 콜레스테롤 경감제로서의 신규의 아제티디논 화합물, 및 아제티디논 화합물 투여에 의한 질병의 치료에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 아제티디논 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
죽상동맥 경화성 관상동맥 질환(atherosclerotic coronary artery disease)은 서방 국가의 건강자원 대량소모 및 사망과 이환의 주요 원인이다. 콜레스테릴 에스테르가 죽상동맥 경화성 병변의 주요 위험요소이고, 또한 콜레스테롤의 동맥벽 세포에서의 주요 저장형태인 것은 잘 알려져 있다.
인체 및 동물체의 콜레스테롤 항상성 조절은 식이 콜레스테롤의 조절 및 콜레스테롤 생합성, 담즙산 생합성, 및 콜레스테롤 함유 혈장 리포단백질 대사의 조절을 포함한다. 음식 및 담즙 기원의 콜레스테롤은 장으로부터 흡수되고, 킬로미크론(chylomicron) 입자 성분으로서 순환에 유입된다. 또 다른 측면에서, 콜레스테롤은 간에 의해 생합성되고 대사되므로, 콜레스테롤은 혈장 콜레스테롤 수치의 중요한 결정요인이다. 간은 초저밀도 리포단백질(VLDL)의 합성 및 분비 장소이고, VLDL은 순환중 저밀도 리포단백질(LDL)로 대사된다. LDL은 혈장내 리포단백질을 갖는 콜레스테롤의 주요 형태이며, 그것의 증가된 농도는 죽상동맥 경화증의 증가와 관련되어 있다. 그것이 무엇을 의미하든지, 장의 콜레스테롤 흡수가 감소하면, 보다 적은 콜레스테롤이 간으로 운반될 것이고, 이는 간 리포단백질(VLDL) 생산의 감소 뿐만 아니라, 혈장 콜레스테롤의 간 청소의 증가를 야기한다.
현재, 많은 임상 연구는 총 혈청 콜레스테롤 수치의 증가가 관상동맥 질환의 주요 위험요인 중 하나라는 것을 분명히 보여주고 있다. 총 혈청 콜레스테롤 수치가 높을수록, 죽상동맥 경화증의 발생 위험은 더 커지고 발생 시간도 더 빨라진다. 총 혈청 콜레스테롤이 1% 감소하면, 관상동맥 질환의 발생 위험은 2% 감소할 수 있다. 따라서, 콜레스테릴 에스테르 형성의 억제 및 혈청 콜레스테롤의 감소는 죽상동맥 경화성 병변 형성의 발달을 억제하고, 콜레스테릴 에스테르가 동맥벽에 쌓이는 것을 줄이고, 식이 콜레스테롤의 장 흡수를 방지할 수 있다.
현재 다양한 범위의 치료제, 예를 들어 심바스타틴(simvastatin) 및 플루바스타틴(fluvastatin)과 같은 스타틴, 담즙산 결합제, 피브레이트, 니아신 유사체로도, 고콜레스테롤 혈증 집단의 상당 부분은 목표 콜레스테롤 수치에 도달할 수 없거나, 약물 상호작용 또는 약물 안전성은 목표 수치에 도달하기 위해 필요한 장기적 사용을 불가능하게 한다. 따라서, 보다 효과적이고 보다 내성인 추가 치료제를 개발할 필요가 있다.
이러한 콜레스테롤 흡수 억제 활성을 지닌 화합물은 예를 들어 WO 93/02048, WO 94/17038, WO 95/08532, WO 95/26334, WO 95/35277, WO 96/16037, WO 96/19450, WO 97/16455, WO 02/50027, WO 02/50060, WO 02/50068, WO 02/50090, WO 02/66464, WO 04/000803, WO 04/000804, WO04/000805, US 5756470, US 5767115, 및 US RE37721에 개시되어 있다. 이들 중 대부분은 콜레스테롤 감소 및/또는 포유류의 동맥벽내 병변형성 억제용 아제티디논 화합물을 보고하였다.
본 발명은 2-아제티디논 유도체의 놀라운 콜레스테롤 흡수 억제에 관한 상기 발견에 기초한다. 본 발명은 이러한 아제티디논 화합물을 합성하고 구조적으로 변형하여 보다 효과적인 콜레스테롤 억제 효과를 갖는 아제티디논 화합물을 기대하는 것이다. 본 발명의 화합물은 상기 출원들에 개시되어 있지 않다.
본 발명은 또한 본 발명의 아제티디논 화합물의 혈청 콜레스테롤 수치 감소에의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 목적은 신규의 혈청 콜레스테롤 경감제, 즉 아제티디논 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 아제티디논 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00001
.
상기 식에서, R1은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 시클로알킬, 히드록실, C1-C6 알콕시, 벤질옥시 및 -OCOR7　로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기이고;
R2는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 시클로알킬, 히드록실, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴옥시, (C6-C10 아릴)메톡시 및 -OCOR7　로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기이고;
R3은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기이고;
R4는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R6은 수소 또는 -COR7　이고;
R7은 C1-C10 알킬, 페닐 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록실, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 페녹시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이며;
m 은 0, 1, 2 또는 3이고;
n 은 1, 2 또는 3이고;
탄소-탄소 이중결합은 Z형 또는 E형이다.
본 발명의 상기 실시예에서, "할로겐"은 플루오린, 클로린, 브로민 및 아이오딘을 포함하고; "C1-C6 알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 터트-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실, 네오헥실을 포함하며; "C2-C6 알케닐"은 비닐, 프로페닐, 알릴, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐을 포함하고; "C3-C6 시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실을 포함하고; "C1-C6 알콕시"는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 터트-부톡시, n-페녹시, 이소페녹시, 네오페녹시, n-헥속시, 이소헥속시, 네오헥속시를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 중간체 화합물인 하기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00002
.
상기 식에서,
R3은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기이고;
R4는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 아세틸, 터트-부틸디메틸실릴(TBDMS), 트리메틸실릴(TMS), 터트-부틸디페닐실릴(TBDPS) 등과 같은 히드록실의 보호기이며;
m 은 0, 1, 2 또는 3이고;
n 은 1, 2 또는 3이고;
탄소 탄소 이중결합은 Z형 또는 E형이다.
하기 화학식 (V)로 표시되는 화합물:
Figure pct00003
.
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R8, m 및 n은 상기에서 정의된 바와 같다.
하기 화학식 (IV)로 표시되는 화합물:
Figure pct00004
.
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R8, m 및 n은 상기에서 정의된 바와 같다.
화학식 (L)로 표시되는 화합물:
Figure pct00005
.
상기 식에서, R3, R4, R5, R8, m 및 n은 상기에서 정의된 바와 같다.
하기 화학식 (K)로 표시되는 화합물:
Figure pct00006
.
상기 식에서, R3, R4, R5, R8, m 및 n은 상기에서 정의된 바와 같고, R9는 메틸 또는 에틸이다.
하기 화학식 (J)로 표시되는 화합물:
Figure pct00007
.
상기 식에서, R3, R4, R5, R8, R9, m 및 n은 상기에서 정의된 바와 같다.
하기 화학식 (H)로 표시되는 화합물:
Figure pct00008
.
상기 식에서, R3, R4, R5, R8, R9, m 및 n은 상기에서 정의된 바와 같다.
하기 화학식 (G)로 표시되는 화합물:
Figure pct00009
.
상기 식에서, R3, R4, R5, R8, m 및 n은 상기에서 정의된 바와 같고; X는 할로겐 즉 플루오린, 클로린, 브로민 또는 아이오딘이다.
하기 화학식 (F)로 표시되는 화합물:
Figure pct00010
.
상기 식에서, R3, R4, R5, R8, m 및 n은 상기에서 정의된 바와 같다.
하기 화학식 (D)로 표시되는 화합물:
Figure pct00011
.
상기 식에서, R3, R4, R5, R8, m 및 n은 상기에서 정의된 바와 같다.
또한, 상술한 탄소-탄소 이중결합을 갖는 중간체 화합물에서, 탄소-탄소 이중결합은 Z형 또는 E형이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 화학식 (I)로 표시되는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 약학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물과 상용성인 약학적으로 허용가능한 담체를 더 포함한다. 화학식 (I)의 화합물은 일반적 제형(dosage form), 바람직하게는 캡슐, 정제, 분말, 플랫 캡슐(flat capsule), 현탁액 또는 용액과 같은 경구제형으로 투여될 수 있다. 제형 및 약학적 조성물은 통상의 약학적으로 허용가능한 부형제 및 첨가제를 이용하고 통상의 기술을 적용하여 제조될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 부형제 및 첨가제는 비독성 상용성 충전재, 결합제, 붕해제, 완충제, 보존료, 항산화제, 윤활제, 감미제, 농후제, 착색제, 유화제 등을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 혈청 콜레스테롤 수치 경감용 약물의 제조에서 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 혈청 콜레스테롤을 경감시키는 방법에 관한 것인데, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물의 유효량의 투여, 즉 본 발명의 화합물을 혈청 콜레스테롤 수치를 경감시키는 약물에 적용하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 혈장내 총 콜레스테롤(TC) 및 저밀도 리포단백질 콜레스테롤(LDL-C)을 경감시킬 수 있고, 혈중콜레스테롤 경감용 약물로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 죽상동맥 경화증, 혈관기능이상(vascular dysfunction), 심부전(heart failure), 관상동맥 질환(coronary artery disease), 심혈관질환(cardiovascular disease), 심근경색(myocardial infarction), 협심증(angina) 및 고지혈증(hyperlipidaemia), 고콜레스테롤 혈증(hypercholesterolaemia) 등과 같은 질병의 치료 또는 예방용으로 사용될 수 있다.
여기서 사용되는 몇가지 용어를 하기와 같이 정의한다.
"할로겐"은 플루오린, 클로린, 브로민 및 아이오딘을 가리킨다.
"알킬"은 치환기 또는 치환기의 일부로서 사용될 때는 선형 또는 분지된 지방족 탄화수소 치환기를 가리킨다. 다른 언급이 없다면, 가장 바람직한 것은 C1-C6 알킬이다. 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, 터트-부틸, 헥실 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
"알케닐"은 치환기 또는 치환기의 일부로서 사용될 때는 하나 이상의 탄소 탄소 이중결합을 갖는 지방족 탄화수소 치환기를 가리키며, 선형 또는 분지형일 수 있다. 가장 바람직한 것은 C2-C6 알케닐이다. 상기 치환기는 백본 형태의 다수의 이중결합을 함유할 수 있는데, 이는 독립적으로 E형 또는 Z형일 수 있다. 상기 알케닐의 예는 비닐, 프로페닐, 알릴 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
"시클로알킬"은 포화 또는 부분 포화 단일, 축합 또는 스피로 탄소고리를 가리킨다. 바람직하게는, 3-6개의 탄소원자를 갖는 고리이다. 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
"알콕시"는 (알킬-O-)의 치환기를 가리키며, 알킬은 여기에 정의된 대로이다. 바람직하게는, C1-C6 알콕시이다. 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 터트-부톡시 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "아릴"은 단독으로 또는 조합하여 사용될 때 한개 또는 두개의 고리를 갖는 방향족 탄소-고리 시스템을 가리키는데, 여기서 상기 고리는 축합적으로 연결될 수 있다.
용어 "아릴"은 페닐, 나프틸 및 테트라히드로나프틸과 같은 방향족기를 포함한다. 바람직한 아릴은 C6-C10 아릴이고, 보다 바람직한 아릴은 페닐이다. 상기 "아릴"은 C1-C6 알킬, 히드록실, 할로겐, 알킬할라이드, 니트로, 시아노, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노 등과 같은 치환기를 하나 이상 가질 수 있다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 다양한 가능한 이성질체, 즉 비거울상 이성질체, 거울상 이성질체 및 "Z" 또는 "E"형 이성질체와 같은 기하학적 이성질체를 포함하는 이성질체를 포함한다.
또한, 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 본래 생물학적 활성을 가지며, 의학적 용도에 적합한 화합물의 염을 가리킨다. 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속으로 형성된 염이다. 화학식 (I)의 화합물로 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 알칼리 금속은 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄, 아연 등을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 바람직하게는 경구투여된다.
우리는 본 발명의 화합물이 혈청 콜레스테롤의 수치를 경감시킬 수 있다는 것을 알아냈다.
아제티디논 화합물의 제조
본 발명의 또 다른 측면은 또한 화학식 (I)의 화합물의 제조에 관한 것인데, 이는 염기 조건하에서 화학식 (V)로 표시되는 화합물의 탈보호를 포함한다:
Figure pct00012
.
