KR20110103350A - 셀레길린-함유 접착 제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 지지체 및 지지체의 적어도 한 면에 형성된 감압 접착제층을 포함하며, 상기 감압 접착제층은 (-)-(R)-N,α-디메틸-N-2-프로피닐펜에틸아민 및/또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 감압 접착제 및 25℃에서 액체이고 하나의 분자 중에 2개 이상의 에스테르 결합을 갖는 성분을 함유하는 접착 제제를 제공한다.

Description

셀레길린-함유 접착 제제 {SELEGILINE-CONTAINING ADHESIVE PREPARATION}

본 발명은 (-)-(R)-N,α-디메틸-N-2-프로피닐펜에틸아민 (이하 "셀레길린의 유리 형태"로 칭해짐) 및/또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 (이하 "셀레길린의 염"으로 칭해지며, 이러한 염과 상기한 "셀레길린의 유리 형태"를 모두 포괄적으로 "셀레길린"으로 칭함)을 포함하는 접착 제제에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 피부 표면으로부터 생체내로 연속적으로 셀레길린을 투여하기 위하여 피부 표면에 부착되는 접착 제제에 관한 것이다.

염기성 약물인 셀레길린은 항파킨슨증 약물로서 효과적이며, 모노아민 산화효소 (MAO)의 억제제로서 공지되어 있다. MAO의 여러가지 아형, 즉 A형 (MAO-A) 및 B형 (MAO-B)이 존재하는 것으로 공지되어 있으며, 셀레길린은 경구 투여 제제로서 B형의 선택적인 억제제이다. 그러나, 지금까지 셀레길린의 다량의 경구 투여는 MAO-B 선택성 감소 뿐만 아니라, 소화관에 종종 분포되어 있는 MAO-A의 억제와 같은 부작용을 유발시키는 것으로 보고되어 왔다. 또한, 체내에서 셀레길린의 대사는 너무 빨라서 경구 투여에 의해 그의 혈중 농도를 목적하는 수준으로 유지시키는 것은 어렵다.

접착 제제를 통해 투여될 경우, 일반적으로 약물의 흡수량 (흡수 속도)은 제제 중 약물 농도에 따라 달라지며, 약물은 수동 확산에 의해 피부로 이동한다. 따라서, 약물의 피부로의 이행 속도는 제제 중 약물 농도의 감소에 의해 저하되는 것으로 공지되어 있다. 그러나, 약물의 효능 및 그의 부작용을 고려할 때, 혈중 약물 농도의 변화를 감소시키는 것이 필요하다.

상기를 바탕으로, 셀레길린의 피부로의 이행 속도 (투과 속도)의 감소를 제어하여 일정한 속도를 유지할 수 있는 접착 제제의 개발이 요망되어 왔다.

일반적으로, 약물을 체내로 일정한 속도로 흡수시키기 위하여, 약물-함유 층 중 약물의 농도의 급격한 감소를 제어하는 것이 필요하며, 이러한 목적을 위하여, 약물 방출 제어 막을 갖는 저장기 유형 접착 제제, 약물의 결정화 등에 의해 약물 방출 제어를 수행하는 매트릭스 유형 접착 제제 등이 공지되어 있다.

그러나, 저장기 유형은 그의 제어가 막에 의존하기 때문에, 제조 공정 동안 흠집의 발생 등에 의해 그의 효과가 상당히 손상되어, 단시간 동안 약물의 방출을 유발할 수 있다. 따라서, 이것은 약물의 독성 발현을 유발할 가능성이 있다. 또한, 약물이 액체일 경우, 약물의 결정화에 의해 방출을 제어하는 것은 어렵다.

상기한 방법 이외에, 약물 함량을 증가시킴으로써 약물 농도의 감소를 완화시키는 방법이 존재한다. 약물 함량을 증가시키는 방법으로서, 제제의 두께를 증가시키는 방법, 조성물 중 약물 비를 증가시키는 방법 등이 존재한다. 그러나, 제제의 두께를 증가시키는 방법은 부착 동안 박리가 발생하기 쉽다는 것이 경험적으로 알려져 있고, 조성물 중 약물 비를 증가시키는 방법은 감압 접착성의 감소를 유발시키는 문제를 갖고 있다.

방출 제어 방법으로서, 상기 방법 이외에, 또한 제제 중 약물의 확산 속도를 저하시켜 결과적으로 방출 속도를 저하시키는 방법이 있다. 그러나, 이 경우, 투과 속도가 일정하게 안되고, 최대 투과 속도를 나타낸 후, 속도의 감쇠가 나타날 수 있다. 특히, 피부로의 이행 비, 즉 피부 투과성이 높은 액체 약물의 경우, 장시간 동안 일정한 속도로 약물을 방출하는 것이 어려워진다. 따라서, 약물 방출 능력에 의존하지 않고 약물의 피부로의 이행을 억제시키는 물질이 요망되고 있다.

이와 관련하여, 중쇄 지방산 트리글리세라이드 및 디이소프로필 아디페이트가 피부 투과 촉진제로서 공지되어 있지만 (JP-A-2000-281570호, 국제 공개 WO 2006/082888호 및 JP-A-10-218793호 참조), 이들이 약물의 피부로의 이행을 억제시키는 작용을 갖는다는 것은 공지되어 있지 않다.

