KR20110086607A - 덱스란소프라졸의 신규 결정형 및 이를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

덱스란소프라졸의 신규 결정형 및 이를 포함하는 약학 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20110086607A
KR20110086607A KR1020117013635A KR20117013635A KR20110086607A KR 20110086607 A KR20110086607 A KR 20110086607A KR 1020117013635 A KR1020117013635 A KR 1020117013635A KR 20117013635 A KR20117013635 A KR 20117013635A KR 20110086607 A KR20110086607 A KR 20110086607A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
lansoprazole
pharmaceutical composition
crystalline
weight
peak
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
KR1020117013635A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101321055B1 (ko
Inventor
장선영
김태원
김성범
김병구
조수화
하태희
서귀현
이관순
Original Assignee
한미홀딩스 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한미홀딩스 주식회사 filed Critical 한미홀딩스 주식회사
Publication of KR20110086607A publication Critical patent/KR20110086607A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101321055B1 publication Critical patent/KR101321055B1/ko
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

X-선 회절분석 스펙트럼에서 20% 이상의 상대강도를 갖는 피크가 17.4 Å의 회절면간의 거리(d 값)에서 나타나는 주요 피크를 포함하는 결정형 (+)-란소프라졸은 균질하고 비흡습성이며 안정하며, 상기 결정을 포함하는 약학 조성물은 위산-관련 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.

