KR20110115148A - 방사성 식별을 위한 디티피에이 덱스트란 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 DTPA(diethylene triamine pentaacetic acid)-덱스트란(dextran)을 99mTc으로 방사성 식별화시키 위한 그리고, DTPA-덱스트란을 안정화시키기 위한 조성물에 관한 것이다. 이 조성물은 99mTc-과테크네튬산을 환원시키기 위한 염화주석이온, 환원 환경을 유지시키기 위해 제2주석 이온을 제1주석 이온으로 환원시키기 위한 한 아스코르브산, 방사 화학 수율을 방해하지 않고 동결건조 조성물을 안정화시키고 증량을 시키기 위한 α,α-트레할로오스, 높은 방사 화학 순도로 DTPA-덱스트란을 방사능 식별화시키기 용이하도록 높은 산성 환경에서 99mTc를 트랜스킬레이트하기 위한 글리신을 포함한다. 또한, 이 발명은 조성물 제조 및 사용 방법을 포함한다. 동결건조된 조성물을 99mTc-과테크네튬산으로 재구성하여 pH 3~4의 조성물 속에서 방사능 표지된 99mTc-DTPA-덱스트란으로 귀결시킨다. 이 발명은 pH를 완화된 산성의 pH로 이동시켜 주사의 고통을 감소시키고 의료 사용자가 잠재성을 조절하기에 간편한 희석액 바이얼을 포함한다.

Description

방사성 식별을 위한 디티피에이 덱스트란 조성물{composition for radiolabeling diethylenetriaminepentaacetic acid(DTPF)-dextran}
본 발명은 암 연구 분야에 관한 것으로, 보다 상세하게는 암 검출 물질의 방사성동위원소를 이용한 식별기술에 관한 것이다.
전위 림프절 생검(sentinel node biopsy)이 흑색종과 유방암 진단에 통상적인 방식으로서 급속히 수용되고 있다.(Vera, D. R. et al. (2001) J. Nucl. Med. 42, 951-959). 이 기술은 표준화되지 않고 있으며, 전형적으로 질량수 99인 준안정상태의 핵 동위원소 테크네튬 콜로이드(99mTc-coloid)와 청색 염료의 사용을 포함한다. 콜로이드 이미징 물질 그리고 본 발명에서 사용되는 이 방사성 동위원소 99mTc(테크네튬)은 몇 가지 바람직한 특성, 가령, 준비된 가용성, 상대적으로 낮은 비용, 우수한 영상화 품질과 6 시간의 짧은 반감기를 가진다. 이 방사성 추적자(tracer)는 전위 림프절의 위치를 확인하기 위해 수술전 상황에서(preoperatively) 사용되고, 그리고, 전위 림프절의 절개할 위치를 나타내기 위해 수술중 상황에서 사용된다. 림프 채널과 림프절을 통하여 급속히 제거되는 청색 염료는 전위 림프절로서 방사성 림프절의 선택을 시각적으로 확인하기 위해 사용된다. 이 생체 검사법(생검) 절차가 각각의 시술자에 따라 변화하기 때문에, 지속가능한 기술 세트를 가진 시술자를 훈육시키기 어렵고, 따라서, 이러한 생체 검사는 광범위하게 보고된 부정오류 비율(참인데 거짓으로 판정되는 오류의 비율: 0~12% Vera, D. R. ibid.를 참조할 것)을 초래한다.
이 전위 림프절 생검 기술의 표준화에 대한 또 다른 장애물이 있다. 전위 림프절 검출 또는 추출을 위해 적확하게 디자인된 청색 염료 또는 99mTc-식별 물질이 없다는 것이다. 현재, 미국 식품 의약청 (FDA)이 어떠한 염료 또는 전위 림프절 진단을 위한 99mTc-식별 물질에 대해서도 허용을 하지 않고 있다. 그러므로, 99mTc-sulfur 콜로이드, 여과된 99mTc-sulfur 콜로이드, 99mTc-antimony 3황화물, 99mTc-labeled 알부민 미세입자 콜로이드(콜로이드는 점성의 타겟이 아닌 입자이다)와 같은 방사성 의약품 물질들이 사용된다. 이들 가운데 어떤 물질도 급속한 주입 위치 제거 (rapid injection site clearance) 또는 높은 전위 림프절 추출의 이상적 특성을 나타내지 않는다( Hoh, C. K., et al. (2003). Nucl. Med. Biol. 30, 457-464).
그러므로, 최적 전위 림프절 검출 (즉 급속 주입 위치 제거와 낮은 말단 임파선 축적)의 목표를 부합하도록 설계되는 핵 이미징화 진단상의 키트의 개발은 유방암과 흑색종 처리에서 의학적 수요를 충족시키지 못하고 있다.
본 발명에서는 가령 DTPA(diethylene triamine pentaacetic acid)와 같은 양 기능성 킬레이트화제(bifunctional chelating agent)와 결합시킨(conjugated) 덱스트란(dextran)을 포함하는 조성물을 제공하되, 방사성 동위원소를 이용한 식별과 관련하여 높은 방사 화학 순도를 가지며 단일의 진공 동결 건조 바이알(vial)과 액상 희석 바이얼을 포함하는 즉석(instant) 키트의 사용과 같은 사용하기 편한 형태로 제공한다.
본 발명에서는 또한, 진단 영상화제로서 조작 처리와 관리감독이 쉽도록 제약적 또는 진단적 사용을 용이하게 하기 위한 충분한 재구성적 안정성은 물론 장기 저장 안정성도 제공한다.
99mTc-과테크니튬산 나트륨(sodium 99mTc-pertechnetate)의 첨가에 따라, 본 발명은 양 기능성 리간드(ligand)인 DTPA를 위한 높은 방사 화학 순도 (즉 90% 이상의 99mTc-DTPA-dextran 순도)를 나타내며, DTPA는 5 개의 카르복시기 팔(arm)들 가운데 하나가 아미드 결합을 통해 덱스트란 분자 위에 연결된 아미노기로 종결시킨 일 군의 사슬들(leashes)에 결합된 상태를 이룬다.
자유로운(결합되지 않은) DTPA가 잠재적인 옥타덴테이트(octadentate) 리간드로서, 예를 들면, 111인듐(Indium)과 같은 중금속 이온과 바인딩하기 위해 자신의, 수소이온이 제거된 카르복시기 그룹 5개 모두가 확실히 배위결합하는 데 반하여 (또한 3개의 질소 원자를 포함함; H. R. Maecke 등 (1989) J. Nucl.Med. 30, 1235-1239 참조), 헵타덴테이트 DTPA는 감소된 열역학 안정성을 가지고 바인딩하며, 그것이 99mTc 이온과 바인딩하기 위한 경쟁에 더 민감하도록 하며, 감소된 방사 화학 순도를 초래할 수 있다.
99mTc-DTPA-덱스트란의 높은 방사 화학 순도는 수소이온농도(pH)를 대략 2~4 범위로 감소시키고, 비경쟁 성분에 대해 차단하고, 이상적 트랜스킬레이터인 글리신(Glycine:이것도 또한 pH 버퍼의 역할을 한다)의 존재를 확인하고, 다음 사실을 이용하는 것에 의해 얻어진다 : (1) 99mTc를 위한 경쟁 리간드가 분포가 회합속도(association rate) 상수에 의해 결정되고, (2) DTPA-덱스트란 복합물로부터의 99mTc를 위한 해리 속도(dissociation rate) 상수가 매우 느리고 수소이온농도에 의존적이다. 그러므로, 방사성 식별(radio labeling) DTPA-덱스트란의 높은 효율은, 고도의 산성 조건 하에 글리신(Glycine)에 대한 일시적 바인딩에 의해, 이 방사성 동위원소를 이것에 보다 탐욕스럽게 결합하는 DTPA-덱스트란으로 옮기는 글리신에 의해, 그리고 이 즉석(instant) 키트(kit)의 수소이온농도가 희석에 의해 완만한 산도 조건으로 이동한 뒤에 이것의 낮은 해리 속도 상수로 인하여 99mTc가 유지됨에 의해 부여될 수 있다.