본 발명이 해결하고자 하는 과제는 장기간 동안 안정하게 셀레길린을 투여할 수 있는 접착 제제를 제공하는 것이다.

본 발명자들은 예의 연구를 거듭한 결과, 특정 액체 성분을 셀레길린을 함유하는 감압 접착제층에 함유시킬 경우, 셀레길린의 피부로의 이행이 억제되고, 셀레 길린의 피부로의 이행 속도 (투과 속도)가 장기간 동안 안정화될 수 있다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은 다음의 항목을 제공한다.

1. 지지체 및 지지체의 적어도 한 면에 형성된 감압 접착제층을 포함하며, 상기 감압 접착제층은 (-)-(R)-N,α-디메틸-N-2-프로피닐펜에틸아민 및/또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 감압 접착제 및 25℃에서 액체이고 하나의 분자 중에 2개 이상의 에스테르 결합을 갖는 성분을 포함하는 접착 제제.

2. 제1항에 있어서, 25℃에서 액체인 성분이 900 이하의 분자량을 갖는 것인 접착 제제.

3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 25℃에서 액체인 성분이 감압 접착제층의 총 중량을 기준으로 10 중량％ 이상의 함량으로 함유된 접착 제제.

4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 25℃에서 액체인 성분이 중쇄 지방산 트리글리세라이드 및/또는 중쇄 지방산 디글리세라이드인 접착 제제.

5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 25℃에서 액체인 성분이 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 포화 디카르복실산의 디에스테르인 접착 제제.

6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 감압 접착제가 아크릴 감압 접착제인 접착 제제.

7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, (-)-(R)-N,α-디메틸-N-2-프로피닐펜에틸아민의 제약학적으로 허용가능한 염이 히드로클로라이드인 접착 제제.

본 발명에 따라, 셀레길린을 장기간 동안 안정하게 투여할 수 있고, 부작용을 유발할 가능성이 적은 접착 제제가 제공될 수 있다.

도 1은 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 3의 털이 없는 마우스의 피부로의 투과 속도의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 2는 실시예 1 및 3 및 비교예 1 및 2의 약물 방출률의 변화를 나타내는 그래프이다.

이하에 본 발명을 상세하게 기술한다.

본 발명의 접착 제제는 셀레길린의 경피 흡수를 수행하기 위한 것으로, 감압 접착제층에 셀레길린을 함유하고, 항파킨슨증 약물 및 항우울제로서 사용될 수 있다. 또한, 그의 다른 용도로서 항알츠하이머 질환제, 항간질, 배멀미 예방, 정신분열증 치료, 신경 세포 기능의 유지 및 보호, 아세틸콜린 시스템 신경 전달 물질의 개선, 녹내장 치료, 노화 방지, HIV-관련 인지 기능 장애 치료, ADHD (주의력 결핍 과다활동 장애) 치료 등을 언급할 수 있다.

본 발명의 접착 제제의 활성 성분으로서 셀레길린은 용해된 상태, 분산 상태 및/또는 결정 상태로 감압 접착제층에 함유될 수 있다.

셀레길린의 제약학적으로 허용가능한 염으로서, 예를 들어 무기산 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 니트레이트, 술페이트 등 및 유기산 염, 예컨대 아세테이트, 옥살레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르타레이트, 숙시네이트 등을 언급할 수 있다. 이러한 염 중에서, 히드로클로라이드 (이하 "셀레길린 히드로클로라이드"로도 칭해짐)가 금속 수산화물 등과 같은 염기성 화합물로 중화될 경우, 감압 접착제층의 응집 강도의 감소 및 응집성 파괴를 억제시켜 제제의 안정화에 기여하는 염화나트륨 등과 같은 금속 염화물을 형성할 수 있다는 점에서 바람직하다.

감압 접착제층 중 셀레길린의 함량은 감압 접착제층의 총 중량을 기준으로 0.5 중량％ 내지 30 중량％, 바람직하게는 1 중량％ 내지 20 중량％ 범위내에 존재한다. 그의 함량이 0.5 중량％보다 작을 경우, 목적하는 치료 및 예방 효과가 얻어지지 않을 가능성이 있고, 30 중량％보다 클 경우, 고 농도의 셀레길린으로 인한 부작용이 발현될 가능성이 있다.

본 발명에서 사용되는 지지체로서, 특별히 제한은 없지만, 셀레길린 및 하기에 기재된 액체 성분의 함량이 지지체를 통해 배면으로부터 손실되어 감소되지 않는 물질, 즉 이러한 성분들에 대해 불투과성을 갖는 물질이 바람직하다. 실례로, 폴리에스테르, 예컨대 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 나일론, 폴리비닐 클로라이드, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리테트라플루오로에틸렌, 이오노머 수지 등으로 이루어진 필름, 금속박 또는 이들의 라미네이트 필름 등을 언급할 수 있다. 또한, 감압 접착제층과의 접착성 (고정성)을 개선시키기 위하여, 지지체를 상기한 물질로 이루어진 비다공성 필름과 다공성 필름의 라미네이트 필름에 의해 구성하고, 다공성 필름측에 감압 접착제층을 형성할 수 있다.

