KR20110083730A - Ｃｄ37 면역치료제 병용 요법 및 이의 용도 - Google Patents

Ｃｄ37 면역치료제 병용 요법 및 이의 용도 Download PDF

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찰스 지. 서베니
피터 에이. 톰슨
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이머전트 프로덕트 디벨롭먼트 시애틀, 엘엘씨
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Abstract

본 발명은, B-세포 관련된 과증식 질환, 예를 들면, 림프종, 암종, 골수종 등을 치료 또는 예방하기 위해 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있는, mTOR 억제제(예: 라파마이신 및 이의 유도체 또는 유사체) 또는 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 억제제(예: p110δ 특이적 억제제 등)과 병용하여 CD37-특이적 결합 분자(예: CD37-특이적 SMIP 또는 항체)를 사용하는 방법을 제공한다.

Description

ＣＤ37 면역치료제 병용 요법 및 이의 용도{CD37 immunotherapeutic combination therapies and uses thereof}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C. § 119(e)하에 2008년 11월 13일자로 출원된 미국 임시특허 출원 번호 제61/114,385호에 대해 우선권을 주장하고 당해 임시출원은 이의 전체 내용이 본원에 참조로서 인용된다.
서열목록에 관한 진술
본 출원과 관련된 서열목록은 서면 복사본 대신 텍스트 포맷으로 제공되고 본원에 참조로서 인용된다. 서열목록을 포함하는 텍스트 파일의 이름은 910180_418PC_SEQUENCE_LISTING.txt이다. 당해 텍스트 파일은 324 KB이고 2009년 11월 13일자로 작성되었으며 본원 출원과 동시에 EFS-Web을 통해 전자적으로 제출되었다.
기술분야
본 출원은 일반적으로 B 세포 장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법, 및 보다 구체적으로 B 세포 관련 과증식성 질환, 예를 들면, 림프종, 암종, 골수종 등의 치료 또는 예방에 상승적으로 작용하는, 이의 조성물을 포함하는, mTOR 또는 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 억제제와 병용한 CD37-특이적 결합 분자의 용도를 제공한다.
사람 면역계는 일반적으로 침입 외부 물질 및 병원체로부터 신체를 보호한다. 면역계의 한가지 성분은 B 세포로 언급되기도 하는 B 림프구이고, 이는 결합함으로써 신체를 보호하는 항체를 생산하고 몇몇 경우에 외래 물질 또는 병원체의 파괴를 매개한다. 그러나, 몇몇 경우에, 면역계 기능은 잘못되어 질환을 유발할 수 있다. 예를 들면, B 세포의 조절 불능의 증식을 수반하는 다수의 암, 자가면역 질환 및 염증 질환이 있다.
B 세포는 이들의 세포 표면상의 분자, 예를 들면, CD37에 의해 확인될 수 있다. CD37은 정상적인 항체 생성 B 세포 상에서는 고도로 발현되지만 전구 B 세포 또는 형질세포 상에서는 발현되지 않는 테트라스파닌 막관통 계열의 세포 표면 항원에 속하는 고도로 글리코실화된 40-52 kDa 단백질이다. 정상적인 B 세포 뿐만 아니라, 거의 모든 B 세포 유래의 악성 종양은 CD37 발현에 대해 양성이고 당해 종양은 만성 림프구 백혈병(CLL), 비-호지킨 림프종(NHL) 및 모발 세포 백혈병을 포함한다[참조: Moore et al., J. Pathol. 152:13 (1987); Merson and Brochier, Immunol. Lett. 19:269 (1988); 및 Faure et al., Am. J. Dermatopathol. 12:122 (1990)].
수개의 CD37 특이적 면역치료제가 개발되었다. CD37에 특이적인 IgG1 쥐 모노클로날 항체 MB-1은 131I로 표지되고 NHL 치료의 임상 시험에서 시험되었다[참조: Press et al., J. Clin. Oncol. 7:1027 (1989); Bernstein et al., Cancer Res. (Suppl.) 50:1017 (1990); Press et al., Front. Radiat. Ther. Oncol. 24:204 (1990); Press et al., Adv. Exp. Med. Biol. 303:91 (1991) 및 Brown et al., Nucl. Med. Biol. 24:657 (1997)]. MB-1 항체는 Fc 이펙터 기능, 예를 들면, 항체 의존성 세포 독성(ADCC)이 없고, 나출된 MB-1 항체는 생체내 이종이식체 모델에서 종양 성장을 억제하지 못하였다[참조: Buchsbaum et al., Cancer Res. 52:6476 (1992)]. 추가로, G28-1에 연결된 아드리아마이신을 갖는 면역접합체인 또 다른 쥐 모노클로날 항-CD37은 마우스에 투여되었고 내재화되어 아드리아마이신이 세포내에 방출됨을 보여주었다[참조: Braslawsky et al., Cancer Immunol. Immunother. 33:367 (1991)]. CD37에 지시된 소형 모듈 면역약제(SMIP™) 제품으로 호칭되는 조작된 융합 단백질은 현재 사람에서 시험중에 있다[참조: US 특허 출원 공보 2003/0133939 및 2007/0059306; PCT 공개공보 제WO 2009/126944호].
항체를 기본으로 하는 치료에 대한 광범위한 연구가 수행되었지만 B-세포 관련 장애 또는 질환을 치료하기 위한 또 다른 또는 개선된 조성물 및 방법이 여전히 요구되고 있다.
본원은 B-세포를 감소시키고 이상(aberrant) B-세포 활성과 관련된 질환 또는 장애를 치료하기 위해 CD37-특이적 결합 분자 및 mTOR 또는 PI3K 억제제를 병용하는 방법, 이를 위한 조성물 및 키트를 제공한다.
한 가지 양태에서, 본 발명은 이상(aberrant) B-세포 활성과 관련된 질환 또는 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 피검체에서 B 세포수를 감소시키거나 이상 B-세포 활성과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 CD37-특이적 결합 분자 및 치료학저 유효량의 mTOR 및 PI3K 억제제로 피검체를 처리(즉, 피검체에게 투여)함을 포함하는 방법을 제공한다. 추가의 방법은 청구항 제2항 내지 제20항에 따라 제공되고 본원에 기재되어 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 (a) 단위 용량의 CD37-특이적 결합 분자 및 (b) 단위 용량의 mTOR 또는 PI3K 억제제를 포함하는 비-호지킨 림프종을 치료하기 위한 키트를 제공한다. 추가의 키트는 청구항 제22항에 따라 제공되고 본원에 기재되어 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 (a) CD37-특이적 결합 분자 및 (b) mTOR 또는 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 억제제를 포함하는 조성물을 제공한다. 추가의 조성물은 청구항 제24항 내지 제36항에 따라 제공되고 본원에 기재되어 있다.
도 1은 Rec-1 세포의 성장에 대한 CAS-024 및 라파마이신의 병용 효과를 나타낸다. 두 분자는 동일 농도로 사용되었다.
도 2는 SU-DHL6 세포의 성장에 대한 CAS-024 및 라파마이신의 병용 효과를 나타낸다. 두 분자는 동일 농도로 사용되었다.
도 3A 및 3B는 Rec-1 및 SU-DHL-6 세포주에 대한 병용 지수(CI) 플롯을 나타낸다. CI 값은 (A) 효과 수준 및 (B) 전체 효과 범위에 대한 평균 CI ± 95% 신뢰 구간에 따라 도시된 CAS-024와 라파마이신의 상호작용을 설명한다.
도 4는 SU-DHL-6 세포의 성장에 대한 CAS-024 및 템시롤리무스의 병용 효과를 나타낸다. 두 분자는 동일 농도로 사용되었다.
도 5는 Rec-1 세포의 성장에 대한 CAS-24 및 템시롤리무스의 병용 효과를 나타낸다. 두 분자는 동일 농도로 사용되었다.
도 6은 효과 수준에 따른 SU-DHL-6 세포주에 대한 CAS-024와 템시롤리무스 병용의 CI 플롯을 나타낸다.
도 7은 효과 수준에 따른 Rec-1 세포주에 대한 CAS-024와 템시롤리무스 병용의 CI 플롯을 나타낸다.
도 8은 Rec-1 및 SU-DHL-6 세포주에 대한 CAS-024와 템시롤리무스 병용의 CI 플롯을 나타낸다. CI 값은 전체 효과 범위에 대한 평균 CI ± 95% 신뢰 구간을 나타낸다.
도 9는 효과 수준에 따른 SU-DHL-6 세포주에 대한 CAS-024와 LY294002 병용의 CI 플롯을 나타낸다. 값은 3회의 독립적인 실험의 평균이다.
본 발명은 암 등의 특정 질환 또는 장애와 관련된 B 세포를 감소시키기 위해 CD37-특이적 결합 분자와 mTOR 또는 PI3K 억제제를 병용하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 이러한 병용의 놀라운 결과는 이들 화합물이 상승적으로 작용하여 B 세포 감소를 증가시킨다는 것이다. 관련 양태에서, 본 발명은 이상 B 세포 활성과 관련된 질환, 예를 들면, B 세포 림프종(예: B 세포 비-호지킨 림프종(NHL)) 또는 B 세포 백혈병(예: 만성 림프구성 백혈병) 등을 갖거나 갖는 것으로 의심되는 개체를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명을 보다 상세하게 설명하기 전에, 이해를 돕기 위해 본원에 사용된 특정 용어의 정의를 제공한다. 추가의 정의는 본원 전반에 걸쳐 제시된다.
본원에서 임의의 농도 범위, % 범위, 비율 범위 또는 정수 범위는, 달리 특정되지 않는 경우, 특정된 범위내 임의의 정수값을 포함하고 경우에 따라 이의 분수(예를 들면, 정수의 10분의 1 및 100분의 1)를 포함하는 것으로 이해되어야만 한다. 또한, 임의의 물리적 특성, 예를 들면, 중합체 서브유닛, 크기 또는 두께에 관하여 본원에 언급된 임의의 수치 범위는, 달리 언급되지 않는 경우, 언급된 범위내 임의의 정수를 포함하는 것으로 이해되어야만 한다. 본원에 사용되는 "약"은, 달리 언급되지 않는 경우, 지정된 범위, 값 또는 구조의 ±20%를 의미한다. 본원에 사용되는 용어 부정관사("a" 및 "an")는 열거된 성분들의 "하나 이상"을 지칭한다. 또 다른(예를 들면, "또는")의 사용은 어느 하나, 둘 다 또는 임의의 조합을 의미하는 것으로 이해되어야만 한다. 본원에 사용되는 용어 "함유하는" 및 "포함하는"은 동의어로 사용된다. 추가로, 개별 화합물 또는 본원에 기재된 구조물 및 치환체의 다양한 조합으로부터 유래하는 화합물 그룹은 각각의 화합물 또는 화합물 그룹이 개별적으로 제시된 바와 동일한 정도로 본원에 의해 기재된 것으로 이해되어야만 한다. 따라서, 특정 구조물 또는 특정 치환체의 선택은 본원의 기재 범위내에 있다.
본원의 기재에 따른 "결합 도메인" 또는 "결합 영역"은, 예를 들면, 생물학적 분자(예를 들면, CD37) 또는 동일하거나 상이한 분자 또는 어셈블리 또는 응집물 중 하나 이상의 복합체를 특이적으로 인지하여 결합하는 능력을 소유한 임의의 단백질, 폴리펩타이드, 올리고펩타이드 또는 펩타이드일 수 있다. 예시적인 결합 도메인은 단일쇄 항체 가변 영역(예: 도메인 항체, sFv, scFv, Fab)을 포함한다. 다양한 분석은 웨스턴 블롯, ELISA 또는 Biacore® 분석을 포함하여 특정 표적에 특이적으로 결합하는 본원 기재의 결합 도메인을 확인하기 위해 공지되어 있다.
본원의 결합 도메인 및 이의 융합 단백질은 목적하는 정도("특이적으로 또는 선택적으로 결합하는"을 포함)로 표적에 결합할 수 있지만 시험 샘플에 존재하는 다른 성분에는 유의적으로 결합하지 않으며, 이들은, 예를 들면, 약 105 M-1, 106 M-1, 107 M-1, 108 M-1, 109 M-1, 1010 M-1, 1011 M-1, 1012 M-1, 또는 1013 M-1 이상의 친화성 또는 Ka(즉, 단위가 1/M인 특정 결합 상호작용의 평형 연합 상수)로 표적 분자에 결합한다. "고친화성" 결합 도메인은 Ka가 적어도 107 M-1, 적어도 108 M-1, 적어도 109 M-1, 적어도 1010 M-1, 적어도 1011 M-1, 적어도 1012 M-1, 또는 적어도 1013 M-1 이상인 결합 도메인을 지칭한다. "저친화성" 결합 도메인은 Ka가 최대 107 M-1, 최대 106 M-1, 최대 105 M-1 이하인 결합 도메인을 지칭한다. 또는, 친화성은 단위가 M인 특정 결합 상호작용의 평형 해리 상수(Kd)(예를 들면, 10-5 M 내지 10-13 M)로서 정의될 수 있다. 본원 기재에 따른 결합 도메인 폴리펩타이드 및 융합 단백질의 친화성은 통상적인 기술을 사용하여 용이하게 측정될 수 있다[참조: Scatchard et al. (1949) Ann. N.Y. Acad. Sci. 51:660; 및 U.S. 특허 번호 5,283,173, 5,468,614 또는 동등물].
용어 "CD37-특이적 결합 분자"는 다른 단백질에 비해 사람 CD37 단백질 항원[참조: GenBank Accession Nos. EAW52467.1, EAW52468.1, BAG62633.1, BAH14719.1,BAG62877.1, NP 001765.1 및 NP 001035120.1]에 우선적으로 결합하고 적어도 약 106 M-1(예를 들면, 적어도 약 107 M-1, 108 M-1, 109 M-1, 1010 M-1, 1011 M-1, 1012 M-1, 또는 1013 M-1)의 Ka로 결합하는 단백질, 폴리펩타이드, 올리고펩타이드 또는 펩타이드를 지칭한다.
용어 "CD37-특이적 결합 도메인"은 CD37 결합에 직접 관여하는 CD37-특이적 결합 분자의 부분 또는 도메인을 지칭한다. CD37-특이적 결합 도메인 자체(즉, CD37 특이적 결합 분자의 임의의 다른 부분이 없음)는 적어도 약 106 M-1(예를 들면, 약 107 M-1, 108 M-1, 109 M-1, 1010 M-1, 1011 M-1, 1012 M-1, 또는 1013 M-1)의 Ka로 CD37에 결합한다. CD37-특이적 결합 도메인 자체는 CD37 특이적 결합 분자로서 충분할 수 있다. 예시적인 CD37-특이적 결합 도메인은 CD37-특이적 scFv 및 Fab 단편을 포함하고, 이들은 모노클로날 항체 G28-1, IPO24, WR17, MB371, HH1 또는 HD28로부터의 가변 도메인 또는 CDR과 같은 항-CD37 항체 가변 도메인 또는 CDR에 기반할 수 있다.