Description

덱스란소프라졸의 신규 결정형 및 이를 포함하는 약학 조성물{NOVEL CRYSTALLINE DEXLANSOPRAZOLE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SAME}
본 발명은 (+)-란소프라졸의 신규 결정형 및 이를 포함하는 위산 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물에 관한 것이다.
유럽특허 제0,174,726호에 개시된 화학명이 2-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딘일]메틸]술피닐-1H-벤즈이미다졸인 란소프라졸(lansoprazole)은 프로톤 펌프 억제작용을 갖는 화합물로, 위산분비를 억제하여 항궤양 작용을 나타낸다. 란소프라졸 분자는 키랄 중심(chiral center)의 황(sulfur) 원자를 가지므로 두 개의 이성체(enantiomer), 즉 우선성인 (+)-란소프라졸 및 좌선성인 (-)-란소프라졸로 존재하며, 이는 국제특허공개 제 WO 1992/08716호에 개시되어 있다. 또한, 국제특허공개 제 WO 1996/02535호 및 제 WO 1997/02261호는 란소프라졸의 광학선택적(enantioselective) 합성법을 개시하고 있다.
카츠키(H. Katsuki) 등은 란소프라졸의 두 개의 이성체가 인체 내에서 입체선택적으로 대사되어 다른 약동학 프로파일을 나타내며, 이중 (+)-란소프라졸이 생체이용율이 높고 유발하는 부작용이 더 낮기 때문에 (-)-란소프라졸보다 더 효과적임을 밝혀냈다(H. Katsuki et al., Pharm . Res. 13, 611-615 (1996) 참조). 따라서, 위산-관련 질환의 치료용 약학 조성물의 제조에 있어서 보다 유용한 (+)-란소프라졸을 제조하기 위한 몇몇 시도들이 지속되어져 왔다. 그러나, 라세미체인 란소프라졸과 달리 무정형의 (+)-란소프라졸은 충분히 안정하지 않기 때문에, 안정한 (+)-란소프라졸 결정형을 개발하기 위한 수많은 연구가 수행되고 있다.
무수물 또는 수화물 상태의 (+)-란소프라졸의 몇몇 결정형이 보고되었다. 국제특허공개 제 WO 2000/78745호는 융점이 약 144 내지 148℃인 무수물 결정형(이하, "I형 결정"으로 지칭함), 및 융점이 약 76 내지 80℃인 1.5 수화물 결정형(이하, "II형 결정"으로 지칭함)을 개시하고 있다. 반면, 국제특허공개 제 WO 2001/87874호는 수화 당량이 일정하지 않은 수화물 결정형을 개시하고 있고, 국제특허공개 제 WO 2002/44167호는 용융 개시온도가 131℃ 이하인 것 또는 131 ℃ 이상인 것 등 용융 개시온도가 다른 I형 결정 변이체를 개시하고 있다.
(+)-란소프라졸의 결정형은 다양한 방법, 예를 들면, 융점 측정, X-선 회절분석법(X-ray diffraction (XRD) analysis), 시차주사열량분석법(Differential scanning calorimetry (DSC)), 고체핵자기공명분광스펙트럼법(Solid state nuclear magnetic resonance (solid NMR) spectroscopy), 적외부흡수스펙트럼법(Infrared absorption (IR) spectroscopy), 라만스펙트럼법(Raman spectroscopy), 수화물 분석 등에 의해 특성화될 수 있다. 특히, 2세타 값(2θ)이 회절각(interplanar angles)을 d 값(d value)이 결정면간 거리(interplanar distances)를 나타내는 XRD 패턴에 의해 특정 결정형이 확인될 수 있다.
상기에 기술된 (+)-란소프라졸의 결정형도 d 값에 의해 특성화되었으나, 기존에 보고된 동일한 d 값을 갖는 I형 결정 변이체가 종종 상이한 융점 또는 용융 개시온도를 나타내고; II형 결정은 결정수의 물 분자수가 1.5가 아닌 수화물 결정형으로 종종 존재한다는 문제점을 갖는다. 이러한 사실은 상기 I형 및 II형 결정이 순수하고 균일한 형태로 제조되는 것이 어렵다는 것을 의미한다.
각국의 약물 허가당국에 의해 공포된 지침 및 규정에 따르면, 약물 판매 허가 승인을 위해서는 약물 결정의 균일성이 요구된다. 특히, 각 약물 성분이 약물 제조의 각 배치(batch)마다 특정화된 균일성에 부합되도록 하는 것이 엄격하게 요구된다. 따라서, 균일하고 안정한 (+)-란소프라졸의 결정형을 개발하기 위한 요구가 지속되어져 왔다.