상기한 다공성 필름은 감압 접착제층의 고정성이 적절하기만 하면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어 종이, 직포, 부직포, 기계적으로 펀칭(punching)-처리된 시트 등을 언급할 수 있고, 이들 중 종이, 직포 또는 부직포가 특히 바람직하다. 접착 제제의 고정성 및 가요성의 개선이 고려될 경우, 이러한 다공성 필름의 두께는 일반적으로 약 10 ㎛ 내지 약 500 ㎛이고, 플라스터(plaster) 유형 또는 감압 접착 테이프 유형과 같은 얇은 접착 제제의 경우, 일반적으로 약 10 ㎛ 내지 약 200 ㎛이다. 또한, 직포 및 부직포의 경우, 고정 강도의 개선 관점에서 그의 충전량을 5 g/㎡ 내지 30 g/㎡ 수준으로 설정하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 감압 접착제층은 지지체의 적어도 한 면 상에 형성된다. 본 발명의 감압 접착제층에 함유되는 감압 접착제로서, 아크릴 감압 접착제, 고무계 감압 접착제, 실리콘계 감압 접착제, 비닐 에스테르계 감압 접착제 등을 언급할 수 있다. 특히, 아크릴 중합체를 함유하는 아크릴 감압 접착제가 접착 제제로서 피부 접착성의 관점에서 바람직하다.

일반적으로, 본 발명에 따른 아크릴 감압 접착제는 단량체 성분으로서 적어도 (메트)아크릴산의 알킬 에스테르 ((메트)아크릴산 알킬 에스테르 또는 알킬 (메트)아크릴레이트로도 칭해짐)를 포함하는 중합체, 바람직하게는 주된 성분이 (메트)아크릴산의 알킬 에스테르인 (메트)아크릴산의 알킬 에스테르와 공중합가능한 다른 단량체 (이하 간단히 "다른 단량체"로 칭해짐)와 (메트)아크릴산의 알킬 에스테르의 공중합체이다.

(메트)아크릴산 알킬 에스테르의 알킬기로서, 인간 피부에 대한 점착성의 관점에서, 탄소 원자의 수가 바람직하게는 4 이상이고, 특히 탄소 원자의 수가 4 내지 13이고, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 실례로, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, n-옥틸, 이소-옥틸, sec-옥틸, tert-옥틸, 2-에틸헥실, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실 등을 언급할 수 있으며, 이들 중 2-에틸헥실이 바람직하다. (메트)아크릴산 알킬 에스테르는 단독으로 또는 2종 이상의 조합으로 사용될 수 있다.

다른 단량체로서, 그의 예로는 카르복실기-함유 단량체, 예컨대 (메트)아크릴산, 이타콘산, 말레산, 말레산 무수물 등; 술폭실기-함유 단량체, 예컨대 스티렌 술포네이트, 알릴 술포네이트, 술포프로필 (메트)아크릴레이트, (메트)아크릴로일옥시나프탈렌 술포네이트, 아크릴아미도메틸 술포네이트 등; 히드록실기-함유 단량체, 예컨대 히드록시에틸 (메트)아크릴레이트, 히드록시프로필(메트)아크릴레이트; 아미도기를 갖는 (메트)아크릴산 유도체, 예컨대 (메트)아크릴아미드, 디메틸 (메트)아크릴아미드, 히드록시에틸 (메트)아크릴아미드, N-부틸 (메트)아크릴아미드, N-메틸올 (메트)아크릴아미드 등; (메트)아크릴산의 아미노알킬 에스테르, 예컨대 아미노에틸 (메트)아크릴레이트, 디메틸아미노에틸 (메트)아크릴레이트, tert-부틸아미노에틸 (메트)아크릴레이트 등; (메트)아크릴산의 알콕시 에스테르, 예컨대 메톡시에틸 (메트)아크릴레이트, 에톡시에틸 (메트)아크릴레이트, 테트라히드로푸르푸릴 (메트)아크릴레이트 등; (메트)아크릴산의 알콕시알킬렌 글리콜 에스테르, 예컨대 메톡시에틸렌 글리콜 (메트)아크릴레이트, 메톡시디에틸렌 글리콜 (메트)아크릴레이트, 메톡시폴리에틸렌 글리콜 (메트)아크릴레이트, 메톡시폴리프로필렌 글리콜 (메트)아크릴레이트 등; (메트)아크릴로니트릴; 비닐기를 갖는 화합물, 예컨대 비닐 아세테이트, 비닐 프로피오네이트, N-비닐-2-피롤리돈, 메틸비닐피롤리돈, 비닐피리딘, 비닐피페리돈, 비닐피리미딘, 비닐피페라진, 비닐피롤, 비닐이미다졸, 비닐카프로락탐, 비닐옥사졸, 비닐모르폴린 등을 들 수 있으며, 이들은 단독으로 또는 2종 이상의 조합으로 사용될 수 있다. 특히, 카르복실기-함유 단량체 (바람직하게는 아크릴산), 히드록실기-함유 단량체 (바람직하게는 2-히드록시에틸 아크릴레이트), 아미도기를 갖는 (메트)아크릴산 유도체 (바람직하게는 히드록시에틸 (메트)아크릴아미드), N-비닐-2-피롤리돈, 비닐 아세테이트 등이 감압 접착제 특성 관점에서 바람직하다.

(메트)아크릴산의 알킬 에스테르와 다른 단량체의 공중합 비는 특별히 제한되지 않으며, 수득되는 공중합체의 분자량 특성, 예컨대 중량 평균 분자량 등에 따라 임의로 설정된다. (메트)아크릴산의 알킬 에스테르와 다른 단량체를 (메트)아크릴산의 알킬 에스테르/다른 단량체의 중량비 = 일반적으로 50 내지 97/50 내지 3, 바람직하게는 65 내지 95/35 내지 5로 블렌딩한 후, 공중합시킴으로써 얻어진 공중합체가 특히 바람직하다.