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, m 및 n은 상기에서 정의된 바와 같고, R8은 아세틸, 터트-부틸디메틸실릴(TBDMS), 트리메틸실릴(TMS), 터트-부틸디페닐실릴(TBDPS) 등과 같은 히드록실 보호기이며; R2가 히드록실일 때는, 임의로 보호되며, 화학식 (V)의 화합물의 가수분해 후, R2의 보호기는 제거되며, 대안적으로, 필요하다면, R2에 정의하였듯이 히드록실이 다른 치환기로 더 전환된다.
화학식 (V)의 화합물은 화학식 (IV)로 표시되는 화합물을 N, O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드의 처리 단계, 및 그 결과인 실릴화 산물을 고리화하는 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다:
Figure pct00013
.
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R8, m 및 n은 상기에서 정의된 바와 같다.
상기에서 사용된 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 적절한 무수용매(예를 들어 무수 염화메틸렌)에 용해시키고, 이어서 화학식 (II)로 표시되는 이민을 이용하여 촉매로서 루이스산 TiCl4의 존재하에 건조 비활성기체(예를 들어 질소)의 보호하에 축합시키는 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다:
Figure pct00014
;
상기에서 사용된 화학식 (III)의 화합물은 무수 불활성 용매(예: CH2Cl2 또는 THF)에서, 화학식 (L)로 표시되는 산 및 이소부틸 클로로포르메이트는 혼합 무수물을 형성하고, 이어서 (S)-4-페닐-2-옥사졸리디논을 이용하여 적절한 촉매 (예: 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 4-디메틸아미노피리딘(DMAP), 바람직하게는 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드)의 존재하에 -60℃ 내지 -25℃의 온도에서　축합시키는 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다:
Figure pct00015
;
상기에서 사용된 화학식 (L)의 화합물은 화학식 (K)로 표시되는 화합물을 염기 조건하에서 가수분해하고, 이어서 산화시켜 화학식 (L)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다:
Figure pct00016
;
상기 식에서, R9는 메틸 또는 에틸이다.
상기에서 사용된 화학식 (K)의 화합물은 화학식 (J)로 표시되는 화합물을 가열에 의해 탈탄산화시켜 단일 에스테르 화합물, 즉 화학식 (K)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다:
Figure pct00017
;
상기에서 사용된 화학식 (J)의 화합물은 화학식 (H)로 표시되는 화합물을 제어된 적절한 반응 조건하에서 단일 에스테르 상에서 가수분해하여 화학식 (J)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다:
Figure pct00018
;
상기에서 사용된 화학식 (H)의 화합물은 화학식 (G)로 표시되는 화합물을 다이에스테르 말론산과 반응시켜 화학식 (H)의 다이에스테르 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다:
Figure pct00019
;
상기 식에서, X는 할로겐, 즉 플루오린, 클로린, 브로민 또는 아이오딘이다.
상기에서 사용된 화학식 (G)의 화합물은 화학식 (F)로 표시되는 화합물의 히드록실을 할로겐화제의 처리에 의해 할로겐화하여 화학식 (G)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다:
Figure pct00020
;
상기에서 사용된 화학식 (F)의 화합물은 화학식 (D)로 표시되는 화합물의 에스테르기를 적절한 환원제 (예: 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAH))에 의하여 환원하여 화학식 (F)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다:
Figure pct00021
;
상기에서 사용된 화학식 (D)의 화합물은 화학식 (C)로 표시되는 화합물을 Wittig-Horner 반응시켜 화학식 (D)의 화합물을 제조하고, 이 화합물을 더 분리하여 Z형 및 E형을 수득하는 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다:
Figure pct00022
;
상기에서 사용된 화학식 (C)의 화합물은 적절한 용매에서 화학식 (B)로 표시되는 화합물의 히드록실을 적절한 촉매 (예: 4-디메틸아미노피리딘(DMAP))의 존재하에 보호하여 화학식 (C)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다:
Figure pct00023
;
상기에서 사용된 화학식 (B)의 화합물은 화학식 (A)로 표시되는 화합물의 에스테르기를 염기 조건하에서 가수분해하여 당해 알코올, 즉 화학식 B)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다:
Figure pct00024
;
상기에서 사용된 화학식 (A)의 화합물은 할라이드를 아세트산 나트륨과 반응시켜 화학식 (A)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다:
Figure pct00025
.
본 발명을 하기 실시예에 의해 더 설명한다. 실시예는 화학식 (I)로 표시되는 전형적인 화합물의 제조 및 그의 구조적 인식(structural identifications)에 관한 적절한 데이터를 제공한다. 하기의 실시예는 설명을 위한 것이지, 본 발명을 어떤 방식으로든 제한하는 것이 아님을 인지해야 한다.
하기의 실시예에서, 다른 언급이 없다면, 모든 온도는 섭씨온도이고; 다른 언급이 없다면, 모든 출발물질 및 시약은 시판되는 것이다. 시판되는 물질 및 시약은 다른 언급이 없다면 추가 정제 없이 바로 사용한 것이다.
유리제품은 오븐으로 및/또는 가열하여 건조하였다. 반응은 실리카 글라스-60 F254 플레이트 (0.25 mm) (TLC) 상에서 추적하였는데, 이는 분석용 박층 크로마토그래피이고, 용매의 적정 비율(V/V)로 발현된다. TLC 상의 출발물질이 고갈되면 반응의 마지막을 측정하였다.
Bruker instrument (400MHz)를 이용하여 1H NMR 스펙트럼을 측정하였다. 화학적 이동은 ppm으로 표시하였다. 테트라메틸실란을 내부 표준(0.00ppm)으로 사용하였다. 1H NMR을 하기와 같이 표시하였다: s=싱글릿, d=더블릿, t=트리플릿, m=멀티플릿, br=넓은, dd=더블릿의 더블릿, dt=트리플릿의 더블릿. 결합상수가 제공될 때 그 단위는 Hz이었다.
질량 스펙트럼을 ESI 또는 APCI의 이온화를 이용한 LC/MS 인스트루먼트에 의해 측정하였다.
어떤 녹는점도 수정하지 않았다.
하기의 예는 본 발명의 특정 화합물의 합성공정의 실례일 뿐이다. 그러나, 상기 합성공정에는 제한이 없다. 하기에 열거하지 않은 화합물도 주지의 사실로부터 알 수 있는 적절한 출발물질을 선택하고, 몇가지 반응조건에 필요한 수정을 가하여 동일 합성경로 및 동일 합성 공정을 이용하여 제조될 수 있다.
합성
화학식 (I)의 화합물에 있어서, R1 = R3 = F이고, R2 = OH이고 R4 = R5 = R6 = H이고, R8 = TBDMS이고, R9 = Me이고, X = Cl이고, m = 0이고, n = 1일 때, 당해 화합물은 하기의 합성경로에 나타난 공정을 이용하여 합성될 수 있다.
Figure pct00026
(II-1)의 화합물은 하기의 공정을 통하여 합성될 수 있다:
Figure pct00027
실시예
실시예 1: [2-(4-플루오로페닐)-2-옥소-에틸]아세테이트 (화합물 A-1)의 제조
Figure pct00028
3리터 플라스크에 400 그람(2.32 mol)의 2-클로로-1-(4-플루오로페닐) 에타논, 1 리터의 N,N-디메틸포름아미드 및 265 그람(3.23 mol)의 무수 아세트산나트륨을 첨가하였다. 이 혼합물을 교반하고 90℃로 가열하여 계속하여 10시간 동안 반응시켰다. 반응을 완료한 후, 가열을 멈추었다. 반응액을 상온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(600 ml × 6)를 이용하여 추출하였다. 유기상을 배합하여 염수로 세 번 세정하고, 무수 황산나트륨에 건조시켜 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔/석유 에테르 혼합용액으로부터 결정화하고 건조시켜 78.5%의 수율로 357 그람(1.82 mol)의 화합물 A-1을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ2.23 (s, 3 H, CH3), 5.30 (s, 2 H, -CH2-), 7.14-7.19 (m, 2 H, Cpr-H ), 7.93-7.97 (m, 2 H, Cpr-H); MS (m/ z): 197 [M+H].
실시예 2: 1-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-에타논 (화합물 B-1)의 제조
Figure pct00029
2 리터 플라스크에 321.3 그람(1.64 mol)의 화합물 A-1, 1 리터의 메탄올, 18 그람(0.13 mol)의 탄산칼륨을 첨가하였다. 이 혼합물을 상온에서 교반하고, 계속하여 2시간 동안 반응시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(800 ml × 5)를 이용하여 5번 추출하였다. 유기상을 배합하고, 무수 황산나트륨에 건조시키고, 건조될 때까지 농축시켜 83.5%의 수율로 211.0 그람(1.37 mol)의 화합물 B-1을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.46 (br s, 1 H, -OH), 4.85 (s, 2 H, -CH2-), 7.17-7.21 (m, 2 H, Cpr-H), 7.95-7.98 (m, 2 H, Cpr-H).
실시예 3: 2-터트-부틸디메틸실릴옥시-1-(4-플루오로페닐)에타논 (화합물 C-1)의 제조
Figure pct00030
5 리터 플라스크에 187.8 그람(1.22 mol)의 화합물 B-1, 1.2 리터의 아세토니트릴, 1.8 리터의 디클로로메탄, 17.6 그람(0.14 mol)의 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP), 200 ml (1.44 mol)의 트리에틸아민 및 258.4 그람(1.72 mol)의 터트-부틸디메틸실란 클로라이드(TBDMSCl)를 첨가하였다. 이 혼합물을 상온에서 교반하여 계속하여 10시간 동안 반응시켰다. 이어서, 136 ml (1 mol/L)의 염산을 반응액에 적가하였다. 첨가 후, 반응액을 20분 더 교반하고, 이어서 디클로로메탄(400 ml × 3)을 이용하여 3번 추출하였다. 유기상을 배합하여 염수로 5번 세정하고, 무수 황산나트륨에 건조시켜 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/디클로로메탄 = 1.5/1)에 의해 정제하여 67.2%의 수율로 219.5 그람(0.82 mol)의 화합물 C-1을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.16 (s, 6 H, 2×-CH3), 0.93 (s, 9 H, 3×-CH3), 4.86 (s, 2 H, -CH2-), 7.11-7.15 (m, 2 H, Cpr-H), 7.96-8.00 (m, 2 H, Cpr-H); MS (m/z): 269 [M+H].
실시예 4: 에틸 4-터트-부틸디메틸실릴옥시-3-(4-플루오로페닐)부트-2-에노에이트(화합물 D-1)의 제조
Figure pct00031
5 리터 플라스크에 27.0 그람(1.19 mol)의 트리에틸 포스포노아세테이트 및 1.3 리터의 테트라히드로푸란을 첨가하였다. 이 혼합물을 교반하고, 0.82 리터(2 mol/L)의 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드를 약 -30℃에서 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 상온으로 가열하여 계속하여 한 시간 동안 반응시켰다. 이어서, 192.1 그람(0.72 mol)의 화합물 C-1 (450 ml의 테트라히드로푸란에 용해)을 약 -60℃에서 적가하였다. 첨가 후, 온도를 상온으로 올리고 계속하여 한 시간 동안 반응시켰다. 그 결과물을 에틸 아세테이트(250 ml × 3)로 세 번 추출하고, 무수 황산나트륨에 건조시켜 건조될 때까지 농축시켰다. 산물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르)에 의해 정제하여 125 그람(0.37 mol, 수율 51.4%)의 화합물 D-1 (Z형) 및 67.6 그람(0.20 mol, 수율 27.8％)의 화합물 D-1(E형)을 수득하였다. 화합물 D-1 (Z형): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.10 (s, 6 H, 2×-CH3), 0.65 (s, 9 H, 3×-CH3), 1.21 (t, 3 H, J=7.2 Hz, -CH3)，4.11 (q, 2 H, J = 7.2 Hz, -CH2-), 5.06 (s, 2 H, -CH2-), 5.89 (s, 1 H, -CH-), 6.90-6.95 (m, 2 H, Cpr-H), 7.35-7.38 (m, 2 H, Cpr-H); MS (m/z): 339 [M+H]. 화합물 D-1(E형)　: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.10 (s, 6 H, 2×-CH3), 0.94 (s, 9 H, 3×-CH3), 1.10 (t, 3 H, J =7.2 Hz, -CH3)，4.02 (q, 2 H, J = 7.2 Hz, -CH2-), 4.30 (s, 2 H, -CH2-), 6.20 (s, 1 H, -CH-), 7.02-7.06 (m, 2 H, Cpr-H), 7.13-7.16 (m, 2 H, Cpr-H); MS (m/z): 339 [M+H].
실시예 5：(Z)-4-터트-부틸디메틸실릴옥시-3-(4-플루오로페닐)부트-2-엔-1-올 (화합물 F-1, Z형)의 제조
Figure pct00032
5 리터 플라스크에 120 그람(0.36 mol)의 화합물 D-1 (Z형) 및 1.0 리터의 디클로로메탄을 첨가하였다. 이어서, 0.8 리터(1.125 mol/L)의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAH) n-헥산 용액을 -60℃에서 적가하였다. 온도를 상온으로 높이고 계속하여 30분 동안 반응시켰다. 500 ml의 디클로로메탄을 반응액에 첨가하였다. 그 결과물을 포화 염화암모늄 용액으로 연속적으로 세정한 뒤, 이어서 염수로 세 번 세정하고, 무수 황산나트륨에 건조시키고, 건조될 때까지 농축시켜 97.2%의 수율로 103.6 그람(0.35mol)의 화합물 F-1 (Z형)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 0.07 (s, 6 H, 2×-CH3), 0.86 (s, 9 H, 3×-CH3), 2.25 (t, 1 H, J = 5.8 Hz, -OH), 4.36 (t, 2 H, J = 6.3 Hz, -CH2-), 4.54 (s, 2 H, -CH2-), 5.99 (t, 1 H, J = 6.8 Hz, -CH-), 6.98-7.02 (m, 2 H, Cpr-H), 7.32-7.36 (m, 2 H, Cpr-H).