발명의 요약
따라서 본 발명의 목적은, 균일하고 안정한 (+)-란소프라졸의 신규 결정형을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 상기 (+)-란소프라졸의 신규 결정형을 포함하는 위산-관련 질환의 치료 및 예방용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명은 X-선 회절 스펙트럼이, 20% 이상의 100 x I/I0 값(이때, I는 각 피크의 강도이고, I0는 최대 피크의 강도이다)을 가지며, 회절면간 거리(d±0.3Å)가 17.4 Å인 피크를 포함하는, 결정형 (+)-란소프라졸을 제공한다.
상기 다른 목적에 따라, 본 발명은 활성성분으로서 본 발명의 결정형 (+)-란소프라졸을 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
고융점을 갖는 본 발명의 (+)-란소프라졸 신규 결정형은 균질하고, 비흡습성이며, 안정하고, 위산-관련 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제제화하는데 이용될 수 있다.
본 발명의 상기 목적 및 특징뿐만 아니라 다른 목적 및 특징도 본 발명의 하기 상세한 설명 및 첨부된 도면으로부터 자명해질 것이고, 도면의 설명은 다음과 같다:
도 1은 실시예 1에서 수득한 (+)-란소프라졸 결정형의 X-선 회절분석도를 나타낸 것이고,
도 2 내지 5는 각각 실시예 3에서 수득한 (+)-란소프라졸 결정형의 XRD, DSC, 동적증기흡착도(Dynamic vapor sorption, DVS), 및 IR 스펙트럼을 나타낸 것이고,
도 6 내지 9는 각각 참조예 1에서 수득한 (+)-란소프라졸 결정형의 XRD, DSC, DVS, 및 IR 스펙트럼을 나타낸 것이고,
도 10 내지 13은 각각 참조예 2에서 수득한 (+)-란소프라졸 결정형의 XRD, DSC, DVS, 및 IR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
본 발명에 따른 (+)-란소프라졸의 신규 결정형(이하 "A형 결정"이라 지칭함)은 Cu-Kα 방사선을 이용하여 얻은 XRD 스펙트럼에서 20% 이상의 상대 강도를 가지며, 회절면간 거리(d 값)가 17.4Å인 특징적인 피크를 나타낸다. 또한, d 값이 17.4, 10.0, 9.6, 8.7, 7.6, 6.6, 5.7, 5.6, 5.0, 4.8, 4.4 및 4.0Å인 주요 피크를 나타낸다. 상기에서, 상대 강도(%)는 100 x I/Io (이때, I는 각 피크의 강도이고; Io는 최대 피크의 강도이다)의 수학식을 이용하여 산출된다.
두 결정이 상당히 동일한 형태를 가진다고 해도, 이들의 XRD 스펙트럼은 결정 시료의 질, 입자 크기, 시료의 연마강도, 연마시간 및 기타 조건과 같은 측정 조건에 따라 상당히 상이한 상대 강도(I/Io, %)를 나타낼 수 있다. 또한, 당분야의 전문가들은 d 값이 ±0.3, 보다 바람직하게는 ±0.1의 편차에서 다양할 수 있다는 것을 쉽게 예상할 것이다. 따라서, 본 발명에 따른 A형 결정이 이의 독특한 특성으로 d 값을 나타낸다는 것은 명백하다. 회절각을 나타내는 2세타(2θ)를 기준으로 결정형을 확인할 경우도 마찬가지이다.
바람직하게, 본 발명에 따른 A형 결정은 육안으로 관찰할 때, 보고된 결정형과 비교하여 더 높은 온도인 151 내지 156℃, 바람직하게는 152 내지 155℃의 특징적인 융점을 갖는다. 또한 A형 결정은 바람직하게는 약 151.7℃를 시작점으로 하여 약 155.3℃를 최고점으로 하는 특징적인 DSC 용융 흡열 전이 피크를 나타낸다. 일반적으로, 융점 및 흡열 전이온도의 측정에서는 ±2℃, 또는 보통 약 ±1℃의 오차 범위의 값이 허용된다. 이러한 내용에 근거하여, 본 발명의 A형 결정은 본원에서 최초로 개시된 신규한 (+)-란소프라졸 결정형이다.
본 발명에 따른 A형 결정은 약 1% 이하, 바람직하게는 0.5% 이하의 수분을 함유한다. 보다 바람직하게는, A형 결정은 검출가능한 수분을 함유하지 않은 무수물 결정일 수 있다. 상대습도 0 내지 90%의 DVS(Dynamic vapor sorption) 분석에서 A형 결정의 수분함량은 단지 1% 이내에서 변화되었고, 이는 A형 결정이 실질적으로 비흡습성인 무수 결정인 것을 의미한다.
