KR20120020151A - 의학적 치료에 사용하기 위한 자궁내 시스템 - Google Patents

의학적 치료에 사용하기 위한 자궁내 시스템 Download PDF

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그라프 워터 드
함 빈스트라
티티아 마틴 트루스 멀더
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엠에스데 오쓰 베.베.
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Abstract

본 발명에는 기능 장애 자궁 출혈, 월경 과다, 월경통, 자궁내막증, 자궁 섬유양, 갱년기 호소 증상, 골다공증, 및 비뇨생식 위축증의 치료에 사용하기 위한 자궁내 시스템(1)이 기재되었다. 상기 시스템은 생물학적 활성 화합물의 치료 효율적인 용량의 내장체(22)의 수용을 위한 내부 공간(20)을 형성하는 프레임(16)에 의해 형성된다. 프레임은 내장체의 외부 표면의 실질적인 부분에 접근하게 허용하는 개구 구조체를 갖고, 내장체는 자궁 내의 화합물의 방출 속도를 제어하는 속도 제어 구조체(26)를 갖는다. 하나 이상의 보유 요소(6)는 암 포유 동물의 자궁 내에 프레임을 보유하기 위해 프레임상에 제공된다.

Description

의학적 치료에 사용하기 위한 자궁내 시스템{INTRAUTERINE SYSTEM FOR USE IN MEDICAL TREATMENT}
본 발명은 일반적으로 자궁내 시스템에 관한 것이며, 특히, 의학적 상태의 치료를 위해, 자궁 내에서 생물학적 활성 화합물의 치료 효율적인 용량을 보유 및 방출할 수 있는 장치에 관한 것이다. 본 발명은 또한 생물학적 활성 화합물이 내부에 내장되는 자궁내 시스템을 제조하는 방법에 관한 것이다.
자궁내 장치(IUD)의 사용은 장기간 피임을 제공하는 편리한 방식으로서 오랫동안 인식되어 왔다. 자궁 내에 장치가 존재하면 자궁내막(endometrium) 또는 자궁 내층(uterine lining) 쪽으로 백혈구 및 프로스타글란딘의 방출이 유도된다. 이러한 물질은 정자 및 난자 모두에 호의적이지 않고, 수정 및 수정된 난자의 자궁내막에의 임의의 이차적인 부착을 방해하는 것으로 이해된다. IUD에 구리를 사용하면 살정자제 효과(spermicidal effect)가 증가한다.
널리 이용되는 IUD는 현재 상표명 멀티로드(MultiloadTM)로, 엔.브이.오르가논(N.V.Organon)에 의해 판매되고 있다. 이러한 장치는 제US3952734호에 기재되어 있는데, 이는, 일 단부에, 양쪽 옆길로 연장하는 2개의 탄성 캔틸레버식 아암을 수반하는 긴 스템(stem)을 포함한다. 구리 와이어는 스템을 중심으로 권선된다. 자궁 공동 내로의 삽입을 위해 스템이 튜브형 외피 내에 내장됨으로써 장치가 자궁 경부를 통해 삽입될 수 있다. 외피는 스템을 좁게 둘러싸고, 아암들이 삽입 동안 외피 주위로 절첩되도록 아암들의 형상 및 가요성이 선택된다. 이후, 외피는 후방으로 당겨질 수 있고 아암들은 자궁 내에 IUD를 보유하도록 펴진다. 회수의 목적으로, 실(thread)이 아암으로부터의 대향 단부의 스템에 부착된다. 실은 자궁 경부를 통해 연장하고, 장치의 제거를 위해 당겨질 수 있다. 통상의 환경하에서, IUD는 제거 없이 최대 5년의 긴 기간 동안 효율적으로 사용될 수 있다.
더 최근에는, 자궁 내에의 장기간 보유 및 방출을 위해 다량의 호르몬을 포함할 수 있는 장치가 개발되었다. 이러한 장치는 일반적으로 자궁내 시스템(IUS)으로 언급되며, 용어 IUS는 이하에서 통합된 약제를 갖는 IUD로 언급되어 사용될 것이다. 일 시스템은 상표명 미레나(MirenaTM)로, 셔링 에이지(Schering AG)에 의해 판매되고 있다. 시스템은 스템 주위에 스테로이드 저장조를 갖춘 T형 폴리에틸렌 프레임을 포함한다. 저장조는 레보노게스트렐(levonogestrel) 및 실리콘의 혼합물로 제조된 실린더로 구성된다. 저장조는 3 내지 5년 기간 동안 방출 속도를 하루당 약 20㎍으로 제어하는 실리콘 멤브레인에 의해 덮인다. 시스템의 삽입 및 제거는 일반적으로 전술된 바와 유사하다. 이러한 시스템은 제US4341728호에 보여진다. 스테로이드의 사용은 피임 효과를 향상시킬 수 있고, 또한 시스템의 피임효과 외의 건강 혜택(예를 들어, 월경 과다)에 기여할 수도 있다. 구리 코일형 IUD는 여성의 월경 주기 동안 출혈을 높이는 경향이 있다. IUS에 기초한 호르몬을 사용하면, 월경 출혈이 감소되거나 또는 심지어 멈출 수 있다. 또한, 호르몬의 국부적 투여는, 그 행위의 1차 모드가 난소 기능의 억제인 피임을 위한 다른 호르몬 방법에 비해, 적은 용량의 호르몬이 사용되게 한다. 구리 코일의 효과를 증대시키기 위해 약간의 프로게스토겐을 사용하는 다른 장치가 독일 특허 제DE4125575C호에 보여진다. 이 문서에 따르면, 프로게스토겐은 IUD의 헤드부에 결정 형상으로 제공될 수 있으며, 그 방출 속도는 미세 기공 또는 구멍을 통한 확산에 의해 제어된다. 다르게, 이는 실리콘 젤라틴 재료 또는 고무계 재료에 혼합될 수 있고 외부에서 IUD에 적용될 수 있다.