실시예 6: (E)-4-터트-부틸디메틸실릴옥시-3-(4-플루오로페닐)부트-2-엔-1-올 (화합물 F-1, E형)의 제조
Figure pct00033
상기 화합물을 실시예 5에서와 유사한 공정에 따라 에틸 (E)-4-터트-부틸디메틸실릴옥시-3-(4-플루오로페닐)-부트-2-에노에이트 (화합물 D-1, E형)로부터 제조한다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.09 (s, 6 H, 2×-CH3), 0.94 (s, 9 H, 3×-CH3), 4.12-4.14 (m, 2 H, -CH2-), 4.34 (s, 2 H, -CH2-), 6.01 (t, 1 H, J = 6.8 Hz, -CH-), 7.05-7.09 (m, 2 H, Cpr-H), 7.16-7.19 (m, 2 H, Cpr-H).
실시예 7　: 터트-부틸-[(Z)-4-클로로-2-(4-플루오로페닐)부트-2-에녹시]-디메틸-실란 (화합물 G-1, Z형)의 제조
Figure pct00034
5 리터의 플라스크에 100.6 그람(0.34mol)의 화합물 F-1 (Z형), 1.6 리터의 디클로로메탄, 10.5 그람(0.085mol)의 4-디메틸아미노피리딘 및 182 ml의 디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소의 보호하에 교반하고, 74.3 그람 (0.39mol)의 4-톨루엔술포닐 클로라이드 (TsCl) (800 ml의 디클로로메탄에 용해)를 약 -20℃에서 적가하였다. 용액을 상온으로 가열하여 계속하여 12시간 동안 반응시켰다. 이어서, 반응 용액을 2 mol/L의 염산을 이용하여 pH=4로 산화시켰다. 반응액을 30분 동안 교반한 뒤, 층을 이루게 하였다. 수상을 디클로로메탄(100 ml×2)을 이용하여 2번 추출하였다. 수득된 유기상을 배합하여 염수로 세 번 세정하고, 무수 황산나트륨에 건조시키고, 건조될 때까지 농축시켜 73.5%의 수율로 77.5 그람(0.25mol)의 화합물 G-1 (Z형)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 0.06 (s, 6 H, 2×-CH3), 0.88 (s, 9 H, 3×-CH3), 4.34 (t, 2 H, J = 8.0 Hz, -CH2-), 4.57 (s, 2 H, -CH2-), 5.91 (t, 1 H, J = 8.0 Hz, -CH-), 6.99-7.03 (m, 2 H, Cpr-H), 7.35-7.39 (m, 2 H, Cpr-H).
실시예 8　: 터트-부틸-[(E)-4-클로로-2-(4-플루오로페닐)부트-2-에녹시]-디메틸-실란 (화합물 G-1, E형)의 제조
Figure pct00035
상기 명칭의 화합물을 실시예 7과 유사한 공정에 따라 (E)-4-터트-부틸디메틸실릴옥시-3-(4-플루오로페닐)부트-2-엔-1-올 (화합물 F-1 E형)으로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 0.07 (s, 6 H, 2×-CH3), 0.91 (s, 9 H, 3×-CH3), 3.97-3.99 (m, 2 H, -CH2-), 4.30 (s, 2 H, -CH2-), 5.99 (t, 1 H, J = 8.0 Hz, -CH-), 7.04-7.09 (m, 2 H, Cpr-H), 7.17-7.21 (m, 2 H, Cpr-H).
실시예 9: 디메틸 2-[(Z)-4-터트-부틸디메틸실릴옥시-3-(4-플루오로페닐)부트-2-에닐]프로판디오에이트 (화합물 H-1, Z형)의 제조
Figure pct00036
3 리터의 플라스크에 57.2 그람(0.43mol)의 디메틸 말로네이트 및 1 리터의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소의 보호하에 교반하고, 73.0 그람(0.55mol)의 탄산세슘을 상온에서 첨가하였다. 2시간 동안 상온에서 반응시킨 후, 75.5 그람(0.24mol)의 화합물 G-1 (Z형) (300 ml의 N,N-디메틸포름아미드에 용해)을 적가하였다. 한 시간 동안 반응시킨 후, 400 ml의 에틸 아세테이트 및 100 ml의 물을 반응액에 첨가하였다. 용액을 층을 이루게 하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (100 ml×3)로 세 번 추출하였다. 유기상을 배합하여, 염수로 세 번 세정하고, 무수 황산나트륨에 건조시키고, 건조될 때까지 농축시켜 98%의 수율로 96.5 그람(0.235mol)의 화합물 H-1 (Z형)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) : δ 0.01 (s, 6 H, 2×-CH3), 0.81 (s, 9 H, 3×-CH3), 2.84 (t, 2 H, J = 7.6 Hz, -CH2-), 3.50 (t, 1 H, J = 7.6 Hz, -CH-), 3.73 (s, 6 H, 2×-CH3), 4.50 (s, 2 H, -CH2-), 5.62 (t, 1 H, J = 7.6 Hz, -CH-), 6.93-6.97 (m, 2 H, Cpr-H), 7.27-7.31 (m, 2 H, Cpr-H); MS (m/z): 411 [M+H].
실시예 10　: 디메틸 2-[(E)-4-터트-부틸디메틸실릴옥시-3-(4-플루오로페닐)부트-2-에닐]프로판디오에이트 (화합물 H-1, E형)의 제조
Figure pct00037
상기 명칭의 화합물을 실시예 9와 유사한 공정에 따라 터트-부틸-[(E)-4-클로로-2-(4-플루오로페닐)부트-2-에녹시]-디메틸-실란 (화합물 G-1 E형)으로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 0.03 (s, 6 H, 2×-CH3), 0.90 (s, 9 H, 3×-CH3), 2.54 (t, 2 H, J = 7.6 Hz, -CH2-), 3.39 (t, 1 H, J = 7.6 Hz, -CH-), 3.71 (s, 6 H, 2×-CH3), 4.24 (s, 2 H, -CH2-), 5.67 (t, 1 H, J = 7.6 Hz, -CH-), 7.02-7.07 (m, 2 H, Cpr-H), 7.10-7.14 (m, 2 H, Cpr-H); MS (m/z): 411 [M+H].
실시예 11：(Z)-6-터트-부틸디메틸실릴옥시-5-(4-플루오로페닐)-2-메톡시카르보닐-헥스-4-에논산 (화합물 J-1, Z형)의 제조
Figure pct00038
2 리터 플라스크에 94.0 그람(함량 75%, 0.23mol)의 화합물 H-1 (Z형) 및 0.62 리터의 에탄올을 첨가하였다. 이어서, 85 ml의 3mol/L 수산화칼륨 수용액을 상온에서 적가하였다. 한 시간 동안 반응시킨 후, 반응액을 2 mol/L의 염산을 이용하여 pH=4로 산화시켰다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (150 ml×3)로 세 번 추출하였다. 유기상을 배합하여, 염수로 세 번 세정하고, 무수 황산나트륨에 건조시켜, 건조될 때까지 농축시켜 83.8%의 수율로 76.1 그람(0.19mol)의 화합물 J-1 (Z형)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 0.01 (s, 6 H, 2×-CH3), 0.80 (s, 9 H, 3×-CH3), 2.84-2.87 (m, 2 H, -CH2-), 3.53 (t, 1 H, J = 7.2 Hz, -CH-), 3.74 (s, 3 H, -CH3), 4.49 (s, 2 H, -CH2-), 5.62 (t, 1 H, J = 7.2 Hz, -CH-), 6.92-6.96 (m, 2 H, Cpr-H), 7.23-7.30 (m, 2 H, Cpr-H); MS (m/z): 397 [M+H].
실시예 12：(E)-6-터트-부틸디메틸실릴옥시-5-(4-플루오로페닐)-2-메톡시카르보닐-헥스-4-에논산 (화합물 J-1, E형)의 제조
Figure pct00039
상기 명칭의 화합물을 실시예 11과 유사한 공정에 따라 디메틸 2-[(E)-4-터트-부틸디메틸실릴옥시-3-(4-플루오로페닐)부트-2-에닐]프로판디오에이트 (화합물 H-1, E형)으로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 0.02 (s, 6 H, 2×-CH3), 0.86 (s, 9 H, 3×-CH3), 2.56-2.60 (m, 2 H, -CH2-), 3.38 (t, 1 H, J = 7.2 Hz, -CH-), 3.70 (s, 3 H, -CH3), 4.20 (s, 2 H, -CH2-), 5.66 (t, 1 H, J = 7.2 Hz, -CH-), 6.99-7.03 (m, 2 H, Cpr-H), 7.06-7.24 (m, 2 H, Cpr-H); MS (m/z):419 [M+Na].
실시예 13: 메틸 (Z)-6-터트-부틸디메틸실릴옥시-5-(4-플루오로페닐)헥스-4-에노에이트 (화합물 K-1, Z형)의 제조
Figure pct00040
2 리터 플라스크에 73.66 그람(0.186 mol)의 화합물 J-1 (Z형), 0.6 리터의 톨루엔 및 3.8 ml의 트레이텔아민을 첨가하였다. 이 혼합물을 가열하여 환류시키고, 계속하여 5시간 동안 반응시켰다. 그 결과물을 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하고, 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에 건조시켜, 건조될 때까지 농축시켜 87.1%의 수율로 57.02 그람(0.162mol)의 화합물 K-1 (Z형)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 0.03 (s, 6 H, 2×-CH3), 0.84 (s, 9 H, 3×-CH3), 2.45-2.47 (m, 2 H, -CH2-), 2.56-2.61 (m, 2 H, -CH2-), 3.69 (s, 3 H, -CH3), 4.52 (s, 2 H, -CH2-), 5.70 (t, 1 H, J = 7.2 Hz, -CH-), 6.95-7.00 (m, 2 H, Cpr-H), 7.33-7.36 (m, 2 H, Cpr-H) ; MS (m/z): 353 [M+H].
실시예 14: 메틸 (E)-6-터트-부틸디메틸실릴옥시-5-(4-플루오로페닐)헥스-4-에노에이트 (화합물 K-1, E형)의 제조
Figure pct00041
상기 명칭의 화합물을 실시예 13과 유사한 공정에 따라 6-터트-부틸디메틸실릴옥시-5-(4-플루오로페닐)-2-메톡시카르보닐-4(E)-헥센산 (화합물 J-1, E형)으로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 0.02(s, 6 H, 2×-CH3), 0.88 (s, 9 H, 3×-CH3), 2.27-2.33 (m, 4 H,2×-CH2-), 3.64 (s, 3 H, -CH3), 4.24 (s, 2 H, -CH2-), 5.70 (t, 1 H, J = 7.2 Hz, -CH-), 7.02-7.05 (m, 2 H, Cpr-H), 7.10-7.12 (m, 2 H, Cpr-H); MS (m/z): 353 [M+H].
실시예 15：(Z)-6-터트-부틸디메틸실릴옥시-5-(4-플루오로페닐)헥스-4-에논산 (화합물 L-1, Z형)의 제조
Figure pct00042
1 리터 플라스크에 56.07 그람(0.159mol)의 화합물 K-1 (Z형) 및 180 ml의 에탄올을 첨가하였다. 이어서, 54.28 ml (3mol/L)의 수산화칼륨 수용액을 상온에서 적가하였다. 1시간 동안 반응 후, 반응액을 2 mol/L의 염산을 이용하여 pH=4로 산화시켰다. 이 용액을 30분 동안 교반하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (60 ml×3)를 이용하여 세 번 추출하였다. 유기상을 배합하고, 염수로 세 번 세정하고, 무수 황산나트륨에 건조시켜, 건조될 때까지 농축시켜 74.1％의 수율로 39.88 그람(0.118mol)의 화합물 L-1 (Z형)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 0.03 (s, 6 H, 2×-CH3), 0.84 (s, 9 H, 3×-CH3), 2.50-2.54 (m, 2 H, -CH2-), 2.60 (t, 2 H, -CH2-), 4.52 (s, 2 H, -CH2-), 5.74 (t, 1 H, J = 7.6 Hz, -CH-), 6.95-6.99 (m, 2 H, Cpr-H), 7.32-7.36 (m, 2 H, Cpr-H); MS (m/z): 361 [M+Na].
실시예 16：(E)-6-터트-부틸디메틸실릴옥시-5-(4-플루오로페닐)헥스-4-에논산 (화합물 L-1, E형) 의 제조
Figure pct00043
상기 명칭의 화합물을 실시예 15와 유사한 공정에 따라 메틸 (E)-6-터트-부틸디메틸실릴옥시-5-(4-플루오로페닐)헥스-4-에노에이트 (화합물 K-1, E형)로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 0.02 (s, 6 H, 2×-CH3), 0.88 (s, 9 H, 3×-CH3), 2.27-2.30 (m, 2 H, -CH2-), 2.35-2.39 (m, 2 H, -CH2-), 4.24 (s, 2 H, -CH2-), 5.71 (t, 1 H, J = 7.2 Hz, -CH-), 6.95-6.99 (m, 2 H, Cpr-H), 7.32-7.36 (m, 2 H, Cpr-H); MS (m/z): 361 [M+Na].
실시예 17: (4S)-3-[(Z)-6-터트-부틸디메틸실릴옥시-5-(4-플루오로페닐)헥스-4-에노일]-4-페닐-옥사졸리딘-2-온 (화합물 III-1, Z형)의 제조
Figure pct00044
단계 1　: l 리터 플라스크에 39.21 그람(0.116 mol)의 화합물 L-1 (Z형), 300 ml의 테트라히드로푸란 및 19.0 ml (0.14mol)의 이소부틸 클로로포르메이트를 첨가하였다. 이어서, 19.3 ml (0.14mol)의 트리에틸아민을 약 -60℃에서 적가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 상온으로 가열하여 계속하여 30분 동안 반응시켰다. 잔류물을 여과하여 추가 사용을 위한 무수물-테트라히드로푸란 혼합용액을 수득하였다.
단계 2　: 3 리터 플라스크에 22.69 그람(0.14mol)의 (S)-4-페닐-2-옥사졸리돈 및 0.6리터의 테트라히드로푸란을 첨가하였다. 이어서, 69.6 ml (2mol/L)의 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드를 약 -25℃에서 적가하였다. 계속하여 30분 동안 반응시켰다. 그 다음에, 단계 1로부터 수득한 무수물-테트라히드로푸란 혼합용액을 적가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 상온으로 가열하여 계속하여 한 시간 동안 반응시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 ml×3)를 이용하여 세 번 추출하였다. 유기상을 배합하여 염수로 세 번 세정하고, 무수 황산나트륨에 건조시켜, 건조될 때까지 농축하여 85％의 수율로 47.62 그람(0.10 mol)의 화합물III-1 (Z형)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 0.05 (s, 6 H, 2×-CH3), 0.86 (s, 9 H, 3×-CH3), 2.59-2.64 (m, 2 H, -CH2-), 3.13-3.18 (m, 2 H, -CH2-), 4.32-4.35 (m, 1 H, -CH2-), 4.52 (s, 2 H, -CH2-), 4.74 (t, 1 H, J = 8.8 Hz, -CH2-), 5.47-5.49 (m, 1 H, -CH-), 5.74 (t, 1 H, J = 7.5 Hz, -CH-), 6.99-7.03 (m, 2 H, Cpr-H), 7.31-7.41 (m, 7 H, Cpr-H); MS (m/z): 506 [M+Na].
