KR20110117677A

KR20110117677A - 항-ｍｓｔ１ｒ 항체 및 그의 용도

Info

Publication number: KR20110117677A
Application number: KR1020117018586A
Authority: KR
Inventors: 레이미 가와이다; 도시아키 오츠카; 도시노리 아가츠마; 필립 로들리; 잔드라 밀러; 울리케 슈베르트
Original assignee: 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
Priority date: 2009-02-10
Filing date: 2010-02-10
Publication date: 2011-10-27
Also published as: EP2396084B1; NZ594452A; AU2010214301A1; US20120034215A1; SG2014009195A; RU2534890C2; BRPI1007979A2; WO2010093055A1; JP2012517223A; CA2752136C; TWI480050B; CN102438702A; TW201036635A; SG173196A1; HK1164193A1; AU2010214301B2; US9403909B2; ZA201105725B; KR101745025B1; CO6420322A2

Abstract

본 개시는 암과 같은 다양한 장애 또는 상태에서 중요한 역할을 하는, MST1R 에 대해 특이적인 재조합 항원-결합 영역 및 그러한 항원-결합 영역을 함유하는 항체 및 기능적 조각을 제공한다. 이들 항체는, 따라서, 이들 및 다른 장애 및 항체를 치료하는데 사용될 수 있다. 본 개시의 항체는 또한 진단 분야에서 뿐만 아니라, 종양과 연관되는 장애의 진행에서 MST1R 의 역할을 추가로 연구하는데 사용될 수 있다. 본 개시는 또한 상기 항체를 인코딩하는 핵산 서열, 이를 함유하는 벡터, 제약 조성물 및 사용을 위한 지침을 포함하는 키트를 제공한다.

Description

항-ＭＳＴ１Ｒ 항체 및 그의 용도{ANTI-MST1R ANTIBODIES AND USES THEREOF}

MST1R (macrophage stimulating 1 receptor 마크로파지 자극 1 수용체; 인간 MST1R 은 GenBank 접근 번호; NM_002447.2 에서 제시됨) 은 또한 RON 또는 CDw136 으로서 기술되고, 상피 기원의 세포 상에서 발견되는 c-Met 관련 티로신 키나제이다. 1400 아미노산 단쇄 전구체는 세포내 티로신 키나제 도메인을 포함하는, 세포외 40kDa α-사슬 및 150kDa β-사슬로 이루어지는 디설피드-연결된 이종이합체로 절단된다. c-Met 와 유사하게, MST1R 은 침습적 세포 성장, 이주, 세포 해리 및 매트릭스 침습을 유도한다. [Wang, et al., Carcinogenesis 24, 1291-1300, 2003; Lee, et al., Clin Cancer Res 11, 2222-2228, 2005]. 2 가지 티로신 키나제 모두 다양한 악성 종양, 에컨대, 유방, 폐 또는 전립선 암에서 과발현된다 [O'Toole, et al., Cancer Res 66, 9162-9170, 2006]. MSP (마크로파지 자극성 단백질) 은 MST1R 에 대한 지금까지 알려진 유일한 리간드이다. MSP 결합은 MST1R 티로신 키나제 도메인의 자가인산화를 유발한다. 이렇게 활성화된 MST1R 은 다양한 상이한 경로 캐스캐이드를 변환한다. [Wang, et al., Carcinogenesis 24, 1291-1300, 2003; O'Toole, et al., Cancer Res 66, 9162-9170, 2006]. mRNA 스플라이싱을 통해 생물학적으로 활성인 끝이 절단된 (truncated) MST1R 변이체가 생성됨이 또한 보고된 바 있다 [Wang, et al., Carcinogenesis 24, 1291-1300, 2003]. 예를 들어, 직장 암종 샘플의 일부에서 MST1R△160 변이체가 발견되었고, 누드 마우스에서 리간드 매개 종양 형성 없이 그의 과발현이 발견되었다 [Zhou et al., Oncogene 22, 186-197, 2003]. 항-MST1R 항체 예컨대 IMC-41A10 은 리간드-수용체 상호작용을 차단하며 수용체 및 하류 신호전달, 세포 이주 및 종양생성의 강력한 저해제이다 [O'Toole, et al., Cancer Res 66, 9162-9170, 2006].

결론적으로, MST1R 활성을 차단하는 항체는 인간 암에서 잠재적 치료와 관련된다.

요약

MST1R 에 대한 인간 및 인간화된 항체를 제공하는 것이 목적이다.

인간 투여에 안전한 항체를 제공하는 것이 또다른 목적이다.

하나 이상의 본 발명의 항체를 사용하여 MST1R 상향 조절과 연관되는 질환 또는 및/또는 상태를 치료하는 방법을 제공하는 것이 또한 목적이다. 이들 및 다른 목적들이 본원에 상세히 기술되어 있다.

하나의 구현예에서, 항원-결합 영역을 함유하는 단리된 항체 또는 기능적 조각은 MST1R 에 대해 특이적이다.

그러한 항체 또는 그의 기능적 조각은 SEQ ID NO: 1 또는 4 의 아미노산 서열을 갖는 H-CDR3 (중쇄 CDR3) 영역을 함유하는 항원-결합 영역을 함유할 수 있고; 항원-결합 영역은 SEQ ID NO: 2 또는 5 의 아미노산 서열을 갖는 H-CDR2 (중쇄 CDR2) 영역을 추가로 포함할 수 있고; 항원-결합 영역은 SEQ ID NO: 3 또는 6 의 아미노산 서열을 갖는 H-CDR1 (중쇄 CDR1) 영역을 또한 함유할 수 있다. 그러한 항체 또는 그의 기능적 조각은 SEQ ID NO: 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 의 아미노산 서열을 갖는 L-CDR3 (경쇄 CDR3) 영역을 함유하는 항원-결합 영역을 함유할 수 있고; 항원-결합 영역은 SEQ ID NO: 13 또는 15 의 아미노산 서열을 갖는 L-CDR1 (경쇄 CDR1) 영역을 추가로 포함할 수 있고; 항원-결합 영역은 SEQ ID NO: 14 또는 16 의 아미노산 서열을 갖는 L-CDR2 (경쇄 CDR2) 영역을 또한 함유할 수 있다.

본원에서 기술된 항체 (및 그의 기능적 조각) 는 MST1R 의 에피토프에 대해 특이적인 항원-결합 영역을 함유할 수 있고, 상기 에피토프는 SEQ ID NO: 17 의 아미노산 서열을 갖는 아미노산의 하나 이상의 아미노산 잔기를 함유한다. 특정 항체의 경우 에피토프는 선형일 수 있고, 한편 다른 항체의 경우 에피토프는 입체형태 (즉, 불연속적) 일 수 있다. 이들 성질 중 하나 이상을 갖는 항체 또는 그의 기능적 조각은 SEQ ID NO: 1 또는 4 의 아미노산 서열을 갖는 H-CDR3 영역을 함유하는 항원-결합 영역을 함유할 수 있고; 항원-결합 영역은 SEQ ID NO: 2 또는 5 의 아미노산 서열을 갖는 H-CDR2 영역을 추가로 포함할 수 있고; 항원-결합 영역은 SEQ ID NO: 3 또는 6 의 아미노산 서열을 갖는 H-CDR1 영역을 또한 함유할 수 있다. 본 발명의 그러한 MST1R-특이적 항체는 SEQ ID NO: 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 의 아미노산 서열을 갖는 L-CDR3 영역을 함유하는 항원-결합 영역을 함유할 수 있고; 항원-결합 영역은 SEQ ID NO: 13 또는 15 로 제시되는 L-CDR1 영역을 추가로 포함할 수 있고; 항원-결합 영역은 SEQ ID NO: 14 또는 16 의 아미노산 서열을 갖는 L-CDR2 영역을 또한 함유할 수 있다.

본원에서 개시된 서열의 펩티드 변이체가 또한 본 개시의 다양한 구현예에 포괄된다. 따라서, 구현예들은 SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 의 아미노산 서열을 갖는 CDR 영역과 CDR 영역에서 60 퍼센트 이상의 서열 일치성을 갖고/거나; SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 의 아미노산 서열을 갖는 CDR 영역과 CDR 영역에서 80 퍼센트 이상의 서열 상동성을 갖는 중쇄 아미노산 서열을 갖는 항-MST1R 항체를 포함한다. SEQ ID NO: 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16 의 아미노산 서열을 갖는 CDR 영역과 CDR 영역에서 60 퍼센트 이상의 서열 일치성을 갖고/거나; SEQ ID NO: 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16 의 아미노산 서열을 갖는 CDR 영역과 CDR 영역에서 80 퍼센트 이상의 서열 상동성을 갖는 경쇄 아미노산 서열을 갖는 항-MST1R 항체가 추가로 포함된다.

예를 들어, 본원에서 개시된 항체는 IgG (예, IgG₁) 일 수 있고, 한편 항체 조각은 Fab 또는 scFv 일 수 있다. 본 발명의 항체 조각은 따라서 본원에서 기술된 하나 이상의 방식으로 행동하는 항원-결합 영역일 수 있거나 이를 함유할 수 있다.

또다른 구현예는 또한 MST1R 의 에피토프에 대해 특이적인 인간 항체 또는 그의 기능적 조각의 항원-결합 영역을 각각 인코딩할 수 있는 단리된 핵산 서열에 관한 것이다. 그러한 핵산 서열은 항체의 가변 중쇄를 인코딩하고, SEQ ID NO: 18, 20 또는 높은 엄격성 조건 하에 SEQ ID NO: 18 또는 20 의 상보성 가닥에 혼성화하는 핵산 서열로 이루어지는 군으로부터 선택되는 서열을 포함할 수 있다. 핵산은 단리된 항체 또는 그의 기능적 조각의 가변 경쇄를 인코딩할 수 있고, SEQ ID NO: 22, 24, 26, 28, 30, 32, 또는 높은 엄격성 조건 하에 SEQ ID NO: 22, 24, 26, 28, 30 또는 32 의 상보성 가닥에 혼성화하는 핵산 서열로 이루어지는 군으로부터 선택되는 서열을 함유할 수 있다.

본원에서 기술된 핵산은 재조합적 생산에 적합하다. 따라서, 본원에서 개시된 핵산 서열을 함유하는 벡터 및 숙주 세포가 또한 추가의 구현예이다.

본원에서 기술된 조성물은 치료적 또는 예방적 용도로 사용될 수 있다. 이들 구현예는 그러므로 본 발명의 항체 (또는 기능적 항체 조각) 및 그의 제약적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 함유하는 제약 조성물을 포함한다. 관련된 양상에서, 또다른 구현예는 MST1R 또는 MST1R 발현 세포의 원하지 않는 존재와 연관되는 장애 또는 상태를 치료하는 방법을 포함한다. 그러한 방법은 본원에서 기술된 또는 고찰된 본 발명의 항체를 함유하는 유효량의 제약 조성물을 그것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.

또다른 구현예는, 선형 또는 입체형태인, MST1R 의 단리된 에피토프, 및 항체 또는 그의 기능적 조각의 단리를 위한 그의 용도에 관한 것이며, 상기 항체 또는 조각은 상기 에피토프에 대해 특이적인 항원-결합 영역을 포함한다. 이와 관련하여, 입체형태적 에피토프는 SEQ ID NO: 17 내의 하나 이상의 아미노산 잔기를 함유할 수 있다. MST1R 의 에피토프는, 예를 들어, MST1R 의 상기 에피토프를 항체 라이브러리와 접촉시키는 단계 및 항체(들) 또는 그의 기능적 조각(들)을 단리하는 단계를 포함하는, 항체 또는 그의 기능적 조각 (항체 또는 항체 조각은 각각 그러한 에피토프에 대해 특이적인 항원-결합 영역을 포함함) 의 단리에 사용될 수 있다.

또다른 구현예에서, 본 개시는 SEQ ID NO: 17 내의 아미노산 서열로 본질적으로 이루어지는, MST1R 의 단리된 에피토프를 제공한다. 본원에서 사용되는 그러한 에피토프는 상기 아미노산 서열 중 하나 뿐만 아니라, 부가적 특색이 에피토프의 기초적 및 신규한 특징에 물질적으로 영향을 미치지 않는다면, 부가적 특색으로 본질적으로 이루어진다.

본 개시는 또한 하기를 포함하는 키트에 관한 것이다 : (i) SEQ ID NO: 17 내의 아미노산 서열의 하나 이상의 아미노산 잔기를 포함하는 MST1R 의 단리된 에피토프; (ii) 항체 라이브러리; 및 (iii) 항체 라이브러리를 상기 에피토프에 특이적으로 결합하는 상기 라이브러리의 하나 이상의 일원을 단리하는데 사용하기 위한 지침.

(상세한 설명)

본 개시는 MST1R 에 대해 특이적이거나 MST1R 에 대한 높은 친화성을 갖고 대상에게 치료적 유익을 전달할 수 있는 신규한 항체의 발견에 기초한다. 본원에서 개시된 인간 또는 인간화될 수 있는 항체는 본원에서 더욱 상세히 기술된 많은 상황에서 사용될 수 있다.

"인간" 항체 또는 기능적 인간 항체 조각은 본원에서 키메라가 아니고 (예, "인간화" 되지 않고) 비인간 종으로부터가 아닌 (전체적으로 또는 부분적으로) 것으로서 정의된다. 인간 항체 또는 기능적 항체 조각은 인간으로부터 유래할 수 있거나 또는 합성 인간 항체일 수 있다. 본원에서 "합성 인간 항체" 는 알려진 인간 항체 서열의 분석에 기초하는 합성 서열로부터, 전체적으로 또는 부분적으로, 인실리코 (in silico) 유래된 서열을 갖는 항체로서 정의된다. 인간 항체 서열 또는 그의 조각의 인실리코 디자인은, 예를 들어, 인간 항체 또는 항체 조각 서열의 데이타베이스를 분석하고 그로부터 수득된 데이타를 이용하여 폴리펩티드 서열을 고안함으로써 달성될 수 있다. 인간 항체 또는 기능적 항체 조각의 또다른 예는 인간 기원의 항체 서열의 라이브러리로부터 단리되는 핵산에 의해 인코딩되는 것이다 (즉, 그러한 라이브러리는 인간 자연 공급원으로부터 취해진 항체에 기초함).

"인간화된 항체" 또는 기능적 인간화된 항체 조각은 본원에서 (i) 비인간 공급원 (예, 이종 면역계를 보유하는 트랜스제닉 마우스) 으로부터 유래하고, 항체가 인간 생시계열 서열에 기초하는 것; 또는 (ii) 가변 도메인이 비인간 기원으로부터 유래하고 불변 도메인이 인간 기원으로부터 유래하는 키메라인 것 또는 (iii) 가변 도메인의 CDR 이 비인간 기원으로부터이고, 한편 가변 도메인의 하나 이상의 골격이 인간 기원이고 불변 도메인이 (만약에 있다면) 인간 기원인, 상보성 결정 영역 (CDR)-이식된 것으로서 정의된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 결합 특이성이 절대적이지 않으나 상대적 성질이므로 항체가 항원과 하나 이상의 참조 항원(들)을 구별할 수 있는 경우, 항체는 항원 (본원에서, MST1R) "에 특이적으로 결합하거나", "에 대해 특이적이거나" 또는 "을 특이적으로 인식한다". 그것의 가장 일반적 형태로 (그리고 정의된 참조가 언급되지 않는 경우), "특이적 결합" 은 항체가 관심의 항원과 무관련 항원을 구별하는 능력 (예를 들어, 하기 방법 중 하나에 따라 측정됨) 을 언급한다. 그러한 방법은, 이에 제한되는 것은 아니나, 웨스턴 블롯, ELISA-, RIA-, ECL-, IRMA-시험 및 펩티드 스캔을 포함한다. 예를 들어, 표준 ELISA 검정이 수행될 수 있다. 점수매김 (scoring) 은 표준 발색 (예 호오스래디시 퍼옥시드가 있는 2 차 항체 및 과산화수소가 있는 테트라메틸 벤지딘) 에 의해 수행될 수 있다. 특정 웰에서의 반응은 예를 들어 450 ㎚ 에서의 광학적 밀도에 의해 점수매겨진다. 전형적 배경 (=음성 반응) 은 0.1 OD 일 수 있고; 전형적 양성 반응은 1 OD 일 수 있다. 이는 양성/음성 차이가 10 배 초과일 수 있음을 의미한다. 전형적으로는, 결합 특이성의 측정은 단일 참조 항원이 아니라, 약 3 내지 5 개의 무관련 항원들, 예컨대 분유, BSA, 트랜스페린 등의 세트를 사용함으로써 수행된다.

그러나, "특이적 결합" 은 또한 표적 항원과 참조 점으로서 사용되는 하나 이상의 밀접하게 관련되는 항원(들) 사이를, 예를 들어 표적 MST1R 및 표적 세마포린 사이를 구별하는 항체의 능력을 언급할 수 있다. 또한, "특이적 결합" 은 항체가 그것의 표적 항원의 상이한 부분들, 예를 들어 MST1R 의 상이한 도메인 또는 영역, 예컨대 표적 MST1R 의 N-말단 또는 C-말단 영역 내의 에피토프 사이, 또는 표적　MST1R 의 하나 이상의 핵심 아미노산 잔기 또는 아미노산 잔기의 스트레치 사이를 구별하는 능력과 관련될 수 있다.

또한, 본원에서 사용되는 바와 같은, "면역글로불린" (Ig) 은 본원에서 클래스 IgG, IgM, IgE, IgA, 또는 IgD (또는 그의 임의의 서브클래스) 에 속하는 단백질로서 정의되며, 모든 종래에 알려진 항체 및 그의 기능적 조각을 포함한다. 항체/면역글로불린의 "기능적 조각" 은 본원에서 항원-결합 영역을 보유하는 항체/면역글로불린의 조각 (예, IgG 의 가변 영역) 으로서 정의된다. 항체의 "항원-결합 영역" 은 전형적으로는 항체의 하나 이상의 과가변 영역(들), 즉, CDR-1, -2, 및/또는 -3 영역에서 발견되고; 그러나, 가변 "골격" 영역은 또한, 예컨대 CDR 에 대한 스캐폴드를 제공함으로써, 항원 결합에 있어서 중요한 역할을 할 수 있다. 다양한 구현예에서, "항원-결합 영역" 은 적어도 가변 경쇄 (VL) 의 아미노산 잔기 4 내지 103 및 가변 중쇄 (VH) 의 5 내지 109, VL 의 아미노산 잔기 3 내지 107 및 VH 의 4 내지 111 을 포함하고, 완전한 VL 및 VH 사슬이다 (VL 의 아미노산 위치 1 내지 109 및 VH 의 1 내지 113; WO 97/08320 에 따라 번호매김). 본원에서 기술된 구현예에 사용되는 면역글로불린의 예시적 클래스는 IgG 이다. 본 발명의 "기능적 조각" 은 F(ab')₂ 조각, Fab 조각 및 scFv 의 도메인을 포함한다. F(ab')₂ 또는 Fab 는 CH1 과 CL 도메인 사이에 발생하는 분자간 디설피드 상호작용을 최소화하거나 완전히 제거하도록 조작될 수 있다.

본원에서 기술된 항체는 합성적으로 창조되는 핵산에 의해 인코딩되고 인실리코 디자인된 아미노산 서열에 기초하는 재조합 항체 라이브러리로부터 유래할 수 있다. 항체 서열의 인실리코 디자인은, 예를 들어, 인간 서열의 데이타베이스를 분석하고 그로부터 수득되는 데이타를 이용하여 폴리펩티드 서열을 고안함으로써 달성된다. 인실리코-창조된 서열을 디자인하고 수득하는 방법은, 예를 들어, Knappik et al., J. Mol. Biol. 296: 57-86, 2000; Krebs et al., J. Immunol. Methods. 254:67-84, 2001; 및 Knappik et al. 에게 부여된 미국 특허 번호 6,300,064 에 기술되어 있고, 이들은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

(본원에서 기술된 항체)

본 개시 전체를 통해, 하기 대표적 항체가 참조된다: "항체 번호" 또는 "LACS" 또는 "MOR" X. MOR X 는 SEQ ID NO: 18 또는 20 (DNA)/SEQ ID NO: 19 또는 21 (단백질) 에 상응하는 가변 중 영역 및 SEQ ID NO: 22, 24, 26, 28, 30 및 32 (DNA)/SEQ ID NO: 23, 25, 27, 29, 31 및 33 (단백질) 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 가변 경 영역을 갖는 항체를 나타낸다.

하나의 예에서, 본 개시는 SEQ ID NO: 18 (DNA)/SEQ ID: NO: 19 (단백질) 에 상응하는 가변 중 영역 및 SEQ ID NO: 22 (DNA)/SEQ ID NO: 23 (단백질) 에 상응하는 가변 경쇄를 갖는 항체를 제공한다.

하나의 예에서, 본 개시는 SEQ ID NO: 20 (DNA)/SEQ ID: NO: 21 (단백질) 에 상응하는 가변 중 영역 및 SEQ ID NO: 24 (DNA)/SEQ ID NO: 25 (단백질) 에 상응하는 가변 경쇄를 갖는 항체를 제공한다.

하나의 예에서, 본 개시는 SEQ ID NO: 18 (DNA)/SEQ ID: NO: 19 (단백질) 에 상응하는 가변 중 영역 및 SEQ ID NO: 26 (DNA)/SEQ ID NO: 27 (단백질) 에 상응하는 가변 경쇄를 갖는 항체를 제공한다.

하나의 예에서, 본 개시는 SEQ ID NO: 18 (DNA)/SEQ ID: NO: 19 (단백질) 에 상응하는 가변 중 영역 및 SEQ ID NO: 28 (DNA)/SEQ ID NO: 29 (단백질) 에 상응하는 가변 경쇄를 갖는 항체를 제공한다.

하나의 예에서, 본 개시는 SEQ ID NO: 18 (DNA)/SEQ ID: NO: 19 (단백질) 에 상응하는 가변 중 영역 및 SEQ ID NO: 30 (DNA)/SEQ ID NO: 31 (단백질) 에 상응하는 가변 경쇄를 갖는 항체를 제공한다.

하나의 예에서, 본 개시는 SEQ ID NO: 18 (DNA)/SEQ ID: NO: 19 (단백질) 에 상응하는 가변 중 영역 및 SEQ ID NO: 32 (DNA)/SEQ ID NO: 33 (단백질) 에 상응하는 가변 경쇄를 갖는 항체를 제공한다.

또다른 양상에서, 본 개시는 하기 항체를 제공한다.

하나의 예에서, 본 개시는 SEQ ID NO: 1 또는 4 의 아미노산 서열을 갖는 H-CDR3 (중쇄 CDR3) 영역을 함유하는 항원-결합 영역을 함유하는 항체를 제공하고; 항원-결합 영역은 SEQ ID NO: 2 또는 5 의 아미노산 서열을 갖는 H-CDR2 (중쇄 CDR2) 영역을 추가로 포함할 수 있고; 항원-결합 영역은 SEQ ID NO: 3 또는 6 의 아미노산 서열을 갖는 H-CDR1 (중쇄 CDR1) 영역을 또한 함유할 수 있다. 그러한 그의 항체는 SEQ ID NO: 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 의 아미노산 서열을 갖는 L-CDR3 (경쇄 CDR3) 영역을 함유하는 항원-결합 영역을 함유할 수 있고; 항원-결합 영역은 SEQ ID NO: 13 또는 15 의 아미노산 서열을 갖는 L-CDR1 (경쇄 CDR1) 영역을 추가로 포함할 수 있고; 항원-결합 영역은 SEQ ID NO: 14 또는 16 의 아미노산 서열을 갖는 L-CDR2 (경쇄 CDR2) 영역을 또한 함유할 수 있다.

본 개시는 또한 하기를 함유하는 항원-결합 영역을 함유하는 항체를 제공한다: (i) SEQ ID NO: 1 의 아미노산 서열을 갖는 H-CDR3 영역, SEQ ID NO: 2 의 아미노산 서열을 갖는 H-CDR2 영역 및 SEQ ID NO: 3 의 아미노산 서열을 갖는 H-CDR1 영역, (ii) SEQ ID NO: 4 의 아미노산 서열을 갖는 H-CDR3 영역, SEQ ID NO: 5 의 아미노산 서열을 갖는 H-CDR2 영역 및 SEQ ID NO: 6 의 아미노산 서열을 갖는 H-CDR1 영역.

하나의 구현예는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항원-결합 영역을 함유하는 항체를 또한 제공한다: (i) SEQ ID NO: 7 의 아미노산 서열을 갖는 L-CDR3 영역, SEQ ID NO: 13 의 아미노산 서열을 갖는 L-CDR1 영역 및 SEQ ID NO: 14 의 아미노산 서열을 갖는 L-CDR2 영역, (ii) SEQ ID NO: 8 의 아미노산 서열을 갖는 L-CDR3 영역, SEQ ID NO: 15 의 아미노산 서열을 갖는 L-CDR1 영역 및 SEQ ID NO: 16 의 아미노산 서열을 갖는 L-CDR2 영역, (iii) SEQ ID NO: 9 의 아미노산 서열을 갖는 L-CDR3 영역, SEQ ID NO: 13 의 아미노산 서열을 갖는 L-CDR1 영역 및 SEQ ID NO: 14 의 아미노산 서열을 갖는 L-CDR2 영역, (iv) SEQ ID NO: 10 의 아미노산 서열을 갖는 L-CDR3 영역, SEQ ID NO: 13 의 아미노산 서열을 갖는 L-CDR1 영역 및 SEQ ID NO: 14 의 아미노산 서열을 갖는 L-CDR2 영역, (v) SEQ ID NO: 11 의 아미노산 서열을 갖는 L-CDR3 영역, SEQ ID NO: 13 의 아미노산 서열을 갖는 L-CDR1 영역 및 SEQ ID NO: 14 의 아미노산 서열을 갖는 L-CDR2 영역, 또는 (vi) SEQ ID NO: 12 의 아미노산 서열을 갖는 L-CDR3 영역, SEQ ID NO: 13 의 아미노산 서열을 갖는 L-CDR1 영역 및 SEQ ID NO: 14 의 아미노산 서열을 갖는 L-CDR2 영역.

