CN102448932A

CN102448932A - 氮杂环丁酮类化合物及医药应用

Info

Publication number: CN102448932A
Application number: CN2010800354720A
Authority: CN
Inventors: 白骅; 赵旭阳; 徐肖杰; 刘晓宇; 张云才; 陈英; 郑晓鹤; 顾茂健; 朱齐凤; 张勇; 罗海荣
Original assignee: Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2009-08-11
Filing date: 2010-08-09
Publication date: 2012-05-09
Anticipated expiration: 2030-08-09
Also published as: WO2011017907A1; SG178313A1; MY157237A; EP2465847A1; IN2012DN01132A; EA201270248A1; IL218045A0; KR20120047969A; ZA201201676B; US20120208994A1; EP2465847B1; EA021484B1; MX2012001829A; CA2770793C; JP2013501734A; CN102448932B; US8623855B2; NZ598050A; KR101394993B1; CN101993403B

Abstract

本发明提供了氮杂环丁酮类化合物的制备及医药应用。更具体地，本发明提供氮杂环丁酮化合物及其制备方法，如式(I)所示，其中，R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶的定义如说明书所述。本发明化合物可降低血浆中总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，可以作为降低血胆固醇药物。因此本发明化合物可用于治疗或预防动脉粥样硬化、血管功能不良、心力衰竭、冠心痛、心血管病、心肌梗塞、心绞痛、高脂血症和高胆固醇血症等疾病。本发明还提供式(I)化合物的制备方法以及中间体化合物。

Description

氮杂环丁酮类化合物及医药应用发明领域本发明涉及作为降低血清胆固醇剂的新氮杂环丁酮类化合物，以及服用本发明的氮杂环丁酮类化合物用于治疗。本发明还涉及含氮杂环丁酮类化合物的制备方法。发明背景动脉粥样硬化冠心病是西方国家死亡和心血管疾病发病率以及健康投资大量消耗的主要原因。众所周知，胆固醇是动脉粥样硬化损害的主要成分，并且也是胆固醇在动脉壁细胞内的主要贮存形式。调节人和动物全身胆固醇体内平衡涉及调节饮食胆固醇和调节胆固醇生物合成、胆汁酸生物合成和含有胆固醇的血桨脂蛋白的分解代谢。来自食物和胆汁源的胆固醇在肠道被吸收，并且作为乳糜微粒的成分进入循环。另一方面，胆固醇生物合成和分解代谢是通过肝脏进行的。因此，它是血桨胆固醇含量的主要决定因素。肝脏是极低密度脂蛋白（VLDL)合成和分泌的场所，然后 VLDL在循环中代谢为低密度脂蛋白（LDL)。 LDL是血浆中带有脂蛋白主要胆固醇，并且其浓度的增加与增加的动脉粥样硬化有关。无论通过什么手段，如果肠的胆固醇的吸收被减少了，那么就会有较少的胆固醇输送到肝脏。该作用的结果是减少了肝脏脂蛋白（VLDL) 产生，以及增加肝脏清除血浆胆固醇。目前的很多临床研究已明确，血清总胆固醇水平增高是导致冠心病的重大危险因素之一。血清总胆固醇越高，发生动脉粥样硬化的风险越大，时间也越早。血清总胆固醇每降低 1%，发生冠心病的危险性可减少 2%。因此，抑制胆固醇酯形成和降低血清胆固醇似乎可抑制动脉粥样硬化损害形成的发展、减少胆固醇酯在动脉壁内的积累并阻止肠吸收饮食胆固醇。尽管目前有各种各样的治疗剂，如他汀类（statins)例如辛伐他汀和氟伐他汀，胆汁酸粘合剂，氯贝特类（fibrates), 烟酸类似物等，但是相当比例的高胆固醇血症人群未能达到目标胆固醇水平，或者由于药物相互作用或药物安全性，不能进行达到目标水平所需要的长期使用。因此，仍然需要开发出更有效且耐受性更好的活性剂。很多专利对具有所述胆固醇吸收抑制活性的化合物已有描述，例如描述于 WO 93/02048、 WO 94/17038. WO 95/08532、 WO 95/26334、 WO 95/35277、 WO 96/16037、 WO 96/19450、 WO 97/16455、 WO 02/50027、 WO 02/50060、 WO 02/50068、 WO 02/50090、 WO 02/66464、 WO 04/000803、 WO 04/000804, WO 04/000805、 US 5756470、 US 5767115和 US RE37721中的化合物。其中大部分报道的是可用于降低胆固醇和 /或抑制哺乳动物动脉壁内含有胆固醇损害的形成的氮杂环丁酮类化合物。本发明是基于以上 2-氮杂环丁垸酮衍生物令人惊奇的抑制胆固醇吸收的发现。本发明对这类氮杂环丁酮类化合物进行合成和结构改造，以期寻找对胆固醇有更强抑制作用的氮杂环丁酮类化合物。本发明化合物没有在上面任何申请中公开。本发明还涉及应用本发明的氮杂环丁酮化合物降低血清胆固醇含量。发明内容本发明的目的之一在于公开新的降低血清胆固醇剂——氮杂环丁酮类化合物或其药学上适用的盐。本发明的目的之二在于公开所述氮杂环丁酮类化合物的制备方法。本发明所述的化合物可用式（I)表示-

式（I) 其中

R¹独立地选自 1-3个以下基团：氢、卤素、三氟甲基、氰基、 -C₆垸基、 C₂-C₆烯基、 C₃-C₆环烷基、羟基、 -^烷氧基、苄氧基和 -OCOR⁷;

R²独立地选自 1-3个以下基团：氢、卤素、三氟甲基、氰基、 -C₆垸基、 C₂-C₆烯基、 C₃-C₆环烧基、羟基、 C_rC₆烷氧基、 C₆-C₁₀芳氧基、 C₆-C₁₍₎芳基甲氧基和 -OCOR⁷;

R³独立地选自 1-3个以下基团：氢、卤素、三氟甲基、氰基、 -C₆烷基、 C₂-C₆烯基、 ¾- 环烷基、 -C₆垸氧基和苄氧基；

R⁴为氢、 C!- 烷基、 C₂-C₆烯基和 C₃-C₆环垸基；

R⁵为氢、 -C6垸基、 C₂-C₆烯基和 C₃-C₆环烷基；

R⁶为氢或者 -COR⁷;

R⁷为 -do烷基、苯基或者取代苯基，所述取代基包括：卤素、三氟甲基、氰基、羟基、 C_rC₆垸基、 C₂-C₆烯基、 C₃-C₆环焼基、 - 烷氧基、苯氧基和苄氧基；

m为 0、 1、 2或者 3;

n为 1、 2或者 3;

其中，碳碳双键为 Z构型或者 E构型。

或者其药学上可以接受的盐。在本发明的上述实施方案中， "卤素 "包括氟、氯、溴和碘； "d- 烷基"包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、新己基； "C₂-C₆烯基"包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基； "C₃-C₆环垸基"包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基； " -C₆烷氧基"包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、异己氧基、新己氧基。本发明的另一方面还涉及制备式（I)化合物中使用的中间体化合物，式 m表示的化合物-

其中

R³为独立地选自 1-3个以下基团：氢、卤素、三氟甲基、氰基、 d-C₆烷基、 C₂-C₆烯基、 C₃-C₆环烷基、 d-C₆烷氧基和苄氧基；

R⁴为氢、 C C₆烷基、 C₂-C₆烯基和 C₃-C₆环垸基；

R⁵为氢、 C_rC₆垸基、 C₂-C₆烯基和 C₃-C₆环烷基；

R⁸为羟基的保护基团，如：乙酰基，叔丁基二甲基硅基（TBDMS ) , 三甲基硅基（TMS ) 或叔丁基二苯基硅基（TBDPS ) 等；

m为 0、 1、 2或者 3 ;

n为 1、 2或者 3 ;

其中，碳碳双键为 Z构型或者 E构型。式 V化合物：

V

其中 R²、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁸、 m、 n如上所定义。式 IV化合物：

其中 Κλ R²、 R³、 R R⁵、 R⁸、 m、 n如上所定义。式 L化合物-

L

其中 R³、 R⁴、 R⁵、 .R⁸、 m、 n如上所定义。

式 K化合物：

K

其中， R³、 R⁴、 R⁵、 R⁸、 m、 n如上所定义， R⁹为 Me或 Etc 式 J化合物- 其中 R³、 R⁴、 R⁵、 R )⁸8、 R r⁹9、 m、 n如上所定义。

式 H化合物:

H

其中 R³、 K R⁵、 R⁸、 R⁹、 m、 n如上所定义。

式 G化合物:

G

其中， R³、 R⁴、 R⁵、 R⁸、 m、 n如上所定义， X为卤素，即为氟、氯、溴或式 F化合物: 其中， R³、 R⁴、 R⁵、 R⁸、 m、 n如上所定义 _t

