KR20120012801A - 거울상선택성 복합 막의 제조 방법 - Google Patents
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- C07C277/00—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C277/06—Purification or separation of guanidine
Abstract
본 발명은 광학 이성질체의 분리에 유용한 거울상선택성 복합 막 및 그의 제조방법을 제공한다. 본 발명은 추가로 거울상이성질체의 혼합물로부터 거울상이성질체를 분리하여 광학적으로 순수한 이성질체를 제조하기 위한, 막-기반 압력 구동 분리 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 광학적으로 순수한 아미노산을 수득하기 위해서 아미노산의 라세믹 혼합물의 광학 분해를 위한 막 기반 방법을 제공한다.
Description
본 발명은 아미노산의 수용액으로부터의 아미노산 분리 및 라세믹 혼합물의 광학 분해를 위한 거울상선택성 복합 막의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 특히 아미노산의 광학 이성질체의 분리에 유용한 거울상선택성 복합 나노여과 막의 제조방법에 관한 것입니다.
본 발명의 거울상선택성 복합 막은 거울상이성질체의 혼합물로부터 거울상이성질체를 분리하여 광학적으로 순수한 이성질체를 수득하기에 유용하다. 본 발명의 거울상선택성 복합 막은, 역삼투압, 나노여과 등과 같은 압력 구동 막 공정에서 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 수득하기 위해서, 아미노산 및 키랄 화합물들의 라세믹 혼합물을 광학 분해하는데 사용될 수 있다.
입체이성질체는, 공간내에 원자들의 배열(arrangement)만이 서로 상이한 분자들이다. 입체이성질체는 일반적으로 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체로 분류하는데, 후자는 서로 거울상인 것을 포함하고, 전자는 거울상이 아닌 것이다. 광학 이성질체로도 공지되어 있는 거울상이성질체(거울상)는 동일한 물리적 및 화학적 특성들을 갖는다. 따라서, 원칙상 거울상이성질체의 혼합물은 통상적인 분리법, 예를 들어 분별증류(비점이 동일함)로 분리될 수 없고, 용매가 광학적으로 활성인 경우가 아니라면 통상적인 결정화나(동일한 용해도 때문), 흡착제가 광학적으로 활성인 경우가 아니라면 통상적인 크로마토그래피(통상적인 흡착제에 대해 동일하게 고정됨)에 의해 분리될 수 없다. 거울상이성질체의 분리의 문제점은, 통상적인 합성 기법이 거의 항상 거울상이성질체의 혼합물을 제조한다는 점에 의해 악화된다. 따라서, 거울상이성질체의 혼합물의 분리는 분석 화학에서 가장 도전적인 과제이다.
거울상이성질체의 분리는, 아미노산, 약물, 살충제, 농약 등과 같은 유기 화합물에 있어서 매우 중요한데, 그 이유는 대부분이 광학적으로 활성이고 광학 이성질체(거울상이성질체)의 쌍으로서 존재하기 때문이다. 많은 키랄 약물의 거울상이성질체는 그의 생물학적 및 약리학적 특성면에서 현저하게 상이하다. 하나의 거울상이성질체는 약물 활성을 가질 수 있는 반면, 다른 것은 불활성이거나 심지어 해로울 수 있다. 예를 들어, (S)-베라파밀은 칼슘 채널 차단제로서 효과적이지만, (R)-베라파밀은 심장병 부작용을 유발한다. β-차단제 프로프라놀롤의 l-거울상이성질체는 d-폼에 비해 약 100배 보다 활성이고, 탈리도마이드의 (R)(+)-거울상이성질체는 수면 작용을 포함하는 반면, 그의 (S)(-)-거울상이성질체는 기형발생 작용을 포함하며, 탈리도마이드의 약리학적 작용 측면에서의 차이는 임신 기간 동안 약물을 복용한 여성의 신생아에서 심각한 기형을 유발하는 것으로 밝혀졌다(즉, 1960년대 등의 "탈리도마이드 비극"). 따라서, 미국 식약청(The United States Food and Drug Administration)은 키랄 약물의 시장을 다루는 새로운 법규를 최근에 제정하였다. 새로운 법규에 따르면, 키랄 약물의 각각의 거울상이성질체의 약리학적 특성은, 치료 효과 및 안정성에 대해 개별적으로 시험되어야만 한다.
거울상이성질체를 분리하기 위한 다양한 방법, 예를 들어 부분입체이성질체 분해, 효소 촉매작용 반응, 크로마토그래피법, 액막(liquid membrane)의 적용, 분자 인식 기법, 및 포접 착화(inclusion complexation) 기법이 공지되어 있다. 선호되는 결정화, 부분입제이성질체 분해, 효소 촉매작용 반응 등은, 거울상이성질체와, 이들을 이후의 통상적인 분리 기법에 의해 분리가능한 부분입체이성질체로 전환하는 보조 키랄 반응물의 커플링을 포함한다. 부분입체이성질체 분해를 살펴보면, 이는 문헌["CRC Handbook of Optical Resolutions via Diasteromeric Salt Formation" Kozma D., 2002 ISBN: 0849300193]에 기술되어 있다. 부분입체이성질체 분해의 주요 단점은, 고가이고 종종 회수할 수 없는 광학적으로 순수한 유도화제(키랄 시약 또는 용매)가 대량으로 요구된다는 점이다.