항체 기술분야의 기술자에게 이해되는 용어는, 본원에서 달리 명시하지 않는 한, 당해 기술분야에서 획득한 의미를 각각 제공한다. 항체는 항원 결합 가변 도메인, 힌지 영역, 및 이펙터 기능을 매개하는 불변 영역을 갖는 것으로 공지되어 있다. 용어 "항체"는 디설파이드 결합에 의해 상호 연결된 적어도 2개의 중(H)쇄 및 2개의 경(L)쇄를 포함하는 순수한 항체 뿐만 아니라, 표적 분자에 결합하는 능력을 갖거나 보유하는 순수한 항체의 항원 결합부를 지칭한다. 모노클로날 항체 또는 이의 항원 결합부는 비사람, 키메라, 사람화 또는 사람 기원일 수 있다. 면역글로불린 구조 및 기능은, 예를 들면, 문헌[참조: Harlow et al ., Eds., Antibodies: A Laboratory Manual, Chapter 14 (Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, 1988]에 고찰되어 있다.
예를 들면, 용어 "VL" 및 "VH"는 각각 항체 경쇄 및 중쇄로부터의 가변 결합 도메인을 지칭한다. 가변 결합 도메인은 "상보성 결정 영역(CDR) 및 "골격 영역"(FR)로서 공지된 구분되고 익히 규명된 하위 영역으로 구성된다. 보다 구체적으로, 항체의 각 VH 및 VL 도메인은, 아미노 말단에서 카복실 말단으로 다음 순서: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4로 정렬된, 3개의 CDR과 4개의 FR로 구성되어 있다.
중쇄 및 경쇄 가변 도메인은 링커 아미노산 서열을 통해 함께 융합되어 "단일쇄 가변 단편"(scFv)를 형성할 수 있다. "가변 도메인 링커"는, 중쇄 가변 도메인과 경쇄 가변 도메인 사이에 삽입되어 이를 연결시키거나 경쇄 가변 도메인을 중쇄 가변 도메인에 연결시키는 약 5 내지 35개 아미노산[예: (GlynSer)m(여기서, n 및 m은 독립적으로 1 내지 6으로부터 선택된 정수이고, 바람직하게는 n은 4이고, m은 3, 4 또는 5이다)의 아미노산 서열이고, 이는 생성된 폴리펩타이드가 동일한 경쇄 및 중쇄 가변 영역을 갖는 항체와 동일한 표적 분자에 대해 특이적 결합 친화성을 보유하도록 2개 가변 도메인의 상호작용에 적합한 스페이서 기능을 제공한다.
항체는 Fab 부분과 불변 영역 사이에 통상 위치하는 힌지 서열(그러나, 힌지의 하부 영역은 불변 영역의 아미노 말단 부분을 포함할 수 있다)이다. 예를 들면, 면역글로불린 힌지는 Fab 부분을 공간적으로 자유롭게 이동하게 하는 가요성 스페이서로서 작용한다. 결정학적 연구에 따르면, IgG 힌지 도메인은 3개 영역으로 기능적 및 구조적으로 세분할 수 있다: 상부, 코어 또는 중간, 및 하부 힌지 영역[참조: Shin et al. (1992) Immunol . Rev . 130:87]. 예시적 상부 힌지 영역은 IgG1에서 발견되는 EPKSCDKTHT(서열번호 263), IgG2에서 발견되는 ERKCCVE(서열번호 270), IgG3에서 발견되는 ELKTPLGDTTHT(서열번호 271) 또는 EPKSCDTPPP(서열번호 272) 및 IgG4에서 발견되는 ESKYGPP(서열번호 273)를 포함한다. 예시적인 중간 또는 코어 힌지 영역은 IgG1 및 IgG2에서 발견되는 CPPCP(서열번호 274), IgG3에서 발견되는 CPRCP(서열번호 275) 및 IgG4에서 발견되는 CPSCP(서열번호 276)을 포함한다. IgG1, IgG2 및 IgG4 항체는 각각 단일 상부 및 중간 힌지를 갖지만, IgG3은 연계하여 4개를 갖는다 - 하나는 ELKTPLGDTTHTCPRCP(서열번호 277)이고 3개는 EPKSCDTPPPCPRCP(서열번호 278)이다.
IgA 및 IgD 항체는 IgG-유사 코어 영역이 없는 것처럼 보이고, IgD는 연계하여 2개의 상부 힌지 영역을 갖는 것처럼 보인다(참조, 예를 들면, ESPKAQASSVPTAQPQAEGSLAKATTAPATTRNT, 서열번호 279 및 GRGGEEKKKEKEKEEQEERETKTP, 서열번호 280). IgA1 및 IgA2 항체에서 발견되는 예시적인 야생형 상부 힌지 영역은 각각 VPSTPPTPSPSTPPTPSPS(서열번호 281) 및 VPPPPP(서열번호 282)이다.
대조적으로, IgE 및 IgM 항체는 전형적인 힌지 영역을 결여하고, 대신에 힌지 유사 특성을 갖는 CH2 도메인을 갖는다. IgE 및 IgM의 예시적인 야생형 CH2 상부 힌지-유사 서열은 각각 서열번호 283 (VCSRDFTPPTVKILQSSSDGGGHFPPTIQLLCLVSGYTPGTINITWLEDGQVMDVDLSTASTTQEGELASTQSELTLSQKHWLSDRTYTCQVTYQGHTFEDSTKKCA) 및 서열번호 284 (VIAELPPKVSVFVPPRDGFFGNPRKSKLICQATGFSPRQIQVSWLREGKQVGSGVTTDQVQAEAKESGPTTYKVTSTLTIKESDWLGQSMFTCRVDHRGLTFQQNASSMCVP)에 기재되어 있다.
본원에 사용되는 "야생형 면역글로불린 힌지 영역"은 항체의 중쇄에서 발견되는 CH1 및 CH2 도메인(IgG, IgA 및 IgD의 경우) 사이에 삽입되어 이들을 연결시키거나 CH1 및 CH3 도메인(IgE 및 IgM의 경우) 사이에 삽입되어 이들을 연결시키는 천연 상부 및 중간 힌지 아미노산 서열을 지칭한다.
본원에 사용되는 "변화된 면역글로불린 힌지 영역"은 (a) 30% 이하의 아미노산 변화(예를 들면, 25%, 20%, 15%, 10% 또는 5% 이하의 아미노산 치환 또는 결실)를 갖는 야생형 면역글로불린 힌지 영역, 또는 (b) 약 5개 아미노산(예: 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개 아미노산) 내지 약 120개 아미노산 길이(바람직하게는 약 10 내지 약 40개 아미노산 길이 또는 약 15 내지 약 30개 아미노산 길이 또는 약 15 내지 약 20개 아미노산 길이 또는 약 20 내지 약 25개 아미노산 길이)를 갖고 약 30% 이하의 아미노산 변화(예: 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1% 아미노산 치환 또는 결실 또는 이들의 조합)를 가지며 서열번호 274-276에 기재된 IgG 코어 힌지 영역을 갖는 야생형 면역글로불린 힌지 영역의 부분을 지칭한다.
또한, 항체는 불변 영역을 함유한다. 용어 "CL"은 "면역글로불린 경쇄 불변 영역" 또는 "경쇄 불변 영역", 즉 항체 경쇄로부터 유래하는 불변 영역을 지칭한다. 용어 "CH"는 "면역글로불린 중쇄 불변 영역" 또는 "중쇄 불변 영역"을 지칭하고, 이는, 항체 이소형에 따라, CH1, CH2 및 CH3 (IgA, IgD, IgG), 또는 CH1, CH2, CH3 및 CH4 도메인 (IgE, IgM)으로 추가로 세분될 수 있다. 불변 영역 도메인 부분은 항체로부터 유래하는 Fc 영역 ("단편 결정화가능한" 영역)을 구성하고, 이펙터 기능[예를 들면, 항체-의존성 세포-매개된 세포독성(ADCC), 항체-의존성 세포 식균작용(ADCP), 보체-의존성 세포독성(CDC) 및 보체 고정], Fc 수용체(예: CD16, CD32, FcRn)에의 결합, 생체내 연장된 반감기, 단백질 A 결합, 및 심지어 태반 이동에 관여할 수 있다[참조: Capon et al. (1989) Nature 337:525].
예시적인 야생형 사람 CH2 도메인은 서열번호 285-293에 기재되어 있고, 야생형 사람 CH3 도메인은 서열번호 294-302에 기재되어 있고, 야생형 사람 CH4 도메인은 서열번호 303 및 304에 기재되어 있다. "변화된 면역글로불린 불변 영역"은 야생형 불변 영역과의 서열 동일성이 적어도 75%(예: 80%, 82%, 84%, 86%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 99.5%)인 면역글로불린 불변 영역을 지칭한다. 예를 들면, "변화된 면역글로불린 CH2 영역" 또는 "변화된 CH2 영역"은 야생형 면역글로불린 CH2 영역(예: 사람 CH2)과의 서열 동일성이 적어도 75%(예: 80%, 82%, 84%, 86%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 99.5%)인 CH2 영역을 지칭한다. 유사하게는, "변화된 면역글로불린 CH3 영역" 또는 "변화된 CH3 영역"은 야생형 면역글로불린 CH3 영역(예: 사람 CH3)과의 서열 동일성이 적어도 75%(예: 80%, 82%, 84%, 86%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 99.5%)인 CH3 영역을 지칭한다.
본원에 사용되는 "서열 동일성"은 서열을 정렬하고 필요에 따라 갭을 도입한 후 최대 % 서열 동일성을 달성하고 서열 동일성의 일부로서 임의의 보존적 치환을 고려하지 않는, 하나의 서열에서, 또 다른 표준 폴리펩타이드 서열에서의 아미노산 잔기와 동일한 아미노산 잔기의 %를 언급한다. % 서열 동일성 값은 파라미터를 디폴트 값으로 설정하여 문헌[참조: Altschul et al. (1997) "Gapped BLAST and PSI-BLAST: a new generation of protein database search programs", Nucleic Acids Res. 25:3389-3402]에 의해 정의된 바와 같은 NCBI BLAST2.0 소프트웨어에 의해 생성된다.
특정한 양태에서, 변화된 면역글로불린 영역 또는 도메인은 단독을 야생형 면역글로불린 도메인의 보존 아미노산 치환을 함유한다. 특정한 다른 양태에서, 변화된 면역글로불린 도메인은 단독으로 야생형 면역글로불린 도메인의 비보존 아미노산 치환을 함유한다. 또 다른 양태에서, 변화된 면역글로불린 도메인은 보존 및 비보존 아미노산 치환을 함유한다.
"보존 치환"은 유사한 특성을 갖는 또 다른 아미노산에 대한 하나의 아미노산의 치환으로서 당해 기술분야에서 인지되어 있다. 예시적인 보존 치환은 당해 기술분야에 공지되어 있다[참조: PCT Publication No. WO 97/09433, page 10; Lehninger, Biochemistry, Second Edition; Worth Publishers, Inc. NY:NY (1975), pp.71-77; Lewin, Genes IV, Oxford University Press, NY and Cell Press, Cambridge, MA (1990), p. 8]. 특정한 양태에서, 보존 치환은 류신의 세린으로의 치환을 포함한다.
본원에 사용되는 "유도체"는 모화합물과 구조적으로 유사하고 모 화합물로부터 (실제로 또는 이론적으로) 유도될 수 있는 화학적 또는 생물학적으로 변형된 버전의 화합물을 지칭한다. 일반적으로, "유도체"는 모 화합물이 "유도체"를 생성하는 출발물질일 수 있는 반면, 모 화합물이 "유사체"를 제조하기 위해 출발물질로서 반드시 사용될 수 있는 것은 아니라는 점에서 "유사체"와는 상이하다.
"소형 모듈 면역약제(SMIPTM) 단백질 또는 폴리펩타이드"는 이의 아미노 말단에서 카복시 말단으로 (i) 표적 분자에 특이적으로 결합하는 결합 도메인, (ii) 링커 폴리펩타이드(예: 이의 면역글로불린 힌지 또는 유도체) 및 (iii) (a) IgG, IgA 또는 IgD의 면역글로불린 CH2 폴리펩타이드 및 면역글로불린 CH3 폴리펩타이드 또는 (b) IgM 또는 IgE의 면역글로불린 CH3 폴리펩타이드 및 면역글로불린 CH4 폴리펩타이드[참조: U.S. Patent Publication Nos. 2003/0133939, 2003/0118592, 및 2005/0136049; 및 PCT Publication No. WO 2005/017148]를 포함하는 단일쇄 융합 단백질을 지칭한다.
"PIMS 단백질"은 결합 도메인이 융합 단백질의 카복시-말단에 위치되어 있는 역 SMIP 분자이다. PIMS 단백질을 제조하기 위한 작제물 및 방법은 PCT 공개공보 제WO　2009/023386호 및 미국 특허 출원공개 제2009/0148447호에 기재되어 있고, CD37 결합 도메인을 함유할 수 있는 작제물은 본원에서 참조로서 인용된다. 예시적 PIMS 분자는 아미노 말단에서 카복시 말단 방향으로 항체로부터 유래하는 불변 서브-영역(예: CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함하는 영역), 링커 펩타이드(예: CD 분자 줄기 영역 또는 이의 기능적 변이체) 및 결합 도메인(예: CD37)을 포함하는 단일쇄 폴리펩타이드이다. 특정한 양태에서, PIMS는 추가로 불변 서브-영역(예: 면역글로불린 힌지 영역)에 대해 아미노 말단에 위치된 제2 링커 펩타이드를 포함하고, 이는 불변 서브-영역과 결합 도메인 사이의 링커 펩타이드와 동일하거나 상이할 수 있다.
"SCORPION 단백질"은 면역글로불린 또는 면역글로불린 유사 분자로부터 가변 영역을 포함하는 2개 결합 도메인을 포함하는 융합 단백질이다. SCORPION 단백질을 제조하기 위한 작제물 및 방법은 PCT 공개공보 제WO 2007/146968호 및 미국 특허 출원공개 제US 2009/017867호에 기재되어 있고, CD37 결합 도메인을 함유할 수 있는 작제물은 본원에서 참조로서 인용된다. 예시적인 SCORPION 단백질은, 아미노 말단에 카복시 말단으로 (a) 면역글로불린 또는 면역글로불린 유사 분자로부터의 가변 영역을 포함하는 제1 결합 도메인, (b) 제1 링커 펩타이드, (c) 이펙터 기능을 제공하는 면역글로불린 불변 서브-영역, (d) 제2 링커 펩타이드 및 (e) 면역글로불린 또는 면역글로불린 유사 분자로부터의 가변 영역을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하는, 이펙터 기능을 갖는 단일쇄 다가 또는 다중 특이적 결합 단백질이다. 특정한 양태에서, 제1 및 제2 결합 도메인은 동일한 표적(예: CD37)에 결합한다. 특정한 다른 양태에서, 제1 및 제2 결합 도메인은 상이한 표적에 결합한다.