(+)-란소프라졸 A형 결정은 무정형의 (+)-란소프라졸을 디클로로메탄 및 디이소프로필 에테르의 혼합액 중에서 결정화시켜 제조할 수 있다. 바람직하게는, 상기 혼합액에 (+)-란소프라졸 A형 결정의 종자(seed)를 첨가할 수 있다. (+)-란소프라졸 A형 결정의 종자는 국제특허공개 제 WO 2000/78745호의 실시예 3에 기재된 방법에 따라 수득한 (+)-란소프라졸 1.5 수화물 결정을 이용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 1.5 수화물 결정을 감압조건 하에 40 내지 60℃에서 3 내지 24시간 동안 건조하고, 80 내지 110℃의 조건에 1분 이상 노출시킨 뒤, 실온으로 냉각함으로써 (+)-란소프라졸 A형 결정의 종자를 수득할 수 있다.
란소프라졸 라세미체 또는 이성체는 ATPase(강력한 프로톤 펌프) 억제제로 알려져 있으며, 인체 내에서 위산의 분비를 억제한다. 특히, (+)-란소프라졸 A형 결정은 위산 분비를 억제하는 데 매우 효과적이다. 따라서 (+)-란소프라졸 A형 결정은 위산-관련 질환의 치료 또는 예방에 유용하다. 예를 들면, (+)-란소프라졸 A형 결정은 포유동물의 질환, 바람직하게는 인간의 질환, 예컨대 위염, 십이지장염, 역류성 식도염, 소화성 궤양, 십이지장 궤양, 비스테로이드성 항염증제(NSAID)에 의해 야기된 궤양, 스트레스성 궤양, 비궤양성 소화불량, 위장관 출혈, 위산과다증, 헬리코박터 파이로리(Helicobacter pylori) 감염질환 및 염증성 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.
따라서, 본 발명은 활성성분으로서 유효량의 (+)-란소프라졸 A형 결정과, 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 다양한 경로, 예를 들면, 경구 또는 비경구 경로를 통해 유효량으로 환자에게 투여될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 캡슐, 정제, 분산액 및 현탁액과 같은 경구 투여 형태로 제조된다. 상기 캡슐 또는 정제는 장용 피복된 형태이거나, 또는 장용 피복된 (+)-란소프라졸 A형 결정의 펠렛을 함유할 수 있다.
(+)-란소프라졸 A형 결정은 투여 형태와 상관없이 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 제제화될 수 있다. 상기 적합한 담체, 희석제 또는 부형제의 예는 다음과 같다: 전분, 당, 락토오스, 덱스트린, 만니톨, 솔비톨, 결정성 셀룰로오스, 저치환성 히드록시프로필 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 아라빅검, 아밀로펙틴, 경질 무수규산, 및 합성 알루미늄 실리케이트와 같은 부형제; 칼슘 포스페이트 및 규산 유도체와 같은 충진제 및 증량제; 전분, 당, 만니톨, 트레할로오즈, 덱스트린, 아밀로펙틴, 수크로스, 글루텐, 아라빅검, 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 결정성 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스를 포함하는 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 알긴산염, 및 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제; 활석, 스테아린산 마그네슘 또는 칼슘, 수소화 피마자유, 탈쿰 파우더, 및 고상 폴리에틸렌 글리콜과 같은 윤활제; 포비돈, 나트륨 크로스카멜로오스, 및 크로스포비돈과 같은 붕해제; 및 폴리소르베이트, 세틸(cetyl) 알코올, 및 글리세롤 모노스테아레이트 등과 같은 계면활성제를 들 수 있다.
또한, 유효량의 (+)-란소프라졸 A형 결정을 포함하며 상기 담체, 희석제 및 부형제와 같은 보조제를 함께 함유하거나 함유하지 않는, 다양한 약학 조성물은 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다(문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 19th Edition, 1995] 참조).
본 발명의 약학 조성물은 활성성분으로 (+)-란소프라졸 A형 결정을 조성물의 중량을 기준으로 0.1 내지 95 중량%, 바람직하게는 1 내지 70 중량%의 양으로 포함할 수 있다.