크로마토그래피법(GC, HPLC, CE 등)을 살펴보면, 이는 문헌["Chiral Separation Techniques - A Practical Approach" Second Edition, Edited by G. Subramanian ISBN 3-527-29875-4]에 기재되어 있으며, 여기서 크로마토그래피법은, 고정상으로 도입되거나(키랄 고정상) 컬럼 팩킹 물질의 표면에 코팅될 수 있는(키랄 코팅된 고정상), 적합한 키랄 셀렉터(selector)를 요구한다. 키랄 고정상을 갖는 거울상선택성 키랄 컬럼은 비싸고 한정된 작업 수명을 갖는다. 따라서, 분리 비용이 매우 높다.
거울상이성질체 분리를 위한 분자 인식 현상을 살펴보면, 이는 문헌["Chiral Separation Techniques - A Practical Approach" Second Edition, Edited by G. Subramanian ISBN 3-527-29875-4. A]에 보고되어 있습니다. 다수의 키랄 고정상, 착체 등이 분자 인식에 기초하여 개발되어 왔다.
"고체 지지체상에 그래프트된 분자 각인 중합체(moleculary imprinted polymer; MIP)"를 제목으로 하는 미국특허 제 6759488 호를 참고하면, 거울상이성질체의 분리는 분자 인식 현상에 기초한다. MIP 기법의 단점은, 가교결합성 단량체만이 분자 각인 막을 제조하기 위해서 사용될 수 있다는 점입니다.
"거울상이성질체의 분리를 위한 지지된 키랄 액막"을 제목으로 하는 미국특허 제 5,080,795 호를 살펴보면, 키랄 담체-함유 지지된 키랄 액막은 2종의 거울상이성질체 중 하나와 선택적으로 착체를 형성하여 다른 종으로부터 이것을 분리한다. 상기 막의 주요 단점은 불량한 안정성 및 시간경과에 따른 거울상선택성의 손실을 들 수 있다.
"거울상이성질체의 액막 분리"를 제목으로 하는 미국특허 제 6,485,650 호를 살펴보면, 상기 문헌의 라세믹 혼합물을 함유하는 공급물 유체와 담체 및 상 이동제를 함유하는 지지된 액막 모듈에서 거울상이성질체를 분리하는 방법은 거울상이성질체를 액막으로 이동시키는 단계, 그다음 액막을 스윕(sweep) 유체와 접촉시키는 단계를 포함한다. 그다음, 이 거울상이성질체가 스윕 유체로부터 회수된다. 막 모듈은, 공급물 유체와 스윕 유체가, 액막에 인접하지만 액면의 반대측에 존재하는 방식으로 구성되고, 공급물과 스윕 유체는 액막의 길이를 따라 실질적으로 연속적으로 계면 접촉 상태이다. 액체-액체 추출 기법의 단점은, 낮은 생산성 및 막의 계면에서의 2종 용액의 상호혼합의 가능성이다.
"계면 합성된 역삼투막"을 제목으로 하는 미국특허 제 4,277,344 호를 살펴보면, 여기서 방향족 폴리아마이드 필름은 2개 이상의 일차 아민기를 갖는 방향족 폴리아민과 3개 이상의 아실 할라이드 기를 갖는 방향족 아실 할라이드의 계면 반응 생성물이다. 이 특허에 따르면, 다공성 폴리설폰 지지체는 물 중 m-페닐렌다이아민으로 코팅된다. 코팅된 지지체로부터 과량의 m-페닐렌다이아민을 제거한 후, 코팅된 지지체를 "프레온(FREON)" TF 용매(트라이클로로트라이플루오로에탄) 중에 용해된 트라이메소일 클로라이드의 용액으로 덮는다. 계면 반응의 접촉 시간은 10초이고, 반응은 실질적으로 1초에 완료된다. 그다음, 생성된 폴리설폰/폴리아마이드 복합 막을 공기-건조시킨다. 상기 막은 우수한 플럭스(flux) 및 염 제거능을 발휘하는 것으로 주장된다. 그러나, 막 성능을 개선시키기 위해서, 여러 가지 유형의 첨가제가, 계면 중축합 반응에 사용된 용액에 도입된다. 이러한 막의 단점은, 이것이 거울상선택성이 없다는 점이다.
"실리콘 유도된 용매 안정성 막"을 제목으로 하는 미국특허 제 5,205,934 호를 살펴보면, 지지체, 바람직하게는 폴리아크릴로니트릴 지지체에 부동화된 실리콘 층을 포함하는, 복합 나노여과 막의 제조 방법이 기재되어 있다. 이러한 복합 막은 용매 안정성이고, 고분자량의 용질, 예를 들어 오가노금속성 촉매 착체를 유기 용매로부터 분리하는데 유용하다고 주장된다. 상기 막은 거울상선택성을 보유하지 않는다.