본원에 사용되는, 면역글로불린 영역 또는 도메인을 함유하는 면역글로불린 분자 또는 융합 단백질의 가변 영역에서 아미노산 잔기의 위치는, 달리 제공되지 않으면, 카벳(Kabat) 넘버링 협정에 따라 넘버링되고[참조: Kabat, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed. Bethesda, MD: Public Health Service, National Institutes of Health (1991)], 면역글로불린 분자의 불변 영역에서 아미노산 잔기의 위치는 EU 명명법에 따라 넘버링된다[참조: Ward et al., 1995 Therap . Immunol . 2:77-94; Kabat, supra].
"B-세포 관련 질환 또는 질병" 또는 "이상 B-세포 활성과 관련된 질환 또는 질병"은 이상 B-세포 활성, 또는 정상의 적절한 또는 예상된 과정을 벗어나는 활성과 관련된(예: 이를 유발하거나 발생시키는) 질환 또는 질병을 지칭한다. 예를 들면, B-세포 관련 질환 또는 질병은 손상되거나 결함이 있는 DNA 또는 기타 세포 성분을 갖는 B 세포의 부적절한 증식을 포함할 수 있다. 이상 B 세포 활성은 부적절하게 높은 수준의 B 세포 분열, 부적절하게 낮은 수준의 B 세포 아폽토시스 또는 이들 둘 다를 특징으로 하는 세포 증식을 포함할 수 있다. 이러한 질환은, 예를 들면, 암종, 비암종, 양성 또는 악성이든지, B 세포, B 세포 그룹 또는 조직(들)의 단일 또는 다중 국부 이상 증식을 포함할 수 있다. B 세포 관련 질환 또는 질병은 또한 자기 항체의 생성, 또는 정상 수준에서 생성될 때보다 바람직한 항체의 과생성 등과 같은 이상 항체 생성을 포함할 수 있다. 또한, 이상 B 세포 활성은, B 세포의 특정 아집단에서 발생하고 다른 아집단에서 발생하지 않을 수 있거나, 예를 들면, T 세포에 대한 부적절한 항원 제공 또는 기타 B 세포 경로에 의한 것과 같은 B 세포의 부적절한 자극을 포함할 수 있는 것으로 본원에서 고려된다.
"치료" 또는 "치료하다"는 치료학적 치료 또는 예방학적/보호적 치료를 지칭한다. 치료학적 치료는 치료 받는 개체에서 하나 이상의 질환 증상을 개선시킬 수 있거나 개체에서 진행성 질환의 악화를 지연시킬 수 있거나, 추가의 관련 증상 또는 질환의 개시를 방지하거나, 이들의 조합일 수 있다.
특이적 결합 분자(예: CD37 특이적 결합 분자) 또는 화합물(예: mTOR 억제제, PI3K 억제제)의 "치료학적 유효량(또는 치료학적 유효 용량)" 또는 "유효량(또는 유효 용량)"은 치료되는 질환의 하나 이상의 증상을 완화시키고 진행성 질환의 악화를 지연시키거나 추가의 관련 증상 또는 질환의 개시를 방지하거나 이들의 조합을 제공하기에 충분한 화합물 또는 배합 화합물의 양을 지칭한다.
"이상 B 세포 활성과 관련된 질환을 갖거나 갖는 것으로 의심되는 피검체"는 질환 또는 질병의 증상이 이상 B 세포 활성 또는 B 세포 증식에 의해 유발되고 이상 B 세포 활성에 의해 악화되거나 B 세포 활성의 조절에 의해 완화될 수 있는 피검체(사람 또는 기타 동물)이다. 이러한 질환의 예에는 B 세포 악성 또는 B 세포 암(예: B 세포 림프종, B 세포 백혈병 또는 B 세포 골수종), 자가항체 생성을 특징으로 하는 질환(예: 자가면역 질환) 또는 염증 또는 T 세포에 대한 부적절한 B 세포 항원 제공에 의해 유발되거나 B 세포를 수반하는 다른 경로에 의해 유발되는 부적절한 T 세포 자극을 특징으로 하는 염증 또는 질환이 포함된다.
CD37 -특이적 결합 분자
본원에 기재된 병용 요법에 유용한 CD37-특이적 결합 분자는 CD37-특이적 결합 도메인을 함유한다. CD37-특이적 결합 도메인은 단독으로 사용되거나, 항-CD37 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 형태로 항-CD 항체 Fab 부분 또는 (Fab)2 부분, 항-CD37 단일쇄 Fv (scFv), 항-CD37 SMIP 단백질, 항-CD37 PIMS 단백질, 항-CD37 SCORPION 단백질 등을 포함하는 골격에 사용될 수 있다.
본 발명에 유용한 면역글로불린 기반 CD37-특이적 결합 도메인은 본원에 기재된 바와 같은 당해 기술분야에 공지된 것들, 또는 당해 기술분야에 공지된 다양한 방법으로 생성한 것들이 포함된다[참조: U.S. Patent Nos. 6,291,161 및 6,291,158]. 예를 들면, CD37-특이적 결합 도메인은 CD37에 특이적으로 결합하는 Fab 단편에 대해 Fab 파지 라이브러리를 스크리닝함으로써 확인할 수 있다[참조: Hoet et al. (2005) Nature Biotechnol. 23:344]. 추가로, 통상의 시스템(예: 마우스, HuMAb 마우스R, TC 마우스TM, KM-마우스R, 라마, 양, 닭, 래트, 햄스터, 토끼 등)에서 면역원으로서 CD37을 사용하는 것과 같은 하이브리도마 개발을 위한 통상의 전략을 사용하여, 목적하는 CD37-특이적 결합 도메인을 갖는 항-CD37 항체를 개발할 수 있다.
추가의 결합 도메인의 공급원은 사람, 설치류, 조류 및 양을 포함하는 다양한 종으로부터의 CD37-특이적 항체 가변 도메인을 포함한다(이는 항체, sFv, scFv, Fab 또는 가용성 VH 도메인 또는 도메인 항체로서 구성될 수 있다). 결합 도메인의 추가의 공급원은 다른 종, 예를 들면, 낙타족(낙타, 단봉낙타 또는 라마[참조: Ghahroudi et al . (1997) FEBS Letters 414:521; Vincke et al . (2009) J. Biol. Chem. 284:3273; 및 Hamers-Casterman et al. (1993) Nature, 363:446; 및 Nguyen et al. (1998) J. Mol. Biol., 275:413]), 너스 샤크[참조: Roux et al. (1998) Proc. Nat'l. Acad. Sci. (USA) 95:11804], 얼룩 은상어[참조: Nguyen et al. (2002) Immunogenetics, 54:39] 또는 칠성상어[참조: Herrin et al ., (2008) Proc. Nat'l. Acad. Sci. (USA) 105:2040 및 Alder et al . (2008) Nature Immunol. 9:319]로부터의 항체의 가변 도메인을 포함한다. 이들 항체는 중쇄 가변 영역만을 사용하여 항원 결합 영역을 명백하게 형성할 수 있다. 즉, 이들 기능적 항체는 중쇄 단독의 동종이량체이다(또한 "중쇄 항체"로서 지칭됨[참조: Jespers et al . (2004) Nature Biotechnol. 22:1161; Cortez-Retamozo et al . (2004) Cancer Res. 64:2853; Baral et al . (2006) Nature Med. 12:580, 및 Barthelemy et al. (2008) J. Biol. Chem. 283:3639]).
CD37-특이적 결합 도메인의 또 다른 공급원은 무작위 펩타이드 라이브러리를 암호화하는 서열 또는 또 다른 비-항체 골격의 루프 영역에서 다양한 조작된 아미노산을 암호화하는 서열, 예를 들면, 피브리노겐 도메인[참조: Weisel et al. (1985) Science 230:1388], 쿠니츠(Kunitz) 도메인[참조: US Patent No. 6,423,498], 안키린 반복 단백질[참조: Binz et al . (2003) J. Mol. Biol. 332:489 및 Binz et al . (2004) Nature Biotechnology 22:575], 피브로넥틴 결합 도메인[참조: Richards et al. (2003) J. Mol. Biol. 326:1475; Parker et al . (2005) Protein Eng. Des. Sel. 18:435 및 Hackel et al . (2008) J. Mol. Biol. 381:1238], 시스테인-결절 미니단백질[참조: Vita et al . (1995) Proc. Nat'l. Acad. Sci. (USA) 92:6404; Martin et al . (2002) Nature Biotechnol. 21:71 및 Huang et al . (2005) Structure 13:755], 테트라트리코펩타이드 반복 도메인[참조: Main et al . (2003) Structure 11:497 및 Cortajarena et al . (2008) ACS Chem. Biol. 3:161], 류신 풍부 반복 도메인[참조: Stumpp et al . (2003) J. Mol. Biol. 332:471], 리포칼린 도메인[참조: PCT Publication No. WO 2006/095164, Beste et al. (1999) Proc. Nat'l. Acad. Sci. (USA) 96:1898 및 Schonfeld et al . (2009) Proc. Nat'l. Acad. Sci. (USA) 106:8198], V형 도메인[참조: US Patent Application Publication No. 2007/0065431], C형 렉틴 도메인[참조: Zelensky and Gready (2005) FEBS J. 272:6179; Beavil et al . (1992) Proc. Nat'l. Acad. Sci. (USA) 89:753 및 Sato et al . (2003) Proc. Nat'l. Acad. Sci. (USA) 100:7779], mAb2 또는 FcabTM[참조:PCT Publication Nos. WO 2007/098934; WO 2006/072620] 등[참조: Nord et al . (1995) Protein Eng. 8:601; Nord et al . (1997) Nature Biotechnol. 15:772; Nord et al . (2001) Eur. J. Biochem. 268:4269; 및 Binz et al . (2005) Nature Biotechnol. 23:1257]을 포함한다.
특정한 양태에서, CD37-특이적 결합 도메인은 항-CD37 모노클로날 항체의 VH로부터 유래하거나 이에 기반한 VH 도메인을 함유한다. 추가의 양태에서, CD37-특이적 결합 도메인은 항-CD37 모노클로날 항체의 VL로부터 유래하거나 이에 기반한 VL 도메인을 함유한다. 추가의 양태에서, CD37-특이적 결합 도메인은 단일 항-CD37 모노클로날 항체 또는 적어도 2개의 상이한 항-CD37 모노클로날 항체로부터 각각 VH 및 VL로부터 유래하거나 이에 기반한 VH 도메인 및 VL 도메인을 함유한다. 바람직한 양태에서, VH 및 VL 도메인은 모노클로날 항체 G28-1(각각 서열번호 241 및 236) 또는 모노클로날 항체 또는 SMIP 단백질 CAS-024(각각 서열번호 245 및 238)로부터 유래한다.
특정한 양태에서, CD37-특이적 결합 도메인은, 모 항-CD37 모노클로날 항체 또는 항체들의 각각 야생형 VH 및 VL 도메인과 비교하는 경우, 각각 독립적으로 변형되어 하나 이상(예: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10)의 아미노산 삽입, 하나 이상(예: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10)의 아미노산 결실, 하나 이상(예: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10)의 아미노산 치환(예: 보존 아미노산 치환) 또는 이들의 조합을 함유하는 VH 및 VL 도메인을 함유한다. 삽입(들), 결실(들) 또는 치환(들)은, 도메인 각각 또는 도메인 둘 다의 아미노- 또는 카복시-말단 또는 이들 둘 다를 포함하여, VH 도메인, VL 도메인 또는 이들 둘 다의 어디에도 존재할 수 있지만, 단, 각각의 CDR은 무변화 또는 많아야 1, 2 또는 3개의 변화를 포함하고, 변형된 VH 도메인, VL 도메인 또는 이들 둘 다를 함유하는 CD37 결합 도메인은 친화성이 야생형 결합 도메인과 유사하거나 이보다 큰 CD37에 특이적으로 결합할 수 있다.
면역글로불린 VL 및 VH 도메인을 포함하는 CD37-특이적 결합 도메인은 총 2개, 3개, 4개, 5개 또는 바람직하게는 6개의 CDR (즉, VL에 3개 및 VH에 3개)을 포함한다. 이러한 CDR은 사람 또는 비-사람 CDR이거나, CDR당 많아야 1개, 2개 또는 3개 아미노산 변화를 포함하는 이의 변이체일 수 있다. 특정한 양태에서, CD37-특이적 결합 도메인은 (a) 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2 및 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 도메인 및 (b) 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2 및 중쇄 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
예시적인 CDR은 서열번호 61(RASENVYSYLA), 서열번호 62(RTSENVYSYLA), 서열번호 311(KASQDVSTAVA) 또는 서열번호 312(RASSSIVYMH)에 기재된 경쇄의 CDR1; 서열번호 63(GYNMN), 서열번호 313(GYSFTDFNMY) 또는 서열번호 314(GFTFRSYGMS)에 기재된 중쇄의 CDR1; 서열번호 64(FAKTLAE), 서열번호 315(WASTRHT) 또는 서열번호 316(DTSKLAS)에 기재된 경쇄의 CDR2; 서열번호 65(NIDPYYGGTTYNRKFKG), 서열번호 317(YIDPYNGDTTYNQKFKG) 또는 서열번호 318(SINSDGGSTYYPDVKG)에 기재된 중쇄의 CDR2; 서열번호 66(QHHSDNPWT), 서열번호 319(QQHYSTPLT) 또는 서열번호 320(HQRSSYPTT)에 기재된 경쇄의 CDR3; 및 서열번호 67(SVGPFDY), 서열번호 68(SVGPFDS), 서열번호 69(SVGPMDY), 서열번호 321(GPNWVAMDY) 또는 서열번호 322(GGALIVTSDAMDY)에 기재된 중쇄의 CDR3을 포함한다. 바람직한 경쇄 CDR1은 서열번호 61(RASENVYSYLA)이고, 바람직한 중쇄 CDR3은 서열번호 68(SVGPFDS) 또는 서열번호 69(SVGPMDY)를 포함한다. 추가의 예시적 CDR은 서열번호 128-137(경쇄 CDR1 서열), 138 및 139(중쇄 CDR2 서열) 및 213 및 215-219(중쇄 CDR3 서열)에 기재되어 있다. 추가의 예시적 CDR은 본원에서 CDR이 참조로서 인용되는 PCT 공개공보 제WO 2009/126944호에서 발견된다.
