KR20110127215A - 경피 흡수 제제 - Google Patents

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KR20110127215A
KR20110127215A KR1020117021461A KR20117021461A KR20110127215A KR 20110127215 A KR20110127215 A KR 20110127215A KR 1020117021461 A KR1020117021461 A KR 1020117021461A KR 20117021461 A KR20117021461 A KR 20117021461A KR 20110127215 A KR20110127215 A KR 20110127215A
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사토시 아마노
도모히로 시노다
나츠미 가세
게이타 모리
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히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

약물 및 기제가 되는 고분자를 함유하고, 제 1 및 제 2 주면을 갖는 비액상의 약물 저류층 (2) 과, 약물 저류층 (2) 의 제 1 주면측에 형성되고, 약물의 침투성이 약물 저류층 (2) 의 것보다 낮은 약물 침투층 (4) 과, 약물 저류층의 측면을 덮도록 형성되는 강연도 10 ∼ 80 ㎜ 의 제 1 지지체 (3) 를 구비함으로써, 피부 자극을 저감시킬 수 있다.

Description

경피 흡수 제제{TRANSDERMAL PREPARATION}
본 발명은 피부 자극을 저감시킨 경피 흡수 제제에 관한 것이다.
교감 신경의 β1 수용체의 고선택성 길항약 (β 블로커) 인 비소프로롤은 본태성 고혈압, 협심증, 부정맥의 개선에 사용되고 있다. 예를 들어, 그 푸마르산염이 정제로서 경구적으로 투여되고 있다. 그러나, 경구 투여의 경우, 효과의 지속성이 부족한 것이나, 투여 후 일시적으로 필요 이상의 혈중 농도가 관찰되어 부작용이 일어나기 쉬운 등의 결점이 있다. 이 때문에, 이것을 개선하기 위해서 실용적인 경피 흡수 제제가 요망되고 있다.
비소프로롤 함유 첩부제는, 예를 들어, 특허문헌 1 ∼ 4 에 기재되어 있다. 특허문헌 1 에는, 고무계 점착제를 함유하는 매트릭스형 제제와 비소프로롤이 피부 자극을 갖는 것이 기재되어 있다. 특허문헌 2 에는, 아크릴 점착제를 함유하는 매트릭스형 제제 (적층형 제제) 가 기재되어 있다. 또, 특허문헌 3 에는, 비소프로롤의 피부 흡수 속도를 일정치 이하로 제어함으로써 피부 자극을 저감시킬 수 있는 것이 기재되어 있다. 그러나, 특허문헌 3 에 기재된 제제에서는, 점착제층 중의 비소프로롤의 농도는 낮은 것이고, 1 일마다 바꿔 붙이는 것을 전제로 하고 있기 때문에, 실제로 사용할 때에는, 빈번하게 바꿔 붙이는 수고를 고려하면 번잡하다.
특허문헌 4 에는, 장기간, 안정적으로 비소프로롤을 경피 투여할 수 있는 경피 흡수 제제로서 지지체, 비소프로롤 및 아크릴 점착제를 함유하는 약물 저류층, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체를 함유하는 피부 접착 저해층을 갖는 적층형 제제가 기재되어 있다. 특허문헌 4 에 개시된 적층형 제제는 약물 저류층에 비소프로롤을 고농도로 함유시키고, 피부 접착층을 통과시켜 서방적으로 경피 흡수시킴으로써, 일정량의 비소프로롤을 장기간 (예를 들어 3 ∼ 10 일), 안정적으로 투여할 수 있고, 피부에 대한 첩부성도 양호하다.
일본 공개특허공보 2007－99759호 일본 공개특허공보 2003－31322호 일본 공개특허공보 2008－247899호 WO2007/99966호 공보
그러나, 특허문헌 3 에 기재된 경피 흡수 제제에서는, 피부 자극을 저감시키기 위하여 점착제층 중의 비소프로롤의 농도를 낮게 제어하는 것이므로, 장기간 안정적으로 투여하는 구성으로 하기 위해서는, 제제 면적이나 약물 저류층의 두께를 증대시킬 필요가 있다. 이 때문에, 사용감의 저하, 비용의 증대를 가져오므로 바람직하지 않다.
한편, 특허문헌 4 에 기재된 적층형 제제에서는, 고농도의 비소프로롤을 함유시킨 상태로 피부 자극을 경감시키고 있지만, 제제의 주변부에 강한 피부 자극이 확인되는 경우가 있다. 예를 들어, 약물 저류층에 비소프로롤의 프리체와 같은 액상의 약물을 고농도로 함유하고 있기 때문에, 가소 작용에 의해 콜드 플로우가 발생하기 쉬워져, 약물 저류층의 측면이 이른바 노출된 상태로 첩부되는 경우나, 환자의 움직임 등에 의해 약물 저류층이 노출되어 있는 측면이 피부에 접촉하는 경우가 있다.
그래서, 본 발명은 이와 같은 기술 과제를 해결하기 위해서 이루어진 것으로서, 피부 자극성이 강한 약물을 함유하는 경피 흡수 제제에 있어서, 간단한 구성으로 피부 자극을 확실하게 저감시킬 수 있는 경피 흡수형 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
즉, 본 발명의 일 형태인 경피 흡수 제제는 약물 및 기제가 되는 고분자를 함유하고, 제 1 및 제 2 주면을 갖는 비(非)액상의 약물 저류층과, 약물 저류층의 제 1 주면측에 형성되고, 약물의 침투성이 약물 저류층의 것보다 낮은 약물 침투층과, 약물 저류층의 측면을 덮도록 형성되는 강연도 10 ∼ 80 ㎜ 의 제 1 지지체를 구비하여 구성된다.
본 발명의 일 형태인 경피 흡수 제제는 약물 저류층의 제 1 주면측에 약물의 침투성이 약물 저류층의 것보다 낮은 약물 침투층이 형성되어 있기 때문에 약물 저류층을 직접 피부에 접촉시키지 않고 약물 침투층을 개재하여 서방적으로 경피 흡수시킬 수 있다. 또, 약물 저류층의 측면을 덮도록, 강연도 10 ∼ 80 ㎜ 의 제 1 지지체가 형성되어 있으므로, 약물 저류층의 측면이 피부에 접촉하는 것을 회피할 수 있게 된다. 이 때문에, 피부 자극을 저감시킬 수 있다.
여기서, 경피 흡수 제제는 약물 저류층의 제 2 주면측을 덮도록 형성되는 제 2 지지체를 구비해도 된다. 이와 같이 구성함으로써, 약물 저류층이 피부에 접촉하는 것을 확실하게 회피할 수 있다.
또, 제 2 지지체가 제 1 지지체와 일체적으로 형성되어도 된다. 이와 같이 구성함으로써 제조를 용이하게 할 수 있다. 또, 제 1 지지체에는, 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름, 또는 폴리에틸렌테레프탈레이트와 부직포의 라미네이트로 이루어지는 시트 등이 사용된다. 이와 같이 구성함으로써, 피부 자극성의 저감과 약물 비침투성을 양립시킬 수 있다.
또, 약물 침투층이 약물 저류층보다 넓은 면적을 가져도 된다. 이와 같이 구성함으로써, 약물 저류층을 덮는 제 1 지지체를 확실하게 고정시킬 수 있다. 또, 약물 침투층이 점착성을 가져도 된다. 또, 약물 침투층이 30 ∼ 40 ℃ 의 범위에서 1 × 10-6 ㎠/다인보다 큰 1 초 크리프 컴플라이언스를 나타내도 된다. 이와 같이 구성함으로써, 피부 접착층으로도 기능시킬 수 있다.