약역학 특성을 효율적으로 제어하기 위해, 시스템은 장기간에 걸친 충분한 유출을 보장할 수 있도록 약제의 충분한 용량을 저장할 수 있어야 하지만, 자궁 경부를 통과할 때의 고통 또는 상처를 막을 정도로 충분히 작아야 한다. IUS를 제조할 때 발생하게 되는 다른 어려운 점은, 삽입 및 제거시의 힘, 및 부러짐 없는 사용을 허용하에 충분할 정도로 강성인, 또한 자궁 경부를 통과할 때의 고통 또는 상처를 막기에 충분할 정도로 작은 구조체를 생성할 필요가 있다는 것이다. 특히, 아암과 스템 사이의 연결은 삽입기 주위로 또는 삽입기 내에의 아암의 절첩을 허용하도록 가요적이어야 한다. 자궁 내의 장치의 일부의 손실은 합병증을 유도할 수 있기 때문에, 제거시에 아암은 부러짐 없이 다시 절첩되어야 한다. 이러한 문제를 해결하고자 시도한 일 장치가 제US7080647호에 보여지는데, 여기서 아암은 의료용 섬유 스템의 슬롯에 부착된다. 장치의 강도는 슬롯 연결을 위해 이용될 수 있는 제한된 재료에 의존하여 나타난다. 약물 내장체가 장치의 아암을 형성하는데 사용되고 스템이 아암을 둘러싸는 루프를 포함하는 다른 장치가 제WO92/01092호에 공지되어 있다.
다른 어려운 점은 약제의 정확한 용량을 보장하는데에 있다. 종래의 장치는 약제를 둘러싸는 속도 제어 멤브레인을 사용한다. 멤브레인의 무결성 상태를 위한 필요성은, 약제 내장체에 장치의 본체를 연결하는데 있어서의 까다로운 몰딩 절차를 요구한다. 제EP1400258호 및 제WO06/079709호는 IUS의 제조를 위한 해결책을 기재한다. 다량의 약제가 예를 들어, 장치의 외부 표면에의 코팅으로서 제공되는, 다수의 다른 IUS가 기재된다.
생물학적 활성 재료의 방출을 허용하는 구멍을 갖는 관형 본체를 기재하는 다른 대체 장치가 제US3656483호에 기재되어 있다. 상기 재료는 스프링 부재에 의해 구멍을 향해 편향되는 일련의 알약의 형태로 있다. 약물은 구멍진 영역에서 여과되고, 방출 속도는 구멍을 통한 약제의 통과에 의해 제어된다. 각각의 알약이 용해됨에 따라, 남은 알약들은 스프링에 의해 하향으로 밀려진다. 이러한 방식으로 일련의 다양한 약제가 연속적으로 방출될 수 있다. 그럼에도, 각각의 약제의 방출 속도는 관형 본체의 구멍과 형태 사이의 상호 관계에 의존한다. 구멍의 임의의 막힘은 약물의 연속된 방출에 악영향을 미친다. 구조체의 강도는 외부 튜브에 의해 제공되는데, 이는 장치 삽입을 더 어렵고 곤란하게 만들 수 있다.
생물학적 활성 화합물의 내장체가 개방 프레임 구조체 내에 보유되는 자궁내 시스템이 사전 공개되지 않은 PCT 출원 제PCT/EP2008/065149호(및 이후에 공개된 우선권 문서 제EP2057972호)에 기재되어 있다. 프레임의 개방 구조체는, 화합물이 프레임에 사실상 의존하지 않는 속도로 방출되게 한다. 내장체는 속도 제어 멤브레인에 의해 둘러싸인 로드의 형태일 수 있다. 노메게스트롤 아세테이트(nomegestrol acetate)(NOMAc), 천연 프로게스테론(natural progesterone), 레보노게스트렐(levonogestrel), 에토노게스트렐(etonogestrel), 디드로제스테론(dydrogesterone), 메드로제스톤(medrogestone), 메드록시프로게스테론 아세테이트(medroxyprogesterone acetate), 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate), 클로로마디논 아세테이트(chlormadinone acetate), 시프로테론 아세테이트(cyproterone acetate), 제스토노론 카프로에이트(gestonorone caproate), 디메게스톤(demegestone), 프로메게스톤(promegestone), 네스테론(nesterone), 트리메게스톤(trimegestone), 노르에티스테론(norethisterone)[노르에틴드론(norethindrone)], 노르에티스테론 아세테이트(norethisterone acetate), 리네스트레놀(lynestrenol), 에티노디올 아세테이트(ethinodiol acetate), 노르에티노드렐(norethinodrel), 노르게스트렐(norgestrel), 노르게스티메이트(norgestimate), 디에노제스트(dienogest), 게스토덴(gestodene), 및 드로스피레논(drospirenone)으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 프로게스토겐을 포함하여 프로게스토겐 활성도를 갖는 다수의 스테로이드 화합물이 기재된다. 에토노게스트렐 함량값은 10 내지 70중량%, 바람직하게는 30 내지 65중량%, 보다 바람직하게는 40 내지 65중량%의 에토노게스트렐의 범위 내에서 주어진다. 54중량%의 에토노게스트렐의 함량을 갖는 특정 예시가 기재된다. 일반적으로, 자궁내 투여는 또한, 호르몬 대체 약제, 항암 약품, 화학요법 약품, 월경 이상을 치료하는 약품 등을 포함하는 많은 다른 약물 및 약제를 위한 소정 경로를 나타낸다는 것이 추가로 기재된다. 이러한 이전 출원의 명백한 내용은 본원에서 특정 권리를 포기한다.
자궁내 투여는 또한, 호르몬 대체 약제, 항암 약품, 화학요법 약품, 월경 이상을 치료하는 약품 등을 포함하는 많은 다른 약물 및 약제를 위한 바람직한 경로를 나타낸다. 최소한의 장치 개발로 이러한 치료 중 하나 이상에 용이하게 적용될 수 있는 장치를 제공하는 것이 바람직할 수 있다.
약물 또는 약제의 방출 속도가 추가 화합물에 대해 용이하게 예측될 수 있는 단순 장치를 제조할 수 있는 것이 바람직할 수 있다. 또한 속도는 실질적으로 확실하게 유지되어야 한다. 또한, 장치의 구조는 단순해야 하고 최소한의 구성요소를 포함해야하며, 또한 강성이면서 가요적이어야 하며, 용이한 삽입 및 올바른 제거를 허용할 정도로 충분히 작아야 한다.