바람직한 공중합체로서, 예를 들어 2-에틸헥실 아크릴레이트, N-비닐-2-피롤리돈 및 아크릴산의 공중합체; 2-에틸헥실 아크릴레이트, 2-히드록시에틸 아크릴레이트 및 비닐 아세테이트의 공중합체; 2-에틸헥실 아크릴레이트 및 아크릴산의 공중합체 등을 언급할 수 있다. 공중합체의 감압 접착제 특성의 관점에서, 2-에틸헥실 아크릴레이트, N-비닐-2-피롤리돈 및 아크릴산의 공중합체가 보다 바람직하고, 2-에틸헥실 아크릴레이트, N-비닐-2-피롤리돈 및 아크릴산을 2-에틸헥실 아크릴레이트/N-비닐-2-피롤리돈/아크릴산의 중량비 = 50 내지 90/10 내지 30/0 내지 5로 블렌딩한 후, 공중합시킴으로써 얻어진 공중합체가 특히 바람직하다.

감압 접착제층 중 감압 접착제의 함량은 감압 접착제층의 총 중량을 기준으로 20 중량％ 내지 90 중량％, 바람직하게는 30 중량％ 내지 80 중량％ 범위내이다. 그의 함량이 20 중량％보다 작을 경우, 접착 제제의 피부 접착 강도를 유지시키기 어려워질 가능성이 있는 한편, 그것이 90 중량％보다 클 경우, 강한 피부 접착 강도로 인하여 피부 자극이 발생될 가능성이 있다.

본 발명의 접착 제제는 감압 접착제층에 하나의 분자 중에 2개 이상의 에스테르 결합을 갖는 액체 성분을 함유한다. 이러한 액체 성분은 25℃에서 액체인 성분이며, 목적하는 물리적 특성의 확보 관점에서, 일반적으로 900 이하, 바람직하게는 700 이하의 분자량을 갖는다. 그의 분자량이 900을 초과할 경우, 분자간 힘이 강해져서 가소화 작용이 약해진다. 또한, 액체 성분의 하나의 분자 중 에스테르 결합의 수는 바람직하게는 2 또는 3이다. 액체 성분의 분자량 하한은 특별히 제한되지 않지만, 분자량이 작을 경우 흡수 속도가 빨라져 효과의 지속이 기대될 수 없기 때문에, 바람직하게는 150 이상이다.

액체 성분으로서, 그것이 상기한 조건을 만족하기만 하면 특별히 제한은 없지만, 예를 들어 글리세롤의 지방산 트리에스테르 (지방산 트리글리세라이드), 글리세롤의 지방산 디에스테르 (지방산 디글리세라이드), 프탈산 디에스테르, 시트르산 트리에스테르 (예를 들어, 트리에틸 시트레이트 등), 아세틸시트르산 트리에스테르 (예를 들어, 트리부틸 아세틸시트레이트 등), 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 포화 디카르복실산의 디에스테르 (예를 들어, 아디프산 디에스테르, 세바크산 디에스테르, 피멜산 디에스테르, 수베르산 디에스테르, 아젤라산 디에스테르, 말론산 디에스테르, 숙신산 디에스테르, 글루타르산 디에스테르, 프탈산 디에스테르 등), 프로필렌 글리콜의 지방산 디에스테르 등이 언급될 수 있으며, 이들 중 글리세롤의 지방산 트리에스테르, 글리세롤의 지방산 디에스테르, 아디프산 디에스테르 및 세바크산 디에스테르가 바람직하다. 이들은 1종 단독으로 또는 2종 이상의 조합으로 사용될 수 있다. 또한, 상기한 것 이외의 다른 액체 성분 (예를 들어, 알코올, 유기산 (아세트산, 락트산 등), 글리세롤, 물 등)과 함께 사용될 수 있다.

글리세롤의 지방산 트리에스테르는 바람직하게는 중쇄 지방산 트리글리세라이드이고, 중쇄 지방산 트리글리세라이드는 에스테르 결합에 의한 글리세롤에 대한 3개의 지방산 결합 중 적어도 1개가 중쇄 지방산 (그의 탄소수가 8 내지 12임)인 트리글리세라이드이며, 에스테르 결합에 의한 글리세롤에 대한 3개의 지방산 결합 중 적어도 2개가 중쇄 지방산 (그의 탄소수가 8 내지 12임)인 트리글리세라이드가 보다 바람직하며, 에스테르 결합에 의한 글리세롤에 대한 3개의 지방산 결합 모두가 중쇄 지방산 (그의 탄소수가 8 내지 12임)인 트리글리세라이드가 가장 바람직하다.