또, 약물 침투층이 고무계 고분자를 함유해도 된다. 또, 고무계 고분자가 스티렌계 블록 공중합체이어도 된다. 또, 약물 침투층이 스티렌계 블록 공중합체를 5 ∼ 30 질량％ 의 함유량으로 함유해도 된다. 이와 같이 구성함으로써, 첩부제로서 충분한 투과성, 응집력 및 점착력을 유지할 수 있다.
또, 약물 침투층이 점착력을 갖기 위한 점착 부여 수지를 함유해도 된다. 이와 같이 구성함으로써, 점착력을 증강시킬 수 있다. 또, 약물 침투층이 두께 30 ∼ 120 ㎛ 인 층이어도 된다. 이와 같이 구성함으로써, 양호한 점착 물성을 확보할 수 있음과 함께, 치료에 충분한 약물을 장시간 지속적으로 제어할 수 있게 된다.
또, 약물 저류층의 기제가 되는 고분자가 (메트)아크릴계 고분자 또는 셀룰로오스 유도체이어도 된다. 또, 약물 저류층이 30 ∼ 40 ℃ 의 범위에서 비액상으로 되어도 된다. 추가로 약물은 비소프로롤 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유해도 된다.
또, 경피 흡수 제제는 약물 저류층의 제 1 주면측, 제 2 주면측, 또는 약물 저류층 내에 약물 저류층의 강도를 보강하기 위한 보강층을 추가로 구비해도 된다. 이와 같이 구성함으로써, 보강층에 의해 약물 저류층의 강도가 보강되므로, 예를 들어 제조 공정에 있어서 약물 저류층을 재단기 등에 의해 재단하는 경우에는, 보강층 (8) 의 존재에 의해 재단날에 대한 약물 저류층 (2) 의 접착이나 부착이 방지된다. 따라서, 경피 흡수 제제를 양호한 효율로 제조할 수 있다.
또한, 보강층이 폴리에틸렌테레프탈레이트이어도 된다. 또, 보강층이 100 g/㎡ ∼ 400 g/㎡ 인 층이어도 된다. 또한, 보강층이 150 g/㎡ ∼ 350 g/㎡ 인 층이어도 된다.
본 발명에 의하면, 피부 자극성이 강한 약물을 함유하는 경피 흡수 제제에 있어서, 간단한 구성으로 피부 자극을 확실하게 저감시킬 수 있다.
도 1 은 실시형태에 관련된 경피 흡수 제제의 단면도이다.
도 2 는 실시형태에 관련된 경피 흡수 제제의 평면도이다.
도 3 은 실시형태에 관련된 경피 흡수 제제의 제조 과정의 개요도이다.
도 4 는 실시형태에 관련된 경피 흡수 제제의 제조 과정의 개요도이다.
도 5 는 실시형태에 관련된 경피 흡수 제제의 제조 과정의 개요도이다.
도 6 은 실시형태에 관련된 경피 흡수 제제의 제조 과정의 개요도이다.
도 7 은 실시형태에 관련된 경피 흡수 제제의 제조 과정의 개요도이다.
도 8 은 경피 흡수 제제의 변형예의 단면도이다.
도 9 는 경피 흡수 제제의 변형예의 단면도이다.
도 10 은 경피 흡수 제제의 변형예의 단면도이다.
도 11 은 경피 흡수 제제의 변형예의 단면도이다.
도 12 는 경피 흡수 제제의 변형예의 상면도이다.
도 13 은 피부 투과 시험 결과를 나타내는 그래프이다.
이하, 첨부 도면을 참조하여 본 발명의 실시형태에 대하여 설명한다. 또한, 각 도면에 있어서 동일 또는 상당 부분에는 동일한 부호를 붙이고, 중복되는 설명을 생략한다. 또, 도면은 설명 이해를 용이하게 하기 위해 일부를 확장하여 도시하고 있어 치수 비율은 설명의 것과 반드시 일치하지 않는다.
도 1, 도 2 에, 본 발명의 일 형태인 경피 흡수 제제의 예를 나타낸다.
본 실시형태에 관련된 경피 흡수 제제 (1) 는 약물 및 기제가 되는 고분자를 함유하는 비액상의 약물 저류층 (2) 과, 약물 저류층 (2) 의 일방면인 상면 (제 1 주면) 측에 형성되고, 약물의 침투성이 약물 저류층 (2) 의 것보다 낮은 약물 침투층 (4) 과, 약물 저류층 (2) 의 측면 및 하면 (제 2 주면) 측을 덮도록 형성되는 강연도 10 ∼ 80 ㎜ 의 지지체 (제 1 지지체, 제 2 지지체) (3) 를 구비하여 구성되어 있다. 또, 본 실시형태에 있어서는, 약물 침투층 (4) 의 박리 라이너 (5) 에 맞닿아 있지 않은 주면에 있어서, 약물 저류층 (2) 과 접촉하고 있지 않은 부분도 지지체 (3) 로 덮여 있다. 또, 여기서는 경피 흡수 제제 (1) 를 구성하는 각 층이 대략 원형상으로 형성되어 있다.
약물 저류층 (2) 은 약물 및 기제가 되는 고분자를 함유하는 층이다. 약물 저류층 (2) 은 예를 들어 30 ∼ 40 ℃ 의 범위에서 비액상이 된다. 또, 약물 저류층 (2) 의 면적은 3 ∼ 150 ㎠ 의 범위에서 약물량이나 첩부 시간을 고려하여 임의로 설정할 수 있고, 10 ∼ 100 ㎠ 의 범위가 보다 바람직하고, 10 ∼ 50 ㎠ 의 범위가 특히 바람직하다. 약물 저류층 (2) 의 두께는 제제의 첩부 기간에 걸쳐, 충분한 치료 효과를 발휘할 수 있는 양의 약물을 함유할수 있는 것, 제조의 용이성, 제제의 강도 등에서, 25 ∼ 1000 ㎛ 가 바람직하고, 50 ∼ 500 ㎛ 가 보다 바람직하고, 100 ∼ 250 ㎛ 가 더욱 바람직하다.
약물 침투층 (4) 은 약물 저류층 (2) 의 피부와 접하는 측의 주면에 형성되고, 약물 저류층 (2) 이 직접 피부에 접촉하는 것을 방지하는 역할을 갖고 있다. 약물 침투층 (4) 의 두께나, 소재 등에는 특별히 제한은 없고, 임의로 설정 및 선택하여 사용할 수 있다.
제제의 구조 및 제조의 용이성을 고려하면, 약물 침투층 (4) 이 예를 들어 30 ∼ 40 ℃ 의 범위에서 점착성도 갖고, 피부 접착층으로도 기능하는 것이 바람직하다. 즉 약물 침투층 (4) 이 30 ∼ 40 ℃ 에서, 1 × 10-6 ㎠/다인보다 큰 1 초 크리프 컴플라이언스를 나타내는 것이 바람직하다. 이와 같은 경우, 점착성을 갖는 약물 침투층 (4) 의 두께는, 제제 전체를 첩부 기간에 걸쳐 피부에 대한 양호한 점착 물성을 확보할 수 있음과 함께, 치료에 충분한 일정량의 약물을 장기간 지속적으로 제어하며 경피 흡수시킬 수 있기 때문에, 10 ∼ 200 ㎛ 가 바람직하고, 20 ∼ 150 ㎛ 가 보다 바람직하고, 30 ∼ 120 ㎛ 가 특히 바람직하다.
또, 약물 침투층 (4) 의 면적은 약물 저류층 (2) 의 면적 이상이면 특별히 제한은 없지만, 약물 저류층을 덮는 지지체 (3) 를 확실하게 고정시키기 위해서, 약물 저류층 (2) 보다 넓은 면적인 것이 보다 바람직하다.