본 발명은, 기능 장애 자궁 출혈, 월경 과다, 월경통, 자궁내막증, 자궁 섬유양, 일과성 열감(hot flash), 발한(sweating), 감정 기복을 포함하는 갱년기 호소 증상, 골다공증, 및 질 위축증을 포함하는 비뇨생식 위축증으로 구성된 그룹으로부터 선택된 의학적 상태의 치료, 특히 기능 장애 자궁 출혈, 월경 과다, 월경통, 자궁내막증, 및 자궁 섬유양의 치료를 위해 사용하기 위한 자궁내 시스템을 제공함으로써 이러한 문제를 해결한다. 상기 시스템은 생물학적 활성 화합물의 치료 효율적인 용량의 내장체와, 내장체의 수용을 위해 내부 공간을 형성하고 내장체의 외부 표면의 실질적인 부분에 접근하게 허용하는 개구 구조체를 갖는 프레임과, 암 포유 동물, 특히 인간의 자궁 내에 프레임을 보유하기 위한 하나 이상의 보유 요소를 포함한다. 프레임의 개구 구조체에 기인하여, 내장체의 외부 표면의 사실상 일부가 환경에 직접 노출됨에 따라, 화합물의 자궁으로의 정상 상태 방출에의 효력을 제어하는 속도는 내장체 자체의 구조 및 내장체가 위치되는 환경에 의해 가장 먼저 결정될 수 있다. 이는, 일단 프레임이 형성되면 현존하는 약제 또는 제어식 방출 캡슐/섬유는 프레임 내로 삽입될 수 있기 때문에 제조의 시각에서 매우 유리하다. 방출 속도가 내장체 자체에 의해 가장 먼저 결정됨에 따라, 프레임 내의 방출 속도는 상대적으로 용이하게 예견될 수 있다.
하기에서, 내장체의 외부 표면의 사실상 일부로의 접근을 허용하는 개구 구조체를 갖는 프레임과 관련하여, 내장체의 적어도 50%의 외부 표면이 노출되는 장치배열을 덮는다는 것이 이해될 것이다. 바람직하게, 60% 초과의 외부 표면이 노출될 것이고, 보다 바람직하게는 70% 초과의 외부 표면이 노출될 것이다.
본 발명은, 복합 기계적 구조체를 형성하기 위해 가요성 프레임과 내장체가 상호작용하는 경우에 특히 이점을 갖는다. 이러한 방식으로, 생성된 시스템은 프레임 또는 내장체 단일의 기계적 강도, 특히 굽힘 강도보다 더 큰 기계적 강도를 가질 수 있다. 사실, 이들은 조합은 개별적으로 취해진 프레임 및 내장체의 굽힘 강도의 합보다도 더 큰 굽힘 강도를 가질 수 있는 것으로 보여진다. 따라서, 개선된 구조체는, 이러한 방식으로 성취될 수 있는 프레임의 작은 단면에 기인한 삽입의 용이성을 계속 보장하면서 적절한 강도의 보장을 성취할 수 있다. 이론에 의해 제한되는 것을 원치 않지만, 강도는 내장체와 이를 둘러싸는 프레임 사이의 긴밀한 끼움 또는 간섭 끼움에 의해 개선되어, 내장체와 이를 둘러싸는 프레임은 복합 비임으로서 함께 작용할 수 있는 것으로 여겨진다. 이러한 긴밀한 끼움은 횡방향과 축방향 모두가 바람직하다.
그 개방 구조체 및 가요성 설계에 기인하여, 프레임은 자체적으로 매우 가요적이다. 이에 따라 결합된 시스템의 강도의 주요 부분은 내장체에 의해 제공될 수 있다. 특히, 프레임의 스템 부분에 위치된 로드형 내장체에 있어서, 내장체는 프레임 자체의 스템 부분의 굽힘 강도보다 더 큰 굽힘 강도를 가질 수 있다. 바람직하게, 내장체는 프레임 스템보다 적어도 3배 강하고, 보다 바람직하게, 프레임 스템보다 5배 강하며, 심지어 프레임 스템보다 약 10배 더 강할 수 있다.
바람직하게, 프레임 스템은 4.5mm보다 작은 직경, 또한 보다 바람직하게는 4.0mm보다 작은 직경, 심지어 3.5mm보다 작은 직경을 가질 수도 있다. 당업자에게 이해되는 바와 같이, 스템을 둘러싸기 위해, 튜브형 삽입기와의 결합한 사용에 있어서, IUS가 5.0mm의 외부 직경을 갖는 삽입기 내에 끼워질 수 있다는 것은 중요하다. 이와 같이, 인간 수용체(human recipient)에게 5.0mm보다 크지 않는 외부 직경의 삽입 튜브를 요구하는 ISO-7439.2002에 대한 순응성이 성취될 수 있다.
본 발명의 양호한 실시예에 따르면, 프레임은 개구를 폐쇄하기 위한 폐쇄 부재 및 내부 공간으로의 내장체의 주입을 허용하기 위한 개구를 포함한다. 개구는 바람직하게 프레임의 전방 단부에 위치된다. 일단 내부 공간 내에 삽입되면, 이에 따라 내장체는 프레임으로부터의 우발적인 제거에 대항하여 안전하게 보유된다. 다르게, 프레임 또는 내장체 또는 둘 모두는 충분히 가요적일 수 있어서, 프레임으로의 내장체의 삽입 및 그 연속적인 보유를 허용하게 된다.
바람직하게, 폐쇄 부재는 플러그를 포함한다. 플러그는 프레임과 함께 일체로 형성될 수 있거나 또는 분리 구성요소일 수 있다. 플러그 또는 캡의 사용이 양호함에도 불구하고, 당업자는 다른 폐쇄부가 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 특히, 프레임은 내장체 주위에 함께 결합되어 이를 수용하는 2개의 부분으로 형성될 수 있다. 2개의 부분 모두는 가압 끼움, 스냅 끼움, 성형 끼움, 나사 결합 등과 같은 기계적 수단을 사용하여 개구를 폐쇄하도록 연결될 수 있다. 다르게, 상기 부분들은 접합, 용접, 고온 스탬핑 또는 다르게 함께 접합될 수 있다. 양호한 실시예에서, 플러그는 사실상 불침투성이고, 후술되는 바와 같이, 내장체의 단부를 덮거나 보호할 수 있다.