(+)-란소프라졸 A형 결정의 일반적인 1일 투여량은 인간을 포함하는 포유동물에 대하여 약 5 내지 250 mg/kg 체중, 바람직하게는 10 내지 100 mg/kg 체중의 범위일 수 있으며, 하루에 단일 투여 또는 분할 투여 형태로 투여될 수 있다.
[실시예]
이하, 실시예에 의하여 본 발명을 좀 더 상세하게 설명하고자 한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
하기 실시예 및 참조예에서 기술된 분석 데이터는 하기 조건에 따라 측정하였다.
1) 융점은 모세관형 디지털 융점측정기(Barnstead Electrothermal, 영국)를 이용하여 측정하였다.
2) 비선광도 [α]D는 폴라리메터(polarimeter)(DIP-1000, Jasco사, 일본)를 이용하여 25℃에서 측정하였다.
3) 광학순도는 하기 기재된 조건에 따라 키랄 고성능 액체크로마토그래피(Chiral HPLC)를 통해 수득한 데이터를 이용하여 하기 수학식 1에 따라 계산하였다:
<조건>
- 컬럼: ChromtechTM AGP, 내경 4.6 ㎜ x 길이 250 ㎜, 입자 크기: 5 ㎛, 검출파장: 285 ㎚;
- 용리액: pH 7.0, 인산염완충액/아세토니트릴=90/10; 및
- 용리속도: 0.8 mL/분
Figure pct00001
상기 식에서, A(+)는 (+)-란소프라졸의 피크면적이고, A(-)는 (-)-란소프라졸의 피크면적이며, 단위 "% ee"는 이성체 초과량(enantiomeric excess)을 의미한다.
4) 수분 함량은 수분측정기(795 KFT, Metrohm AG, 스위스)를 이용하여 측정하였다.
5) 적외부흡수(IR) 스펙트럼은 적외선분광기(MB-100, Bomen사, 캐나다)로 측정하였다.
6) XRD 스펙트럼은 X-선 회절분석기(D8 Advance, Bruker사, 독일)로 통상의 방법(미국약전, USP31 NF26 참조)에 따라 Cu-Kα 방사선(파장 λ=1.54056Å)을 조사하여 측정하였다.
7) 시차주사열량(DSC)은 시차주사열량계(STA S-1000, Scinco사, 한국)를 이용하여 +1℃/분의 속도로 측정하였다.
8) 동적증기흡착(DVS)은 DVS 분석기(DVS Advantage I, SMS사, 영국)를 이용하여 상대습도 0 내지 90%에서 2회 순환하여 측정하였다.
실시예 1 : (+)-란소프라졸 A형 결정의 제조
국제특허공개 제 WO 2000/78745호의 실시예 3에 기재된 방법에 따라 (+)-란소프라졸 1.5 수화물 결정을 제조하였다. 상기 (+)-란소프라졸 1.5 수화물 결정 2.0 g을 마개가 열린 유리 바이알에 넣고, 2 토르(torr) 이하의 감압조건 하에 50℃에서 5시간 동안 건조한 후, 100℃의 조건에서 5분간 노출시키고, 실온으로 냉각하여 결정 1.85 g을 수득하였다.
제조된 결정의 XRD 스펙트럼은 도 1에 나타낸 바와 같다.
제조된 결정의 분석값은 다음과 같다:
융점: 151~153℃;
비선광도: [α]D 25 = +156.0°(c=1.0, 클로로포름);
광학순도: 99.9 % ee;
수분함량 (칼-피셔(Karl-Fisher) 수분측정기): 0.88 %; 및
XRD (Cu-Kα 조사): 20% 이상의 상대 강도(I/Io x 100) 값을 갖는 피크의 회절각 (2θ) 및 결정면간 거리(d 값)를 요약하면 표 1과 같다.
Figure pct00002
실시예 2 : (+)-란소프라졸 A형 결정의 제조
상기 실시예 1에서 수득한 (+)-란소프라졸 A형 결정 1.5 g을 디이소프로필 에테르 15 ml에 넣어 현탁액을 제조하고 이를 30분간 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 이를 디이소프로필에테르 각 2 ml로 2회 세척한 후, 감압 건조하여 결정 1.44 g(수율: 96%)을 수득하였다.
제조된 결정의 분석값은 다음과 같다:
융점: 154.3~155.0℃;
비선광도: [α]D 25 = +156.3°(c=1.0, 클로로포름);
광학순도: 99.9 % ee;
순도: 99.9 %;
수분함량 (칼-피셔 수분측정기): 0.3 %; 및
X-선 회절분석도(XRD)는 실시예 1의 것과 동일하였다.
실시예 3 : (+)-란소프라졸 A형 결정의 제조
무정형의 (+)-란소프라졸 30.0 g을 염화메틸렌 300 ml에 용해시키고, 디이소프로필에테르 600 ml를 첨가하였다. 상기 실시예 2에서 수득한 (+)-란소프라졸 A형 결정 100 ㎎을 종자로 넣은 후 실온에서 10분간 교반한 다음, 0 내지 5℃에서 20분간 추가로 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 디이소프로필에테르 100 ml로 2회 세척한 후, 감압 건조하여 결정 21.6 g (수율: 72%)을 수득하였다.