式 D化合物: 其中， R³、 R\ R⁵、 R⁸、 m、 n如上所定义。

并且，在上述带有碳碳双键的中间体化合物中，碳碳双键为 Z构型或者 E 本发明的另一方面还涉及药物组合物，其中包括有效剂量的式（I)化合物或者它们药学上可接受的盐。本发明药物组合物中还可以包含与式（I) 化合物相容的药学上适用载体。式（I) 化合物可以用一般的剂型给药，优选口服剂型如胶囊剂、片剂、粉剂、扁囊剂、混悬液剂或溶液剂。剂型和药用组合物可以用常用的药学上适用的赋形剂和添加剂以及常用的技术制得。所述药学上适用的赋形剂和添加剂包括无毒性的可配伍的填充剂、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、矫味剂、增稠剂、着色剂、乳化剂等。本发明的另一方面还涉及所述式（I)化合物在制备用于降低血清胆固醇含量的药物中的应用。本发明还涉及降低血清胆固醇的方法，该方法包括服用有效剂量的式（I) 化合物。即应用本发明化合物作为降低血清胆固醇的药物。本发明化合物可降低血浆中总胆固醇（TC)和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C) 水平，可以作为降低血胆固醇药物；因此本发明化合物可用于治疗或预防动脉粥样硬化、血管功能不良、心力衰竭、冠心痛、心血管病、心肌梗塞、心绞痛和高脂血症、高胆固醇血症等疾病。

本发明所使用的部分术语定义如下:

"卤素 "是指氟、氯、溴和碘。

"烷基 "当作一基团或一基团的一部分时是指直链或者带有支链的脂肪烃基团。最优先选择为的垸基，除非另有指明。直链或带有支链的 C C₆烷基的实例包括，但不限于：甲基、乙基、正丙基、 2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、己基等。

"烯基 "作为一基团或一基团的一部分时是指至少含有一个碳碳双键的脂肪烃基团，可为直链也可以带有支链。最为优先选择的是 c₂-c₆的烯基。该基团可在其主链中含有多个双键且其构象可各自为 £或2。烯基基团的例子包括，但不限于：乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙烯基等。

"环烷基"是指饱和或部分饱和的单环、稠环或螺环之碳环。以 3-6个碳原子组成的环为优先选择。实例包括，但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

"浣氧基"是指（烷基 -0-) 的基团。其中，烷基见本文有关定义。 d-C₆的烷氧基为优先选择。其实例包括，伹不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。术语 "芳基"，单独或者组合使用时，是指含有一个或者两个环的碳环芳香系统，其中所述环可以以稠合的方式连接在一起。术语 "芳基"包括比如苯基、萘基、四氢萘基的芳香基团。优选芳基为 C₆-C_1Q芳基，更优选芳基为苯基。所述 "芳基 "可以带有一个或者多个取代基，比如 d-C₆垸基、羟基、卤素、卤代垸基、硝基、氰基、 CrC₆烷氧基、 -C₆垸基氨基等等。本发明包括式（I )所表示的化合物及其可能的各种异构型式。包括：非镜像异构体、镜像异构体和 "Z"或 "E"构型异构体的几何异构体等。此外，术语"药学上可接受的盐"是指上述化合物能保持原有生物活性并且适合于医药用途的某些盐类。式（I )所表示的化合物的药学上可接受的盐是与碱金属形成的盐。与式（I)所表示的化合物形成药学上可接受的盐的碱金属包括：锂、钠、钾、镁、钙、铝、锌等。式（I )所表示的化合物优先以口服的方式给药。我们已经发现，本发明化合物可降低血清胆固醇的含量。氮杂环丁酮类化合物的制备本发明的另一方面涉及所述式（I )化合物的制备，所述方法包括：将式 V 所示的化合物在碱性条件下水解脱保护得到；

其中， R .R²、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶、 m、 n如上文所定义， R⁸为羟基的保护基团，如：乙酰基，叔丁基二甲基硅基（TBDMS), 三甲基硅基（TMS) 或叔丁基二苯基硅基（TBDPS)等；当 R²为羟基时，任选对该基团进行保护，然后在式 V化合物水解之后，脱去 R²上的保护基；如果需要，将 R²为羟基的化合物进一步转化为 R²为上面定义中的其他取代基。其中式 V化合物可以通过以下方法制备得到，所述方法包括：将式 IV所示化合物与 Ν, Ο-双（三甲硅基）乙酰胺反应环合得到；

其中， R R²、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁸、 m、 n如上文所定义。在上文中使用的式 IV化合物可以通过以下方法制备，即将式 m所示的化合物溶于合适的无水溶剂（如无水二氯甲烷），在干燥的惰性气流（如氮气）保护下，在路易斯酸 TiC 作为催化剂的条件下，与式 II亚胺缩合得到；

以上式 m化合物可以通过以下方法制备：在无水惰性溶剂（如 c¾ci₂或

THF) 中，式 L所示的酸与氯甲酸异丁酯形成混酐后，再与（S) — 4一苯基一 2 一噁唑烷酮在合适的催化剂（如二（三甲硅基）氨基钠或 4,4-二甲胺基吡啶 (DMAP) , 优选二（三甲硅基）氨基钠作用下，在一 60°C到一 25°C的温度下缩合反应生成式 m所示的化合物；

在上文中使用的式 L化合物可以通过以下方法制备：将式 K所示的化合物在碱性条件下水解，然后酸化得到式 L所示的化合物；

其中， R⁹为 Me或 Et。在上文中使用的式 K化合物可以通过以下方法制备：将式 J所示的化合物在加热的条件下脱羧得到单酯化合物，即为式 κ_;

在上文中使用的式 J化合物可以通过以下方法制备：将式 H所示的化合物控制合适的反应条件发生单酯水解得到式 J所示的化合物；

在上文中使用的式 H化合物可以通过以下方法制备:将式 G所示的化合物与丙二酸二酯反应生成式 H所示的二酯化合物；

其中， X为卤素，即为氟、氯、溴或碘。在上文中使用的式 G化合物可以通过以下方法制备：将式 F所示的化合物中的羟基在卤化剂作用下卤代生成式 G所示的化合物；

在上文中使用的式 F化合物可以通过以下方法制备：将式 D所示的化合物在合适的还原剂（如二异丁基氢化铝（DIBAH))作用下酯基被还原得到式 F所示的化合物；

在上文中使用的式 D化合物可以通过以下方法制备：将式 C所示的化合物发生 Wittig-Horner反应生成式 D所示的化合物，同时分离得到 Z式和 E式构型；

在上文中使用的式 C化合物可以通过以下方法制备：在合适的溶剂中，合适的催化剂（如 4一二甲胺基吡啶（DMAP) ) 作用下对式 B的羟基进行保护得到式 C所示的化合物；

B C 在上文中使用的式 B化合物可以通过以下方法制备：在碱性条件下，将式 A中的酯基水解得到相应的醇，即式 B化合物；

A 在上文中使用的式 A化合物可以通过以下方法制备：卤代物与乙酸钠反应生成式 A所示的化合物；

下面通过实施例进一步阐明本发明。实施例给出了式（I)所表示的代表性化合物的制备及相关结构鉴定数据。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。在下列实例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂均来自市售。市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明。玻璃器皿用烘箱干燥和 /或加热干燥。反应用玻璃硅胶 -60 F254平板（0.25 mm) (TLC)上进行跟踪。分析性薄层色析并以适当的溶剂比例（v/v)加以展开。以 TLC上起始物质耗尽时为反应终点。

1H NMR图谱是用 Bruker仪器（400MHz) 测定而得，化学位移用 ppm表示。使用四甲基硅垸内标准（0.00ppm)。 1H NMR的表示方法： s=单峰， d=双重峰， t=≡重峰， m-多重峰， 1)产变宽的， dd=双重峰的双重峰， dt=三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为 Hz。质谱是用 LC/MS仪测定得到，离子化方式可为 ESI或 APCI。所有熔点均未经修正。下面的实例仅仅是用来说明所发明的具体化合物的合成方法。但在合成方法上并没有任何限制。在下面未列出的化合物，也可以用与下面同样的合成路线与合成方法，选择适当的起始原材料、在有必要的地方稍加适当的常识性的反应条件调整即可加以制备。合成在式（I) 中，当 R^-i^-F, R² = OH, R⁴ = R⁵ = R⁶ = H, R⁸ = TBDMS, R⁹ = Me, X = C1, m = 0, n= l时，相应的化合物可以用以下合成路线所示的方法来合成。

其中，化合物 Π-l由以下方法来合成- 具体实施方案实施例 1: 2—乙酰氧基一 1一（4一氟苯基）乙酮（化合物 A-1) 的制备在 3升反应瓶中加入 400克（2.32摩尔） 2—氯一 1一（4一氟苯基）乙酮、 1 升 Ν,Ν—二甲基甲酰胺、 265克（3.23摩尔）无水乙酸钠，搅拌，加热至 90°C反应 10小时。反应完毕后，停止加热，使反应液冷却至室温，用乙酸乙酯萃取（600 毫升 X6)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤三次，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩至干。用甲苯 /石油醚混合溶液结晶，干燥，即为化合物 A-l，得 357克（1.82 摩尔），收率为 78.5%。 1HNMR(400 MHz, CDC1₃): δ 2.23 (s， 3 H， -CH₃), 5.30 (s， 2 H, -CH₂-), 7.14-7.19 (m, 2 H, Cpr-H), 7.93-7.97 (m, 2 H, Cpr-H); MS (m/z): 197 [M+H] 实施例 2: 2—羟基一 1一（4一氟苯基）乙酮（化合物 B-1) 的制备