추가의 양태에서, 사람 CD37에 특이적인 결합 도메인은 비사람, 사람화 또는 사람 기원인 면역글로불린 VL 및 VH 도메인을 포함한다. 본원에 사용되는 "사람화 CD37-특이적 결합 도메인"은 사람 CD37에 특이적인 사람 도메인을 형성하고 각각 적어도 1개, 2개, 3개 또는 바람직하게는 4개의 사람 골격 영역을 갖는 비-사람 면역글로불린 VL 및 VH 도메인을 포함하는 결합 도메인을 지칭한다.
"사람 골격 영역"은 면역글로불린 가변 도메인에서 발견되는 사람 골격 영역(FR)을 지칭하고, 이는 (i) 천연 생식 계열 또는 체세포 서열로부터의 야생형 사람 FR, (ii) 상응하는 FR 위치에서 비사람 아미노산에 상응하는 약 50% 미만(예를 들면, 바람직하게는 약 45%, 40%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5% 또는 1% 미만)의 아미노산으로 변화된 사람 FR 또는 (iii) 면역원성이 감소되도록 상응하는 FR 위치에서 사람 아미노산에 상응하는 약 50% 이상(예를 들면, 약 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%)의 아미노산으로 변화된 비사람 FR일 수 있다.
예시적인 사람 FR은 서열번호 140-146 (사람 중쇄 FR1), 서열번호 147, 150 및 151 (사람 중쇄 FR2), 서열번호 154-160 (사람 중쇄 FR3), 서열번호 161-163, 168 및 169 (사람 중쇄 FR4), 서열번호 170-172, 175 및 177-181 (사람 경쇄 FR1), 서열번호 182, 184-188 및 191 (사람 경쇄 FR2), 서열번호 194-198, 203 및 205 (사람 경쇄 FR3) 및 서열번호 206-210 (사람 경쇄 FR4)에 기재되어 있다. 추가의 예시적인 사람 FR 영역은 본원에 제공된 CD37-특이적 SMIP 단백질, 예를 들면, CAS-001, CAS-002, CAS-003 및 CAS-024 (각각 서열번호 248, 249, 250 및 253)에서 발견될 수 있다.
특정한 양태에서, CD37-특이적 결합 도메인은 이의 아미노 말단에서 카복실 말단으로 사람 중쇄 FR1, 서열번호 63에 기재된 중쇄 CDR1, 사람 중쇄 FR2, 서열번호 65에 기재된 중쇄 CDR2, 사람 중쇄 FR3, 서열번호 67, 68 또는 69에 기재된 중쇄 CDR3 및 사람 중쇄 FR4를 포함하는 사람화 중쇄 가변 영역을 포함한다. 추가의 양태에서, CD37-특이적 결합 도메인은 이의 아미노 말단에서 카복실 말단으로 서열번호 144에 기재된 사람 중쇄 FR1, 서열번호 63에 기재된 중쇄 CDR1, 서열번호 151에 기재된 사람 중쇄 FR2, 서열번호 65에 기재된 중쇄 CDR2, 서열번호 158에 기재된 사람 중쇄 FR3, 서열번호 67, 68 또는 69에 기재된 중쇄 CDR3, 및 서열번호 161에 기재된 사람 중쇄 FR4를 포함하는 사람화 중쇄 가변 영역으로 필수적으로 이루어지거나 이들로 이루어진다. 추가의 예시된 사람화 경쇄는 서열번호 242-245에 기재되어 있고, 본원에 제공된 사람화 CD37-특이적 SMIP 단백질 중의 경쇄를 포함한다.
추가의 양태에서, 경쇄 또는 중쇄 가변 도메인만이 사람화된다. 예를 들면, CD37-특이적 결합 도메인은 사람화 경쇄 가변 도메인(즉, 하나 이상의 사람 FR을 포함하는 경쇄 가변 영역) 또는 비사람 중쇄 가변 쇄 영역(예: 마우스 또는 래트)을 포함할 수 있다. 또는, CD37-특이적 결합 도메인은 비사람 경쇄 가변 도메인(예: 마우스 또는 래트) 및 사람화 중쇄 가변 쇄 영역(즉, 하나 이상의 사람 FR을 포함하는 중쇄 가변 영역)을 포함할 수 있다. 2가지 형태의 CD37-특이적 결합 도메인은 "하이브리드 사람-비사람 CD37-특이적 결합 도메인" 또는 "키메라 CD37-특이적 결합 도메인"으로서 지칭될 수 있다.
특정한 양태에서, CD37-특이적 결합 도메인은 scFv 단편의 형태로 존재한다. 바람직한 양태에서, CD37-특이적 결합 도메인은 가변 도메인 링커를 통해 함께 결합된 경쇄 가변 도메인과 중쇄 가변 도메인을 포함하는 사람 또는 사람화 CD37-특이적 scFv이다. 추가의 양태에서, 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 둘 다는 사람화되고, 서열번호 238에 기재된 사람화 경쇄 가변 도메인 및 서열번호 245에 기재된 사람화 중쇄 가변 도메인 둘 다를 포함할 수 있다. 추가의 양태에서, scFv의 경쇄 또는 중쇄 가변 도메인만이 사람화된다.
바람직한 양태에서, 사람화 CD37-특이적 scFv에서 VL 도메인의 카복실 말단은 가변 도메인 링커를 통해 VH 도메인의 아미노 말단에 연결된다. 따라서, 생성된 scFv는 이의 아미노 말단에서 카복실 말단으로 VL 도메인, 가변 도메인 링커 및 VH 도메인을 갖는다. 또 다른 바람직한 양태에서, 사람화 CD37-특이적 scFv에서 VH 도메인의 카복실 말단은 가변 도메인 링커를 통해 VL 도메인의 아미노 말단에 연결된다. 따라서, 생성된 scFv는 이의 아미노 말단에서 카복실 말단으로 VH 도메인, 가변 도메인 링커 및 VL 도메인을 갖는다. 바람직한 양태에서, scFv의 VH 및 VL 도메인은 모노클로날 항체 G28-1(각각 서열번호 241 및 236) 또는 SMIP 단백질 CAS-024(각각 서열번호 245 및 238)로부터 유래하고, 가변 도메인 링커는 약 5 내지 35개 아미노산, 바람직하게는 약 15 내지 약 25개 아미노산을 갖는다.
특정한 양태에서, VH 및 VL 도메인 또는 VL 및 VH 도메인을 연결하는 가변 도메인 링커는 본원에 기재된 (GlynSer) 부류에 속하는 것들이다. 예를 들면, 가변 도메인 링커는 (GlynSer)m(여기서, n 및 m은 1 내지 6으로부터 독립적으로 선택된 정수일 수 있다)를 포함한다. 특정한 양태에서, n은 4이고 m은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며, 보다 바람직하게는 n은 4이고 m은 3, 4 또는 5이다. 추가의 양태에서, Gly 또는 Ser 이외의 1 또는 2개의 아미노산은 아미노 말단, 카복실 말단 또는 이들 말단 모두에 존재할 수 있다. 다른 특정한 양태에서, (GlynSer)m의 1 또는 2개의 아미노산은 Gly 또는 Ser 이외의 아미노산으로 치환될 수 있다. 서열 (Gly4Ser)5을 갖는 예시적인 가변 도메인 링커 서열은 서열번호 229에 기재되어 있다. 추가의 예시적인 가변 도메인 링커 서열은 서열번호 225-228에 기재되어 있다.
특정한 양태에서, CD37-특이적 결합 분자 또는 결합 도메인은 사람 CD37 단백질에 결합하기 위해 G28-1 모노클로날 항체(mAb), CAS-024 mAb 또는 CAS-024 SMIP 단백질과 경쟁한다. 본원에 사용되는 "결합과 경쟁한다"는 당해 표적에 특이적인 결합 분자에 의한 표면 분자에 대한 결합이 동일한 표적에 특이적인 또 다른 결합 분자의 존재에 의해 감소되거나 억제됨을 의미하고, 이는 2개의 상이한 항-CD37 항체 등의 2개의 상이한 결합 분자가 동일하거나 유사한 항원 결합 부위 또는 에피토프(예: 순차적 또는 구조적)에 결합하거나, 인접 항원 결합 부위 또는 에피토프에 대한 결합을 입체적으로 방해할 수 있음을 의미한다. 예를 들면, CD37에 대한 G28-1 mAb는, CAS-024 SMIP 단백질의 부재하에 G28-1 mAb에 의한 CD37의 결합과 비교하는 경우, CAS-024 SMIP 단백질의 존재하에 감소된다(즉, CAS-024는 CD37에 결합하기 위해 G28-1과 경쟁한다). 경쟁 결합 분석은 PCT 국제공개공보 제2007/014278호의 실시예 2 및 제WO 2009/126944호의 실시예 4 내지 6에 기재된 것들과 같이 당해 기술분야에 공지되어 있고, 소정의 CD37-특이적 결합 도메인 또는 CD37-특이적 결합 분자가 CD37에 결합하기 위해 G28-1 mAb, CAS-024 mAb 또는 CAS-024 SMIP 단백질과 경쟁할 수 있는지를 측정하기 위해 사용될 수 있다.
본 명세서의 CD37-특이적 결합 분자는 CD37-특이적 결합 도메인을 면역글로불린 불변 Fc 영역에 결합시키는 힌지 또는 링커 폴리펩타이드를 포함할 수 있다. 본원에 사용되는 "힌지 영역", "힌지", "힌지 폴리펩타이드" 또는 "링커 폴리펩타이드"는 (a) 야생형 면역글로불린 힌지 영역, (b) 변화된 면역글로불린 힌지 영역, (c) 면역글로불린 상과 구성원의 도메인간 영역에 기반하거나 이로부터 유래하는 펩타이드, (d) 분화 클러스터(CD) 분자 줄기 영역 또는 이의 기능적 변이체 또는 (e) C형 렉틴의 줄기 영역, II형 막 단백질 계열[참조: PCT 국제공개공보 제WO 2007/146968호에 기재된 예시적인 렉틴 줄기 영역 서열, 예를 들면, 당해 공보로부터의 서열번호 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 287, 289, 297, 305, 307, 309-311, 313-331, 346, 373-377, 380 또는 381, 당해 서열은 본원에서 참조로서 도입됨] 또는 이의 기능적 변이체를 지칭한다.
특정한 양태에서, 힌지 영역은 적어도 IgG1 코어 힌지 영역을 포함하는 야생형 면역글로불린 힌지 영역, 예를 들면, IgG 힌지, IgA 힌지, IgD 힌지, IgE 힌지 또는 이의 기능적 단편(예: 4 내지 20 또는 5 내지 15개의 아미노산 길이)이다. 특정한 바람직한 양태에서, 힌지 영역은 사람 IgG1, 사람 IgG2, 사람 IgG3, 사람 IgG4 또는 이의 기능적 변이체로부터 선택된 항체 힌지 영역일 수 있다. 몇몇 양태에서, 힌지 영역은 야생형 사람 면역글로불린 힌지 영역 또는 이의 기능적 변이체이다. 이러한 양태의 예시적인 힌지는 서열번호 90에 기재된 야생형 사람 IgG1 힌지 영역, 서열번호 115에 기재된 야생형 사람 IgA1 힌지, 서열번호 116에 기재된 야생형 사람 IgA2 힌지, 서열번호 118에 기재된 야생형 사람 IgG3 힌지, 서열번호 258에 기재된 사람 IgG3 힌지의 일부 및 서열번호 127에 기재된 사람 IgD 힌지이다. 특정한 양태에서, 하나 이상의 아미노산 잔기는 융합 단백질 작제 설계의 일부로서 야생형 면역글로불린 힌지 영역의 아미노- 또는 카복시-말단에서 부가될 수 있다. 이러한 아미노산 잔기는 "접합 아미노산"(참조: 서열번호 231-235)으로서 지칭된다.
특정한 양태에서, 힌지 영역은 변화된 (돌연변이된) 야생형 면역글로불린 힌지 영역, 예를 들면, 변화된 야생형 IgG 면역글로불린 힌지 영역이다. 예를 들면, 야생형 사람 IgG1 힌지 영역은 3개의 시스테인 잔기를 함유하고, 가장 N-말단의 시스테인은 제1 시스테인으로 지칭되는 반면, 힌지 영역 중의 가장 C-말단의 시스테인은 제3 시스테인이다. 특정한 양태에서, 돌연변이된 사람 IgG1 힌지 영역은 2개의 시스테인 잔기, 예를 들면, 세린으로 치환된 제1, 제2 또는 제3 시스테인 중의 하나, 바람직하게는 제2 시스테인을 갖는 사람 IgG1 힌지 영역만을 갖는다. 다른 특정한 양태에서, 돌연변이된 사람 IgG1 힌지 영역은 하나의 시스테인 잔기, 바람직하게는 제3 시스테인만을 갖는다. 특정한 양태에서, 사람 IgG1 힌지 영역에서 제3 시스테인의 C-말단 프롤린은, 예를 들면, 세린으로 치환된다. 예시적인 돌연변이된 사람 IgG1 힌지 영역은 서열번호 92, 94, 102, 104, 255, 256, 106, 108, 257, 96, 110, 112, 98 및 100에 기재된 바와 같다. 사람 IgG3 힌지 영역의 예시적인 돌연변이된 부분은 서열번호 120, 126, 259-261, 122 및 124에 기재된 바와 같다. 특정한 양태에서, 하나 이상의 아미노산 잔기는 융합 단백질 작제 설계의 일부로서 돌연변이된 면역글로불린 힌지 영역의 아미노- 또는 카복시-말단에서 부가될 수 있다. 이러한 변형된 힌지 영역의 예는 서열번호 231-235에서 이탤랙체로 제시된다.
특정한 양태에서, 힌지 영역은 야생형 사람 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, IgD 및 IgE 힌지 등의 야생형 면역글로불린 힌지 영역과 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 동일하다.
또 다른 힌지 또는 링커 서열은 IgV형 또는 IgC형 도메인을 연결하는 세포 표면 수용체 부분으로부터 만들어질 수 있다. 세포 표면 수용체가 다중 IgV형 도메인을 나란히 함유하는 IgV형 도메인 사이의 영역 및 세포 표면 수용체가 다중 직렬 IgC형 도메인을 함유하는 IgC형 도메인 사이의 영역이 또한 결합 영역 또는 링커 펩타이드로서 사용될 수 있다. IgV형 및 IgC형 또는 IgC형 또는 IgV형 도메인 사이의 도메인간 영역의 대표적인 힌지 또는 링커 서열은 CD2, CD4, CD22, CD33, CD48, CD58, CD66, CD80, CD86, CD96, CD150, CD166 및 CD244에서 발견된다. 추가의 대체 힌지는 CD69, CD72 및 CD161 등의 비-면역글로불린 상과 구성원으로부터 II형 수용체의 디설파이드 함유 영역으로부터 만들어질 수 있다.