"거울상이성질체의 분리 방법 및 광학활성(enantiopure) 시약"을 제목으로 하는 미국특허 제 6,743,373 호를 살펴보면, 거울상이성질체를 포함하는 혼합물은 광학활성 아미노산계 시약과 염기성 매질에서 반응하고, 수득된 부분입체이성질체의 혼합물이 분리 공정에 적용된다. 이 공정의 단점은, 거울상이성질체의 분리를 위해, 거울상이성질체가 하나 이상의 유리 작용기를 가져야만 하며, 시약은, 아미노산의 하나 이상의 카복실기가 치환되어 있고 아이소시아네이트기의 활성 전구체를 형성하도록 활성기를 갖는 아미노산의 아미노기를 하나 이상 포함한다.
전술한 바와 같이, 종래분야에 기술된 거울상선택성 중합체 막은 다당류 및 유도체, 폴리 α-아미노산, 폴리아세틸렌 유도체 등과 같은 키랄 중합체로부터 제조된 비대칭성 고밀집(dense) 막이다. 대부분의 이러한 중합체는 그 특성상 결정질이고, 막 형성능(membrane forming ability)을 갖지 않는다. 따라서, 이러한 중합체로부터 제조된 막은 손상되기 쉬워서, 취급하기 어렵다. 불량한 기계적 특성은 그의 용도를 투석 방식의 분리로 제한된다. 투석 방식의 분리에서, 추진력은 단지 용질 농도 구배이어서, 이러한 막은 매우 낮은 투과율을 나타낸다. 거울상이성질체 분리 막의 다른 유형은, 분지된 거울상이성질체 인식 분자, 즉 아미노산, 단백질, 올리고-펩타이드 등을 갖는 비-키랄 중합체로부터 제조된다. 그러나, 이러한 막은 우수한 기계적 특성을 갖지만, 투과되는 동안 인식 부위가 포화되어, 중합체 매트릭스내에 빠르게 고정되어, 이러한 막의 선택도가 시간경과에 따라 급격히 감소한다.
복합 막은 전형적으로, 다공성 지지체 막을 다작용성 아민의 수용액으로 코팅하고, 그다음 유기 용매내 다작용성 아실 할라이드의 용액으로 코팅시켜, 다양한 특허에서 기술한 바와 같이 다작용성 아민과 다작용성 아실 할라이드 사이의 계면 중축합 반응에 의해 폴리아마이드의 박막 식별 층(discriminating layer)을 제조함으로써, 제조된다.
본 발명에 수반되는 진보성은, (i) 다작용성 아실 클로라이드와 다작용성 아민 및 키랄 아민의 계면 중합 반응에 의해 차별성 있는 복합 막 층이 형성되고, (ii) 계면 방법에 의한 키랄 거울상선택성 층의 제조가 극소량의 키랄 화합물을 요구하고, 호모-키랄 환경을 갖는 매우 큰 막이 제조될 수 있고, (iii) 공정이, 라세믹 혼합물의 분리에 필수적인 광학적으로 순수한 키랄 시약의 요구를 최소화하고, (iv) 공정이, 한외여과 층 상에 지지된 거울상선택성 박막의 형태로 중합체 막의 키랄 미세 환경을 만들어서, 높은 플럭스 및 높은 선택성의 결과를 나타낸다는 것이다.
본 발명의 주요 목적은, 압력-구동 막 방법, 예를 들어 역삼투압, 나노여과 등에 의한 거울상이성질체 분리용 자가-지지성(self-supporting) 및 선택투과성(perm-selective) 막의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은, 비-거울상선택성이어서 거울상이성질체를 분리하지 못하는 피페라진 및 트라이메소일 클로라이드에 기초하여 복합 막을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은, 시간경과 시에도 거울상선택성의 높은 안정성 및 보유율을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은, 키랄 분자의 거울상이성질체를 분리하기 위한 거울상선택성 복합 나노여과 막의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은, 라세믹 혼합물을 광학적으로 순수한 이성질체로 광학 분해하기 위한 막-기반 방법을 제공하는 것이다.
도 1은, 거울상선택성 복합 막의 거울상선택성 층의 화학 구조에 대한 ATR-FTIR 스펙트럼을 도시한다.