在 2升反应瓶中加入 321.3克（1.64摩尔）化合物 A-l、 1升甲醇、 18克（0.13 摩尔）碳酸钾，室温搅拌反应 2小时。然后用乙酸乙酯萃取 5次（800毫升 X 5)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓縮至干，即为化合物 B-1,得 211.0克（1.37 摩尔），收率 83.5%c 1HNMR (400 MHz, CDC1₃): δ 3.46 (br s， 1 H， -OH), 4.85 (s， 2 H, -CH₂-), 7.17-7.21 (m, 2 H, Cpr-H), 7.95-7.98 (m, 2 H, Cpr-H) 实施例 3: 2—叔丁基二甲基硅氧基一 1一（4一氟苯基）乙酮（化合物 C-1) 的制备在 5升反应瓶中加入 187.8克（1.22摩尔）化合物 B-l、 1.2升乙腈、 1.8升二氯甲烷、 17.6克（0.14摩尔） 4一二甲氨基吡啶（DMAP)、 200毫升（1.44摩尔）三乙胺、 258.4克（1.72摩尔）叔丁基二甲基氯硅垸（TBDMSC1), 室温下搅拌反应 10小时。然后向反应液中滴加 136毫升（1摩尔 /升）盐酸，滴毕后继续搅拌 20分钟，用二氯甲烷萃取 3次（400毫升 X 3 )，合并有机相，用饱和食盐水洗涤 5次，用无水硫酸钠干燥，浓縮至干，柱层析（石油醚 /二氯甲垸= 1. 5 / 1 )分离得化合物 C-1 219. 5克（0. 82摩尔），收率 67.2%。1H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 0.16 (s, 6 H, 2 X -CH₃), 0.93 (s, 9 H, 3 X -CH₃), 4.86 (s, 2 H, -CH₂-), 7.11-7.15 (m, 2 H， Cpr-H), 7.96-8.00 (m, 2 H, Cpr-H); MS (m/z): 269 [M+H] 实施例 4: 4一叔丁基二甲基硅氧基一 3—（4一氟苯基）一 2—丁烯酸乙酯（化合物 D-1 ) 的制备在 5升反应瓶中加入 27.0克（1.19摩尔）膦酰基乙酸三乙酯、 1.3升四氢呋喃、搅拌，在一 30Ό左右温度下滴加 0. 82升（2摩尔 /升）双（三甲硅基）氨基钠，滴加完毕升到室温反应 1小时。接着在一 60Ό左右温度下滴加 192. 1克 (0. 72摩尔）化合物 C-1 (用 450毫升四氢呋喃溶解），滴毕后升至室温反应 1 小时，然后用乙酸乙酯萃取 3次（250亳升 X 3 ), 用无水硫酸钠干燥，浓缩干，柱层析（石油醚）分离，得到化合物 D-1 (Z式） 125克（0.37摩尔，收率 51.4 % ) Ή NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 0.10 (s, 6 H, 2 X -CH₃), 0.65 (s, 9 H, 3 X -CH₃), 1.21 (t, 3 H, J =7.2 Hz, -CH₃), 4.11 (q， 2 H， J= 7.2 Hz, -CH₂-), 5.06 (s, 2 H, -CH₂-)， 5.89 (s， 1 H， -CH-), 6.90-6.95 (m, 2 H, Cpr-H), 7.35-7.38 (m, 2 H， Cpr-H); MS (m/z): 339 [M+H]和化合物 D-1 (E式） 67.6克（0.20摩尔，收率 27.8% )， 1H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 0.10 (s, 6 H, 2 X -CH₃), 0.94 (s, 9 H, 3 X -CH₃), 1.10 (t， 3 H, J =7.2 Hz, -CH₃), 4.02 (q, 2 H， J= 7.2 Hz, -CH₂-), 4.30 (s, 2 H, -CH₂ -), 6.20 (s, 1 H, -CH-), 7.02-7.06 (m, 2 H, Cpr-H), 7.13-7.16 (m, 2 H, Cpr-H); MS (m/z): 339 [M+H]。实施例 5: 4—叔丁基二甲基硅氧基一 3- (化合物 F-1 Z式）的制备

在 5升反应瓶中加入 120克（0. 36摩尔）化合物 D-l (Z式）、 1.0升二氯甲烷，在一 60°C左右温度下滴加 0. 8升（1. 125摩尔 I升）二异丁基氢化铝（DIBAH) 的正己烷溶液，然后升到室温反应 30分钟，接着向反应液中加入 500毫升二氯甲烷，依次用饱和氯化铵水溶液，饱和食盐水洗涤 3次，用无水硫酸钠干燥，浓缩干，得化合物 F-l (Z式） 103. 6克（0. 35摩尔），收率 97.2%。 1H NMR (400 MHz, CDC1₃)： δ 0.07 (s, 6 H, 2 X -CH₃), 0.86 (s, 9 H, 3 X -CH₃), 2.25 (t， 1 H, J= 5.8 Hz, -OH), 4.36 (t, 2 H, J= 6.3 Hz, -C¾-)， 4.54 (s, 2 H， -CH₂ -), 5.99 (t, 1 H, J= 6.8 Hz, -CH-), 6.98-7.02 (m, 2 H, Cpr-H), 7.32-7.36 (m, 2 H, Cpr-H) 实施例 6: 4—叔丁基二甲基硅氧基— 3— （4一氟苯基）一 2 (E) 一丁烯醇 (化合物 F-1 E式）的制备

该化合物是按照类似于实施例 5的方法由 4一叔丁基二甲基硅氧基一 3— (4 一氟苯基） -2 (E)一丁烯酸乙酯（化合物 D-l E式）制得的。 1H MR (400 MHz, CDC1₃)： δ 0.09 (s, 6 Η, 2 X -CH₃), 0.94 (s, 9 H, 3 X-CH₃), 4.12-4.14 (m, 2 H, -CH₂-)， 4.34 (s, 2 H, -CH₂-)， 6.01 (t， 1 H, J = 6.8 Hz, -CH-), 7.05-7.09 (m, 2 H, Cpr-H), 7.16-7.19 (m, 2 H, Cpr-H) 实施例 7: 1—叔丁基二甲基硅氧基一 2— （4一氟苯基）一4一氯一 2 (Z) 一丁烯（化合物 G-1 Z式）的制备

在 5升反应瓶中加入 100. 6克（0. 34摩尔）化合物 F-l (Z式）、 1.6升二氯甲垸、 10.5克（0.085摩尔） 4一二甲氨基吡啶、 182毫升二异丙基乙基胺，搅拌，氮气保护，在一 20°C左右温度下滴加 74. 3克（0. 39摩尔）对甲苯磺酰氯（TsCl) (用 800毫升二氯甲烷溶解），然后升至室温反应 12小时，接着用 2摩尔 /升的盐酸调至反应液 PH-4左右，搅拌 30分钟，分层，用二氯甲烷萃取水相 2次（100 毫升 X 2)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤 3次，用无水硫酸钠干燥，浓缩干，得化合物 G-KZ式）77. 5克（ 0. 25摩尔），收率 73. 5 %。 1H NMR (400 MHz, CDC1₃)： δ 0.06 (s, 6 H， 2 X -CH₃), 0.88 (s, 9 H, 3 X -CH₃), 4.34 (t, 2 H, J = 8.0 Hz, -CH₂ -), 4.57 (s， 2 H, -CH₂-)， 5.91 (t, 1 H, J = 8.0 Hz, -CH-), 6.99-7.03 (m, 2 H, Cpr-H), 7.35-7.39 (m, 2 H， Cpr-H) 实施例 8: 1—叔丁基二甲基硅氧基一 2— (4—氟苯基）一 4一氯一 2 (E) 一丁烯（化合物 G-1 E式）的制备

该化合物是按照类似于实施例 7的方法由 4一叔丁基二甲基硅氧基一 3—（4 一氟苯基）一 2(E)—丁烯醇（化合物 F-l E式）制得的。1H NMR (400 MHz, CDC1₃)： δ 0.07 (s, 6 H, 2 X -CH₃), 0.91 (s, 9 H, 3 X -CH₃), 3.97-3.99 (m, 2 H, -CH₂-)， 4.30 (s, 2 H, -CH₂-), 5.99 (t, 1 H, J= 8.0 Hz, -CH-), 7.04-7.09 (m, 2 H, Cpr-H), 7.17-7.21 (m, 2 H, Cpr-H) 实施例 9: 2— （4一叔丁基二甲基硅氧基一 3—对氟苯基丁基一 2 (Z) 一烯）丙二酸二甲酯（化合物 H-1 Z式）的制备

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90ZT00/010ZN3/X3d .06.Ϊ0/ΪΪ0Ζ OAV (Z) —己烯酸（化合物 J-1Z式）的制备