실시예 18: (4S)-3-[(E)-6-터트-부틸디메틸실릴옥시-5-(4-플루오로페닐)헥스-4-에노일]-4-페닐-옥사졸리딘-2-온 (화합물 III-1 , E형)의 제조
Figure pct00045
상기 명칭의 화합물을 실시예 17과 유사한 공정에 따라 (E)-6-터트-부틸디메틸실릴옥시-5-(4-플루오로페닐)헥스-4-에논산 (화합물 L-1, E형)으로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 0.01 (s, 6 H, 2×-CH3), 0.87 (s, 9 H, 3×-CH3), 2.23-2.28 (m, 2 H, -CH2-), 2.94-2.99 (m, 2 H, -CH2-), 4.22 (s, 2 H, -CH2-), 4.25-4.28 (m, 1 H, -CH2-), 4.66 (t, 1 H, J = 8.8 Hz, -CH2-), 5.36-5.39 (m, 1 H, -CH-), 5.69 (t, 1 H, J = 7.2 Hz, -CH-), 6.99-7.01 (m, 2 H, Cpr-H), 7.06-7.08 (m, 2 H, Cpr-H), 7.27-7.37 (m, 5 H, Cpr-H); MS (m/z): 506 [M+Na].
실시예 19：[4-[(4-플루오로페닐)이미노메틸]페닐]벤조에이트 (화합물 II-1)의 제조
Figure pct00046
500 ml 플라스크에 45.6 그람(0.374mol)의 4-히드록시벤즈알데히드, 150 ml의 아세톤 및 25.8 그람(0.187mol)의 탄산칼륨을 첨가하였다. 이어서, 52.1 ml (0.449mol)의 벤조일 클로라이드 (BzCl)를 약 0℃에서 천천히 적가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 상온으로 가열하여 계속하여 2시간 동안 반응시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 ml×3)로 세 번 추출하였다. 유기상을 배합하여, 무수 황산나트륨에 건조시켜, 건조될 때까지 농축시켜 76.08 그람(0.336mol)의 4-벤조일옥시벤즈알데히드를 수득하였다. 이어서, 35.7 ml (0.37 mol)의 4-플루오로아닐린을 300 ml의 에틸 아세테이트에 수득한 4-벤조일옥시벤즈알데히드를 용해시킨 용액에 적가하였다. 계속하여 한 시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과하였다. 수득된 고체를 무수 에탄올로부터 재결정화하여 60.3 그람(0.189mol)의 백색 고체, 즉 화합물 II-1을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.09-7.14 (m, 2 H, Cpr-H), 7.23-7.28 (m, 2 H, Cpr-H), 7.37-7.39 (m, 2 H, Cpr-H), 7.54-7.59 (m, 2 H, Cpr-H), 7.67-7.71 (m, 1 H, Cpr-H), 7.99-8.02 (m, 2 H, Cpr-H), 8.24-8.26 (m, 2 H, Cpr-H), 8.49 (s, 1 H, -CH-).
실시예 20: [4-[(Z,1S,2R)-6-터트-부틸디메틸실릴옥시-1-(4-플루오로아닐리노)-5-(4-플루오로페닐)-2-[(4S)-2-옥소-4-페닐-옥사졸리딘-3-카르보닐]헥스-4-에닐]페닐]벤조에이트 (화합물 IV-1, Z형)의 제조
Figure pct00047
1 리터 플라스크에 질소의 보호하에 350 ml의 디클로로메탄 및 20 그람의 분말상 분자체를 첨가하고, 10.6 ml (95.7 mmol)의 티타늄 테트라클로라이드 및 9.6 ml (0.032mol)의 티타늄 테트라-이소프로폭사이드를 약 0℃에서 더 첨가하였다. 15분 동안 반응시킨 후, 47.62 그람(98.6 mmol)의 화합물 III-1 (Z형) (60 ml의 디클로로메탄에 용해)을 첨가하였다. 5분 동안 반응시킨 후, 37.8 ml (0.21mol)의 디이소프로필에틸 아민(DIPEA)을 약 0℃에서 더 첨가하였다. 한 시간 동안 반응시킨 후, 반응액을 약 -20℃까지 냉각하고, 34.97 그람(98.6mmol)의 화합물 II-1 (0.87 리터의 디클로로메탄에 용해)을 첨가하였다. 4시간 동안 반응시킨 후, 29 ml의 아세트산 및 58 ml (2mol/L)의 황산을 적가하였다. 이 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반한 뒤, 디클로로메탄(120 ml×3)을 이용하여 세 번 추출하였다. 유기상을 배합하여 무수 황산나트륨에 건조시켜, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 43.9％의 수율로 43.3 mmol의 화합물 IV-1 (Z형)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 0.05 (s, 6 H, 2×-CH3), 0.86 (s, 9 H, 3×-CH3), 2.60-2.62 (m, 2 H, -CH2-), 3.15-3.16 (m, 1 H, -CH-), 4.35-4.40 (m, 2 H, -CH2-), 4.46-4.52 (m, 2 H, -CH2-), 4.53-4.60 (m, 1 H, -CH-), 4.72-4.76 (m, 1 H, -NH-), 5.74 (t, 1 H, J = 7.2 Hz, -CH-), 6.80-6.85 (m, 1 H, -CH-), 6.99-7.38 (m, 6 H, Cpr-H), 7.39-7.41 (m, 8 H, Cpr-H), 7.59-7.55 (m, 2 H, Cpr-H), 7.69-7.72 (m, 1 H, Cpr-H), 8.23-8.25 (m, 2 H, Cpr-H); MS (m/z): 803 [M+H].
실시예 21　: [4-[(E,1S,2R)-6-터트-부틸디메틸실릴옥시-1-(4-플루오로아닐리노)-5-(4-플루오로페닐)-2-[(4S)-2-옥소-4-페닐-옥사졸리딘-3-카르보닐]헥스-4-에닐]페닐]벤조에이트 (화합물 IV-1, E형)의 제조
Figure pct00048
상기 명칭의 화합물을 실시예 20과 유사한 공정에 따라 (4S)-3-[(E)-6-터트-부틸디메틸실릴옥시-5-(4-플루오로페닐)헥스-4-에노일]-4-페닐-옥사졸리딘-2-온(화합물 III-1, E형)으로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 0.01 (s, 6 H, 2×-CH3), 0.87 (s, 9 H, 3×-CH3), 2.24-2.26 (m, 2 H, -CH2-), 2.96-2.97 (m, 1 H, -CH-), 4.28-4.33 (m, 2 H, -CH2-), 4.37-4.43 (m, 2 H, -CH2-), 4.51-4.58 (m, 1 H, -CH-), 4.66-4.70 (m, 1 H, -NH-), 5.68 (t, 1 H, J = 7.2 Hz, -CH-), 6.78-6.83 (m, 1 H, -CH-), 6.88-7.25 (m, 6 H, Cpr-H), 7.29-7.31 (m, 8 H, Cpr-H), 7.52-7.54 (m, 2 H, Cpr-H), 7.58-7.60 (m, 1 H, Cpr-H), 8.15-8.17 (m, 2 H, Cpr-H); MS (m/z): 803 [M+H].
실시예 22: (3R,4S)-4-(4-벤조일옥시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-3-[(Z)-3-(4-플루오로페닐)-4-터트-부틸디메틸실릴옥시-부트-2-에닐]아제티딘-2-온 (화합물 V-1, Z형)의 제조
Figure pct00049
l 리터 플라스크에 42.5 몰의 화합물 IV-1 (Z형), 350 ml의 톨루엔 및 22.93 그람(112.7 mmol)의 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드를 첨가하였다. 약 50℃에서 계속하여 한 시간 동안 반응시켰다. 그 다음에, 1.36 그람(4.3mmol)의 테트라부틸암모늄 플로라이드 (TBAF)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 계속하여 세 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 가열을 멈추었다. 반응 시스템이 상온으로 냉각되면, 2 mol/L의 염산을 이용하여 pH를 약 7.0으로 조절하였다. 그 결과물을 300 ml의 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하고, 염수로 세 번 세정하고, 무수 황산나트륨에 건조시켜 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 77.9%의 수율로 33.1 mmol의 화합물 V-1 (Z형)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 0.10 (s, 6 H, 2×-CH3), 0.90 (s, 9 H, 3×-CH3), 2.92-2.96 (m, 2 H, -CH2-), 3.31-3.32 (m, 1 H, -CH-), 4.59 (d, 1 H, J = 12.0 Hz, -CH2-), 4.71 (d, 1 H, J = 12.0 Hz, -CH2-), 4.92 (s, 1 H, -CH-), 5.78 (t, 1 H, J = 8.0 Hz, -CH-), 7.00-7.07 (m, 5 H, Cpr-H), 7.26-7.38 (m, 5 H, Cpr-H), 7.44-7.46 (m, 2H, Cpr-H), 7.56-7.60 (m, 2 H, Cpr-H), 7.69-7.71 (m, 1 H, Cpr-H), 8.24-8.26 (m, 2 H, Cpr-H); MS (m/z): 640 [M+H].
실시예 23：(3R,4S)-4-(4-벤조일옥시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-3-[(E)-3-(4-플루오로페닐)-4-터트-부틸디메틸실릴옥시-부트-2-에닐]아제티딘-2-온 (화합물 V-1, E형)의 제조
Figure pct00050
상기 명칭의 화합물을 실시예 22와 유사한 공정에 따라 [4-[(E,1S,2R)-6-터트-부틸디메틸실릴옥시-1-(4-플루오로아닐리노)-5-(4-플루오로페닐)-2-[(4S)-2-옥소-4-페닐-옥사졸리딘-3-카르보닐]헥스-4-에닐]페닐]벤조에이트 (화합물 IV-1, E형)로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 0.12 (s, 6 H, 2×-CH3), 0.93 (s, 9 H, 3×-CH3), 2.65-2.69 (m, 2 H, -CH2-), 3.09-3.10 (m, 1 H, -CH-), 4.42 (d, 1 H, J = 12.0 Hz, -CH2-), 4.54 (d, 1 H, J = 12.0 Hz, -CH2-), 4.48 (s, 1 H, -CH-), 5.71(t, 1 H, J = 12.0 Hz, -CH-), 6.73-6.75 (m, 5 H, Cpr-H), 6.92-6.98 (m, 5 H, Cpr-H), 7.02-7.08 (m, 2H, Cpr-H), 7.22-7.25 (m, 5 H, Cpr-H); MS (m/z): 640 [M+H].
실시예 24：(3R,4S)-1-(4-플루오로페닐)-3-[(Z)-3-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-부트-2-에닐]-4-(4-히드록시페닐)아제티딘-2-온 (화합물 I-1, Z형)의 제조
Figure pct00051
단계 1：500 ml 플라스크에 32.5 mmol의 화합물 V-1 (Z형), 250 ml의 메탄올 및 4.89 그람(35.8 mmol)의 탄산칼륨을 첨가하였다. 이 혼합물을 상온에서 교반하고, 계속하여 30분 동안 반응시켰다. 반응을 완료한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 ml×3)를 이용하여 세 번 추출하였다. 유기상을 배합하여 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에 건조시켜 추가 사용을 위하여 건조될 때까지 농축시켰다.
단계 2　: 단계 1의 산물을 200 ml 의 테트라히드로푸란에 용해시켰다. pH를 6mol/L의 염산을 이용하여 약 1로 조절하였다. 혼합물을 상온에서 교반하고, 계속하여 30분 동안 반응시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (250 ml×3)를 이용하여 세 번 추출하였다. 유기상을 배합하여 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에 건조시켜 건조될 때까지 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 59.4％의 수율로 8.14 그람(19.3 mmol)의 화합물 I-1 (Z형)을 제조하였다. [α]24 D= -1.67°c= 3 mg/ml MeOH)， 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) : δ 2.72-2.84 (m, 2 H, -CH2-), 3.20-3.25 (m, 1 H, -CH-), 4.39 (s, 2 H, -CH2-), 4.85 (t, 1 H, J = 5.2Hz, -CH-), 4.93 (s, 1 H, -OH), 5.80 (t, 1 H, J = 7.6 Hz, -CH-), 6.73-6.76 (m, 2H, Cpr-H), 7.10-7.20 (m, 4 H, Cpr-H), 7.21-7.39 (m, 4 H, Cpr-H), 8.40-7.42 (m, 2 H, Cpr-H), 9.48 (s, 1 H, -OH); MS (m/z): 422 [M+H].
실시예 25　: (3R,4S)-1-(4-플루오로페닐)-3-[(E)-3-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-부트-2-에닐]-4-(4-히드록시페닐)아제티딘-2-온 (화합물 I-1, E형)의 제조
Figure pct00052
상기 명칭의 화합물을 실시예 24와 유사한 공정에 따라 (3R,4S)-4-(4-벤조일옥시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-3-[(E)-3-(4-플루오로페닐)-4-터트-부틸디메틸실릴옥시-부트-2-에닐]아제티딘-2-온 (화합물 V-1 E형)으로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 2.45-2.57 (m, 2 H, -CH2-), 2.98-3.02 (m, 1 H, -CH-), 4.22 (s, 2 H, -CH2-), 4.41 (d, 1 H, J = 2.3Hz, -CH-), 5.73 (t, 1 H, J = 7.2Hz, -CH-), 6.75-6.77 (m, 2H, Cpr-H), 6.82-6.86 (m, 2H, Cpr-H), 6.98-7.00 (m, 2H, Cpr-H), 7.04-7.07(m, 2 H, Cpr-H), 7.09-7.19 (m, 4 H, Cpr-H) ; MS (m/z): 422 [M+H].
하기의 화합물을 유사한 방법 및 적절한 출발물질을 이용하여 제조한다.
Figure pct00053
Figure pct00054