특정한 양태에서, 힌지 또는 링커 서열은 2 내지 150개 아미노산, 5 내지 60개 아미노산, 2 내지 40개 아미노산을 갖고, 바람직하게는 8 내지 20개, 보다 바람직하게는 12 내지 15개 아미노산을 가지며, 대부분 유연하지만, 보다 강성의 특성도 제공하거나, 최소 β 시트 구조를 갖는 α 나선형 구조를 주로 함유할 수 있다. 바람직하게는, 힌지 및 링커 서열은 혈장 및 혈청에서 안정하고, 단백질분해 절단에 내성이 있다. 특정한 양태에서, IgG1 상부 힌지 영역의 제1 리신은 돌연변이되어 단백질분해 절단을 최소화하고, 바람직하게는 리신은 메티오닌, 트레오닌, 알라닌 또는 글리신으로 치환되거나 결실된다. 예시적인 링커를 암호화하는 핵산 서열은 서열번호 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 117, 119, 121, 123 및 125에 기재되어 있다.
본 발명의 CD37-특이적 결합 분자는 항체로부터 유래하는 불변 서브-영역, 예를 들면, IgG, IgA 또는 IgD의 CH2 및 CH3 영역 및 IgM 또는 IgE의 CH3 및 CH4 영역을 포함할 수 있다.
CD37-특이적 결합 분자의 일부를 형성하는 CH2 도메인은 특정한 면역글로불린 부류 또는 아부류(예: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2 또는 IgD) 또는 상이한 종(사람, 마우스, 래트 및 기타 포유동물 포함)에 기반하거나 이로부터 유래하는 야생형 또는 변화된 면역글로불린 CH2 도메인일 수 있다. 특정한 양태에서, CH2 도메인은 야생형 사람 면역글로불린 CH2 도메인, 예를 들면, 각각 서열번호 285, 290-292 및 286-288에 기재된 바와 같은 사람 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2 또는 IgD의 야생형 CH2 도메인이다. 특정한 바람직한 양태에서, CH2 도메인은 서열번호 285에 기재된 바와 같은 야생형 사람 IgG1 CH2 도메인이다. 특정한 양태에서, CH2 도메인은 변화된 사람 면역글로불린 CH2 도메인, 예를 들면, 사람 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2 또는 IgD 항체의 야생형 CH2 도메인에 기반하거나 이로부터 유래하는 변화된 CH2 도메인이다. 예를 들면, 변화된 CH2 도메인은 위치 234-238, 253, 255-258, 290, 297, 310, 318, 320, 322, 331 및 339(위치는 EU 넘버링에 따라 넘버링된다)에서 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 이상의 돌연변이를 갖는 사람 IgG1 CH2 도메인일 수 있다. 특정한 양태에서, 변화된 CH2 도메인은 (i) 위치 297의 라스파라긴에서 아미노산 치환, (ii) 위치 234-238에서 하나 이상의 아미노산 치환 또는 결실, (iii) 위치 253, 310, 318, 320, 322 또는 331에서 하나 이상의 아미노산 치환 또는 결실, (iv) 위치 297의 아스파라긴에서 아미노산 치환 또는 위치 234-238에서 하나 이상의 치환 또는 결실, (v) 위치 297의 아스파라긴에서 아미노산 치환 및 위치 253, 310, 318, 320, 322 또는 331에서 하나 이상의 치환 또는 결실, (vi) 위치 234-238에서 하나 이상의 아미노산 치환 또는 결실 및 위치 253, 310, 318, 320, 322 또는 331에서 하나 이상의 아미노산 치환 또는 결실 또는 (vii) 위치 297의 아스파라긴에서 아미노산 치환, 위치 234-238에서 하나 이상의 아미노산 치환 또는 결실, 및 위치 253, 310, 318, 320, 322 또는 331에서 하나 이상의 아미노산 치환 또는 결실을 포함한다. 예를 들면, 특정한 양태에서, 변화된 CH2 도메인은 위치 297에서 알칼린 치환을 갖는 사람 IgG1 CH2 도메인이다. 특정한 다른 양태에서, 변화된 CH2 도메인은 위치 235, 318, 320 및 322에서 알라닌 치환을 갖는 사람 IgG1 CH2 도메인(즉, L235A, E318A, K320A 및 K322A 치환을 갖는 사람 IgG1 CH2 도메인)(서열번호 305)이다. 특정한 다른 양태에서, 변화된 CH2 도메인은 위치 234, 235, 237, 318, 320 및 322에서 알라닌 치환을 갖는 사람 IgG1 CH2 도메인(즉, L234A, L235A, G237A, E318A, K320A 및 K322A 치환을 갖는 사람 IgG1 CH2 도메인)(서열번호 306)이다. 상기 위치에서의 돌연변이는 ADCC 활성, ADCP 활성, Fc 수용체 결합 또는 보체 결합을 감소시키거나 제거할 수 있다.
CD37-특이적 결합 분자의 일부를 형성하는 CH3 도메인은 다양한 종(사람, 마우스, 래트 및 기타 포유동물 포함)의 특정한 면역글로불린 부류 또는 아부류(예: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, IgD, IgE, IgM)으로부터 야생형 면역글로불린 CH3 도메인 또는 이의 변화된 면역글로불린 CH3 도메인일 수 있다. 특정한 양태에서, CH3 도메인은 야생형 사람 면역글로불린 CH3 도메인, 예를 들면, 각각 서열번호 294, 299-301, 295-298 및 302에 기재된 바와 같은 사람 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, IgD, IgE 또는 IgM의 야생형 CH3 도메인이다. 특정한 바람직한 양태에서, CH3 도메인은 서열번호 294에 기재된 바와 같은 야생형 사람 IgG1 CH3 도메인이다. 특정한 양태에서, CH3 도메인은 변화된 사람 면역글로불린 CH3 도메인, 예를 들면, 사람 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, IgD, IgE 또는 IgM의 야생형 CH3 도메인에 기반하거나 이로부터 유래하는 변화된 CH3 도메인이다. 예를 들면, 변화된 CH3 도메인은 위치 H433 및 N434(당해 위치는 EU 넘버링에 따라 넘버링된다)에서 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 사람 IgG1 CH3 도메인일 수 있다. 이러한 위치에서의 돌연변이는 보체 결합에 관련될 수 있다. 다른 특정한 양태에서, 변화된 CH3 도메인은 위치 F405 또는 Y407에서 1 또는 2개의 아미노산 치환을 갖는 사람 IgG1 CH3 도메인일 수 있다. 이러한 위치에서의 아미노산은 또 다른 CH3 도메인과의 상호작용에 관련될 수 있다.
CD37-특이적 결합 분자의 일부를 형성하는 CH4 도메인은 IgE 또는 IgM 분자로부터 야생형 면역글로불린 CH4 도메인 또는 이의 변화된 면역글로불린 CH4 도메인일 수 있다. 특정한 양태에서, CH4 도메인은 야생형 사람 면역글로불린 CH4 도메인, 예를 들면, 각각 서열번호 303 및 304에 기재된 바와 같은 사람 IgE 및 IgM의 야생형 CH4 도메인이다. 특정한 양태에서, CH4 도메인은 변화된 사람 면역글로불린 CH4 도메인, 예를 들면, 사람 IgE 또는 IgM 분자의 CH4 도메인에 기반하거나 이로부터 유래하는 변화된 CH4 도메인이고, 이는 IgE 또는 IgM Fc 영역과 결합하는 것으로 공지된 면역학적 활성을 증가시키거나 감소시키는 돌연변이를 가질 수 있다.
특정한 양태에서, CD37-특이적 결합 분자의 불변 서브-영역은 CH2, CH3 및/또는 CH4 도메인의 조합을 포함한다(즉, CH2, CH3 및 CH4로부터 선택된 하나 이상의 불변 서브-도메인). 예를 들면, 불변 서브-도메인은 CH2 및 CH3 도메인 또는 CH3 및 CH4 도메인을 포함할 수 있다. 불변 서브-도메인을 형성하는 다중 불변 서브-도메인은 동일한 면역글로불린 분자(예: 서열번호 246에 기재된 바와 같은 사람 IgG1 CH2 및 CH3로부터 형성된 불변 서브-영역) 또는 동일한 부류 또는 아부류의 면역글로불린 분자에 기반하거나 이로부터 유래할 수 있다. 또는, 다중 불변 서브-도메인은 상이한 면역글로불린 분자 또는 상이한 부류 또는 아부류의 면역글로불린 분자에 기반하거나 이로부터 유래할 수 있다. 예를 들면, 특정한 양태에서, 불변 서브-영역은 사람 IgM CH3 도메인 및 사람 IgG1 CH3 도메인 둘 다를 포함한다.
바람직한 특정 양태에서, 불변 서브-도메인은 야생형 사람 IgG1 CH2 도메인 및 야생형 사람 IgG1 CH3 도메인을 포함한다. 다른 바람직한 특정 양태에서, 불변 서브-영역은 변화된 사람 IgG1 CH2 도메인(예: N297에 아미노산 돌연변이를 갖는 것, N297에 아미노산 돌연변이를 갖고 위치 234-238에 하나 이상의 추가의 아미노산 돌연변이를 갖는 것, 또는 위치 234, 235, 237, 318, 320 및 322에 아미노산 돌연변이를 갖는 것) 및 야생형 사람 CH3 도메인을 포함하고, 이에 의해 당해 불변 서브-영역은 면역학적 활성, 예를 들면, ADCC, ADCP, CDC, Fc 수용체 결합 또는 이의 임의의 조합을 촉진시키지 않는다. 다른 양태에서, 변화된 사람 IgG1 CH2 도메인은 면역학적 활성, 예를 들면, ADCC, ADCP, CDC, Fc 수용체 결합 또는 이의 임의의 조합을 증강시키는 것으로 당해 기술분야에 공지된 돌연변이를 가질 수 있다. 다른 바람직한 특정 양태에서, 불변 서브-영역은 야생형 사람 IgM CH3 도메인과 야생형 사람 IgM CH4 도메인, 또는 야생형 사람 IgE CH3 도메인과 야생형 사람 IgE CH4 도메인을 포함한다.
특정한 양태에서, CD37-특이적 결합 분자는 하나 이상의 추가의 영역을 함유할 수 있다. 이러한 추가의 영역은 발현된 CD37-특이적 결합 분자의 분비를 위한 아미노 말단의 리더 서열, 확인 및 정제 목적을 위한 카복시 말단의 테일 서열(예: 6-히스티딘 태그 또는 FLAG 에피토프를 포함하는, 검출 또는 정제용 에피토프 태그), 또는 특이적 발현 시스템의 사용으로부터 발생하는 추가의 아미노산 잔기일 수 있다. 본 명세서의 예시적인 리더 펩타이드는 천연 리더 서열 등, 예를 들면, 서열번호 223 및 224에 기재된 바와 같은 서열을 포함한다.
특정한 양태에서, 융합 단백지은 2개의 도메인 사이(예를 들면, 면역글로불린 가변 도메인과 링커 폴리펩타이드 사이, 결합 도메인과 링커 폴리펩타이드 또는 힌지 사이, 링커 폴리펩타이드 또는 힌지와 면역글로불린 CH2 영역 폴리펩타이드 사이, 또는 면역글로불린 CH2 영역 폴리펩타이드와 면역글로불린 CH3 영역 폴리펩타이드 사이)에 하나 또는 소수(예: 2-8)의 아미노산 잔기를 가질 수 있고, 이러한 아미노산 잔기는 융합 단백질의 작제 설계를 유도한다(예를 들면, 아미노산 잔기는 단일쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산 분자의 작제 동안 제한 효소 부위의 사용을 유도한다). 본원에 기재된 바와 같이, 이러한 아미노산 잔기는 "접합 아미노산" 또는 "접합 아미노산 잔기"로서 지칭될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 당해 단백질의 다른 부분(예: 아미노 말단 또는 카복시 말단 또는 이들 두 도메인 사이의 아미노산)이, 조합하여, 많아야 20%(예: 많아야 15%, 10%, 8%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1%)의 단백질 길이에 관여하고 단백질 활성, 예를 들면, CD37에 대한 친화성 또는 B 세포 수를 감소시키는 능력에 실질적으로 영향을 미치지 않는 경우(즉, 당해 활성을 50% 이상, 예를 들면, 40% 이상, 30% 이상, 25% 이상, 15% 이상, 10% 이상 또는 5% 이상 감소시키지 않는), 단백질은 하나의 도메인 또는 몇몇 도메인(예: CD37-특이적 결합 단백질, 링커 폴리펩타이드, 면역글로불린 CH2 영역 및 면역글로불린 CH3 영역)으로 "실질적으로 이루어져 있다". 특정한 양태에서, CD37-특이적 결합 분자는 CD37-특이적 결합 결합 분자, 면역글로불린 힌지 폴리펩타이드, 면역글로불린 CH2 영역 폴리펩타이드 및 면역글로불린 CH3 영역 폴리펩타이드로 실질적으로 이루어진 SMIP 단백질이다. 이러한 분자는 당해 분자의 아미노 말단 또는 카복시 말단에 또는 이들 2개의 상이한 도메인(예: 결합 도메인과 힌지 폴리펩타이드 사이, 힌지 폴리펩타이드와 면역글로불린 CH2 영역 폴리펩타이드 사이, 및/또는 면역글로불린 CH2 영역 폴리펩타이드와 면역글로불린 CH3 영역 폴리펩타이드 사이) 사이에 접합 아미노산을 추가로 포함할 수 있다.
특정한 양태에서, CD37-특이적 결합 분자는 당해 기술분야에 공지된 것들을 포함하는 항-CD37 항체이다. 예시적인 항-CD37 항체는 3차 HLDA 워크샵에서 CD37 항원을 특성화하는데 사용된 HD28, G28-1, HH1, BI14, WR17 및 F93G6을 포함한다[참조: Ling and MacLennan, pp. 302-335 in Leucocyte Typing III. White Cell Differentiation Antigens, Oxford University Press, 1987]. 기재되어 있는 다른 CD37-특이적 항체는 RFB-7, Y29/55, MB-1, M-B371, M-B372 및 IPO-24를 포함한다[참조: Moldenhaurer (2000) J. Biol . Regul . Homeost . Agents 14: 281, 이들 모든 항체가 단일 CD37 에피토프를 인지하는 것을 발견함]. 문헌[참조: Schwartz-Albiez et al. (J. Immunol. 140:905, 1988)]은 당해 에피토프가 아마도 CD37의 탄수화물 잔기에 위치되어 있음에 주목한다. 또 다른 CD37-특이적 항체는 SB3(Biosys)이다. 바람직한 특정 양태에서, 이들 항-CD37 항체 모두는 본원에 기재된 바와 같은 mTOR 억제제 또는 PI3K 억제제와 병용하기 위한 키메라 또는 사람화 항체 또는 이의 항원 결합부이다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 CD37 결합 도메인은 항체의 항원 결합부를 포함하거나 CD37에 특이적으로 결합하는 면역글로불린 가변 도메인을 포함한다. 항체의 예시적인 CD37 항원 결합부는 (i) 단편 항원 결합 (Fab) 부분, VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 일가 단편; (ii) F(ab')2 단편, 힌지 영역에서 디설파이드 브릿지에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 이가 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 암(arm)으로부터 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편; (v) VH 도메인으로 이루어진 도메인 Ab 단편[참조: Ward et al. (1989) Nature 341:544]; (vi) 5-35 아미노산 링커에 의해 연결된 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 단일쇄 가변 단편(scFv)[참조: Huston et al. (1988) Proc . Nat'l. Acad . Sci . USA 85:5879; Shan et al. (1999) J. Immunol. 162:6589] 및 (vii) 분리된 CDR을 포함한다.