또다른 구현예는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항원-결합 영역을 함유하는 항체를 제공한다: (i) SEQ ID NO: 1 의 아미노산 서열을 갖는 H-CDR3 영역, SEQ ID NO: 2 의 아미노산 서열을 갖는 H-CDR2 영역, SEQ ID NO: 3 의 아미노산 서열을 갖는 H-CDR1 영역, SEQ ID NO: 7 의 아미노산 서열을 갖는 L-CDR3 영역, SEQ ID NO: 13 의 아미노산 서열을 갖는 L-CDR1 영역 및 SEQ ID NO: 14 의 아미노산 서열을 갖는 L-CDR2 영역, (ii) SEQ ID NO: 4 의 아미노산 서열을 갖는 H-CDR3 영역, SEQ ID NO: 5 의 아미노산 서열을 갖는 H-CDR2 영역, SEQ ID NO: 6 의 아미노산 서열을 갖는 H-CDR1 영역, SEQ ID NO: 8 의 아미노산 서열을 갖는 L-CDR3 영역, SEQ ID NO: 15 의 아미노산 서열을 갖는 L-CDR1 영역 및 SEQ ID NO: 16 의 아미노산 서열을 갖는 L-CDR2 영역, (iii) SEQ ID NO: 1 의 아미노산 서열을 갖는 H-CDR3 영역, SEQ ID NO: 2 의 아미노산 서열을 갖는 H-CDR2 영역, SEQ ID NO: 3 의 아미노산 서열을 갖는 H-CDR1 영역, SEQ ID NO: 9 의 아미노산 서열을 갖는 L-CDR3 영역, SEQ ID NO: 13 의 아미노산 서열을 갖는 L-CDR1 영역 및 SEQ ID NO: 14 의 아미노산 서열을 갖는 L-CDR2 영역, (iv) SEQ ID NO: 1 의 아미노산 서열을 갖는 H-CDR3 영역, SEQ ID NO: 2 의 아미노산 서열을 갖는 H-CDR2 영역, SEQ ID NO: 3 의 아미노산 서열을 갖는 H-CDR1 영역, SEQ ID NO: 10 의 아미노산 서열을 갖는 L-CDR3 영역, SEQ ID NO: 13 의 아미노산 서열을 갖는 L-CDR1 영역 및 SEQ ID NO: 14 의 아미노산 서열을 갖는 L-CDR2 영역, (v) SEQ ID NO: 1 의 아미노산 서열을 갖는 H-CDR3 영역, SEQ ID NO: 2 의 아미노산 서열을 갖는 H-CDR2 영역, SEQ ID NO: 3 의 아미노산 서열을 갖는 H-CDR1 영역, SEQ ID NO: 11 의 아미노산 서열을 갖는 L-CDR3 영역, SEQ ID NO: 13 의 아미노산 서열을 갖는 L-CDR1 영역 및 SEQ ID NO: 14 의 아미노산 서열을 갖는 L-CDR2 영역, 및 (vi) SEQ ID NO: 1 의 아미노산 서열을 갖는 H-CDR3 영역, SEQ ID NO: 2 의 아미노산 서열을 갖는 H-CDR2 영역, SEQ ID NO: 3 의 아미노산 서열을 갖는 H-CDR1 영역, SEQ ID NO: 12 의 아미노산 서열을 갖는 L-CDR3 영역, SEQ ID NO: 13 의 아미노산 서열을 갖는 L-CDR1 영역 및 SEQ ID NO: 14 의 아미노산 서열을 갖는 L-CDR2 영역.

또다른 양상에서, 본 개시는 하기 항체를 제공한다.

하나의 구현예는 하기를 포함하는 항체를 또한 제공한다: (i) SEQ ID NO: 49 또는 51 의 아미노산 서열을 갖는 중쇄; 및 (ii) SEQ ID NO: 53, 55, 57, 59, 61 및 63 으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 경쇄.

또다른 구현예는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체를 제공한다: (i) SEQ ID NO: 49 의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 SEQ ID NO: 53 의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 ("MOR07919" 로 명명됨), (ii) SEQ ID NO: 51 의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 SEQ ID NO: 55 의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 ("MOR07692" 로 명명됨), (iii) SEQ ID NO: 51 의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 SEQ ID NO: 57 의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 ("MOR07923" 로 명명됨), (iv) SEQ ID NO: 51 의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 SEQ ID NO: 59 의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 ("MOR07924" 로 명명됨), (v) SEQ ID NO: 51 의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 SEQ ID NO: 61 의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 ("MOR07925" 로 명명됨), (vi) SEQ ID NO: 51 의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 SEQ ID NO: 63 의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 ("MOR07926" 로 명명됨).

하나의 양상에서, 본 개시는 SEQ ID NO: 17 의 아미노산 서열을 갖는, 표적 MST1R 의 하나 이상의 영역에 특이적으로 결합할 수 있거나 그에 대한 높은 친화성을 갖는 항원-결합 영역을 갖는 항체를 제공한다. 항체는 친화성 측정값이 K_D 로서 100 nM 이상 (Fab 조각의 1가 친화성) 인 경우 항원에 대해 "높은 친화성" 을 갖는다고 표현된다. 본원에서 기술된 항체 또는 항원-결합 영역은, 예를 들어, MST1R 에 약 100 nM 미만, 약 60 nM 미만, 또는 약 30 nM 미만의 친화성으로 결합할 수 있다. 추가의 구현예는 MST1R 에 약 10 nM 미만 또는 약 3 nM 미만의 친화성으로 결합하는 항체를 포함한다. 특히, SEQ ID NO: 17 아미노산 서열을 갖는, MST1R 의 부분적 펩티드에 대해 특이적인 항원-결합 영역을 포함하는 단리된 인간 또는 인간화된 항체 또는 그의 기능적 조각은, MST1R 의 부분적 펩티드에 대한 친화성이 표면 플라스몬 공명에 의해 측정되는 경우 K_D 로서 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 1 nM 미만, 약 0.5 nM 미만 또는 약 0.1 nM 미만이다. 한편, MST1R 의 부분적 펩티드에 대한 친화성은 용액 평형 적정에 의해 측정되는 경우 K_D 로서 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 1 nM 미만, 약 0.5 nM 미만 또는 0.1 nM 미만이다. 예를 들어, 본원에서 기술된 항체의 MST1R 에 대한 친화성은 약 0.98 nM 또는 0.02 nM (Fab 조각의 1가 친화성) 일 수 있다.

표 1 은 표면 플라스몬 공명 (Biacore) 및 용액 평형 적정 (SET) 에 의해 측정되는, 본원에서 개시된 대표적 항체의 친화성의 요약을 제공한다:

항체 친화성
항체 (Fab)	BIACORE (Fab) K_D [nM]	SET (Fab) K_D [nM]
MOR07692	0.80	0.25
MOR07919	0.98	0.27
MOR07923	0.07	0.02
MOR07924	0.20	0.03
MOR07925	0.02	0.01
MOR07926	0.13	0.04

표 1 과 관련하여, MOR X 항체의 친화성은 고정화된 재조합 인간 MST1R 에 대해 표면 플라스몬 공명 (Biacore) 에 의해 측정되었다. Biacore 연구가 직접 고정화된 항체에 대해 수행되었다. MORs X 의 Fab 포맷은 고정화된 MST1R 단백질에 대해 약 0.02 내지 0.98 nM 의 1가 친화성을 나타내고, Fab MOR07925 가 가장 높은 친화성을 나타내고, 그 다음이 Fabs MOR07923 및 MOR07926 이다. 또한, SET 연구에서 MORs X 의 Fab 포맷은 약 0.01 내지 0.27 nM 의 친화성 범위를 나타내고, Fab MOR07925 가 가장 높은 친화성을 나타내고, 그 다음이 Fabs MOR07923 및 MOR07924 이다.

본원에서 기술된 항체의 또다른 특색은 MST1R 의 N-말단 영역 내의 구역에 대한 그의 특이성이다. 예를 들어, 본원에서 개시된 MOR X 는 MST1R 의 N-말단 영역에 특이적으로 결합할 수 있다.

본원에서 기술된 바와 같은 항체가 결합하는 에피토프의 유형은 선형 (즉, 아미노산의 하나의 연속 스트레치) 또는 입체형태 (즉, 아미노산의 다중 스트레치) 일 수 있다. 특정 항체의 에피토프가 선형 또는 입체형태인지 여부를 결정하기 위해, 당업자는 MST1R 의 상이한 도메인을 포괄하는 중복되는 펩티드들 (예, 11 개 아미노산의 중복이 있는 13-머 펩티드들) 에 대한 항체의 결합을 분석할 수 있다. ELISA 분석은 SEQ ID NO: 17 의 아미노산 서열을 갖는, 재조합 MST1R 부분적 펩티드를 사용하여 수행되었다. MOR X 는 동일한 재조합 MST1R 단백질의 변성된 형태를 탐지하기 위한 면역블롯 분석에 적용가능하지 않으므로, MOR X 는 SEQ ID NO: 17 의 아미노산 잔기 내의 입체형태적 에피토프를 가져야 한다.

본원에서 개시된 항체는 인간 및 하나 이상의 다른 종들 (예를 들어, 원숭이 또는 마우스일 수 있음) 과 종 교차-반응성이다. 적어도 사이노몰구스 (cynomolgus) 원숭이와 교차 반응성인 항체는, 예를 들어, 동일한 항체로 다수의 종에서 생체내 연구를 수행할 목적으로, 알려진 항-표적 MST1R 항체보다 더 큰 유연성 및 이익을 제공할 수 있다.

하나의 구현예에서, 기술된 항체는 MST1R 에 결합할 수 있을 뿐만 아니라, MST1R 의 활성화를 저해할 수 있다. 수용체의 저해는 수용체의 고유한 키나제 활성의 억제를 초래하고, 신호 전달을 하향 조절한다. 그러한 하향 조절은 예를 들어 MST1R 에 대한 리간드 결합을 제한하거나, MST1R 의 입체형태를 변화시키거나, 또는 MST1R 을 내재화시킴으로써 발생할 수 있다. 더욱 구체적으로는, 본원에서 개시된 항체는 항체-효과기 작용을 통해 MST1R 에 의한 그것의 치료적 효과를 매개할 수 있다.

또다른 구현예는 본원에서 기술된 항체에 의한 MST1R 의 리간드-의존적 MST1R 인산화 활성의 저해에 관한 것이다. MSP-의존적 MST1R 신호 전달 검정 시스템 예컨대 "Elk1 루시퍼라제 검정" 에서, 개시된 항체 IC50 값은 100 ng/㎖ 이상, 50 ng/㎖ 이상, 20 ng/㎖ 이상, 10 ng /㎖ 이상 또는 5 ng/㎖ 이상이다.

본원에서 기술된 또다른 항체는 리간드-독립적 MST1R 활성화를 또한 저해한다.

본원에서 개시된 추가의 항체는 MST1R 리간드 MSP 에 반응하여 ERK 인산화를 또한 저해한다.

본원에서 기술된 또다른 항체는 MST1R 을 발현하는 종양 세포의 MSP-촉진되는 증식을 또한 억제한다.

(펩티드 변이체)

본 개시 전체에 걸쳐 기술된 항체는 본원에서 제공된 특정 펩티드 서열에 제한되지 않는다. 오히려, 이들 폴리펩티드의 변이체가 또한 포함된다. 본 개시물 및 종래의 입수가능한 기술 및 참조와 관련하여, 당업자는 본원에서 개시된 항체의 기능적 변이체를 제조, 시험 및 이용할 수 있을 것이고, 한편 MST1R 의 리간드-의존적 및/또는 -독립적 활성화를 억제하는 이들 변이체의 능력을 평가하는 것은 본 발명의 범주에 속한다.

변이체는, 예를 들어, 본원에서 개시된 펩티드 서열에 대하여, 하나 이상의 변경된 상보성 결정 영역 (CDR) (과-가변) 및/또는 골격 (FR) (가변) 도메인/위치를 갖는 항체를 포함할 수 있다. 이러한 개념을 더 잘 설명하기 위해, 이하에거 항체 구조를 간략히 기술한다.

항체는 각각 하나의 (경쇄) 또는 3 개의 (중쇄) 불변 도메인 및 가변 영역 (VL, VH) 을 함유하는 2 개의 펩티드 사슬로 구성되며, 후자는 각각의 경우 4 개의 FR 영역 및 3 개의 사이공간의 CDR 로 구성된다. 항원-결합 자리는 하나 이상의 CDR 에 의해 형성되나, FR 영역은 CDR 에 대한 구조적 골격을 제공하므로, 항원 결합에서 중요한 역할을 한다. CDR 또는 FR 영역 내의 하나 이상의 아미노산 잔기를 변경함으로써, 당업자는 돌연변이된 또는 다양화된 항체 서열을 일상적으로 생성할 수 있고, 이는 항체에 대하여 예를 들어 신규한 또는 개선된 특성에 대해 스크리닝될 수 있다.

도 1　(VH) 및 도 2　(VL) 는 본원에서 개시된 특정 항체에 대한 CDR 및 FR 영역 (Kabat 정의에 따름) 을 기술하고, 제시된 위치에서의 아미노산을 서로 그리고 상응하는 HuCAL "마스터 유전자" 서열과 비교한다 (미국 특허 번호 6,300,064 에 기술됨).

당업자는 도 1 및 도 2 의 데이타를 사용하여 본원에서 개시된 구현예의 범주 내에 있는 펩티드 변이체를 디자인할 수 있다. 하나의 구현예에서, 변이체는 하나 이상의 CDR 영역 내의 아미노산을 변화시킴으로써 구축되고; 변이체는 하나 이상의 변경된 골격 영역을 또한 가질 수 있다. 신규한 항체 상호간의 비교와 관련하여, 변화될 수 있는 후보 잔기는 MORs X 의 가변 경쇄의 잔기 및 가변 중쇄의 잔기를 포함한다. 변경은 또한 골격 영역에서 만들어질 수 있다. 예를 들어, 펩티드 FR 도메인은 생식계열 서열에 비해 잔기에 편차가 존재하도록 변결될 수 있다.

상응하는 공통 또는 "마스터 유전자" 서열에 대한 신규한 항체의 비교와 관련하여, 변화될 수 있는 후보 잔기는 MOR X 의 가변 경쇄의 잔기, 예컨대 VLλ3 의 잔기를 포함하고, MOR X 의 가변 중쇄의 잔기, 예컨대 VH3 의 잔기를 포함한다. 대안적으로는, 당업자는, 예를 들어, Knappik et al. (J. Mol. Biol. 296, 57-86, 2000) 및 Knappik et al. 에게 부여된 미국 특허 번호 6,300,064 에 기술된 절차를 사용하여, 본원에서 개시된 아미노산 서열을 동일한 클래스의 그러한 항체의 알려진 서열에 비교함으로써 동일한 분석을 수행할 수 있었다.

게다가, 변이체는 하나의 MOR X 를 최적화를 위한 시작 점으로서 사용함으로써 MOR X 서열 내 하나 이상의 아미노산 잔기, 바람직하게는 하나 이상의 CDR 내 아미노산 잔기를 다양화함으로써, 그리고 수득된 항체 변이체의 집합을 개선된 특성을 갖는 변이체에 대해 스크리닝함으로써 수득될 수 있다. VL 의 CDR-3, VH 의 CDR-3, VL 의 CDR-1 및/또는 VH 의 CDR-2 내의 하나 이상의 아미노산 잔기의 다양화는 트리뉴클레오티드 돌연변이유발 (TRIM) 기술을 사용하여 DNA 분자의 집합을 합성함으로써 달성될 수 있다 (Virnekas, B., Ge, L., Pluckthun, A., Schneider, K.C., Wellnhofer, G., 및 MORoney S.E. (1994) "Trinucleotide phosphoramidites: ideal reagents for the synthesis of mixed oligonucleotides for random mutagenesis." Nucl. Acids Res. 22, 5600.).

(보존성 아미노산 변이체)

본원에서 기술된 항체 펩티드 서열의 전체 분자 구조를 보존하는 폴리펩티드 변이체가 만들어질 수 있다. 개별 아미노산의 특성을 고려하여, 일부 합리적 치환이 당업자에 의해 인식될 것이다. 아미노산 치환, 즉, "보존성 지환" 은, 예를 들어, 연루되는 잔기의 극성, 전하, 용해도, 소수성, 친수성, 및/또는 양친매성 성질에서의 유사성에 기초하여 만들어질 수 있다.

예를 들어, (a) 비극성 (소수성) 아미노산은 알라닌, 류신, 이소류신, 발린, 프롤린, 페닐알라닌, 트립토판, 및 메티오닌을 포함하고; (b) 극성 중성 아미노산은 글라이신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라긴, 및 글루타민을 포함하고; (c) 양성적으로 하전된 (염기성) 아미노산은 아르기닌, 라이신, 및 히스티딘을 포함하고; (d) 음성적으로 하전된 (산성) 아미노산은 아스파르트산 및 글루탐산을 포함한다. 치환은 전형적으로는 군 (a)-(d) 내에서 만들어질 수 있다. 또한, 글라이신 및 프롤린은 α-나선을 파괴하는 그들의 능력에 기초하여 서로 치환될 수 있다. 유사하게는, 특정 아미노산, 예컨대 알라닌, 시스테인, 류신, 메티오닌, 글루탐산, 글루타민, 히스티딘 및 라이신은 α-나선에서 더욱 흔히 발견되고, 한편 발린, 이소류신, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판 및 트레오닌은 β-병풍 구조에서 더욱 흔히 발견된다. 글라이신, 세린, 아스파르트산, 아스파라긴, 및 프롤린은 흔히 교대로 발견된다. 일부 바람직한 치환이 하기 군 사이에서 이루어질 수 있다: (i) S 및 T; (ii) P 및 G; 및 (iii) A, V, L 및 I. 알려진 유전적 코드, 및 재조합 및 합성 DNA 기술을 고려하여, 당업자는 보존성 아미노산 변이체를 인코딩하는 DNA 를 용이하게 구축할 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같은, 2 개의 폴리펩티드 서열 사이의 "서열 일치성" 은 서열들 사이에 일치하는 아미노산의 백분율을 나타낸다. "서열 상동성" 은 일치하거나 또는 보존성 아미노산 치환에 해당하는 아미노산의 백분율을 나타낸다. 본 발명의 폴리펩티드 서열은 CDR 영역에서 서열 일치성이 60% 이상, 70% 또는 80% 이상, 90% 이상 또는 95% 이상이다. 포함된 항체는 또한 CDR 영역에서 서열 상동성이 80% 이상, 90% 이상 또는 95% 이상이다.

(DNA 분자)

본 개시는 또한 본원에서 기술된 항체를 인코딩하는 DNA 분자에 관한 것이다. 이들 서열은, 이에 제한되는 것은 아니나, 도 3a, 3b, 및 4a 내지 4f 에 제시된 DNA 분자를 포함한다.

본 개시의 DNA 분자는 본원에서 개시된 서열에 제한되지 않으나, 그의 변이체를 또한 포함한다. 다양한 구현예 내의 DNA 변이체는 혼성화에서의 그들의 물리적 특성을 참조하여 기술될 수 있다. 당업자는 DNA 가, 핵산 혼성화 기술을 사용하여, 그것의 상보체 및, DNA 가 2 중 가닥이므로, 그것의 동등물 또는 상동체를 식별하는데 사용될 수 있음을 인식할 것이다. 혼성화가 100% 미만의 상보성으로 발생할 수 있음이 또한 인식될 것이다. 그러나, 조건을 적당히 선택하여, 혼성화 기술은 DNA 서열 사이를 특정 탐침에 대한 그들의 구조적 관련성에 기초하여 구별하는데 사용될 수 있다. 그러한 조건에 관한 안내에 대해, Sambrook et al., 1989 (Sambrook, J., E.F. Fritsch, and T. Maniatis　 (1989) Molecular Cloning: A laboratory manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, USA) 및 Ausubel et al., 1995 (Ausubel, F.M., R. Brent, R.E. Kingston, D.D. Moore, J.G. Sedman, J.A. Smith, & K. Struhl. eds. (1995). Current Protocols in Molecular Biology. New York: John Wiley and Sons) 참조.

2 개의 폴리뉴클레오티드 서열 사이의 구조적 유사성은 2 개의 서열이 서로 혼성화될 조건의 "엄격성" 의 함수로서 표현될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "엄격성" 은 혼성화를 비선호하는 조건의 정도를 언급한다. 엄격한 조건은 혼성화를 강하게 비선호하고, 가장 구조적으로 관련된 분자들만이 그러한 조건하에서 서로 혼성화할 것이다. 반대로, 비-엄격한 조건은 더 낮은 정도의 구조적 관련성을 보이는 분자의 혼성화를 선호한다. 혼성화 엄격성은 그러므로 2 개의 핵산 서열의 구조적 관계와 직접 연관된다. 하기 관계는 혼성화와 관계성을 연관짓는데 유용한다 (식 중, T_m 은 핵산 두가닥의 용융 온도임):

a. T_m = 69.3 + 0.41(G+C)%

b. 두가닥 DNA 의 T_m 은 짝이 안맞는 염기쌍의 수가 1% 증가할 때마다 1℃ 씩 감소한다.

c. (T_m)_μ2- (T_m)_μ1 = 18.5 log₁₀μ2/μ1

(식 중, μ1 및 μ2 는 2 가지 용액의 이온 강도임).

혼성화 엄격성은 전체적 DNA 농도, 이온 강도, 온도, 탐침 크기 및 수소 결합을 파괴하는 물질의 존재를 비롯한 많은 인자의 함수이다. 혼성화를 촉진하는 인자는 높은 DNA 농도, 높은 이온 강도, 낮은 온도, 더 긴 탐침 크기 및 수소 결합을 파괴하는 물질의 부재를 포함한다. 혼성화는 전형적으로는 2 개의 시기로 수행된다: "결합" 시기 및 "세척" 시기.

첫째로, 결합 시기에, 혼성화를 선호하는 조건 하에 탐침이 표적에 결합된다. 엄격성은 통상 이 시기에서 온도를 변경함으로써 제어된다. 높은 엄격성의 경우, 짧은 (< 20 nt) 올리고뉴클레오티드 탐침이 사용되지 않는 한, 온도는 통상 65℃ 내지 70℃ 이다 대표적 혼성화 용액은 6 × SSC, 0.5% SDS, 5 × Denhardt 의 용액 및 100 ㎍ 의 비특이적 담체 DNA 을 포함한다. 참조, Ausubel et al., section 2.9, supplement 27 (1994). 물론, 상이하지만 기능적으로 동등한 많은 완충 조건이 알려져 있다. 관련성의 정도가 더 낮은 경우, 더 낮은 온도가 선택될 수 있다. 낮은 엄격성 결합 온도는 약 25℃ 내지 40℃ 이다. 중간 엄격성은 약 40℃ 이상 약 65℃ 미만이다. 높은 엄격성은 약 65℃ 이상이다.

둘째로, 과잉 탐침이 세척에 의해 제거된다. 이 시기에 더욱 엄격한 조건이 통상 적용된다. 따라서, 혼성화를 통해 관련성을 측정하는데 이 세척 단계가 가장 중요하다. 세척 용액은 전형적으로는 더 낮은 염 농도를 함유한다. 하나의 예시적 중간 엄격성 용액은 2 × SSC 및 0.1% SDS 를 함유한다. 높은 엄격성 세척 용액은 동등한 (이온 강도에서) 약 0.2 × 미만의 SSC, 바람직한 엄격한 용액은 약 0.1 × SSC 를 함유한다. 다양한 엄격성과 연관되는 온도는 "결합" 에 대해 상기 논의된 바와 동일하다. 세척 용액은 또한 전형적으로는 세척 동안 수회 교체된다. 예를 들어, 전형적인 높은 엄격성 세척 조건은 55℃ 에서 30 분 동안 2 회 및 60℃ 에서 15 분 동안 3 회의 세척을 포함한다.

따라서, 본 개시는 높은 엄격성 결합 및 세척 조건 하에서 도 3a, 3b, 및 4a 내지 4f 에 제시된 분자에 혼성화하는 핵산 분자로서, 본원에서 기술된 바와 같은 특성을 갖는 항체 또는 그의 기능적 조각을 인코딩하는 핵산 분자를 포함한다. 포함되는 분자 (mRNA 관점으로부터) 는 본원에서 기술된 DNA 분자 중 하나와 75% 또는 80% 이상 (바람직하게는 85% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상, 가장 바람직하게는 95% 이상) 의 상동성 또는 서열 일치성을 갖는 것이다. 본 개시의 변이체의 하나의 특정 예에서, SEQ ID NO: 18 또는 20 내의 핵산 위치 7 은 C 로부터 G 로 치환됨으로써, 코돈을 CAA 로부터 GAA 로 변화시킬 수 있다.

(기능적으로 동등한 변이체)

본 발명의 범주 내의 DNA 변이체의 또다른 부류는 그들이 인코딩하는 산물을 참조하여 기술될 수 있다 (참조, 도 3c, 3d, 및 4g 내지 4l 에 열거된 펩티드). 이들 기능적으로 동등한 유전자는 유전적 코드의 축퇴로 인해 도 3c, 3d, 및 4g 내지 4l 에서 발견되는 동일한 펩티드 서열을 인코딩한다는 사실에 의해 특징화된다. 도 3c 의 아미노산 서열은 또한 SEQ ID NO: 19 로서 제시된다. 도 3d 의 아미노산 서열은 또한 SEQ ID: NO:21 로서 제시된다. 도 4g 의 아미노산 서열은 또한 SEQ ID: NO:23 으로서 제시된다. 도 4h 의 아미노산 서열은 또한 SEQ ID: NO:25 로서 제시된다. 도 4i 의 아미노산 서열은 또한 SEQ ID: NO: 27 로서 제시된다. 도 4j 의 아미노산 서열은 또한 SEQ ID: NO: 29 로서 제시된다. 도 4k 의 아미노산 서열은 또한 SEQ ID: NO: 31 로서 제시된다. 도 4l 의 아미노산 서열은 또한 SEQ ID: NO: 33 으로서 제시된다.