보다 바람직하게, 프레임은 사실상 불활성 재료로 형성된다. 이러한 문맥에서, 용어 "사실상 불활성 재료"는 자궁 내의 환경에의 노출에 의해 부식되지 않고 자체적으로 약제를 활성 방출시키지 않는 재료를 언급하는 것으로 의도된다. 그럼에도 불구하고, 자궁내 장치의 특성으로 의해, 프레임은 자궁 내막에 의한 백혈구 및 프로스타글란딘의 방출을 유도할 수 있는 것이 배제되지 않는다. 가장 양호한 실시예에서, 프레임은 생물학적 양립가능한 폴리머, 특히 폴리에틸렌(PE), 에틸렌 비닐 아세테이트(EVA) 또는 이들의 조합을 포함한다. 이러한 폴리머들은 이러한 용례에 대해 충분한 강도 및 탄성을 나타내는 것이 발견되었다. 더 양호한 실시예에 따르면, 프레임 또는 내장체 또는 둘 모두는 방사선 비투과성 재료와 같은 표식자(indicator)를 통합할 수 있다. 바륨 설파이트는 이러한 목적을 위한 양호한 물질이다.
본 발명의 양호한 실시예에서는, 하나 이상의 보유 요소가 프레임과 일체로 형성된다. 보유 요소는 아암 또는 아암들, 코일 구조체, 앵커(anchor), 후크, 바, 섬유 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 자궁 내에 장치를 보유하는 기능을 보장하는 임의의 형태를 취할 수 있다. 그러나, 보유 요소가 또한 적절하게 자궁 내외로의 장치의 삽입 및 제거를 허용한다는 것도 중요하다. 프레임은 내부 공간이 위치되는 긴 스템을 바람직하게 포함할 수 있고, 이에 따라 보유 요소가 스템으로부터 측방향으로 연장하는 아암으로서 형성될 수 있다. 내부 공간은 또한 보유 요소 또는 아암 내에 적절하게 적어도 부분적으로 형성될 수도 있다. 다양한 형태의 아암은 당업계에 잘 알려져 있다.
본 발명에 따른 시스템은, 폐경기 이전, 폐경 기간, 또는 폐경기 이후에의 사용을 위해 효율적인 임의의 적절한 치료 효율적 호르몬 또는 비호르몬 화합물의 내장체와 함께 사용하도록 의도된다. 본 설계의 이점은 일 형태의 프레임이 소정의 치료에 따라 다양한 화합물을 수반하는 다양한 내장체에 기초하여 제조 및 사용될 수 있다는 것이다. 양호한 형태의 내장체는 활성 약제 또는 화합물이 용해 또는 다르게 분산되는 폴리머 매트릭스를 포함한다. 당업자는 적용될 수 있는 특히 전술되어 참조된 표식 및 치료를 위해 적절한 화합물을 잘 알 수 있을 것이다. 바람직하게, 매트릭스는, 호르몬, 항호르몬, 또는 부분 작용제, 부분 길항제 또는 이들을 조합과 같은 혼합된 프로파일을 갖는 호르몬, 또는 비호르몬 화합물로 적재된다.
일 실시예에서, 호르몬, 항호르몬 또는 혼합된 프로파일을 갖는 호르몬은 프로게스테론 수용체 작용제, 프로게스테론 수용체 길항제, 또는 SPRM(선택적 프로게스테론 수용체 모듈레이터(modulator)와 같은 혼합된 프로파일 프로게스테론 수용체 리간드를 포함한다. 당업자라면, 이러한 화합물이 기능 장애 자궁 출혈, 월경 과다, 월경통, 자궁내막증, 및 자궁 섬유양의 치료에 효율적일 수 있다는 것을 알 것이다.
다르게, 화합물은 적은 분자 무게의 GnRH 길항제 또는 GnRH 작용제를 포함할 수 있다. 이러한 화합물은 자궁내막증 및 자궁 섬유양의 치료를 위해 특히 유용할 수 있다.
다르게, 호르몬, 항호르몬, 또는 혼합된 프로파일을 갖는 호르몬은 에스트로겐 수용체 작용제, 에스트로겐 수용체 길항제, 또는 SERM(선택적 에스트로겐 수용체 모듈레이터)과 같은 혼합된 프로파일 에스트로겐 수용체 리간드를 포함할 수 있다. 이러한 약품은 폐경기 이전 또는 폐경 기간에 갱년기 호소 증상의 안정을 위해 대체로 적합할 수 있다. 일 실시예에서, 화합물은 ER 변형능(modulating activity)을 갖고, 17베타 에스트라디올, 에스트리올, 결합말 에스트로겐(conjugated equine estrogen), ER-알파 선택적 작용제로 구성된 그룹으로부터 단독으로 선택되거나 또는 프로게스토겐과 조합하여 선택될 수 있다. 당업자라면, 이러한 화합물이 열감, 발한, 감정 기복을 포함하는 갱년기 호소 증상, 골다공증, 및 질 위축증을 포함하는 비뇨생식 위축증의 치료에 효율적일 수 있다는 것을 알 것이다. 다르게 또는 추가로, 화합물은 타목시펜 또는 그들의 활성 대사체, 플배스트랜(fulvestrant), 아로마타제 억제제, 아나스트로졸(anastrozole), 레트로졸(letrozole) 및 엑스메스테인(exemestane)과 같은 에스트라디올의 새로운 형성을 차단하는 화합물을 포함할 수 있다.
또 다르게, 호르몬, 항호르몬, 또는 혼합된 프로파일을 갖는 호르몬은 안드로겐 수용체 작용제, 안드로겐 수용체 길항제, 또는 혼합된 프로파일 안드로겐 수용체 리간드를 포함하는 안드로겐 수용체 변형능을 갖는 화합물을 포함할 수 있다. 당업자라면, 또한 전술된 화합물의 조합이 바람직하게 프로게스타겐, 에스트로겐, 및 안드로겐 수용체 모듈레이터를 포함할 수 있다는 것도 알 것이다. 당업자는 또한 본 발명이 결합된 프로게스타겐, 에스트로겐 및/또는 안드로겐 변형능을 갖는 화합물: 혼합된 에스트로겐/안드로겐 변형능을 갖는 화합물의 예시인 다나졸(danazol)을 포함하도록 확장된다는 것도 알 것이다.
다른 대체예에서, 또는 전술된 것에 추가하여, 화합물 또는 내장체는 하나 이상의 비스테로이드 호르몬을 포함할 수 있다.