在 2升反应瓶中加入 94.0克（含量为 75% 0.23摩尔）化合物 H-1 (Z式）、 0.62升乙醇，室温下滴加 85毫升、 3摩尔 /升氢氧化钾水溶液，反应 1小时后，用 2摩尔 /升盐酸调至 PH=4左右，搅拌 30分钟，用乙酸乙酯萃取 3次（150毫升 X3), 合并有机相，用饱和食盐水洗涤 3次，用无水硫酸钠干燥，浓缩干，得化合物 J-1(Z式） 76.1克（0.19摩尔），收率 83.8%。 1HNMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 0.01 (s， 6 H, 2X-C¾), 0.80 (s, 9 H, 3X-CH₃), 2.84-2.87 (m, 2 H, -C¾-)， 3.53 (t, 1 H,J- 7.2 Hz, -CH-), 3.74 (s, 3 H, -CH₃), 4.49 (s, 2 H, -CH₂-)， 5.62 (t, 1 H, J= 7.2 Hz: -CH-), 6.92-6.96 (m, 2 H, Cpr-H), 7.23-7.30 (m, 2 H, Cpr-H); MS (m/z): 397 [M+H] 实施例 12: 6—叔丁基二甲基硅氧基一 5— （4一氟苯基）一 2—甲氧羰基一 4 (E) 一己烯酸（化合物 J-1E式）的制备

该化合物是按照类似于实施例 11的方法由 2—（4一叔丁基二甲基硅氧基一 3—对氟苯基丁基一 2 (E) —烯）丙二酸二甲酯（化合物 H-1E式）制得的。 1H NMR (400 MHz, CDC1₃) ： δ 0.02 (s, 6 H, 2X-CH₃), 0.86 (s, 9 H, 3X-CH₃), 2.56-2.60 (m, 2 H, -CH₂-), 3.38 (t, 1 H,J= 7.2 Hz, -CH-), 3.70 (s, 3 H, -CH₃), 4.20 (s, 2 H, -CH₂-)， 5.66 (t, 1 H， J= 7.2 Hz, -CH-), 6.99-7.03 (m, 2 H, Cpr-H), 7.06-7.24 (m, 2 H, Cpr-H); MS (m/z):419 [M+Na] 实施例 13: 6—叔丁基二甲基硅氧基一5— （4一氟苯基）一4 (Z) 一己烯酸甲酯（化合物 K-1Z式）的制备在 2升反应瓶中加 73.66克（0.186摩尔）化合物 J-l (Z式）、 0.6升甲苯， 3.8毫升三乙胺，加热回流反应 5小时，然后用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩干，得化合物 K-1 (Z式） 57. 02克（0. 162摩尔），收率 87.1 %。 1H NMR (400 MHz, CDC1₃)： δ 0.03 (s, 6 H, 2 X -CH₃)， 0.84 (s， 9 H， 3 X -CH₃), 2.45-2.47 (m, 2 H, -CH₂-)， 2.56-2.61 (m, 2 H, -C¾-)， 3.69 (s, 3 H, -CH₃), 4.52 (s, 2 H, -CH₂ -), 5.70 (t, 1 H, J= 7.2 Hz, -CH-), 6.95-7.00 (m, 2 H, Cpr-H), 7.33-7.36 (m, 2 H, Cpr-H)； MS (m/z): 353 [M+H] 实施例 14: 6—叔丁基二甲基硅氧基一 5— (4—氟苯基）一 4 (E) 一己烯酸甲酯（化合物 K-1 E式）的制备

该化合物是按照类似于实施例 13的方法由 6—叔丁基二甲基硅氧基一 5— (4 一氟苯基）一 2—甲氧羰基一 4 (E)一己烯酸（化合物 K-1 E式）制得的。 1H NMR (400 MHz, CDC1₃)： δ 0.02(s, 6 H， 2 X -CH₃), 0.88 (s, 9 H, 3 X -CH₃), 2.27-2.33 (m, 4 H,2 -CH₂-)， 3.64 (s， 3 H, -CH₃), 4.24 (s， 2 H, -C¾-)， 5.70 (t, 1 H, J= 7.2 Hz, -CH-), 7.02-7.05 (m, 2 H, Cpr-H), 7.10-7.12 (m, 2 H, Cpr-H)； MS (m/z): 353 [M+H] 实施例 15 : 6—叔丁基二甲基硅氧基一5— （4一氟苯基） —4 (Z) —己烯酸 (化合物 L-1 Z式) 的制备

在 1升反应瓶中加入 56. 07克（0. 159摩尔）化合物 K-1 (Z式）、 180毫升乙醇，室温下滴加 54.28毫升（3摩尔 /升）氢氧化钾水溶液，反应 1小时后，用 2摩尔 /升盐酸调至 PH=4左右，继续搅拌 30分钟，用乙酸乙酯萃取 3次（60 毫升 X 3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤 3次，用无水硫酸钠干燥，浓缩干，得化合物 L-1 (Z式) 39.88克 (0.118摩尔），收率 74.1 %。 Ή NMR (400 MHz, CDCI3)： δ 0.03 (s， 6 H, 2 X -CH₃), 0.84 (s, 9 H， 3 X -CH₃)， 2.50-2.54 (m, 2 H, -CH₂-)， 2.60 (t, 2 H, -CH₂-)， 4.52 (s, 2 H， -CH₂-), 5.74 (t, 1 H, J - 7.6 Hz, -CH-), 6.95-6.99 (m: 2 H, Cpr-H), 7.32-7.36 (m, 2 H, Cpr-H); MS (m/z): 361 [M+Na] 实施例 16: 6—叔丁基二甲基硅氧基一 5— （4一氟苯基） —4 (E) 一己烯酸 (化合物 L-1 E式) 的制备

该化合物是按照类似于实施例 15的方法由 6—叔丁基二甲基硅氧基一 5— (4 一氟苯基） -4 (E)一己烯酸甲酯（化合物 K-1 E式）制得的。 1H NMR (400 MHz, CDCI3)： δ 0.02 (s, 6 Η, 2 X -CH₃), 0.88 (s, 9 H, 3 X -CH₃), 2.27-2.30 (m, 2 H, -CH₂ -), 2.35-2.39 (m, 2 H, -C¾-)， 4.24 (s, 2 H, -C¾-)， 5.71 (t, 1 H, J = 7.2 Hz, -CH-), 6.95-6.99 (m， 2 H， Cpr-H), 7.32-7.36 (m， 2 H, Cpr-H); MS (m/z): 361 [M+Na] 实施例 17: 3— [6—叔丁基二甲基硅氧基一 5—（4一氟苯基）一 1一氧代己基 -4 (Z) —烯]—4 (S) 一苯基一2—噁唑烷酮（化合物 m- 1 Z式）的制备

步骤 1 :在 1升反应瓶中加入 39.21克 (0.116摩尔)化合物 L-1 (Z式）、 300 毫升四氢呋喃、 19.0毫升（0.14摩尔）氯甲酸异丁酯，在一 60Ό左右温度下滴加 19. 3毫升（0. 14摩尔）三乙胺，滴毕后升至室温反应 30分钟，过滤，得混酐的四氢呋喃溶液，待用。

步骤 2: 在 3升反应瓶中加入 22.69克（0.14摩尔）（S ) — 4一苯基一 2—噁唑烷酮、 0.6升四氢呋喃，在一 25Ό左右温度下慢慢滴加 69. 6毫升（2摩尔 /升）二（三甲硅基）氨基钠，反应 30分钟，然后在该温度下滴加步骤 1得到的混酐四氢呋喃溶液，滴加完毕后升至室温反应 1小时，用乙酸乙酯萃取 3次（150毫升 X 3 )，合并有机相，用饱和食盐水洗涤 3次，用无水硫酸钠干燥，浓缩干，得化合物 HI- 1 (Z式） 47.62克（0.10摩尔），收率 85 %。 1H NMR (400 MHz, CDC1₃)： δ 0.05 (s， 6 H, 2 X -CH₃), 0.86 (s， 9 H, 3 X -CH₃), 2.59-2.64 (m， 2 H, -CH₂-), 3.13-3.18 (m, 2 H, -CH₂-), 4.32-4.35 (m, 1 H, -CH₂ -), 4.52 (s, 2 H, -CH₂-), 4.74 (t, 1 H, J= 8.8 Hz, -CH₂-)， 5.47-5.49 (m, 1 H, -CH-), 5.74 (t, 1 H, J= 7.5 Hz, -CH-), 6.99-7.03 (m, 2 H, Cpr-H), 7.31-7.41 (m, 7 H, Cpr-H); MS (m/z): 506 [M+Na] 实施例 18: 3— [6—叔丁基二甲基硅氧基一 5—（4一氟苯基）一 1一氧代己基一 4 (E) 一烯]一 4 ( S ) 一苯基一2—噁唑垸酮（化合物 HI- 1 E式）的制备

该化合物是按照类似于实施例 17的方法由 6—叔丁基二甲基硅氧基一 5— (4 一氟苯基）— 4(E)—己烯酸 (化合物 L-l E式）制得的。1H NMR (400 MHz, CDC1₃)： δ 0.01 (s, 6 H, 2 X -CH₃), 0.87 (s, 9 H， 3 X -CH₃), 2.23-2.28 (m, 2 H, -CH₂-), 2.94-2.99 (m, 2 H, -CH₂-)， 4.22 (s, 2 H, -CH₂-), 4.25-4.28 (m, 1 H， -CH₂-), 4.66 (t, 1 H, J = 8.8 Hz, -CH₂-)， 5.36-5.39 (m, 1 H, -CH-), 5.69 (t, 1 H, J= 7.2 Hz, -CH-), 6.99-7.01 (m， 2 H, Cpr-H), 7.06-7.08 (m, 2 H， Cpr-H), 7.27-7.37 (m, 5 H， Cpr-H); MS (m/z): 506 [M+Na] 实施例 19: N- (4一氟苯基）一 4一苯甲酰氧基苯亚甲胺（化合物 Π- 1 ) 的