따라서, 본 발명은 거울상이성질체의 혼합물로부터 거울상이성질체를 분리하여 광학적으로 순수한 이성질체를 수득하기에 유용한 거울상선택성 복합 막의 제조 방법으로서,
(a) 습윤 상 역전 방법(wet phase inversion method)에 의해 제조된 한외여과(UF) 막을 제공하는 단계;
(b) 단계 (a)로부터 수득된 한외여과 막을, 10 내지 13의 pH를 유지하면서, 1 내지 5분 동안, 아미노산, 또는 아미노산, 다작용성 아민 및 산 수용체의 혼합물의 1 내지 2% 수용액을 포함하는 혼합물로, 침치 코팅하는 단계;
(c) 단계 (b)로부터 수득된 혼합물로부터 코팅된 UF 막을 회수하고, 5 내지 30분 동안 UF 막으로부터 여분의(extra) 용액을 배출시키는(drain) 단계;
(d) 단계 (c)로부터 수득된 코팅된 막을, 1 내지 5분 동안 헥센 중 트라이아실할라이드 0.1 내지 1% 용액에 침지시키고, 1분 내지 5분 동안 여분의 용액을 배출시키는 단계;
(e) 단계 (d)에서 수득된 막을, 1 내지 4시간 동안 건조시키는 단계;
(f) 단계 (e)에서 수득된 막을, 1 내지 15분 동안, 70 내지 100℃의 온도로 가열한 후, 냉각시키고, 1 내지 2시간 동안 공기 건조시키는 단계;
(g) 단계 (f)에서 수득된 막을 24시간까지 탈이온수에 담궈, 한외여과 막상에 거울상선택성 층을 포함하는 거울상선택성 복합 막을 수득하고, 이것을, 아미노산 수용액으로부터의 아미노산의 분리에 대해 시험하는 단계
를 포함하는, 제조방법을 제공한다.
본 발명의 실시양태에서, 사용된 복합 막의 거울상선택성 층의 두께는 400 내지 1600Å의 범위이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 사용된 아미노산 또는 아미노산의 혼합물은 2종 이상의 일차 아미노기로 구성된 군 중에서 선택된다.
또다른 실시양태에서, 사용된 복합 막의 거울상선택성 층은 하나 이상의 키랄 탄소 원자를 갖는 가교결합된 폴리아마이드 중합체이다.
또다른 실시양태에서, 사용된 다작용성 아민은 메타페닐렌 다이아민 및 피페리진 중에서 선택되고, 사용된 산 수용체는 트라이에틸아민 및 NaOH 중에서 선택된다.
또다른 실시양태에서, 사용된 다작용성 트라이아실 할라이드는 트라이메소일 클로라이드이다.
또다른 실시양태에서, 사용된 한외여과 막은 20 내지 60㎛ 범위의 두께를 를 갖는 폴리설폰, 폴리에터설폰, 및 폴리비닐리디엔플루오라이드 중에서 선택된다.
또다른 실시양태에서, 거울상선택성 복합 막은 수용액으로부터 50 내지 70%의 아르기닌 및 80 내지 90%의 리신을 분리한다.
또다른 실시양태에서, 거울상선택성 복합 막을 사용한 아미노산의 라세믹 혼합물의 거울상분리 방법은, 345 내지 862KPa 범위의 막관통 압력(trans membrane pressure)하에 역 삼투 막 시험 유닛에서, 20 내지 30℃에서 300 내지 800ml/분 범위의 유속으로 공급물로서 0.1 내지 1% 범위의 아미노산의 수용액 및/또는 완충액을 사용하여 수행된다.
또다른 실시양태에서, 투과액(permeate) 중 아미노산의 농도는 UV-Vis 분광광도계에 의해 측정되고, 투과액 중의 d 및 l-거울상이성질체의 비율은, 키랄 컬럼을 사용하여 PDA 검출기가 장착된 HPLC 상에서 측정하였다.
본 발명의 거울상선택성 박막 복합 막은, 미세다공성 지지체를, 염기성 아미노산(2개 이상의 일차 아미노기를 갖는 아미노산, 즉, 아르기닌, 리신), 또는 염기성 아미노산, 다작용성 아민, 예를 들어 메타 페닐렌다이아민, 피페라진류, 바람직하게는 피페라진 및 산 수용체, 트라이에틸 아민, NaOH, 바람직하게는 NaOH로 코팅하고, 그다음 다작용성 아실 할라이드(하나 초과의 반응성을 가짐), 바람직하게는 트라이메소일 클로라이드로 단계별로 코팅함으로써 제조된다. 코팅 단계들은 특정한 순서일 필요는 없지만, 아미노산, 또는 아미노산, 다작용성 아민 및 산 수용체의 혼합물이 바람직하게는 먼저 코팅되고 그다음 다작용성 아실 할라이드로 코팅시킨다. 아미노산, 또는 아미노산과 다작용성 아민의 혼합물이 수용액으로부터 코팅되고, 다작용성 아실 할라이드가 유기 용액으로부터 코팅된다.
먼저, 한외여과 막은, 위상반전 기법(phase inversion technique)으로 폴리설폰, 폴리에터설폰, 폴리비닐리다이엔플루오라이드 등, 바람직하게는 폴리설폰과 같은 중합체 물질로부터 제조된다. 이러한 기법에서, 비양성자성 용매, 예를 들어 다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트산 등 중 12 내지 18중량%(보다 정확하게는 18중량%)의 목적하는 농도의 전술한 중합체의 용액을 균일한 두께로 부직 폴리에스터 패브릭(지지체) 상에 살포하고, 그다음 10 내지 40초의 특정한 시간 이후에, 다이메틸폼아마이드의 2% 수용액을 함유하는 응고조에서 침지시킨다. 막은 수시간 동안 탈이온수로 세척한다.