구체적으로는, 약물 침투층 (4) 의 외부 가장자리는 약물 저류층 (2) 의 외부 가장자리보다 1 ∼ 10 ㎜ 의 폭으로 큰 범위로 설정하는 것이 바람직하고, 1 ∼ 7 ㎜ 의 폭으로 큰 것인 것이 보다 바람직하고, 2 ∼ 5 ㎜ 의 폭으로 큰 것이면 더욱 바람직하다. 약물 저류층 (2) 의 외부 가장자리에 대해 이 범위의 폭으로 큰 것이면, 지지체 (3) 가 약물 저류층 (2) 의 상면 및 측면의 약물 침투층 (4) 과 접하지 않은 부분을 확실하게 덮을 수 있음과 함께, 충분한 면적으로 약물 침투층 (4) 과도 맞닿기 때문에, 제제의 기계적 강도를 유지할 수 있게 되고, 또한 제제의 제조도 용이하게 할 수 있다.
약물 저류층 (2) 과 약물 침투층 (4) 을 합한 층 전체의 두께는 특별히 제한은 없지만, 50 ∼ 1000 ㎛ 가 바람직하고, 100 ∼ 500 ㎛ 가 보다 바람직하고, 175 ∼ 275 ㎛ 가 특히 바람직하다. 또, 약물 저류층 (2) 과 약물 침투층 (4) 의 두께의 비는 1 : 5 ∼ 5 : 1 이 바람직하고, 1 : 1 ∼ 5 : 1 이 더욱 바람직하다.
약물 침투층 (4) 은 약물의 침투성이 약물 저류층 (2) 의 것보다 낮은 것이 사용된다. 즉, 약물 저류층 (2) 의 약물이 약물 침투층 (4) 을 개재함으로써 피부에 대한 침투 속도가 조절되도록 구성되어 있다.
또, 경피 흡수 제제 (1) 에 있어서, 지지체 (3) 는 약물 비투과성이고 점착제층을 담지할 수 있는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 직포, 편포 (編布), 부직포, 폴리우레탄, 폴리에스테르, 폴리아세트산비닐, 폴리염화비닐리덴, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 알루미늄 시트 등, 또는 그들의 복합 소재, 또는 그들의 적층체에서 선택되는 신축성 또는 비신축성의 지지체를 사용할 수 있다. 피부 자극성의 저감과 약물 비투과성을 양립시킬 수 있는 면에서, 특히 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름이나 폴리에틸렌테레프탈레이트와 부직포의 라미네이트로 이루어지는 시트가 바람직하다.
또, 지지체 (3) 의 강연도는 10 ∼ 80 ㎜ 인 것이 바람직하고, 15 ∼ 70 ㎜ 인 것이 보다 바람직하다. 지지체 (3) 의 강연도가 10 ㎜ 이하이면, 첩부시에 찢어지기 쉬운 등의 강도 부족의 우려가 있고, 또, 지나치게 부드러워 첩부시에 주름이 생겨 취급하기 어려운 등의 문제가 있다. 또, 80 ㎜ 이상이면 지나치게 단단하여 피부에 대한 추수성이 나빠지는 경향이 있고, 지지체가 벗겨지기 쉬워져 약물 저류층이 노출될 우려나, 사용감이 나빠지는 경향이 있다. 즉 지지체 (3) 의 강연도를 10 ∼ 80 ㎜ 로 함으로써, 안전하고 사용감이 우수한 경피 흡수 제제 (1) 를 실현할 수 있다.
경피 흡수 제제 (1) 의 약물 저류층 (2) 에는, 기제가 되는 고분자가 점착제로서 함유되어 있기 때문에 점도가 높고 적당한 점탄성을 가지므로, 물이나 알코올 등의 액상 성분이나 점도가 낮은 겔 중에 약물을 함유하고 있는 리저버형 제제와는 상이하게 액 누출되는 경우는 없다. 그 때문에, 제제의 기계적 강도를 유지할 수 있는 한, 얇고 부드러운 지지체 (3) 를 사용할 수 있음과 함께, 히트 시일 등으로 완전히 밀봉할 필요는 없다. 그 결과, 약물 유래의 피부 자극성뿐만 아니라 제제의 경도에 의한 피부 자극도 저감시킬 수 있다. 한편, 리저버형 제제에서는, 상기와 같이 용매나 점도가 낮은 겔 중에 약물을 함유시켜 약물 저류부로 하기 때문에, 지지체에는 약물이나 용매의 투과를 방지하는 것은 물론, 액 누출을 피하기 위해서 충분히 강도를 확보함과 함께 밀봉할 필요가 있다. 이 때문에, 지지체로서 두껍고, 히트 시일할 수 있는 것을 사용할 필요가 있으므로, 제제로서 단단한 것이 되어, 피부에 대한 추수성이나, 사용감이 떨어지는 것이다.
또한, 강연도란, JIS L 1085 에 규정된 45 도 캔틸레버법에 의해, 하기 조건하에서 측정된 강연도를 말한다. 즉, 2 ㎝ × 15 ㎝ 의 시험편을 일단에 45 도의 사면을 갖고, 또한 상면에 스케일을 구비하는 표면이 매끄러운 수평대 상에 시험편의 단변과 스케일의 기선이 일치하도록 배치하고, 시험편을 사면의 방향으로 완만하게 미끄러뜨려 시험편의 일방의 단변의 중앙점이 사면과 접할 때까지 시험편이 이동한 거리 (㎜) 를 말한다.
또, 지지체 (3) 의 두께로는, 통상적으로, 1 ∼ 100 ㎛, 바람직하게는 5 ∼ 50 ㎛, 특히 바람직하게는, 5 ∼ 25 ㎛ 이다.
경피 흡수 제제 (1) 는 상기의 약물 및 기제가 되는 고분자를 함유하는 약물 저류층 (2), 약물 침투층 (4), 강연도가 10 ∼ 80 ㎜ 인 지지체 (3) 에 의해, 약물 저류층 (2) 이 피부에 직접 접촉하지 않는 구조를 가짐으로써, 충분한 치료 효과를 갖고, 또한, 피부 자극이 적고, 사용감도 우수하다는 특징을 갖는다.
또, 경피 흡수 제제 (1) 의 약물 저류층 (2) 은 고분자를 함유하다. 약물 치료에 필요한 양의 약물을 장기간의 투여시에 있어서도 충분히 약효를 발휘할 수 있는 양을 유지할 수 있고, 적당한 점탄성을 갖는 약물 저류층을 형성할 수 있으면 특별히 제한은 없지만, 예를 들어, (메트)아크릴계 고분자나 셀룰로오스 유도체가 바람직하게 사용된다. 또한, (메트)아크릴이란, 아크릴 또는 메타크릴을 의미한다.
(메트)아크릴계 고분자 중에서도, 분자 중에 수산기를 실질적으로 갖지 않고, 카르복실기를 갖는 (메트)아크릴계 고분자가 바람직하게 사용된다. 분자 중에 수산기를 갖는 (메트)아크릴계 고분자를 사용하면 비소프로롤 (또는 그 염) 과 상호 작용이 발생하기 때문에 약물 안정성이 저하되기 때문이다. 이와 같은(메트)아크릴계 고분자로는 수산기를 실질적으로 갖지 않고, 카르복실기를 가지면 특별히 한정은 없지만 예를 들어, 아크릴산-2-에틸헥실·아세트산비닐·아크릴산 공중합체, 아크릴산-2-에틸헥실·아크릴산메틸·메타크릴산글리시딜·아크릴산 공중합체, Duro-Tak87-2852, Duro-Tak87-2194, Duro-Tak87-2196, Duro-Tak87-2353, Duro-Tak87-2051, Duro-Tak87-2052, Duro-Tak87-2054, Duro-Tak87-2825, Duro-Tak87-2677 (헨켈사 제조) 등을 들 수 있다. 이와 같은 카르복실기 함유 아크릴계 고분자를 사용한 약물 저류층 (2) 이면 비소프로롤 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 같은 약물을 고농도로 또한 안정적으로 함유시킬 수 있다.