在 500毫升反应瓶中加入 45.6克（0.374摩尔）对羟基苯甲醛、 150毫升丙酮、 25.8克（0.187摩尔）碳酸钾，在 0Ό左右温度下缓慢滴加 52. 1毫升（0. 449 摩尔）苯甲酰氯 (BzCl) , 滴加完毕升至室温反应 2小时。然后用乙酸乙酯萃取 3 次（ 150毫升 X 3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得 76. 08克（0. 336 摩尔） 4一苯甲酰氧基苯甲醛。然后将其溶于 300毫升乙酸乙酯，室温下慢慢滴加 35.7毫升（0.37摩尔）对氟苯胺，反应 1小时。过滤，无水乙醇重结晶，得白色固体 60.3克 (0.189摩尔）即为化合物 11-1。 1H NMR (400 MHz, CDC1₃)： δ 7.09-7.14 (m, 2 H, Cpr-H), 7.23-7.28 (m, 2 H, Cpr-H), 7.37-7.39 (m, 2 H， Cpr-H), 7.54-7.59 (m, 2 H, Cpr-H), 7.67-7.71 (m, 1 H, Cpr-H), 7.99-8.02 (m, 2 H， Cpr-H), 8.24-8.26 (m, 2 H， Cpr-H), 8.49 (s， 1 H， -CH-) 实施例 20: 3— [6—叔丁基二甲基硅氧基一 5—（4一氟苯基）一 2 (R)一 [[ ( S) —(4一氟苯基)氣基] [4—苯甲酰氧基苯基]甲基 ]一1 -氧代己基— 4 (Z) —烯]—4 ( S ) 一苯基一 2—噁唑烷酮（化合物 IV-1 Z式）的制备

在 1升反应瓶中加入 350毫升二氯甲烷、 20克粉末状分子筛，氮气保护，在 0°C左右温度下加入 10. 6毫升（95. 7毫摩尔）四氯化钛、 9. 6毫升（0. 032摩尔）四异丙氧基钛，反应 15分钟后，加入 47.62克（98.6毫摩尔）化合物 ΠΙ-1 (Z式） (用 60毫升二氯甲烷溶解），反应 5分钟后，在 0Ό左右温度下加入 37.8毫升 ( 0.21 摩尔）二异丙基乙基胺（DIPEA) , 反应 1小时后，降温至一 20°C左右加入 34.97 克（98.6毫摩尔）化合物 U-1 (用 0.87升二氯甲烷溶解），反应 4小时后，滴加 29毫升乙酸， 58毫升（2摩尔 /升）硫酸，室温搅拌 30分钟后，用二氯甲烷萃 LZ

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90ZT00/010ZN3/X3d L06L10/U0Z OAV

向 1升反应瓶中加入 42.5毫摩尔化合物 IV-1 (Z式）、 350毫升甲苯、 22.93 克（112.7毫摩尔） N，0-双（三甲硅基）乙酰胺，在 50°C左右温度下反应 1小时。然后加入 1.36克（4.3毫摩尔）四丁基氟化胺（TBAF)，继续在该温度下反应 3 小时。反应完毕后停止加热，待反应体系降至室温后，用 2摩尔 /升的盐酸调至 PH=7. 0左右，用 300毫升乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤三次，用无水硫酸钠干燥，浓缩千，柱层析，得化合物 V-l (Z式） 33. 1毫摩尔，收率 77.9%。 1H NMR (400 MHz, CDC1₃) ： δ 0.10 (s, 6 H， 2 X -CH₃), 0.90 (s, 9 H， 3 X -CH₃), 2.92-2.96 (m, 2 H, -CH₂-)， 3.31-3.32 (m, 1 H, -CH-), 4.59 (d, 1 H, J = 12.0 Hz, -CH₂-), 4.71 (d, 1 H, J= 12.0 Hz, -CH₂-), 4.92 (s, 1 H, -CH-), 5.78 (t, 1 H, J= 8.0 Hz, -CH-), 7.00-7.07 (m, 5 H, Cpr-H), .7.26-7.38 (m, 5 H, Cpr-H), 7.44-7.46 (m, 2H, Cpr-H), 7.56-7.60 (m, 2 H， Cpr-H), 7.69-7.71 (m, 1 H， Cpr-H), 8.24-8.26 (m, 2 H, Cpr-H); MS (m/z): 640 [M+H] 实施例 23 : (3R， 4S ) 一 4一（4一苯甲酰氧基苯基）一 3— [3—对氟苯基一 4 一叔丁基二甲基硅氧基丁基一 2 (E) 一烯]一 1— (4—氟苯基）一 2—氮杂环丁烷酮（化合物 V-l E式）的制备

该化合物是按照类似于实施例 22的方法由 3— [6—叔丁基二甲基硅氧基一 5 一（4一氟苯基）一2 (R) 一[[ (S) — (4一氟苯基)氨基] [4一苯甲酰氧基苯基]甲基]一 1一氧代己基一 4 (E) 一烯]一 4 ( S) 一苯基一 2—噁唑垸酮（化合物 W-1 E 式）制得的。 1H NMR (400 MHz, CDC1₃)： δ 0.12 (s, 6 H, 2 X -CH₃), 0.93 (s, 9 H, 3 X -CH3), 2.65-2.69 (m, 2 H, -CH₂-)， 3.09-3.10 (m, 1 H, -CH-), 4.42 (d, 1 H, J= 12.0 Hz, -C¾-)， 4.54 (d, 1 H, J = 12.0 Hz, -CH₂-), 4.48 (s, 1 H, -CH-), 5.71 (t, 1 H, J = 12.0 Hz, -CH-), 6.73-6.75 (m, 5 H, Cpr-H), 6.92-6.98 (m, 5 H, Cpr-H), 7.02-7.08 (m, 2H, Cpr-H), 7.22-7.25 (m, 5 H, Cpr-H); MS (m/z): 640 [M+H] 实施例 24: (3R, 4S) — 4一（4—羟基苯基）一 3— [3—对氟苯基一 4一羟基丁基一 2 (Z) 一烯]一1一（4一氟苯基）一 2—氮杂环丁烧酮（化合物 1 -1 Z式）的制备

(Z)V-l (Z) 1 -1 步骤 1 : 向 500毫升反应瓶中加入 32. 5毫摩尔化合物 V-l (Z式）、 250毫升甲醇、 4.89克（35.8毫摩尔）碳酸钾，室温搅拌反应 30分钟。反应完毕后用乙酸乙酯萃取三次（300毫升 X 3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩干，留作待用

步骤 2:将步骤 1产物用 200毫升四氢呋喃溶解，用 6摩尔 /升盐酸调至 PH=1 左右，室温搅拌反应 30分钟，然后用乙酸乙酯萃取三次（250毫升 X 3 ), 合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩干，柱层析分离，得化合物 I -KZ式） 8.14克（19.3毫摩尔），收率 59.4%。[a]²⁴ _D=—1.67° (c- 3 mg/mlMeOH), 1H NMR (400 MHz, DMSO- )： δ 2.72-2.84 (m, 2 H, -CH₂-)， 3.20-3.25 (m, 1 H， -CH-), 4.39 (s, 2 H, -CH₂-), 4.85 (t, 1 H, J= 5.2Hz, -CH-), 4.93 (s, 1 H, -OH), 5.80 (t, 1 H, J = 7.6 Hz, -CH-), 6.73-6.76 (m, 2H, Cpr-H), 7.10-7.20 (m, 4 H, Cpr-H), 7.21-7.39 (m, 4 H， Cpr-H), 8.40-7.42 (m, 2 H， Cpr-H), 9.48 (s， 1 H, -OH); MS (m/z): 422 [M+H] 实施例 25: (3R， 4S ) —4一（4一羟基苯基）一 3— [3—对氟苯基一 4一羟基 οε

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[H+W] ZZP： (z/ui) sn (H-^O ¾ 17 ¾ 6ΓΖ.-60 '(H-^D ¾ τ ^L^L-WL R-^D 'HZ '∞) 00·乙 _86·9 XH-^D ¾3 '∞) 98·9_38·9 X ^DD 'ΗΖ 'πι) L 9-^L9 '(-HO- ' ZL = 'Η ΐ 'ΐ) £L^l5 '("HD- ¾£^= ^>¾ I 'Ρ) '(- ¾0" 'Η Ζ 's) ΖΖ'Ρ Χ-ΗΟ- 'Η ΐ ) Z0'£S6 '(- ¾ 'Η Ζ ίζΖ-ξΥΖ 9： ( (Τ> 'ζ腹 ΟΟ^ΉΙΑΙΝΗ! 。^餘跺（ ϊΐ3 导 ¾ 醒^丄^ ^鷥一 Ζ— （愛 ¾ 一 W — i-m- (3) — ¾丄¾¾¾¾由二¾丄^一 t—¾*^ ^一 ε]— ε—

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90Zl00/0l0iN3/X3d Ζ.06Ζ.10/ΪΪ0Ζ OAV (CDCI3): δ 2.51-2.64 (m, 2 H, -CH₂-)_; 512