전술된 것과 다르게 또는 전술된 것에 추가하여, 화합물 또는 내장체는 의학적 표식의 치료를 위해 하나 이상의 비호르몬 화합물 또는 약제를 포함할 수 있고 이는 자궁내 방출에 적합할 수 있다. 이러한 비호르몬 화합물은 항염증제, 항생제, 및 진통제를 포함할 수 있다.
활성 화합물을 수반하는 폴리머 매트릭스는 EVA 폴리머, 바람직하게는 10중량% 초과의 비닐 아세테이트(VA), 보다 바람직하게는 15중량% 초과의 VA, 및 가장 바람직하게는 26중량% 초과의 VA를 갖는 EVA 재료를 포함할 수 있다. 41중량% 초과의 비닐 아세테이트는 이동가능성 문제 및 강도의 손실에 기인하여 권해지지 않는다.
더 양호한 실시예에 따르면, 폴리머 매트릭스는 속도 제어 구조체에 의해 둘러싸일 수 있다. 이러한 속도 제어 구조체는, 매트릭스와 조합하여, 활성 화합물의 자궁 내로의 방출 속도를 결정하는 1차 인자일 수 있다. 실질적인 방출 속도는 다수의 부가적인 인자에 의해 적어도 부분적으로 결정될 수 있는 것을 이해할 것이다. 바람직하게, 속도 제어 구조체는 폴리머 매트릭스 코어를 둘러싸는 멤브레인을 포함한다. 이러한 멤브레인은 바람직하게 EVA, 특히, 33중량% 미만의 VA, 바람직하게는 28중량% 미만의 VA, 및 가장 바람직하게는 18중량%의 미만의 VA를 갖는 EVA를 포함할 수도 있다. 이러한 구조는, 장기간에 걸친 고정 속도로의 화합물의 제어식 방출을 보장하는데 가장 유리한 것으로 여겨진다. 멤브레인은 프레임보다는 내장체의 일부를 형성하기 때문에, 각각은 다른 것과 독립적으로 활용될 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따르면, 내장체는 사실상 안정한 형상이며, 사용 동안 부식되지 않는다. 내장체가 부식되지 않는다는 사실에 기인하여, 자궁 내에의 장기간의 보유 동안 내장체가 프레임의 개방 구조체로부터 배출될 수 있게 되는 위험성이 줄어든다. 특히, 프레임은 큰 개구와 함께 제공될 수 있다. 형상 안정 내장체의 다른 특성은, IUS의 기계적 무결성이 프레임 및 내장체의 상호작용에 기인해 본래대로 유지된다는 것이다.
본 발명의 또 다른 태양에 따르면, 내장체는 주연 표면 및 2개의 단부 표면을 갖는 로드형 요소의 형상으로 제조될 수 있다. 1.0mm 만큼 작은 직경의 일부 상황 하에서 충분한 방출을 제공할 수 있음에도, 단일 로드에 있어서, 로드의 바람직한 치수는 1.5 내지 3.0mm 직경 및 20 내지 45mm 길이이다. 일반적으로, 치수는 대부분 예를 들어 IUD의 전체 길이를 36mm로 제한하는 전술된 ISO-7439.2002에 따른 표준 본체에 의해 지정될 수 있다. 또한, 예를 들어 내장체가 IUD 장치의 아암 내에 위치된다면 다른 직경이 적용될 수도 있다. 이러한 내장체는 압출 공정으로 제조하는 것이 편리하다는 것이 발견되었으며, 사용을 위해 원하는 길이로 연속적으로 절단될 수 있다. 특히, 내장체는 공압출 공정에 의해 형성될 수 있어서, 방출 속도 결정 멤브레인에 의해 둘러싸인 로드형 폴리머 매트릭스 코어를 형성할 수 있다. 공압출 공정의 적절한 예시는 제US4957119호의 예시 1 내지 5에서 발견될 수 있다. 압출된 로드를 길이로 절단할 때, 노출된 단부들은 멤브레인에 의해 덮이지 않는다. 이러한 경우에, 프레임은, 이러한 영역으로부터의 화합물의 방출, 특히 사용을 개시할 때의 초기 대량 방출(burst)을 방지 또는 감소시키기 위해 2개의 단부 표면을 덮는 것이 바람직하다. 이러한 경우에, 특히 내장체의 주연 외부 표면 주위의 멤브레인은 프레임의 개구 구조체에 의해 노출된다. 내장체에 보유되는 용량을 최대화하기 위해 및/또는 시스템의 강도를 증가시키기 위해, 로드는 사실상 IUD의 전체 길이로 연장될 수 있다.
본 발명은 또한 자궁내 시스템의 제조 방법에 관한 것이며, 이러한 방법은 내부 공간 및 개구 구조체를 갖는 프레임을 형성하는 단계와, 기능 장애 자궁 출혈, 월경 과다, 월경통, 자궁내막증, 자궁 섬유양, 갱년기 호소 증상, 골다공증, 및 비뇨생식 위축증으로 구성된 그룹으로부터 선택된 의학적 상태의 치료를 위해 생물학적 활성 화합물의 치료 효율적 용량의 내장체를 제공하는 단계로서, 내장체는 속도 제어 구조체와 함께 제공된 외부 표면을 갖는, 내장체를 제공하는 단계와, 외부 표면의 사실상 일부가 개구 구조체를 통해 노출되도록 내부 공간에 내장체를 삽입하는 단계를 포함한다. 특히, 화합물의 치료 효율적인 용량의 내장체의 제공은 프레임으로의 삽입을 위해 현존하는 생약 형태의 화합물을 제공하는 단계를 포함할 수 있다. 화합물은 전술된 바와 같이, 호르몬, 항호르몬, 또는 부분 작용제, 부분 길항제 또는 이들을 조합과 같은 혼합된 프로파일을 갖는 호르몬, 또는 표식을 위해 적합한 비호르몬 화합물을 포함할 수 있다.
바람직하게, 상기 방법은 내부 공간으로부터의 내장체의 제거를 방지하기 위해 프레임의 개구에 폐쇄부를 적용시키는 단계를 더 포함한다. 폐쇄부의 적용은 내장체의 제거를 방지하기 위해 프레임에 폐쇄부를 접합하는 단계를 포함할 수 있고, 이는, 예를 들어, 접합, 용접 또는 고온 스탬핑에 의한 자동 절차로 수행될 수 있다. 전술된 바와 같이, 양호한 실시예에서, 개구 및 그 폐쇄부는 프레임의 전방 단부에 위치된다.