실시예 32: (3R,4S)-4-(4-벤조일옥시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-3-[(Z)-3-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-부트-2-에닐]아제티딘-2-온 (화합물 I-5, Z형)의 제조：
Figure pct00055
250 ml 플라스크에 19.0 mmol의 화합물 I-1 (Z형), 100 ml의 디클로로메탄, 4.72 그람의 (20.9 mmol) 벤조산 무수물 및 3.3 ml의 트리에틸아민을 첨가하였다. 이 혼합물을 상온에서 교반하고, 계속하여 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 완료한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ml×3)를 이용하여 세 번 추출하였다. 유기상을 배합하여 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에 건조시켜 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 80.6%의 수율로 8.04 그람의 (15.3 mmol) 화합물 I-5 (Z형)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.87-2.91 (m, 2 H, -CH2-), 3.29-3.34 (m, 1 H, -CH-), 4.57 (q, 2 H, -CH2-), 4.85 (s, 1 H, -CH-), 5.86 (t, 1 H, J = 8.0 Hz, -CH-), 6.94-7.04 (m, 4H, Cpr-H), 7.24-7.29 (m, 4 H, Cpr-H), 7.39-7.43 (m, 4 H, Cpr-H), 7.50-7.54 (m, 2 H, Cpr-H), 7.64-7.68 (m, 1 H, Cpr-H), 8.18-8.20 (m, 2 H, Cpr-H)；MS (m/z): 526 [M+H].
실시예 33：(3R,4S)-4-(4-아세톡시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-3-[(Z)-3-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-부트-2-에닐]아제티딘-2-온 (I-6 Z형)의 제조
Figure pct00056
화합물 I-1 (Z형)을 출발물질로 사용하여, 화합물 I-6 (Z형)을 실시예 32의 공정에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz，CDCl3): δ 2.30 (s, 3 H, -CH3), 2.83-2.88 (m, 2 H, -CH2-), 3.24-3.29 (m, 1 H, -CH-), 4.54 (q, 2 H, -CH2-), 4.81 (s, 1 H, -CH-), 5.82 (t, 1 H, J = 8.0 Hz, -CH-), 6.91-7.01 (m, 4H, Cpr-H), 7.09-7.12 (m, 2 H, Cpr-H), 7.22-7.26 (m, 2 H, Cpr-H), 7.34-7.38 (m, 2 H, Cpr-H), 7.38-7.41 (m, 2 H, Cpr-H)；MS (m/z): 464 [M+H].
실시예 34：(3R,4S)-4-(4-벤조일옥시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-3-[(Z)-3-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-펜트-2-에닐]아제티딘-2-온 (화합물 I-7, Z형)의 제조：
Figure pct00057
단계 1：100 ml 플라스크에 15.0 mmol의 화합물 I-5 (Z형), 20 ml의 디클로로메탄 및 7.63 그람(18.0 mmol)의 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 교반하고, 두 시간 동안 계속하여 반응시켰다. 반응을 완료한 후, 그 결과물을 에테르로 세정하였다. 여과액을 건조될 때까지 농축시키고, 다음 단계에서 더 정제하지 않고 바로 사용하였다.
단계 2：100 ml의 플라스크에 18.0 mmol의 메틸 마그네슘 클로라이드 및 30 ml의 무수 테트라히드로푸론을 첨가하였다. 이 혼합물을 -10℃로 냉각하고, 단계 1의 산물인 테트라히드라푸론 용액을 천천히 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 0℃까지 가열하여 계속하여 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 완료한 후, 잔류물을 포화 NH4Cl 용액으로 중화하고 디클로로메탄(80 ml×3)으로 세 번 추출하였다. 유기상을 배합하여 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에 건조시켜 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 52.6%의 수율로 2.29 그람의 (4.25 mmol) 화합물 I-7 (Z형)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz，CDCl3): δ1.26 (d, 3 H, -CH3), 2.80-2.98 (m, 2 H, -CH2-), 3.32-3.35 (m, 1 H, -CH-), 4.80 (d, 1 H, -CH-), 5.03-5.08 (m, 2 H, 2×-CH-), 5.56 (t, 1 H, J = 7.2 Hz, -CH-), 6.93-7.00 (m, 4H, Cpr-H), 7.23-7.32 (m, 6 H, Cpr-H), 7.38-7.47 (m, 2 H, Cpr-H), 7.50-7.54 (m, 2 H, Cpr-H), 7.64-7.67 (m, 1 H, Cpr-H), 8.15-8.20 (m, 2 H, Cpr-H)；MS (m/z): 584 [M-H+HCOOH].
실시예 35：(3R,4S)-1-(4-플루오로페닐)-3-[(Z)-3-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-펜트-2-에닐]-4-(4-히드록시페닐)아제티딘-2-온 (화합물 I-8, Z형)의 제조
Figure pct00058
화합물 I-7 (Z형)을 출발물질로 사용하고, 실시예 24의 단계 1에 따라 벤조일 보호기를 제거하여 화합물 I-8 (Z형)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz，DMSO-d 6): δ 1.11 (d, 3 H, -CH3), 2.76-2.83 (m, 2 H, -CH2-), 3.20-3.24 (m, 1 H, -CH-), 4.91-4.93 (m, 2 H, 2×-CH-), 4.93 (s, 1 H, -OH), 5.45 (t, 1 H, J = 7.2 Hz, -CH-), 6.74-6.78 (m, 2H, Cpr-H), 7.07-7.19 (m, 4 H, Cpr-H), 7.21-7.26 (m, 4 H, Cpr-H), 7.33-7.39 (m, 2 H, Cpr-H), 9.56 (s, 1 H, -OH)；MS (m/z): 434 [M-H].
실시예 36: (3R,4S)-1-(4-플루오로페닐)-3-[(E)-3-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-펜트-2-에닐]-4-(4-히드록시페닐)아제티딘-2-온 (화합물 I-8, E형)의 제조:
Figure pct00059
화합물 I-1 (E형)을 출발물질로 사용하고, 연속으로 실시예 32, 실시예 34 및 실시예 35의 공정에 따라 화합물 I-8 (E형)을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz，CDCl3): δ 1.18 (d, 3 H, -CH3), 2.43-2.50 (m, 2 H, -CH2-), 3.04-3.06 (m, 1 H, -CH-), 4.48-4.50 (m, 2 H, 2×-CH-), 5.78 (t, 1 H, J = 7.2 Hz, -CH-), 6.82-6.85 (m, 2H, Cpr-H), 6.89-6.94 (m, 2 H, Cpr-H), 7.02-7.07 (m, 2 H, Cpr-H), 7.12-7.15 (m, 4 H, Cpr-H), 7.18-7.22 (m, 2 H, Cpr-H)；MS (m/z): 434 [M-H].
실시예 37: (3R,4S)-4-(4-벤조일옥시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-3-[(Z)-3-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-4-메틸-펜트-2-에닐]아제티딘-2-온 (화합물 I-9, Z형)의 제조：
Figure pct00060
화합물 I-7 (Z형)을 출발물질로 사용하여, 실시예 34의 단계 1 및 단계 2의 공정에 따라 화합물 I-9 (Z형)을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz，CDCl3): δ 1.35 (s, 3 H, -CH3), 1.38 (s, 3 H, -CH3), 3.01-3.09 (m, 1 H, -CH-), 3.26-3.34 (m, 2 H, -CH2-), 4.86 (d, 1 H, -CH-), 5.34 (t, 1 H, J = 7.6 Hz, -CH-), 6.89-7.04 (m, 6H, Cpr-H), 7.23-7.30 (m, 4 H, Cpr-H), 7.39-7.41 (m, 2 H, Cpr-H), 7.50-7.54 (m, 2 H, Cpr-H), 7.64-7.65 (m, 1 H, Cpr-H), 8.18-8.20 (m, 2 H, Cpr-H)；MS (m/z): 598 [M-H+HCOOH].
실시예 38： (3R,4S)-1-(4-플루오로페닐)-3-[(Z)-3-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-4-메틸-펜트-2-에닐]-4-(4-히드록시페닐)아제티딘-2-온 (화합물 I-10, Z형)의 제조
Figure pct00061
화합물 I-9 (Z형)을 출발물질로 사용하여, 실시예 24의 단계 1의 공정에 따라 벤조일 보호기를 제거하여 화합물 I-10 (Z형)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz，DMSO-d 6): δ 1.21 (s, 3 H, -CH3), 1.23 (s, 3 H, -CH3), 2.96-3.08 (m, 2 H, -CH2-), 3.16-3.20 (m, 1 H, -CH-), 4.88 (d, 1 H, -CH-), 4.96 (s, 1 H, -OH), 5.14 (t, 1 H, J = 7.6 Hz, -CH-), 6.74-6.76 (m, 2H, Cpr-H), 7.06-7.07 (m, 4 H, Cpr-H), 7.12-7.16 (m, 4 H, Cpr-H), 7.19-7.23 (m, 4 H, Cpr-H), 9.51 (s, 1 H, -OH)；MS (m/z): 448 [M-H].
실시예 39：(3R,4S)-3-[(Z)-4-아세톡시-3-(4-플루오로페닐)-부트-2-에닐]-4-(4-아세톡시페닐)-1-(4-플루오로페닐)아제티딘-2-온 (화합물 I-11, Z형)의 제조
Figure pct00062
250 ml 플라스크에 19.0 mmol의 화합물 I-1 (Z형), 100 ml의 디클로로메탄, 4.84 그람(47.5 mmol)의 아세트산무수물 및 7.5 ml의 트리에틸아민을 첨가하였다. 이 혼합물을 상온에서 교반하고, 계속하여 두 시간 동안 반응시켰다. 반응을 완료한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ml×3)를 이용하여 세 번 추출하였다. 유기상을 배합하여 담수로 세정하고, 무수 황산나트륨에 건조시켜 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 85.0%의 수율로 8.16 그람 (16.2 mmol)의 화합물 I-11 (Z형)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz，CDCl3): δ 2.00 (s, 3 H, -CH3), 2.30 (s, 3 H, -CH3), 2.88-2.92 (m, 2 H, -CH2-), 3.23-3.27 (m, 1 H, -CH-), 4.76 (s, 1 H, -CH-), 5.04 (q, 2 H, -CH2-), 5.95 (t, 1 H, J = 7.6 Hz, -CH-), 6.93-6.98 (m, 2H, Cpr-H), 6.98-7.03 (m, 2 H, Cpr-H), 7.09-7.11 (m, 2 H, Cpr-H), 7.23-7.29 (m, 4 H, Cpr-H), 7.30-7.34 (m, 2 H, Cpr-H)；MS (m/z): 506 [M+H].
실시예 40：(3R,4S)-3-[(Z)-4-아세톡시-3-(4-플루오로페닐)-부트-2-에닐]-1-(4-플루오로페닐)-4-(4-히드록시페닐)아제티딘-2-온 (화합물 I-12, Z형)의 제조
Figure pct00063
화합물 I-11 (Z형)을 출발물질로 사용하여, 실시예 24의 단계 1의 공정에 따라 페놀릭 히드록실로부터 아세틸 보호기를 제거하여 화합물 I-12 (Z형)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz，DMSO-d 6): δ 1.94 (s, 3 H, -CH3), 2.76-2.88 (m, 2 H, -CH2-), 3.23-3.27 (m, 1 H, -CH-), 4.90 (d, 1 H, -CH-), 5.05 (q, 2 H, -CH2-), 6.01 (t, 1 H, J = 7.6 Hz, -CH-), 6.74-6.76 (m, 2 H, Cpr-H), 7.12-7.21 (m, 6 H, Cpr-H), 7.21-7.25 (m, 2 H, Cpr-H), 7.36-7.40 (m, 2 H, Cpr-H), 9.52 (s, 1 H, -OH)；MS (m/z): 464 [M+H].
하기 화합물을 실시예 39 및 40의 공정에 따라 적절한 출발물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00064