또, 셀룰로오스 유도체로는, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스프탈산에스테르, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트 등을 들 수 있다.
경피 흡수 제제 (1) 에 함유시킬 수 있는 약물은 피부를 통하여 흡수되고, 후술하는 각종 질환의 치료에 사용되는 화합물이면 특별히 제한은 없고, 예를 들어, 비스테로이드성 소염 진통제 (디클로페낙, 인도메타신, 케토프로펜, 펠비낙, 록소프로펜, 이브프로펜, 플루비프로펜, 티아프로펜, 아세메타신, 술린닥, 에토돌락, 톨메틴, 피록시캄, 멜록시캄, 암피록시캄, 나프록센, 아자프로파존, 살리실산메틸, 살리실산글리콜, 발데콕시브, 셀레콕시브, 로페콕시브), 강압제 (딜티아젬, 니카르디핀, 닐바디핀, 메트프로롤, 비소프로롤, 트란돌라프릴), 항파킨슨제 (페르골라이드, 브로모크립틴, 로피니롤, 셀레길린), 기관지 확장제 (툴로부테롤, 이소프레테노롤, 살부타몰), 마약계 진통제 (펜타닐, 모르핀), 비뇨 기관용제 (옥시부티닌), 정신 신경용제 (프로마진, 클로르프로마진), 항우울제 (서트랄린, 플루옥세틴, 파록세틴, 시탈로프람, 플루복사민), 항치매약 (도네페질, 리스페리돈, 리바스티그민, 갈란타민, 이데베논), 거담약 (암브록솔), 항불안약 (탄도스피론), 항정신병약 (올란자핀), 중추 신경 흥분제 (메틸페니데이트), 골조송증 치료약 (랄록시펜, 알렌드로네이트), 유방암 예방약 (타목시펜), 항비만약 (마진돌, 시부트라민), 불면증 개선약 (멜라토닌) 등을 들 수 있고, 이들의 약학적으로 허용되는 염이나 유도체를 사용해도 된다. 이들 중에서도, 염기성 약물은 부하전을 갖는 표피 세포 등의 세포막의 손상을 일으키기 쉽고, 경피 투여 제제로서의 사용은 피부 자극을 수반하는 것이 많은데, 염기성 약물을 본 발명의 일 형태인 경피 흡수 제제의 약제로서 사용한 경우, 특히 자극 억제 효과가 우수하기 때문에, 바람직하게 사용된다.
또, 약물의 피부 1 차 자극성은 그 약물이 피부와 접촉하는 농도나 피부 투과량에 의존하는데, 본 실시형태의 적층형의 경피 흡수 제제 (1) 에 사용되는 약물로는 제제 중의 농도가 20 질량％ 이하에 있어서 피부 자극을 발생시키는 경향이 관찰되는 약물, 예를 들어, 강압제 (딜티아젬, 니카르디핀, 닐바디핀, 메트프로롤, 비소프로롤, 트란돌라프릴), 항파킨슨제 (페르골라이드, 브로모크립틴, 로피니롤, 셀레길린), 골조송증 치료약 (랄록시펜, 알렌드로네이트), 항우울제 (서트랄린, 플루옥세틴, 파록세틴, 시탈로프람, 플루복사민), 또는 그 약학적으로 허용되는 염 (염산염, 브롬화수소산염, 질산염, 황산염, 인산염, 포름산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 프로피온산염, 락트산염, 타르타르산염, 옥살산염, 푸마르산염, 말레산염, 시트르산염, 말론산염, 메탄술폰산염 등) 은, 경피 흡수 제제 (1) 에 의해 피부 자극을 효과적으로 저감시킬 수 있기 때문에 바람직하다. 이들 중, 비소프로롤 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염이 특히 바람직하게 사용된다.
약물 저류층 (2) 에 배합되는, 약물 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염의 함유량은, 통상적으로, 1 ∼ 60 질량％, 바람직하게는, 20 ∼ 50 질량％, 특히 바람직하게는, 30 ∼ 50 질량％ 의 범위이다. 약물은 약물 저류층 (2) 중에 용해 상태, 과포화 결정 상태 또는 분산 상태로 함유시킬 수 있다. 함량이 1 질량％ 이하이면 충분한 피부 투과성이 얻어지지 않기 때문에 바람직하지 않은 경우가 있고, 또, 60 질량％ 이상이면 첩부제로서의 충분한 응집력을 유지할 수 없기 때문에 바람직하지 않다.
또, 약물 저류층 (2) 에는, 추가로 용해제 및/또는 흡수 촉진제를 함유시켜도 된다. 용해제로는 약물에 대해 용해 작용을 갖는 화합물이면 어느 것이어도 된다. 또, 흡수 촉진제로는, 종래 피부에서 흡수 촉진 작용이 확인되고 있는 화합물 중 어느 것이어도 된다. 용해제 및/또는 흡수 촉진제로는, 예를 들어 탄소 사슬수 6 ∼ 20 의 지방산, 지방 알코올, 지방산에스테르, 아미드, 또는 에테르류, 방향족계 유기산, 방향족계 알코올, 방향족계 유기산에스테르 또는 에테르 (이상은 포화, 불포화 중 어느 것이어도 되고, 또, 고리형, 직사슬형 분지형 중 어느 것이어도 된다), 또한 락트산에스테르류, 아세트산에스테르류, 모노테르펜계 화합물, 세스퀴테르펜계 화합물, 에이존 (Azone), 에이존 유도체, 피로티오데칸, 글리세린 지방산에스테르류, 프로필렌글리콜 지방산에스테르류, 소르비탄 지방산에스테르류 (Span 계), 폴리소르베이트계 (Tween 계), 폴리에틸렌글리콜 지방산에스테르류, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유계 (HCO 계), 폴리옥시에틸렌알킬에테르류, 자당 지방산에스테르류, 식물유 등을 들 수 있다.
구체적으로는, 라우릴알코올, 미리스틸알코올, 올레일알코올, 이소스테아릴알코올, 세바크산디에틸, 글리세린모노카프레이트, 글리세린모노라우레이트, 글리세린모노올레이트, 소르비탄모노라우레이트, 프로필렌글리콜모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌라우릴에테르, 피로티오데칸이 바람직하고, 미리스트산이소프로필이 더욱 바람직하다.
이들 용해제 또는 흡수 촉진제는 각각 1 종을 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 이들의 배합량은 특별히 제한되지 않지만, 약물 저류층 (2) 에 함유되는 화합물 전체량을 기준으로 하여 1 ∼ 40 질량％ 인 것이 바람직하고, 1 ∼ 20 질량％ 인 것이 보다 바람직하고, 1 ∼ 10 질량％ 인 것이 특히 바람직하다.
약물 침투층 (4) 의 기제로는, 고무계 점착 성분을 함유한다. 이 고무계 점착 성분으로는, 폴리이소부틸렌 ； 이소프렌 고무 ； 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체나 스티렌-부타디엔-스티렌 공중합체 등의 스티렌계 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔 고무, 폴리실록산 등을 바람직하게 사용할 수 있고, 이들 중 1 종 이상을 단독으로, 혹은 조합하여 사용할 수 있다. 점착성과 약물을 장시간, 지속적으로 방출 제어할 수 있는 면에서, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 폴리이소부틸렌이 특히 바람직하게 사용된다.