또한, 중쇄 지방산 트리글리세라이드 중 에스테르 결합에 의해 글리세롤에 결합하는 중쇄 지방산 종 (탄소수가 8 내지 12임)이 단지 하나의 종인 트리글리세라이드 (예를 들어, 에스테르 결합에 의한 글리세롤에 대한 중쇄 지방산 결합이 카프릴산 단독인 카프릴산 트리글리세라이드, 에스테르 결합에 의한 글리세롤에 대한 중쇄 지방산 결합이 카프르산 단독인 카프르산 트리글리세라이드 등)가 사용될 수 있거나, 에스테르 결합에 의해 글리세롤에 결합된 중쇄 지방산 종 (탄소수가 8 내지 12임)이 2종 이상인 트리글리세라이드 (예를 들어, 에스테르 결합에 의해 글리세롤에 결합된 중쇄 지방산이 카프릴산 및 카프르산인 (카프릴산/카프르산) 트리글리세라이드, 에스테르 결합에 의해 글리세롤에 결합된 중쇄 지방산이 카프릴산, 카프르산 및 라우르산인 (카프릴산/카프르산/라우르산) 트리글리세라이드 등)가 사용될 수 있다. 본 발명에서 중쇄 지방산 트리글리세라이드로서, 1종의 중쇄 지방산 트리글리세라이드 단독이 사용될 수 있거나, 2종 이상의 중쇄 지방산 트리글리세라이드의 혼합물이 사용될 수 있다.

또한, 중쇄 지방산 트리글리세라이드는 천연 물질로부터의 추출물 또는 합성품일 수 있다. 또한, 시판용 제품이 사용될 수 있으며, 예를 들어 카오 코포레이션(Kao Corp.)에 의해 제조된 "코코나드(COCONARD)", 크로다 인코포레이티드(Croda Inc.)에 의해 제조된 "크로다몰(Crodamol) GTCC", 노프 코포레이션(NOF CORPORATION)에 의해 제조된 "파나세트(PANACET) 810S" 등이 언급될 수 있다.

글리세롤의 지방산 디에스테르는 바람직하게는 중쇄 지방산 디글리세라이드 (중쇄 지방산 중 탄소수는 8 내지 12임)이며, 예를 들어 중쇄 지방산이 카프릴산 단독인 카프릴산 디글리세라이드가 언급될 수 있다. 글리세롤의 지방산 디에스테르는 천연 물질로부터의 추출물 또는 합성품일 수 있다. 또한, 시판용 제품이 사용될 수 있다.

아디프산 디에스테르로서 에스테르 결합에 의해 아디프산에 결합된 알코올 잔기의 탄소수가 1 내지 5인 디에스테르가 바람직하고, 예를 들어 디메틸 아디페이트, 디에틸 아디페이트, 디이소프로필 아디페이트, 디부틸 아디페이트 등이 언급될 수 있으며, 이들 중 디이소프로필 아디페이트가 특히 바람직하다.

세바크산 디에스테르로서 에스테르 결합에 의해 세바크산에 결합된 알코올 잔기의 탄소수가 1 내지 4인 디에스테르가 바람직하고, 예를 들어 디메틸 세바케이트, 디에틸 세바케이트, 디이소프로필 세바케이트 등이 언급될 수 있으며, 이들 중 디이소프로필 세바케이트가 특히 바람직하다.

액체 성분의 함량은 감압 접착제층의 총 중량을 기준으로 10 중량％ 이상, 바람직하게는 15 중량％ 이상이다. 그의 함량이 10 중량％ 미만일 경우, 피부로부터 접착 제제를 박리할 때 피부 자극이 강해질 가능성이 있다. 또한, 피부로의 흡수량이 불충분하여 약물의 지속적인 이행을 수행하기가 어려워질 가능성이 있다. 또한, 액체 성분의 함량의 상한은 특별히 제한되지 않지만, 피부에 대한 접착성의 관점에서 일반적으로 70 중량％ 이하, 바람직하게는 50 중량％ 이하이다.

본 발명의 접착 제제에 따라, 감압 접착제층은 비가교될 수 있지만, 과도한 가소화를 방지할 경우, 가교 처리가 적용될 수 있다. 이 경우, 감압 접착제층에 가교 처리를 적용하기 위한 가교제로서, 예를 들어 유기 금속 화합물, 금속 알코올레이트, 금속 킬레이트 화합물 등이 언급될 수 있다. 실례로, 유기 금속 화합물의 예로는 지르코늄, 아연 알라니네이트, 아연 아세테이트, 글리신 암모늄 아연 등을 들 수 있다. 금속 알코올레이트의 예로는 테트라에틸 티타네이트, 테트라이소프로필 티타네이트, 알루미늄 이소프로필레이트, 알루미늄 sec-부틸레이트 등을 들 수 있다. 금속 킬레이트 화합물의 예로는 디-이소-프로폭시비스(아세틸아세톤)티타네이트, 테트라옥틸렌 글리콜 티타테이트, 알루미늄 이소프로필레이트, 에틸 아세토아세테이트 알루미늄 디이소프로필레이트, 알루미늄 트리스(에틸 아세토아세테이트), 알루미늄 트리스(아세틸 아세토네이트) 등을 들 수 있다. 이와 관련하여, 적합하게 사용되는 가교제는 금속 킬레이트 화합물이다. 특히, 에틸 아세토아세테이트 알루미늄 디이소프로필레이트가 보다 바람직하다. 가교 처리를 위하여, 상기한 가교제를 단독으로 또는 2종 이상의 조합으로 사용할 수 있다.

가교 처리를 감압 접착제층에 적용할 경우, 가교제의 양은 가교제 및 감압 접착제의 종류에 따라 달라지지만, 일반적으로 가교 처리가 적용되는 감압 접착제층의 100 중량부를 기준으로 0.05 중량부 내지 0.6 중량부, 바람직하게는 0.12 중량부 내지 0.4 중량부 범위내이다.