본 발명은 또한 주사할 때 통증을 초래할 열악한 산성 조건(대략 pH 3 ~ 4)에서 쉽게 견딜 수 있는 중등도의 산성 조건(pH 5 이상)으로 변화시킴으로써 환자 안락함을 가능하게 할 수 있는, 식염수(saline) 희석액으로 완충된 인산염을 제공한다 ( M. Stranz와 E. S. Kastango (2002) Int. J. Pharm. Compound. 6(3), 216-220 ).
본 발명은 또한 예를 들면, Sn-콜로이드 또는 Sn4+와 같은 다른 방사 화학 불순물의 형성을 방지하는 과량의 스태너스(stannus:주석) 또는 스태닉 이온(stannic ions)을 포함하는 방사성 식별 DTPA-덱스트란 제조를 보다 안정화시키는 L-아스코르브산(ascorbic acid)과 같은 환원제를 제공한다. 본 발명은 약물 재료 및 그 구성성분의 산화적 열화와, 조제물(formulation) 내에 L-아스코르브산(ascorbic acid)을 포함하는 것에 의한 방사성 식별 약 제품의 자동 방사선 분해를 방지한다.
더욱이, 본 발명은, 사용상 편의를 위해 맑은 비미립자 액체를 만들기 위한 완충된 식염수 희석액의 첨가와 99mTc-과테크니튬산 나트륨에 의한 빠른 재구성을 허락하는 비정질 이당류 동결 건조 케이크 내의 DTPA-덱스트란을 위한 안정적 그리고 감각적으로 양호한 환경을 제공한다. 본 발명은 또한 제약 등급 질소 가스를 가지고 냉동 건조 바이알을 메움 혹은 뒤채움(backfilling)하여 비활성 가스 상부 공간을 제공하며, 또한, 99mTc-과테크니튬산(또는 99mTcO4 -)나트륨을 환원시키기 위하여, 본 발명의 저장 수명에 걸쳐 초과 용량을 제공할 수 있도록 스태너스 이온을 안정화시킨다.
그리고, 본 방법은 최종적인 용액의 pH로 바꾸기 위해 pH-완충된 희석액으로 재구성되는 단일의, 냉동 건조 바이알을 가진 DTPA-덱스트란 복합물들인 높은 방사 화학 순도 99mTc(III)(그리고 가능하게는 99mTc(IV))을 생산하기 위한 개선된 방법이고, 최소한 6 시간 동안 안정되고 그리고 환자 안락함을 가능하게 하는(Russell, C. D. (1980) J. Nucl. med. 21, 354-360 ; Russell, C. D. and Speiser, A. G. (1982) Int. J. Appl. Radiat. Isot. 33, 903-906 ) 용액으로 귀결된다. DTPA-덱스트란을 위한 동결 건조 냉장 키트의 제조약은 하나의 인스턴트 키트로, 질소 환경 하에 고체의 하얀 냉동건조된 케이크에서 99mTc-과테크니튬산나트륨을 환원시키기 위해 필요한 주석 염화물(염화제일주석)을 안정화시킴으로써, 장기 저장 안정성을 가진다. 이 키트는 고도의 산성 조건 하에서 99mTc-과테크니튬산의 주석이온(Sn2+) 환원에 의해 높은 방사 화학 순도를 만들어낼 수 있고, 재구성 용액 pH를 중성으로 변화시키기 위한 인산염-완충 식염수에 의한 희석에 따라 90% 이상의 방사 화학적 수율을 가지는 99mTc-DTPA-덱스트란 복합물을 유지할 수 있다.
이하 도면을 참조하면서 상세한 설명을 통해 본 발명의 방법, 조성 및 키트의 특성과 장점을 충분히 이해할 수 있도록 기술하기로 한다.
도 1은 재구성된 99mTc-표지 림포식(Lymphoseek®: 미국 오하이오 더블린에 있는 네오프로브 코퍼레이션의 등록상표, 미국 특허 번호 6,409,990 ) 리간드 약 제품 (99mTc-DTPA-mannosyl-dextran)을 위한 전형적인 크기 배재 크로마토그래피(Size Exclusion Chrmotagraphy:이후 SEC라 한다)의 용리 프로파일 (elution profile),
도 2는 냉동건조된 Lymphoseek 리간드 약 제품 플라시보(placebo)를 사용하는 10 밀리퀴리 99mTc-과테크니튬산으로 방사성 표시된 99mTc-표지 DTPA 표준(Standard)을 위한 전형적인 용리 프로파일,
도 3은 초기의 파일럿 제조약의 3 가지의 첨가제 (구연산염, 만니톨 및 L-시스테인)가 의미있는 99mTc-표지 피크를 나타냄을 보여주는 그래프,
도 4는 액상 약 성분 조제물 견본들과 초기 약 제품 조제물의 비교를 나타내는 그래프,
도 5는 SEC 방사 화학 순도 방법에 의해 측정된 것으로, 인산나트륨 pH 버퍼와 다른 트랜스킬레이터 (구연산염) 복합물, 환원제 ( 아스코르브산 ) 및 증량제(폴리에틸렌글리콜(PEG) 8000)를 포함하는 액상 DTPA 마노실 덱스트란(DTPA-mannosyl-dextran) 약 성분 플라시보(placebo) 조제물 견본을 위한 누적(stacked) SEC 방사화학 용출 프로파일을 나타내는 그래프,
도 6은 인산나트륨 pH 버퍼를 포함하는 상응하는 액상 DTPA-mannosyl-dextran 약 성분 플라시보 제조물 견본을 위한 누적 SEC 방사화학 용출 프로파일을 나타내는 그래프,
도 7A와 7B는 pH 4의 20 mM 초산나트륨 완충액(ACE), 주석산염(Tartrate) 및 PEG 8000을 포함한 액상 DTPA-mannosyl-dextran 약 성분과 플라시보 조제물 견본을 위한 누적 SEC 방사 화학 용출 프로파일을 나타내는 그래프,
도 8은 pH 4와 6에 있는 20 mM 초산나트륨 완충액을 포함한 액상 DTPA-mannosyl-dextran 약 물질과 플라시보 조제물 견본을 위한 누적 SEC 방사 화학 용출 프로파일을 나타내는 그래프,
도 9A와 9B는 1차아민과 쌍자이온성(zwitterionic) 아미노산 즉, 나트륨 글루코사민(GlcNH)과 글리신(Gly)을 가진 환원당을 채용한 선별조사(screening study) 결과이며,
도 10A와 10B는 두 최종 농도에 있는 첨가제 글리신(Glycine:Gly)과 아스코르브산나트륨의 범위에 관련되는 조사결과로 : Gly1과 Gly2에 대해, 각각 0.5와 2.0 mg Glycine/mL로 하고 ; AA1과 AA2에 대해, 각각 1.5와 0.38 mg/mL 아스코르브산나트륨으로 하였다.