제조된 결정의 XRD, DSC, DVS 및 IR 스펙트럼은 각각 도 2, 3, 4, 및 5에 나타낸 바와 같다.
제조된 결정의 분석값은 다음과 같다:
융점: 154.3℃;
비선광도: [α]D 25 = +158.3°(c=1.0, 클로로포름);
광학순도: 99.9 % ee;
수분함량 (칼-피셔 수분측정기): 0.5 %; 및
IR (KBr, cm-1): 3287, 3070, 2967, 2891, 1577, 1474, 1442, 1409, 1311, 1261, 1178, 1109, 1035, 1005, 967, 834, 817, 802 및 745;
DSC (1℃/분): 151.71℃에서 시작하여 155.30℃에서 최고점에 도달하는 용융 흡열피크;
DVS (2회 순환): 상대습도 0 내지 90 %에서 수분함량 1 % 이하;
XRD (Cu-Kα 조사): 20% 이상의 상대 강도(I/Io x 100) 값을 갖는 피크의 회절각 (2θ) 및 결정면간 거리(d 값)를 요약하면 표 2와 같다.
Figure pct00003
참조예 1 : (+)- 란소프라졸 I형 결정(무수 결정)의 제조
국제특허공개 제 WO 2000/78745호의 실시예 2의 방법에 따라 (+)-란소프라졸 무수 결정을 제조하였다.
제조된 결정의 XRD, DSC, DVS 및 IR 스펙트럼은 각각 도 6, 7, 8 및 9에 나타낸 바와 같다.
제조된 결정의 분석값은 다음과 같다:
융점 : 147~148℃;
비선광도 : [α]D 25 = +150.0°(c=1.0, 클로로포름);
광학순도 : 99.9 % ee;
수분함량 (칼-피셔 수분측정기): 0.4 %;
IR (KBr, cm-1): 3082, 3036, 2984, 2890, 1585, 1479, 1441, 1356, 1306, 1266, 1225, 1161, 1111, 1084, 1044, 977, 957, 825, 800 및 742;
DSC (1℃/분): 144.91℃에서 시작하여 147.79℃에서 최고점에 도달하는 용융 흡열피크;
DVS (2회 순환): 상대습도 0 내지 90 %에서 수분함량 1% 초과;
XRD (Cu-Kα 조사): 20% 이상의 상대 강도(I/Io x 100) 값을 갖는 피크의 회절각 (2θ) 및 결정면간 거리(d 값)를 요약하면 표 3과 같다.
Figure pct00004
참조예 2 : (+)- 란소프라졸 II 형 결정(1.5 수화물 결정)의 제조
국제특허공개 제 WO 2000/78745호의 실시예 3에 기재된 방법에 따라 (+)-란소프라졸 1.5 수화물 결정을 제조하였다.
제조된 결정의 XRD, DSC, DVS 및 IR 스펙트럼은 각각 각각 도 10, 11, 12 및 13에 나타낸 바와 같다.
제조된 결정의 분석값은 다음과 같다:
융점 : 80~90℃;
비선광도 : [α]D 25 = +154.7°(c=1.0, 클로로포름);
광학순도 : 99.9 % ee;
수분함량 (칼-피셔 수분측정기): 6.8 %;
IR (KBr, cm-1): 3631, 3363, 3072, 2976, 1645, 1583, 1475, 1443, 1315, 1262, 1249, 1200, 1110, 1079, 1033, 973, 917, 828 및 743;
DSC (1℃/분): 69.51℃에서 시작하여 84.57℃에서 최고점에 도달하는 탈수 흡열피크, 및 146.50℃에서 시작하여 151.73℃에서 최고점에 도달하는 용융 흡열피크;
DVS (2회 순환): 상대습도 0 내지 90 %에서 수분함량 7 % 초과;
XRD (Cu-Kα 조사): 20% 이상의 상대 강도(I/Io x 100) 값을 갖는 피크의 회절각 (2θ) 및 결정면간 거리(d 값)를 요약하면 표 4와 같다.
Figure pct00005
이상의 결과를 볼 때, 실시예 1 내지 3에서 제조된 본 발명의 (+)-란소프라졸 결정은 비흡습성의 안정한 결정이며, 참조예 1 및 2에서 제조된 종래의 (+)-란소프라졸 결정과 비교하여 더 높거나 거의 동일한 융점을 가짐을 알 수 있었다.
이상에서 본 발명은 특정 실시태양과 관련지어 설명되었으나, 첨부한 청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 범주 내에서 당해 분야의 숙련자는 본 발명을 다양하게 변형 및 변화시킬 수 있다는 사실을 이해하여야 한다.