이렇게 제조된 한외여과막은, 아미노산, 또는 아미노산(아르기닌), 다작용성 아민, 바람직하게는 피페라진(50-50%의 아르기닌 및 피페라진의 비) 및 산 수용체, 즉 트라이에틸아민, NaOH 등, 바람직하게는 NaOH의 혼합물의 1 내지 2%의 수용액을 반응시켜 계면 중합 기법으로 한외여과 막의 거울상선택성 층 위에 동일반응계(in-situ)에서 얇은 거울상선택성 층을 제조함으로써, 본 발명에 따른 거울상선택성 복합 나노여과 막의 제조에 사용된다. 수용액의 pH는, 0.1 내지 1%의 헥산 중 트라이메소일 클로라이드 용액을 사용하여, 10 내지 13, 바람직하게는 12로 유지된다.
한외여과 막의 거울상선택성 층 위에 거울상선택성 층을 제조하기 위해서, 이는, 먼저 아미노산, 또는 아미노산, 다작용성 아민, 바람직하게는 피페라진(50-50%의 아르기닌 및 피페라진의 비) 및 산 수용체, 즉 트라이에틸아민, 및 NaOH의 혼합물의 수용액으로, 1 내지 5분 동안, 정확하게는 3분 동안 침지 코팅된다. 코팅된 UF 막을 상기 용액으로부터 제거하고, 여분의 용액을 약 5 내지 30분, 정확하게는 15분 동안, UF 막으로부터 배출시켜, 목적하는 양의 단량체를 보유하도록 한다.
그다음 UF 막을, 헥산 중 트라이메소일 클로라이드의 0.1 내지 1%, 바람직하게는 0.5%의 용액으로, 약 1 내지 5분, 정확하게는 3분 동안 침지 코팅시킨다. 생성된 코팅된 UF 막을 트라이메소일 클로라이드 용액 혼합물로부터 제거하고, 상기 막으로부터 1 내지 5분, 정확하게는 5분 동안 배출시켜 여분의 트라이메소일 클로라이드 용액을 제거한다. 그다음, 상기 막을 1 내지 4시간 동안, 정확하게는 4시간 동안 공기 건조시키고, 그다음, 1 내지 15분 동안, 정확하게는 10분 동안 70 내지 100℃, 정확하게는 90℃의 온도로 가열시켜 경화시킨다. 그다음, 생성된 막을 냉각시키고, 2시간 동안 공기 중에서 건조시키고, 그다음 24시간까지 물에 담궈, 목적하는 거울상선택성 복합 막을 수득하였다.
도 1: 거울상선택성 복합 막은 그의 거울상선택성 층의 화학적 구조에 대해 ATR-FTIR 분광광도계에 의해 특정화되었다. 코팅 전 및 후의 폴리설폰 막의 ATR-FTIR 스펙트럼은, 2㎝-1의 해상도에서 100스캔의 속도로 45°의 공칭 입사각에서 게르마늄 결정을 사용하는 퍼킨-엘머 분광광도계(Perkin-Elmer spectrometer; 퍼킨-엘머 스펙트럼(Perkin-Elmer Spectrum) GX, ATR-FTIR) 상에서 기록하였다. 폴리설폰 막(A) 및 이것을 폴리(피페라진코아르기닌 트라이메스아마이드) 필름으로 동일반응계에서 코팅된 후(B)의 ATR-FTIR 스펙트럼을 하기에 첨부하였다. 1487 내지 90㎝-1, 및 1584㎝-1의 피크는 폴리설폰 지지체의 특성이다. 1472 내지 1644㎝-1 영역에서의 흡광띠의 출현은 C=O, C=N 신축 진동에 기인할 수 있다. 코팅된 막의 스펙트럼에서의 1667㎝-1에서의 피크는 아마이드 형성의 표시이다. 1731㎝-1에서의 특징적 흡광은 이미드 고리의 C=O를, 1369㎝-1에서의 특징적 흡광은, 이미드의 C-N-C(면내(in the plane)), 747㎝-1에서의 특징적 흡광은 이미드의 C-N-C(면외 굽힘(out of plane bending))에 기인한다.
상기 막은, 25℃의 온도에서 300 내지 800㎖/분, 정확하게는 500㎖/분의 유속으로, 공급물로서 0.1 내지 1%의 아미노산의 완충액 수용액을 사용하여, 345 내지 862 KPa, 정확하게는 552 KPa의 막관통 압력으로 역삼투막 시험 유닛상에서 아미노산, 바람직하게는 아르기닌, 리신, 알라닌 등의, 이들의 완충액 수용액으로부터의 분리, 및 아미노산의 라세믹 혼합물의 거울상분리에 대해 시험하였다. 투과액내 아미노산의 농도는, 290nm에서 UV-VIs 분광광도계에 의해 측정하였고, 거울상 잉여(enantiomeric excess; ee%)를 측정하기 위한 투과액내 d- 및 l-거울상이성질체의 비율은, 키랄 컬럼 크롬팩(+)(Chiral column Chrompack(+); 미국 다이아셀 케미칼 인더스트리즈(Diacel Chemical Industries)에서 공급함)을 사용하여 PDA 검출기가 장착된 HPLC에서 계산하였다.