스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체의 약물 침투층 (4) 에 대한 함유량은, 5 질량％ 이하이면 첩부제로서 충분한 투과성 및 응집력을 유지할 수 없는 경향이 있고, 30 질량％ 이상이면 첩부제로서 충분한 점착력을 유지할 수 없어지기 때문에, 5 ∼ 30 질량％ 가 바람직하다.
또, 약물 침투층 (4) 은, 상기 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체에 추가하여, 분자량이 상이한 폴리이소부틸렌을 2 종 이상 조합하여 사용하면 더욱 바람직하다. 합성 고무의 함량으로는, 1 ∼ 30 질량％ 가 바람직하고, 5 ∼ 20 질량％ 가 더욱 바람직하다.
또한, 약물 침투층 (4) 과 약물 저류층 (2) 이 동일한 고분자를 함유하는 경우도 있는데, 약물 침투층 (4) 의 약물 침투성이 약물 저류층 (2) 의 약물 침투성보다 작아지도록, 다른 성분이 배합된다.
또한, 약물 침투층 (4) 에는, 적어도 12 시간 적용할 수 있는 점착력이 부족 한 경우에 점착 부여 수지를 함유하는 것이 바람직하고, 사용될 수 있는 점착 부여 수지로는, 로진 유도체 (예를 들어, 로진, 로진의 글리세린에스테르, 수소첨가 로진, 수소첨가 로진의 글리세린에스테르, 로진의 펜타에리스톨에스테르 등), 지환족 포화 탄화수소 수지 (예를 들어 알콘 P-100, 아라카와 화학 공업), 지방족계 탄화수소 수지 (예를 들어 퀸톤 B170, 닛폰 제온), 테르펜 수지 (예를 들어 클리어론 P-125, 야스하라 케미컬), 말레산레진 등을 들 수 있다. 이들 중, 수소첨가 로진의 글리세린에스테르, 지환족 포화 탄화수소 수지, 테르펜 수지가 바람직하고, 지환족 포화 탄화수소 수지가 특히 바람직하다.
이들 점착 부여제는 1 종을 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 조합하여 사용해도 되고, 배합량은 특별히 제한되지 않지만, 10 ∼ 60 중량％ 인 것이 바람직하고, 20 ∼ 60 중량％ 인 것이 보다 바람직하고, 30 ∼ 50 중량％ 인 것이 특히 바람직하다.
또, 약물 침투층 (4) 에는 가소제를 함유시켜도 된다. 가소제로는, 석유계 오일 (예를 들어, 파라핀계 프로세스 오일, 나프텐계 프로세스 오일, 방향족계 프로세스 오일 등), 스쿠알란, 스쿠알렌, 식물계 오일 (예를 들어, 올리브유, 동백유, 피마자유, 톨유, 땅콩유), 실리콘 오일, 2 염기산에스테르 (예를 들어, 디부틸 프탈레이트, 디옥틸프탈레이트 등), 액상 고무 (예를 들어, 폴리부텐, 액상 이소프렌 고무), 액상 지방산에스테르류 (미리스트산이소프로필, 라우르산헥실, 세바크산디에틸, 세바크산디이소프로필), 디에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 살리실산글리콜, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 트리아세틴, 시트르산트리에틸, 크로타미톤 등을 들 수 있다. 특히 유동 파라핀, 액상 폴리부텐, 미리스트산이소프로필, 세바크산디에틸, 라우르산헥실이 바람직하다.
이들 가소제는 1 종을 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 이들 가소제의 배합량은 특별히 제한되지 않지만, 약물 침투층에 있어서, 5 ∼ 50 중량％ 인 것이 바람직하고, 10 ∼ 40 중량％ 인 것이 보다 바람직하고, 20 ∼ 30 중량％ 인 것이 특히 바람직하다.
또한 필요에 따라, 약물 저류층 (2) 및 약물 침투층 (4) 중에, 항산화제, 충전제, 가교제, 방부제, 자외선 흡수제 등을 배합할 수 있다.
항산화제로는, 토코페롤 및 이들의 에스테르 유도체, 아스코르브산, 아스코르브산스테아르산에스테르, 노르디하이드로구아이아레트산, 디부틸하이드록시톨루엔 (BHT), 부틸하이드록시아니솔이 바람직하고, 충전제로는, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 규산염 (예를 들어, 규산알루미늄, 규산마그네슘 등), 규산, 황산바륨, 황산 칼슘, 아연산칼슘, 산화아연, 산화티탄이 바람직하고, 가교제로는, 아미노 수지, 페놀 수지, 에폭시 수지, 알키드 수지, 불포화 폴리에스테르 등의 열경화성 수지, 이소시아네이트 화합물, 블록 이소시아네이트 화합물, 유기계 가교제, 금속 또는 금속 화합물 등의 무기계 가교제가 바람직하다. 또, 방부제로는, 파라옥시벤조산에틸, 파라옥시벤조산프로필, 파라옥시벤조산부틸이 바람직하고, 자외선 흡수제로는, p-아미노벤조산 유도체, 안트라닐산 유도체, 살리실산 유도체, 쿠마린 유도체, 아미노산계 화합물, 이미다졸린 유도체, 피리미딘 유도체, 디옥산 유도체가 바람직하다.
상기의 항산화제, 충전제, 가교제, 방부제, 자외선 흡수제의 각각의 배합량은 특별히 제한되지 않지만, 항산화제, 충전제, 가교제, 방부제 및 자외선 흡수제의 합계량은, 약물 저류층, 약물 침투층 개별적으로 환산하고, 각 층에 함유되는 성분 전체량을 기준으로 하여 0.01 ∼ 20 중량％ 인 것이 바람직하고, 0.1 ∼ 10 중량％ 인 것이 보다 바람직하고, 0.1 ∼ 5 중량％ 인 것이 특히 바람직하다.
또, 경피 흡수 제제 (1) 의 약물 저류층 (2) 과 약물 침투층 (4) 사이나 약물 침투층 (4) 의 피부 접촉측의 면에, 예를 들어 아크릴 점착제, 고무계 점착제, 실리콘 점착제와 같은 추가적인 점착제층을 형성할 수도 있다.
또, 도 8 에 나타내는 바와 같이, 약물의 투과를 방해하지 않는 한 약물 저류층 (2) 과 약물 침투층 (4) 사이에 보강층 (8) 을 개재시킬 수도 있다. 나아가서는, 보강층 (8) 은 지지체 (3) 중 약물 저류층 (2) 의 주면측에 형성된 부분과 약물 침투층 (4) 사이에 있으면 되고, 약물 저류층 (2) 중에 존재하는 경우도 있다. 즉, 보강층 (8) 은 약물 저류층 (2) 의 상면측, 하면측, 혹은 약물 저류층 (2) 내에 형성된다. 특히 경피 흡수 제제 (1) 의 제조 공정에 있어서, 약물 저류층 (2) 의 칼에 의한 절단이 필요한 경우, 이 보강층 (8) 이 약물 저류층 (2) 의 강도를 보강하기 때문에, 보강층 (8) 의 존재에 의해 칼에 대한 약물 저류층 (2) 의 접착이나 부착을 방지하여, 제조 공정을 간편하게 할 수 있다. 또, 보강층 (8) 이 경피 흡수 제제 (1) 에 적당한 강도를 부여하므로, 취급성이 향상된다.
약물 저류층 (2) 의 절단시의 기계적 강도를 올리고, 칼에 대한 약물 저류층 (2) 의 접착을 방지하는 것이나, 약물의 침투를 방해하지 않는 관점에서 보강층 (8) 의 두께는, 20 ㎛ ∼ 250 ㎛ 인 것이 필요하고, 바람직하게는 50 ㎛ ∼ 200 ㎛ 이다. 또, 강연성은 5 ㎜ ∼ 150 ㎜ 인 것이 필요하고, 바람직하게는 10 ㎜ ∼ 100 ㎜ 이다. 또한, 단위 면적당 중량 (섬유의 경우에는 전체 중량) 은 100 g/㎡ ∼ 400 g/㎡ 인 것이 필요하고, 바람직하게는 150 g/㎡ ∼ 350 g/㎡ 이다.