특정한 양태에서, CD37-특이적 결합 분자는 CD37-특이적 SMIP 폴리펩타이드이다. 예를 들면, CD37-특이적 결합 분자는 이의 아미노 말단으로부터 카복시 말단으로 (a) CD37-특이적 결합 도메인, (ii) 힌지 영역 또는 링커 폴리펩타이드, (iii)(a) IgG, IgA 또는 IgD의 면역글로불린 CH2 폴리펩타이드 또는 IgG, IgA 또는 IgD의 면역글로불린 CH3 폴리펩타이드, 또는 (b) IgM 또는 IgE의 면역글로불린 CH3 폴리펩타이드 및 IgM 또는 IgE의 면역글로불린 CH4 폴리펩타이드를 포함하는 CD37-특이적 SMIP 폴리펩타이드일 수 있다. CD37-특이적 결합 도메인, 링커 펩타이드, 면역글로불린 CH2 폴리펩타이드, 면역글로불린 CH3 폴리펩타이드, 면역글로불린 CH4 폴리펩타이드는 본원에 기재되어 있다.
예시적인 CD37-특이적 SMIP 폴리펩타이드는 서열번호 2 또는 253에 기재된 서열을 포함한다. 추가의 예시적 CD37-특이적 SMIP 폴리펩타이드는 PCT 공개특허공보 제WO　2005/017148호에 기재된 것들, 예를 들면, (1) G28-1 scFv, 변화된 사람 IgG1 힌지(여기서, 사람 IgG1 힌지 영역에서 모든 3개의 시스테인 잔기 및 3번째 시스테인의 카복실 말단에 있는 프롤린 잔기가 세린 잔기로 돌연변이되어 있다) 및 야생형 사람 IgG1 CH2 및 CH3 도메인을 포함하는 G28-1 scFv (SSS-S) H WCH2 WCH3; (2) 사람 IgA 힌지의 일부인 G28-1 scFv, 및 사람 IgG1 CH2 및 CH3 도메인을 포함하는 G28-1 scFv IgAH WCH2 WCH3; (3) G28-1 scFv, 변화된 사람 IgG1 힌지(여기서, 모든 3개의 시스테인 잔기 및 당해 힌지 영역에서 3번째 시스테인의 카복실 말단에 있는 프롤린은 세린 잔기로 돌연변이되어 있다) 및 사람 IgG1 CH2 및 CH3 도메인(여기서, 중쇄 가변 영역의 11번 위치의 류신이 세린으로 치환되어 있다)를 포함하는 G28-1 scFv VHL11S (SSS-S) H WCH2 CH3; (4) G28-1 scFv, 변화된 사람 IgG1 힌지(여기서, 2번째 및 3번째 위치의 시스테인 잔기 및 3번째 시스테인의 카복실 말단에 있는 프롤린은 세린 잔기로 치환된다) 및 사람 IgG1 CH2 및 CH3 도메인(여기서, 중쇄 가변 영역의 11번 위치의 류신이 세린으로 치환되어 있다)를 포함하는 G28-1 scFv VH L11S (CSS-S) H WCH2 CH3; (5) G28-1 scFv, 변화된 사람 IgG1 힌지(여기서, 2번째 위치의 시스테인 잔기 및 3번째 위치의 시스테인의 카복실 말단에 있는 프롤린은 세린 잔기로 치환되어 있다), 및 사람 IgG1 CH2 및 CH3 도메인(여기서, 중쇄 가변 영역의 11번 위치의 류신은 세린으로 치환된다)를 포함하는 G28-1 scFv VHL11S (CSC-S) H WCH2 CH3; (6) G28-1 scFv, 변화된 사람 IgG1 힌지(여기서, 힌지 영역에서 제1 및 제2 시스테인 잔기들은 세린 잔기로 돌연변이되어 있다), 및 사람 IgG1 CH2 및 CH3 도메인(여기서, 중쇄 가변 영역의 11번 위치의 류신은 세린으로 치환된다)를 포함하는 G28-1 scFv VH11S (SSC-P) H WCH2 WCH3; (7) G28-1 scFv, 변화된 사람 IgG1 힌지(여기서, 힌지 영역에서 제1 및 제3 시스테인 잔기 및 3번째 잔기의 카복실 말단에 있는 프롤린은 세린 잔기로 돌연변이된다), 및 사람 IgG1 CH2 및 CH3 도메인(여기서, 중쇄 가변 영역의 11번 위치의 류신은 세린으로 치환된다)를 포함하는 G28-1 scFv VH11S (SCS-S) H WCH2 WCH3; (8) G28-1 scFv, 변화된 사람 IgG1 힌지(여기서, 힌지 영역에서 제3 시스테인 잔기는 세린으로 치환된다), 및 사람 IgG1 CH2 및 CH3 도메인(여기서, 중쇄 가변 영역의 11번 위치에서 류신은 세린으로 치환된다)를 포함하는 G28-1 scFv VHL11S (CCS-P) H WCH2 WCH3; (9) G28-1 scFv, 변화된 사람 IgG1 힌지(여기서, 제1 시스테인은 세린으로 치환된다), 및 사람 CH2 및 CH3 도메인(여기서, 중쇄 가변 영역의 11번 위치의 류신은 세린으로 치환된다)를 포함하는 G28-1 scFv VHL11S (SCC-P) H WCH2 WCH3; (10) G28-1 scFv 및 마우스 IgE CH2, CH3 및 CH4 영역(여기서, 중쇄 가변 영역의 11번 위치의 류신은 세린으로 치환된다)를 포함하는 G28-1 scFv VH L11S mIgE CH2 CH3 CH4; (11) G28-1 scFv, 마우스 IgA 힌지 및 야생형 IgA CH2 및 절단된 IgA CH3 도메인(4 카복시 아미노산 GTCY(서열번호 265) 부재)를 포함하는 G28-1 scFv VH L11S mIgA WIgACH2 T4CH3; (12) G28-1 scFv 및 사람 IgE CH2, CH3 및 CH4 영역(여기서, 중쇄 가변 영역의 11번 위치에서의 류신은 세린으로 치환된다)를 포함하는 G28-1 scFv VHL11S hIgE CH2 CH3 CH4; 및 (13) G28-1 scFv, 사람 IgA 힌지의 일부, 야생형 IgA CH2 및 절단된 IgA CH3 도메인(4개의 카복시 아미노산 GTCY(서열번호 265) 부재)(여기서, 중쇄 가변 영역의 11번 위치의 류신은 세린으로 치환되어 있다)를 포함하는 G28-1 scFv VHL11S hIgAH WIgACH2 TCH3을 포함한다.
바람직한 양태에서, CD37-특이적 SMIP 폴리펩타이드는 사람화 CD37-특이적 결합 도메인을 포함한다. 특정한 양태에서, 사람화 CD37-특이적 SMIP 폴리펩타이드는 서열번호 2 또는 253에 기재되어 있고 CD37에 특이적으로 결합하는 폴리펩타이드와 적어도 70%(예: 적어도 70%, 72%, 74%, 76%, 80%, 82%, 84%, 85%, 86%, 88%, 90%, 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%)의 동일성을 나타낸다. 예시적인 사람화 CD37-특이적 SMIP 폴리펩타이드는 리더 서열이 없는 서열번호 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 52, 80, 82, 84, 86, 88, 222 및 262 뿐만 아니라 서열번호 247-254 및 266-269로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나, 이들로 필수적으로 이루어지거나 이들로 이루어져 있다. 본원에 제공된 예시적인 사람화 CD37-특이적 SMIP 폴리펩타이드를 암호화하는 분리된 핵산 분자는 서열번호 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 51, 79, 81, 83, 85, 87 및 221을 포함하는 것들을 포함한다.
바람직한 양태에서, CD37-특이적 결합 분자는 서열번호 253에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어져 있다. 또 다른 바람직한 양태에서, CD37-특이적 결합 분자는 서열번호 253에 기재된 아미노산 서열로 필수적으로 이루어져 있다. 또 다른 바람직한 양태에서, CD37-특이적 결합 분자는 서열번호 253에 기재된 아미노산 서열로 이루어져 있다.
특정한 양태에서, CD37-특이적 결합 분자는 CD37-특이적 PIMS 폴리펩타이드이다. 예를 들면, CD37-특이적 PIMS 폴리펩타이드는 이의 아미노 말단으로부터 카복시 말단 방향으로 항체로부터 유래하는 불변 서브-영역(예: IgG, IgA 또는 IgD의 CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함하는 영역, 또는 IgM 또는 IgE의 CH3 도메인 및 CH4 도메인을 포함하는 영역), 링커 펩타이드 및 CD37-특이적 결합 도메인(사람화 CD37-특이적 결합 도메인 포함)을 포함한다. 특정한 양태에서, CD37-특이적 PIMS 폴리펩타이드는 제2 링커 펩타이드를 추가로 포함할 수 있고, 이는 불변 서브-영역과 CD37-특이적 결합 도메인 사이의 링커 펩타이드와 동일하거나 동일하지 않을 수 있다. CD37-특이적 결합 도메인, 링커 폴리펩타이드, 면역글로불린 CH2 폴리펩타이드, 면역글로불린 CH3 폴리펩타이드, 면역글로불린 CH4 폴리펩타이드는 본원에 기재된 바와 같다.
특정한 양태에서, CD37-특이적 결합 분자는 CD37-특이적 SCORPION 폴리펩타이드이다. 예를 들면, CD37-특이적 SCORPION 단백질은, 아미노 말단으로부터 카복시 말단으로 (a) 면역글로불린 또는 면역글로불린 유사 분자로부터 가변 도메인을 포함하는 제1 결합 도메인, (b) 제1 힌지 또는 링커 펩타이드, (c) 이펙터 기능을 제공하는 면역글로불린 불변 서브-영역, (d) 제2 힌지 또는 링커 펩타이드, 및 (e) 면역글로불린 또는 면역글로불린 유사 분자로부터의 가변 도메인을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하는, 이펙터 기능을 갖는 단일쇄 다가 결합 단백질일 수 있고, 여기서 제1 결합 도메인, 제2 결합 도메인 또는 제2 및 제2 결합 도메인 둘 다는 사람 CD37에 특이적으로 결합한다. CD37-특이적 결합 도메인, 힌지 또는 링커 폴리펩타이드 및 면역글로불린 불변 서브-영역은 본원에 기재된 바와 같다.
추가의 양태에서, 본 발명의 CD37-특이적 결합 분자의 면역글로불린 Fc 영역(예: CH2, CH3 및/또는 CH4 영역)은 면역글로불린 기준 서열과 비교하여 변화된 글리코실화 패턴을 가질 수 있다. 예를 들면, 다양한 임의의 유전자 기술을 사용하여 글리코실화 부위를 형성하는 하나 이상의 특정 아미노산 잔기, 예를 들면, CH2 도메인의 N297(EU 넘버링)를 변화시킬 수 있다[참조: Co et al. (1993) Mol. Immunol. 30:1361; Jacquemon et al. (2006) J. Thromb. Haemost. 4:1047; Schuster et al. (2005) Cancer Res. 65:7934; Warnock et al. (2005) Biotechnol. Bioeng. 92:831]. 또는, 본 발명의 융합 단백질을 생성하는 숙주 세포를 유전자조작하여 변화된 글리코실화 패턴을 생성할 수 있다. 당해 기술분야에 공지된 한 가지 방법은, 예를 들면, ADCC를 증가시키는 이등분 비-푸코실화된 변이체 형태로 변화된 글리코실화를 제공한다. 변이체는 올리고사카라이드-변형 효소를 함유하는 숙주 세포에서의 발현을 유도한다. 또는, BioWa/Kyowa Hakko의 Potelligent 기술이 본 발명에 따르는 글리코실화된 분자의 푸코즈 함량을 감소시키기 위해 고려된다. 공지된 한 가지 방법에서, GDP-푸코즈의 생성을 통해 면역글로불린 Fc 영역의 글리코실화 패턴을 변형시키는, 재조합 면역글로불린 생성을 위한 CHO 숙주 세포가 제공된다.
또는, 화학적 기술을 사용하여 본 발명의 융합 단백질의 글리코실화 패턴을 변화시킨다. 예를 들면, 다양한 글리코시다제 및/또는 만노시다제 억제제는 ADCC 활성을 증가시키고 Fc 수용체 결합을 증가시키고 글리코실화 패턴을 변화시키는 하나 이상의 바람직한 효과를 제공한다. 특정한 양태에서, 본 발명의 CD37-특이적 결합 분자를 발현시키는 세포는 상기 숙주 세포에 의해 생성된 면역당단백질 분자의 ADCC를 증가시키는 농도에서 탄수화물 변형제를 포함하는 배양 배지에서 증식되고, 여기서 탄수화물 변형제는 800μM 미만의 농도로 존재한다. 바람직한 양태에서, 이들 다중특이적 융합 단백질을 발현하는 세포는 카스타노스페르민 또는 키푸넨신, 보다 바람직하게는 카스타노스페르민을 100-800 μM, 예를 들면, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM 또는 800 μM의 농도로 포함하는 배양 배지에서 증식된다. 탄수화물 변형제, 예를 들면, 카스타노스페르민으로 글리코실화를 변화시키는 방법은 미국 공개특허공보 제2009/0041756호 또는 PCT 공개특허공보 제WO 2008/052030호에서 제공된다.