본원에서 제공되는 DNA 분자의 변이체는 여러 상이한 방식으로 구축될 수 있다고 인식된다. 예를 들어, 그들은 완전한 합성 DNA 로서 구축될 수 있다. 20 내지 약 150 개 뉴클레오티드 범위의 올리고뉴클레오티드를 효율적으로 합성하는 방법이 널리 이용가능하다. 참조, Ausubel et al., section 2.11, Supplement 21 (1993). 중복 올리고뉴클레오티드가 Khorana et al., J. Mol. Biol. 72:209-217 (1971) 에 의해 처음 보고된 방식으로 합성되고 조립될 수 있다; 또한 참조, Ausubel et al., supra, Section 8.2. 합성 DNA 는 바람직하게는 적당한 벡터 내로의 클로닝을 용이하게 하기 위해 유전자의 5' 및 3' 말단에서 조작된 편리한 제한 자리를 갖도록 디자인된다.

나타낸 바와 같이, 변이체를 생성하는 방법은 본원에서 개시된 DNA 중 하나로 시작한 후 자리-지향적 돌연변이유발을 수행할 것이다. 참조, Ausubel et al., supra , chapter 8, Supplement 37 (1997). 전형적인 방법에서, 표적 DNA 는 단일 가닥 DNA 박테리오파지 비히클 내로 클로닝된다. 단일 가닥 DNA 가 단리되어 원하는 뉴클레오티드 변경(들)을 함유하는 올리고뉴클레오티드와 혼성화된다. 상보성 가닥이 합성되고, 이중 가닥 파지가 숙주 내로 도입된다. 수득된 자손 중 일부는 원하는 돌연변이체를 함유할 것이고, 이는 DNA 서열분석을 사용하여 확인될 수 있다. 또한, 자손 파지가 원하는 돌연변이체일 확률을 증가시키는 다양한 방법이 이용가능하다. 이들 방법은 당업자에게 잘 알려져 있고, 그러한 돌연변이체를 생성하기 위한 키트가 시판 중이다.

(재조합 DNA 구축물 및 발현)

본 개시는 본원에서 기술된 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 재조합 DNA 구축물을 추가로 제공한다. 이들 재조합 구축물은 임의의 개시된 항체를 인코딩하는 DNA 분자가 삽입되는 벡터, 예컨대 플라스미드, 파지미드, 파지 또는 바이러스 벡터와 관련하여 사용된다.

인코딩된 유전자는 Sambrook et al., 1989, 및 Ausubel et al., 1989 에 기술되어 있는 기술에 의해 생산될 수 있다. 대안적으로는, DNA 서열은, 예를 들어, 합성기를 사용하여 화학적으로 합성될 수 있다. 참조, 예를 들어, 그 전문이 본원에 참조로 포함된, Oligonucleotide Synthesis (1984, Gait, ed., IRL Press, Oxford) 에서 기술된 기술. 본 개시의 재조합 구축물은 인코딩된 DNA(들)의 단백질 산물 및/또는 RNA 를 발현하는 능력이 있는 발현 벡터로 구성된다. 벡터는 열린 번역틀 (ORF) 에 작동적으로 연결된 프로모터를 비롯한 조절성 서열을 추가로 포함할 수 있다. 벡터는 선별가능한 마커 서열을 추가로 포함할 수 있다. 삽입된 표적 유전자 코딩 서열의 효율적인 번역을 위해 특이적 개시 및 박테리아성 분비 신호가 또한 요구될 수 있다.

본 개시는 본원에서 기술된 하나 이상의 DNA 를 함유하는 숙주 세포를 추가로 제공한다. 숙주 세포는 그에 대한 발현 벡터가 입수가능한 사실상 임의의 세포일 수 있다. 숙주 세포는, 예를 들어, 고등 진핵 숙주 세포, 예컨대 포유류 세포, 하등 진핵 숙주 세포, 예컨대 효모 세포일 수 있고, 원핵 세포, 예컨대 박테리아 세포일 수 있다. 숙주 세포 내로의 재조합 구축물의 도입은 칼슘 포스페이트 트랜스펙션, 리포펙션, DEAE, 덱스트란 매개 트랜스펙션, 전기천공 또는 파지 감염에 의해 달성될 수 있다.

(박테리아성 발현)

박테리아 용도의 유용한 발현 벡터는 기능적 프로모터와 작동가능한 해독 페이스 (phase) 로 적합한 번역 개시 및 종결 신호와 함께 원하는 단백질을 인코딩하는 구조적 DNA 서열을 삽입함으로써 구축된다. 벡터는 하나 이상의 표현형 선별가능 마커 및 복제 기원을 포함하여 벡터의 유지를 보장하고, 원하는 경우, 숙주 내에서의 증폭을 제공할 것이다. 형질전환에 적합한 진핵 숙주는 E. 콜리 (E. coli), 바실루스 서브틸리스 (Bacillus subtilis), 살모넬라 티피무리움 (Salmonella typhimurium) 및 슈도모나스 (Pseudomonas), 스트렙토마이세스 (Streptomyces), 및 스타필로코쿠스 (Staphylococcus) 속 안의 다양한 종을 포함한다.

박테리아성 벡터는, 예를 들어, 박테리오파지-, 플라스미드- 또는 파지미드-기반일 수 있다. 이들 벡터는 잘 알려진 클로닝 벡터 pBR322 (ATCC 접근 번호 37017) 의 요소들을 전형적으로 함유하는 시판 플라스미드로부터 유래하는 박테리아 복제 기원 및 선별가능 마커를 함유할 수 있다. 적합한 숙주 균주가 형질전환되고 숙주 균주가 적당한 세포 밀도로 성장한 후, 선별된 프로모터가 적당한 수단 (예, 온도 변위 또는 화학적 유도) 에 의해 탈-억제/유도되고, 세포가 부가적 기간 동안 배양된다. 세포는 전형적으로는 원심분리에 의해 수집되고, 물리적 또는 화학적 수단에 의해 파괴되고, 수득된 미가공 추출물은 추가의 정제를 위해 보유된다.

박테리아 시스템에서, 유리하게는 발현될 단백질에 대해 의도되는 용도에 따라 다수의 발현 벡터가 선별될 수 있다. 예를 들어, 항체의 생성 또는 펩티드 라이브러리의 스크리닝을 위해 그러한 단백질이 다량으로 생산되는 경우, 용이하게 정제되는 융합 단백질 산물의 높은 수준의 발현을 지시하는 벡터가 바람직할 수 있다.

(치료 방법)

치료 방법은 본 개시에 의해 고려되는 항체의 치료 유효량을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 수반한다. "치료 유효" 량은 본원에서 대상의 치료된 부위에서 MST1R-양성 세포를 고갈시키기에 충분한 양으로서, 단일 투여물로서 또는 다중 투여 요법에 따라, 단독으로 또는 다른 물질과 조합되어, 유해한 상태의 경감을 초래하지만 그 양이 독물학상으로 용인가능한 항체의 양으로서 정의된다. 대상은 인간 또는 비인간 동물 (예, 토끼, 랫트, 마우스, 원숭이 또는 다른 하등 영장류) 일 수 있다.

본 개시의 항체는 알려진 약제와 동시투여될 수 있고, 일부의 경우 항체는 그 자체로 개질될 수 있다. 예를 들어, 항체는 면역독소 또는 방사선 표지된 항체와 접합되어 효능을 잠재적으로 추가로 증가시킬 수 있다.

본원에서 기술된 항체는 MST1R 이 원하지 않게 발현되거나 발견되는 다양한 상황에서 치료 또는 진단 수단으로서 사용될 수 있다. 본 개시의 항체에 의한 치료에 특히 적합한 장애 및 상태는 MST1R-발현 악성 종양 및 신생물, 예를 들어, 유방, 폐, 대장, 방광, 피부, 췌장, 신경아교종, 림프종, 전립선, 갑상선, 난소, 위 (gastric), 간, 위 (stomach) 등이다.

상기 장애 중 임의의 하나를 치료하기 위해, 본 개시에 따른 용도의 제약 조성물은 하나 이상의 생리적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 사용하여 종래의 방식으로 제형화될 수 있다. 본원에서 기술된 임의의 항체는 치료될 장애의 유형에 따라 달라질 수 있는 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있다. 가능한 투여 경로는 비경구 (예, 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내, 또는 피하), 폐내 및 비강내, 및, 국소적 면역억제 치료를 위해 바람직한 경우, 병변내 투여를 포함한다. 또한, 임의의 개시된 항체는 예를 들어 항체의 투여량을 감소시키면서 펄스 주입에 의해 투여될 수 있다. 투여물은 부분적으로 투여가 단기 또는 만성인지 여부에 따라, 주사, 예컨대 예를 들어, 정맥내 또는 피하 주사에 의해 투여될 수 있다. 투여될 양은 다양한 인자 예컨대 임상 증상, 개체의 체중, 다른 약물이 투여되는지 여부에 의존할 것이다. 당업자는 치료될 장애 또는 상태에 따라 투여 경로가 달라질 것임을 인식할 것이고, 각각의 개체에 특이적인 인자에 기초하여 어떠한 경로가 개체에 가장 적절할 것인지를 이해할 것이다.

본 발명에 따라, 신규한 폴리펩티드의 치료 유효량을 결정하는 것은, 특정 환자 특징, 투여 경로, 및 치료될 장애의 성질에 크게 의존할 것이다. 일반적 안내는, 예를 들어, 문헌 International Conference on Harmonisation 및 Remington's Pharmaceutical Sciences, chapters 27 and 28, pp. 484-528 (18th ed., Alfonso R. Gennaro, ED., Easton, PA.: Mack Pub. Co., 1990) 에서 찾을 수 있다. 더욱 구체적으로, 치료 유효량은 약제의 독성 및 효능과 같은 인자에 의존하여 결정될 것이다. 독성은 당업계에 잘 알려져 있고 선행 참조에서 발견되는 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 효능은 하기 실시예에서 기술된 방법과 함께 동일한 안내를 이용하여 측정될 수 있다.

(진단 방법)

MST1R 은 특정 악성종양의 암 세포에서 고도로 발현된다; 따라서 본 개시의 항-MST1R 항체는 환자에서 가능한 MST1R 의 자리 또는 위치를 영상화 또는 시각화하기 위해 이용될 수 있다. 이와 관련하여, 항체는 방사성동위원소, 친화성 표지 (예컨대 비오틴, 아비딘 등), 형광 표지, 상자성 원자 등의 사용을 통해 탐지가능하게 표지될 수 있다. 그러한 표지화를 달성하는 절차가 당업계에 잘 알려져 있다. 진단 영상화에 있어서 항체의 임상적 응용이 Grossman, H.B., Urol . Clin. North Amer . 13:465-474 (1986), Unger, E.C. et al., Invest . Radiol . 20:693-700 (1985), 및 Khaw, B. A. et al., Science 209:295-297 (1980) 에 의해 검토된다.

예를 들어 그러한 탐지가능하게 표지된 항체의 위치의 탐지는 MST1R 을 나타낼 수 있다. 하나의 구현예에서, 이러한 조사는 조직 또는 혈액의 샘플을 제거하고, 그러한 샘플을 탐지가능하게 표지된 항체의 존재 하에 인큐베이션함으로써 수행된다. 하나의 구현예에서, 이러한 기술은 자기 영상화, 형광도법 등의 사용을 통해 비침습적 방식으로 수행된다. 그러한 진단 시험은 질환 치료의 성공을 모니터링하는데 이용될 수 있고, 이 경우 MST1R-양성 세포의 존재 또는 부재가 적절한 지시자이다.

(치료 및 진단 조성물)

본 개시의 항체는 알려진 방법에 따라 제형화되어 제약적으로 유용한 조성물을 제조할 수 있고, 이 경우 본원에서 기술된 항체 (그의 임의의 기능적 조각을 포함함) 는 제약적으로 허용가능한 담체 비히클과의 혼합물로 조합된다. 적합한 비히클 및 그의 제형화는, 예를 들어, REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (18th ed., Alfonso R. Gennaro, ED., Easton, PA.: Mack Pub. Co., 1990) 에 기술되어 있다. 효과적인 투여에 적합한 제약적으로 허용가능한 조성물을 형성하기 위해, 그러한 조성물은 본 개시의 하나 이상의 항체의 유효량을 적합한 양의 담체 비히클과 함께 함유할 것이다.

제제는 활성 화합물의 제어성 방출을 제공하도록 적합하게 제형화될 수 있다. 제어 방출성 제제는 중합체를 사용하여 항-MST1R 항체를 복합체화 또는 흡수함으로써 획득될 수 있다. 제어성 전달은 적당한 거대분자 (예를 들어 폴리에스테르, 폴리아미노산, 폴리비닐, 피롤리돈, 에틸렌비닐-아세테이트, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 또는 프로타민, 설페이트) 및 거대분자의 농도 뿐만 아니라 제어성 방출을 위한 통합 방법을 선별함으로써 실시될 수 있다. 제어 방출성 제제에 의해 작용의 지속시간을 제어하는 또다른 가능한 방법은 항-MST1R 항체를 중합체성 물질 예컨대 폴리에스테르, 폴리아미노산, 히드로겔, 폴리(락트산) 또는 에틸렌 비닐아세테이트 공중합체의 입자 내로 통합시킬 것이다. 대안적으로는, 이들 물질을 중합체성 입자 내로 통합시키는 대신, 이들 분자를, 예를 들어, 코아세르베이션 기술에 의해 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어, 각각 히드록시메틸셀룰로스 또는 겔라틴-마이크로캡슐 및 폴리(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐 내에, 또는 콜로이드성 약물 전달 시스템, 예를 들어, 리포좀, 알부민 미세구, 마이크로에멀전, 나노입자, 및 나노캡슐 내에 또는 마크로에멀전 내에 포획하는 것이 가능하다. 그러한 기술이 Remington's Pharmaceutical Sciences (1980) 에 개시되어 있다.

화합물은, 예를 들어, 일시 주사 (bolus injection) 또는 연속적 주입에 의한, 주사에 의한 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 주사용 제형물은 단위 투여 형태, 예를 들어, 앰플, 또는 다중 투여 용기 내에, 첨가된 보존제와 함께 제시될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중 현탁액, 용액 또는 에멀전과 같은 형태를 취할 수 있고, 제형화 물질 예컨대 현탁화, 안정화 및/또는 분산화 물질을 함유할 수 있다. 대안적으로는, 활성 구성요소는 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어, 멸균 무발열원 물과 함께 구성되는 분말 형태일 수 있다.

조성물은, 원하는 경우, 활성 구성요소를 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 함유할 수 있는, 팩 또는 디스펜서 장치 내에 제시될 수 있다. 팩은 예를 들어 금속 또는 플라스틱 포일, 예컨대 블리스터 팩을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치는 투여를 위한 지침을 동반할 수 있다. 더욱이, 팩 또는 디스펜스 장치 및 조성물은 상업적 분배를 위한 키트 내에 제시될 수 있다.

설명을 의도하므로 본 발명의 범주를 제한하지 않는 하기 작업 실시예를 참조하여 본 발명의 다양한 구현예가 추가로 이해될 수 있다.

[도 1]
도 1 은 다양한 신규한 항체 가변 중 영역의 아미노산 서열을 제공하고, 이는 CDR 및 골격 (FR) 영역을 기술한다. VH3 서열 (SEQ ID NO: 80) 은 MOR07692, MOR07923, MOR07924, MOR07925, MOR07926 가변 중 영역 서열 (SEQ ID NO: 19) 과 정렬되고, VH5 서열 (SEQ ID NO: 81) 은 MOR07919 가변 중 영역 서열 (SEQ ID NO: 21) 과 정렬되어 있다.　
[도 2]
도 2: 도 2a 및 도 2b 는 다양한 신규한 항체 가변 경 영역의 아미노산 서열을 제공하고, 이는 CDR 및 골격 (FR) 영역을 기술한다. VLκ3 서열 (VLk3; SEQ ID NO: 82) 은 MOR07692 (SEQ ID NO: 23), MOR07923 (SEQ ID NO: 27), MOR07924 (SEQ ID NO: 29), MOR07925 (SEQ ID NO: 31), MOR07926 (SEQ ID NO: 33) 가변 경 영역 서열과 정렬되고, VLλ3 서열 (VLl3; SEQ ID NO: 83) 은 MOR07919 가변 경 영역 서열 (SEQ ID NO: 25) 과 정렬되어 있다.　　　
[도 3]
도 3:　 도 3a (MOR07692, MOR07923, MOR07924, MOR07925, MOR07926; SEQ ID NO: 18) 및 도 3b (MOR07919; SEQ ID NO: 20) 는 다양한 신규한 항체 가변 중 영역의 핵산 서열을 제공한다. 도 3c (MOR07692, MOR07923, MOR07924, MOR07925, MOR07926; SEQ ID NO: 19) 및 도 3d (MOR07919; SEQ ID NO: 21) 는 다양한 신규한 항체 가변 중 영역의 아미노산 서열을 제공한다. CDR 영역 H-CDR1, H-CDR2 및 H-CDR3 은 N-말단으로부터 C-말단까지 굵은 글씨체 및 밑줄로 표시되어 있다.
[도 4]
도 4:　 도 4a (MOR07692; SEQ ID NO: 22), 도 4b (MOR07919; SEQ ID NO: 24), 도 4c (MOR07923; SEQ ID NO: 26), 도 4d (MOR07924; SEQ ID NO: 28), 도 4e (MOR07925; SEQ ID NO: 30) 및 도 4f (MOR07926; SEQ ID NO: 32) 는 다양한 신규한 항체 가변 경 영역의 핵산 서열을 제공한다.　　 도 4g (MOR07692; SEQ ID NO: 23), 도 4h (MOR07919; SEQ ID NO: 25), 도 4i (MOR07923; SEQ ID NO: 27), 도 4j (MOR07924; SEQ ID NO: 29), 도 4k (MOR07925; SEQ ID NO: 31), 및 도 4l (MOR07926; SEQ ID NO: 33) 은 다양한 신규한 항체 가변 경 영역의 아미노산 서열을 제공한다. CDR 영역 L-CDR1, L-CDR2 및 L-CDR3 은 N-말단으로부터 C-말단까지 굵은 글씨체 및 밑줄로 표시되어 있다.
[도 5]
도 5 는 다양한 공통-기반 인간 조합 항체 라이브러리 (HuCAL^®) 항체 마스터 유전자 서열의 가변 중 영역의 아미노산 서열을 제공한다. CDR 영역 H-CDR1, H-CDR2 및 H-CDR3 은 N-말단으로부터 C-말단까지 밑줄로 표시되어 있다. 위쪽의 선은 MOR07919 (SEQ ID NO: 21) 이고, 한편 아래쪽의 선은 MOR07692/7923/7924/7925/7926 (SEQ ID NO: 19) 이다.
[도 6]
도 6 은 다양한 공통-기반 HuCAL 항체 마스터 유전자 서열의 가변 경 영역의 아미노산 서열을 제공한다. CDR 영역 L-CDR1, L-CDR2 및 L-CDR3 은 N-말단으로부터 C-말단까지 밑줄로 표시되어 있다. 위에서부터 아래까지의 2 세트의 선은 각각 하기와 같다:　MOR07919 (SEQ ID NO: 25); MOR07692 (SEQ ID NO: 23); MOR07923 (SEQ ID NO: 27); MOR07924 (SEQ ID NO: 29); MOR07925 (SEQ ID NO: 31); MOR07926 (SEQ ID NO: 33).
[도 7]
도 7:　도 7a 및 도 7b 는 pMORPH^®2_h_IgG1f 로부터 발현되는 다양한 신규한 항체 중쇄 (각각; 도 7a: MOR07919; 도 7b: MOR07692, MOR07923, MOR07924, MOR07925 및 MOR07926) 의 핵산 및 아미노산 서열을 제공한다. CDR 영역은 굵은 글씨체이고 밑줄그어져 있다. VH 리더 및 중쇄 불변 영역의 아미노산 서열은 각각 이탤릭체 또는 이탤릭체 및 굵은 글씨체로 표시되어 있다. 시퀀싱 프라이머의 제한 자리 및 프라이밍 (priming) 자리가 서열의 위 또는 아래에 표시되어 있다. 도 7a 의 핵산 서열은 SEQ ID NO: 64 로 표시되어 있고, 한편 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 65 다. 도 7b 의 핵산 서열은 SEQ ID NO: 66 으로 표시되고, 한편 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 67 이다.
[도 8]
도 8 은 pMORPH^®2_h_Ig_lambda2 로부터 발현되는 신규한 항체 람다 경쇄 (MOR07919) 의 핵산 서열 (SEQ ID NO: 68) 및 아미노산 서열 (SEQ ID NO: 69) 을 제공한다. CDR 영역은 굵은 글씨체이고 밑줄그어져 있다. VL 리더 및 람다 경쇄 불변 영역의 아미노산 서열은 각각 이탤릭체 또는 이탤릭체 및 굵은 글씨체로 표시되어 있다. 시퀀싱 프라이머의 제한 자리 및 프라이밍 자리가 서열의 위 또는 아래에 표시되어 있다.
[도 9]
도 9:　도 9a 내지 도 9e 는 pMORPH^®2_h_Ig_kappa 로부터 발현되는 다양한 신규한 항체 카파 경쇄의 핵산 및 아미노산 서열을 제공한다. CDR 영역은 굵은 글씨체이고 밑줄그어져 있다. VL 리더 및 카파 경쇄 불변 영역의 아미노산 서열은 각각 이탤릭체 또는 이탤릭체 및 굵은 글씨체로 표시되어 있다. 시퀀싱 프라이머의 제한 자리 및 프라이밍 자리가 서열의 위 또는 아래에 표시되어 있다. 도 9a 의 핵산 서열은 SEQ ID NO: 70 으로 표시되어 있고, 한편 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 71 (MOR07692) 이다. 도 9b 의 핵산 서열은 SEQ ID NO: 72 로 표시되어 있고, 한편 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 73 (MOR07923) 이다. 도 9c 의 핵산 서열은 SEQ ID NO: 74 로 표시되어 있고, 한편 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 75 (MOR07924) 이다. 도 9d 의 핵산 서열은 SEQ ID NO: 76 으로 표시되어 있고, 한편 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 77 (MOR07925) 이다. 도 9e 의 핵산 서열은 SEQ ID NO: 78 로 표시되어 있고, 한편 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 79 (MOR07926) 이다.
[도 10]
도 10 은 MST1R 오르톨로그에 대한 단리된 항체 (MorphoSys IgG1- 2 ㎍/㎖) 의 교차반응성을 입증하는 FACS 분석을 제공한다.
[도 11]
도 11 은 PBS 대조군과 비교되는 인간 MST1R 의 25-571 부분에 대한 MOR07692, MOR07919, MOR07923, MOR07924, MOR07925 및 MOR07926 의 결합 활성을 보여준다. t-시험 분석을 사용할 때 n=3 의 경우, p 값은 하기와 같다:　 MOR07692: 4.56E-07; MOR07919: 1.43E-05; MOR07923: 2.10E-05; MOR07924: 1.42E-06; MOR07925: 9.74E-07; 및 MOR07926: 1.53E-06.
[도 12]
도 12 는 리간드의 부재 하에서의 저해성 Elk1 트랜스 리포터 활성을 보여준다. t-시험 분석 및 항체 농도 5 ㎍/㎖ 를 사용할 때, p 값은 하기와 같다:　 MOR07692: 5.39E-06; MOR07919: 3.19E-04; 및 MOR07925: 3.78E-05.
[도 13]
도 13 은 다양한 시점 (분) 에서 450 ㎚ 의 흡광도 (참조 570 ㎚) 에서 hIgG 대조군과 비교되는 MOR07692 에 의한 200 ng/㎖ MSP-유도된 인산화의 저해를 보여준다. 5 분 시점에서 p 값은 5.43E-05 이고, 한편 15 분 시점에서 p 값은 4.76E-06 이다.
[도 14]
도 14 는 1 ㎍/㎖ 교차-연결된 항체의 존재 또는 부재 하에 무항체 및 hIgG 대조군과 비교되는 1 ㎍/㎖ MOR07692 에 의한 ERK 의 100 ng/㎖ MSP-유도된 인산화의 저해를 나타내는 웨스턴 블롯이다.
[도 15]
도 15 는 100 ng/㎖ MSP 의 존재 또는 부재 하에 MSP-유도된 세포 증식 (%) 에 대한 특정 항체 또는 무항체 대조군의 저해 활성을 보여준다. 다양한 항체에 대해, p 값은 하기와 같다:　 MOR07692: 0.0001; MOR07919: 0.2037; MOR07923: 0.0106; MOR07924: 0.0203; MOR07925: 0.0042; 및 MOR07926: 0.0044.
[도 16]
도 16 은 지시된 항-MST1R 항체에 의한 MSP-유도된 이주의 저해를 보여준다.
[도 17]
도 17 은 지시된 항-MST1R 항체가 내재화를 유도하는 잠재력을 보여준다.

실시예

(세포 배양 및 일시적 트랜스펙션 )

인간 배아 신장 (HEK) 293FreeStyle^TM 세포를 Freestyle 293 Medium (Invitrogen) 에서 성장시켰다. 293α 는 인테그린αv 및 인테그린β3 발현 벡터로 HEK293 세포를 트랜스펙션하여 수득한 안정적 트랜스펙턴트였다. HEK293 및 293α 세포를 10% FCS 를 함유하는 DMEM 에서 번식시켰다. PC3 및 T47D 를 10% FCS 를 함유하는 RPMI 에서 배양했다. 패닝 (panning), 스크리닝 및 기능적 검정을 위해, HEK 293FreeStyle^TM 세포를 293fectin (Invitrogen) 을 사용하여 플라스미드 DNA 로 트랜스펙션했다. 293T 및 293α 세포를 Lipofectamine 2000 (Invitrogen) 을 공급자의 지침에 따라 사용하여 플라스미드 DNA 로 트랜스펙션했다.

(유동 세포분석법 (" FACS" ))

세포 (5 × 10⁵ 세포/웰) 를 Fab 또는 IgG 항체와 50 ㎕ FACS 완충액 (PBS, 5% FCS) 중 지시된 농도에서 60 분 동안 4℃ 에서 둥근 바닥 96-웰 배양 플레이트 (Corning) 에서 인큐베이션했다. 세포를 2 회 세척한 후, Fluorescein Isothiocyanate (FITC) 접합된 탐지 항체와 30 분 동안 4℃ 에서 인큐베이션했다. 세포를 다시 세척하고, 0.3 ㎖ FACS 완충액에 재현탁시킨 후, Cytomics FC500 (Beckman Coulter, Inc.) 에서 유동 세포분석법으로 분석했다. 데이타를 FlowJo 소프트웨어 (Tomy digital biology Co., Ltd.) 를 통해 분석했다. 폴리클로날 염소 항-hMSP R IgG (R&D systems) 또는 항-FLAG M2 항체 (Sigma) 를 양성 대조군으로서 사용하고, MOR03207 (항-라이소자임) 항체를 음성 대조군으로서 사용했다.