더 양호한 실시예에서, 상기 방법은 속도 제어 멤브레인 및 화합물을 내장한 폴리머 매트릭스 코어의 공압출에 의해 내장체를 형성하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 태양에 따르면, 상기 방법은 사출 성형에 의해 프레임을 형성하는 단계를 포함할 수 있다. 프레임 및 그 폐쇄부는 단일 성형 작동으로 형성될 수 있거나 다르게는 예를 들어 다양한 재료를 사용하여 2개의 별개의 구성요소로 형성될 수 있다.
본 발명의 특징 및 이점은 하기의 도면을 참조하여 더 명백해질 것이다.
도 1은 본 발명의 제1 실시예의 사시도이다.
도 2는 라인 2-2를 따른 도 1의 IUD의 단면도이다.
도 3은 본 발명의 제2 실시예의 사시도이다.
도 4는 조립 전의 본 발명의 제3 실시예의 사시도이다.
도 5는 내장체의 삽입 이후의 도 4의 실시예의 사시도이다.
도 6은 본 발명의 제4 실시예의 사시도이다.
도 7은 내장체의 삽입 동안의 본 발명의 제5 실시예의 사시도이다.
도 8은 본 발명의 제6 실시예의 사시도이다.
도 9는 본 발명에 따른 IUD 조립체 및 삽입기의 사시도이다.
도 1을 참조하면, 본 발명의 제1 실시예에 따른 자궁내 시스템(1)이 도시된다. IUD(1)는 스템(4)과 함께, 스템의 상단부(8)에 연결된 한 쌍의 측방향 연장 아암(6)을 포함하는 본체(2)를 갖는다. 스템(4)의 하단부(10)에는 나일론 실(14)이 연결되는 아이(eye; 12)가 제공된다. 스템(4)은 내부 공간(20)에 개구(18)를 갖는 프레임(16)에 의해 형성된다. 내부 공간(20) 내에 로드형 내장체(22)가 위치된다.
도 2는 라인 2-2를 따라 취해진 IUD(1)를 통과하는 단면도를 도시한다. 도 2는 내부 공간(20) 내에 수용되는 내장체(22) 및 스템(4)의 프레임(16)을 보다 명확하게 도시한다. 도 2는 또한 코어(24) 및 외부 멤브레인(26)을 포함하기 위한 내장체(22)를 도시한다. 코어(24)는, 다량의 생물학적 활성 화합물이 첨가되는, 28%의 비닐 아세테이트를 갖는 EVA 코폴리머로 구성된 매트릭스로 형성된다. 코어(24)는, 전술된 바와 같은 적절한 생물학적 활성 화합물의 치료 효율적인 용량으로 적재된다. 당업자는 활성 방출 기간 및 의도되는 표식에 따라 고려될 수 있는 활성 약제의 적절한 적재량을 알 것이다. 또한, 코어(24)는 방사선 표식자(radiopaque indicator)로서 12중량%의 BaSO4를 포함한다. 멤브레인(26)은 약 40마이크론의 두께를 가지며, 15%의 비닐 아세테이트를 갖춘 EVA 코폴리머로 구성된다. 당업자는, 코어(24)로부터의 활성 화합물의 소정의 방출 속도에 의해 결정되는 다른 멤브레인 치수 및 조성이 사용될 수 있다는 것을 알 것이다. 내장체(22)는 30mm의 전체 길이 및 약 2.3mm의 직경을 갖는다. 스템(4)은 약 36mm의 전체 길이 및 약 3.2mm의 외부 직경을 갖는다.
IUD(1)는 스템(4) 및 아암(6)을 포함하는 단일편의 본체(2)의 사출 성형으로 제조된다. 결국, 본체(2)는 44/36/20중량%의 바륨 설파이트 혼합물을 포함하는 PE/EVA 혼합물을 포함한다. 바륨 설파이트의 존재는 최종 제품의 x-레이 가시성을 향상시킨다. 이후, 실(14)이 단순 연결에 의해 아이(12)에 부착된다. 본체(2)를 형성한 이후, 로드형 내장체(22)가 개구(18) 중 하나를 통과하고 상단부(8)를 향해 활주함으로써 프레임(16)에 삽입된다. 내장체(22)는 S형으로 약간 구부러질 정도로 충분히 가요적이기 때문에, 내장체(22)의 다른 단부가 스템(4)의 하단부(10)에 삽입될 수 있다. 프레임(16) 또한 가요적이어서 내장체(22)의 삽입을 돕는다. 내장체(22)는 이제 프레임(16) 내에 효율적으로 보유되고 사용자에 의한 조작 없이는 배출될 수 없게 된다. IUD는 이제 사용할 준비가 되며, 다른 통상적인 삽입기를 사용하여 의사에 의해 사용자의 자궁 내로 편리하게 삽입될 수 있다.
도 3은 본 발명에 따른 IUD(100)의 제2 실시예를 도시하는데, 여기서 앞에 1이 추가된 동일한 도면 부호는 도 1 및 도 2의 시스템에서와 동일한 특징부를 나타내도록 사용될 것이다. 도 3에 따르면, IUD(100)는 스템(104)을 갖는 본체(102)를 포함한다. 스템(104)은 개구(118) 및 내부 공간(120)을 갖는 나선형 코일(116)에 의해 형성된다. 코일(116)은 바람직하게는 금속으로 제조되지만 성형된 플라스틱 부품일 수도 있다. 아암(106)은 스템(104)의 상단부(108)와 일체로 형성되는데, 이때 코일(116)은 성형 절차에 의해 매립된다. 스템(104)의 하단부(110)는 또한 성형으로 형성되고 실(114)이 연결되는 아이(112)와 함께 제공된다. 내장체(122)는 내부 공간(120) 내에 보유된다. 내장체(122)는 도 1 및 도 2의 내장체와 대체로 동일할 수 있다. 내장체(122)는 코일(116)의 변형에 의해 내부 공간(120)으로의 삽입된다. 실(114)은 하단부(110)에 부착되는 것으로 도시되지만, 상단부(108)에 부착 되도록 스템(104)을 통과하는 것이 바람직할 수도 있다. 이러한 방식에서, IUD(100)를 인출하기 위한 실(114)의 장력은 코일(116)의 신장을 유도하지 않을 것이다.