도 11은 글리신, 아스코르브산나트륨과 α,α-트레할로오스(Trehalose)를 가진 pH 5 내지 4 범위인 20 mM 초산나트륨 완충액(buffer)을 가진 액상 성분 조제물 견본을 위한 누적 SEC 방사 화학 용리 프로파일을 나타내는 그래프,
도 12는 12.5 mCi 99mTc-과테크니튬산이 추가된 DMD(DTPA-mannosyl-dextran) 약 성분 조제물을 위한 누적 SEC 방사 화학 용리 프로파일을 나타내는 그래프 (여기서 조제물은 25 μM DTPA-mannosyl-dextran ( 0.5 mg/mL ), pH 버퍼, 0.5 mg/mL Glycine, 0.5 mg/mL 아스코르브산나트륨, 2% (w/v) α,α-트레할로오스, 38.5 mM 염화나트륨 및 75 μg/mL SnCl2.2H2O를 포함하는 것이며 pH 버퍼는 상부 판넬에서 하부로 pH 4의 초산염, pH 3의 인산염, pH 2의 인산염),
도 13은 다음의 첨가제를 포함하는 pH 3, 2 및 4에 있는 DMD 약 성분 조제물을 위한 누적 SEC 방사 화학 용리 프로파일을 나타내는 그래프이며 다음 첨가제는 25 μM DTPA-mannosyl-dextran ( 0.5 mg/mL ), 0.5 mg/mL 글리신, 0.5 mg/mL 아스코르브산나트륨, 2% (w/v) α,α-트레할로오스 및 75 μg/mL SnCl2.2H2O(pH4의 경우 10 mM 아세트산나트륨 포함)이다.
전위 림프절 진단을 위한 상업적 즉석용(instant) 키트의 개발에 대한 열쇠는 최적 전위절 검출을 위해 요구된 특성을 가지는 이미징 에이전트(imaging agent)의 합리적 설계이다. 이러한 특성은 작은 분자 직경과 높은 수용체 친화도, 급속 주입 위치 제거 비율(rapid injection site clearance rate)과 낮은 말단 임파선 축적( Vera, D. R.의 같은 책 참조)을 가진 방사 의약적 물질의 산출이다. 본 발명에서, 사용되는 약 성분은 방사성표지를 전달시키기 위해 덱스트란 플랫폼을 사용한다. 덱스트란 백본(backbone)은 제약 등급으로, 하전량이 적고 탄력적이고 매우 친수성인 평균 분자량 약 9,500의 폴리머(polymer: 중합체)이다. 이 모든 물리적 성질은 막의 벽을 가로지르는 이동을 감소시키며, 그것이 급속 주입 위치 제거를 용이하게 한다. 덱스트란 중합체는 DTPA 그룹에 커플링되는 아민으로 끝나는 사슬(tethers)에 결합되어 그 분자에게 복합 99mTc에 대한 높은 수용체 친화도를 준다. 99mTc-DTPA-mannosyl-dextran의 높은 신호 밀도는 더 높은 신호 대 배경비 때문에 전위 림프절을 더 잘 검출할 수 있도록 한다.
다른, 아민으로 끝나는 사슬에 결합된 만노실 그룹(mannosyl group)의 추가는 그것의 대체물 즉, 타겟이 아닌 이미징 에이전트로부터 그것을 식별하도록 DTPA-mannosyl-dextran에 대한 특화된 결합성을 부여한다. DTPA-mannosyl-dextran은 시험관에서 만노스 종결 당단백 수용기에 매우 잘 결합된다.( Vera, D. R.의 같은 책 참조 ) 토끼 조직분포(biodistribution) 연구에서, 99mTc-DTPA-mannosyl-dextran이 림프 채널로 확산하고, 전위림프절로 흐르고, 전위 림프절에 있는 수지상 세포와 대식 세포의 만노스 결합 당단백 수용기에 결합하는 것을 볼 수 있다. (Hoh, C. K.의 같은 책 ; Fiete, D.와 Baenziger, J. U. (1997) J. Biol. Chem. 272(23), 14629-14637 ; Ramakrishna, V. 등등. (2004) J. immunol. 172, 2845-2852). 그러므로, 99mTc-DPTA-mannosyl-dextran은 전위 림프절 검출을 위한 우수한 타겟화된 99mTc-표지 진단 물질이다. (Hoh, C. K., 같은 책 참조). 99mTc-DTPA-mannosyl-dextran의 임상전 그리고 의사 단계 i 시험이 다중 유체 전송과 다중 바이얼을 사용하는 방사성 식별(radiolabeling) 절차를 성공적으로 도입하였지만, 이 투약 형식(format)은 상업적인 사용을 위해 바람직하지 않을 수 있다.
이 중요한 핵 이미징 에이전트를 상용화하기 위해, Lymphoseek® 리간드 약 제품의 이 조성물(조제물)과 이 조성물을 만들기 위한 방법이 개발되었고, 그것이 본 발명의 명세서 주제로 개시된다. 99mTc-표지의 핵 이미징 즉석용 키트의 개발은 비특성화된 99mTc-표지 물질 (즉, 99mTc-colloid 또는 99mTc-표지 조제물 첨가물)의 조제와 높은 방사 화학 효율 사이의 정밀한 균형에 있다. 또한, 환원된 99mTc은 99mTcO4 -으로 재산화되는 것을 방지할 필요가 있다. 그러므로, 냉동 건조된 조제물은 불활성 질소 환경 하에 주석 이온을 안정화시키기 위해 개발되었다.
여기서, 조성물은 고도의 산성 조건 하에, 최근에 확인된 트랜스킬레이터인 글리신을 이용함으로써 이 정밀한 균형 작용을 얻어낸다. 트랜스킬레이터는 더 강한 킬레이터 또는 리간드에 방사성 동위원소의 전송을 용이하게 하도록 환원된 99mTc와 결합하는 약한 킬레이터이다. 환원된 99mTc를 위한 리간드는 디에칠렌트리아민팬타아세트산(diethylenetriaminepentaacetic acid:DTPA) 유도체로 다섯 개의 카르복시기 중 하나에 의해 덱스트란 아민 말단 사슬에 결합되는, 헵타덴테이트 양작용기(bifunctional) 리간드이다. 이 리간드는 이 기술 분야의 당업자에게 잘 알려져 있다. 이 리간드는 방사성 식별(radiolabeling) 아미노산 결합체(펩티드)와 단백질을 위해 즉석용 키트 내에 구성을 위해 포함된다. (Hansen 등, 미국 특허 번호 5,328,679 ; Zamora 및 Marek, 미국 특허 번호 6,685,912 B2 ; 그리고 Winchel, 미국 특허 번호 4,364,920). 이러한 미국 특허에서 DTPA가 보통 그것의 탄소 백본(backbone)을 통하여 공유적으로 부착된 무수물 형태로서, 펩티드와 단백질에 결합된 양작용성 킬레이터이다.
이러한 특허는, 예를 들면, 구연산염, 주석산염, 인산염(phosphate), 포스포네이트(phosphonate), 글루코햅토산염(Glucoheptonate), 심지어, 아스코르브산(Ascorbic acid)과 같은 이 기술 분야에 알려진 트랜스킬레이터의 스펙트럼을 기술한다. 그러나, 이러한 트랜스킬레이터는 약한 산성에서 중성에 이르는 수소이온농도의 조제물에 주로 사용되고, 고효율을 가진 활성 성분을 방사성 식별 하는 데에는 방해가 될 수 있다. 트랜스킬레이터로 아스코르브산을 사용하기 위한 최적 ph는 pH 4.5 내지 6.2 이다. ( Liang 등등. (1987) Nucl. Med. Biol. 14, 555-562 ). 이는 그것의 카르복시기 그룹(pH 4.10)의 pKa때문에 생긴다 ( CRC : Handbook of Chemistry and Physics, 75번째 판, David R. Lide, 박사학위 ( CRC 프레스, 런던 ) ). 글리신의 카르복시기 그룹의 pKa는 2.34 이다. 그것의 카르복시기 그룹은 고도의 산성 조건 하에 기능을 유지하는 상태로 있다( 즉, pH 2에 부분적으로 탈양자화하고 pH 4에 완전히 탈양자화한다). 여기 개시된 적절한 실시예에서 아스코르브산은 완전히 양자화한다. 그러므로, 최적 트랜스킬레이터로 글리신을 사용하는 가운데 이 산화 방지제의 유익한 특성을 이용하여, 이 조성물은 아스코르브산의 잠재적 간섭을 감소시킨다.