거울상이성질체는 동일한 분자식 및 화학적 구조를 갖지만 그의 공간 배위(orientation)에서만 상이한 키랄 분자이다. 공간 배위에서의 차이는, 다수의 키랄 화합물의 생물학적 및 약학적 활성이 완전히 상이하기 때문에, 많은 영향을 미친다. 따라서, 광학적으로 순수한 형태의 이러한 화합물의 사용이 절박하다. 거울상이성질체의 분리에는 난해한 문제점이 존재한다. 상이한 기법에 기초한 거울상이성질체의 분리를 위한 많은 기법이 당업계에 공지되어 있다. 모든 거울상분리 기법은 짝을 이룬 거울상이성질체를 확인하기 위한 라세믹 혼합물 부근에서의 키랄 미세 환경에 기초한다.
호모-키랄 환경의 존재는 짝을 이룬 거울상이성질체를 구별하기 위해서 필수적이다. 본 발명의 막의 신규성은 한외여과 층상에 지지된 거울상선택성 층 박층의 형태로 중합체 막에 키랄 미세 환경을 만들어서, 보다 높은 플럭스 및 보다 높은 선택성을 유발한다는 점이다.
본 발명의 복합 막은 한외여과 막 위에 동일반응계에서 제조된 거울상선택성 층 키랄 식별 층을 갖는다. 거울상선택성 층 식별 층은, 다작용성 아실 클로라이드와, 키랄 아미노산 및 다작용성 아민의 계면 중합 반응에 의해 유발된다. 계면 방법에 의한 키랄 거울상선택성 층의 제조는 극소량의 키랄 화합물을 요구하고 호모-키랄 환경을 갖는 매우 넓은 막이 제조될 수 있다. 따라서, 라세믹 혼합물의 분리를 위해 필수적인 광학적으로 순수한 키랄 시약의 요구가 최소화된다.
하기 실시예는 설명하기 위해 제공된 것이며, 따라서 본 발명의 범주를 한정하기 위한 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1
거울상선택성 복합 막은, 3분 동안 아르기닌 및 피페라진(50:50)의 1% 수용액(상기 용액의 pH는 1N NaOH를 첨가하여 12로 유지하였다)에 폴리설폰 UF 막을 함침시키고, 15분 동안 여분의 용액을 배출시키고, 그다음 상기 막을 2분 동안 헥산 중 트라이메소일 클로라이드 0.5% 용액 중에 침지시키고, 2분 동안 여분의 용액을 배출시키고, 그다음 상기 막을 4시간 동안 공기 중에서 건조시킴으로써 제조되었다. 상기 막을 5분 동안 90℃의 온도에서 가열 경화하고, 25℃로 냉각시키고, 2시간 동안 공기 건조시키고, 그다음 24시간까지 탈이온수에 담궜다. 이 막은, 표준 조건하에 552KPa에서 500ml/분의 유속으로 공급물로서 라세믹 아르기닌의 0.1 수용액을 사용하여 아르기닌에 대한 분리 및 거울상선택성에 대해 시험하였다. 상기 막은, 아르기닌에 대해서, 636l/m2/일 투과속도 및 75% 제거율(rejection)을 나타냈다. d-아르기닌에 대한 거울상선택도는 65%로 관찰되었다.
실시예 2
거울상선택성 복합 막은, 3분 동안 아르기닌 및 피페라진(50:50)의 1% 수용액(상기 용액의 pH는 1N NaOH를 첨가하여 12로 유지하였다)에 폴리설폰 UF 막을 함침시키고, 15분 동안 여분의 용액을 배출시키고, 그다음 상기 막을 2분 동안 헥산 중 트라이메소일 클로라이드 1% 용액 중에 침지시키고, 5분 동안 여분의 용액을 배출시키고, 그다음 상기 막을 4시간 동안 공기 중에서 건조시킴으로써 제조되었다. 상기 막을 5분 동안 90℃의 온도에서 가열 경화하고, 25℃로 냉각시키고, 2시간 동안 공기 건조시키고, 그다음 24시간까지 탈이온수에 담궜다. 이 막은 표준 조건하에 552KPa에서 500ml/분의 유속으로 공급물로서 라세믹 아르기닌의 0.1 수용액을 사용하여 아르기닌에 대한 분리 및 거울상선택성에 대해 시험하였다. 상기 막은, 아르기닌에 대해서, 6시간경과 후 734l/m2/일 투과속도 및 66% 제거율을 나타냈다. d-아르기닌에 대한 거울상선택도는 50%로 관찰되었다.