실시예 44：(3R,4S)-3-[(Z)-4-아세톡시-3-(4-플루오로페닐)-부트-2-에닐]-4-(4-벤조일옥시페닐)-1-(4-플루오로페닐)아제티딘-2-온 (화합물 I-16, Z형)
Figure pct00065
250 ml의 플라스크에 16.0 mmol의 화합물 I-5 (Z형), 100 ml의 디클로로메탄, 1.96 그람(19.2 mmol)의 아세트산무수물 및 2.8 ml의 트리에틸아민을 첨가하였다. 이 혼합물을 상온에서 교반하고, 계속하여 두 시간 동안 반응시켰다. 반응을 완료한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ml×3)를 이용하여 세 번 추출하였다. 유기상을 배합하여 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에 건조시켜 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 87.5%의 수율로 7.94 그람(14.0 mmol)의 화합물 I-16 (Z형)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz，CDCl3): δ2.90-2.94 (m, 2 H, -CH2-), 3.27-3.31 (m, 1 H, -CH-), 4.80 (s, 1 H, -CH-), 5.06 (q, 2 H, -CH2-), 5.97 (t, 1 H, J = 8.0 Hz, -CH-), 6.95-7.03 (m, 4H, Cpr-H), 7.23-7.32 (m, 6 H, Cpr-H), 7.38-7.40 (m, 2 H, Cpr-H), 7.50-7.54 (m, 2 H, Cpr-H), 7.63-7.67 (m, 1 H, Cpr-H), 8.18-8.20 (m, 2 H, Cpr-H)；MS (m/z): 568 [M+H].
실시예 45：(3R,4S)-3-[(Z)-4-아세톡시-3-(4-플루오로페닐)-부트-2-에닐]-1-(4-플루오로페닐)-4-(4-메톡시페닐)아제티딘-2-온 (화합물 I-17, Z형)
Figure pct00066
화합물 I-17 (Z형)을 실시예 44의 공정에 따라 화합물 I-2 (Z형)를 출발물질로 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.96 (s, 3 H, -CH3), 2.52-2.67 (m, 2 H, -CH2-), 3.07-3.11 (m, 1 H, -CH-), 3.80 (s, 3 H, -CH3), 4.47 (s, 1 H, -CH-), 4.74 (q, 2 H, -CH2-), 5.80 (t, 1 H, J = 7.6 Hz, -CH-), 6.87-6.94 (m, 4H, Cpr-H), 7.05-7.09 (m, 2 H, Cpr-H), 7.16-7.23 (m, 6 H, Cpr-H)；MS (m/z): 500 [M+Na].
실시예 46：(3R,4S)-3-[(E)-4-아세톡시-3-(4-플루오로페닐)-부트-2-에닐]-1-(4-플루오로페닐)-4-(4-메톡시페닐)아제티딘-2-온 (화합물 I-17, E형)
Figure pct00067
화합물 I-17 (E형)을 화합물 I-2 (E형)을 출발물질로 사용하여 실시예 44의 공정에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.99 (s, 3 H, -CH3), 2.87-2.91 (m, 2 H, -CH2-), 3.21-3.25 (m, 1 H, -CH-), 3.80 (s, 3 H, -CH3), 4.47 (s, 1 H, -CH-), 5.04 (s, 2 H, -CH2-), 5.96 (t, 1 H, J = 7.6 Hz, -CH-), 6.88-6.96 (m, 4H, Cpr-H), 6.98-7.02 (m, 2 H, Cpr-H), 7.23-7.31 (m, 6 H, Cpr-H)；MS (m/z): 500 [M+Na].
인비보 약력학적 스크리닝
본 발명의 화합물의 인비보 약력학적 스크리닝을 하기의 방법에 의해 수행하였다.
1. 골든 햄스터의 고콜레스테롤 혈증 모델의 확립:
동물을 1주일 동안 10 h/14 h의 광 조건하에서 비급이하여 급이에 순응시켰다. 8일째에, 동물을 1주일 동안 고지방식(콜레스테롤 0.5%, 팜 오일 20%, 기초 사료 79.5%로 구성)을 먹여 사육하였다. 이어서, 각 동물을 에테르로 마취시켰다. 무게를 달고, 0.5 ml의 혈액을 눈확정맥(orbital vein)으로부터 수득하여, 헤파린을 이용하여 응고되지 않게 하여 5000 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 혈장을 흡취하여 혈장 TC (총 콜레스테롤) 및 LDL-C (저밀도 리포단백질 콜레스테롤)의 수치를 자동 생화학 분석기로 측정하였다. 9-15mmol/L의 혈장 TC를 가진 동물을 모델 동물로 선택하였다 (동물 모델링 방법은 하기의 문헌 참고: Burrier, R. E., Smith, A. A., Mcgregor, D. G., Hoos, L. M., Zilli, D. L., Davis, H. R. The effect of acyl CoA: cholesterol acyltransferase inhibition on the uptake, esterification and secretion of cholesterol by the hamster small intestine. J. Pharm. Exp. Ther., 1995, 272, 156-163).
2. 화합물 스크리닝:
동물을 TC 및 LDL-C 수치 및 몸무게에 따라 그룹 당 6마리로 그룹화하였다. 이제티마이브(Ezetimibe)를 양성 대조군으로 사용하였다. 동물에 1주일 동안 5 ml/kg의 양을 위내투여하였다. 각 동물을 에테르로 마취시켰다. 몸무게를 단 후, 눈확정맥으로부터 혈액 0.5 ml를 채취하고, 헤파린을 이용하여 응고되지 않게 하여 5000 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 혈장을 흡취하여 혈장 TC (총 콜레스테롤) 및 LDL-C (저밀도 리포단백질 콜레스테롤) 수치를 자동 생화학 분석기로 측정하여 화합물의 효과를 평가하였다.
3. 스크리닝 결과
양성대조군으로서 이제티마이브를 사용한 인비보 약력학적 스크리닝 테스트에 따르면, 결과는 화합물 I-1 (Z), I-2 (Z), I-3 (Z), I-4 (Z), I-5 (Z), I-6 (Z), I-11 (Z), I-12 (Z), I-13 (Z), I-14 (Z), I-15 (Z), I-16 (Z) 및 I-17 (Z)이 콜레스테롤 경감효과가 있음을 보여준다. 특히, 화합물 I-1 (Z), I-2 (Z), I-3 (Z), I-4 (Z), I-6 (Z), I-15 (Z) 및 I-17 (Z)의 효과는 양성대조군과 더 비슷하였고, I-1 (E)는 콜레스테롤 경감에 확실한 효과를 보였다. 스크리닝 결과를 표 1-12에 나타낸다. I-1 (Z)는 상당한 효과를 갖고 있기 때문에, 그 콜레스테롤 경감효과를 측정하기 위하여 실험을 더 수행하였다 (표 13 참고).
(1) 화합물이 고콜레스테롤 혈증 골든 햄스터 모델의 혈중지질 수치에 미치는 영향
화합물 I-1이 고콜레스테롤 혈증 골든 햄스터 모델의 혈중지질 수치에 미치는 영향　(x±s)
그룹