공유적으로 결합된 DTPA가 환원된 99mTc에 결합할 때, 가능한 주된 산화 상태(pricipal oxidation state)는 산성 조건 하에 99mTc(III) 이며, 이는 순전하(net charge)가 없는 안정적 복합물 상태로 귀결된다. (Russell, C. D. (1980) J. Nucl. med. 21, 354-360 ). pH 2의 액상 조성물은 성공적으로 DTPA-덱스트란을 방사성 식별하고, 희석액의 추가로 더 높은 pH로 이동한다. 그러나, 2.7과 같거나 더 낮은 pH 값에서는 DTPA 그룹이 완전히 양자화하고, pH 2에서는 냉동 건조 제제의 전체적 붕괴로 귀결될 수 있다( Hnatowich, D. J. 등등. (1995) J. Nucl. Med. 36, 2306-2314). 그러므로, pH를 인산염 완충 식염수 희석액으로 즉석 키트의 희석을 하면서 pH를 약5보다 크게 하면 환자가 잘 참을 수 있는 반면에, 적절한 실시예는 높은 방사 화학 효율을 가능하게 하기 위해 조성물이 pH 약 3에서 4 범위에 있도록 한다.
이러한 적용에서, 모든 성분은 USP(United States Pharmacopeia)등급이 바람직하다. 또한, q.s.는 표준 제약적으로 '적절한 량'(as much as is sufficient)을 의미한다.
(실시예)
(실시예1) 99mTc-표지 DTPA-Mannosyl-Dextran과 DTPA의 용리 프로파일
도 1은 SEC를 이용한 방사능 (1000 cycle per second/Volt에 셋팅되는 Nal) 검출기에 의해 측정된, 랏트(Lot) 번호 NMK001의 재구성 99mTc-표지 Lymphoseek Ligand Drug Product(99mTc-DTPA-만노실-덱스트란)을 위한 통상의 용리 프로파일을 보여준다. 이 SEC 방사 화학 순도 방법을 위한 조건이 다음과 같다 : TSK겔(gel) 칼럼(column), 토소 바이오사이언스(Tosoh Bioscience), G3000PWXL( 7.8×30 cm, 6 μm, 25±5℃의 칼럼 온도) 이동상은 pH 7.2, 50 mM 인산염 버퍼 300 mM 염화나트륨 용액으로서 등용매 용리(isocratic mobile phase). 냉동 건조 바이알은 10 밀리퀴리의 99mTc-과테크니튬산 0.8 cc와 재구성되고, 섞이고, 인산염 완충 식염수 0.2cc에서 샘플(sample)을 부분적으로 중화하기에 앞서 주변 실온에서 적어도 10분간 방사성 동위원소 식별이 되도록 허용된다.
냉장된 약 제품 샘플은 15 μL가 주입되고, 용리 속도는 0.6 mL/분, 40분에 걸쳐 데이터를 얻는다. 99mTc-DTPA-mannosyl-dextran (99mTc-DMD) 피크의 머무름 시간은 약 12에서 12.5 분이며, 약 15에서 15.5 분에서 용출하는 99mTc-표지(99mTc-labeled)된 첨가제의 방사능 피크의 늘어진 어깨(tailing shoulder)를 가지고 9 내지 15 분 사이로 늘려질 수 있다.
용리 프로파일은 동일한 칼럼과 이동 상을 사용하고 굴절 계수 검출기( UV/VIS 흡광도의 부재로 인하여)를 사용하는 역가 시험 방법과 매우 유사하다. 99mTc-DTPA-mannosyl-dextran을 위한 광범위한 용출 피크는 덱스트란 중합체의 불균질성의 결과이며, 그것이 덱스트란 위의 말단을 아민기로 종결시킨 사슬에 대한 만노실과 DTPA 그룹의 커플링의 불균질성에 의해 더 두드러진다.( Vera, D. R. 등등. (2001) J. Nucl. Med. 42, 951-959). DTPA-mannosyl-dextran 조제물의 목적은 벌크한 액상 약 성분 조제물에서 95% 방사 화학 순도보다 더 크고 재구성된 냉동 건조 약 제품에서 90% 방사 화학 순도보다 더 큰 방사 화학 순도를 성취하는 것이다.
도 2는 위에서 언급된, SEC 방사 화학 순도 방법을 사용하는 방사능(Nal) 검출기에 의해 측정되고, 냉동건조된 Lymphoseek Ligand Drug Product Placebo(림포직 리간드 약 제품 플라시보: 즉, pH 3, 4.5 mM L-글리신, 2.5mM L(+) -아스코르브산 나트륨, 2% (w/v) α,α-트레할로오스 및 75 μg/mL SnCl2.2H2O)를 사용하는 10 밀리퀴리 99mTc-과테크니튬산으로 방사성 식별되는 99mTc-labeled DTPA Standard에 대한 통상의 용리 프로파일을 나타낸다. 99mTc-DTPA 피크의 머무름 기간은 약 15 분이며, 14분과 16분 사이에서 용출하며, 이는 거의 모든 99mTc-labeled 저분자량 첨가제(데이터는 도시되지 않음)를 위한 대략의 머무름 기간이다.
(실시예 2) 초기 견본 조제물: 간섭 첨가물의 조사
도 3에서, 가장 위쪽 누적 방사 화학 용리 프로파일은 10 밀리퀴리 99mTc-과테크니튬산으로 재구성되고 SEC 방사 화학 순도 방법을 통해 시행된 초기 냉동 건조 제제 견본( 5 μM ( 0.1 mg/ml ) DTPA-mannosyl-dextran, pH 5.6, 20 mM 구연산나트륨, 5.7 mM L-시스테인 나트륨(Sodium L-Cystein), 2% (w/v) D-만니톨(D-Mannitol)과 75 μg/mL SnCl2.2H2O)을 나타낸다. (초기의 냉동 건조 약 제품 조제물 견본은 SEC 방사 화학 순도 방법의 개발에 근소하게 선행되었다.) 이 용리 프로파일은 분명히 99mTc-DMD 피크가 약 25% 더 적은 방사 화학 순도를 가지다는 것을 보여준다.
다음의 선별 방법(추가의 순서로)이 견본 조제물에서의 잠재적 간섭 첨가제를 결정하기 위해 사용되었다 : (1) 약 성분 플라시보 조제물을 위해, 50 μL 탈기한(degassed) 식염수를 캡을 가진 1.5mL 플라스틱 테스트 튜브에 추가한다 ; 약 성분 조제물을 위해, 최종 농도 0.3 mg/mL DMD가 되도록 가스제거한 식염수에 1.2 mg/mL DTPA-mannosyl-dextran 50 μL을 더한다 ; (2) 다른 첨가제를 테스트하기 위해, 네 배 농축된 가스제거된 용액 50 μL을 추가한다 ; (3) 99mTc-과테크니튬산 환원을 위해 0.01N 가스제거된 염산에서 300 μg/mL의 SnCl2.2H2O(염화주석 이수화물) 50 μL를 추가한다 ; 그리고 바로 SnCl2의 추가를 실시한다; (4) 환원된 99mTc를 가진 조제물의 방사성 동위 원소 식별(radio-labeling)을 위해, 12.5 밀리퀴리(mCi) 99mTc-과테크니튬산의 최종 농도를 위한 99mTc-과테크니튬산 50 밀리퀴리 50 μL를 추가한다. ( 주의 : 용액은 최소한 한 시간 질소를 버블링(bubbling)하여 가스제거하였다). 그리고 SEC 방사 화학 순도 분석을 수행하기 위해 뚜껑이 씌워진 HPLC(high performance liquid chromatography) 오토샘플러 바이알로 이동하기 전에 섞어서 주변온도에서 적어도 10분간 놓아둔다.