도 4 및 도 5는 본 발명에 따른 IUD(200)의 제3 실시예를 도시하는데, 여기서 앞에 2가 추가된 동일한 도면 부호는 도 1 및 도 2의 시스템에서와 동일한 특징부를 나타내도록 사용될 것이다. 도 4에 따르면, IUD(200)는 스냅 요소(209)를 갖는 2개의 프레임 반부(205, 205')에 형성된 스템(204)을 갖는 본체(202)를 포함한다. 아이(212, 212')는 프레임 반부(205, 205')의 하단부(210, 210')에 형성된다. 스템(204)의 상단부(208)는 한 쌍의 아암(206)을 수반한다.
본체(202)는, 프레임 반부(205, 205')와 상단부(208) 사이에 리빙 힌지(207, 207')를 갖추어 사출 성형 절차로 형성된다. 내장체(222)의 삽입 이후에, 프레임 반부(205, 205')는 도 5에 도시된 바와 같이 스템(204)을 형성하도록 함께 스냅 끼움된다. 내장체(222)는 이제 내부 공간(220) 내에 보유된다. 내장체(222)는 통상적으로 도 1 및 도 2에 도시된 내장체와 동일할 수 있다. 이후, 실(214)은 아이(212, 212')를 통과하여, 프레임 반부(205, 205')가 개방되는 것을 더욱 방지한다.
본 발명에 따른 IUD(300)의 제4 실시예가 도 6에 따라 기재되는데, 여기서 앞에 3이 추가된 동일한 도면 부호는 도 1 및 도 2의 시스템에서와 동일한 특징부를 나타내도록 사용된다.
IUD(300)는 대체로 도 1의 실시예와 유사하고, 스템(304)과 함께, 스템의 상단부(308)에 연결된 한 쌍의 측방향 연장 아암(306)을 포함하는 본체(302)를 포함한다. 스템(304)의 하단부(310)에는 나일론 실(314)이 연결되는 아이(312)가 제공된다. 스템(304)은 내부 공간(320)에 개구(318)를 갖는 프레임(316)으로서 형성된다. 내부 공간(320) 내에 로드형 내장체(322)가 위치된다. 도 1의 실시예와는 달리, IUD(300)는 또한 상단부(308)를 통해 형성된 개구(332)를 덮는 캡(330)을 포함한다. 캡(330)은 상단부(308)에 융합된 매끄러운 외부 표면을 갖는다. 캡(330)은 IUD(300)의 제조 동안 내장체(322)의 삽입을 허용한다. 삽입 이후에, 개구(332)는 용접 절차에 의해 제 위치에 고정되는 캡(330)에 의해 폐쇄된다. 다르게 또는 추가로, 캡(330)은 적절한 접착제를 사용하여 본체(302)에 접착될 수 있거나 또는 본체에 고온 스탬핑될 수 있거나 또는 임의의 다른 적절한 기술이 사용될 수 있다.
도 7은 본 발명에 따른 IUD(400)의 제5 실시예를 도시하는데, 여기서 앞에 4가 추가된 동일한 도면 부호는 도 1 및 도 2의 시스템에서와 동일한 특징부를 나타내도록 사용된다.
도 7을 참조하여, IUD(400)는 스템(404)과 함께, 스템의 상단부(408)에 연결된 한 쌍의 측방향 연장 아암(406)을 포함하는 본체(402)를 갖는다. 전술된 실시예에서와 같이, 스템(404)은 통상적으로 개방된 프레임(416)으로서 형성된다. 그러나, 스템(404)의 하부는 정합 하단부(410, 410')를 갖는 2개의 가요성 레그(405, 405')로서 형성된다. 아이(412, 412')는 하단부(405, 405')에 형성된다.
본체(402)는 사출 성형 절차로 형성되고, 레그(405, 405')는 내장체(422)의 삽입을 위해 벌어질 수 있을 정도로 충분히 가요적이다. 삽입 이후에, 레그(405, 405')는 그 원래의 위치로 복귀한다. 이후, 실(414)은 아이(412, 412')를 통과하여 레그(405, 405')가 개방되는 것을 방지하고, 이로써 내장체(422)가 내부 공간(420) 내에 보유된다. 레그(405, 405')는 또한 그 하단부(410, 410')에, 스냅 커넥터(미도시)와 함께 제공될 수도 있다.
도 8은 본 발명에 따른 IUD(500)의 제6 실시예를 도시하는데, 여기서 앞에 5가 추가된 동일한 도면 부호는 도 1 및 도 2의 시스템과 동일한 특징부를 나타내도록 사용된다.
도 8을 참조하여, IUD(500)는 그 하단부(510)에 함께 연결되어 결합된 한 쌍의 가요성 아암(506', 506)을 포함한다. 각각의 아암(506', 506)은 그 상단부(508)에 일체로 형성된 개방 프레임(516)을 수반한다. 아이(512)는 실(514)을 수용하도록 하단부(505)에 형성된다. 보여지는 바와 같이, 하나의 아암(506)은 다른 아암(506')보다 길고, 아암(506, 506')들은 모두 삽입 튜브로의 IUD의 삽입을 위해 함께 절첩될 수 있을 정도로 충분히 가요적이어서, 프레임(516)들은 사실상 튜브 내에서 서로 정렬된다. 각각의 프레임(516)은 전술된 실시예와 같이 내장체(522)가 보유되는 내부 공간(520)을 포함한다.
도 9는 임의의 IUD(1, 100, 200, 300, 400, 및 500)의 주입을 위한 삽입기(600)를 도시한다. 삽입기(600)는 3.9mm의 외부 직경 및 대략 3.3mm의 내부 직경을 갖는 박벽 중공 튜브(thin-walled hollow tube; 602)를 포함한다. 의사가 장치를 정확하게 위치 설정하는 것을 돕기 위해 튜브(602)상에 활주가능한 룰러(ruler) 요소(604)가 장착된다. IUD(1)는 가장 먼저 삽입기 내의 인입 위치에 있게 되고, 아암(6)만이 삽입기(600)의 제1 단부(606)에서 노출된다. 실(14)은 의사에 의해 파지될 수 있는 곳으로 삽입기(600)의 제2 단부(608)로부터 연장한다. IUD는 다른 통상적인 방법으로 삽입되며, 본원에서는 더 상세하게 기재되지는 않을 것이다. 본 발명의 IUD는 또한 다른 삽입기 장치배열과 함께 사용될 수 있는데, 이때, IUD는 관형 요소 내부보다는 장대(wand) 또는 홀더의 단부에 제공된다. 또한, 도 9의 실시예에서는 IUD의 아암(6)이 삽입기 튜브의 외부 주위로 절첩되는 것으로 도시되지만, 그보다도, 삽입기 내에 함께 절첩될 수도 있다는 것을 이해할 것이다.