Claims (14)

  1. Cu-Kα 방사선을 이용한 X-선 회절 스펙트럼이, 20% 이상의 100 x I/I0 값(이때, I는 각 피크의 강도이고, I0는 최대 피크의 강도이다)을 가지며, 회절면간 거리(d±0.3Å)가 17.4 Å인 피크를 포함하는, 결정형 (+)-란소프라졸.
  2. 제1항에 있어서,
    X-선 회절 스펙트럼이 20% 이상의 100 x I/I0 값(이때, I는 각 피크의 강도이고, I0는 최대 피크의 강도이다)을 가지며, 회절면간 거리(d±0.3Å)가 17.4, 10.0, 9.6, 8.7, 7.6, 6.6, 5.7, 5.6, 5.0, 4.8, 4.4, 및 4.0 Å인 피크들을 나타내는, 결정형 (+)-란소프라졸.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 결정형 (+)-란소프라졸의 융점이 151 내지 156℃인, 결정형 (+)-란소프라졸.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 결정형 (+)-란소프라졸의 시차주사열량계(DSC) 분석에서 151±2℃에서 시작되어 155±2℃를 최고점으로 하는 흡열피크를 나타내는, 결정형 (+)-란소프라졸.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 결정형 (+)-란소프라졸이 이의 중량을 기준으로 1 중량% 이하의 수분을 함유하는, 결정형 (+)-란소프라졸.
  6. 활성성분으로서 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 결정형 (+)-란소프라졸을 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는, 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 약학 조성물이 경구 투여용 캡슐 또는 정제의 형태인, 약학 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 약학 조성물이 장용 피복된 형태인, 약학 조성물.
  9. 제6항에 있어서,
    상기 약학 조성물이 장용 피복된 펠렛(pellet) 형태의 결정형 (+)-란소프라졸을 포함하는, 약학 조성물.
  10. 제6항에 있어서,
    상기 약학 조성물이 상기 결정형 (+)-란소프라졸을 조성물 중량을 기준으로 0.1 내지 95 중량%의 양으로 포함하는, 약학 조성물.
  11. 제6항에 있어서,
    상기 약학 조성물이 상기 결정형 (+)-란소프라졸을 조성물 중량을 기준으로 1 내지 70 중량%의 양으로 포함하는, 약학 조성물.
  12. 제6항에 있어서,
    상기 약학 조성물이 위염, 십이지장염, 역류성 식도염, 소화성 궤양, 십이지장 궤양, 비스테로이드성 항염증제(NSAID)에 의해 야기된 궤양, 스트레스성 궤양, 비궤양성 소화불량, 위장관 출혈, 위산과다증, 헬리코박터 파이로리(Helicobacter pylori) 감염질환 및 염증성 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 질환의 예방 또는 치료용인, 약학 조성물.
  13. 제6항에 있어서,
    상기 약학 조성물이 인간을 포함하는 포유동물에 대한 1일 투여량으로서 상기 결정형 (+)-란소프라졸을 5 내지 250 mg/kg 체중으로 함유하는, 약학 조성물.
  14. 제6항에 있어서,
    상기 약학 조성물이 인간을 포함하는 포유동물에 대한 1일 투여량으로서 상기 결정형 (+)-란소프라졸을 10 내지 100 mg/kg 체중으로 함유하는, 약학 조성물.
KR1020117013635A 2008-11-14 2009-11-13 덱스란소프라졸의 신규 결정형 및 이를 포함하는 약학 조성물 Expired - Fee Related KR101321055B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20080113507 2008-11-14
KR1020080113507 2008-11-14
PCT/KR2009/006678 WO2010056059A2 (en) 2008-11-14 2009-11-13 Novel crystalline dexlansoprazole and pharmaceutical composition comprising same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20110086607A true KR20110086607A (ko) 2011-07-28
KR101321055B1 KR101321055B1 (ko) 2013-10-23