도 3은 초기의 견본(pilot) 제조물의 3 가지의 첨가제가 상당한(significant) 99mTcc-표지 피크를 보여주는 것을 나타낸다. 제일 위쪽의 누적 방사 화학 용리 프로파일에서 아래쪽으로 진행하면서 볼 때, 제 2 용리 프로파일은 머무름 시간(RT)~14.5 분에서 상당한 99mTc-Citrate 피크를 보이며, 그것이 제일 위쪽 패턴의 RT~14.5 분에 있는 99mTc-표지 간섭을 설명할 수 있다. 구연산염은 pH 5~ 6에서 DTPA의 알려진 트랜스킬레이터이다( Hnatowich,D.J., 챕터 8. 페이지 175, Cancer Imaging with Radiolabeled Antibodids ( Goldenberg, D. M, ed., 1990 : Kluwer Academy Publishers, 보스톤/도르드레흐트/런던) ). 그러나 이것은 현재 조제물에 사용되기에는 너무 강한 것처럼 보인다. 제 3 방사 화학 용리 프로파일에서, RT~16 분에 용출되는 것으로써, D-만니톨은 99mTc에 대해 경쟁적인 것으로 보인다. 이 예상되지 않은 간섭은 이 자연적 생성물 내의 불순물 때문일 수 있다. 제 4 그리고 제 5 방사 화학 용리 프로파일에서, 두 개의 다른 L-시스테인 농도가 사용되었다 (최종 농도에 있어서 각각 0.25와 1.0 mg/mL L-시스테인). 제 4 용리 프로파일이 몇몇 간섭 결합을 나타내는 반면에, 1 mg/mL L-시스테인을 포함하는 제 5 용리 프로파일은 분명히 시스테인(Cysteine)이 99mTc를 바인딩(binding)한다는 것을 보여주고, 21~23분 머무름 시간 구간에서 용리되는 구연산염(Citrate)의 트랜스킬레이트션과 간섭하는 것을 보여준다. 제 6 방사화학 용리 프로파일은 구연산염(Citrate) 조제물에 1 mg/mL L(+) -아스코르브산 나트륨의 이수화물의 추가를 포함하며 ; 아스코르브산은 99mTc-Citrate와 간섭을 일으키는 것으로 보이지 않는다.
도 4는 액상 약 성분 조제물 견본과 초기 약 제품 조제물의 비교를 나타낸다. 제일 위쪽 누적 방사 화학 용리 프로파일은 초기의 약 제품 조제물이고 제 2 프로파일은 환원된 12.5 mCi 99mTc-과테크니튬산에 첨가된 SnCl2을 포함한 식염수에 있는 구연산나트륨의 프로파일이다. 제 3 그리고 제 4 방사 화학 용리 프로파일에서, DTPA-mannosyl-dextran 약 성분(substance)은 약 14.5 분에 용리되는 상당한 99mTc-Citrate 을 가지고 부분적으로 방사 표지가 된다. 그러므로, 구연산나트륨의 사용은 적절한 pH 버퍼/트랜스킬레이터의 선택이 아니다.
(실시예 3) DTPA-Mannosyl-Dextran의 개선된 방사성 동위원소 식별을 위한 pH 버퍼, 트랜스킬레이터 및 증량 첨가제를 위한 선별
도5는 SEC 방사 화학 순도 방법에 의해 측정된 것으로서, 트랜스킬레이터, 환원제와 증량제의 다른 조합과 인산나트륨 pH 버퍼를 포함하는 액상 DTPA-mannosyl-dextran 약 성분 플라시보 조제물 견본을 위한 누적 방사 화학 용리 프로파일이다. 제일 위쪽 누적 방사 화학 용리 프로파일은 pH 4의 20 mM 인산나트륨 버퍼와 1.5 mg/mL 아스코르브산나트륨(sodium ascorbate)과 작은 99mTc-표지 간섭 피크를 보인다. 제2 내지 제 6 용리 프로파일은 다음의 개별적 잠재 첨가물과 pH 4의 20 mM 인산나트륨, 75 μg/mL SnCl2.2H2O와 12.5 mCi 99mTc-과테크니튬산(pertechnetate)을 포함한 경우를 보여준다 : 1 mg/mL 구연산나트륨 ; 1% 폴리에틸렌글리콜 8000 ; 1 mg/mL 구연산나트륨과 1.5 mg/mL 아스코르브산나트륨 ; 1.5 mg/mL 아스코르브산나트륨과 1% 폴리에틸렌글리콜 8000 ; 그리고 1.5 mg/mL 아스코르브산나트륨, 1 mg/mL 구연산나트륨 및 1% 폴리에틸렌글리콜 8000. 그들 모두가 99mTc-Citrate에 대한 더 많은 저분자량 머무름 시간~15분에 대비할 때 99mTc-PEG 8000에 대한 머무름 시간~14 분만큼 빠른 시각에 용출하는 상당한 99mTc-표지 간섭 피크를 나타낸다.
도 6은 인산나트륨 pH 버퍼를 포함하는 상응하는 액상 DTPA-mannosyl-dextran 약 물질 플라시보 조제물 견본을 위한 누적 방사 화학 용리 프로파일을 나타낸다. 0.3 mg/mL, 또는 도 6에 있는 15 μM DMD를 포함하는 DTPA-mannosyl-dextran 조제물에 대해, 누적 방사 화학 용리 프로파일은 이 약 성분의 어느 정도 중요한 방사성 동위 원소 식별을 보여준다. 제3 프로파일은 인산염과 PEG 8000이 만족스러운 트랜스킬레이터의 역할을 하지 않는다고 지시하는 99mTc-DMD의 배경 레벨을 나타낸다. 그것의 pH 버퍼 세기의 5분의 1에서 구연산염은 방사성 식별 약 물질에서 거의 효율적이지 않고, 여전히 이러한 조제물과 간섭한다. 게다가, PEG 8000이 분명히 그것의 하이드록실기(hydroxyl group)를 가지고 약 물질 수율을 방해하고, 증량제로서 부적당하다. 인산나트륨이 감압 동결 건조를 위한 이상적 pH 버퍼는 아니므로 안전한 것으로서 일반적으로 인식되는(GRAS) 대체물 pH 버퍼가 선별되었다.
도 7A와 7B에서 pH 4의 20 mM 초산나트륨 완충액을 포함하는 액상 DTPA-mannosyl-dextran 약 성분 플라시보 조제물 견본을 위한 누적 방사 화학 용리 프로파일이 배치된다. 도 7A에서, 제일 위쪽 방사 화학 용리 프로파일은 잠재적 트랜스킬레이터로 1.5 mg/mL의 주석산 나트륨(sodium tartrate)을 가진 약 성분 조제물에 대한 것이며, 중요한 간섭 피이크를 가진 약 성분, 99mTc-Tartrate (상응하는 플라시보 조제물에 대한 제 4 용리 프로파일을 참조)의 개선된 방사성 동위 원소 식별을 나타내고 있다. 도 7A에 있는 제 2 그리고 제 3 용리 프로파일은 아스코르브산나트륨과 PEG 8000의 존재에서 근소한 차이를 보인다. 도 7B에서, 방사 화학 용리 프로파일은 Tartrate와 조합된 PEG 8000 및 아스코르브산나트륨에 대한 약 성분 조제물이 그 약 성분을 방사성 동위 원소 식별하는 데 효율적이지 않다는 것을 보여주고 있다. 결국, 표준 DTPA(DTPA Standard)는 pH 4에서 초산나트륨 및 아스코르브산나트륨과 작은 테일링 엣지 숄더(tailing edge shoulder)를 가진다. 그러므로, 아세테이트 pH 버퍼에 있어서 가능한 트랜스킬레이터로서의 주석산 나트륨(sodium tartrate) 의 선택은 불만족스럽다.