셀레길린의 흡수를 증가시키기 위하여, 금속 수산화물을 본 발명의 접착 제제의 감압 접착제층에 함유시킬 수 있다. 금속 수산화물로서, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘 등이 언급될 수 있으며, 이들 중 수산화나트륨이 바람직하다.

접착 제제의 피부로의 적용 및 그로부터의 박리 관점에서, 감압 접착제층의 두께는 일반적으로 10 ㎛ 내지 300 ㎛, 바람직하게는 50 ㎛ 내지 200 ㎛이다.

필요에 따라, 감압 접착제층을 각종 안료, 각종 충전제, 안정화제, 약물 가용화제, 약물 용해 억제제, 금속 염화물 등과 같은 첨가제와 블렌딩할 수 있다.

피부에 대한 접착 관점에서, 감압 접착제층은 바람직하게는 소수성 감압 접착제층이고, 보다 바람직하게는 비-흡습성(non-hydroscopic) 감압 접착제층이다. 본원에서 사용된 용어 "비-흡습성 감압 접착제층"은 수분을 완전히 함유하지 않는 것에 항상 한정되는 것이 아니라, 공기 중 습기, 피부 등으로부터 유래된 소량의 수분을 함유하는 것도 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "소량의 수분"은 지지체 및 감압 접착제층의 층상 생성물의 함수율로서, 바람직하게는 5 중량％ 이하, 보다 바람직하게는 2 중량％ 이하, 가장 바람직하게는 1 중량％ 이하이다. 이 경우, 지지체 및 감압 접착제층의 층상 생성물의 함수율은 칼 피셔(Karl Fischer) 전량 적정법에 의해 측정되는, 존재할 경우 릴리스(release) 라이너를 분리한 후 지지체와 감압 접착제층의 층상 생성물에 함유된 물의 중량비 (즉, 지지체와 감압 접착제층의 층상 생성물의 총 중량을 기준으로 한 물의 중량 백분율)를 의미하며, 실례로 다음과 같다. 즉, 23±2℃의 온도 및 40±5％ RH의 상대 습도로 제어된 환경하에, 존재할 경우 릴리스 라이너를 갖는 샘플을 소정 크기로 펀칭함으로써 시편을 제조한다. 이어서, 존재할 경우, 릴리스 라이너를 박리한 후, 생성된 시편을 수분 기화기에 넣는다. 시편을 수분 기화기에서 140℃하에 가열한 후, 생성된 수분을 질소를 담체로 사용하여 적정 플라스크에 도입하고, 샘플의 함수율 (중량％)을 칼 피셔 전량 적정법에 의해 측정한다.

본 발명의 접착 제제의 제조 방법은 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 그것은 다음의 제조 방법에 의해 제조될 수 있다.

먼저, 에탄올과 같은 용매를 사용하여 셀레길린의 유리 형태 및/또는 셀레길린의 염을 함유하는 약물-함유 용액을 제조한다.

이와 관련하여, 감압 접착제층에 금속 수산화물을 함유할 경우, 약물-함유 용액은, 셀레길린의 유리 형태 및/또는 셀레길린의 염을 에탄올과 같은 용매에 용해 및/또는 분산된 금속 수산화물과 혼합 및 교반함으로써 제조된다.

상기한 약물-함유 용액을 감압 접착제 (예를 들어, 아크릴 공중합체 감압 접착제 등), 액체 성분 및 필요에 따라, 가교제, 다른 첨가제 등과 함께 용매 또는 분산 매질에 용해 또는 분산시킨다. 이와 관련하여, 셀레길린의 염은 감압 접착제층에 대해 낮은 용해도를 갖기 때문에, 분산 상태를 형성하는 경향이 있다. 감압 접착제층의 형성에 사용되는 용매 또는 분산 매질은 특별히 제한되지 않지만, 일반적으로 감압 접착제에 대한 용매 등으로 사용되는 것을 감압 접착제의 종류, 그의 약물과의 반응성 등을 고려하여 선택할 수 있다. 이러한 용매 또는 분산 매질로서, 예를 들어 에틸 아세테이트, 톨루엔, 헥산, 2-프로판올, 메탄올, 에탄올 등이 언급될 수 있다.

그 다음, 이렇게 수득된 용액 또는 분산액을 지지체의 한 면 또는 릴리스 시트의 릴리스 처리 면 상에 코팅한 후, 건조시켜 감압 접착제층을 형성한다. 이와 관련하여, 예를 들어 당업자에게 공지된 통상적인 기술, 예컨대 캐스팅, 프린팅 등에 의해 상기한 코팅을 수행할 수 있다. 그 후에, 릴리스 시트 또는 지지체를 감압 접착제층에 부착시킨다. 이러한 릴리스 시트로서, 그것이 사용될 때 감압 접착제층으로부터 쉽게 박리될 수 있는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어 감압 접착제층과의 접촉면에 실리콘 처리가 적용된 폴리에스테르, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 등의 필름, 또는 백상지 또는 글라신지와 폴리올레핀의 적층 필름 등이 사용될 수 있다. 릴리스 시트의 두께는 일반적으로 200 ㎛ 이하, 바람직하게는 25 ㎛ 내지 100 ㎛이다. 이와 관련하여, 가교 처리가 수행될 경우, 릴리스 시트를 감압 접착제층에 부착시킨 후, 일반적으로 60℃ 내지 90℃, 바람직하게는 60℃ 내지 70℃에서 24시간 내지 48시간 동안 에이징 처리 등을 적용함으로써 가교 반응을 촉진시켜 본 발명의 접착 제제를 제조한다.