보강층 (8) 으로는, 폴리우레탄, 폴리에스테르 (폴리에틸렌테레프탈레이트등), 폴리프로필렌, 폴리아세트산비닐, 에틸렌-아세트산비닐 공중합체, 폴리염화비닐리덴, 폴리에틸렌, 나일론, 아크릴, 면, 레이온 등의 성분으로 이루어지는 필름이나, 직포, 부직포, 메시와 같은 섬유 시트 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 성분은 폴리에스테르가 바람직하고, 특히 형상을 메시로 한 폴리에스테르 메시가 바람직하다.
경피 흡수 제제 (1) 의 첩부제의 점착제층은 지지체 (3) 와는 반대측의 피부에 접하는 면 상에 박리 라이너 (5) 를 구비한 것이 바람직하다. 박리 라이너 (5) 로는, 예를 들어, 폴리에틸렌테레프탈레이트 등의 폴리에스테르, 폴리염화비닐, 폴리염화비닐리덴 등의 필름, 상질지와 폴리올레핀의 라미네이트 필름 등을 들 수 있다. 이들 박리 라이너 (5) 는 점착제층에 접촉하는 측의 면에 실리콘 처리를 실시한 것이 바람직하다. 실리콘 처리에 의해 사용시에 박리 라이너 (5) 를 용이하게 점착제층으로부터 벗길 수 있다. 박리 라이너 (5) 의 두께는 50 ∼ 150 ㎛ 인 것을 바람직하게 사용할 수 있다.
또한, 상기 서술한 실시형태는 본 발명에 관련된 경피 흡수 제제의 일례를 나타내는 것이다. 본 발명에 관련된 경피 흡수 제제는 실시형태에 관련된 경피 흡수 제제에 한정되는 것이 아니고, 각 청구항에 기재한 요지를 변경하지 않는 범위에서, 실시형태에 관련된 경피 흡수 제제 (1) 를 변형시키거나, 또는 다른 것에 적용한 것이어도 된다.
예를 들어, 상기 서술한 실시형태에서는, 지지체 (3) 가 약물 저류층 (2) 의 측면 및 하면을 덮도록 구성되는 예를 설명했는데, 도 9 에 나타내는 경피 흡수 제제와 같이, 지지체 (3) 가 약물 저류층 (2) 의 측면에만 형성되는 경우이어도 된다. 이와 같이 형성했을 경우에도, 실제로 사용할 때에 약물 저류층 (2) 이 피부에 직접 접촉하는 것을 회피할 수 있게 된다.
또, 상기 서술한 실시형태에서는, 약물 침투층 (4) 의 박리 라이너 (5) 에 맞닿아 있지 않은 주면에 있어서, 약물 저류층 (2) 과 접촉하고 있지 않은 부분도 지지체 (3) 로 덮여 있는 예를 설명했는데, 약물 저류층 (2) 와 접촉하고 있지 않은 부분을 지지체 (3) 로 덮지 않아도 된다. 또한, 도 10 에 나타내는 경피 흡수 제제와 같이, 지지체 (3) 가 약물 저류층 (2), 약물 침투층 (4) 의 측면에 형성되는 경우이어도 된다.
또, 상기 서술한 실시형태에서는, 지지체 (3) 가 약물 저류층 (2) 의 측면 및 하면을 덮도록 구성되는 예를 설명했는데, 도 11 에 나타내는 바와 같이, 지지체 (3) 가 약물 저류층 (2) 의 측면만을 덮음과 함께, 지지체 (3) 와는 다른 소재로 이루어지는 지지체 (제 2 지지체) (7) 로 약물 저류층 (2) 의 하면을 덮도록 구성해도 된다. 약물 저류층 (2) 의 하면을 덮는 지지체의 소재는 상기 서술한 실시형태에서 설명한 지지체 (3) 의 소재 중에서 적절히 선택하면 된다.
또, 상기 서술한 실시형태에서는, 경피 흡수 제제 (1) 의 각 층이 대략 원형상인 예를 설명했는데, 도 12 에 나타내는 바와 같이 직사각형상으로 형성되어 있어도 된다.
또, 상기 서술한 실시형태에서는, 약물 침투층 (4) 이 점착성을 갖는 예를 설명했는데, 약물 침투층 (4) 의 피부 접촉측의 면에, 예를 들어 아크릴 점착제, 고무계 점착제, 실리콘 점착제와 같은 추가적인 점착제층을 형성하는 경우나, 경피 흡수 제제 (1) 를 반창고로 첩부하는 경우에는, 약물 침투층 (4) 이 점착성을 갖지 않아도 된다.
실시예
이하에 실시예에 의해 본 발명을 한층 더 상세하게 설명하는데, 본 발명은 하기의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
(제제의 처방)
실시예 1 ∼ 3 및 비교예 1 에 나타내는 경피 흡수 제제 (비소프로롤 함유 제제) 의 약물 저류층은 이하의 조성을 갖고 있다.
(약물 저류층)
아크릴 점착제 (－COOH 타입) ··· 50 ％
유동 파라핀 ··· 10 ％
비소프로롤 ··· 40 ％
또, 실시예 4 및 비교예 2 에 나타내는 경피 흡수 제제 (비소프로롤 함유 제제) 의 약물 저류층은 이하의 조성을 갖고 있다.
(약물 저류층)
셀룰로오스 유도체 ··· 60 ％
비소프로롤 ··· 40 ％
또, 실시예 1 ∼ 4 및 비교예 1, 2 에 나타내는 경피 흡수 제제의 약물 침투층은 이하의 조성을 갖고 있다.
(약물 침투층)
스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 ··· 20 ％
저분자량 폴리이소부틸렌 ··· 5 ％
고분자량 폴리이소부틸렌 ··· 13 ％
지환족 포화 탄화수소 수지 ··· 40 ％
유동 파라핀 ··· 22 ％
(실시예 1)
(본 발명의 일 형태인 경피 흡수 제제의 제조 방법)
아세트산에틸, 톨루엔 및 헥산에 용해한 아크릴산-2-에틸헥실·아크릴산부틸·아크릴산 공중합체에 유동 파라핀을 분산시킨 것에, 비소프로롤을 혼합하여, 도포액을 얻었다. 다음으로 얻어진 도포액을 폴리에틸렌테레프탈레이트제 이형 필름 (6) 상에 도포 후, 용제를 건조 제거하고, 소정의 고체 (膏體) 두께 (200 ㎛) 를 갖는 점착층을 형성시켜, 본 발명의 일 형태인 경피 흡수 제제의 약물 저류층 (2) 을 얻었다 (도 3). 또한, 각 성분의 배합비는 상기에 처방과 같이 하였다.
한편, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 [SIS], 폴리이소부틸렌 [PIB] (고분자량), 폴리이소부틸렌 [PIB] (저분자량), 지환족 포화 탄화수소 수지, 유동 파라핀을 톨루엔에 용해시킨 도포액을 폴리에틸렌테레프탈레이트제 이형 필름 (6) 상에 도포 후, 용제를 건조 제거하고, 소정의 고체 두께 (50 ㎛) 를 갖는 약물 침투층 (4) 을 형성시켰다. 또한, 각 성분의 배합비는 상기에 나타내는 처방과 같이 하였다.