 동물수

 복용량
(mg/kg)

 생화학 지표 (mmol/L)
투여전
(mmol/L)		 투여후
(mmol/L)
TC LDL-C TC LDL-C
모델 6 - 9.93±1.33 2.43±0.67 12.86±2.49 ** 3.18±1.64
Ezetimibe 6 2 9.9±1.24 2.55±0.96 4.21±0.68 *** 0.57±0.34 ***
I-1(E) 6 10 9.85±1.2 2.51±0.91 8.7±0.93 * 1.74±0.62
I-1(E) 6 2 9.84±1.14 2.21±0.47 11.19±0.69 2.21±0.37
I-1(E) 6 0.4 9.85±1.1 2.44±0.46 12.42±1.4 2.84±0.59
I-1(Z) 6 10 9.76±1 2.48±0.67 4.3±0.85 *** 0.42±0.2 ***
I-1(Z) 6 2 9.74±0.98 2.57±0.47 4.9±0.62 *** 0.71±0.49 ***
I-1(Z) 6 0.4 9.74±0.99 2.26±0.65 6.46±0.58 *** 1.52±0.31 *
비고: 투여전 데이터와 투여후 데이터를 비교하면, * P＜0.05, ** P＜0.01, *** P＜0.001. ( * P＜0.05 은 치료군과 대조군 사이에 통계적으로 유의한 차이가 있음을 가리킨다; ** P＜0.01, 치료군과 대조군 사이에 통계적으로 매우 유의한 차이가 있음을 가리킨다; *** P＜0.001 은 치료군과 대조군 사이에 통계적으로 고도로 유의한 차이가 있음을 가리킨다. 이하에도 같은 의미로 쓰인다.)
표 2: 화합물 I-1의 TC 및 LDL-C 수치경감 효과
그룹 동물수 복용량
(mg/kg)		 TC 감소% LDL-C 감소%
Ezetimibe 6 2 57.4 77.6
I-1(E) 6 10 11.7 30.7
I-1(E) 6 2 -20.9 0
I-1(E) 6 0.4 -26.1 -16.4
I-1(Z) 6 10 55.9 83.1
I-1(Z) 6 2 49.7 72.4
I-1(Z) 6 0.4 33.7 32.7
표 3: 화합물 I-1 (Z)이 고콜레스테롤 혈증 골든 햄스터 모델의 혈중지질 수치에 미치는 영향 　(x±s)
그룹

 동물수

 복용량
(mg/kg)

 생화학 지표 (mmol/L)
투여전
(mmol/L)		 투여후
(mmol/L)
TC LDL TC LDL
모델 6 - 9.49±0.86 1.92±0.74 13.63±2.57 ** 2.77±0.81 *
Ezetimibe 6 1 9.49±1.14 1.81±0.44 5.62±0.48*** 1.16±0.44 **
I-1(Z) 6 4 9.51±1.04 1.84±0.18 4.37±0.59 *** 0.99±0.28
I-1(Z) 6 1 9.49±1.12 1.85±0.5 5.79±0.99 1.19±0.16
비고: 투여전 데이터와 투여후 데이터를 비교하면, * P＜0.05, ** P＜0.01, *** P＜0.001.
표 4: 화합물 I-1(Z)의 TC 및 LDL-C의 수치경감 효과
그룹 동물수 복용량 (mg/kg) TC 감소% LDL 감소%
Ezetimibe 6 1 58.8 36.0
I-1(Z) 6 4 67.9 46.2
I-1(Z) 6 1 57.5 35.7
화합물 I이 고콜레스테롤 혈증 골든 햄스터 모델의 혈중지질 수치에 미치는 영향　(x±s)
그룹 n 복용량
(mg/kg)

 생화학 지표 (mmol/L)
투여전 투여후
TC LDL TC LDL
모델 6 - 10.88±1.21 4.78±1.25 10.53±1.84 3.55±1.23
Ezetimibe 6 1 10.88±1.15 5.41±1.45 4.51±0.61*** 1.3±0.3***
I-12(Z) 6 10 10.83±1.11 4.82±1.27 4.86±0.5*** 1.34±0.37***
I-12(Z) 6 1 10.85±1.02 4.33±0.83 5.29±0.88*** 1.58±0.3***
I-13(Z) 6 10 10.85±0.97 4.19±1.07 4.81±0.37*** 1.27±0.24***
I-13(Z) 6 1 10.91±0.99 4.82±1.35 6.92±1.65*** 1.98±0.86***
비고: 투여전과 투여후의 데이터를 비교하면, *** P＜0.001.
표 6: 화합물 I의 TC 및 LDL-C 수치경감 효과
그룹 n 복용량
(mg/kg)		 TC 감소% LDL-C 감소%
Ezetimibe 6 1 58.3 76
I-12(Z) 6 10 54.8 71.5
I-12(Z) 6 1 50.9 62.8
I-13(Z) 6 10 55.4 68.8
I-13(Z) 6 1 36.8 58.1
표 7: 화합물 I이 고콜레스테롤 혈증 골든 햄스터 모델의 혈중지질 수치에 미치는 영향 (x±s)
그룹

 n

 복용량
(mg/kg)