(표면 플라스몬 공명)

BIAcore 3000 instrument (Biacore) 를 사용하여 공유적으로 고정화된 MST1R-Fc 융합 단백질 (R&D systems) 에 결합하는 각각의 Fab 의 계단 희석으로 운동 상수 k_on 및 k_off 를 측정했다. 공유적 항원 고정화를 위해 표준 EDC-NHS 아민 커플링 화학을 사용했다. MST1R-Fc 융합 단백질의 직접적 커플링을 위해 CM5 senor chips (Biacore) 을 10 mM 아세테이트 완충액, pH 4.5 중 ~600-700 RU 로 코팅했다. 참조 유동 세포의 경우 각각의 양의 HSA (인간 혈청 알부민) 을 사용했다. 운동학 측정을 PBS (136 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 10 mM Na₂HPO₄, 1.76 mM KH₂PO₄ pH 7.4) 중 흐름 속도 20 ㎕/분에서 Fab 농도 범위 15.6-500 nM 을 사용하여 수행했다. 각 농도에 대한 주입 시간은 1 분이었고, 3 분의 해리 시기가 이어졌다. 재생성을 위해 5 ㎕ 10 mM HCl 을 사용했다. 모든 센소그램을 BIA 평가 소프트웨어 3.2 (Biacore) 를 사용하여 전체적으로 적합시켰다.

(용액 평형 적정 (SET))

용액 중 친화성 측정을 문헌 (Friguet, B., Chaffotte, A. F., Djavadi-Ohaniance, L., and Goldberg, M. E. (1985) J Immunol Methods 77, 305-319.) 에 기술된 바와 같이 기본적으로 수행했다. SET 방법의 민감도 및 정확도를 개선하기 위해, 그 방법을 고전적 ELISA 로부터 ECL 기반 기술로 변경했다 (Haenel, C., Satzger, M., Ducata, D. D., Ostendorp, R., and Brocks, B. (2005) Anal Biochem 339, 182-184).

실시예 1

(HuCAL 라이브러리로부터의 항체 생성)

MST1R 에 대한 치료적 항체의 생성을 위해, MorphoSys HuCAL GOLD 파지 디스플레이 라이브러리에 의한 선별을 수행했다. HuCAL GOLD^® 는 HuCAL^® 개념에 기초하는 Fab 라이브러리로서 (Knappik et al. (J. Mol . Biol ., 296, 57-86,. 2000); Krebs et al., J. Immunol . Methods, 254, 67-84, 2001; Rothe et al., J. Mol . Biol., 376(4):1182-200, 2008), 그안의 모든 6 개의 CDR 이 다양화되어 있고, Fab 조각을 파지 표면에 연결시키기 위해 CysDisplay^TM 기술을 이용한다 (WO 01/05950).

(A. 파지미드 구출, 파지 증폭 및 정제)

HuCAL GOLD^® 파지미드 라이브러리를 34 ㎍/㎖ 클로람페니콜 및 1% 글루코스 (2× YT-CG) 를 함유하는 2× YT 배지에서 증폭시켰다. OD_600㎚ 0.5 (30 분 37℃ 에서 진탕하지 않음; 30 분 37℃ 에서 250 rpm 에서 진탕) 에서 헬퍼 파지 감염 (VCSM13) 후, 세포를 스핀 다운시키고 (4120 g; 5 분; 4℃), 2× YT/ 34 ㎍/㎖ 클로람페니콜 / 50 ㎍/㎖ 카나마이신 / 0.25 mM IPTG 에 재현탁시키고, 밤새 22℃ 에서 성장시켰다. 파지를 상청액으로부터 PEG-침전시키고 PBS/ 20% 글리세롤에 재현탁시키고 -80℃ 에서 저장했다. 2 회의 패닝 라운드 사이의 파지 증폭을 하기와 같이 수행했다: 미드-로그 시기 (mid-log phase) TG1 세포를 용출된 파지로 감염시키고 1% 의 글루코스 및 34 ㎍/㎖ 의 클로람페니콜 (LB-CG) 을 보충한 LB-아가 위에 플레이팅했다. 밤새 30℃ 에서 인큐베이션한 후, 콜로니를 문질러 벗기고, 상기 기술된 바와 같이 OD_600㎚ 0.5 에 도달하고 VCSM13 헬퍼 파지를 감염을 위해 첨가할 때까지 2×YT-CG 를 접종하는데 사용했다.

(B. HuCAL GOLD ^® 에 의한 패닝 )

선별을 위해 HuCAL GOLD^® 항체-파지를 상이한 조합의 VH 마스터 유전자를 포함하는 6 개의 풀로 나눴다 (풀 1: VH1/3/5κ, 풀 2: VH1/3/5λ, 풀 3: VH2/4/6κ, 풀 4: VH2/4/6λ, 풀 5: VH1-6κ, 풀　6: VH1-6λ). 이들 풀을 개별적으로 MST1R 발현 벡터-트랜스펙션된 HEK 293FreeStyle^TM 세포 상에서의 3 라운드의 전체 세포 패닝에 이어 pH-용출 및 MST1R-음성 HEK 293FreeStyle^TM 세포 상에서의 흡착후 단계에 적용하여 무관련 항체-파지를 고갈시켰다. 마지막으로, 잔존 항체 파지를 사용하여 E. 콜리 TG1 세포를 감염시킨 후, 이를 아가 플레이트에 플레이팅하고 밤새 30℃ 에서 인큐베이션했다. 다음 날, 상기 기술된 바와 같이 박테리아 콜로니를 플레이트로부터 문질러 벗겨내고, 파지를 구출하고 증폭시켰다. 두번째 및 세번째 라운드의 선별을 첫번째와 같이 수행했다. 표준 패닝에 더하여, LCDR3- RapMAT^® 기술을 적용하여 친화성이 더 높은 클론을 잠재적으로 식별했다. RapMAT^®는 고 친화성 항체의 신속한 선별을 위한 빌트-인 친화성 성숙 과정을 나타낸다. 이 기술은 HuCAL GOLD^®Fab 라이브러리의 모듈식 디자인에 기초한다. RapMAT^®방법의 경우 2 라운드의 표준 패닝을 람다 및 카파 라이브러리의 별도의 풀로 수행했다. 선별된 두번째 라운드 Fab 풀을 LCDR3 을 LCDR3 라이브러리 카세트로 교환하여 다양화했다. 수득된 Fab 라이브러리를 엄격한 조건 하에 2 회의 추가 라운드의 패닝에 적용했다.

(C. 가용성 Fab 조각의 서브클로닝 및 발현)

선별된 HuCAL GOLD^® 파지미드의 Fab 인코딩 인서트를 발현 벡터 pMORPH^®×9_Fab_FS (Rauchenberger et al., J. Biol . Chem . 278(40):38194-205, 2003) 내로 서브클로닝하여 가용성 Fab 의 신속한 발현을 용이하게 했다. 이러한 목적으로, 선별된 클론의 Fab 인코딩 인서트 (ompA-VLCL 및 phoA-Fd) 를 플라스미드 DNA 로부터 XbaI 및 EcoRI 로 절단하고, XbaI / EcoRI 절단된 벡터 pMORPH^®×9_FS 내로 클로닝했다. 이 벡터에서 발현되는 Fab 는 탐지 및 정제를 위한 2 개의 C-말단 태그 (FLAG^TM 및 Strep-tag^®II) 를 보유한다.

(D. E. 콜리 에서의 HuCAL GOLD ^® F ab 항체의 발현 및 정제)

E. 콜리 TG-1 세포에서의 pMORPH^®×9_Fab_FS 에 의해 인코딩된 Fab 조각의 발현을 진탕 플라스크 배양물에서 34 ㎍/㎖ 클로람페니콜을 보충한 750 ㎖ 의 2× YT 배지를 사용하여 수행했다. 배양물을 30℃ 에서 OD600㎚ 가 0.5 에 도달할 때까지 진탕시켰다. 발현을 0.75 mM IPTG 의 첨가에 의해 20 hr 동안 30℃ 에서 유도했다. 박테리아를 원심분리에 의해 수집하고, 원형질막주위 분획을 30-35㎖ BBS 를 사용하여 제조했다. Fab 를 Strep-tag^® II 를 통해 Step-Tactin 세파로스 칼럼을 사용하여 정제했다. 샘플의 순도를 변성, 환원 상태에서의 SDS-PAGE 에 의해 그리고 선천 상태에서의 크기 배제 크로마토그래피 (SEC) 에 의해 보정 표준과 함께 분석했다. 단백질 농도를 UV-분광광도법에 의해 측정했다 (Krebs et al., J. Immunol . Methods 254, 67-84, 2001).

실시예 2

(HuCAL^® IgG1 의 클로닝, 발현 및 정제)

전장 IgG1 을 발현하기 위해, 중쇄 (VH) 및 경쇄 (VL) 의 가변 도메인 조각을 Fab 발현 벡터로부터 pMORPH^®2_hIg 벡터 내로 서브클로닝했다. 제한 효소 MfeI 및 BlpI 를 사용하여 VH 조각을 서브클로닝했다. 제한 효소 EcoRV 및 BsiWI 또는 HpaI 를 사용하여 각각 VL 카파 또는 VL 람다 조각을 서브클로닝했다. 소화 후, VH 및 VL 조각을 예비 아가로스 겔로부터 단리하고 각각의 IgG 발현 벡터 내로 결찰시켰다 (VH 조각을 pMORPH^®2_h_IgG1f 내로; V카파 조각을 pMORPH^®2_h_Igκ 내로, V람다 조각을 pMORPH^®2_h_Igλ 내로). 수득된 IgG 발현 플라스미드를 제한 분석에 의해 특징화하고 서열분석했다. 전장 인간 IgG 의 일시적 발현을 HKB11 세포에서 수행했고, 이를 IgG 중쇄 및 경쇄 발현 벡터로 트랜스펙션했다. IgG 를 세포 배양 상청액으로부터 친화성 크로마토그래피에 의해 단백질 A 세파로스 칼럼을 통해 정제했다. 추가의 후속 가공은 정제된 IgG 의 멸균 여과 및 겔 여과에 의한 완충액 교환을 포함했다. 품질 관리는 순도 >90 % (환원 SDS-PAGE 에 의함) 및 >90 % 단량체성 IgG (분석적 크기 배제 크로마토그래피에 의해 측정함) 를 나타냈다.

실시예 3

(HuCAL^®Fab 클론 및 HuCAL^®IgG1 의 ELISA 스크리닝)

384-웰 MaxiSorp^TM 미세적정 플레이트의 웰을 PBS 중 희석된 0.5 ㎍/㎖ 재조합 MST1R-Fc 융합 단백질로 코팅했다. 플레이트를 밤새 4℃ 에서 인큐베이션했다. 다음 날, 웰을 PBST (PBS 중 0.05% Tween20) 로 3 회 세척한 후, MPBST (PBST 중 5% 분유) 로 30 분 동안 실온에서 미세적정 플레이트 진탕기 상에서 차단했다. 웰을 PBST 로 3 회 세척한 후, 1차 항체, 즉 대조군 항체 및 정제된 HuCAL^® 항체 또는 HuCAL^®Fab 클론의 예비차단된 BEL 추출물을 첨가했다. 플레이트를 2 hr 동안 실온에서 미세적정 플레이트 상에서 인큐베이션한 후 PBST 로 3 회 세척했다. HuCAL^® 항체의 탐지를 위해, 염소 항-인간 IgG 알칼린 포스파타제 (Dianova, PBST 중 0.5% 분유에 1:5,000 희석됨) 를 첨가하고, 플레이트를 1h 동안 실온에서 미세적정 플레이트 진탕기 상에서 인큐베이션했다. 이어서, 플레이트를 TBST (TBS 중 0.05% Tween20) 로 5 회 세척했다. Attophos (AttoPhos Substrate Set, Roche) 를 첨가하고 (TBS 중 1:10 희석됨) 형광을 TECAN 미세적정 플레이트 판독기에서 측정했다 (방출: 535㎚, 들뜸: 430㎚).

실시예 4

(FACS 에 의한 교차-반응성 분석)

MST1R 오르토로그-발현 세포의 FACS-분석: N-말단 Flag 태그 (pFLAG-myc-CMV-19, Sigma) 를 함유하는 Human MST1R (cDNA 뉴클레오티드 서열이 GenBank 접근 번호: NM_002447.2 로서 제시됨), 사이노몰구스 원숭이 MST1R 및 마우스 MST1R (cDNA 뉴클레오티드 서열이 GeneBank 접근 번호: NM_009074.1 로서 제시됨) 발현 벡터를 구축했다. 사이노몰구스 원숭이 MST1R 을 인코딩하는 cDNA 를 각각 SEQ ID NO: 34 및 35 의 뉴클레오티드 서열을 갖는 정방향 및 역방향 프라이머와 함께 사이노몰구스 원숭이 위 cDNA 를 주형으로서 사용하여 PCR 에 의해 증폭했다. PCR 산물의 서열 분석에 의해, 사이노몰구스 MST1R ORF 뉴클레오티드 서열을 SEQ ID NO: 36 에서 제시되는 바와 같이 식별했다. 상응하는 아미노산 서열을 SEQ ID NO: 37 에서 제시했다. 그 후 신호 펩티드 영역을 배제한 인간, 사이노몰구스 원숭이 및 마우스 MST1R ORF cDNA 를 SEQ ID NO: 38 및 39 (인간), 40 및 41 (사이노몰구스 원숭이), 및 42 및 43 (마우스) 의 뉴클레오티드 서열을 갖는 각각의 정방향 및 역방향 프라이머를 사용하여 적당한 클로닝 자리로 증폭한 후, pFLAG-myc-CMV-19 내로 클로닝했다. 증폭된 인간 MST1R 조각은 GenBank 접근 번호: NP_002438.2 (SEQ ID NO: 45) 에 상응하는 아미노산을 인코딩한다. 마우스 MST1R 조각은 위치: 688 (Leu 대 Pro), 713 (Ile 대 Val), 714 (Ala 대 Gly) 및 719 (Ala 대 Val) 에서의 아미노산 차이를 제외하고는 GenBank 접근 번호: NP_033100.1 (SEQ ID NO: 47) 에 상응하는 아미노산을 인코딩한다. 이들 발현 벡터를 HEK293T 세포 내로 트랜스펙션했다. FACS-분석을 위해, 상기 기술된 바와 같이 세포를 2 ㎍/㎖ 1차 항체와 인큐베이션한 후, FITC-표지된 2차 항체와 인큐베이션했다. 도 10 에서, 항-Flag 항체는 각각의 (인간, 사이노몰구스 원숭이 및 마우스 MST1R) 단백질의 발현을 확인했다. MOR07692, MOR07923, MOR07924, MOR07925 및 MOR07926 은 인간 및 원숭이 MST1R 둘다에 대한 결합을 보여줬다. 반면, MOR07919 는 인간 및 원숭이 MST1R 외에도 마우스 MST1R 에 대한 결합을 또한 나타냈다.

이들 항체의 뉴클레오티드 서열을 DNA 서열분석기에 의해 결정했다. MOR07692, MOR07923, MOR07924, MOR07925 및 MOR07926 의 가변 중쇄의 뉴클레오티드 서열을 도 3a 및 SEQ ID NO: 18 에서 제시된 바와 같이 결정했다. MOR07919 의 가변 중쇄의 뉴클레오티드 서열이 도 3b 및 SEQ ID NO: 20 에 제시되어 있다. MOR07692, MOR07923, MOR07924, MOR07925 및 MOR07926 의 가변 중쇄의 아미노산 서열을 도 3c 및 SEQ ID NO: 19 에 제시된 바와 같이 결정했다. MOR07919 의 가변 중쇄의 아미노산 서열이 도 3d 및 SEQ ID NO: 21 에 제시되어 있다.

MOR07692 의 가변 경쇄의 뉴클레오티드 서열이 도 4a 및 SEQ ID NO: 22 에 제시되어 있다. MOR07692 의 가변 경쇄의 아미노산 서열이 도 4g 및 SEQ ID NO: 23 에 제시되어 있다. MOR07919 의 가변 경쇄의 뉴클레오티드 서열이 도 4b 및 SEQ ID NO: 24 에 제시되어 있다. MOR07919 의 가변 경쇄의 아미노산 서열이 도 4h 및 SEQ ID NO: 25 에 제시되어 있다. MOR07923 의 가변 경쇄의 뉴클레오티드 서열이 도 4c 및 SEQ ID NO: 26 에 제시되어 있다. MOR07923 의 가변 경쇄의 아미노산 서열이 도 4i 및 SEQ ID NO: 27 에 제시되어 있다. MOR07924 의 가변 경쇄의 뉴클레오티드 서열이 도 4d 및 SEQ ID NO: 28 에 제시되어 있다. MOR07924 의 가변 경쇄의 아미노산 서열이 도 4j 및 SEQ ID NO: 29 에 제시되어 있다. MOR07925 의 가변 경쇄의 뉴클레오티드 서열이 도 4e 및 SEQ ID NO: 30 에 제시되어 있다. MOR07925 의 가변 경쇄의 아미노산 서열이 도 4k 및 SEQ ID NO: 31 에 제시되어 있다. MOR07926 의 가변 경쇄의 뉴클레오티드 서열이 도 4f 및 SEQ ID NO: 32 에 제시되어 있다. MOR07926 의 가변 경쇄의 아미노산 서열이 도 4l 및 SEQ ID NO: 33 에 제시되어 있다.

MOR07692, MOR07923, MOR07924, MOR07925 및 MOR07926 의 가변 중쇄 CDR3 (H-CDR3) 의 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 1 에 제시되어 있다. MOR07919 의 가변 중쇄 CDR3 (H-CDR3) 의 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 4 에 제시되어 있다.

MOR07692, MOR07923, MOR07924, MOR07925 및 MOR07926 의 가변 중쇄 CDR2 (H-CDR2) 의 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 2 에 제시되어 있다. MOR07919 의 가변 중쇄 CDR2 (H-CDR2) 의 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 5 에 제시되어 있다.

MOR07692, MOR07923, MOR07924, MOR07925 및 MOR07926 의 가변 중쇄 CDR1 (H-CDR1) 의 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 3 에 제시되어 있다. MOR07919 의 가변 중쇄 CDR1 (H-CDR1) 의 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 6 에 제시되어 있다.

MOR07692 의 가변 경쇄 CDR3 (L-CDR3) 의 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 7 에 제시되어 있다. MOR07919 의 가변 경쇄 CDR3 (L-CDR3) 의 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 8 에 제시되어 있다. MOR07923 의 가변 경쇄 CDR3 (L-CDR3) 의 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 9 에 제시되어 있다. MOR07924 의 가변 경쇄 CDR3 (L-CDR3) 의 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 10 에 제시되어 있다. MOR07925 의 가변 경쇄 CDR3 (L-CDR3) 의 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 11 에 제시되어 있다. MOR07926 의 가변 경쇄 CDR3 (L-CDR3) 의 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 12 에 제시되어 있다.

MOR07692, MOR07923, MOR07924, MOR07925 및 MOR07926 의 가변 경쇄 CDR2 (L-CDR2) 의 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 14 에 제시되어 있다. MOR07919 의 가변 경쇄 CDR2 (L-CDR2) 의 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 16 에 제시되어 있다.

MOR07692, MOR07923, MOR07924, MOR07925 및 MOR07926 의 가변 경쇄 CDR1 (L-CDR1) 의 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 13 에 제시되어 있다. MOR07919 의 가변 경쇄 CDR1 (L-CDR1) 의 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 15 에 제시되어 있다. 　

MOR07692 의 중쇄의 뉴클레오티드 서열이 SEQ ID: NO: 50 에 제시되어 있다. MOR07692 의 중쇄의 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 51 에 제시되어 있다. MOR07692 의 경쇄의 뉴클레오티드 서열이 SEQ ID: NO: 54 에 제시되어 있다. MOR07692 의 경쇄의 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 55 에 제시되어 있다.

MOR07923 의 중쇄의 뉴클레오티드 서열이 SEQ ID: NO: 50 에 제시되어 있다. MOR07923 의 중쇄의 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 51 에 제시되어 있다. MOR07923 의 경쇄의 뉴클레오티드 서열이 SEQ ID: NO: 56 에 제시되어 있다. MOR07923 의 경쇄의 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 57 에 제시되어 있다.

MOR07924 의 중쇄의 뉴클레오티드 서열이 SEQ ID: NO: 50 에 제시되어 있다. MOR07924 의 중쇄의 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 51 에 제시되어 있다. MOR07924 의 경쇄의 뉴클레오티드 서열이 SEQ ID: NO: 58 에 제시되어 있다. MOR07924 의 경쇄의 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 59 에 제시되어 있다.

MOR07925 의 중쇄의 뉴클레오티드 서열이 SEQ ID: NO: 50 에 제시되어 있다. MOR07925 의 중쇄의 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 51 에 제시되어 있다. MOR07925 의 경쇄의 뉴클레오티드 서열이 SEQ ID: NO: 60 에 제시되어 있다. MOR07925 의 경쇄의 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 61 에 제시되어 있다.

MOR07926 의 중쇄의 뉴클레오티드 서열이 SEQ ID: NO: 50 에 제시되어 있다. MOR07926 의 중쇄의 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 51 에 제시되어 있다. MOR07926 의 경쇄의 뉴클레오티드 서열이 SEQ ID: NO: 62 에 제시되어 있다. MOR07926 의 경쇄의 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 63 에 제시되어 있다.

MOR07919 의 중쇄의 뉴클레오티드 서열이 SEQ ID: NO: 48 에 제시되어 있다. MOR07919 의 중쇄의 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 49 에 제시되어 있다. MOR07919 의 경쇄의 뉴클레오티드 서열이 SEQ ID: NO: 52 에 제시되어 있다. MOR07919 의 경쇄의 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 53 에 제시되어 있다.

실시예 5

(ELISA 에 의한 결합 활성 분석)

96-웰 MaxiSorp^TM 미세적정 플레이트의 웰을 PBS 중 희석된 1 ㎍/㎖ 재조합 MST1R-Fc 융합 단백질 (인간 MST1R 의 25-571 아미노산 서열을 함유함, R&D) 로 코팅했다. 플레이트를 밤새 4℃ 에서 인큐베이션했다. 다음 날, 웰을 PBS-FCS 완충액 (PBS 중 5% FCS) 으로 1 회 세척한 후, PBS-FCS 완충액으로 1 hr 동안 실온에서 차단했다. PBS-FCS 완충액의 제거 후 4 ㎍/㎖ 1차 항체를 MST1R-Fc 코팅된 웰에 첨가하고 1 hr 동안 실온에서 인큐베이션했다. PBS-FCS 완충액으로 1 회 세척한 후, 2차 항체를 첨가하고 1hr 동안 실온에서 인큐베이션했다. PBS-FCS 완충액으로 3 회 세척한 후, HRP 의 기질 (기질 완충액 (50 mM 삼나트륨 시트레이트 데히드레이트, 100mM 이나트륨 인산 수소, pH4.5) 중 0.4 mg/㎖ o-페닐렌디아민 디히드로클로리드 및 0.006% 과산화수소) 을 첨가했다. 황색이 발달한 후, 1 M HCl 을 추가로 첨가하여 반응을 중단시켰다. 490 ㎚ 에서의 흡광도를 EnVision 미세적정 플레이트 판독기에서 측정했다. 도 11 에서, 모든 수득된 항체 (MOR07692, MOR07919, MOR07923, MOR07924, MOR07925 및 MOR07926) 가 인간 MST1R 의 25-571 부분에 대한 결합을 보였다. 각각의 항체는 비-환원 및 비-변성 MST1R 의 면역침전에 적용가능했으나, 환원 및 변성 MST1R 을 탐지하는 웨스턴 블롯팅에는 적용가능하지 않았다 (데이타는 제시되지 않음). 이는 이들 항체가 SEQ ID NO: 17 내 아미노산 잔기 내의 선천 입체구조를 인식함을 나타낸다.

실시예 6

(생물학적 검정)

(A.　 Elk1 루시퍼라제 리포터 유전자 검정)

항체의 기능을 Elk1 루시퍼라제 리포터 유전자 검정을 통해 시험했다. 검정의 원리는 여러 벡터에 의한 293α 세포의 동시-트랜스펙션에 기초한다. MST1R 은 MSP 로 자극되거나 과발현되는 경우 세포 막 내로 통합되고 활성화 (인산화) 되어 ERK (세포외 신호-조절되는 키나제) 에 신호를 전달한다. 항체의 기능을 시험하기 위해, Elk1 루시퍼라제 리포터 유전자 검정을 하기와 같이 정립했다: 먼저 pFR-Luc2CP 벡터를 구축했다. pFR-Luc2CP 를 구축하기 위해, pFR-Luc 벡터 (Stratagene) 를 HindIII 으로 소화시키고, 블런팅을 위해 T4 DNA 폴리머라제로 처리하고, BamHI 로 소화시켜 5 × GAL4 결합 요소 및 TATA 박스를 함유하는 약 140 bp 조각을 수득했다. pGL4.12[luc2CP] (Promega) 를 EcoICRI/BglII 로 소화시키고, 탈인산화하고, 상기 조각과 결찰시켜 pFR-Luc2CP 를 생성했다. 그 후, 293α 세포를 Lipofectamine 2000 (Invitrogen) 트랜스펙션 절차를 사용하여 pcDNA-DEST40 MST1R, pcDNA-DEST40, pFA2-Elk1(Stratagene), pFR-Luc2CP 및 pGL4.74 [hRluc/TK] (Promega) 로 일시적으로 동시-트랜스펙션하고 백색 96-웰 세포 배양 플레이트 위에 시딩했다. 트랜스펙션한 다음 날, 세포를 항체와 1 hr 동안 예비인큐베이션한 후, 리간드 (인간 MSP) 를 웰에 첨가했다. 6 hr 인큐베이션한 후, 세포 용해물을 제조하고, Dual-루시퍼라제 리포터 검정 시스템 (Promega) 을 사용하여 반딧불이 루시퍼라제 활성 (특이적 신호) 및 레닐라 (Renilla) 루시퍼라제 활성 (정상화에 대한 신호) 을 측정했다. 반딧불이/레닐라 비를 계산하여 각 웰의 데이타를 정상화했다. 표 2 는 100 ng/㎖ MSP 리간드의 존재 하에서의 IC₅₀ 값을 보여준다. MOR07692, MOR07919, MOR07923, MOR07924, MOR07925 및 MOR07926 은 4 내지 100 ng/㎖ 범위의 낮은 IC₅₀ 값을 보여줬다. 도 12 에서 나타나는 바와 같이, MST1R 의 과발현은 그 자체로 MST1R 의 리간드-독립적 활성화를 유도했다. MOR07925, MOR07919 및 MOR07692 는 MST1R 의 이러한 유형의 활성화를 또한 억제했다.