먼저 얻은 약물 저류층 (2) 그리고 약물 침투층 (4) 은, 각각, 양 주면을 박리 라이너로 보호하였다. 그리고, 약물 저류층 (2) 을 임의의 크기로 타발하고ㅎ (도 3), 약물 저류층 (2) 의 박리 라이너를 편면만 박리함과 함께, 동일하게 약물 침투층 (4) 의 박리 라이너 (5) 를 편면만 박리하고, 박리 라이너를 박리한 약물 저류층 (2) 의 주면과 박리 라이너 (5) 를 박리한 약물 침투층 (4) 의 주면을 첩합 (貼合) 시켰다 (도 4). 다음으로, 약물 저류층 (2) 의 타방의 주면으로부터 나머지 박리 라이너 및 폴리에틸렌테레프탈레이트제 이형 필름 (6) 을 박리하고 (도 5), 그 위에 지지체 (3) 를 첩합시켜 제제의 크기로 타발하여 (도 6), 본 발명의 일 형태인 경피 흡수형 제제를 얻었다 (도 7). 또한, 폴리에틸렌테레프탈레이트제의 지지체 (3) (강연도 : 47 ㎜, 두께 : 25 ㎛) 를 사용하였다.
(실시예 2, 3)
(본 발명의 일 형태인 경피 흡수 제제의 제조 방법)
박리 라이너로 약물 저류층 (2) 의 주면을 보호하기 전에, 약물 저류층 (2) 의 일방의 주면측에 보강층 (8) 을 형성하였다. 그리고, 박리 라이너로 보호한 후, 보강층 (8) 측으로부터 약물 저류층 (2) 을 임의의 크기로 펀칭하여, 보강층 (8) 측의 박리 라이너를 박리함과 함께, 약물 침투층 (4) 의 박리 라이너 (5) 를 편면만 박리하고, 보강층 (8) 의 주면과 박리 라이너 (5) 를 박리한 약물 침투층 (4) 의 주면을 첩합시켰다. 그 밖의 제조 방법은 실시예 1 과 같다.
(실시예 4)
(본 발명의 일 형태인 경피 흡수 제제의 제조 방법)
셀룰로오스 유도체에 에탄올을 첨가하고 용해시킨 후, 비소프로롤을 첨가하고 충분히 교반하여, 도포액을 얻었다. 다음으로, 얻어진 도포액을 폴리에틸렌테레프탈레이트제 이형 필름 상에 도포한 후, 용매인 에탄올을 건조 제거하여, 약물 저류층을 형성하였다. 소정의 두께 (200 ㎛) 로 하고, 추가로 폴리에틸렌테레프탈레이트제 지지체와 첩합시켜 본 발명의 일 형태인 경피 흡수 제제의 약물 저류층 (2) 을 얻었다 (도 3). 또한, 각 성분의 배합비는 상기에 처방과 같이 하였다. 그 밖의 제조 방법은 실시예 1 과 같다.
실시예 1 ∼ 4 에 본 발명의 일 형태인 경피 흡수 제제의 제조 방법을 예시하였는데, 상기와 같이 약물 저류층 (2), 약물 침투층 (4) 모두 고분자를 함유하기 때문에 점도가 높고, 점탄성을 가지므로, 리저버형 제제와 상이하게, 액상의 성분을 지지체나 방출 제어막, 약물 침투층 (4) 으로 완전히 밀봉할 필요는 없기 때문에, 저비용으로 용이하게 제조할 수 있다. 또, 약물 저류층 (2) 의 점도가 높기 때문에, 지지체 (3) 와 약물 침투층 (4) 의 접합부인 풀칠을 하는 부분을 최저한으로 설정할 수 있다. 이로써, 경피 흡수 제제를 소형화할 수 있다. 또한 경피 흡수 제제의 1 개당 크기를 작게 할 수 있으므로, 도 3 에 나타내는 약물 저류층 (2) 으로부터 많은 경피 흡수 제제를 제조할 수 있게 된다. 단, 본 발명의 일 형태인 경피 흡수 제제의 제조 방법은 이것에 한정되는 것은 아니다.
(비교예 1)
(비교예 1 의 제조 방법)
아세트산에틸, 톨루엔 및 헥산에 용해한 아크릴산-2-에틸헥실·아크릴산부틸·아크릴산 공중합체에 유동 파라핀을 분산시킨 것에, 비소프로롤을 혼합하여, 도포액을 얻었다. 다음으로 얻어진 도포액을 폴리에틸렌테레프탈레이트제 이형 필름 상에 도포 후, 용제를 건조 제거하여, 소정의 고체 두께 (200 ㎛) 를 갖는 점착층을 형성시켰다. 추가로 폴리에틸렌테레프탈레이트제 지지체 (강연도 : 47 ㎜, 두께 : 25 ㎛) 와 첩합시켜 경피 흡수 제제의 약물 저류층을 얻었다.
한편, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 폴리이소부틸렌 (고분자량), 폴리이소부틸렌 (저분자량), 지환족 포화 탄화수소 수지, 유동 파라핀을 톨루엔에 용해시킨 도포액을 폴리에틸렌테레프탈레이트제 이형 필름 상에 도포 후, 용제를 건조 제거하여, 소정의 고체 두께 (50 ㎛) 를 갖는 약물 침투층을 형성시켰다. 마지막으로, 먼저 얻은 약물 저류층으로부터 폴리에틸렌테레프탈레이트제 이형 필름을 박리하고, 점착제층끼리를 첩합시키고, 소정의 크기로 타발함으로써, 약물 저류층의 측면이 피복되어 있지 않은 비교예 1 의 경피 흡수형 제제를 얻었다. 또한, 각 성분의 배합비는 상기 처방과 같이 하였다.
(비교예 2)
(비교예 2 의 제조 방법)
실시예 4 와 동일하게 약물 저류층을 제조하였다. 또한, 각 성분의 배합비는 상기 처방과 같이 하였다. 그 밖의 제조 방법은 비교예 1 과 같다.
(시험예 1)
(피부 자극성 시험)
(토끼 피부 1 차 자극성 시험)
토끼의 제모가 끝난 배부 (背部) 피부에 2 ㎝ × 2 ㎝ 의 피험 물질을 첩부하고, 위로부터 세라포아 (등록 상표) 테이프 (3.8 ㎝ × 5 ㎝, 니치반 주식회사) 로 고정하고, 토끼용 재킷 (14101320 : LOMIR 사) 을 장착 후, 케이지에 되돌렸다. 첩부 24 시간 후에 피험 물질을 박리하고, 박리 후 1 시간, 24 시간, 48 시간째의 홍반·가피 (痂皮) 및 부종 형성에 대해 육안으로 관찰하고, Draize 등의 평가 기준 (하기 표) 에 기초하여 채점하였다.
피부 1 차 자극성의 판정은 피부 1 차 자극 지수 (Primary Irritation Index : P.I.I) 를 산출하여 실시하였다. 박리 후 1 시간, 24 시간 및 48 시간째에 있어서의 홍반 및 부종 형성에 대해, 각 개체의 평균 평점을 각각 구하고, 다시 각 군의 평균 평점 총합을 구하여, 3 으로 나눔으로써 피부 1 차 자극 지수를 산출하였다.
(피부 자극성 시험 결과)
비교예 1 실시예 1
제제부 0.5 0.6
외주 (에지) 부 1.8 1.0
표 1 에 나타내는 바와 같이, 본 발명의 일 형태인 경피 흡수 제제 (실시예 1) 는, 비교예 1 의 결과와 상이하게, 제제의 주변부에 있어서 피부 자극이 현저하게 감소되고 있어, 본 발명의 효과가 실증되었다.
비교예 2 실시예 4
제제부 0.8 1.0
외주 (에지) 부 0.4 0.0
표 2 에 나타내는 바와 같이, 본 발명의 일 형태인 경피 흡수 제제 (실시예 4) 는, 비교예 2 의 결과와 상이하게, 제제의 주변부에 있어서 피부 자극이 현저하게 감소되고 있어, 본 발명의 효과가 실증되었다.