본 발명은 B 세포를 감소시키거나 이상 B 세포 활성과 관련된 질환 또는 질병을 치료하기 위해 본원에 기재되거나 당해 기술분야에 공지된 CD37-특이적 결합 분자와 병용하여 mTOR 또는 PI3K 억제제의 사용을 제공한다.
mTOR 억제제
배경으로서, 과증식성 질환(예: 암)은 이상 세포 시그날링에 기인할 수 있다. 예를 들면, 라파마이신의 포유동물 표적("mTOR")은 거대한 멀티도메인 세린/트레오닌 키나제이고, 이는 단백질 키나제의 PI3K 계열과 상동성을 갖는 촉매 도메인을 갖는다. mTOR(또한 FK506 결합 단백질 12-라파마이신 관련 단백질 1 또는 FRAP로서 공지됨)은 아폽토시스를 억제하고 영양 및 에너지 수준 및 산화환원 상태의 센서로서 기능하는 PI3K/AKT 경로 하류의 중요한 시그날링 중간체 분자이다[참조: Tokunaga et al. (2004) Biochem. Biophys. Res. Commun. 313:443; Grunwald et al. (2002) Cancer Res. 62:6141; Stolovich et al. (2002) Mol. Cell Biol. 22:8101]. mTOR은 세포 성장, 세포 증식, 세포 운동, 세포 생존, 단백질 합성 및 전사에 관여하는 것 같다[참조: Hay and Sonenberg (2004) Genes Dev. 18:1926; Beevers et al. (2006) Int. J. Cancer 119:757]. mTOR 경로의 이상조절은 다양항 사람 질환 과정, 특히 형질전환된 B 세포를 포함하는 다양한 형태의 암[참조: Beevers et al., 2006]에 대한 기여 인자로서 관련된다[참조: Wlodarski et al. (2005) Cancer Res. 65:7800; Leseux et al. (2006) Blood 108:4156]. mTOR 경로는 또한 교아종 다형태, 신장 세포 암종 및 다발성 골수종에 연관되어 있다.
mTOR은 세포에서 2가지 복합체, mTOR 복합체 1(mTORC1) 및 mTOR 복합체 2(mTORC2)로 존재한다[참조: Wullschleger et al. (2006) Cell 124:471]. mTORC1은 mTOR, mTOR의 조절 관련 단백질(Raptor), 포유동물 LST8/G-단백질 β 서브유닛 유사 단백질(mLST8/GβL) 및 PRAS40으로 구성되어 있다. 이러한 복합체는 영양/에너지/산화환원 센서로서 기능하고 단백질 합성을 조절함으로써 mTOR의 고전적 특성을 특징으로 한다.
mTORC1은 적어도 2개의 단백질: P70S6 키나제 1 및 4E-BP1, 진핵생물 개시 인자 4E(eIF4E) 결합 단백질 1의 활성을 조절한다. mTORC1은 세린 389 및 및 트레오닌 412에서 p70S6 키나제를 인산화시킨다. 이러한 인산화는 포스포세린 389 잔기에 특이적인 항체를 사용하여 성장 인자 처리된 세포의 전체 세포 추출물에서 검출할 수 있다. mTORC1은 4E-BP1의 적어도 4개의 잔기를 인산화시키는 것으로 나타났다.
mTORC2는 mTOR, mTOR의 라파마이신-비민감성 짝(Rictor), GβL 및 포유동물 스트레스 활성화 단백질 키나제 상호작용 단백질(mSIN1)으로 구성되어 있다. mTORC2는 F-액틴 스트레스 섬유, 팍실린, RhoA, Rac, Cdc42 및 단백질 키나제 Cα(PKCα)의 자극을 통해 세포골격의 중요한 조절인자로서 기능하는 것으로 밝혀졌다. 이는 세린 잔기 473에서 세린/트레오닌 단백질 키나제 AKT/PKB를 인산화시킨다.
본원에 사용되는 용어 "mTOR 억제제"는 mTOR의 적어도 하나의 활성, 예를 들면, 이의 기질(예: p70S6 키나제 1, 4E-BP1, AKT/PKB 및 eEF2) 중의 적어도 하나에 대한 세린/트레오닌 단백질 키나제 활성을 억제하는 화합물 또는 리간드를 지칭한다. 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 라파마이신 또는 이의 유사체 또는 유도체가 mTOR 억제제인지의 여부를 용이하게 측정할 수 있다. 이러한 화합물 또는 리간드를 확인하는 구체적인 방법은, 예를 들면, 미국 공개특허공보 제2003/0008923호에 기재되어 있다.
특정한 양태에서, mTOR 억제제는 mTORC1의 적어도 하나의 활성을 억제한다. 추가의 양태에서, mTOR 억제제는 mTORC2의 적어도 하나의 활성을 억제한다. 여전히 추가의 양태에서, mTOR 억제제는 mTORC1의 적어도 하나의 활성과 mTORC2의 적어도 하나의 활성을 억제한다. 특정한 양태에서, mTOR 억제제는 G1으로부터 S까지 세포 사이클의 진행을 차단하여 p70s6 키나제의 세린 389 또는 트레오닌 412의 인산화를 억제함으로써 세포 복제를 억제하는 화합물 또는 리간드이다.
바람직한 mTOR 억제제, 라파마이신(USAN 일반명은 시롤리무스이다)은 미국 특허 제3,929,992호에 기재되어 있다. 특정한 양태에서, CD37-특이적 결합 분자를 포함하는 조성물은 mTOR 억제제, 예를 들면, 라파마이신(시롤리무스), 템시롤리무스, 데포롤리무스, 에베롤리무스, 타크롤리무스, 조타롤리무스, 쿠르쿠민, 파네실티오살리실산 등과 배합되거나 병용될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "라파마이신 유사체 또는 이의 유도체"는 미국 특허 제2003/0008923호에서 정의된 바와 같이 라파마이신 코어 구조를 갖는 화합물(라파마이신 코어 구조는 본원에서 참조로서 도입된다)을 포함하고, 이는 mTOR 억제 특성을 여전히 유지하면서 화학적으로 또는 생물학적으로 변형시킬 수 있다. 이러한 유도체는 라파마이신의 에스테르, 에테르, 옥심, 하이드라존 및 하이드록실아민 뿐만 아니라, 라파마이신 코어 구조 상의 관능기가, 예를 들면, 환원 또는 산화에 의해 변형된 화합물들을 포함한다. 이러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염도 또한 라파마이신 유도체인 것으로 간주된다.
라파마이신의 에스테르 및 에테르의 구체적인 예는 라파마이신 핵의 42번 및/또는 31번 위치에서 하이드록실 그룹의 에스테르 및 에테르, 및 27번 위치에서 하이드록실 그룹의 에스테르 및 에테르(27-케톤의 화학적 환원 후)이다. 옥심, 하이드라존 및 하이드록실아민의 구체적인 예는 42번 위치에서의 케톤(42-하이드록실 그룹의 산화 후) 및 라파마이신 핵의 27-케톤이다.
라파마이신의 42- 및/또는 31-에스테르 및 에테르의 예는 전체 내용이 본원에서 참조로서 인용되는 다음 특허문헌에 기재되어 있다: 라파마이신의 알킬 에스테르(미국 특허 4,316,885); 아미노알킬 에스테르(미국 특허 4,650,803); 플루오르화 에스테르 (미국 특허 5,100,883); 아미드 에스테르(미국 특허 5,118,677); 카바메이트 에스테르(미국 특허 5,118,678); 실릴 에테르(미국 특허 5,120,842); 아미노에스테르(미국 특허 5,130,307); 아세탈(미국 특허 551,413); 아미노디에스테르(미국 특허 5,162,333); 설포네이트 및 설페이트 에스테르(미국 특허 5,177,203); 에스테르(미국 특허 5,221,670); 알콕시에스테르(미국 특허 5,233,036); O-아릴, -알킬, -알케닐 및 -알키닐 에스테르(미국 특허 5,258,389); 카보네이트 에스테르(미국 특허 5,260,300); 아릴카보닐 및 알콕시카보닐 카바메이트(미국 특허 5,262,423); 카바메이트(미국 특허 5,302,584); 하이드록시에스테르(미국 특허 5,362,718); 장해 에스테르(미국 특허 5,385,908); 헤테로사이클릭 에스테르(미국 특허 5,385,909); gem-이치환된 에스테르(미국 특허 5,385,910); 아미노 알칸산 에스테르(미국 특허 5,389,639); 포스포릴카바메이트 에스테르(미국 특허 5,391,730); 카바메이트 에스테르(미국 특허 5,411,967); 카바메이트 에스테르(미국 특허 5,434,260); 아미노 카바메이트 에스테르(미국 특허 5,463,048); 카바메이트 에스테르(미국 특허 5,480,988); 카바메이트 에스테르(미국 특허 5,480,989); 카바메이트 에스테르(미국 특허 5,489,680); 장해된 N-옥사이드 에스테르(미국 특허 5,491,231); 비오틴 에스테르(미국 특허 5,504,091); O-알킬 에스테르(미국 특허 5,665,772); 및 PEG 에스테르(미국 특허 5,780,462).
라파마이신의 27-에스테르 및 에테르의 예는 전체가 본원에서 참조로서 인용되는 미국 특허 제5,256,790호에 개시되어 있다.
라파마이신의 옥심, 하이드라존 및 하이드록실아민의 예는 전체가 본원에서 참조로서 인용되는 미국 특허 제5,373,014호, 제5,378,836호, 제5,023,264호 및 제5,563,145호에 개시되어 있다. 이들 옥심, 하이드라존 및 하이드록실아민의 제조방법은 상기 수록된 특허에 개시되어 있다. 42-옥소라파마이신의 제조방법은 전체가 본원에서 참조로서 인용되는 미국 특허 제5,023,263호에 개시되어 있다.
"라파마이신 유사체 또는 이의 유도체"의 범위 내의 다른 화합물은, 예를 들면, 국제공개공보 제WO 98/02441호 및 당해 공보에서 인용된 문헌에서 "라파로그(rapalog)"로서 지칭된 화합물 및 화합물 부류, 및 국제공개공보 제WO 01/14387호 및 당해 공보에서 인용된 문헌에서 "에피라파로그(epirapalog)"로서 지칭된 화합물 및 화합물 부류를 포함한다.
"라파마이신 유도체"의 범위 내에 포함되는 또 다른 화합물은 에베롤리무스, 즉 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus)에 의해 생성된 매크로라이드 항생제로부터 유래하는 4-O-(2-하이드록시에틸)-라파마이신(Novartis)이다. 에베롤리무스는 세르티칸(CerticanR) RAD-001 및 SDZ-RAD로서 공지되어 있다. 또 다른 바람직한 mTOR 억제제는 조타롤리무스, 즉 증식억제제(Abbott Laboratories)이다. 조타롤리무스는 mTOR의 억제를 유발하는 세포증식억제 효과와 함께 평활근 세포 증식을 억제하는 것으로 생각된다. 또 다른 바람직한 mTOR 억제제는 타크롤리무스, 즉 토양 진균류 스트렙토마이세스 쓰쿠바엔시스(Streptomyces tsukubaensis)로부터 분리된 매크로라이드 락톤 면역억제제이다. 타크롤리무스는 또한 FK 506, FR 900506, 후지마이신, L　679934, 쓰쿠바에놀라이드, PROTOPICR 및 PROGRAFR로서 공지되어 있다. 다른 바람직한 mTOR 억제제는 AP-23675, AP-23573 및 AP-23841(Ariad Pharmaceuticals)을 포함한다.
바람직한 라파마이신 유도체는 에베롤리무스, CCI-779 (3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산과의 라파마이신 42-에스테르; 미국 특허 5,362,718); 7-에피-라파마이신; 7-티오메틸-라파마이신; 7-에피-트리메톡시페닐-라파마이신; 7-에피-티오메틸-라파마이신; 7-데메톡시-라파마이신; 32-데메톡시-라파마이신; 2-데스메틸-라파마이신; 및 42-O-(2-하이드록시)에틸-라파마이신(미국 특허 5,665,772)을 포함한다.
미국 특허 제US　2008/0214596호(Novartis)에서 제공된 화학식 A의 예시적인 mTOR 억제제 화합물은 본원에서 참조로서 인용된다. 화학식 A의 화합물은 또한, 예를 들면, 본원에서 참조로서 인용되는 PCT 공개공보 제WO　94/09010호, 제WO　95/16691호, 제WO　96/41807호, 제WO　99/15530호 및 미국 특허 제5,362,718호에 개시되어 있다. 이들 화합물은 이들 참조문헌에 기재된 공정을 사용하여 제조할 수 있다.
추가의 mTOR 억제제는 TORC1 및 TORC2 억제제를 포함한다. 예를 들면, OSI-027(OSI Pharmaceuticals)은 소형 분자 TORC1/TORC2 억제제인다. OSI-027은 TORC1 및 TORC2 시그날링 복합체 둘 다를 억제하여, 당해 경로를 통해 이상 세포 시그날링의 완전 절단의 가능성을 가능하게 한다. 또한, 토르키닙, ATP-경쟁 mTOR 키나제 도메인 억제제 및 mTORC1 및 mTORC2 둘 다의 억제제는 또한 본 발명에 따르는 CD37-특이적 결합 분자와 병용하여 사용될 수 있다. 예시적인 토르키닙은 PP242 및 PP30[참조: Feldman et al. (2009) PLoS Biology 7:371] 및 Torin1[참조: Thoreen et al . (2009) J Biol Chem 284:8023]을 포함한다.
PI3K 억제제
포스포이노시타이드 3-키나제(PI 3-키나제 또는 PI3K)는 포스파티딜이노시톨의 이노시톨 환(PtdIns 또는 PI)의 3번 위치 하이드록실 그룹을 인산화시킬 수 있는 관련 세포내 단일 전환 효소 부류이다. 이들 효소는 또한 포스파티딜이노시톨-3-키나제로서 공지되어 있다. 1차 구조, 조절 및 시험관내 지질 기질 특이성에 기초하여, 포스포이노시톨-3-키나제 부류는 3개의 상이한 부류로 분류될 수 있다: 부류 I, 부류 II 및 부류 III[참조: Leevers et al. (1999) Current Op. Cell Biol. 11:219].
부류 I PI3K는 포스파티딜이노시톨 3-포스페이트(PI(3)P), 포스파티딜이노시토르(3,4)-비스포스페이트(PI(3,4)P2) 및 포스파티딜이노시톨(3,4,5)-트리포스페이트(PI(3,4,5)P3의 생성에 관여할 수 있다. PI3K는 G-단백질 결합된 수용체 및 티로신 키나제 수용체에 의해 활성화된다. 부류 I PI3K는 조절 및 촉매 서브유닛으로 구성된 헤테로이량체 분자이고, 이들은 추가로 서열 유사성에 따라 IA 및 IB 부분으로 세분된다. 부류 IA PI3K는 p110α, β 또는 δ 촉매 서브유닛에 부착된 5개의 조절 p85α, p55α, p50α, p85β 또는 p55γ 서브유닛 중의 하나로 구성된다. 처음 2개의 p110 이소형(α 및 β)는 모든 세포에서 발현되지만, p110δ는 주로 백혈구에서 발현된다. p110δ는 적응성 면역계와 유사하게 진화함을 시사한다. 조절 p101 및 촉매 p110γ 서브유닛은 유형 IB PI3K를 포함한다.