이와 관련하여, 접착 제제는 또한 다음과 같이 형성될 수 있다. 즉, 셀레길린을 감압 접착제 (예를 들어, 아크릴 공중합체 감압 접착제 등), 액체 성분 및 필요에 따라, 가교제, 다른 첨가제 등과 함께 용매 또는 분산 매질에 용해 또는 분산시켜 약물-함유 용액을 제조한 후, 이렇게 수득된 용액을 이어서 교반하면서 염기성 화합물 및/또는 금속 염화물과 혼합한다. 그 후에, 용액을 지지체의 한 면 또는 릴리스 시트의 릴리스 처리 면 상에 코팅시킨 후, 건조시켜 감압 접착제층을 형성한다. 이어서, 감압 접착제층을 릴리스 시트 또는 지지체에 부착시킨다.

본 발명의 접착 제제의 형상은 제한되지 않지만, 예를 들어, 테이프 형상, 시트 형상 등일 수 있다.

본 발명의 접착 제제의 투여량은 각각의 환자의 나이, 체중, 증상 등에 따라 달라지지만, 셀레길린 1 mg 내지 40 mg을 함유하는 접착 제제를 일반적으로 성인 피부에 1 ㎠ 내지 40 ㎠의 면적 내에 대략 2일 당 1회 내지 1일 2회 적용하는 것이 바람직하다.

<실시예>

다음은 실시예를 참고로 본 발명을 상세하게 기술하지만, 본 발명은 이러한 실시예에 제한되지 않는다. 이와 관련하여, 다음의 기재에서 사용된 용어 "부" 및 "％"는 각각 "중량부" 및 "중량％"를 의미한다.

(아크릴 감압 접착제의 제조)

불활성 기체 분위기하에, 2-에틸헥실 아크릴레이트 (2-EHA) 72부, N-비닐-2-피롤리돈 (VP) 25부, 아크릴산 (AA) 3부 및 아조비스이소부티로니트릴 0.2부를 60℃하에 에틸 아세테이트에서 용액 중합시킴으로써, 아크릴 감압 접착제의 용액을 제조하였다. 아크릴 감압 접착제의 중량 평균 분자량은 약 1,800,000이었다.

(실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 3의 셀레길린-함유 접착 제제의 제조)

각각의 감압 접착제 용액은 하기 표 1에 나타낸 블렌딩 비에 따라 제조하였으며, 그의 점도는 에틸 아세테이트를 사용하여 조정하였다. 이렇게 수득된 용액을 폴리에스테르 필름 (두께 75 ㎛) 상에 코팅하여 건조 후 감압 접착제층의 두께가 80 ㎛가 되게 하고, 이어서 건조시켜 감압 접착제층을 제조하였다. 그 후에, 이러한 감압 접착제층을 폴리에스테르 필름 (두께 12 ㎛) 상에 부착한 후, 60℃에서 48시간 동안 에이징 처리를 수행하여 셀레길린-함유 접착 제제를 제조하였다.

이와 관련하여, "코코나드 MT" (카오 코포레이션에 의해 제조된 (카프릴산/카프르산) 트리글리세라이드)가 중쇄 지방산 트리글리세라이드로 사용되었다. 또한, 표 1에서 ALCH는 에틸 아세토아세테이트 알루미늄 디이소프로필레이트를 나타내고, 모든 단위는 감압 접착제층의 총 중량을 기준으로 한 "중량％"이다.

(평가 시험)

<피부 투과 시험 (털이 없는 마우스-적출 피부)>

실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 3의 접착 제제에 대해 피부 투과 시험을 수행하였다. 피부 투과 시험 방법은 다음과 같았다.

충분히 수화시키고 2.54 ㎠의 크기로 펀칭시킨 털이 없는 마우스-적출 피부의 중앙에 각각의 제제 (샘플)를 적용하고, 투과 셀에 셋팅하였다. 32℃에서 유지시킨 수용기액을 통과시키고 분획 수집기를 활성화시켜 시험을 개시하였다. 수용기액을 4, 8, 12, 16, 20 또는 24시간 후에 회수하였다. 회수된 수용기액 중 셀레길린의 함량을 고 성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하여 측정하고, 투과 속도 (플럭스(flux), 단위 시간(시) 단위 면적(㎠) 당 약물 투과량, (㎍/㎠/시))를 계산하였다.

시험 조건 및 HPLC 분석 조건은 다음과 같았다.

(시험 조건)

투과 장치: 전자동 플로우 쓰루 확산 셀 장치(full automatic flow through diffusion cell apparatus) (뱅가드 인터네셔날(Vanguard International)에 의해 제조됨)

샘플 면적: 0.5 ㎠

수용기액: 포스페이트 완충액 (pH = 7.4, 0.02 중량％의 나트륨 아지드 함유)

유속: 약 10 ml/4시/셀

(HPLC 분석 조건)

검출기: 자외선 흡광측정기 (파장: 205 nm)

컬럼: GL 사이언스 인코포레이티드에 의해 제조된 ODS-3

컬럼 온도: 35℃

이동상: 암모늄 디히드로젠포스페이트 11.50 g 부분을 물 1000 ml에 용해시키고, 인산을 사용하여 pH 3.1로 조정하였다. 상기 액체 900 ml에 액체 크로마토그래피용 아세토니트릴 100 ml 부분을 첨가하고 혼합하였다.