3.07-3.11 (m, 1 H, -CH-), 4.29 (s, 2 H: [ +H] -CH -), 4.49 (s, 1 H, -CH-), 5.04 (s, 2 H:

-CH₂-)₅ 5.81 (t, 1 H, J = 7.2 Hz, -CH-)_;

6.88-7.00 (m, 4H, Cpr-H), 7.03-7.09 (m_:

2 H， Cpr-H), 7.17-7.23 (m， 6 H， Cpr-H):

7.31-7.43 (m, 5 H, Cpr-H);

、OH

(E) 1-4 实施例 32: (3R， 4S) ~4- (4一苯甲酰氧基苯基）一 3— [3—对氟苯基一 4一羟基丁基一 2 (Z)—烯]一 1一（4一氟苯基）一 2—氮杂环丁烷酮（化合物 1-5 Z式）的制备：

(Z) I -i (Z) 1 -5 向 250毫升反应瓶中加入 19.0毫摩尔化合物 I -1(Z式）、 100毫升二氯甲烷、 4.72克（20.9毫摩尔）苯甲酸酑， 3.3毫升三乙胺，室温搅拌反应 2小时。反应完毕后用乙酸乙酯萃取三次（100毫升 X 3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩干，柱层析分离，得化合物 1-5 (Z式）， 8.04克（15.3毫摩尔），收率 80.6%。 1H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 2.87-2.91 (m, 2 H, -CH₂ -), 3.29-3.34 (m， 1 H, -CH-), 4.57 (q， 2 H, -CH₂-)， 4.85 (s， 1 H， -CH-), 5.86 (t， 1 H, J = 8.0 Hz, -CH-), 6.94-7.04 (m, 4H, Cpr-H), 7.24-7.29 (m, 4 H, Cpr-H), 7.39-7.43 (m, 4 H, Cpr-H), 7.50-7.54 (m, 2 H, Cpr-H), 7.64-7.68 (m, 1 H, Cpr-H), 8.18-8.20 (m, 2 H, Cpr-H); MS (m/z): 526 [M+H] 实施例 33 : (3R， 4S) 一 4— (4一乙酰氧基苯基）一 3— [3—对氟苯基一 4一羟基丁基— 2 (Z) 一烯]一 1一（4一氟苯基）一2—氮杂环丁烷酮（1-6 Z式）的制备

以化合物 1-1 (Z式）为原料，按实施例 32方法制备化合物 1-6 (Z式）： 1H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 2.30 (s, 3 H, -CH₃), 2.83-2.88 (m, 2 H, -CH₂-), 3.24-3.29 (m, 1 H, -CH-), 4.54 (q, 2 H, -CH₂-)， 4.81 (s, 1 H, -CH-), 5.82 (t, 1 H, J = 8.0 Hz, -CH-), 6.91-7.01 (m, 4H, Cpr-H), 7.09-7.12 (m, 2 H, Cpr-H), 7.22-7.26 (m, 2 H, Cpr-H), 7.34-7.38 (m, 2 H, Cpr-H), 7.38-7.41 (m, 2 H, Cpr-H); MS (m/z): 464 [M+H] 实施例 34: (3R， 4S) -4- (4一苯甲酰氧基苯基）一3— [3—对氟苯基一 4一羟基戊基一 2 (Z)一烯]一 1一（4一氟苯基）一 2—氮杂环丁垸酮（化合物 1-7 Z式) 的制备-

(Z) 1 -5 (Z) 1 -7

步骤 1 : 向 100毫升反应瓶中加入 15. 0毫摩尔化合物 1-5 (Z式）、 20毫升二氯甲烷、 7.63克（18.0毫摩尔） Dess-Martin氧化剂，室温搅拌反应 2小时。反应完毕后过滤，用乙醚洗涤，滤液浓缩至干，不用分离，留作待用。

步骤 2: 向 100毫升反应瓶中加入 18.0毫摩尔甲基氯化镁和 30毫升无水四氢呋喃，降温至 - 10Ό，缓慢滴加步骤 1产物的四氢呋喃溶液，滴毕升温至 0°C 反应 2小时，反应完毕后用饱和的 NH₄C1溶液中和，二氯甲垸萃取三次（80毫升 X 3 ), 合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩干，柱层析分离，得化合物 1-7 (Z式）， 2.29克（4.25毫摩尔），收率 52.6% ₀ 1H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 1.26 (d, 3 H, -CH₃), 2.80-2.98 (m, 2 H, -CH₂-), 3.32-3.35 (m, 1 H, -CH-), 8-1 (H)

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8-1 (Z)

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(Z) 1-9 以化合物 1-7 (Z式）为原料，按实施例 34，步骤 1和步骤 2中所述的方法制备，得化合物 1-9 (Z式）， 1H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 1.35 (s, 3 H, -CH₃), 1.38 (s, 3 H, -CH₃), 3.01-3.09 (m, 1 H, -CH-), 3.26-3.34 (m, 2 H, -CH₂-)， 4.86 (d, 1 H, -CH-), 5.34 (t, 1 H, J= 7.6 Hz, -CH-), 6.89-7.04 (m, 6H, Cpr-H), 7.23-7.30 (m, 4 H, Cpr-H), 7.39-7.41 (m， 2 H， Cpr-H), 7.50-7.54 (m, 2 H, Cpr-H), 7.64-7.65 (m, 1 H, Cpr-H), 8.18-8.20 (m, 2 H, Cpr-H); MS (m/z): 598 [M-H+HCOOH] 实施例 38: (3R, 4S ) 一 4一（4一羟基苯基）一 3— [3—对氟苯基一 4一甲基一 4 一羟基戊基一 2 (Z) 一烯]— 1一（4一氟苯基）一2—氮杂环丁垸酮（化合物 1-10 Z式）的制备-

(Z) I -10 以化合物 1-9 (Z式）为原料，按实施例 24, 步骤 1中所述除去苯甲酰基保护基，得化合物 1-10 (Z式）， 1H NMR (400 MHz, DMSO- ₆): δ 1.21 (s, 3 Η, -CH₃), 1.23 (s, 3 H， -CH₃), 2.96-3.08 (m， 2 H， -CH₂-), 3.16-3.20 (m, 1 H, -CH-), 4.88 (d, 1 H, -CH-), 4.96 (s, 1 H, -OH), 5.14 (t, 1 H, J = 7.6 Hz, -CH-), 6.74-6.76 (m, 2H， Cpr-H), 7.06-7.07 (m, 4 H, Cpr-H), 7.12-7.16 (m, 4 H, Cpr-H), 7.19-7.23 (ni, 4 H, Cpr-H), 9.51 (s, 1 H， -OH); MS (m/z): 448 [M-H] 实施例 39: (3R， 4S) 一 4一（4一乙酰氧基苯基）一 3— [3—对氟苯基一 4—乙酰氧基丁基一 2 (Z) 一烯]一1一（4一氟苯基） — 2—氮杂环丁垸酮（1-11 Z式）的制备

(Z) 1-11

向 250毫升反应瓶中加入 19.0毫摩尔化合物 I -1(Z式）、 100毫升二氯甲烷、 4.84克（47.5毫摩尔）乙酸酐， 7.5毫升三乙胺，室温搅拌反应 2小时。反应完毕后用乙酸乙酯萃取三次（100毫升 X 3 )，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠千燥，浓缩干，柱层析分离，得化合物 1-11 (Z式）， 8.16克（16.2毫摩尔），收率 85.0%。 1H MR (400 MHz, CDC1₃): δ 2.00 (s, 3 H, -CH₃), 2.30 (s, 3 H, -CH₃), 2.88-2.92 (m, 2 H, -CH₂ -), 3.23-3.27 (m, 1 H, -CH-), 4.76 (s, 1 H, -CH-), 5.04 (q, 2 H, -CH₂-), 5.95 (t, 1 H, J= 7.6 Hz, -CH-), 6.93-6.98 (m， 2H， Cpr-H), 6.98-7.03 Li

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实施例 44: (3R， 4S) —4一（4一苯甲酰氧基苯基）一 3— [3—对氟苯基一 4一乙酰氧基丁基一 2 (Z) 一烯]一1一（4一氟苯基）一 2—氮杂环丁烷酮（1-16 Z式)

(Z) 1-16

向 250亳升反应瓶中加入 16. 0毫摩尔化合物 I -5 (Z式）、 100毫升二氯甲垸、 1.96克（19.2毫摩尔）乙酸野， 2.8毫升三乙胺，室温搅拌反应 2小时。反应完毕后用乙酸乙酯萃取三次（100毫升 X 3 )，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩干，柱层析分离，得化合物 1-16 (Z式）， 7.94克（14.0 毫摩尔），收率 87.5%。 1H NMR (400 MHz， CDC1₃): δ 2.90-2.94 (m, 2 H, -CH₂-), 3.27-3.31 (m, 1 H, -CH-), 4.80 (s, 1 H, -CH-), 5.06 (q, 2 H, -CH₂-), 5.97 (t, 1 H, J = 8.0 Hz, -CH-), 6.95-7.03 (m， 4H, Cpr-H), 7.23-7.32 (m, 6 H, Cpr-H), 7.38-7.40 (m, 2 H, Cpr-H), 7.50-7.54 (m, 2 H, Cpr-H), 7.63-7.67 (m, 1 H, Cpr-H), 8.18-8.20 (m, 2 H, Cpr-H); MS (m/z): 568 [M+H] 实施例 45: (3 , 4S ) 一 4一（4一甲氧基苯基）一 3— [3—对氟苯基一 4一乙酰氧基丁基一2 (Z) —烯]— 1一（4一氟苯基） — 2—氮杂环丁烷酮（1-17 Z式）