 생화학 지표 (mmol/L)
투여전 투여후
TC LDL TC LDL
모델 6 - 10.97±1.31 4.25±0.8 11.66±2.46 2.87±0.67
Ezetimibe 6 1 10.92±1.25 4.54±0.6 5.58±0.42*** 1.62±0.41***
I-14(Z) 6 3 10.9±1.21 2.74±0.6 6.06±2.02*** 2.01±0.96*
I-14(Z) 6 1 10.91±1.17 4.07±1.72 9.34±2.58 2.56±0.59
I-15(Z) 6 3 10.91±1.13 4.86±2.26 5.37±1.15*** 1.44±0.56***
I-15(Z) 6 1 10.93±1.1 3.8±0.75 6.76±1.68*** 1.99±0.23**
비고: 투여전 데이터와 투여후 데이터를 비교하면, * P＜0.05, ** P＜0.01, *** P＜0.001.
표 8: 화합물 I의 TC 및 LDL-C 수치경감 효과
그룹 n 복용량
(mg/kg)		 TC 감소% LDL-C 감소%
Ezetimibe 6 1 48.1 64.2
I-14(Z) 6 3 44.4 52.3
I-14(Z) 6 1 13.5 28.6
I-15(Z) 6 3 50.8 70.4
I-15(Z) 6 1 38.1 46.5
표 9: 화합물 I이 고콜레스테롤 혈증 골든 햄스터 모델의 혈중지질 수치에 미치는 영향　(x±s)
그룹 n 복용량
(mg/kg)		 생화학 지표 (mmol/L)
투여전 투여후
TC LDL TC LDL
모델 6 - 9.92±0.6 2.89±0.72 15.34±2.47 3.14±0.74
Ezetimibe 6 1 9.87±0.92 2.77±0.72 5.45±0.95*** 1.0±0.33***
I-6(Z) 6 10 9.86±0.97 2.83±0.71 5.28±1.1*** 0.93±0.26***
I-6(Z) 6 1 9.78±0.82 2.76±0.63 7.45±1.04*** 1.57±0.35***
I-5(Z) 6 10 9.88±0.93 2.73±0.7 5.73±0.76*** 1.0±0.23***
I-5(Z) 6 1 9.86±0.68 2.84±0.49 10.55±1.62*** 2.18±0.58**
I-11(Z) 6 10 9.83±1.1 2.76±0.54 6.11±1.75*** 1.28±0.47***
I-11(Z) 6 1 9.94±1.06 2.75±0.55 7.98±0.81*** 1.65±0.57***
I-16(Z) 6 10 9.96±0.8 2.66±0.62 6.0±0.77*** 1.1±0.39***
I-16(Z) 6 1 9.9±0.47 2.67±0.39 9.61±0.54*** 2.15±0.39**
비고: 투여전 데이터를 투여후 데이터와 비교하면, ** P＜0.01, *** P＜0.001.
표 10: 화합물 I의 TC 및 LDL-C 수치경감 효과
그룹 n 복용량
(mg/kg)		 TC 감소% LDL-C 감소%
Ezetimibe 6 1 64.4 68.2
I-6(Z) 6 10 65.6 70.4
I-6(Z) 6 1 51.5 50.2
I-5(Z) 6 10 62.7 68.1
I-5(Z) 6 1 31.2 30.7
I-11(Z) 6 10 60.2 59.2
I-11(Z) 6 1 48.0 47.7
I-16(Z) 6 10 60.9 65.0
I-16(Z) 6 1 37.4 31.7
표 11: 화합물 I이 고콜레스테롤 혈증 골든 햄스터 모델의 혈중지질 수치에 미치는 영향 　(x±s)
그룹 n 복용량
(mg/kg)		 투여전 투여후 투여전 투여후
TC LDL-C TC LDL-C
모델 6 - 12.72±1.46 2.94±0.86 15.33±4.45 3.21±2.28
Ezetimibe 6 1 12.74±1.44 2.88±0.79 5.29±0.89*** 1.13±0.5***
I-2(Z) 6 10 12.74±1.32 2.76±0.43 4.82±0.67*** 1.01±0.23***
I-3(Z) 6 10 12.67±1.35 3.38±0.84 6.23±1.18*** 1.14±0.33***
I-4(Z) 6 3 12.73±1.27 3.25±0.79 6.48±0.89*** 1.51±0.74***
I-17(Z) 6 10 12.67±1.28 2.98±0.72 5.09±1.31*** 1.19±0.4***
비고: 투여전 데이터와 투여후 데이터를 비교하면, *** P＜0.001.
표 12: 화합물 I의 TC 및 LDL-C 수치경감 효과
그룹 n 복용량 (mg/kg) TC 감소% LDL-C 감소%
Ezetimibe 6 1 58.5 60.8
I-2(Z) 6 5 62.2 63.4
I-3(Z) 6 10 50.8 66.3
I-4(Z) 6 5 49.1 53.5
I-17(Z) 6 10 59.8 60.1
(2) 화합물이 정상 기니피그의 혈중지질 수치에 미치는 영향
표 13: 화합물 I-1(Z)이 정상 기니피그의 혈중지질 수치에 미치는 영향 (x±s)
그룹
 동물수 (n)
 복용량
(mg/kg)
 투여후 (mmol/L)
TG TC LDL HDL
모델 5 - 0.42±0.09 1.74±0.23 1.69±0.29 0.43±0.06
Ezetimibe 6 2.5 0.41±0.12 1.14±0.24* 0.99±0.28* 0.41±0.05
I-1(Z) 5 2.5 0.31±0.12 1.17±0.25* 0.86±0.29* 0.47±0.05
I-1(Z) 6 0.5 0.44±0.06 1.9±0.2 1.75±0.29 0.4±0.07
I-1(Z) 6 0.1 0.38±0.05 1.77±0.43 1.73±0.48 0.47±0.08
비고: 본 발명의 화합물의 데이터와 모델 그룹의 데이터를 비교하면, * P＜0.05.
약력학적 테스트는 화합물 I-1 (Z), I-2 (Z), I-3 (Z), I-4 (Z), I-5 (Z), I-6 (Z), I-11 (Z), I-12 (Z), I-13 (Z), I-14 (Z), I-15 (Z), I-16 (Z) 및 I-17 (Z)이 고콜레스테롤 혈증 골든 햄스터 모델의 혈장 TC 및 LDL-C 수치를 상당히 경감시킬 수 있다는 것을 보여주며, 그 결과는 모두 통계적으로 유의한 차이가 있다. 특히, 화합물 I-2 (Z), I-3 (Z), I-4 (Z), I-6 (Z), I-15 (Z), I-17 (Z)의 영향은 동일 복용량에서 양성 대조군, 즉 이제티마이브의 영향과 유사하고, 화합물 I-1 (Z)의 영향은 동일 복용량에서 양성 대조군과 동일하다. 또한, 화합물 I-1 (E)은 동물의 혈장 TC 및 LDL-C 수치를 경감시킬 수 있으나, 이제티마이브 및 I-1 (Z)에 의해 경감된 양의 50% 미만을 경감시킨다. 게다가, 화합물 I-1 (Z)은 정상 기니피그의 혈장 TC 및 LDL-C 수치를 상당히 경감시킬 수 있고, 그 효과는 동일 복용량에서 양성 대조군, 즉 이제티마이브의 효과와 동일하다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00068

    (상기 식에서, R1은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 시클로알킬, 히드록실, C1-C6 알콕시, 벤질옥시 및 -OCOR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기이고;
    R2는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 시클로알킬, 히드록실, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴옥시, (C6-C10 아릴)메톡시 및 -OCOR7　로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기이며;
    R3은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기이고;
    R4는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R5는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 수소 또는-COR7　이고;
    R7은 C1-C10 알킬, 페닐 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록실, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 페녹시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이며;
    m 은 0, 1, 2 또는 3이고;
    n 은 1, 2 또는 3이며;
    탄소 탄소 이중결합은 Z형 또는 E형이다.).
  2. 제 1항에 있어서, R1은 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, R1은 플루오린 및 클로린, 바람직하게는 플루오린으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 히드록실, C1-C6 알콕시 및 -OCOR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기이고, R7은C1-C10 알킬, 페닐 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록실, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 4항에 있어서, R2는 히드록실, 메톡시, 페닐옥시 및 -OCOR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 6항에 있어서, R3은 플루오린 및 클로린, 바람직하게는 플루오린으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소 또는 C1-C6 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 8항에 있어서, R4는 수소 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 수소 또는 C1-C6 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 10항에 있어서, R5는 수소 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 -COR7　이고, 상기 R7은 C1-C10 알킬, 페닐 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록실, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 페녹시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 C1-C10 알킬, 바람직하게는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, m 은 0 또는 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, n 은 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 1항에 있어서,
    (3R,4S)-1-(4-플루오로페닐)-3-[(Z)-3-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-부트-2-에닐]-4-(4-히드록시페닐)아제티딘-2-온 (I-1 Z형)
    (3R,4S)-1-(4-플루오로페닐)-3-[(E)-3-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-부트-2-에닐]-4-(4-히드록시페닐)아제티딘-2-온 (I-1 E형)
    (3R,4S)-1-(4-플루오로페닐)-3-[(Z)-3-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-부트-2-에닐]-4-(4-메톡시페닐)아제티딘-2-온 (I-2 Z형)
    (3R,4S)-1-(4-플루오로페닐)-3-[(E)-3-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-부트-2-에닐]-4-(4-메톡시페닐)아제티딘-2-온 (I-2 E형)
    (3R,4S)-1-(4-플루오로페닐)-3-[(Z)-3-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-부트-2-에닐]-4-(4-페녹시페닐)아제티딘-2-온 (I-3 Z형)
    (3R,4S)-1-(4-플루오로페닐)-3-[(E)-3-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-부트-2-에닐]-4-(4-페녹시페닐)아제티딘-2-온 (I-3 E형)
    (3R,4S)-4-(4-벤질옥시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-3-[(Z)-3-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-부트-2-에닐]아제티딘-2-온 (I-4 Z형)
    (3R,4S)-4-(4-벤질옥시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-3-[(E)-3-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-부트-2-에닐]아제티딘-2-온 (I-4 E형)
    (3R,4S)-4-(4-벤조일옥시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-3-[(Z)-3-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-부트-2-에닐]아제티딘-2-온 (I-5 Z형)
    (3R,4S)-4-(4-아세톡시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-3-[(Z)-3-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-부트-2-에닐]아제티딘-2-온 (I-6 Z형)
    (3R,4S)-4-(4-벤조일옥시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-3-[(Z)-3-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-펜트-2-에닐]아제티딘-2-온 (I-7 Z형)
    (3R,4S)-1-(4-플루오로페닐)-3-[(Z)-3-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-펜트-2-에닐]-4-(4-히드록시페닐)아제티딘-2-온 (I-8 Z형)
    (3R,4S)-1-(4-플루오로페닐)-3-[(E)-3-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-펜트-2-에닐]-4-(4-히드록시페닐)아제티딘-2-온 (I-8 E형)
    (3R,4S)-4-(4-벤조일옥시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-3-[(Z)-3-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-4-메틸-펜트-2-에닐]아제티딘-2-온 (I-9 Z형)
    (3R,4S)-1-(4-플루오로페닐)-3-[(Z)-3-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-4-메틸-펜트-2-에닐]-4-(4-히드록시페닐)아제티딘-2-온 (I-10 Z형)
    (3R,4S)-3-[(Z)-4-아세톡시-3-(4-플루오로페닐)-부트-2-에닐]-4-(4-아세톡시페닐)-1-(4-플루오로페닐)아제티딘-2-온 (I-11 Z형)
    (3R,4S)-3-[(Z)-4-아세톡시-3-(4-플루오로페닐)-부트-2-에닐]-1-(4-플루오로페닐)-4-(4-히드록시페닐)아제티딘-2-온 (I-12 Z형)
    (3R,4S)-3-[(Z)-4-벤조일옥시-3-(4-플루오로페닐)-부트-2-에닐]-1-(4-플루오로페닐)-4-(4-히드록시페닐)아제티딘-2-온 (I-13 Z형)
    (3R,4S)-3-[(Z)-4-(4-플루오로벤조일옥시)-3-(4-플루오로페닐)-부트-2-에닐]-1-(4-플루오로페닐)-4-(4-히드록시페닐)아제티딘-2-온 (I-14 Z형)
    (3R,4S)-1-(4-플루오로페닐)-3-[(Z)-3-(4-플루오로페닐)-4-(4-메틸벤조일옥시)-부트-2-에닐]-4-(4-히드록시페닐)아제티딘-2-온 (I-15 Z형)
    (3R,4S)-3-[(Z)-4-아세톡시-3-(4-플루오로페닐)-부트-2-에닐]-4-(4-벤조일옥시페닐)-1-(4-플루오로페닐)아제티딘-2-온 (I-16 Z형)
    (3R,4S)-3-[(Z)-4-아세톡시-3-(4-플루오로페닐)-부트-2-에닐]-1-(4-플루오로페닐)-4-(4-메톡시페닐)아제티딘-2-온 (I-17 Z형)
    (3R,4S)-3-[(E)-4-아세톡시-3-(4-플루오로페닐)-부트-2-에닐]-1-(4-플루오로페닐)-4-(4-메톡시페닐)아제티딘-2-온 (I-17 E형)으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 염기 조건하에서 화학식 (V)로 표시되는 화합물을 탈보호하는 단계를 포함하는, 제 1항의 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 제조방법:
    Figure pct00069

    (상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, m 및 n은 제 1항에서 정의된 바와 같고, R8은 아세틸, 터트-부틸디메틸실릴(TBDMS), 트리메틸실릴(TMS), 터트-부틸디페닐실릴(TBDPS) 등과 같은 히드록실 보호기이다).
  19. 제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항의 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 약학적 조성물.
  20. 제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 의한 화합물의 혈청 콜레스테롤 수치 경감용 약물 제조에의 용도.
  21. 화학식 (IV)로 표시되는 화합물을 N, O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드로 처리하는 단계 및, 상기 단계의 결과물인 실릴화 산물을 고리화하는 단계를 포함하는, 제 18항에 정의된 화학식 (V)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure pct00070

    (상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R8, m 및 n은 제 18항에서 정의된 바와 같다).
  22. 화학식 (V)로 표시되는 화합물:
    Figure pct00071

    (상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R8, m 및 n은 제 21항에서 정의된 바와 같다).
  23. 화학식 (IV)로 표시되는 화합물:
    Figure pct00072

    (상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R8, m 및 n은 제 21항에서 정의된 바와 같다).
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