도8에서, pH 4와 6에 있는 20 mM 초산나트륨 완충액을 포함한 액상 DTPA-mannosyl-dextran 약 성분과 플라시보 조제물 견본에 대한 누적 방사 화학 용리 프로파일이 배치된다. 제일 위쪽 그리고 두번째 방사 화학 용리 프로파일은 pH 6에서 1.5 mg/mL 아스코르브산나트륨의 존재가 약 성분의 방사 화학 순도를 개선하는 것을 보여주지만, 제 3 그리고 제 4 프로파일은 아스코르브산염(Ascorbate)이 RT~13.5분과 RT~15분에 있는 99mTc-아스코르브산염(Ascorbate)의 상당한 간섭 피크 및 작은 간섭 피크에 각각 관여할 수 있음을 나타낸다. 제 5 용리 프로파일은 방사 화학 순도는 pH에 민감하고, 아스코르브산나트륨의 존재하에 pH 4에 있는 약 성분을 주로 방사성 동위 원소 식별하도록 함을 나타낸다. 이 제 5 프로파일은 머무름 시간~16 분에 있는 작은 99mTc-표지 피크와 마찬가지로 약 물질 피크의 후방 주변부(trailing edge)의 경미한 숄더(shoulder)에서 관찰된 것처럼, 99mTc-DMD 피크와 공동 용리하는 몇몇 간섭 물질들을 포함할 수 있다.
도 9A와 9B에서, 제1 아민과 쌍자이온성 아미노산을 가진 환원당을 사용하는, 즉, 나트륨 글루코사민과 글리신을 사용하는 선별 조사는, 이런 방사성 동위원소가 아민(amine)과 아미드(amid)의 질소, 카르복실산염(carboxylate) 산소, 티올레이트(thiolate)와 티올레이트 황에 대해 강한 선호도를 가지는 티오에테르류(thioether) 황(surfur)( Giblin, M. F. 등등. (1998) PNAS USA 95, 12814-12818 )과 안정적 복합물(complexes)을 형성하기 때문에, 이러한 첨가제(excipients)가 99mTc과 전이적 상호작용을 가질 수 있다는 경험적으로 학습된 추측(educated guess)과 관련하여 수행되었다. 도 9A는 아스코르브산나트륨 ( 1.5 mg/ml )의 부존재와 존재에서의 1.5 mg/mL 나트륨 글루코사민과 글리신(Glycine)을 가진 pH 4에 있는 20 mM 초산나트륨 완충액으로 액상 DTPA-mannosyl-dextran 약 성분 플라시보 조제물 견본(pilots)을 나타낸다. 이들 첨가제는 정확한 나트륨 글루코사민(배경 레벨 방사능보다 큰 방사능을 가짐)을 위한 제 3 용리 프로파일을 제외한, RT~15 분에 있는 작은 99mTc-표지 피크로 배경 레벨 방사능을 표시한다. 도 9B에서, pH 4, 20 mM 초산나트륨 완충액에 더하여 1.5 mg/mL 나트륨 글루코사민과 Glycine 가운데 하나를 가진 액상 약 성분 조제물 견본을 위한 누적 방사 화학 용리 프로파일은 거의 같고, 효율적으로 트랜스킬레이터로서의 99mTc-DMD 피크를 ( RT~12.4 분 ) 방사성 동위 원소 식별 능력을 보이고 있다. 나트륨 글루코사민이 GRAS 첨가제가 아니기 때문에, 그것은 후속 조제물에서 추구되지 않았다. 글리신은 잠재적 비간섭적 트랜스킬레이터로 확인되었다.
글리신과 아스코르브산나트륨이 약 성분의 개선된 방사 화학 순도와 양립될 수 있는 것처럼 보였기 때문에, 이들 첨가제의 범주가 조사되었다. 글리신과 아스코르브산나트륨이 두 개의 최종적 농도에서 평가받았다 : Gly(글리신)1과 Gly2에 대해, 그것은 각각 0.5와 2.0 mg/mL 이다 ; 그리고 AA1과 AA2에 대해, 그것은 각각 1.5와 0.38 mg/mL 이다. 글리신 #1과 두 약 성분 조제물 ( 즉 15 μM DTPA-mannosyl-dextran, pH 4, 20 mM 아세트산 나트륨, 75 μg/mL SnCl2.2H2O와 12.5 mCi 99mTc-과테크티늄산)에 대하여, SEC 방사 화학 순도 방법에 의해 측정된 것처럼, Gly1과 Gly2를 위한 2 가지의 방사 표지화 연구의 중간 평균은 각각 90.7과 88.7% 99mTc-DMD 이다. Gly1의 존재하에서, AA1과 AA2 약 성분 조제물을 위한 2 가지의 방사 표지화 연구의 중간 평균이 80.3과 90.3% 99mTc-DMD 순도이다 ( 도 10A와 10B 참조 ).
감압 동결 건조(lyophilization)를 위한 적절한 증량제를 위한 선별은 트랜스킬레이터로서의 글리신과 항산화/환원 물질로서의 아스코르브산나트륨을 포함하는 pH 4에서 5의 20 mM 아세트산나트륨 조제물(sodium acetate formulation)에서 수행되었다. DTPA-mannosyl-dextran의 방사성 식별 효율 (데이터 미도시)과 PEG 2000과 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone)과 같은 중합물 첨가제가 간섭된다고 결정되었다. 마지막으로, α,α-트레할로오스(Trehalose) (2% w/v)는 액상 약 성분 조제물을 위한 잠재적 비간섭 증량제로 확인되었다. 도 11에서, 글리신과 아스코르브산나트륨을 가진 pH 5에서 4 범위의 20 mM 초산나트륨 완충액을 가진 액상 약 성분 조제물 견본을 위한 누적 방사 화학 용리 프로파일은 99mTc-DMD의 방사 화학 순도에서 2% α,α-트레할로오스(Trehalose)는 만약 있다하여도 매우 작은 간섭이 있음을 보여준다. 게다가, 아세트산나트륨 조제물 ( 15 μM DTPA-mannosyl-dextran, 20 mM 아세트산 나트륨, 1 mg/mL 글리신, 1 mg/mL 아스코르브산나트륨, 2% (w/v) α,α-트레할로오스, 38.5 mM 염화나트륨, 75 μg/mL SnCl2.2H2O 그리고 12.5 mCi 99mTc-pertechnetate)에서는 상당한 pH 민감도가 있어서 pH 5.0, 4.5와 4.0에서 각각 86.8, 88.4와 93.8% 99mTc-DMD 순도를 부여한다. 그러므로, 냉동 건조 약 제품 키트 조제물에 있는 잠재적인 사용을 위한 적절한 첨가제를 식별하기 위한 선별(screening) 과정은 완성되었다. 다음 단계는 조제물을 최적화하고, 냉동건조된 키트 방식의 실행가능성을 증명하고 재구성 절차를 개발하는 것이다.