Elk1 루시퍼라제 리포터 유전자 검정의 IC₅₀ 값
클론 ID	리포터 검정 IC50 (ng/㎖)
MOR07692	4.4
MOR07919	87.6
MOR07923	9
MOR07924	15.7
MOR07925	5.9
MOR07926	11.4

(B. MST1R 의 인산화의 탐지를 위한 ELISA )

리간드 및/또는 항체에 의한 처리 후 MST1R 의 인산화 상태의 변화를 ELISA 시스템에 의해 측정했다. 6 ㎝-직경 접시 상에서 PC3 세포 (1 × 10⁶) 를 밤새 인큐베이션한 후, 세포를 PBS 로 세척하고, 0.1% BSA-RPMI 배지와 인큐베이션했다. 밤새 인큐베이션한 후, 세포를 1 ㎍/㎖ MOR07692 항체로 1hr 동안 37℃ 에서 처리한 후, 200 ng/㎖ 의 재조합 MSP (R&D systems) 로 0 분 내지 15 분 동안 자극했다. 그 후 세포 용해물을 제조하고 인산화된 형태의 MST1R 을 인간 Phospho-MSP R/Ron ELISA 시스템 (R&D systems) 에 의해 공급자의 지침에 따라 측정했다. 도 13 에서 나타나는 바와 같이 MOR07692 는 MSP 리간드의 첨가에 의해 촉진되는 MST1R 인산화의 완전한 저해를 보여줬다.

(C. 활성화된 ERK 에 대한 웨스턴 블롯팅 )

리간드 및/또는 항체에 의한 처리 후 ERK 의 인산화 상태의 변화를 웨스턴 블롯팅에 의해 측정했다. 12 웰 플레이트 상에서 PC3 세포 (2 × 10⁵) 를 밤새 배양한 후, 세포를 PBS 로 세척하고, 0.1% BSA-RPMI 배지와 인큐베이션했다. 밤새 인큐베이션한 후, 세포를 인간 IgG-Fc 에 대한 1 ㎍/㎖ 염소 친화성 정제된 항체가 있거나 없는 1 ㎍/㎖ MOR07692 항체 (Cappel) 로 1hr 동안 37℃ 에서 처리했다. 인큐베이션한 후, 100 ng/㎖ 의 재조합 MSP (R&D systems) 를 첨가하고, 추가로 30 분 동안 인큐베이션했다. 그 후 세포를 완전한 mini (Roche) 및 포스페이트 저해제 (Nakarai tesque) 를 함유하는 RIPA 완충액으로 용해했다. 세포 데브리스로부터 용해물을 원심분리에 의해 제거하고, 단백질 농도를 BCA 단백질 검정 (PIERCE) 을 사용하여 측정했다. 용해물을 β-메르캅토에탄올을 함유하는 완충액에 재현탁시키고, 99℃ 에서 5 분 동안 변성시켰다. 단백질 (10 ㎍/레인) 을 5-20% 겔 상에서 SDS-PAGE 에 의해 분리 (resolve) 했다. 단백질을 PVDF 막 (BioRad) 위로 블롯팅했다. 막을 Blockace (Yukijirushi) 로 1 hr 동안 실온에서 차단하고 ERK 또는 포스포-ERK 항체에 대한 폴리클로날 항체와 밤새 4℃ 에서 인큐베이션했다. 세척 후, 막을 2 차 항-토끼 호오스래디시 퍼옥시다제-접합된 항체 (Amersham) 와 인큐베이션했다. 면역반응성 밴드를 ECL 플러스 기질 (GE Healthcare) 을 사용하여 X-선 필름 상에서 시각화했다. 도 14 는 리간드 MSP 에 반응하는 ERK 인산화를 나타냈다. 인간 IgG-Fc 에 대한 교차 연결 항체의 존재 및 부재 하에 MOR07692 의 첨가에 의해 그 증가가 거의 완전히 저해되었다.

(D. 세포 증식 검정)

2% 숯/덱스트란-처리된 FCS (Hyclone) 를 함유하는 RPMI 배지에 재현탁시킨 T-47D 세포 (5000 세포/웰) 를 96-웰 플레이트 위에 시딩했다. 세포를 1 ㎍/㎖ 항체와 1 hr 동안 37℃ 에서 인큐베이션한 후, 100 ng/㎖ 재조합 MSP 로 자극했다. 5 일 인큐베이션한 후, 세포 ATP 를 CellTiter-Glo 발광 세포 생활력 검정 키트 (Promega) 에 의해 공급자의 지침에 따라 측정했다. 도 15 에서 나타나는 바와 같이, MOR07692, MOR07923, MOR07924, MOR07925 및 MOR07926 은 T-47D 세포의 MSP-촉진되는 증식을 명백히 억제했다. MOR07919 는 다른 항체보다 더 약한 저해 활성을 가졌다.

(E. 이주 검정)

10% FCS 를 함유하는 RPMI 배지에 현탁시킨 BxPC-3 세포 (5 x 10⁴ 세포/웰) 를 96-웰 Oris^TM 세포 이주 검정 플레이트 (Platypus Technologies, LLC.) 위에 시딩했다. 밤새 배양한 후, 시험 웰로부터 스토퍼를 제거하고 배지를 2% 숯/덱스트란-처리된 FCS (Hyclone) 로 대체했다. 세포를 10 ㎍/㎖ 항체와 1 hr 동안 37℃ 에서 인큐베이션한 후, 300 ng/㎖ 재조합 MSP 로 자극했다. 24 hr 인큐베이션한 후, 이주된 세포를 명시야 현미경법 (Nikon) 을 사용하여 관찰한 후 그 영상을 Image J 소프트웨어에 의해 분석하여 세포-없는 구역을 계산했다. 도 16 에서 나타나는 바와 같이, MOR07919, MOR07692 및 MOR07925 는 BxPC-3 세포의 MSP-촉진되는 세포 이주를 명백하게 억제했다. MOR07692 및 MOR07925 는 MOR07919 에 비해 더 강한 저해 활성을 가졌다.

(F. 내재화 검정)

항체가 내재화하는 능력을 평가하기 위해, Hum-ZAP 2차 접합체 (ADVANCED TARGETING SYSTEMS 에 의해 제공되는 친화성-정제된 염소 항-인간 IgG-사포린) 를 2차 항체로서 사용하여 단백질 합성 저해 및, 궁극적으로, 세포 내로의 내재화 후 세포 사망을 야기했다. 10% FCS 를 함유하는 RPMI 배지에 현탁시킨 PC3 세포 (2000 세포/웰) 를 96-웰 편평한 투명 바닥 백색 배양 플레이트 위에 시딩했다. 다음 날, 세포를 항체와 1 hr 동안 4℃ 에서 예비인큐베이션했다. 항체를 함유하는 배지의 제거 후, 0.5 ㎍/㎖ Hum-ZAP 2차 접합체를 웰에 첨가했다. 플레이트를 1 hr 동안 4℃ 에서, 그 후 3 일 동안 37℃ 에서 인큐베이션했다. 세포 ATP 를 공급자의 지침에 따라 CellTiter-Glo 발광 세포 생활력 검정 키트 (Promega) 에 의해 세포 생활력에 대한 판독으로서 측정했다. 도 17 에서 나타나는 바와 같이, PC3 세포의 생활력은 MOR07692, MOR07919, MOR07923, MOR07924, MOR07925 및 MOR07926 에 의한 처리에 의해 크게 감소했는데, 이는 이들 항체가 내재화하는 잠재력을 시사한다.

모든 특허, 특허 출원, 공개된 PCT 출원 및 그 안에 인용된 논문, 책, 참조, 참조 설명서 및 초록의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함되어 본 발명과 관련되는 기술 상태를 더욱 상세히 기술한다.

본 발명의 범주 및 정신에서 벗어나지 않으면서 상기 기술된 주제에 다양한 변화가 만들어질 수 있고, 상기 상세한 설명에 포함되거나, 첨부된 특허청구범위에서 정의되는 모든 주제가 본 발명을 기술하고 설명하는 것으로서 해석되는 것이 의도된다. 상기 교시에 비추어 본 발명의 많은 변형 및 변이가 가능하다.