실시예 3
거울상선택성 복합 막은, 3분 동안 피페라진의 1% 수용액(상기 용액의 pH는 1N NaOH를 첨가하여 12로 유지하였다)에 폴리설폰 UF 막을 함침시키고, 15분 동안 여분의 용액을 배출시키고, 그다음 상기 막을 2분 동안 헥산 중 트라이메소일 클로라이드 0.5% 용액 중에 침지시키고, 5분 동안 여분의 용액을 배출시키고, 그다음 상기 막을 4시간 동안 공기 중에서 건조시킴으로써 제조되었다. 상기 막을 5분 동안 90℃의 온도에서 가열 경화하고, 25℃로 냉각시키고, 2시간 동안 공기 건조시키고, 그다음 24시간까지 탈이온수에 담궜다. 이 막은 552KPa에서 500ml/분의 유속으로 공급물로서 라세믹 아르기닌의 0.1 수용액을 사용하여 표준 조건하에 시험하였다. 상기 막은, 아르기닌에 대해서, 1125l/m2/일 투과속도 및 60% 제거율을 나타냈다. 상기 막은 d-아르기닌에 대해 어떠한 거울상선택성도 나타내지 않았다.
실시예 4
거울상선택성 복합 막은, 3분 동안 아르기닌의 1% 수용액(상기 용액의 pH는 1N NaOH를 첨가하여 12로 유지하였다)에 폴리설폰 UF 막을 함침시키고, 15분 동안 여분의 용액을 배출시키고, 그다음 상기 막을 2분 동안 헥산 중 트라이메소일 클로라이드 0.5% 용액 중에 침지시키고, 2분 동안 여분의 용액을 배출시키고, 그다음 상기 막을 4시간 동안 공기 중에서 건조시킴으로써 제조되었다. 상기 막을 5분 동안 90℃의 온도에서 가열 경화하고, 25℃로 냉각시키고, 2시간 동안 공기 건조시키고, 그다음 24시간까지 탈이온수에 담궜다. 이 막은 552KPa에서 500ml/분의 유속으로 공급물로서 라세믹 아르기닌의 0.1 수용액을 사용하여 표준 조건하에 시험하였다. 상기 막은, 아르기닌에 대해서, 1125l/m2/일 투과속도 및 48% 제거율을 나타내고 상기 막은 d-아르기닌에 대해 50%의 거울상선택도를 나타냈다.
실시예 5
거울상선택성 복합 막은, pH 12에서 5분 동안 리신 및 피페라진(50:50)의 1% 수용액에 폴리설폰 UF 막을 함침시키고, 15분 동안 여분의 용액을 배출시키고, 그다음 상기 막을 5분 동안 헥산 중 트라이메소일 클로라이드 0.5% 용액 중에 침지시키고, 분 동안 여분의 용액을 배출시키고, 그다음 상기 막을 4시간 동안 공기 중에서 건조시킴으로써 제조되었다. 상기 막을 5분 동안 90℃의 온도에서 가열 경화하고, 25℃로 냉각시키고, 2시간 동안 공기 건조시키고, 그다음 24시간까지 탈이온수에 담궜다. 이 막은 552KPa에서 500ml/분의 유속으로 공급물로서 라세믹 리신의 0.1 수용액을 사용하는 표준 조건하에 시험하였다. 상기 막은, 리신에 대해서, 587.19/m2/일 투과속도 및 83% 제거율을 나타냈다. d-리신에 대한 거울상선택도는 90%였다.
실시예 6
실시예 1에 따라 제조한 거울상선택성 복합 막을, 552KPa에서 500ml/분의 유속으로 공급물로서 라세믹 리신의 0.1 수용액을 사용하는 표준 조건하에 시험하였다. 상기 막은, 리신에 대해서, 293.54/m2/일 투과속도 및 46% 제거율을 나타내고, d-리신에 대한 거울상선택도는 60%였다.
실시예 7
실시예 1에 따라 제조한 거울상선택성 복합 막을, 552KPa에서 500ml/분의 유속으로 공급물로서 라세믹 알라닌의 0.05% 수용액을 사용하여 표준 조건하에 시험하였다. 상기 막은, 342.30l/m2/일의 체적 플럭스(volumetric flux) 및 72%의 리신 제거율을 나타냈다. d-알라닌에 대한 거울상선택도는 56%였다.
본 발명의 주요 장점
1) 종래 기술에서 기술된 거울상선택성 중합체 막은 다당류와 유도체, 폴리 α-아미노산, 폴리아세틸렌 유도체 등과 같은 키랄 중합체로부터 제조된 비대칭성이고 치밀한 막이다. 대부분의 막은 손상되기 쉬워서, 불량한 기계적 특성을 갖고 따라서 막을 취급하기에 어려움이 있었으며, 그 결과 이들의 용도는 투석 모드의 분리로만 한정되었다. 투석 모드의 분리에서, 구동력은 단지 막을 통한 용질 농도 구배이어서, 이러한 막은 매우 낮은 투과율을 나타냈다. 우수한 기계적 특성을 갖는 막은, 처음에는 거울상선택성을 발휘하지만, 인식 부위의 포화로 인하여 시간경과에 따라 급격히 선택성이 감소한다.
2) 본 발명의 복합 막은 전술한 바와 같은 종래 기술에서 기술된 막의 단점을 제거한다.
3) 본 발명의 복합 막은 상업적인 규모로 거울상이성질체를 분리하기 위해서 사용될 수 있다.