따라서 본 발명은 전술된 특정 실시예를 참조로 기재되었다. 이러한 실시예들은 본 발명의 사상 및 범주를 벗어나지 않고 당업자에게 잘 알려진 다양한 변경 및 다른 형태로 이루어질 수 있다는 것을 인지할 것이다. 특히, 모든 실시예는 측방향으로 연장하는 만곡된 아암을 갖추는 것으로 도시되었지만, 직선, 가지형, 및 소용돌이형 아암을 포함하는 그러나 이들로 제한되지 않는 다른 형태가 가능하다. 자궁 내에 시스템을 유지하기 위해 보유 요소의 다른 형태가 다르게 또는 추가로 이용될 수 있다. 따라서, 특정 실시예가 기재되었지만, 이들은 단지 예시적인 것이며, 본 발명의 범주를 제한하는 것은 아니다.

Claims (15)

  1. 기능 장애 자궁 출혈, 월경 과다, 월경통, 자궁내막증, 자궁 섬유양, 갱년기 호소 증상, 골다공증, 및 비뇨생식 위축증으로 구성된 그룹으로부터 선택된 의학적 상태의 치료에 사용하기 위한 자궁내 시스템이며,
    생물학적 활성 화합물의 치료 효율적인 용량의 내장체와,
    내장체의 수용을 위해 내부 공간을 형성하고 내장체의 외부 표면의 실질적인 부분에 접근하게 허용하는 개구 구조체를 갖는 프레임과,
    암 포유 동물의 자궁 내에 프레임을 보유하기 위한 하나 이상의 보유 요소를 포함하는
    자궁내 시스템.
  2. 제1항에 있어서,
    프레임은 대체로 가요적이며, 개별적으로 취해진 내장체와 프레임의 굽힘 강도의 합보다 큰 굽힘 강도를 갖는 기계적 구조체를 형성하도록 내장체와 상호작용하는
    자궁내 시스템.
  3. 제1항에 있어서,
    내장체는 프레임의 스템 부분에 위치된 로드형 내장체이고, 내장체는 프레임 자체의 스템 부분의 굽힘 강도보다 큰 굽힘 강도를 갖는
    자궁내 시스템.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    내장체는 속도 제어 멤브레인에 의해 둘러싸인 폴리머 매트릭스 코어를 포함하는
    자궁내 시스템.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    내장체는 사실상 안정한 형상이며, 사용하는 동안 부식되지 않는
    자궁내 시스템.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물은 호르몬, 항호르몬, 또는 부분 작용제, 부분 길항제 또는 이들을 조합과 같은 혼합된 프로파일을 갖는 호르몬인
    자궁내 시스템.
  7. 제6항에 있어서,
    호르몬, 항호르몬, 또는 혼합된 프로파일을 갖는 호르몬은 프로게스테론 수용체 작용제, 프로게스테론 수용체 길항제, 또는 SPRM(선택적 프로게스테론 수용체 모듈레이터)과 같은 혼합된 프로파일 프로게스테론 수용체 리간드를 포함하는
    자궁내 시스템.
  8. 제6항에 있어서,
    호르몬, 항호르몬, 또는 혼합된 프로파일을 갖는 호르몬은 에스트로겐 수용체 작용제, 에스트로겐 수용체 길항제, 또는 SERM(선택적 에스트로겐 수용체 모듈레이터)과 같은 혼합된 프로파일 에스트로겐 수용체 리간드를 포함하는
    자궁내 시스템.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물은 ER 변형능을 갖고, 17베타 에스트라디올, 에스트리올, 결합말 에스트로겐, ER-알파 선택적 작용제로 구성된 그룹으로부터 단독으로 선택되거나 또는 프로게스토겐, 타목시펜 또는 그들의 활성 대사체, 플배스트랜, 아로마타제 억제제, 아나스트로졸, 레트로졸 및 엑스메스테인과 같은 에스트라디올의 새로운 형성을 차단하는 화합물과 조합하여 선택되는
    자궁내 시스템.
  10. 제6항에 있어서,
    호르몬, 항호르몬, 또는 혼합된 프로파일을 갖는 호르몬은 안드로겐 수용체 작용제, 안드로겐 수용체 길항제, 또는 혼합된 프로파일 안드로겐 수용체 리간드를 포함하는 안드로겐 수용체 변형능을 갖는 화합물을 포함하는
    자궁내 시스템.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    생물학적 활성 화합물의 치료 효율적인 용량은 비호르몬 화합물을 포함하는
    자궁내 시스템.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    생물학적 활성 화합물의 치료 효율적인 용량은 비스테로이드 호르몬을 포함하는
    자궁내 시스템.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    프레임은 내장체의 외부 표면의 적어도 50%에 대한 접근을 허용하는 개구 구조체를 갖는
    자궁내 시스템.
  14. 자궁내 시스템의 제조 방법이며,
    내부 공간 및 개구 구조체를 갖는 프레임을 형성하는 단계와,
    기능 장애 자궁 출혈, 월경 과다, 월경통, 자궁내막증, 자궁 섬유양, 갱년기 호소 증상, 골다공증, 및 비뇨생식 위축증으로 구성된 그룹으로부터 선택된 의학적 상태의 치료를 위해 생물학적 활성 화합물의 치료 효율적 용량의 내장체를 제공하는 단계로서, 내장체는 속도 제어 구조체와 함께 제공된 외부 표면을 갖는, 내장체를 제공하는 단계와,
    외부 표면의 사실상 일부가 개구 구조체를 통해 노출되도록 내부 공간에 내장체를 삽입하는 단계를 포함하는
    자궁내 시스템 제조 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    속도 제어 멤브레인 및 화합물을 내장한 폴리머 매트릭스 코어의 공압출에 의해 내장체를 형성하는 단계를 더 포함하는
    자궁내 시스템 제조 방법.
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