<110> DAIICHI SANKYO COMPANY, LIMITED <120> ANTI-MST1R ANTIBODIES AND USES THEREOF <130> DSPCT-FP1004 <150> US 61/151,411 <151> 2009-02-10 <160> 83 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Gly Tyr Phe His Gly Met Asp Tyr 1 5 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Tyr Ile Ser Ser Arg Ser Ser Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 3 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Ser Tyr Ser Met Ser 1 5 <210> 4 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Phe Ser Tyr Arg His Tyr Leu Asp Met Asp Asp His 1 5 10 <210> 5 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 5 Phe Ile Tyr Pro Asp Asp Ser Tyr Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 6 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6 Asn Tyr Trp Ile Ser 1 5 <210> 7 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 7 Gln Gln Tyr Tyr Asn Met Pro Tyr Thr 1 5 <210> 8 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8 Gln Ser Tyr Asp Ala Thr Glu Phe Thr Tyr Val 1 5 10 <210> 9 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70 75 80 cct gaa gac ttt gcg acc tat tat tgc ttt cag tat ctt att gtt cct 288 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Tyr Leu Ile Val Pro 85 90 95 ttt acc ttt ggc cag ggt acg aaa gtt gaa att aaa cgt acg 330 Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr 100 105 110 <210> 27 <211> 110 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 27 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Phe Asp 20 25 30 Tyr Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Tyr Leu Ile Val Pro 85 90 95 Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr 100 105 110 <210> 28 <211> 330 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (1)..(330) <400> 28 gat atc gtg ctg acc cag agc ccg gcg acc ctg agc ctg tct ccg ggc 48 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 gaa cgt gcg acc ctg agc tgc aga gcg agc cag tct gtt tct ttt gat 96 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Phe Asp 20 25 30 tat ctg ggt tgg tac cag cag aaa cca ggt caa gca ccg cgt cta tta 144 Tyr Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 att tat ggt gct tct aat cgt gca act ggg gtc ccg gcg cgt ttt agc 192 Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser 50 55 60 ggc tct gga tcc ggc acg gat ttt acc ctg acc att agc agc ctg gaa 240 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu 65 70 75 80 cct gaa gac ttt gcg acc tat tat tgc cag cag tat aat att aat cct 288 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ile Asn Pro 85 90 95 ttt acc ttt ggc cag ggt acg aaa gtt gaa att aaa cgt acg 330 Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr 100 105 110 <210> 29 <211> 110 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 29 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Phe Asp 20 25 30 Tyr Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ile Asn Pro 85 90 95 Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr 100 105 110 <210> 30 <211> 330 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (1)..(330) <400> 30 gat atc gtg ctg acc cag agc ccg gcg acc ctg agc ctg tct ccg ggc 48 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 gaa cgt gcg acc ctg agc tgc aga gcg agc cag tct gtt tct ttt gat 96 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Phe Asp 20 25 30 tat ctg ggt tgg tac cag cag aaa cca ggt caa gca ccg cgt cta tta 144 Tyr Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 att tat ggt gct tct aat cgt gca act ggg gtc ccg gcg cgt ttt agc 192 Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser 50 55 60 ggc tct gga tcc ggc acg gat ttt acc ctg acc att agc agc ctg gaa 240 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu 65 70 75 80 cct gaa gac ttt gcg acc tat tat tgc ctt cag tat ttt aat cct cct 288 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Phe Asn Pro Pro 85 90 95 cat acc ttt ggc cag ggt acg aaa gtt gaa att aaa cgt acg 330 His Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr 100 105 110 <210> 31 <211> 110 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 31 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Phe Asp 20 25 30 Tyr Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Phe Asn Pro Pro 85 90 95 His Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr 100 105 110 <210> 32 <211> 330 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (1)..(330) <400> 32 gat atc gtg ctg acc cag agc ccg gcg acc ctg agc ctg tct ccg ggc 48 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 gaa cgt gcg acc ctg agc tgc aga gcg agc cag tct gtt tct ttt gat 96 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Phe Asp 20 25 30 tat ctg ggt tgg tac cag cag aaa cca ggt caa gca ccg cgt cta tta 144 Tyr Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 att tat ggt gct tct aat cgt gca act ggg gtc ccg gcg cgt ttt agc 192 Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser 50 55 60 ggc tct gga tcc ggc acg gat ttt acc ctg acc att agc agc ctg gaa 240 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu 65 70 75 80 cct gaa gac ttt gcg acc tat tat tgc ttt cag gct ctt att atg cct 288 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Ala Leu Ile Met Pro 85 90 95 ttt acc ttt ggc cag ggt acg aaa gtt gaa att aaa cgt acg 330 Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr 100 105 110 <210> 33 <211> 110 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 33 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Phe Asp 20 25 30 Tyr Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Ala Leu Ile Met Pro 85 90 95 Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr 100 105 110 <210> 34 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR forward primer <400> 34 ttggcccagt ccagacctcg agtc 24 <210> 35 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR reverse primer <400> 35 actctgtgga gtgagggacc taatg 25 <210> 36 <211> 4200 <212> DNA <213> Macaca fascicularis <220> <221> CDS <222> (1)..(4197) <400> 36 atg gag ctc ctc cct ccg ctg cct cag tcc ttc tta ctg ctg ctg ctg 48 Met Glu Leu Leu Pro Pro Leu Pro Gln Ser Phe Leu Leu Leu Leu Leu 1 5 10 15 ttg cct gcc aag ccc gcg gcg gcc aag gaa tgg cag tgc ccg cgc acc 96 Leu Pro Ala Lys Pro Ala Ala Ala Lys Glu Trp Gln Cys Pro Arg Thr 20 25 30 ccc tac gcg gcc tct cga gac ttt aac gtg aag tac atg gtg ccc agc 144 Pro Tyr Ala Ala Ser Arg Asp Phe Asn Val Lys Tyr Met Val Pro Ser 35 40 45 ttc tcc gcc gga ggc ctg gtg cag acc atg gtg acc tac cag ggc gac 192 Phe Ser Ala Gly Gly Leu Val Gln Thr Met Val Thr Tyr Gln Gly Asp 50 55 60 aaa aat gag agt gct gtg ttt gta gcc ata cgc aat cgc ctg cac gtg 240 Lys Asn Glu Ser Ala Val Phe Val Ala Ile Arg Asn Arg Leu His Val 65 70 75 80 ctt ggg cct gac ctg aag tct gtc cag agc ctg gcc acg ggc cct gct 288 Leu Gly Pro Asp Leu Lys Ser Val Gln Ser Leu Ala Thr Gly Pro Ala 85 90 95 ggg gac cct ggc tgc cag acg tgt gca gcc tgt ggc cca ggc ccc cac 336 Gly Asp Pro Gly Cys Gln Thr Cys Ala Ala Cys Gly Pro Gly Pro His 100 105 110 ggc cct tcc ggt gac aca gac aca aag gtg ctg gtg ctg gag ccc gcg 384 Gly Pro Ser Gly Asp Thr Asp Thr Lys Val Leu Val Leu Glu Pro Ala 115 120 125 ctg cct gcc ctg gtc agt tgt ggc tcc agc ctg cag ggc cgc tgc ttc 432 Leu Pro Ala Leu Val Ser Cys Gly Ser Ser Leu Gln Gly Arg Cys Phe 130 135 140 ctg cat gac cta gat ccc caa ggg aca gcc gtg cat ctg gca gcg cca 480 Leu His Asp Leu Asp Pro Gln Gly Thr Ala Val His Leu Ala Ala Pro 145 150 155 160 gcc tgc ctc ttc tca gcc cac cat aac cgg ccc gat gac tgc ccc gac 528 Ala Cys Leu Phe Ser Ala His His Asn Arg Pro Asp Asp Cys Pro Asp 165 170 175 tgt gtg gcc agc cca ttg ggc acc cgt gtg act gtg gtt gag caa ggc 576 Cys Val Ala Ser Pro Leu Gly Thr Arg Val Thr Val Val Glu Gln Gly 180 185 190 cag gcc tcc tat ttc tac gtg gca tcc tca ctg gac gca gcc gtg gct 624 Gln Ala Ser Tyr Phe Tyr Val Ala Ser Ser Leu Asp Ala Ala Val Ala 195 200 205 gcc agc ttc agc cca cgc tca gtg tct atc 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gct cca gtg ggt gct caa ctt gcc act gag 1008 Leu Arg Val Ala His Ser Ala Pro Val Gly Ala Gln Leu Ala Thr Glu 325 330 335 ctg agc att gct gag ggc cag gaa gtg cta ttt ggg gtc ttt gtg gct 1056 Leu Ser Ile Ala Glu Gly Gln Glu Val Leu Phe Gly Val Phe Val Ala 340 345 350 ggc aag gat agt ggc cct ggc gtg ggc ccc aac tct gtc gtc tgt gcc 1104 Gly Lys Asp Ser Gly Pro Gly Val Gly Pro Asn Ser Val Val Cys Ala 355 360 365 ttc ccc att gac ctg ctg gac aca tta att gat gaa ggt gtg gag cgc 1152 Phe Pro Ile Asp Leu Leu Asp Thr Leu Ile Asp Glu Gly Val Glu Arg 370 375 380 tgt tgt gaa tcc cca gtc cat cca ggc ctc cgg cga ggc ctc gac ttc 1200 Cys Cys Glu Ser Pro Val His Pro Gly Leu Arg Arg Gly Leu Asp Phe 385 390 395 400 ttc cag tca ccc agt ttt tgc ccc aac ccg cct ggc ctg gag gcc ccc 1248 Phe Gln Ser Pro Ser Phe Cys Pro Asn Pro Pro Gly Leu Glu Ala Pro 405 410 415 agc ccc aac acc agc tgc cgc cac ttc cct ttg ctg gtc agt agc agc 1296 Ser Pro Asn Thr Ser Cys Arg His Phe Pro Leu Leu Val Ser Ser Ser 420 425 430 ttc tca cgt gtg gac cta ttc aat ggg ctg ttg gga aca gta gag gtc 1344 Phe Ser Arg Val Asp Leu Phe Asn Gly Leu Leu Gly Thr Val Glu Val 435 440 445 act gca ctg tat gtg aca cgc ctt gac aac gtc aca gtg gca cac atg 1392 Thr Ala Leu Tyr Val Thr Arg Leu Asp Asn Val Thr Val Ala His Met 450 455 460 ggc aca gcg gat ggg cgt atc ctg cag gtg gag ctg gcc agg tca ctc 1440 Gly Thr Ala Asp Gly Arg Ile Leu Gln Val Glu Leu Ala Arg Ser Leu 465 470 475 480 aac tac ttg ctg tat gtg tcc aac ttc tca ctg ggt gac agt ggg cag 1488 Asn Tyr Leu Leu Tyr Val Ser Asn Phe Ser Leu Gly Asp Ser Gly Gln 485 490 495 ccc gtg cag cgg gat gtc agt cgc ctt ggg gac cac cta ttc ttc gcc 1536 Pro Val Gln Arg Asp Val Ser Arg Leu Gly Asp His Leu Phe Phe Ala 500 505 510 tct ggg gac cag gtt ttc cag gta cct atc caa ggc cct ggc tgc cgc 1584 Ser Gly Asp Gln Val Phe Gln Val Pro Ile Gln Gly Pro Gly Cys Arg 515 520 525 cac ttc ctc acc tgt ggg cgt tgc cta agg gca cag cgt ttc atg ggc 1632 His Phe Leu Thr Cys Gly Arg Cys Leu Arg Ala Gln Arg Phe Met Gly 530 535 540 tgt ggc tgg tgt ggg aac atg tgt ggc cgg cag aag gag tgt cct ggc 1680 Cys Gly Trp Cys Gly Asn Met Cys Gly Arg Gln Lys Glu Cys Pro Gly 545 550 555 560 tcc tgg caa cag gac cac tgt ccg cct aag ctt act gag ttc cac ccc 1728 Ser Trp Gln Gln Asp His Cys Pro Pro Lys Leu Thr Glu Phe His Pro 565 570 575 cac agt gga cct tta agg ggc agt aca agg ctg acc ctg tgt ggc tcc 1776 His Ser Gly Pro Leu Arg Gly Ser Thr Arg Leu Thr Leu Cys Gly Ser 580 585 590 aac ttc tac ctg cac cct tct ggt ctg gtg cct gag gga acc cat cag 1824 Asn Phe Tyr Leu His Pro Ser Gly Leu Val Pro Glu Gly Thr His Gln 595 600 605 atc acg gtg ggc caa agt ccc tgc cgg cca ctg ccc aag gac agc tca 1872 Ile Thr Val Gly Gln Ser Pro Cys Arg Pro Leu Pro Lys Asp Ser Ser 610 615 620 aaa ctc aga cca gtg ccc cgg aaa gac ttt gta gag gag ttt gag tgt 1920 Lys Leu Arg Pro Val Pro Arg Lys Asp Phe Val Glu Glu Phe Glu Cys 625 630 635 640 gaa ctg gag ccc ttg ggc acc caa gca gtg ggg cct acc aac gtc agc 1968 Glu Leu Glu Pro Leu Gly Thr Gln Ala Val Gly Pro Thr Asn Val Ser 645 650 655 ctc acc gtg act aac atg cca ccg ggc aag cac ttc cgg gta gac ggc 2016 Leu Thr Val Thr Asn Met Pro Pro Gly Lys His Phe Arg Val Asp Gly 660 665 670 acc tcc atg ctg aga ggc ttc ttt ttc atg gag cca gtg ctg ata gca 2064 Thr Ser Met Leu Arg Gly Phe Phe Phe Met Glu Pro Val Leu Ile Ala 675 680 685 gtg caa ccc ctc ttt ggc cca cgg gca gga ggc acc tgt ctc act ctt 2112 Val Gln Pro Leu Phe Gly Pro Arg Ala Gly Gly Thr Cys Leu Thr Leu 690 695 700 gaa ggc cag agt ctg tct gta ggc acc agc cgg gct gtg ctg gtc aat 2160 Glu Gly Gln Ser Leu Ser Val Gly Thr Ser Arg Ala Val Leu Val Asn 705 710 715 720 ggg act gag tgt ctg cta gca cgg gtc agt gag ggg cag ctt tta tgt 2208 Gly Thr Glu Cys Leu Leu Ala Arg Val Ser Glu Gly Gln Leu Leu Cys 725 730 735 gcc aca ccc cct ggg gcc atg gtg gcc agt gtc ccc ctt agc ctg cag 2256 Ala Thr Pro Pro Gly Ala Met Val Ala Ser Val Pro Leu Ser Leu Gln 740 745 750 gtg ggg ggt gcc cag gta cct ggt tcc tgg acc ttc cac tac aga gaa 2304 Val Gly Gly Ala Gln Val Pro Gly Ser Trp Thr Phe His Tyr Arg Glu 755 760 765 gac cct gtc gtg cta agc atc agc ccc aac tgt ggc tac agc aac tcc 2352 Asp Pro Val Val Leu Ser Ile Ser Pro Asn Cys Gly Tyr Ser Asn Ser 770 775 780 cac atc acc atc tgt ggc cag cat cta act tca gca tgg cac tta gtg 2400 His Ile Thr Ile Cys Gly Gln His Leu Thr Ser Ala Trp His Leu Val 785 790 795 800 ctg tca ttc cat gac ggg ctt agg gca gtg gag agc agg tgt gag agg 2448 Leu Ser Phe His Asp Gly Leu Arg Ala Val Glu Ser Arg Cys Glu Arg 805 810 815 cag ctt cca gag cag cag ttg tgc cgc ctg cct gaa tat gtg gtc caa 2496 Gln Leu Pro Glu Gln Gln Leu Cys Arg Leu Pro Glu Tyr Val Val Gln 820 825 830 gac ccc cag gga tgg gtg gca gga aat ctg agt gcc tgg ggg gat gga 2544 Asp Pro Gln Gly Trp Val Ala Gly Asn Leu Ser Ala Trp Gly Asp Gly 835 840 845 gct gct ggc ttt aca ctg cct ggc ttt cgc ttc cta acc cca ccc cat 2592 Ala Ala Gly Phe Thr Leu Pro Gly Phe Arg Phe Leu Thr Pro Pro His 850 855 860 cca ccc agt gcc aac cta att cca ctg aag cct gag gag cat gcc att 2640 Pro Pro Ser Ala Asn Leu Ile Pro Leu Lys Pro Glu Glu His Ala Ile 865 870 875 880 aag ttt gag tat att ggg ctg ggt gct gtg act gac tgc gtg ggt gtc 2688 Lys Phe Glu Tyr Ile Gly Leu Gly Ala Val Thr Asp Cys Val Gly Val 885 890 895 aac gtg acc gtg ggt ggt gag agc tgc cag cac gag ttc cgg ggg gac 2736 Asn Val Thr Val Gly Gly Glu Ser Cys Gln His Glu Phe Arg Gly Asp 900 905 910 atg gtt gtc tgc ccc ctg ccc cca tcc ctg cag ctt ggc aag gat ggt 2784 Met Val Val Cys Pro Leu Pro Pro Ser Leu Gln Leu Gly Lys Asp Gly 915 920 925 gcc cca ctg cag gtc tgc gtg gat ggt gaa tgt cac atc ctg ggt aga 2832 Ala Pro Leu Gln Val Cys Val Asp Gly Glu Cys His Ile Leu Gly Arg 930 935 940 gtg gtg tgg cca ggg cca gat ggg gtc cca cag agc acg ctc ctt ggt 2880 Val Val Trp Pro Gly Pro Asp Gly Val Pro Gln Ser Thr Leu Leu Gly 945 950 955 960 atc ctg ctg cct ttg ctg ctg ctt gtg gcc gca ttg gcc act gca ctg 2928 Ile Leu Leu Pro Leu Leu Leu Leu Val Ala Ala Leu Ala Thr Ala Leu 965 970 975 gtc ttc agc tac tgg tgg cag agg aag cag cta gtt ctt cct ccc aac 2976 Val Phe Ser Tyr Trp Trp Gln Arg Lys Gln Leu Val Leu Pro Pro Asn 980 985 990 ctg gat gac ctg gca tcc ctg gac cag act act gga gcc aca ccc ctg 3024 Leu Asp Asp Leu Ala Ser Leu Asp Gln Thr Thr Gly Ala Thr Pro Leu 995 1000 1005 cct att ctc tac tcg ggc tct gac tac aga agt ggc ctt gca cgc cct 3072 Pro Ile Leu Tyr Ser Gly Ser Asp Tyr Arg Ser Gly Leu Ala Arg Pro 1010 1015 1020 gcc act gat ggt cta gat tcc act tgt gtc cat gga gca tcc ttc tcc 3120 Ala Thr Asp Gly Leu Asp Ser Thr Cys Val His Gly Ala Ser Phe Ser 1025 1030 1035 1040 aat agt gaa gat gaa tcc tgt gtt cca ctg ctg cgg aaa gag tcc atc 3168 Asn Ser Glu Asp Glu Ser Cys Val Pro Leu Leu Arg Lys Glu Ser Ile 1045 1050 1055 cag cta agg gac ctg gac tct gcg ctg ttg gct gag gtc aag gat gtg 3216 Gln Leu Arg Asp Leu Asp Ser Ala Leu Leu Ala Glu Val Lys Asp Val 1060 1065 1070 ctg att ccc cat gag cgg gtg gtc gcc cac agt gac cga gtc att ggc 3264 Leu Ile Pro His Glu Arg Val Val Ala His Ser Asp Arg Val Ile Gly 1075 1080 1085 aaa ggc cac ttt gga gtt gtc tac cat gga gaa tac ata gac cag gcc 3312 Lys Gly His Phe Gly Val Val Tyr His Gly Glu Tyr Ile Asp Gln Ala 1090 1095 1100 cag aat cga atc caa tgt gcc atc aag tca cta agt cgc atc aca gag 3360 Gln Asn Arg Ile Gln Cys Ala Ile Lys Ser Leu Ser Arg Ile Thr Glu 1105 1110 1115 1120 atg cag cag gtg gag gcc ttc ctt cga gag ggg ctg ctc atg cgt ggc 3408 Met Gln Gln Val Glu Ala Phe Leu Arg Glu Gly Leu Leu Met Arg Gly 1125 1130 1135 ctg aac cac ccg aat gtg ctg gct ctc att ggt atc atg ttg cca ccc 3456 Leu Asn His Pro Asn Val Leu Ala Leu Ile Gly Ile Met Leu Pro Pro 1140 1145 1150 gag ggc ctg ccc cat gtg ctg ctg ccc tat atg tgc cac ggt gac ctg 3504 Glu Gly Leu Pro His Val Leu Leu Pro Tyr Met Cys His Gly Asp Leu 1155 1160 1165 ctc cag ttc atc cgc tca cct cag cgg aac ccc acc gtg aag gac ctc 3552 Leu Gln Phe Ile Arg Ser Pro Gln Arg Asn Pro Thr Val Lys Asp Leu 1170 1175 1180 atc agc ttt ggc ctg cag gta gcc cat ggc atg gag tac ctc gca gag 3600 Ile Ser Phe Gly Leu Gln Val Ala His Gly Met Glu Tyr Leu Ala Glu 1185 1190 1195 1200 cag aag ttt gtg cac agg gac ctg gct gcg cga aac tgc atg ctg gac 3648 Gln Lys Phe Val His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Cys Met Leu Asp 1205 1210 1215 gag tca ttc act gtc aaa gtg gct gac ttt ggt ttg gcc cgt gac atc 3696 Glu Ser Phe Thr Val Lys Val Ala Asp Phe Gly Leu Ala Arg Asp Ile 1220 1225 1230 ctg gac aag gaa tac tat agt gtt caa cag cat cgc cac gct cgc cta 3744 Leu Asp Lys Glu Tyr Tyr Ser Val Gln Gln His Arg His Ala Arg Leu 1235 1240 1245 cct gtg aag tgg atg gcg ctg gag agc ctg cag acc tat aga ttt acc 3792 Pro Val Lys Trp Met Ala Leu Glu Ser Leu Gln Thr Tyr Arg Phe Thr 1250 1255 1260 acc aag tct gat gtg tgg tca ttt ggt gtg ctg ctg tgg gaa ctg ttg 3840 Thr Lys Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly Val Leu Leu Trp Glu Leu Leu 1265 1270 1275 1280 aca cgg ggt gcc cca cca tac ccc cac atc gac cct ttt gac ctc acc 3888 Thr Arg Gly Ala Pro Pro Tyr Pro His Ile Asp Pro Phe Asp Leu Thr 1285 1290 1295 cac ttc ctg gcc cag ggt cgg cgc ctg ccc cag cct gag tat tgc ccc 3936 His Phe Leu Ala Gln Gly Arg Arg Leu Pro Gln Pro Glu Tyr Cys Pro 1300 1305 1310 aat tct ctg tac caa gtg atg cag caa tgc tgg gag gcg gac cca gca 3984 Asn Ser Leu Tyr Gln Val Met Gln Gln Cys Trp Glu Ala Asp Pro Ala 1315 1320 1325 gca cga ccc acc ttc gga gta cta gtg ggg gaa gtg gag cag ata gtg 4032 Ala Arg Pro Thr Phe Gly Val Leu Val Gly Glu Val Glu Gln Ile Val 1330 1335 1340 tct gca ctg ctt ggg gac cat tat gtg cag ctg cca gca acc tac atg 4080 Ser Ala Leu Leu Gly Asp His Tyr Val Gln Leu Pro Ala Thr Tyr Met 1345 1350 1355 1360 aac ctg ggc ccc agc acc tca cat gag atg aat gtg cat cca gaa cag 4128 Asn Leu Gly Pro Ser Thr Ser His Glu Met Asn Val His Pro Glu Gln 1365 1370 1375 cag cag tcc tca ccc atg cca ggg agt gca cac cga ccc cgg cca ctc 4176 Gln Gln Ser Ser Pro Met Pro Gly Ser Ala His Arg Pro Arg Pro Leu 1380 1385 1390 tca gag cct cct cgg ccc act tga 4200 Ser Glu Pro Pro Arg Pro Thr 1395 <210> 37 <211> 1399 <212> PRT <213> Macaca fascicularis <400> 37 Met Glu Leu Leu Pro Pro Leu Pro Gln 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ctc ccg ccg ctg cct 288 Met Glu Leu Leu Pro Pro Leu Pro 1 5 cag tcc ttc ctg ttg ctg ctg ctg ttg cct gcc aag ccc gcg gcg ggc 336 Gln Ser Phe Leu Leu Leu Leu Leu Leu Pro Ala Lys Pro Ala Ala Gly 10 15 20 gag gac tgg cag tgc ccg cgc acc ccc tac gcg gcc tct cgc gac ttt 384 Glu Asp Trp Gln Cys Pro Arg Thr Pro Tyr Ala Ala Ser Arg Asp Phe 25 30 35 40 gac gtg aag tac gtg gtg ccc agc ttc tcc gcc gga ggc ctg gta cag 432 Asp Val Lys Tyr Val Val Pro Ser Phe Ser Ala Gly Gly Leu Val Gln 45 50 55 gcc atg gtg acc tac gag ggc gac aga aat gag agt gct gtg ttt gta 480 Ala Met Val Thr Tyr Glu Gly Asp Arg Asn Glu Ser Ala Val Phe Val 60 65 70 gcc ata cgc aat cgc ctg cat gtg ctt ggg cct gac ctg aag tct gtc 528 Ala Ile Arg Asn Arg Leu His Val Leu Gly Pro Asp Leu Lys Ser Val 75 80 85 cag agc ctg gcc acg ggc cct gct gga gac cct ggc tgc cag acg tgt 576 Gln Ser Leu Ala Thr Gly Pro Ala Gly Asp Pro Gly Cys Gln Thr Cys 90 95 100 gca gcc tgt ggc cca gga ccc cac ggc cct ccc ggt gac aca gac aca 624 Ala Ala Cys Gly Pro 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ggc cag gaa 1296 Val Gly Ala Gln Leu Ala Thr Glu Leu Ser Ile Ala Glu Gly Gln Glu 330 335 340 gta cta ttt ggg gtc ttt gtg act ggc aag gat ggt ggt cct ggc gtg 1344 Val Leu Phe Gly Val Phe Val Thr Gly Lys Asp Gly Gly Pro Gly Val 345 350 355 360 ggc ccc aac tct gtc gtc tgt gcc ttc ccc att gac ctg ctg gac aca 1392 Gly Pro Asn Ser Val Val Cys Ala Phe Pro Ile Asp Leu Leu Asp Thr 365 370 375 cta att gat gag ggt gtg gag cgc tgt tgt gaa tcc cca gtc cat cca 1440 Leu Ile Asp Glu Gly Val Glu Arg Cys Cys Glu Ser Pro Val His Pro 380 385 390 ggc ctc cgg cga ggc ctc gac ttc ttc cag tcg ccc agt ttt tgc ccc 1488 Gly Leu Arg Arg Gly Leu Asp Phe Phe Gln Ser Pro Ser Phe Cys Pro 395 400 405 aac ccg cct ggc ctg gaa gcc ctc agc ccc aac acc agc tgc cgc cac 1536 Asn Pro Pro Gly Leu Glu Ala Leu Ser Pro Asn Thr Ser Cys Arg His 410 415 420 ttc cct ctg ctg gtc agt agc agc ttc tca cgt gtg gac cta ttc aat 1584 Phe Pro Leu Leu Val Ser Ser Ser Phe Ser Arg Val Asp Leu Phe Asn 425 430 435 440 ggg ctg ttg gga cca gta cag gtc act gca ttg tat gtg aca cgc ctt 1632 Gly Leu Leu Gly Pro Val Gln Val Thr Ala Leu Tyr Val Thr Arg Leu 445 450 455 gac aac gtc aca gtg gca cac atg ggc aca atg gat ggg cgt atc ctg 1680 Asp Asn Val Thr Val Ala His Met Gly Thr Met Asp Gly Arg Ile Leu 460 465 470 cag gtg gag ctg gtc agg tca cta aac tac ttg ctg tat gtg tcc aac 1728 Gln Val Glu Leu Val Arg Ser Leu Asn Tyr Leu Leu Tyr Val Ser Asn 475 480 485 ttc tca ctg ggt gac agt ggg cag ccc gtg cag cgg gat gtc agt cgt 1776 Phe Ser Leu Gly Asp Ser Gly Gln Pro Val Gln Arg Asp Val Ser Arg 490 495 500 ctt ggg gac cac cta ctc ttt gcc tct ggg gac cag gtt ttc cag gta 1824 Leu Gly Asp His Leu Leu Phe Ala Ser Gly Asp Gln Val Phe Gln Val 505 510 515 520 cct atc caa ggc cct ggc tgc cgc cac ttc ctg acc tgt ggg cgt tgc 1872 Pro Ile Gln Gly Pro Gly Cys Arg His Phe Leu Thr Cys Gly Arg Cys 525 530 535 cta agg gca tgg cat ttc atg ggc tgt ggc tgg tgt ggg aac atg tgc 1920 Leu Arg Ala Trp His Phe Met Gly Cys Gly Trp Cys Gly Asn Met Cys 540 545 550 ggc cag cag aag gag tgt cct ggc tcc tgg caa cag gac cac tgc cca 1968 Gly Gln Gln Lys Glu Cys Pro Gly Ser Trp Gln Gln Asp His Cys Pro 555 560 565 cct aag ctt act gag ttc cac ccc cac agt gga cct cta agg ggc agt 2016 Pro Lys Leu Thr Glu Phe His Pro His Ser Gly Pro Leu Arg Gly Ser 570 575 580 aca agg ctg acc ctg tgt ggc tcc aac ttc tac ctt cac cct tct ggt 2064 Thr Arg Leu Thr Leu Cys Gly Ser Asn Phe Tyr Leu His Pro Ser Gly 585 590 595 600 ctg gtg cct gag gga acc cat cag gtc act gtg ggc caa agt ccc tgc 2112 Leu Val Pro Glu Gly Thr His Gln Val Thr Val Gly Gln Ser Pro Cys 605 610 615 cgg cca ctg ccc aag gac agc tca aaa ctc aga cca gtg ccc cgg aaa 2160 Arg Pro Leu Pro Lys Asp Ser Ser Lys Leu Arg Pro Val Pro Arg Lys 620 625 630 gac ttt gta gag gag ttt gag tgt gaa ctg gag ccc ttg ggc acc cag 2208 Asp Phe Val Glu Glu Phe Glu Cys Glu Leu Glu Pro Leu Gly Thr Gln 635 640 645 gca gtg ggg cct acc aac gtc agc ctc acc gtg act aac atg cca ccg 2256 Ala Val Gly Pro Thr Asn Val Ser Leu Thr Val Thr Asn Met Pro Pro 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Val Val Leu Ser Ile Ser 765 770 775 ccc aac tgt ggc tac atc aac tcc cac atc acc atc tgt ggc cag cat 2640 Pro Asn Cys Gly Tyr Ile Asn Ser His Ile Thr Ile Cys Gly Gln His 780 785 790 cta act tca gca tgg cac tta gtg ctg tca ttc cat gac ggg ctt agg 2688 Leu Thr Ser Ala Trp His Leu Val Leu Ser Phe His Asp Gly Leu Arg 795 800 805 gca gtg gaa agc agg tgt gag agg cag ctt cca gag cag cag ctg tgc 2736 Ala Val Glu Ser Arg Cys Glu Arg Gln Leu Pro Glu Gln Gln Leu Cys 810 815 820 cgc ctt cct gaa tat gtg gtc cga gac ccc cag gga tgg gtg gca ggg 2784 Arg Leu Pro Glu Tyr Val Val Arg Asp Pro Gln Gly Trp Val Ala Gly 825 830 835 840 aat ctg agt gcc cga ggg gat gga gct gct ggc ttt aca ctg cct ggc 2832 Asn Leu Ser Ala Arg Gly Asp Gly Ala Ala Gly Phe Thr Leu Pro Gly 845 850 855 ttt cgc ttc cta ccc cca ccc cat cca ccc agt gcc aac cta gtt cca 2880 Phe Arg Phe Leu Pro Pro Pro His Pro Pro Ser Ala Asn Leu Val Pro 860 865 870 ctg aag cct gag gag cat gcc att aag ttt gag tat att ggg ctg ggc 2928 Leu Lys Pro Glu Glu 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Lys Gln Leu Val Leu Pro Pro Asn Leu Asn Asp Leu Ala Ser Leu Asp 985 990 995 1000 cag act gct gga gcc aca ccc ctg cct att ctg tac tcg ggc tct gac 3312 Gln Thr Ala Gly Ala Thr Pro Leu Pro Ile Leu Tyr Ser Gly Ser Asp 1005 1010 1015 tac aga agt ggc ctt gca ctc cct gcc att gat ggt ctg gat tcc acc 3360 Tyr Arg Ser Gly Leu Ala Leu Pro Ala Ile Asp Gly Leu Asp Ser Thr 1020 1025 1030 act tgt gtc cat gga gca tcc ttc tcc gat agt gaa gat gaa tcc tgt 3408 Thr Cys Val His Gly Ala Ser Phe Ser Asp Ser Glu Asp Glu Ser Cys 1035 1040 1045 gtg cca ctg ctg cgg aaa gag tcc atc cag cta agg gac ctg gac tct 3456 Val Pro Leu Leu Arg Lys Glu Ser Ile Gln Leu Arg Asp Leu Asp Ser 1050 1055 1060 gcg ctc ttg gct gag gtc aag gat gtg ctg att ccc cat gag cgg gtg 3504 Ala Leu Leu Ala Glu Val Lys Asp Val Leu Ile Pro His Glu Arg Val 1065 1070 1075 1080 gtc acc cac agt gac cga gtc att ggc aaa ggc cac ttt gga gtt gtc 3552 Val Thr His Ser Asp Arg Val Ile Gly Lys Gly His Phe Gly Val Val 1085 1090 1095 tac cac gga gaa tac ata gac cag gcc cag aat cga atc caa tgt gcc 3600 Tyr His Gly Glu Tyr Ile Asp Gln Ala Gln Asn Arg Ile Gln Cys Ala 1100 1105 1110 atc aag tca cta agt cgc atc aca gag atg cag cag gtg gag gcc ttc 3648 Ile Lys Ser Leu Ser Arg Ile Thr Glu Met Gln Gln Val Glu Ala Phe 1115 1120 1125 ctg cga gag ggg ctg ctc atg cgt ggc ctg aac cac ccg aat gtg ctg 3696 Leu Arg Glu Gly Leu Leu Met Arg Gly Leu Asn His Pro Asn Val Leu 1130 1135 1140 gct ctc att ggt atc atg ttg cca cct gag ggc ctg ccc cat gtg ctg 3744 Ala Leu Ile Gly Ile Met Leu Pro Pro Glu Gly Leu Pro His Val Leu 1145 1150 1155 1160 ctg ccc tat atg tgc cac ggt gac ctg ctc cag ttc atc cgc tca cct 3792 Leu Pro Tyr Met Cys His Gly Asp Leu Leu Gln Phe Ile Arg Ser Pro 1165 1170 1175 cag cgg aac ccc acc gtg aag gac ctc atc agc ttt ggc ctg cag gta 3840 Gln Arg Asn Pro Thr Val Lys Asp Leu Ile Ser Phe Gly Leu Gln Val 1180 1185 1190 gcc cgc ggc atg gag tac ctg gca gag cag aag ttt gtg cac agg gac 3888 Ala Arg Gly Met Glu Tyr Leu Ala Glu Gln Lys Phe Val His Arg 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Glu Tyr Cys Pro Asp Ser Leu Tyr Gln Val Met 1305 1310 1315 1320 cag caa tgc tgg gag gca gac cca gca gtg cga ccc acc ttc aga gta 4272 Gln Gln Cys Trp Glu Ala Asp Pro Ala Val Arg Pro Thr Phe Arg Val 1325 1330 1335 cta gtg ggg gag gtg gag cag ata gtg tct gca ctg ctt ggg gac cat 4320 Leu Val Gly Glu Val Glu Gln Ile Val Ser Ala Leu Leu Gly Asp His 1340 1345 1350 tat gtg cag ctg cca gca acc tac atg aac ttg ggc ccc agc acc tcg 4368 Tyr Val Gln Leu Pro Ala Thr Tyr Met Asn Leu Gly Pro Ser Thr Ser 1355 1360 1365 cat gag atg aat gtg cgt cca gaa cag ccg cag ttc tca ccc atg cca 4416 His Glu Met Asn Val Arg Pro Glu Gln Pro Gln Phe Ser Pro Met Pro 1370 1375 1380 ggg aat gta cgc cgg ccc cgg cca ctc tca gag cct cct cgg ccc act 4464 Gly Asn Val Arg Arg Pro Arg Pro Leu Ser Glu Pro Pro Arg Pro Thr 1385 1390 1395 1400 tgactt agttcttggg ctggacctgc ttagctgcct tgagctaacc ccaagctgcc 4520 tctgggccat gccaggccag agggcagtgg ccctccacct tgttcctgcc ctttaacttt 4580 cagaggcaat aggtaaatgg ggcccattag gtccctcact ccacagagtg agccagtgag 4640 ggcagtcctg caacatgtat ttatggagtg cctgctgtgg accctgtctt ctgggcacag 4700 tggactcagc agtgaccaca ccaacactga cccttgaacc aataaaggaa caaatgacta 4760 ttaaagcaca aaaaaaaaaa aaaaa 4785 <210> 45 <211> 1400 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 45 Met Glu Leu Leu Pro Pro Leu Pro Gln Ser Phe Leu Leu Leu Leu Leu 1 5 10 15 Leu Pro Ala Lys Pro Ala Ala Gly Glu Asp Trp Gln Cys Pro Arg Thr 20 25 30 Pro Tyr Ala Ala Ser Arg Asp Phe Asp Val Lys Tyr Val Val Pro Ser 35 40 45 Phe Ser Ala Gly Gly Leu Val Gln Ala Met Val Thr Tyr Glu Gly Asp 50 55 60 Arg Asn Glu Ser Ala Val Phe Val Ala Ile Arg Asn Arg Leu His Val 65 70 75 80 Leu Gly Pro Asp Leu Lys Ser Val Gln Ser Leu Ala Thr Gly Pro Ala 85 90 95 Gly Asp Pro Gly Cys Gln Thr Cys Ala Ala Cys Gly Pro Gly Pro His 100 105 110 Gly Pro Pro Gly Asp Thr Asp Thr Lys Val Leu Val Leu Asp Pro Ala 115 120 125 Leu Pro Ala Leu Val Ser Cys Gly Ser Ser Leu Gln Gly Arg Cys Phe 130 135 140 Leu His Asp Leu Glu Pro Gln Gly Thr Ala Val His Leu Ala Ala Pro 145 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gct agc ccc ctg ggc act cgt gtg 817 Pro Glu Ala Cys Thr Asp Cys Val Ala Ser Pro Leu Gly Thr Arg Val 175 180 185 act gtg gtg gag cag ggg cat gct tcc tac ttc tat gtg gca tct tcg 865 Thr Val Val Glu Gln Gly His Ala Ser Tyr Phe Tyr Val Ala Ser Ser 190 195 200 cta gac cca gag ttg gcc gct agc ttt agc ccc cgc tcg gtg tcc atc 913 Leu Asp Pro Glu Leu Ala Ala Ser Phe Ser Pro Arg Ser Val Ser Ile 205 210 215 cgt cgt cta aag tct gat act tct gga ttc caa cca ggt ttt ccg tcg 961 Arg Arg Leu Lys Ser Asp Thr Ser Gly Phe Gln Pro Gly Phe Pro Ser 220 225 230 235 ctg tcg gtg ctg ccc aaa tat ttg gcc tcc tac ctc atc aaa tat gtg 1009 Leu Ser Val Leu Pro Lys Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Ile Lys Tyr Val 240 245 250 tac agc ttc cac tcg ggg gat ttt gtc tac ttt ctg act gtc cag ccc 1057 Tyr Ser Phe His Ser Gly Asp Phe Val Tyr Phe Leu Thr Val Gln Pro 255 260 265 atc agt gtc aca agc cct ccc agt gcc ttg cat aca cgt ctg gtc cgg 1105 Ile Ser Val Thr Ser Pro Pro Ser Ala Leu His Thr Arg Leu Val Arg 270 275 280 ctc aat gct gta gag cca gag att ggt gac tac cgg gag ctg gtc ttg 1153 Leu Asn Ala Val Glu Pro Glu Ile Gly Asp Tyr Arg Glu Leu Val Leu 285 290 295 gac tgt cat ttt gca cct aaa cgc cgg cgc cgt gga gcc ccg gag ggc 1201 Asp Cys His Phe Ala Pro Lys Arg Arg Arg Arg Gly Ala Pro Glu Gly 300 305 310 315 aca cag ccc tac cca gtg ctt cag gca gcc cac tct gct cca gtg gat 1249 Thr Gln Pro Tyr Pro Val Leu Gln Ala Ala His Ser Ala Pro Val Asp 320 325 330 gcc aaa ctg gct gtg gaa ctg agc att tca gag ggc cag gaa gtg ctt 1297 Ala Lys Leu Ala Val Glu Leu Ser Ile Ser Glu Gly Gln Glu Val Leu 335 340 345 ttt ggg gtc ttt gtg acc gtc aag gat ggt ggc tct ggc atg ggt ccc 1345 Phe Gly Val Phe Val Thr Val Lys Asp Gly Gly Ser Gly Met Gly Pro 350 355 360 aac tct gtt gta tgt gcc ttc ccc att tac cac ctg aac atc ctg att 1393 Asn Ser Val Val Cys Ala Phe Pro Ile Tyr His Leu Asn Ile Leu Ile 365 370 375 gaa gag ggt gtc gaa tat tgc tgt cac tct tca aat tct tct tcc ctg 1441 Glu Glu Gly Val Glu Tyr Cys Cys His Ser Ser Asn Ser Ser Ser Leu 380 385 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Val Ser Arg Leu 495 500 505 ggg aat gac cta ctc ttt gcc tct ggg gac cag gtc ttc aag gtg ccc 1825 Gly Asn Asp Leu Leu Phe Ala Ser Gly Asp Gln Val Phe Lys Val Pro 510 515 520 atc cag ggc cct ggc tgt cgt cat ttt ctc acc tgt tgg cgt tgc ctg 1873 Ile Gln Gly Pro Gly Cys Arg His Phe Leu Thr Cys Trp Arg Cys Leu 525 530 535 aga gca cag cgc ttc atg gga tgt ggc tgg tgt ggg gac cgg tgt gac 1921 Arg Ala Gln Arg Phe Met Gly Cys Gly Trp Cys Gly Asp Arg Cys Asp 540 545 550 555 cgg cag aag gag tgt cct ggc tcc tgg caa cag gac cac tgt ccg cct 1969 Arg Gln Lys Glu Cys Pro Gly Ser Trp Gln Gln Asp His Cys Pro Pro 560 565 570 gag atc agt gag ttc tat cct cac agc ggg cct cta agg ggc act acg 2017 Glu Ile Ser Glu Phe Tyr Pro His Ser Gly Pro Leu Arg Gly Thr Thr 575 580 585 agg ctc acc ctt tgt ggc tcc aac ttc tac ctg cga cct gat gat gtc 2065 Arg Leu Thr Leu Cys Gly Ser Asn Phe Tyr Leu Arg Pro Asp Asp Val 590 595 600 gta cct gag gga aca cac cag atc acc gtg ggc caa agt ccc tgc cga 2113 Val Pro Glu Gly Thr His Gln Ile Thr Val Gly Gln Ser Pro Cys Arg 605 610 615 ctg ctg cct aag gac tct tca agc cct agg cca ggg tcc ctc aag gaa 2161 Leu Leu Pro Lys Asp Ser Ser Ser Pro Arg Pro Gly Ser Leu Lys Glu 620 625 630 635 ttc ata cag gaa ctt gaa tgt gag ctg gag ccc ctg gtc acc cag gca 2209 Phe Ile Gln Glu Leu Glu Cys Glu Leu Glu Pro Leu Val Thr Gln Ala 640 645 650 gtg ggg act aca aac atc agc ctt gtc atc acc aac atg cca gca ggc 2257 Val Gly Thr Thr Asn Ile Ser Leu Val Ile Thr Asn Met Pro Ala Gly 655 660 665 aag cac ttc cga gtg gaa ggc atc tct gta cag gaa ggc ttc tct ttc 2305 Lys His Phe Arg Val Glu Gly Ile Ser Val Gln Glu Gly Phe Ser Phe 670 675 680 gtg gag cca gtg ctg aca tca ata aaa cct gac ttt ggc ccg cgg gct 2353 Val Glu Pro Val Leu Thr Ser Ile Lys Pro Asp Phe Gly Pro Arg Ala 685 690 695 ggg ggt act tat ctc acc ctc gaa ggc cag agc ctg tct att gcc acc 2401 Gly Gly Thr Tyr Leu Thr Leu Glu Gly Gln Ser Leu Ser Ile Ala Thr 700 705 710 715 agc cga gct gcg ctg gtc aat gga acc cag tgc cgg ctg gaa cag gtc 2449 Ser Arg Ala Ala Leu Val Asn Gly Thr Gln Cys Arg Leu Glu Gln Val 720 725 730 aat gag gag cag atc tta tgt gtc acg cct cct gga gct ggc acg gcc 2497 Asn Glu Glu Gln Ile Leu Cys Val Thr Pro Pro Gly Ala Gly Thr Ala 735 740 745 agg gtc ccc ctt cat ctg cag ata ggg ggt gct gag gtg cct ggc tcc 2545 Arg Val Pro Leu His Leu Gln Ile Gly Gly Ala Glu Val Pro Gly Ser 750 755 760 tgg acc ttt cac tac aag gaa gac cct att gtg ttg gac atc agt ccc 2593 Trp Thr Phe His Tyr Lys Glu Asp Pro Ile Val Leu Asp Ile Ser Pro 765 770 775 aag tgt ggc tac agt ggc tcc cac atc atg atc cat ggc cag cat ctg 2641 Lys Cys Gly Tyr Ser Gly Ser His Ile Met Ile His Gly Gln His Leu 780 785 790 795 act tca gca tgg cac ttc acg cta tca ttc cat gat gga caa agt aca 2689 Thr Ser Ala Trp His Phe Thr Leu Ser Phe His Asp Gly Gln Ser Thr 800 805 810 gtg gag agc agg tgt gcg ggg cag ttt gtg gaa caa cag cag cgt cga 2737 Val Glu Ser Arg Cys Ala Gly Gln Phe Val Glu Gln Gln Gln Arg Arg 815 820 825 tgt cgc ctg cct gaa tat gtg gtc cga aac cct cag ggg tgg gca aca 2785 Cys Arg Leu Pro Glu Tyr Val Val Arg Asn Pro Gln Gly Trp Ala Thr 830 835 840 ggg aat ctg agc gtc tgg ggt gat gga gca gct ggc ttc aca ctg cct 2833 Gly Asn Leu Ser Val Trp Gly Asp Gly Ala Ala Gly Phe Thr Leu Pro 845 850 855 ggt ttt cgc ttc ctg ccc cca ccc agt cca ctc aga gct ggc ctg gtt 2881 Gly Phe Arg Phe Leu Pro Pro Pro Ser Pro Leu Arg Ala Gly Leu Val 860 865 870 875 gag ttg aaa cct gaa gaa cat tca gtt aaa gtt gag tat gtc ggg ctg 2929 Glu Leu Lys Pro Glu Glu His Ser Val Lys Val Glu Tyr Val Gly Leu 880 885 890 ggc gct gtg gca gac tgt gtg act gtg aac atg acc gtg ggt ggt gag 2977 Gly Ala Val Ala Asp Cys Val Thr Val Asn Met Thr Val Gly Gly Glu 895 900 905 gtc tgc caa cat gag ctc cgg ggg gat gtg gtg atc tgc ccc ctg ccc 3025 Val Cys Gln His Glu Leu Arg Gly Asp Val Val Ile Cys Pro Leu Pro 910 915 920 cct tcc ctg caa ctt ggc aag gat ggt gtc cca ttg cag gtc tgt gta 3073 Pro Ser Leu Gln Leu Gly Lys Asp Gly Val Pro Leu Gln Val Cys Val 925 930 935 gac ggt ggg tgt cac atc ctg agc caa gtg gtt cgc tca agc cca ggc 3121 Asp Gly Gly Cys His Ile Leu Ser Gln Val Val Arg Ser Ser Pro Gly 940 945 950 955 agg gcc tca cag agg ata ctc ctt att gct ctt ctg gtc ttg atc ctg 3169 Arg Ala Ser Gln Arg Ile Leu Leu Ile Ala Leu Leu Val Leu Ile Leu 960 965 970 ctt gtg gct gtg ctg gcc gtt gcc ctg atc ttt aac tcc cga aga cgg 3217 Leu Val Ala Val Leu Ala Val Ala Leu Ile Phe Asn Ser Arg Arg Arg 975 980 985 aaa aag cag cta ggt gct cac tcc ctc tcc cca aca aca ctc tct gac 3265 Lys Lys Gln Leu Gly Ala His Ser Leu Ser Pro Thr Thr Leu Ser Asp 990 995 1000 atc aac gat aca gct tcc ggg gct ccg aac cat gaa gaa tcg tca gag 3313 Ile Asn Asp Thr Ala Ser Gly Ala Pro Asn His Glu Glu Ser Ser Glu 1005 1010 1015 agt agg gat ggg aca agt gtc cca ctg ctg cgg aca gag tct atc cgg 3361 Ser Arg Asp Gly Thr Ser Val Pro Leu Leu Arg Thr Glu Ser Ile Arg 1020 1025 1030 1035 ctc cag gat ctg gac agg atg ctc cta gct gag gtc aag gat gta ctg 3409 Leu Gln Asp Leu Asp Arg Met Leu Leu Ala Glu Val Lys Asp Val Leu 1040 1045 1050 att ccc cat gaa caa gtg gtc atc cat act gac caa gtc att ggc aaa 3457 Ile Pro His Glu Gln Val Val Ile His Thr Asp Gln Val Ile Gly Lys 1055 1060 1065 ggc cac ttt ggt gtt gtc tac cac gga gaa tat aca gac gga gca cag 3505 Gly His Phe Gly Val Val Tyr His Gly Glu Tyr Thr Asp Gly Ala Gln 1070 1075 1080 aat cag acc cac tgt gcc atc aag tct ctg agt cgc att aca gag gtg 3553 Asn Gln Thr His Cys Ala Ile Lys Ser Leu Ser Arg Ile Thr Glu Val 1085 1090 1095 cag gag gtg