4) 본 발명의 복합 막은 막관통 압력에 따라 6 내지 24 갤런/피트2/일의 투과 플럭스를 나타낸다.
5) 본 발명의 복합 막은, 345 내지 862KPa로 변하는 압력에서 압력 구동 분리 방법에서 사용될 수 있다. 막관통 압력이 높을수록, 높은 플럭스를 유발하고, 그 결과 생산성이 높아진다.
6) 본 발명의 복합 막은 안정적이고, 기계적으로 우수하여, 취급 및 모듈형으로의 전환이 가능하다.
7) 종래 분애에서 기술한 거울상이성질체 분리 방법은, 심지어 연속적인 경우에도 종종 배치 공정이어서, 대규모의 연속적인 분리를 위해서는 적합하지 않았다. 본 발명의 막을 사용하여 거울상 분리 공정은 연속 공정일 수 있고 대규모 연속 분리를 위해 적합할 수 있다.
8) 본 발명의 거울상이성질체 분리 공정은 합리적인 기간 동안의 분리 및 높은 수송 속도를 나타내서, 아미노산의 수용액 및 혼합물로부터의 대규모 아미노산 분리를 실현가능하게 한다.
Claims (10)
- 거울상이성질체 혼합물로부터 거울상이성질체를 분리하여 광학적으로 순수한 이성질체를 수득하기에 유용한 거울상선택성 복합 막의 제조방법으로서,
(a) 습윤 상 역전 방법(wet phase inversion method))에 의해 제조된 한외여과(UF) 막을 제공하는 단계;
(b) 단계 (a)로부터 수득된 한외여과 막을, 10 내지 13의 pH를 유지하면서, 1 내지 5분 동안, 아미노산, 또는 아미노산, 다작용성 아민 및 산 수용체의 혼합물의 1 내지 2% 수용액을 포함하는 혼합물로, 침치 코팅하는 단계;
(c) 단계 (b)로부터 수득된 혼합물로부터 코팅된 UF 막을 회수하고, 5 내지 30분 동안 UF 막으로부터 여분의(extra) 용액을 배출시키는(drain) 단계;
(d) 단계 (c)로부터 수득된 코팅된 막을, 1 내지 5분 동안 헥센 중 트라이아실할라이드 0.1 내지 1% 용액에 침지시키고, 1분 내지 5분 동안 여분의 용액을 배출시키는 단계;
(e) 단계 (d)에서 수득된 막을, 1 내지 4시간 동안 건조시키는 단계;
(f) 단계 (e)에서 수득된 막을, 1 내지 15분 동안, 70 내지 100℃의 온도에서 가열한 후, 냉각시키고, 1 내지 2시간 동안 공기 건조시키는 단계;
(g) 단계 (f)에서 수득된 막을 24시간까지 탈이온수에 담궈, 한외여과 막상에 거울상선택성 층을 포함하는 거울상선택성 복합 막을 수득하고, 이것을, 아미노산 수용액으로부터의 아미노산의 분리에 대해 시험하는 단계
를 포함하는, 제조방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 복합 막의 거울상선택성 층의 두께가 400 내지 1600Å의 범위인, 제조방법. - 제 1 항에 있어서,
사용된 상기 아미노산 및 아미노산의 혼합물이 2종 이상의 일차 아미노기로 구성된 군 중에서 선택된, 제조방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 복합 막의 거울상선택성 층이, 하나 이상의 키랄 탄소 원자를 갖는 가교결합된 폴리아마이드 중합체로 이루어진, 제조방법. - 제 1 항에 있어서,
사용된 상기 다작용성 아민이 메타페닐렌 다이아민 및 피페리진 중에서 선택되고, 사용된 상기 산 수용체가 트라이에틸아민 및 NaOH 중에서 선택되는, 제조방법. - 제 1 항에 있어서,
사용된 상기 다작용성 트라이아실 할라이드가 트라이메소일 클로라이드인, 제조방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 복합 막의 제조를 위해 사용된 상기 한외여과 막이, 20 내지 60㎛ 범위의 두께를 갖는 폴리설폰, 폴리에터설폰, 및 폴리비닐리다이엔플루오라이드 중에서 선택되는, 제조방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 거울상선택성 복합 막이 수용액으로부터 50 내지 70%의 아르기닌 및 80 내지 90%의 리신을 분리하는, 제조방법. - 300 내지 800ml/분 범위의 유속으로 공급물로서 0.1 내지 1% 범위의 아미노산의 수용액 및/또는 완충액을 사용하여 345 내지 862KPa 범위의 막관통 압력(trans membrane pressure)하에 역삼투 막 시험 유닛에서 수행되는,
제 1 항의 방법에 의해 수득된 거울상선택성 복합 막을 사용한 아미노산의 라세믹 혼합물의 거울상분리 방법. - 제 9 항에 있어서,
상기 투과액 중 아미노산의 농도가 UV-Vis 분광광도계에 의해 측정되고, 투과액 중의 d 및 l-거울상이성질체의 비율이, 키랄 컬럼을 사용하여, PDA 검출기가 장착된 HPLC 상에서 측정되는, 방법.
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