유속: 약 1.4 ml/분

결과를 도 1에 나타내었다.

<용해 시험>

실시예 1 및 3 및 비교예 1 및 2의 접착 제제에 대해 용해 시험을 수행하였다. 용해 시험 방법은 다음과 같았다.

일본 약전(Pharmacopoeia of Japan)의 용해 시험의 제2 용액 1000 ml 부분을 32℃에서 유지시키고, 시험액으로 사용하고, 용해 시험 방법의 회전 실린더법 (USP 30<724> 약물 방출 장치 6)에 의해 1분 당 50 회전으로 시험을 수행하였다. 10, 20, 30, 40, 60, 90, 120 및 240분 후에 시험액을 5 ml 부분으로 회수하였다. (각각의 회수 후, 시험액 5 ml를 거기에 첨가하였음). 회수된 시험액의 셀레길린 함량은 HPLC 분석 방법을 사용하여 측정하였다. 이와 관련하여, 용해 시험기 NTR-8000AC (도야마 산교 컴파니, 리미티드(TOYAMA SANGYO CO., LTD.))를 시험 장치로 사용하고, 상기한 조건을 HPLC 분석에 사용하였다.

결과를 도 2에 나타내었다.

피부 투과 시험 (도 1)을 기초로, 40％의 중쇄 지방산 트리글리세라이드 및 디이소프로필 아디페이트와 추가로 블렌딩된 아크릴 감압 접착제와 블렌딩된 접착 제제 (실시예 1 및 3)의 경우, 투과 속도는 액체 성분을 함유하지 않는 접착 제제 (비교예 2)의 투과 속도보다 더 낮은 수준으로 제어되었으며, 또한 16시간의 이행 후 투과 속도의 감소가 보이지 않았다. 액체 성분을 함유하는 접착 제제의 투과 속도가 액체 성분을 함유하지 않는 접착 제제의 투과 속도보다 더 낮은 수준으로 제어된다는 것은 예상치 못한 것이었다. 또한, 이소프로필 미리스테이트 또는 헥실 라우레이트가 중쇄 지방산 트리글리세라이드 또는 디이소프로필 아디페이트 대신 액체 성분으로서 배합된 접착 제제 (비교예 1 및 3)에서, 이소프로필 미리스테이트 및 헥실 라우레이트는 투과 촉진제로 작용하여 최대 투과 속도의 증가 및 16시간의 이행 후 투과 속도의 감소가 관찰되었다.

한편, 용해 시험 (도 2)에서는, 40％-블렌딩된 접착 제제에 있어서 중쇄 지방산 트리글리세라이드, 디이소프로필 아디페이트 및 이소프로필 미리스테이트 사이에 차이가 보이지 않았다. 단지 액체 성분을 함유하지 않는 접착 제제만이 낮은 약물 방출 특성을 나타내었다. 이러한 결과를 바탕으로, 접착 제제로부터 약물 방출 특성과 관련하여 차이가 관찰될 수 없었지만, 액체 성분이 피부에 작용하고, 이로써 피부로의 약물 이행 및 약물 투과가 억제되는 것으로 생각되었다. 또한, 20％ 중쇄 지방산 트리글리세라이드-블렌딩된 접착 제제 (실시예 2)에서, 40％ 블렌딩 (실시예 1)의 경우와 동일한 효과가 나타났다.

본 발명이 그의 특정 실시양태를 참고로 상세하게 기재되었지만, 본 발명의 범위를 벗어남 없이 다양한 변화 및 변경이 이루어질 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다.

본 출원은, 전문이 본원에 참고로 포함되는 2010년 3월 12일에 출원된 일본 특허 출원 제2010-056674호를 기초로 한다.

Claims (7)

1. 지지체 및 지지체의 적어도 한 면에 형성된 감압 접착제층을 포함하며, 상기 감압 접착제층은 (-)-(R)-N,α-디메틸-N-2-프로피닐펜에틸아민 및/또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 감압 접착제 및 25℃에서 액체이고 하나의 분자 중에 2개 이상의 에스테르 결합을 갖는 성분을 포함하는 접착 제제.
2. 제1항에 있어서, 25℃에서 액체인 성분이 900 이하의 분자량을 갖는 것인 접착 제제.
3. 제1항에 있어서, 25℃에서 액체인 성분이 감압 접착제층의 총 중량을 기준으로 10 중량％ 이상의 함량으로 함유된 접착 제제.
4. 제1항에 있어서, 25℃에서 액체인 성분이 중쇄 지방산 트리글리세라이드 및/또는 중쇄 지방산 디글리세라이드인 접착 제제.
5. 제1항에 있어서, 25℃에서 액체인 성분이 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 포화 디카르복실산의 디에스테르인 접착 제제.
6. 제1항에 있어서, 감압 접착제가 아크릴 감압 접착제인 접착 제제.
7. 제1항에 있어서, (-)-(R)-N,α-디메틸-N-2-프로피닐펜에틸아민의 제약학적으로 허용가능한 염이 히드로클로라이드인 접착 제제.

Images