gag gct ttc ctg cgg gag ggg ctg ctc atg cgt ggc cta 3601 Gln Glu Val Glu Ala Phe Leu Arg Glu Gly Leu Leu Met Arg Gly Leu 1100 1105 1110 1115 cat cac cca aac atc ctg gct ctc atc ggt atc atg ctg ccc ccg gag 3649 His His Pro Asn Ile Leu Ala Leu Ile Gly Ile Met Leu Pro Pro Glu 1120 1125 1130 ggg ctt ccc cgg gtg ctg ttg ccc tat atg cgc cac gga gac ctg ctt 3697 Gly Leu Pro Arg Val Leu Leu Pro Tyr Met Arg His Gly Asp Leu Leu 1135 1140 1145 cgt ttc att cgc tcc cct cag agg aac ccc act gtg aag gat ctt gtc 3745 Arg Phe Ile Arg Ser Pro Gln Arg Asn Pro Thr Val Lys Asp Leu Val 1150 1155 1160 agc ttt ggc ctg cag gta gcc tgt ggt atg gag tac ctg gca gag cag 3793 Ser Phe Gly Leu Gln Val Ala Cys Gly Met Glu Tyr Leu Ala Glu Gln 1165 1170 1175 aag ttc gtg cac aga gac ctg gct gct agg aac tgc atg ctg gac gag 3841 Lys Phe Val His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Cys Met Leu Asp Glu 1180 1185 1190 1195 tca ttc aca gtc aag gtg gct gac ttt ggt ctg gca cgg ggc gtc cta 3889 Ser Phe Thr Val Lys Val Ala Asp Phe Gly Leu Ala Arg Gly Val Leu 1200 1205 1210 gac aag gaa tac tac agt gtt cgc cag cat cgc cat gct cgc ctg cca 3937 Asp Lys Glu Tyr Tyr Ser Val Arg Gln His Arg His Ala Arg Leu Pro 1215 1220 1225 gtc aaa tgg atg gca ctg gag agc ctg cag acc tac agg ttc acc acc 3985 Val Lys Trp Met Ala Leu Glu Ser Leu Gln Thr Tyr Arg Phe Thr Thr 1230 1235 1240 aag tcc gat gtg tgg tca ttc ggg gtg ctg ctc tgg gag cta cta aca 4033 Lys Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly Val Leu Leu Trp Glu Leu Leu Thr 1245 1250 1255 cgg ggt gct cca ccc tac ccc cat atc gat ccc ttc gac ctc tct cac 4081 Arg Gly Ala Pro Pro Tyr Pro His Ile Asp Pro Phe Asp Leu Ser His 1260 1265 1270 1275 ttc ctg gct cag ggc cgc cgc ctg cct cag cct gag tac tgt cct gat 4129 Phe Leu Ala Gln Gly Arg Arg Leu Pro Gln Pro Glu Tyr Cys Pro Asp 1280 1285 1290 tca ctg tat cac gtg atg ctt cga tgc tgg gag gct gac cca gcg gca 4177 Ser Leu Tyr His Val Met Leu Arg Cys Trp Glu Ala Asp Pro Ala Ala 1295 1300 1305 cga ccc acc ttc aga gcc cta gtg ctg gaa gta aag cag gta gtg gcc 4225 Arg Pro Thr Phe Arg Ala Leu Val Leu Glu Val Lys Gln Val Val Ala 1310 1315 1320 tca ctg ctt ggg gac cac tat gtg cag ctg aca gca gct tat gtg aac 4273 Ser Leu Leu Gly Asp His Tyr Val Gln Leu Thr Ala Ala Tyr Val Asn 1325 1330 1335 gta ggc ccc aga gcg gtg gat gat ggg agt gtg cct ccg gag cag gta 4321 Val Gly Pro Arg Ala Val Asp Asp Gly Ser Val Pro Pro Glu Gln Val 1340 1345 1350 1355 cag ccc tcg cct cag cat tgc agg agc acg tca aag ccc cgg cct ctc 4369 Gln Pro Ser Pro Gln His Cys Arg Ser Thr Ser Lys Pro Arg Pro Leu 1360 1365 1370 tca gag cca ccc ctg ccc act tgaccaaagc cctgagtagg ccacaggcac 4420 Ser Glu Pro Pro Leu Pro Thr 1375 tagatctgct aagtggcctt gagcaaatta caagctgcct ctgggcctag gacaagcctc 4480 agcatggaaa acctccactc tttagctttc tggggccact gaaggtggga aaccgggccc 4540 atttgagccc ctcgttccag catgagccag tgacattttt gtagcatgta tttatgtaat 4600 gtctgttttg tacctgtttc ggaatacaga ggatccagca gtgatcacag agatactaca 4660 gtataaaata atataaataa ataaatgaat gaatattcga gcacaaaaaa aaaaaaaaaa 4720 4720 <210> 47 <211> 1378 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 47 Met Gly Leu Pro Leu Pro Leu Leu Gln Ser Ser Leu Leu Leu Met Leu 1 5 10 15 Leu Leu Arg Leu Ser Ala Ala Ser Thr Asn Leu Asn Trp Gln Cys Pro 20 25 30 Arg Ile Pro Tyr Ala Ala Ser Arg Asp Phe Ser Val Lys Tyr Val Val 35 40 45 Pro Ser Phe Ser Ala Gly Gly Arg Val Gln Ala Thr Ala Ala Tyr Glu 50 55 60 Asp Ser Thr Asn Ser Ala Val Phe Val Ala Thr Arg Asn His Leu His 65 70 75 80 Val Leu Gly Pro Asp Leu Gln Phe Ile Glu Asn Leu Thr Thr Gly Pro 85 90 95 Ile Gly Asn Pro Gly Cys Gln Thr Cys Ala Ser Cys Gly 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Ser 65 70 75 80 ccg agc ttt cag ggc cag gtg acc att agc gcg gat aaa agc att agc 288 Pro Ser Phe Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser 85 90 95 acc gcg tat ctt caa tgg agc agc ctg aaa gcg agc gat acg gcc atg 336 Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met 100 105 110 tat tat tgc gcg cgt ttt tct tat cgt cat tat ctt gat atg gat gat 384 Tyr Tyr Cys Ala Arg Phe Ser Tyr Arg His Tyr Leu Asp Met Asp Asp 115 120 125 cat tgg ggc caa ggc acc ctg gtg acg gtt agc tca gcc tcc acc aag 432 His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 130 135 140 ggt cca tcg gtc ttc ccc ctg gca ccc tcc tcc aag agc acc tct ggg 480 Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly 145 150 155 160 ggc aca gcg gcc ctg ggc tgc ctg gtc aag gac tac ttc ccc gaa ccg 528 Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro 165 170 175 gtg acg gtg tcg tgg aac tca ggc gcc ctg acc agc ggc gtg cac acc 576 Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr 180 185 190 ttc ccg gct gtc cta cag tcc tca gga ctc tac tcc ctc agc agc gtg 624 Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 195 200 205 gtg acc gtg ccc tcc agc agc ttg ggc acc cag acc tac atc tgc aac 672 Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn 210 215 220 gtg aat cac aag ccc agc aac acc aag gtg gac aag aga gtt gag ccc 720 Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro 225 230 235 240 aaa tct tgt gac aaa act cac aca tgc cca ccg tgc cca gca cct gaa 768 Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 245 250 255 ctc ctg ggg gga ccg tca gtc ttc ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac 816 Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 260 265 270 acc ctc atg atc tcc cgg acc cct gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac 864 Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 275 280 285 gtg agc cac gaa gac cct gag gtc aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc 912 Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 290 295 300 gtg gag gtg cat aat gcc aag aca aag ccg cgg gag gag cag tac aac 960 Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn 305 310 315 320 agc acg tac cgg gtg gtc agc gtc ctc acc gtc ctg cac cag gac tgg 1008 Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 325 330 335 ctg aat ggc aag gag tac aag tgc aag gtc tcc aac aaa gcc ctc cca 1056 Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro 340 345 350 gcc ccc atc gag aaa acc atc tcc aaa gcc aaa ggg cag ccc cga gaa 1104 Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 355 360 365 cca cag gtg tac acc ctg ccc cca tcc cgg gag gag atg acc aag aac 1152 Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 370 375 380 cag gtc agc ctg acc tgc ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc agc gac atc 1200 Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 385 390 395 400 gcc gtg gag tgg gag agc aat ggg cag ccg gag aac aac tac aag acc 1248 Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 405 410 415 acg cct ccc gtg ctg gac tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc tac agc aag 1296 Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 420 425 430 ctc acc gtg gac aag agc agg tgg cag cag ggg aac gtc ttc tca tgc 1344 Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 435 440 445 tcc gtg atg cat gag gct ctg cac aac cac tac acg cag aag agc ctc 1392 Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 450 455 460 tcc ctg tct ccg ggt aaa tga 1413 Ser Leu Ser Pro Gly Lys 465 470 <210> 49 <211> 470 <212> PRT <213> Artificial Sequence <400> 49 Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp 1 5 10 15 Val Leu Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys 20 25 30 Pro Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe 35 40 45 Thr Asn Tyr Trp Ile Ser Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu 50 55 60 Glu Trp Met Gly Phe Ile Tyr Pro Asp Asp Ser Tyr Thr Arg Tyr Ser 65 70 75 80 Pro Ser Phe Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser 85 90 95 Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met 100 105 110 Tyr Tyr Cys Ala Arg Phe Ser Tyr Arg His Tyr Leu Asp Met Asp Asp 115 120 125 His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 130 135 140 Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly 145 150 155 160 Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro 165 170 175 Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr 180 185 190 Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 195 200 205 Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn 210 215 220 Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro 225 230 235 240 Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 245 250 255 Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 260 265 270 Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 275 280 285 Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 290 295 300 Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn 305 310 315 320 Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 325 330 335 Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro 340 345 350 Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 355 360 365 Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 370 375 380 Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 385 390 395 400 Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 405 410 415 Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 420 425 430 Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 435 440 445 Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 450 455 460 Ser Leu Ser Pro Gly Lys 465 470 <210> 50 <211> 1401 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MOR07692, MOR07923, MOR07924, MOR07925 and MOR07926 heavy chain <220> 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Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 325 330 335 gag tac aag tgc aag gtc tcc aac aaa gcc ctc cca gcc ccc atc gag 1056 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 340 345 350 aaa acc atc tcc aaa gcc aaa ggg cag ccc cga gaa cca cag gtg tac 1104 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 355 360 365 acc ctg ccc cca tcc cgg gag gag atg acc aag aac cag gtc agc ctg 1152 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 370 375 380 acc tgc ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc agc gac atc gcc gtg gag tgg 1200 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 385 390 395 400 gag agc aat ggg cag ccg gag aac aac tac aag acc acg cct ccc gtg 1248 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 405 410 415 ctg gac tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc tac agc aag ctc acc gtg gac 1296 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 420 425 430 aag agc agg tgg cag cag ggg aac gtc ttc tca tgc tcc gtg atg cat 1344 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 435 440 445 gag gct ctg cac aac cac tac acg cag aag agc ctc tcc ctg tct ccg 1392 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 455 460 ggt aaa tg a 1401 Gly Lys 465 <210> 51 <211> 466 <212> PRT <213> Artificial Sequence <400> 51 Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp 1 5 10 15 Val Leu Ser Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln 20 25 30 Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 35 40 45 Asn Ser Tyr Ser Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu 50 55 60 Glu Trp Val Ser Tyr Ile Ser Ser Arg Ser Ser Thr Thr Tyr Tyr Ala 65 70 75 80 Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 85 90 95 Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val 100 105 110 Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Tyr Phe His Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln 115 120 125 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 130 135 140 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 145 150 155 160 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 165 170 175 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 180 185 190 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 195 200 205 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 210 215 220 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 225 230 235 240 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 245 250 255 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 260 265 270 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 275 280 285 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 290 295 300 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 305 310 315 320 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 325 330 335 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 340 345 350 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 355 360 365 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 370 375 380 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 385 390 395 400 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 405 410 415 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 420 425 430 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 435 440 445 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 455 460 Gly Lys 465 <210> 52 <211> 702 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MOR07919 light chain <220> <221> CDS <222> (1)..(699) <400> 52 atg gcc tgg gct ctg ctg ctc ctc acc ctc ctc act cag ggc aca gga 48 Met Ala Trp Ala Leu Leu Leu Leu Thr Leu Leu Thr Gln Gly Thr Gly 1 5 10 15 tcc tgg gct gat atc gaa ctg acc cag ccg cct tca gtg agc gtt gca 96 Ser Trp Ala Asp Ile Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala 20 25 30 cca ggt cag acc gcg cgt atc tcg tgt agc ggc gat tct ctt ggt tct 144 Pro Gly Gln Thr Ala Arg Ile Ser Cys Ser Gly Asp Ser Leu Gly Ser 35 40 45 aag tat gtt cat tgg tac cag cag aaa ccc ggg cag gcg cca gtt ctt 192 Lys Tyr Val His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu 50 55 60 gtg att tat cgt gat aat aag cgt ccc tca ggc atc ccg gaa cgc ttt 240 Val Ile Tyr Arg Asp Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe 65 70 75 80 agc gga tcc aac agc ggc aac acc gcg acc ctg acc att agc ggc act 288 Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr 85 90 95 cag gcg gaa gac gaa gcg gat tat tat tgc cag tct tat gat gct act 336 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ala Thr 100 105 110 gag ttt act tat gtg ttt ggc ggc ggc acg aag tta acc gtc cta ggt 384 Glu Phe Thr Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 115 120 125 cag ccc aag gct gcc ccc tcg gtc act ctg ttc ccg ccc tcc tct gag 432 Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu 130 135 140 gag ctt caa gcc aac aag gcc aca ctg gtg tgt ctc ata agt 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gtg 677 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 200 205 210 ccc tcc agc agc ttg ggc acc cag acc tac atc tgc aac gtg aat cac 725 Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 215 220 225 aag ccc agc aac acc aag gtg gac aag aga gtt gag ccc aaa tct tgt 773 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys 230 235 240 gac aaa act cac aca tgc cca ccg tgc cca gca cct gaa ctc ctg ggg 821 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 245 250 255 gga ccg tca gtc ttc ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc ctc atg 869 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 260 265 270 275 atc tcc cgg acc cct gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg agc cac 917 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 280 285 290 gaa gac cct gag gtc aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg gag gtg 965 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 295 300 305 cat aat gcc aag aca aag ccg cgg gag gag cag tac aac agc acg tac 1013 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 310 315 320 cgg gtg gtc agc gtc ctc acc gtc ctg cac cag gac tgg ctg aat ggc 1061 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 325 330 335 aag gag tac aag tgc aag gtc tcc aac aaa gcc ctc cca gcc ccc atc 1109 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 340 345 350 355 gag aaa acc atc tcc aaa gcc aaa ggg cag ccc cga gaa cca cag gtg 1157 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 360 365 370 tac acc ctg ccc cca tcc cgg gag gag atg acc aag aac cag gtc agc 1205 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser 375 380 385 ctg acc tgc ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc agc gac atc gcc gtg gag 1253 Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 390 395 400 tgg gag agc aat ggg cag ccg gag aac aac tac aag acc acg cct ccc 1301 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 405 410 415 gtg ctg gac tcc gac ggc tcc 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Phe Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser 85 90 95 Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met 100 105 110 Tyr Tyr Cys Ala Arg Phe Ser Tyr Arg His Tyr Leu Asp Met Asp Asp 115 120 125 His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 130 135 140 Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly 145 150 155 160 Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro 165 170 175 Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr 180 185 190 Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 195 200 205 Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn 210 215 220 Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro 225 230 235 240 Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 245 250 255 Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 260 265 270 Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 275 280 285 Val Ser His Glu 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atc tgc aac gtg aat cac aag ccc agc aac 725 Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn 215 220 225 acc aag gtg gac aag aga gtt gag ccc aaa tct tgt gac aaa act cac 773 Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His 230 235 240 aca tgc cca ccg tgc cca gca cct gaa ctc ctg ggg gga ccg tca gtc 821 Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val 245 250 255 ttc ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc ctc atg atc tcc cgg acc 869 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 260 265 270 275 cct gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg agc cac gaa gac cct gag 917 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 280 285 290 gtc aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg gag gtg cat aat gcc aag 965 Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 295 300 305 aca aag ccg cgg gag gag cag tac aac agc acg tac cgg gtg gtc agc 1013 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 310 315 320 gtc ctc acc gtc ctg cac cag gac tgg ctg aat ggc aag gag tac aag 1061 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 325 330 335 tgc aag gtc tcc aac aaa gcc ctc cca gcc ccc atc gag aaa acc atc 1109 Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 340 345 350 355 tcc aaa gcc aaa ggg cag ccc cga gaa cca cag gtg tac acc ctg ccc 1157 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 360 365 370 cca tcc cgg gag gag atg acc aag aac cag gtc agc ctg acc tgc ctg 1205 Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 375 380 385 gtc aaa ggc ttc tat ccc agc gac atc gcc gtg gag tgg gag agc aat 1253 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 390 395 400 ggg cag ccg gag aac aac tac aag acc acg cct ccc gtg ctg gac tcc 1301 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 405 410 415 gac ggc tcc ttc ttc ctc tac agc aag ctc acc gtg gac aag agc agg 1349 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 420 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agacccaagc tggctagcgc cacc atg gtg ttg 53 Met Val Leu 1 cag acc cag gtc ttc att tct ctg ttg ctc tgg atc tct ggt gcc tac 101 Gln Thr Gln Val Phe Ile Ser Leu Leu Leu Trp Ile Ser Gly Ala Tyr 5 10 15 ggg gat atc gtg ctg acc cag agc ccg gcg acc ctg agc ctg tct ccg 149 Gly Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro 20 25 30 35 ggc gaa cgt gcg acc ctg agc tgc aga gcg agc cag tct gtt tct ttt 197 Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Phe 40 45 50 gat tat ctg ggt tgg tac cag cag aaa cca ggt caa gca ccg cgt cta 245 Asp Tyr Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu 55 60 65 tta att tat ggt gct tct aat cgt gca act ggg gtc ccg gcg cgt ttt 293 Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe 70 75 80 agc ggc tct gga tcc ggc acg gat ttt acc ctg acc att agc agc ctg 341 Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu 85 90 95 gaa cct gaa gac ttt gcg acc tat tat tgc ttt cag tat ctt att gtt 389 Glu Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Tyr Leu Ile Val 100 105 110 115 cct ttt acc ttt ggc cag ggt acg aaa gtt gaa att aaa cgt acg gtg 437 Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val 120 125 130 gct gca cca tct gtc ttc atc ttc ccg cca tct gat gag cag ttg aaa 485 Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys 135 140 145 tct gga act gcc tct gtt gtg tgc ctg ctg aat aac ttc tat ccc aga 533 Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg 150 155 160 gag gcc aaa gta cag tgg aag gtg gat aac gcc ctc caa tcg ggt aac 581 Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn 165 170 175 tcc cag gag agt gtc aca gag cag gac agc aag gac agc acc tac agc 629 Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser 180 185 190 195 ctc agc agc acc ctg acg ctg agc aaa gca gac tac gag aaa cac aaa 677 Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys 200 205 210 gtc tac gcc tgc gaa gtc acc cat cag ggc ctg agc tcg ccc gtc aca 725 Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr 215 220 225 aag agc ttc aac agg gga gag tgt t aggggcccgt ttaaacgggt 770 Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 230 235 ggcatccctg tgacccctcc ccagtgcctc tcctggccct ggaagttgcc actccagtgc 830 ccaccagcct tgtcct 846 <210> 73 <211> 235 <212> PRT <213> Artificial Sequence <400> 73 Met Val Leu Gln Thr Gln Val Phe Ile Ser Leu Leu Leu Trp Ile Ser 1 5 10 15 Gly Ala Tyr Gly Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser 20 25 30 Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser 35 40 45 Val Ser Phe Asp Tyr Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala 50 55 60 Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Val Pro 65 70 75 80 Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 85 90 95 Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Tyr 100 105 110 Leu Ile Val Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 115 120 125 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 130 135 140 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 145 150 155 160 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 165 170 175 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 180 185 190 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 195 200 205 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 210 215 220 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 225 230 235 <210> 74 <211> 846 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MOR07924 kappa light chain <220> <221> CDS <222> (45)..(749) <400> 74 taatacgact cactataggg agacccaagc tggctagcgc cacc atg gtg ttg 53 Met Val Leu 1 cag acc cag gtc ttc att tct ctg ttg ctc tgg atc tct ggt gcc tac 101 Gln Thr Gln Val Phe Ile Ser Leu Leu Leu Trp Ile Ser Gly Ala Tyr 5 10 15 ggg gat atc gtg ctg acc cag agc ccg gcg acc ctg agc ctg tct ccg 149 Gly Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro 20 25 30 35 ggc gaa cgt gcg acc ctg agc tgc aga gcg agc cag tct gtt tct ttt 197 Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Phe 40 45 50 gat tat ctg ggt tgg tac cag cag aaa cca ggt caa gca ccg cgt cta 245 Asp Tyr Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu 55 60 65 tta att tat ggt gct tct aat cgt gca act ggg gtc ccg gcg cgt ttt 293 Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe 70 75 80 agc ggc tct gga tcc ggc acg gat ttt acc ctg acc att agc agc ctg 341 Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu 85 90 95 gaa cct gaa gac ttt gcg acc tat tat tgc cag cag tat aat att aat 389 Glu Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ile Asn 100 105 110 115 cct ttt acc ttt ggc cag ggt acg aaa gtt gaa att aaa cgt acg gtg 437 Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val 120 125 130 gct gca cca tct gtc ttc atc ttc ccg cca tct gat gag cag ttg aaa 485 Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys 135 140 145 tct gga act gcc tct gtt gtg tgc ctg ctg aat aac ttc tat ccc aga 533 Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg 150 155 160 gag gcc aaa gta cag tgg aag gtg gat aac gcc ctc caa tcg ggt aac 581 Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn 165 170 175 tcc cag gag agt gtc aca gag cag gac agc aag gac agc acc tac agc 629 Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser 180 185 190 195 ctc agc agc acc ctg acg ctg agc aaa gca gac tac gag aaa cac aaa 677 Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys 200 205 210 gtc tac gcc tgc gaa gtc acc cat cag ggc ctg agc tcg ccc gtc aca 725 Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr 215 220 225 aag agc ttc aac agg gga gag tgt t aggggcccgt ttaaacgggt 770 Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 230 235 ggcatccctg tgacccctcc ccagtgcctc tcctggccct ggaagttgcc actccagtgc 830 ccaccagcct tgtcct 846 <210> 75 <211> 235 <212> PRT <213> Artificial Sequence <400> 75 Met Val Leu Gln Thr Gln Val Phe Ile Ser Leu Leu Leu Trp Ile Ser 1 5 10 15 Gly Ala Tyr Gly Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser 20 25 30 Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser 35 40 45 Val Ser Phe Asp Tyr Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala 50 55 60 Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Val Pro 65 70 75 80 Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 85 90 95 Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr 100 105 110 Asn Ile Asn Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 115 120 125 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 130 135 140 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 145 150 155 160 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 165 170 175 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 180 185 190 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 195 200 205 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 210 215 220 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 225 230 235 <210> 76 <211> 846 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MOR07925 kappa light chain <220> <221> CDS <222> (45)..(749) <400> 76 taatacgact cactataggg agacccaagc tggctagcgc cacc atg gtg ttg 53 Met Val Leu 1 cag acc cag gtc ttc att tct ctg ttg ctc tgg atc tct ggt gcc tac 101 Gln Thr Gln Val Phe Ile Ser Leu Leu Leu Trp Ile Ser Gly Ala Tyr 5 10 15 ggg gat atc gtg ctg acc cag agc ccg gcg acc ctg agc ctg tct ccg 149 Gly Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro 20 25 30 35 ggc gaa cgt gcg acc ctg agc tgc aga gcg agc cag tct gtt tct ttt 197 Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Phe 40 45 50 gat tat ctg ggt tgg tac cag cag aaa cca ggt caa gca ccg cgt cta 245 Asp Tyr Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu 55 60 65 tta att tat ggt gct tct aat cgt gca act ggg gtc ccg gcg cgt ttt 293 Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe 70 75 80 agc ggc tct gga tcc ggc acg gat ttt acc ctg acc att agc agc ctg 341 Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu 85 90 95 gaa cct gaa gac ttt gcg acc tat tat tgc ctt cag tat ttt aat cct 389 Glu Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Phe Asn Pro 100 105 110 115 cct cat acc ttt ggc cag ggt acg aaa gtt gaa att aaa cgt acg gtg 437 Pro His Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val 120 125 130 gct gca cca tct gtc ttc atc ttc ccg cca tct gat gag cag ttg aaa 485 Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys 135 140 145 tct gga act gcc tct gtt gtg tgc ctg ctg aat aac ttc tat ccc aga 533 Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg 150 155 160 gag gcc aaa gta cag tgg aag gtg gat aac gcc ctc caa tcg ggt aac 581 Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn 165 170 175 tcc cag gag agt gtc aca gag cag gac agc aag gac agc acc tac agc 629 Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser 180 185 190 195 ctc agc agc acc ctg acg ctg agc aaa gca gac tac gag aaa cac aaa 677 Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys 200 205 210 gtc tac gcc tgc gaa gtc acc cat cag ggc ctg agc tcg ccc gtc aca 725 Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr 215 220 225 aag agc ttc aac agg gga gag tgt t aggggcccgt ttaaacgggt 770 Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 230 235 ggcatccctg tgacccctcc ccagtgcctc tcctggccct ggaagttgcc actccagtgc 830 ccaccagcct tgtcct 846 <210> 77 <211> 235 <212> PRT <213> Artificial Sequence <400> 77 Met Val Leu Gln Thr Gln Val Phe Ile Ser Leu Leu Leu Trp Ile Ser 1 5 10 15 Gly Ala Tyr Gly Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser 20 25 30 Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser 35 40 45 Val Ser Phe Asp Tyr Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala 50 55 60 Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Val Pro 65 70 75 80 Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 85 90 95 Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr 100 105 110 Phe Asn Pro Pro His Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 115 120 125 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 130 135 140 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 145 150 155 160 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 165 170 175 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 180 185 190 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 195 200 205 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 210 215 220 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 225 230 235 <210> 78 <211> 846 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MOR07926 kappa light chain <220> <221> CDS <222> (45)..(749) <400> 78 taatacgact cactataggg agacccaagc tggctagcgc cacc atg gtg ttg 53 Met Val Leu 1 cag acc cag gtc ttc att tct ctg ttg ctc tgg atc tct ggt gcc tac 101 Gln Thr Gln Val Phe Ile Ser Leu Leu Leu Trp Ile Ser Gly Ala Tyr 5 10 15 ggg gat atc gtg ctg acc cag agc ccg gcg acc ctg agc ctg tct ccg 149 Gly Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro 20 25 30 35 ggc gaa cgt gcg acc ctg agc tgc aga gcg agc cag tct gtt tct ttt 197 Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Phe 40 45 50 gat tat ctg ggt tgg tac cag cag aaa cca ggt caa gca ccg cgt cta 245 Asp Tyr Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu 55 60 65 tta att tat ggt gct tct aat cgt gca act ggg gtc ccg gcg cgt ttt 293 Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe 70 75 80 agc ggc tct gga tcc ggc acg gat ttt acc ctg acc att agc agc ctg 341 Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu 85 90 95 gaa cct gaa gac ttt gcg acc tat tat tgc ttt cag gct ctt att atg 389 Glu Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Ala Leu Ile Met 100 105 110 115 cct ttt acc ttt ggc cag ggt acg aaa gtt gaa att aaa cgt acg gtg 437 Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val 120 125 130 gct gca cca tct gtc ttc atc ttc ccg cca tct gat gag cag ttg aaa 485 Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys 135 140 145 tct gga act gcc tct gtt gtg tgc ctg ctg aat aac ttc tat ccc aga 533 Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg 150 155 160 gag gcc aaa gta cag tgg aag gtg gat aac gcc ctc caa tcg ggt aac 581 Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn 165 170 175 tcc cag gag agt gtc aca gag cag gac agc aag gac agc acc tac agc 629 Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser 180 185 190 195 ctc agc agc acc ctg acg ctg agc aaa gca gac tac gag aaa cac aaa 677 Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys 200 205 210 gtc tac gcc tgc gaa gtc acc cat cag ggc ctg agc tcg ccc gtc aca 725 Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr 215 220 225 aag agc ttc aac agg gga gag tgt t aggggcccgt ttaaacgggt 770 Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 230 235 ggcatccctg tgacccctcc ccagtgcctc tcctggccct ggaagttgcc actccagtgc 830 ccaccagcct tgtcct 846 <210> 79 <211> 235 <212> PRT <213> Artificial Sequence <400> 79 Met Val Leu Gln Thr Gln Val Phe Ile Ser Leu Leu Leu Trp Ile Ser 1 5 10 15 Gly Ala Tyr Gly Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser 20 25 30 Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser 35 40 45 Val Ser Phe Asp Tyr Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala 50 55 60 Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Val Pro 65 70 75 80 Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 85 90 95 Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Ala 100 105 110 Leu Ile Met Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 115 120 125 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 130 135 140 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 145 150 155 160 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 165 170 175 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 180 185 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Cys 85 90 95 Ala Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 100 105 110 Xaa Xaa Xaa Xaa Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 81 <211> 127 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Variable heavy chain 5 <220> <221> SITE <222> (30)..(35) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> SITE <222> (50)..(66) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> SITE <222> (99)..(116) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 81 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 50 55 60 Xaa Xaa Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 100 105 110 Xaa Xaa Xaa Xaa Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 82 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Variable light chain keppa 3 <220> <221> SITE <222> (24)..(35) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> SITE <222> (50)..(57) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> VARIANT <222> (86) <223> T <220> <221> SITE <222> (90)..(98) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 82 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 85 90 95 Xaa Xaa Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr 100 105 110 <210> 83 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Variable light chain lambda <220> <221> SITE <222> (23)..(33) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> SITE <222> (45) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> SITE <222> (48)..(55) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> SITE <222> (88)..(98) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 83 Asp Ile Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Ser Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Xaa Val Ile Xaa 35 40 45 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Glu 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 85 90 95 Xaa Xaa Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln 100 105 110