(Z) 1-17

以化合物 1-2 (Z式）为原料，按实施例 44的方法制备，得化合物 1-17 (Z 式）。 Ή NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 1.96 (s, 3 H, -CH₃), 2.52-2.67 (m, 2 H, -CH₂-)， 3.07-3.11 (m, 1 H, -CH-), 3.80 (s, 3 H, -CH₃), 4.47 (s, 1 H, -CH-), 4.74 (q, 2 H, -CH₂-)， 5.80 (t, 1 H， J= 7.6 Hz, -CH-), 6.87-6.94 (m, 4H, Cpr-H), 7.05-7.09 (m, 2 H, Cpr-H), 7.16-7.23 (m， 6 H, Cpr-H); MS (m/z): 500 [M+Na] 实施例 46: (3R， 4S) 一 4一（4—甲氧基苯基） —3— [3—对氟苯基一 4一乙酰氧基丁基一2 (E) 一烯〕一 1一（4一氟苯基）一2—氮杂环丁烷酮（1-17 E式）

以化合物 1-2 (E式）为原料，按实施例 44的方法制备，得化合物 Ι-Π (E 式）。 1H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 1.99 (s， 3 H, -C¾), 2.87-2.91 (m, 2 H, -CH₂-)， 3.21-3.25 (m, 1 H, -CH-), 3.80 (s, 3 H, -C¾), 4.47 (s， 1 H, -CH-), 5.04 (s, 2 H, -CH₂-)， 5.96 (t, 1 H, J= 7.6 Hz, -CH-), 6.88-6.96 (m， 4H, Cpr-H), 6.98-7.02 (m, 2 H, Cpr-H), 7.23-7.31 (m, 6 H， Cpr-H); MS (m/z): 500 [M+Na] 本发明化合物的体内药效学筛选，按下列方式进行

1.建立高胆固醇血症金黄地鼠模型- 动物适应性饲养 1周，自由饮食饮水，光照周期 10 h/14 h，第 8天，动物换喂高脂饲料（配方： 0.5 %胆固醇， 20%棕榈油， 79.5 %基础词料），喂饲 1周，将动物乙醚麻醉，称重后，眶后静脉采血 0.5 ml, 肝素抗凝， 5000 rpm，离心 10 min, 吸取血浆，用全自动生化仪测定血桨中 TC (总胆固醇）和 LDL-C (低密度脂蛋白胆固醇）水平，选取血桨 TC值 9〜15rnmol/L造模成功的合适动物（造模方法参见文献 Burrier, R. E" Smith, A. A., Mcgregor, D. G, Hoos, L. M.， Zilli, D. L., Davis, H. R. The effect of acyl CoA: cholesterol acyltransferase inhibition on the uptake, esterification and secretion of cholesterol by the hamster small intestine. J Pharm. Exp. Then, 1995, 272, 156-163 )

2.筛选化合物:

根据 TC、 LDL-C值和动物体重分组，以 Ezetimibe为阳性药， 6只 /组，按 5ml/kg体积灌胃给药，给药 1周，将动物乙醚麻醉，称重后，眶后静脉釆血 0.5 ml, 肝素抗凝， 5000 rpm，离心 10 min，吸取血浆，用全自动生化仪测定血浆中 TC 和 LDL-C水平，评价化合物药效。

3.筛选结果

通过体内药效筛选实验，以依替米贝（Ezetimibe)作为阳性药，结果显示化合物 I-1(Z)、 I-2(Z). I-3(Z)、 I-4(Z)、 I-5(Z)、 I-6(Z)、 I-11(Z)、 I-12(Z)、 I-13(Z)、 I-14(Z)、 I-15(Z)、 I-16(Z)、 I-17(Z)有降胆固醇作用；其中，化合物 I-1(Z)、 I-2(Z)、 I-3(Z)、 I-4(Z)、 I-6(Z)、 I-15(Z)、 I-17(Z)效果较接近阳性药， I-l(E)也有一定的降胆固醇作用，筛选结果见表 1-表 12。其中 1-1 (Z) 药效显著，故对其做进一步的药效实验来验证其降胆固醇效果（见表 13 )。 (1) 药物对高胆固醇血症模型金黄地鼠血脂水平的影响

表 1 化合物 1-1对高胆固醇模型金黄地鼠血浆中血脂水平的影响（x±s)

注:给药前后比较， <0.05, "P<0.01, " <0.001。（其中， <0.05 ，表示治疗组与对照组比较有显著性差异，具有统计学意义； "P<0.01 ，表示治.疗组与对照组比较有非常显著性差异，具有统计学意义； " <0.001 表示治疗组与对照组比较有高度显著性差异，具有统计学意义。下同。）

表 2化合物 1-1降 TC、 LDL-C效果

表 3 化合物 I-l(Z)对高胆固醇模型金黄地鼠血桨中血脂水平的影响（x±s)

注：给药前后比较， *Ρ<0.05， **Ρ<0.01， ***Ρ<0·001。

表 4化合物 I-l(Z)降 TC、 LDL-C效果

I-13(Z) 6 1 10.91±0.99 4.82±1.35 6.92±1.65*" 1.98士 0.86 注:给药前后比较， **TP<0.001。

表 6化合物 I降 TC、 LDL-C效果

表 7化合物 I对高胆固醇模型金黄地鼠血浆中血脂水平的影响（x± s )

注：给药前后比较， *P<0.05， **P<0.01 , ^W*P< 0.001 c

表 8 化合物 I降 TC、 LDL-C效果 I-14(Z) 6 3 44.4 52.3

I-14(Z) 6 1 13.5 28.6

I-15(Z) 6 3 50.8 70.4

I-15(Z) 6 1 38.1 46.5 表 9化合物 I对高胆固醇模型金黄地鼠血浆中血脂水平的影响（x± s )

注：给药前后比较， **Ρ<0.01， ***Ρ<0·001。

表 10化合物 I降 TC、 LDL-C效果 I-5(Z) 6 1 31.2 30.7

I-ll(Z) 6 10 60.2 59.2 i-ii(z) 6 1 48.0 47.7

I-16(Z) 6 10 60.9 65.0

M6(Z) 6 1 37.4 31.7 表 11 化合物 I对髙胆固醇模型金黄地鼠血浆中血脂水平的影响（x± s )

注：给药前后比较， ***Ρ<0·001。

表 12化合物 I降 TC、 LDL-C效果

(2) 药物对正常豚鼠血脂水平的影响表 13 化合物 I-l(Z)对正常豚鼠血浆中血脂水平的影响（x±s)

注：与模型组比较， *P<0.05。现有药效学实验显示，在金黄地鼠高胆固醇血症模型上，化合物 ι-ι(ζ)、 I-2(Z)、 I-3(Z I-4(Z)、 I-5(Z)、 I-6(Z)、 I-11(Z I-12(Z)、 I-13(Z)、 I-14(Z)、 I-15(Z)、 I-16(Z I-17(Z)均可显著降低动物血浆中 TC、 LDL-C水平，有显著的统计学差异；其中，化合物 I-2(Z)、 I-3(Z)、 I-4(Z)、 I-6(Z)、 I-15(Z)、 I-17(Z)接近于等剂量的阳性药 Ezetimibe, 而化合物 I-l(Z)与等剂量的阳性药相当， I-l(E)也可降低动物血浆中 TC、 LDL-C水平，但降低幅度不到 Ezetimibe和 I-1(Z)的 50%。此外， I-1(Z)也可显著降低正常豚鼠血浆中 TC、 LDL-C 水平，与等剂量的阳性药 Ezetimibe相当。

Claims

权利要求书

1. 式（I) 表示的化合物，或其药学上可接受的盐:

式 (I) 其中

R¹独立地选自 1-3个以下基团：氢、卤素、三氟甲基、氰基、 - 烷基、 C₂-C₆烯基、 C₃-C₆环烷基、羟基、 -。₆烷氧基、苄氧基和 -OCOR⁷;

R²独立地选自 1-3个以下基团：氢、卤素、三氟甲基、氰基、烷基、 C₂-C₆烯基、 C₃-C₆环烷基、羟基、 d- 烷氧基、 C₆-C_1Q芳氧基、 C₆-C_1Q芳基甲氧基和 -OCOR⁷;

R³独立地选自 1-3个以下基团：氢、卤素、三氟甲基、氰基、 C C₆垸基、 C₂-C₆烯基、 C₃-C₆环烷基、 C C₆烷氧基和苄氧基；

R⁴为氢、 -Cs垸基、 C₂-C₆烯基和 C₃-C₆环烷基；

R⁵为氢、 d-C₆烷基、 C₂-C₆烯基和 0₃-¾环烷基；

R⁶为氢或者 -COR⁷;