Family

ID=42170531

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117013635A Expired - Fee Related KR101321055B1 (ko) 2008-11-14 2009-11-13 덱스란소프라졸의 신규 결정형 및 이를 포함하는 약학 조성물

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR101321055B1 (ko)
WO (1) WO2010056059A2 (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012095859A1 (en) * 2011-01-12 2012-07-19 Hetero Research Foundation Polymorphs of dexlansoprazole salts
EP2723728A1 (en) * 2011-06-21 2014-04-30 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of dexlansoprazole
WO2013140120A1 (en) 2012-03-22 2013-09-26 Cipla Limited Glycerol solvate forms of (r) - 2 - [ [ [3 -methyl -4 (2,2, 2 - trifluoroethoxy) pyridin- 2 - yl] methyl] sulphinyl] - 1h - ben zimidazole
WO2016174664A1 (en) 2015-04-29 2016-11-03 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
CN106279107A (zh) * 2016-08-10 2017-01-04 成都尚药科技有限公司 一种右旋兰索拉唑晶型的制备方法
CN106749182A (zh) * 2016-11-08 2017-05-31 山东裕欣药业有限公司 一种右旋兰索拉唑晶型化合物及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI275587B (en) * 1999-06-17 2007-03-11 Takeda Chemical Industries Ltd A crystal of (R)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole
ES2240113T3 (es) * 1999-06-30 2005-10-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cristales de lansoprazol.
PL399787A1 (pl) * 2000-12-01 2012-11-05 Takeda Pharmaceutical Company Ltd. Krysztaly (R)- lub (S)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca te krysztaly i ich zastosowanie
WO2006132217A1 (ja) * 2005-06-07 2006-12-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited ベンズイミダゾール化合物の塩の結晶

Also Published As

Publication number Publication date
WO2010056059A3 (en) 2010-07-29
KR101321055B1 (ko) 2013-10-23
WO2010056059A2 (en) 2010-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101321055B1 (ko) 덱스란소프라졸의 신규 결정형 및 이를 포함하는 약학 조성물
JP4002303B2 (ja) Ｓ−オメプラゾールの新規な形態
CA2284470C (en) New crystalline form of omeprazole
KR100624054B1 (ko) (ｓ)-오메프라졸의 칼륨염
JP5315254B2 (ja) 溶媒和物化されたイラプラゾールの結晶形
EP2292612A2 (en) Crystalline solvated forms of (R)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole
HK1197065A1 (en) New process for the preparation of crystal modifications for use in the preparation of esomeprazole sodium salt
US20080249134A1 (en) New Esomeprazole Sodium Salt Crystal Modification
KR20100101405A (ko) 비결정형의 (+)-란소프라졸 제조방법 및 이에 사용되는 (+)-란소프라졸 알코올레이트
KR20080076924A (ko) 에소메프라졸 비-염 형태의 제조를 위한 신규 방법
KR100572297B1 (ko) 오메프라졸의 신규한 결정질 형태
KR20110015254A (ko) 프라수그렐 디술폰산염 및 이의 결정
HK1184464A (en) New process for preparation of crystal modifications for use in preparation of esomeprazole sodium salt
MXPA99010945A (en) Novel form of s
CZ296154B6 (cs) Trihydrát horecnaté soli S-omeprazolu, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek s jeho obsahem

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
PA0105 International application

Patent event date: 20110614

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PA0201 Request for examination
PG1501 Laying open of application
E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20130325

Patent event code: PE09021S01D

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

Patent event code: PE07011S01D

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event date: 20130930

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 20131016

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 20131017

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration
LAPS Lapse due to unpaid annual fee
PC1903 Unpaid annual fee

Termination category: Default of registration fee

Termination date: 20170726