Claims

항체 또는 그의 기능적 조각이 MST1R 의 리간드-의존적 및/또는 -독립적 인산화를 저해하는, SEQ ID NO: 17 의 아미노산 서열을 갖는, MST1R 의 부분적 펩티드에 대해 특이적인 항원-결합 영역을 포함하는 단리된 인간 또는 인간화된 항체 또는 그의 기능적 조각.
항체 또는 그의 기능적 조각이 MST1R 의 리간드-의존적 및 -독립적 인산화를 저해하는, SEQ ID NO: 17 의 아미노산 서열을 갖는, MST1R 의 부분적 펩티드에 대해 특이적인 항원-결합 영역을 포함하는 단리된 인간 또는 인간화된 항체 또는 그의 기능적 조각.
항체 또는 그의 기능적 조각이 ERK 및/또는 Akt 의 인산화를 저해하는 것에 더하여 MST1R 의 리간드-의존적 및/또는 -독립적 인산화를 저해하는, SEQ ID NO: 17 의 아미노산 서열을 갖는, MST1R 의 부분적 펩티드에 대해 특이적인 항원-결합 영역을 포함하는 단리된 인간 또는 인간화된 항체 또는 그의 기능적 조각.
항체 또는 그의 기능적 조각이 ERK 및/또는 Akt 의 인산화를 저해하는 것에 더하여 MST1R 의 리간드-의존적 및 -독립적 인산화를 저해하는, SEQ ID NO: 17 의 아미노산 서열을 갖는, MST1R 의 부분적 펩티드에 대해 특이적인 항원-결합 영역을 포함하는 단리된 인간 또는 인간화된 항체 또는 그의 기능적 조각.
표면 플라스몬 공명에 의해 측정되는 항체 또는 그의 기능적 조각의 MST1R 의 부분적 펩티드에 대한 친화도가 K_D 로서 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 1 nM 미만, 약 0.5 nM 미만 또는 약 0.1 nM 미만인, SEQ ID NO: 17 의 아미노산 서열을 갖는, MST1R 의 부분적 펩티드에 대해 특이적인 항원-결합 영역을 포함하는 단리된 인간 또는 인간화된 항체 또는 그의 기능적 조각.
용액 평형 적정에 의해 측정되는 항체 또는 그의 기능적 조각의 MST1R 의 부분적 펩티드에 대한 친화도가 K_D 로서 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 1 nM 미만, 약 0.5 nM 미만 또는 약 0.1 nM 미만인, SEQ ID NO: 17 의 아미노산 서열을 갖는, MST1R 의 부분적 펩티드에 대해 특이적인 항원-결합 영역을 포함하는 단리된 인간 또는 인간화된 항체 또는 그의 기능적 조각.
항체 또는 그의 기능적 조각이 MST1R 을 발현하는 종양 세포의 MSP-촉진되는 세포 증식을 억제하는, SEQ ID NO: 17 의 아미노산 서열을 갖는, MST1R 의 부분적 펩티드에 대해 특이적인 항원-결합 영역을 포함하는 단리된 인간 또는 인간화된 항체 또는 그의 기능적 조각.
항체 또는 그의 기능적 조각이 MST1R 을 발현하는 종양 세포의 MSP-촉진되는 세포 이주를 억제하는, SEQ ID NO: 17 의 아미노산 서열을 갖는, MST1R 의 부분적 펩티드에 대해 특이적인 항원-결합 영역을 포함하는 단리된 인간 또는 인간화된 항체 또는 그의 기능적 조각.
항체 또는 그의 기능적 조각이 MST1R 을 내재화하는, SEQ ID NO: 17 의 아미노산 서열을 갖는, MST1R 의 부분적 펩티드에 대해 특이적인 항원-결합 영역을 포함하는 단리된 인간 또는 인간화된 항체 또는 그의 기능적 조각.
항체 또는 그의 기능적 조각이 인간 및 하나 이상의 다른 종과 교차-반응성인, SEQ ID NO: 17 의 아미노산 서열을 갖는, MST1R 의 부분적 펩티드에 대해 특이적인 항원-결합 영역을 포함하는 단리된 인간 또는 인간화된 항체 또는 그의 기능적 조각.
제 10 항에 있어서, 다른 종이 마우스 또는 원숭이인 단리된 인간 또는 인간화된 항체 또는 그의 기능적 조각.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 그의 기능적 조각의 단리된 항원-결합 영역.
제 12 항에 있어서, SEQ ID NO: 1 또는 4 의 아미노산 서열을 갖는 H-CDR3 영역을 포함하는 단리된 항원-결합 영역.
제 13 항에 있어서, SEQ ID NO: 2 또는 5 의 아미노산 서열을 갖는 H-CDR2 영역을 추가로 포함하는 단리된 항원-결합 영역.
제 14 항에 있어서, SEQ ID NO: 3 또는 6 의 아미노산 서열을 갖는 H-CDR1 영역을 추가로 포함하는 단리된 항원-결합 영역.
제 15 항에 있어서, (i) H-CDR3 영역이 SEQ ID NO: 1 의 아미노산 서열을 갖고, H-CDR2 영역이 SEQ ID NO: 2 의 아미노산 서열을 갖고, H-CDR1 영역이 SEQ ID NO: 3 의 아미노산 서열을 갖거나; 또는 (ii) H-CDR3 영역이 SEQ ID NO: 4 의 아미노산 서열을 갖고, H-CDR2 영역이 SEQ ID NO: 5 의 아미노산 서열을 갖고, H-CDR1 영역이 SEQ ID NO: 6 의 아미노산 서열을 갖는 단리된 항원-결합 영역.
제 12 항에 있어서, SEQ ID NO: 19 또는 21 의 아미노산 서열을 갖는 가변 중쇄를 포함하는 단리된 항원-결합 영역.
제 12 항에 있어서, SEQ ID NO: 7, 8, 9, 10, 11 및 12 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 L-CDR3 영역을 포함하는 단리된 항원-결합 영역.
제 18 항에 있어서, SEQ ID NO: 13 또는 15 의 아미노산 서열을 갖는 L-CDR1 영역을 포함하는 단리된 항원-결합 영역.
제 19 항에 있어서, SEQ ID NO: 14 또는 16 의 아미노산 서열을 갖는 L-CDR2 영역을 포함하는 단리된 항원-결합 영역.
제 20 항에 있어서, (i) L-CDR3 영역이 SEQ ID NO: 7 의 아미노산 서열을 갖고, L-CDR1 영역이 SEQ ID NO: 13 의 아미노산 서열을 갖고, L-CDR2 영역이 SEQ ID NO: 14 의 아미노산 서열을 갖거나; (ii) L-CDR3 영역이 SEQ ID NO: 8 의 아미노산 서열을 갖고, L-CDR1 영역이 SEQ ID NO: 15 의 아미노산 서열을 갖고, L-CDR2 영역이 SEQ ID NO: 16 의 아미노산 서열을 갖거나; (iii) L-CDR3 영역이 SEQ ID NO: 9 의 아미노산 서열을 갖고, L-CDR1 영역이 SEQ ID NO: 13 의 아미노산 서열을 갖고, L-CDR2 영역이 SEQ ID NO: 14 의 아미노산 서열을 갖거나; (iv) L-CDR3 영역이 SEQ ID NO: 10 의 아미노산 서열을 갖고, L-CDR1 영역이 SEQ ID NO: 13 의 아미노산 서열을 갖고, L-CDR2 영역이 SEQ ID NO: 14 의 아미노산 서열을 갖거나; (v) L-CDR3 영역이 SEQ ID NO: 11 의 아미노산 서열을 갖고, L-CDR1 영역이 SEQ ID NO: 13 의 아미노산 서열을 갖고, L-CDR2 영역이 SEQ ID NO: 14 의 아미노산 서열을 갖거나; 또는 (vi) L-CDR3 영역이 SEQ ID NO: 12 의 아미노산 서열을 갖고, L-CDR1 영역이 SEQ ID NO: 13 의 아미노산 서열을 갖고, L-CDR2 영역이 SEQ ID NO: 14 의 아미노산 서열을 갖는 단리된 항원-결합 영역.
제 12 항에 있어서, SEQ ID NO: 23, 25, 27, 29, 31 및 33 으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 가변 경쇄를 포함하는 단리된 항원-결합 영역.
제 12 항에 있어서, (i) SEQ ID NO: 49 또는 51; 또는 (ii) SEQ ID 49 또는 51 의 CDR 영역과 CDR 영역에서 80 퍼센트 이상의 서열 일치성을 갖는 서열의 중쇄 아미노산 서열을 포함하는 단리된 항원-결합 영역.
제 12 항에 있어서, (i) SEQ ID NO: 53, 55, 57, 59, 61 또는 63; 또는 (ii) SEQ ID NO: 53, 55, 57, 59, 61 또는 63 의 CDR 영역과 CDR 영역에서 80 퍼센트 이상의 서열 일치성을 갖는 서열의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 단리된 항원-결합 영역.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, IgG 인 단리된 항체.
제 25 항에 있어서, IgG1 인 단리된 항체.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, SEQ ID NO: 19 또는 21 의 가변 중쇄를 포함하는 단리된 항체 또는 그의 기능적 조각.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, SEQ ID NO: 23, 25, 27, 29, 31 또는 33 의 아미노산 서열을 갖는 가변 경쇄를 포함하는 단리된 항체 또는 그의 기능적 조각.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, SEQ ID NO: 1 또는 4 의 아미노산 서열을 갖는 H-CDR3 영역을 포함하는 항체 또는 그의 기능적 조각.
제 29 항에 있어서, SEQ ID NO: 2 또는 5 의 아미노산 서열을 갖는 H-CDR2 영역을 포함하는 항체 또는 그의 기능적 조각.
제 30 항에 있어서, SEQ ID NO: 3 또는 6 의 아미노산 서열을 갖는 H-CDR1 영역을 포함하는 항체 또는 그의 기능적 조각.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 항원-결합 영역이 SEQ ID NO: 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 의 L-CDR3 영역을 포함하는 단리된 항체 또는 그의 기능적 조각.
제 32 항에 있어서, 항원-결합 영역이 SEQ ID NO: 13 또는 15 의 L-CDR1 영역을 포함하는 단리된 항체 또는 그의 기능적 조각.
제 33 항에 있어서, 항원-결합 영역이 SEQ ID NO: 14 또는 16 의 L-CDR2 영역을 추가로 포함하는 단리된 항체 또는 그의 기능적 조각.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, (i) SEQ ID NO: 49 및 51; 및 (ii) SEQ ID NO: 49 및 51 의 CDR 영역과 CDR 영역에서 80 퍼센트 이상의 서열 일치성을 갖는 서열로 이루어지는 군으로부터 선택되는 중쇄 아미노산 서열을 포함하는 단리된 항체 또는 그의 기능적 조각.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, (i) SEQ ID NO: 53, 55, 57, 59, 61 및 63; 및 (ii) SEQ ID NO: 53, 55, 57, 59, 61 및 63 의 CDR 영역과 CDR 영역에서 80 퍼센트 이상의 서열 일치성을 갖는 서열로 이루어지는 군으로부터 선택되는 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 단리된 항체 또는 그의 기능적 조각.
SEQ ID NO: 49 의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 SEQ ID NO: 53 의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 갖는 항체.
SEQ ID NO: 51 의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 SEQ ID NO: 55 의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 갖는 항체.
SEQ ID NO: 51 의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 SEQ ID NO: 57 의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 갖는 항체.
SEQ ID NO: 51 의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 SEQ ID NO: 59 의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 갖는 항체.
SEQ ID NO: 51 의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 SEQ ID NO: 61 의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 갖는 항체.
SEQ ID NO: 51 의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 SEQ ID NO: 63 의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 갖는 항체.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, Fab 또는 scFv 항체 조각인 단리된 기능적 조각.
항체 또는 그의 기능적 조각이 MST1R 의 에피토프에 대해 특이적인, (i) SEQ ID NO: 18 또는 20 을 포함하는 핵산 서열, 또는 (ii) 높은 엄격성 조건 하에 SEQ ID NO: 18 또는 20 의 상보성 가닥에 혼성화하는 핵산 서열에 의해 인코딩되는 단리된 항체 또는 그의 기능적 조각의 가변 중쇄.
항체 또는 그의 기능적 조각이 MST1R 의 에피토프에 대해 특이적인, (i) SEQ ID NO: 22, 24, 26, 28, 30 및 32 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 핵산 서열, 또는 (ii) 높은 엄격성 조건 하에 SEQ ID NO: 22, 24, 26, 28, 30 및 32 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 상보성 가닥에 혼성화하는 핵산 서열에 의해 인코딩되는 단리된 항체 또는 그의 기능적 조각의 가변 경쇄.
SEQ ID NO: 17 의 아미노산 서열을 갖는, MST1R 의 부분적 펩티드에 대해 특이적인 인간 항체 또는 그의 기능적 조각의 항원-결합 영역을 인코딩하는 단리된 핵산 서열.
항체 또는 그의 기능적 조각이 SEQ ID NO: 17 의 아미노산 서열을 갖는, MST1R 의 부분적 펩티드에 대해 특이적인, (i) SEQ ID NO: 18 또는 20 의 서열 또는 (ii) 높은 엄격성 조건 하에 SEQ ID NO: 18 또는 20 의 상보성 가닥에 혼성화하는 핵산 서열을 포함하는, 단리된 항체 또는 그의 기능적 조각의 가변 중쇄를 인코딩하는 핵산 서열.
항체 또는 그의 기능적 조각이 SEQ ID NO: 17 의 아미노산 서열을 갖는, MST1R 의 부분적 펩티드에 대해 특이적인, (i) SEQ ID NO: 22, 24, 26, 28, 30 및 32 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 서열 또는 (ii) 높은 엄격성 조건 하에 SEQ ID NO: 22, 24, 26, 28, 30 및 32 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 상보성 가닥에 혼성화하는 핵산 서열을 포함하는, 단리된 항체 또는 그의 기능적 조각의 가변 경쇄를 인코딩하는 핵산 서열.
제 46 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 따른 핵산 서열을 포함하는 벡터.
제 49 항에 따른 벡터를 포함하는 단리된 세포.
제 50 항에 있어서, 박테리아인 단리된 세포.
제 50 항에 있어서, 포유류인 단리된 세포.
제 1 항 내지 제 11 항 또는 제 25 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 기능적 조각, 및 그의 제약적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
제 53 항에 따른 제약 조성물의 유효량을 그것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, MST1R 의 원하지 않는 존재와 연관되는 장애 또는 상태를 치료하는 방법.
제 54 항에 있어서, 장애 또는 상태가 MST1R 인산화에 의해 야기되는 방법.
제 55 항에 있어서, 장애 또는 상태가 악성 종양 및/또는 신생물인 방법.
제 56 항에 있어서, 장애 또는 상태가 유방암, 폐암, 대장암, 방광암, 피부암, 췌장암, 신경아교종, 림프종, 전립선암, 갑상선암, 난소암, 위암 (gastric cancer), 간암 또는 위암 (stomach cancer) 인 방법.
MST1R+ 세포 및 제 1 항 내지 제 11 항 또는 제 25 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 그의 기능적 조각을 접촉시키는 단계를 포함하는, 대상 또는 세포 샘플에서 MST1R+ 세포를 표적화하는 방법.
제 1 항 내지 제 11 항 또는 제 25 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서, 합성 인간 항체인 인간 항체.
제 17 항 또는 제 22 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 일치성이 80% 이상인 단리된 항원-결합 영역.
제 35 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 일치성이 80% 이상인 단리된 항체 또는 그의 기능적 조각.
제 49 항의 벡터를 사용함으로써 항체를 생산하는 방법.
제 50 항 내지 제 52 항 중 어느 한 항의 단리된 세포를 배양함으로써 항체를 생산하는 방법.