R⁷为 -Qo垸基、苯基或者取代苯基，所述取代基包括：卤素、三氟甲基、氰基、羟基、 C C₆烷基、 C₂-C₆烯基、 C₃-C₆环烷基、 ₆垸氧基、苯氧基和苄氧基；

m为 0、 1、 2或者 3 ; n为 1、 2或者 3 ;

其中，碳碳双键为 Z构型或者 E构型。
2. 如权利要求 1所述的化合物，其中， R1独立地选自 1-3个卤素原子。
3. 如权利要求 2所述的化合物，其中， R1独立地选自 1-3个氟或氯原子，优选氟原子。
4.如以上任一项权利要求所述的化合物，其中，独立地选自 1-3个羟基、 C 烷氧基或 -OCOR7, 其中 R7为 -do烷基、苯基或者取代苯基，所述取代基包括：卤素、三氟甲基、氰基、羟基、 C C6烷基、 C2-C6烯基、 C3-C6环烷基、 C C6垸氧基、苯氧基和苄氧基。
5.如权利要求 4所述的化合物，其中， R2独立地选自 1-3个羟基，甲氧基、苯氧基或 -OCOR^
6. 如以上任一项权利要求所述的化合物，其中， R3独立地选自 1-3个卤素原子。
7. 如权利要求 6所述的化合物，其中， R3独立地选自 1-3个氟或氯原子，优选氟。
8. 如以上任一项权利要求所述的化合物，其中， R4为氢或 - 烷基。
9. 如权利要求 8所述的化合物，其中， R4为氢或甲基。
10. 如以上任一项权利要求所述的化合物，其中， R5为氢或 - 烷基。
11. 如权利要求 10所述的化合物，其中， R5为氢或甲基。
12. 如以上任一项权利要求所述的化合物，其中， R6为氢。
13. 如权利要求 1〜11中任一项所述的化合物，其中， R6为- COR7，其中 R7为 d- o烷基、苯基或者取代苯基，所述取代基包括：卤素、三氟甲基、氰基、羟基、 C C6垸基、 C2-C6烯基、 C3-C6环垸基、 - 烷氧基、苯氧基和苄氧基；
14. 如以上任一项权利要求所述的化合物，其中， R7是 d-Qo烷基，优选甲基。
15. 如以上任一项权利要求所述的化合物，其中， m为 0或 1。
16. 如以上任一项权利要求所述的化合物，其中，！1为 1。
17. 如权利要求 1所述的化合物，其中所述的式（I) 化合物选自：

(3R, 4S ) —4一（4一羟基苯基）一 3— [3—对氟苯基一 4一羟基丁基一 2 (Z) 一烯]一 1一（4一氟苯基）一 2—氮杂环丁垸酮（1-1 Z式）

(3R， 4S ) -4- (4一羟基苯基）一 3— [3—对氟苯基一 4一羟基丁基一 2 (E) 一烯]一 1一（4一氟苯基）一2—氮杂环丁烷酮（1-1 E式）

(3 , 4S ) —4— (4—甲氧基苯基） —3— [3—对氟苯基一 4一羟基丁基一 2 (Z) 一烯]一 1一（4一氟苯基）一 2—氮杂环丁垸酮（1-2 Z式）

(3R, 4S) -4- (4一甲氧基苯基）一3— [3—对氟苯基一 4一羟基丁基一 2 (E) 一烯 ]一1一（4一氟苯基）一 2—氮杂环丁垸酮（1-2 E式）

(3R， 4S) -4- (4—苯氧基苯基）一 3— [3—对氟苯基一 4一羟基丁基一 2 (Z) 一烯]一 1— (4一氟苯基）一2—氮杂环丁烷酮（1-3 Z式）

(3R, 4S) 一 4— (4一苯氧基苯基）一 3— [3—对氟苯基一 4一羟基丁基一 2 (E) —烯]一 1一（4一氟苯基）一 2—氮杂环丁烷酮（1-3 E式）

(3R, 4S ) -4- (4—苄氧基苯基）一 3— [3—对氟苯基一 4一羟基丁基一 2 (Z) 一烯]一1一（4一氟苯基）一2—氮杂环丁垸酮（1-4 Z式） (3R, 4S) 一4一（4一苄氧基苯基）一 3— [3—对氟苯基一 4一羟基丁基一 2 (E) —烯]一 1— (4一氟苯基）一 2—氮杂环丁烷酮（1-4 E式）

(3R， 4S) 一 4一（4一苯甲酰氧基苯基）一 3— [3—对氟苯基— 4一羟基丁基一 2 (Z) 一烯]— 1一（4一氟苯基）一2—氮杂环丁垸酮（1-5 Z式）

(3R, 4S) -4- (4一乙酰氧基苯基）一3— [3—对氟苯基— 4—羟基丁基一 2 (Z) 一烯]一 1一（4一氟苯基）一 2—氮杂环丁烷酮（1-6 Z式）

(3R， 4S) -4- (4一苯甲酰氧基苯基）一 3— [3—对氟苯基一 4一羟基戊基一 2 (Z) 一烯]一1一（4一氟苯基）一2—氮杂环丁烷酮（1-7 Z式）

(3R, 4S ) -4- (4—羟基苯基）一 3— [3—对氟苯基一 4一羟基戊基一 2 (Z) 一烯]一 1一（4一氟苯基）一 2—氮杂环丁垸酮（1-8 Z式）

(3R, 4S ) -4- (4一羟基苯基）一 3— [3—对氟苯基一 4一羟基戊基一 2 (E) 一烯]一1一（4—氟苯基）一 2—氮杂环丁烷酮（1-8 E式）

(3R， 4S) -4- (4一苯甲酰氧基苯基）一 3— [3—对氟苯基一 4一甲基一4一羟基戊基一2 (Z) 一烯]一1一（4一氟苯基）一2—氮杂环丁烷酮（1-9 Z式）

(3R， 4S ) —4— (4一羟基苯基）一 3— [3—对氟苯基一 4一甲基一 4一羟基戊基 -2 (Z) —烯]一 1一（4一氟苯基）一 2—氮杂环丁烷酮（1-10 Z式）

(3R， 4S) 一 4一（4一乙酰氧基苯基）一 3— [3—对氟苯基一 4—乙酰氧基丁基 -2 (Z) —烯]一 1— (4一氟苯基）一2—氮杂环丁烷酮（1-11 Z式）

(3R， 4S)一4一（4一羟基苯基）一3— [3—对氟苯基— 4一乙酰氧基丁基一 2 (Z) —烯]一 1一（4一氟苯基）一 2—氮杂环丁烷酮（1-12 Z式）

(3R， 4S ) 一 4一（4一羟基苯基）一 3— [3—对氟苯基一 4一苯甲酰氧基丁基一 2 (Z) 一烯]一 1— (4一氟苯基）一 2—氮杂环丁烷酮（1-13 Z式） ( 3R， 4S ) 一 4一（4一羟基苯基）一 3— [3—对氟苯基一 4一对氟苯甲酰氧基丁基一 2 (Z) —烯]一 1一（4一氟苯基）一2—氮杂环丁烷酮（1-14 Z式）

(3R， 4S ) 一 4一（4一羟基苯基）一3— [3—对氟苯基一 4一对甲苯甲酰氧基丁基一 2 (Z) —烯]一 1一（4一氟苯基）一 2—氮杂环丁烷酮（1-15 Z式）

( 3R， 4S ) -4- (4一苯甲酰氧基苯基）一3— [3—对氟苯基一 4一乙酰氧基丁基一 2 (Z) 一烯]一1一（4一氟苯基〉 —2—氮杂环丁烷酮（1-16 Z式）

( 3R, 4S ) 一 4一（4一甲氧基苯基）一 3— [3—对氟苯基一 4一乙酰氧基丁基一 2 (Z) 一烯]一 1一（4—氟苯基）一2—氮杂环丁烷酮（Ι-Γ7 Z式）

(3R, 4S ) -4- (4一甲氧基苯基）一3— [3—对氟苯基一 4一乙酰氧基丁基一 2 (E) 一烯]一 1一（4一氟苯基）一2—氮杂环丁烷酮（1-17 E式）。
18. 制备权利要求 1所定义的式（I)化合物的方法，所述方法包括：将式 V 所示的化合物在碱性条件下水解脱保护得到；

其中， I ¹、 R²、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶、 m、 n如权利要求 1所定义， R⁸为羟基的保护基团，如：乙酰基，叔丁基二甲基硅基（TBDMS ) , 三甲基硅基 (TMS )或叔丁基二苯基硅基（TBDPS ) 等。
19. 药物组合物，其中包括有效剂量的权利要求 1〜17 中任一项的式（I) 化合物或者它们药学上可接受的盐。
20.如权利要求 1〜17中任一项所述的化合物在制备用于降低血清胆固醇含量的药物中的应用。
21. 如权利要求 18中所定义的式 V化合物的制备方法，所述方法包括：将式 IV所示化合物与 N, 0-双（三甲硅基）乙酰胺反应环合得到；

其中， R¹ R²、 R³、 R⁴、 R⁵、 R^s、 m、 n如权利要求 18所定义。 22. 式 V化合物：

V 其中， I ¹、 R²、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁸、 m、 n如权利要求 21所定义。 23. 式 IV化合物：

其中 I ¹、 R²、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁸、 m、 n如权利要求 21所定义。