이상, 시험예 1 에서는, 약물 저류층에 (메트)아크릴계 고분자를 채용한 경우, 및 약물 저류층에 셀룰로오스 유도체를 채용한 경우 중 어느 경우에도 제제의 주변부에 있어서 피부 자극이 현저하게 감소되어, 본 발명의 효과가 실증되었다.
(시험예 2)
(수율 시험)
오토 제조를 모방한 공정에 의한 수율을 평가하였다. 실시예 1 의 제조 공정에서 나타낸 양 주면이 박리 라이너로 보호된 약물 저류층 (2) (보강층 (8) 없음), 및, 실시예 2, 3 의 제조 공정에서 나타낸 양 주면이 박리 라이너로 보호된 약물 저류층 (2) (보강층 (8) 있음) 을 사용하였다. 또한, 실시예 2, 3 에서는, 하기 표 2 에 기재한 보강층 (8) 을 형성하였다. 실시예 1 에 관련된 약물 저류층 (2) 의 일방의 주면의 박리 라이너, 및, 실시예 2, 3 에 관련된 약물 저류층 (2) 의 보강층 (8) 측의 박리 라이너를 각각 박리하고, 그 면으로부터 임의의 형태가 되도록 재단날에 의한 하프 컷을 넣었다. 불필요한 부분을 가장자리 부스러기로 하여 벗겼을 때에 우량품 (제품으로서 외관상 양호한 것) 으로서 카운트할 수 있는 하프 컷품을 세어 재단수에 대한 비율을 수율로서 산출하였다. 또, 재단날에 약물 저류층 (2) 이 부착되었는지 여부를 육안으로 확인하였다.
보강층 수율 (％) 재달날에 대한 점착체의 부착
없음 (실시예 1) 저 (0 ∼ 29) 있음
폴리아세트산비닐 필름 (실시예 2) 중 (30 ∼ 59) 있음
폴리에스테르 메시 (실시예 3) 고 (60 ∼ 100) 없음
표 3 에 나타내는 바와 같이, 보강층 (8) 을 형성하지 않은 경우 (실시예 1) 에 비해, 보강층 (8) 을 형성한 경우 (실시예 2, 3) 에는 수율은 높아졌다. 특히, 폴리에스테르 메시의 보강층 (8) (실시예 3) 을 사용하면 수율이 높은 값 (60 ∼ 100 ％) 을 나타냈다. 또, 보강층 (8) 을 폴리에스테르 메시 (실시예 3) 로 함으로써, 재단날에 대한 점착체의 부착도 확인되지 않았다. 이상, 보강층 (8) 을 형성함으로써, 오토 제조시에 있어서 제조가 용이해져 수율의 향상을 기대할 수 있는 것이 확인되었다.
(시험예 3)
(헤어리스 마우스 피부 투과 시험)
헤어리스 마우스 (암컷·8 주령) 배부로부터 박리한 피부를, 그 진피측이 리셉터조 (槽) 측이 되도록 32 ℃ 의 온수를 외주부에 순환시킨 플로우 스루 셀에 장착하고, 피부의 각질층측에 표 2 에 기재된 첩부제를 첩부하였다. 그리고, 리셉터 용액으로서 PBS 를 사용하고, 이것을 3.75 ㎖/h 로 설정하여 흘리면서 4 시간마다 리셉터 용액을 샘플링하였다. 리셉터 용액의 유량을 실측함과 함께, 샘플링한 리셉터 용액에 대해, 고속 액체 크로마토그래피를 사용하여 약물 농도를 측정하였다. 얻어진 유량 및 약물 농도의 측정값으로부터, 1 시간당 약물 투과 속도를 산출하고, 피부의 단위 면적당 약물 투과 속도 (FLUX) 를 구하였다. 결과를 도 13 에 나타낸다. 도 13 에 나타내는 바와 같이, 보강층 (8) 을 형성한 실시예 3 의 첩부제 (실선) 는 보강층 (8) 을 형성하지 않은 실시예 1 의 첩부제 (점선) 와 동등한 FLUX 를 나타내고, 폴리에스테르 메시의 보강층 (8) 은 약물의 투과성을 방해하지 않는 것이 나타났다.
산업상 이용가능성
본 발명의 일 형태인 경피 흡수 제제는, 예를 들어, 비소프로롤과 같은 고농도로 피부에 접촉하면 피부 자극을 나타내는 약물을 장기간에 걸쳐, 치료에 필요한 일정량을 계속하여 확실하게 경피 투여할 수 있고, 피부 자극도 충분히 저감시킨 것이다. 따라서, 안전하고, 사용감도 우수하고, 저비용으로 간편하게 제조할 수 있기 때문에 산업상 유용하다.
1 … 경피 흡수 제제, 2 … 약물 저류층, 3 … 지지체 (제 1 지지체, 제 2 지지체), 4 … 약물 침투층, 5 … 박리 라이너, 8 … 보강층.

Claims (20)

  1. 약물 및 기제가 되는 고분자를 함유하고, 제 1 및 제 2 주면을 갖는 비액상의 약물 저류층과,
    상기 약물 저류층의 상기 제 1 주면측에 형성되고, 상기 약물의 침투성이 상기 약물 저류층의 것보다 낮은 약물 침투층과,
    상기 약물 저류층의 측면을 덮도록 형성되는 강연도 10 ∼ 80 ㎜ 의 제 1 지지체를 구비하는 경피 흡수 제제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 약물 저류층의 상기 제 2 주면측을 덮도록 형성되는 제 2 지지체를 구비하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 제 2 지지체가 상기 제 1 지지체와 일체적으로 형성되는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제 1 지지체가 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름, 또는 폴리에틸렌테레프탈레이트와 부직포의 라미네이트로 이루어지는 시트인 경피 흡수 제제.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약물 침투층이 상기 약물 저류층보다 넓은 면적을 갖는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약물 침투층이 점착성을 갖는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약물 침투층이 30 ∼ 40 ℃ 의 범위에서 1 × 10-6 ㎠/다인보다 큰 1 초 크리프 컴플라이언스를 나타내는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약물 침투층이 점착력을 갖기 위한 점착 부여 수지를 함유하는 경피 흡수 제제.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약물 침투층이 두께 30 ∼ 120 ㎛ 의 층인 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약물 침투층이 고무계 고분자를 함유하는 경피 흡수 제제.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 고무계 고분자가 스티렌계 블록 공중합체인 경피 흡수 제제.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 약물 침투층이 상기 스티렌계 블록 공중합체를 5 ∼ 30 질량％ 의 함유량으로 함유하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약물 저류층의 기제가 되는 고분자가 (메트)아크릴계 고분자 또는 셀룰로오스 유도체인 경피 흡수 제제.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약물은 비소프로롤 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 경피 흡수 제제.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약물 저류층이 두께 100 ∼ 250 ㎛ 의 층인 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약물 저류층이 30 ∼ 40 ℃ 의 범위에서 비액상이 되는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약물 저류층의 상기 제 1 주면측, 상기 제 2 주면측, 또는 상기 약물 저류층 내에 상기 약물 저류층의 강도를 보강하기 위한 보강층을 추가로 구비하는 경피 흡수 제제.
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 보강층이 폴리에틸렌테레프탈레이트인 경피 흡수 제제.
  19. 제 17 항 또는 제 18 항에 있어서,
    상기 보강층이 100 g/㎡ ∼ 400 g/㎡ 의 층인 경피 흡수 제제.
  20. 제 17 항 또는 제 18 항에 있어서,
    상기 보강층이 150 g/㎡ ∼ 350 g/㎡ 의 층인 경피 흡수 제제.
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