(실시예 4)
냉동건조된 DTPA-Mannosyl-Dextran 약 제품 개선된 방사성 동위원소 식별을 위한 조제물 최적화
감소하는 pH에서 99mTc-DMD에 대한 개선된 방사 화학 순도를 주는 아세테이트 버퍼 조제물의 명백한 pH 민감도가 조사될 필요가 있다. 초기의 pH 연구에서는 pH2나 3의 10 mM 인산나트륨과 조절 역할로서 pH 4에 있는 20 mM 아세트산나트륨이 사용된다. 도 12는 12.5 mCi 99mTc-pertechnetate가 추가된 DMD 약 성분 조제물( 25 μM DTPA-mannosyl-dextran ( 0.5 mg/ml ), pH 버퍼, 0.5 mg/mL Glycine, 0.5 mg/mL 아스코르브산나트륨, 2% (w/v) α,α-트레할로오스, 38.5 mM 염화나트륨 및 75 μg/mL SnCl2.2H2O를 포함하는 것)에 대한 쌓이는 방사화학 용리 프로파일을 보여준다. 제일 위쪽 용리 프로파일은 pH 4에 있는 아세트산염(Acetate) 조제물을 나타내며, SEC 방사 화학 순도 방법에 의해 측정된 것으로, 96.9% 99mTc-DMD 순도를 가진다. 이 조제물은 액상 약 성분 조제물을 위한 우리 목표를 부합한다(즉, 95% 99mTc-DMD 순도보다 크다). 불행하게도, pH 3과 2에 있는 10 mM 인산나트륨 조제물이 머무름 시간(RT)~14.0 분 (도 12 참조) 상당한 99mTc-표지 간섭 피크를 가진다. 그러므로, 글리신/염산이 잠재적 비간섭 트랜스킬레이터는 물론 적절한 산성 pH 버퍼의 역할을 하여야 할 것으로 결정되었다. 도 13은 pH 3, 2 및 4에 있고, 25 μM DTPA-mannosyl-dextran ( 0.5 mg/ml ), 0.5 mg/mL Glycine, 0.5 mg/mL 아스코르브산나트륨, 2% (w/v) α,α-트레할로오스와 75 μg/mL SnCl2.2H2O ( pH 4에서는 10 mM 아세트산나트륨 포함)을 포함하는 DMD 약 성분 조제물을 위한 누적 방사 화학 용리 프로파일을 나타낸다. 산성 pH 버퍼와 트랜스킬레이터로 글리신 염산염(glycine hydrochloride)을 사용하는 것은 행운이었다. 왜냐하면 pH 3과 pH 2의 약 성분 조제물이 각각, 97.6과 97.1% 99mTc-DMD 순도를 나타내고 약 물질 조제물의 바람직한 목표를 부합하기 때문이다(도13 참조). 도 13에서, pH 4에 있는 아세트산염 조제물은 약 성분 조제물 목표에 부합하지 못하였다( 93.6%로 95% 99mTc-DMD 순도보다 작다), 그러나 이런 결과는 조제물 준비에서의 일상의 가변성 때문이거나, 용액의 불완전한 가스 제거, SnCl2.2H2O(stannous chloride dihydrate) 의 불완전한 교반 등에 의한 것일 수도 있다. 글리신 염산염 버퍼가 아세트산염 버퍼에 부가하여 pH 4 조제물에서 이용될 수 있다.
클래스(등급) Ⅰ 유리(glass) 바이얼은 3 mL 바이얼 안으로 이 pH 연구에서의 무균 여과(sterile filtered) 부분시료(aliquot) 1.05 mL로 충전되었다. 마개는 이러한 바이얼의 목 부분에 위치되고, 바이얼은 감압하에 동결 건조를 위한 버티스(VirTis) 동결 건조기 선반에 놓인다. 냉동 건조 사이클이 완료된 후, 바이얼은 질소 가스로 메워지고(backfilled) 마개로 막아졌다. 다음에, 마개 닫긴 바이얼은 알루미늄 시일(seal)로 틀이 잡히게 된다(crimped). 육안 검사시, pH 4 아세테이트와 pH 3글리신에 대한 냉동건조된 케이크인, 약 제품 조제물 바이얼은 비정질 구조를 유지했고, 낮은 잔류 수분 상태로 건조된 것처럼 보였다. 반면, pH 2 글리신, 약 제품 조제물 바이얼은 완전히 붕괴된 (즉 구조가 결여된) 상태였다. 이 발명의 적절한 실시예가 pH 3 약 제품 조제물이다 (즉, 12.5에서 25 μM DTPA-mannosyl-dextran (0.25에서 0.5 mg/ml), 0.5 mg/mL 글리신, pH 3, 0.5 mg/mL 아스코르브산나트륨, 2% (w/v) α,α-트레할로오스와 75 μg/mL SnCl2.2H2O).
(실시예 5)
방사성 동위 원소 식별을 위한 동결건조된 DTPA-Mannosyl-Dextran 약 제품에 있어서 개선된 사용 편의를 위해 인산염 완충 식염수 희석액 사용을 포함하는 재구성 절차 개발
림포식 리간드 약 제품(Lymphoseek Ligand Drug Product) 조제물의 최종적 pH인 pH 3는 비경구 약에 대한 권고된 pH 농도보다 작기 때문에(Stranz, M.와 Kastango, E. S. (2002) Int. J. Pharm. Compound. 6(3), 216-220 ), 덜 고통스럽고 무해한 pH(즉, pH 5 내지 9)로 99mTc-pertechnetate 재구성에 이어서 pH를 중립화하는 희석액을 이용하기로 결정되었다. 99mTc-과테크니튬산 나트륨(sodium 99mTc-pertechnetate)는 0.9% 염화나트륨, 또는 등장 염수(isotonic saline)로 Molybdenum-99 발생기(generator)로부터 추출된다. 림포식 리간드 약 제품은 1 mL 99mTc-과테크니튬산 나트륨으로 재구성된 다음 농도 500 mOsm/L 미만으로 INS(Infusion Nursing Society) 권고에 부합하도록 조제된다. 적절한 희석액은 인체에 대한 비경구적 사용을 위한 것으로 그리어 랩(Greer Laboratories)로부터의 주사용 완충 식염수(Buffered Saline)로 확인되었다. 이 희석액의 조성은 0.107% 인산나트륨, 7수화물, 0.036% 인산칼륨 (바람직하게는 USP-NF, United States Pharmacopeia-National Formulary), 0.5% 염화나트륨과 0.4% 페놀(Phenol)이다. 냉동건조된 림포식 리간드 약 제품 바이얼이 10에서 50 mCi의 과테크네튬산 나트륨(sodium 99mTc-pertechnetate) 0.7 cc로 적어도 10분간 상온에서 재구성되고, 간헐적으로 섞여지고, 주사를 위해 완충 식염수 0.3 cc로 희석될 것이 권고된다. 림포식 리간드 약 제품은 최소한 12시간의 재구성 안정성을 가지나, 여섯 시간(데이타는 개시되지 않음) 내로 투여할 것이 권고된다. 그러므로, 중화된 99mTc-표지 림포식 리간드 약 제품은 피내(intradermal) 주사시에 환자에 의해 잘 수인될 수 있다.
과정들, 조성물과 키트가 다양한 실시예와 관련하여 기술되었지만, 이 기술 분야의 숙련된 자들은 다양한 변화가 만들어질 수 있고, 등가물이 이 발명의 범위와 핵심을 벗어나지 않고 그 요소를 위해 대체될 수 있음을 이해할 것이다. 덧붙여, 여러 가지 수정이 이 발명 공개의 본질적인 범위를 벗어나지 않으면서 특별한 상황 또는 소재에 맞도록 이루어질 수 있다. 그러므로, 이 발명은 기술된 특별한 실시예에 제한되지 않으며, 본 발명은 첨부된 청구항의 범위에 포함되는 모든 실시예를 포함한다. 다른 방법으로 명백하게 표시되지 않는다면, 이 적용에서 미합중국 측정 체계가 사용된다. 또한, 여기에서 언급된 모든 인용은 참고문헌에 의해 여기에서 명백히 구체화된다.

Claims (18)

  1. (a) 최대 0.50 mg/바이얼(vial)의 농도를 가진 디에칠렌트리아민펜타아세틱 산(diethylenetriaminepentaacetic Acid:DTPA)-덱스트란(dextran);
    (b) 최대 2% (w/v)의 농도를 가진 비환원성(non reducing) 이당류(disaccharides) 그룹으로부터 선택된 당;
    (c) 농도가 약 0.5 mg/바이얼의 범위인 비 설프하이드릴 산화 방지제(non-sulfhydryl anti-oxidant) ;
    (d) 주석염(stannous salt) 2수화물 형태의 농도가 최대 75 마이크로그램/바이얼인 주석염 ;
    (e) 최대 약 0.5 mg/바이얼의 농도 범위에 있는 수소이온농도(pH) 버퍼(buffer) 그룹(group)으로부터 선택된 pH 버퍼 ; 그리고
    (f) 주사(injection)를 위한 물(WFI)로서, 물은 비활성 가스(inert gas)로 가스가 제거되고 공기가 제거된 것(degassed and deaerated);을 포함하는 질량수 99 테크네튬(Technetium-99m)을 가진 방사성 식별을 위한 DTPA-덱스트란 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 DTPA-덱스트란은 2:1에서 12:1의 몰비 범위(molar ratio range)에 있는 덱스트란에 결합된(conjugated) 다중(multiple) DTPA 그룹을 포함하는 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 DTPA-덱스트란은 5,000에서 20,000 달톤(Daltons)의 평균 분자량 범위의 덱스트란을 포함하는 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 DTPA-덱스트란은 DTPA-덱스트란에 약 2:1에서 12:1의 몰비 범위로 결합된(conjugated) 만노스 그룹(Mannose group)을 포함하는 DTPA-만노실-덱스트란(DTPA-mannosyl-dextran)인 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 비환원성 이당류는 α,α-트레할로오스(Trehalose) 이수화물인 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 비 설프하이드릴 산화 방지제는 L(+)-아스코르브산 나트륨 염(L(+)-ascorbic acid sodium salt)인 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 주석염은 염화제일주석이수화물(SnCl2.2H2O)인 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 pH 버퍼 및 트랜스킬레이터는 글리신(Glycine)인 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    탈기(deaerated) WFI에 사용된 상기 비활성 가스는 질소인 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. (a) 주사를 위한 가스가 제거되고 탈기된 물을 목표 용적의 90%만큼 포함하는 용기에 (i) 최대 2% (w/v)의 농도를 가지도록 비환원성 이당류의 그룹으로부터 선택된 당; (ii) 최대 0.5 mg/바이얼의 농도 범위에 있도록 pH 버퍼 그룹으로부터 선택된 pH 버퍼;를 가지는 수성(aqueous) 조성물을 더하는 단계,
    (b) 농도가 약 0.5 mg/바이얼 범위로 비 설프하이드릴 산화 방지제를 추가하는 단계,
    (c) 비활성 가스를 뿌리면서 6 N 염산으로 3.2±0.2의 목표 pH에 맞춰서 용액 pH를 조절하는 단계,
    (d) 2수화물 형태의 주석염을 농도가 최대 75 마이크로그램/바이얼에 달하도록 주석염을 추가하는 단계,
    (e) 최대 0.50 mg/바이얼의 농도로 DTPA-덱스트란을 추가하는 단계,
    (f) 비활성 가스를 뿌리면서, 6 N 염산으로 3.2±0.2의 목표 pH에 맞춰서 용액 pH를 조절하는 단계,
    (g) 주사를 위한 기체 제거 및 탈기된 물로 목표 체적의 100%에 맞도록 조제물 부피를 조절하는 단계,
    (h) 0.22 미크론(micron) 필터를 통하여 상기 수성 조성물을 여과(filtering)하고 유리 바이얼에 1.0 mL±10%의 상기 수성 조성물을 채우고 상기 바이얼의 병목에 마개를 설치하는 단계,
    (i) 제품의 수분 함유량의 대부분을 제거하고 잔류 수분을 감압하에 동결 건조에 의해 1% 수분 함유량 이하로 감소시키는 단계 a의 단계,
    (j) 상기 바이얼을 마개로 막기 전에 약 11.5 p.s.i.압력으로 비활성 가스로 동결 건조품을 메우는(backfilling) 단계 b의 단계,
    (k) 알루미늄 시일(seal)로 냉동 건조 제품 바이얼의 틀을 잡는(crimping) 단계 c의 단계,
    (l) 2℃ 내지 8℃ 또는 25℃에서 틀을 잡아 실링된 동결 건조 바이얼을 저장하는 단계 d의 단계를 포함하여 이루어지는 장기 저장용 DTPA-덱스트란 냉(cold) 키트(kit)를 안정화시키는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 비환원성 이당류는 α,α-트레할로오스(Trehalose) 이수화물인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 10 항에 있어서,
    상기 pH 버퍼 및 트랜스킬레이터는 글리신(Glycine)인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 10 항에 있어서,
    상기 비 설프하이드릴 산화 방지제는 L(+)-아스코르브산 나트륨 염 인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 10 항에 있어서,
    상기 주석염은 염화제1주석이수화물(SnCl2.2H2O)인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 10 항에 있어서,
    상기 DTPA-덱스트란은 약 2:1에서 12:1의 몰(molar)비 범위에 있는 덱스트란에 결합된 다중 DTPA 그룹을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 10 항에 있어서,
    상기 DTPA-덱스트란은 약 5,000에서 20,000 달톤(Daltons)의 평균 분자량 범위의 덱스트란을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 10 항에 있어서,
    상기 DTPA-덱스트란 약 2:1에서 12:1의 몰비 범위로 DTPA-덱스트란에 결합된(conjugated) 만노스 그룹(Mannose group)을 포함하는 DTPA-만노실-덱스트란(DTPA-mannosyl-dextran)인 조성물.
  18. 진단 방사성 의약품으로 사용하기 위해 그리고 환자 편의를 위한 최종적인 용액 pH를 조절하기 위해 99mTc-과테크네튬산 나트륨(sodium 99mTc-pertechnetate)과 희석액으로 DTPA-덱스트란 냉 키트를 방사성 동위 원소 식별화시키는(radiolabeling) 방법으로서,
    (a) (i) 밀리몰당 약 100 Curies 이상의 과테크네튬산 나트륨(sodium Pertechnetate/mmol) DTPA-덱스트란 0.7 mL를 포함하고 (ii) 99mTc 선량 범위(dose range)를 1.0 mL의 최종적인 분량에서 0.2 mL 1회분량에 99mTc 약 0.3에서 5.0 밀리퀴리로 허용하는 수성 과테크네튬산 나트륨(99mTc) 조성물을 첨가하는 단계,
    (b) 0.3 ml의 부피에 다음 성분을 포함하는 수성 완충 식염수 희석액 조성물을 첨가하는 단계를 구비하여 이루어지는 방법
    (i) 0.5% (w/v) 염화나트륨, USP ;
    (ii) 0.107% 인산나트륨 7수화물 (Sodium Phosphate Heptahydrate);
    (iii) 0.036% 인산칼륨 (Potassium Phosphate);
    (iv) 0.4% 페놀 (Phenol);
    (v) 최종적인 부피에 이르도록 더해주는 주사용 물(wfi); 및
    (vi) 수소이온농도를 7.0에 맞추도록 추가되는 수산화나트륨 혹은 염산.
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