PI3K는, 세포 성장, 증식, 분화, 운동, 생존 및 세포내 교환을 포함하는, 세포 기능의 다양한 그룹에 연결된다. 이들 기능 중의 대부분은 단백질 키나제 B(PKB, aka AKT)를 활성화시키는 부류 I PI3K의 능력과 관련된다. 부류 IA PI3K p110α는 다수의 암에서 돌연변이되고, 이들 돌연변이 대부분은 키나제를 보다 활성적으로 되게 한다. PI3K 시그날링을 길항시키는 PtdIns(3,4,5)P3 포스파타제 PTEN은 다수의 종양에서 부재한다. 따라서, PI3K 활성은 세포 형질전환 및 암의 발달에 기여한다. 보고서들은 p110α가 세포 생존에 중요한 역할을 담당할 수 있고, p110β가 세포 증식의 촉진에 보다 중요할 수 있음을 시사한다[참조: Benistant et al. (2000) Oncogene 19:5083]. p110δ 및 p110γ 이소형은 면역 반응의 상이한 양태를 조절한다[참조: Rommel et al . (2007) Nat. Rev. Immunol. 7:191; Ruckle et al . (2007) Nat. Rev. Drug Discov. 5:903]. 이소형 p100γ는 염증 및 알러지의 조절인자로서 중요한 역할을 하는 것으로 시사되었고[참조: Wymann et al. (2003) Biochem. Soc. Trans. 31:275], 이소형 p100δ는 완전 B- 및 T-세포 항원 수용체 시그날링에 중요한 것으로 시사되었다[참조: Okkenhaug et al. (2002) Science 297:1031]. PI3K는 또한 인슐린 시그날링 경로의 주요 성분이다.
부류 II PI3K는 3개의 촉매 이소형(C2α, C2β 및 C2γ)를 포함하지만, 부류 I 및 III과는 달리, 조절 단백질이 아니다. 부류 II PI3K는 PI로부터 PI(3)P 및 PI(3,4)P2의 생성을 촉매한다. C2α 및 C2β는 당해 신체 전체에서 발현되지만, C2γ의 발현은 간세포로 제한된다. 몇몇 증거는 부류 II PI3K가, 부류 I PI3K와는 달리, 수용체 티로신 키나제(RTK), 사이토킨 수용체 및 인테그린을 통해 외부 자극에 의해 활성화될 수 있음을 나타냈고, 이는 암, 상처 치유 및 인슐린 시그날링에서의 역할을 시사한다.
부류 III PI3K는 PI로부터 단지 PI(3)P만을 생성하지만, 이들이 촉매 (Vps34) 및 조절(p150) 서브유닛을 갖는 헤테로이량체로서 존재하기 때문에 구조에 있어서 부류 I과 보다 유사한다. 부류 III PI3K는 주로 단백질 및 소포의 교환, 식포 성숙 및 자식작용과 관련되는 것 같다[참조: Falasca et al . (2007) Biochem. Soc. Trans. 35:211].
PI3K(예: PtdIns3P, PtdIns(3,4)P2, PtdIns(3,5)P2 및 PtdIns(3,4,5)P3)에 의해 생성된 다양한 3-인산화 포스포이노시타이드는, PX 도메인, 플렉스트린 상동성 도메인(PH 도메인), FYVE 도메인 및 기타 포스포이노시톨 결합 도메인을 함유하는 시그날링 단백질의 관련 그룹이 직접 지질-단백질 상호작용을 통해 다수의 세포 막에 보충되는 메카니즘에서 기능한다[참조: Fruman et al. (1998) Annu. Rev. Biochem. 67:481; Hawkins et al . (2006) Biochem. Soc. Trans. 34:647]. 예를 들면, AKT는 AKT가 세포 막에 대해 전위되도록 PtdIns(3,4,5)P3 (또는 "PIP3") 분자의 형성을 필요로 하기 때문에 PI3-키나제 활성의 결과로서 활성화된다. PIP3에서, AKT는 이어서 포스포이노시타이드 의존성 단백질 키나제 1(PDPK1)으로 지칭되는 또 다른 키나제에 의해 인산화되고, 이에 의해 활성화된다. "PI3K/AKT" 시그날링 경로는 매우 다양한 세포 활성 - 가장 특히는 세포 증식 및 생존에 요구되는 것으로 밝혀졌다.
AKT 및 PDK1 이외에, 또 다른 관련 세린 트레오닌 키나제, SGK는 PI3-키나제 활성의 결과로서 생성된 PIP3 분자에서 결합된다. PI3K는 또한 장기간 강화(LTP)에서 관련되어 왔다. PI3K 경로는 또한 mTOR, GSK3β 및 PSD-95를 포함하는 다수의 기타 단백질 하류를 보충한다.
본원에 사용되는 용어 "PI3K 억제제"는 이의 기질 중의 적어도 하나에 대한 부류 I, II 또는 III의 적어도 하나의 활성을 억제하는 화합물을 지칭한다(예: 포스파티딜이노시톨 3-포스페이트(PI(3)P), 포스파티딜이노시토르(3,4)-비스포스페이트(PI(3,4)P2), 또는 포스파티딜이노시톨(3,4,5)-트리스포스페이트(PI(3,4,5)P3)을 생성하기 위한 포스파티딜이노시톨의 인산화). 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 워트만닌 또는 LY294002 등의 화합물이 PI3K 억제제인지의 여부를 용이하게 측정할 수 있다. 이러한 화합물 또는 리간드를 확인하는 구체적인 방법은, 예를 들면, 당해 방법이 본원에서 참조로서 인용되는, 문헌(참조: 미국 특허 5,858,753; 5,882,910; 및 5,985,589, 문헌[참조: Jackson et al . (2005) Nat. Med. 11:507, Pomel et al . (2006) J. Med. Chem. 49:3857; Palanki et al . (2007) J. Med. Chem. 50:4279])에 개시되어 있다.
특정한 양태에서, PI3K 억제제는 부류 I PI3K의 활성을 억제한다. 예를 들면, PI3K 억제제는 p110α, p110β, p110γ 또는 p110δ를 억제할 수 있다. 바람직한 양태에서, PI3K 억제제는 미처리 p110γ 또는 p110δ와 비교하여 p110γ 또는 p110δ의 활성을 차단하거나 감소시킨다. 특정한 양태에서, PI3K 억제제는 부류 II PI3K의 활성을 억제한다. 예를 들면, PI3K 억제제는 PI3K-C2α, PI3K-C2β 또는 PI3K-C2γ를 억제할 수 있다. 특정한 양태에서, PI3K 억제제는 부류 III PI3K, Vps34의 활성을 억제한다.
특정한 양태에서, PI3K 억제제는 특정한 PI3K 이소형에 선택적이거나 특이적이다. 억제제는, 다른 PI3K 이소형보다 특정한 PI3K 이소형을 보다 효과적으로 억제하는 경우, 특정한 PI3K 이소형에 대해 "선택적" 또는 "특이적"이다. 예를 들면, 특정한 PI3K 이소형에 특이적인 억제제는 특정 PI3K 이소형에 대한 IC50이 다른 PI3K 이소형에 대한 IC50의 많아야 약 1/10(예: 많아야 약 1/20, 1/30, 1/40, 1/50, 1/60, 1/80, 1/100, 1/200, 1/300, 1/400, 1/500, 1/600, 1/800 또는 1/1000)일 수 있다. 예를 들면, p110δ-특이적 억제제는 p110δ에 대한 IC50 값이 다른 PI3K 이소형(예: p110α, p110β 또는 p110γ)에 대한 IC50의 많아야 약 1/10일 수 있다.
바람직한 양태에서, PI3K 억제제는 p110α, p110β, p110γ 또는 P110δ에 대해 특이적이다. 특정한 양태에서, PI3K 억제제는 PI3K의 2종 이상의 부류 또는 아부류를 억제시킨다. 특정한 양태에서, PI3K 억제제는 또한 mTOR 억제제이다.
바람직한 PI3K 억제제는 LY294002 (2-모르폴린-4-일-8-페닐크로멘-4-온) 또는 워트만닌이다. LY294002 및 워트만닌 둘 다는 PI3K에 대한 광범위한 억제제이고, 또한 mTOR을 억제할 수 있다. CD37-특이적 결합 분자와의 병용 요법에서 유용한 PI3K 억제제는 워트만닌 유도체, 예를 들면, PX-866[참조: Ihle et al ., Mol Cancer Ther 3:763-72, 2004]을 포함한다.
본 발명에 유용한 예시적인 p110γ-특이적 억제제는 푸란-2-일메틸렌 티아졸리딘디온(AS-252424)[참조: Pomel et al., 2006, supra] 및 3,3'-(2,4-디아미노프테리딘-6,7-디일)디페놀[참조: Palanki et al ., supra]을 포함한다. 본 발명에 유용한 예시적인 p110δ-특이적 억제제는 IC486068 및 IC87114(ICOS Corp., 현재 Eli Lilly and Company) 및 CAL-101 및 CAL-263(Calistoga Pharmaceuticals)를 포함한다. CD37-특이적 결합 분자와 병용하여 사용될 수 있는 또 다른 PI3K 억제제는 CAL-120, p110δ 및 p110β 억제를 갖는 PI3K 억제제이다(Calistoga Pharmaceuticals). CD37-특이적 결합 분자와 병용하여 사용될 수 있는 또 다른 예시적 PI3K 억제제는 GDC-0941 비스메실레이트(2-(1H-인다졸-4-일)-6-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘, 비메실레이트 염), p110α 및 P110δ 선택적 억제제이다.
추가의 PI3K 억제제는 PCT 공개특허공보 제WO 2009/059030호에 개시된 피라졸 유도체, WO　2009/068482에 개시된 아미노 트리아졸 유도체, WO 2009/040552에 개시된 이미다조티아디아졸 화합물, WO 2009/064802에 개시된 p110δ에 특이적인 융합된 피리미딘-4-온 화합물, WO 2009/066084에 개시된 p110α를 억제하는 모르폴리노-피리미딘 화합물, WO　2009/042607에 개시된 4-피리미딘-4-일-모르폴린 유도체, WO　2009/036082에 개시된 4-모르폴린-4-일-티에노피리미딘 화합물, WO 2009/055418에 개시된 피리도설폰아미드 유도체, WO 2009039140에 개시된 p110α 및/또는 p110γ를 억제하는 피리도피리미딘 유도체, WO 2009046448에 개시된 p110α를 억제하는 헤테로사이클릭 유도체, WO 2008/152394 및 WO 2008/152390에 개시된 p110δ에 특이적인 푸라노피리미딘 및 졸로피리미딘, WO 2008/152387에 개시된 p110δ에 특이적인 퀴나졸린 화합물, WO 2009/045175에 개시된 피리미딘-치환된 푸린 유도체, WO 2009/052145에 개시된 티에노피리미딘 및 피라졸로피리미딘 화합물, WO 2009/070524에 개시된 이미다졸로피리미딘, 피롤로피리미딘 및 피라졸로피리미딘 유사체, WO 2008/138834에 개시된 치환된 이미다조피리다진, WO 2009/053715에 개시된 p110δ에 선택적인 티에노피리미디엔 유도체, WO 2009/053716에 개시된 p110δ에 선택적인 푸린 유도체, WO 2009/045174에 개시된 2-(모르폴린-4-일)-치환된 푸린 유도체, 미국 특허 제6,518,277호 및 제6,800,620호 및 미국 공개특허공보 제2005/0261317호에 개시된 PI3Kδ(p110δ) 억제제, 및 BGT226, XL765 및 BEZ235(Novartis)를 포함한다.
병용물 및 약제학적 조성물
본 발명은 CD37-특이적 결합 분자를 mTOR 억제제, PI3K 억제제 또는 이의 임의의 조합과 함께 포함하는 병용물 및 약제학적 조성물을 제공한다.
특정한 양태에서, 본 발명은 CD37-특이적 결합 분자 및 mTOR 억제제를 제공한다. CD37-특이적 결합 분자는 CD37-특이적 항체, scFv, Fab, SMIP, PIMS 및 SCORPION 폴리펩타이드를 포함하여 본원에 제공되거나 당해 기술분야에 공지된 임의의 것일 수 있다. mTOR 억제제는 당해 기술분야에 공지되거나 본원에서 제공된 임의의 것일 수 있다. 예를 들면, 특정한 양태에서, 본 발명의 배합물 또는 조성물은 CD37-특이적 항체 또는 SMIP 단백질과, 시롤리무스, 템시롤리무스, 데포롤리무스, 에베롤리무스, 타크롤리무스, 조타롤리무스, 쿠르쿠민 또는 파네실티오살리실산으로부터 선택된 mTOR 억제제를 포함한다. 다른 바람직한 양태에서, 당해 조성물은, 경쇄 또는 중쇄가 각각 서열번호 307 및 308, 또는 각각 서열번호 309 및 310을 포함하는 CD37-특이적 항체, 또는 서열번호 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 52, 60, 80, 82, 84, 86, 88 또는 253을 포함하는 CD37-특이적 SMIP 폴리펩타이드를 포함한다.
특정한 바람직한 양태에서, 본 발명의 배합물 및 조성물은 (1) 경쇄 및 중쇄가 각각 서열번호 307 및 308을 포함하는 CD37-특이적 항체 및 시롤리무스, (2) 경쇄 및 중쇄가 각각 서열번호 307 및 308을 포함하는 CD37-특이적 항체 및 템시롤리무스, (3) 경쇄 및 중쇄가 각각 서열번호 307 및 308을 포함하는 CD37-특이적 항체 및 에베롤리무스, (4) 경쇄 및 중쇄가 각각 서열번호 307 및 308을 포함하는 CD37-특이적 항체 및 데포롤리무스, (5) 경쇄 및 중쇄가 서열번호 307 및 308을 포함하는 CD37-특이적 항체 및 PP242, 또는 (6) 경쇄 및 중쇄가 각각 서열번호 307 및 308을 포함하는 CD37-특이적 항체 및 PP30을 포함한다. 특정한 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 배합물 또는 조성물은 (1) 경쇄 및 중쇄가 각각 서열번호 309 및 310을 포함하는 CD37-특이적 항체 및 시롤리무스, (2) 경쇄 및 중쇄가 각각 서열번호 309 및 310을 포함하는 CD37-특이적 항체 및 템시롤리무스, (3) 경쇄 및 중쇄가 각각 서열번호 309 및 310을 포함하는 CD37-특이적 항체 및 에베롤리무스, (4) 경쇄 및 중쇄가 각각 서열번호 309 및 310을 포함하는 CD37-특이적 항체 및 데포롤리무스, (5) 경쇄 및 중쇄가 각각 서열번호 309 및 310을 포함하는 CD37-특이적 항체 및 PP242, 또는 (6) 경쇄 및 중쇄가 각각 서열번호 309 및 310을 포함하는 CD37-특이적 항체 및 PP30을 포함한다. 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 배합물 및 조성물은 (1) 서열번호 253을 포함하는 CD37-특이적 SMIP 폴리펩타이드 및 시롤리무스, (2) 서열번호 253을 포함하는 CD37-특이적 SMIP 폴리펩타이드 및 템시롤리무스, (3) 서열번호 253을 포함하는 CD37-특이적 SMIP 폴리펩타이드 및 에베롤리무스, (4) 서열번호 253을 포함하는 CD37-특이적 SMIP 폴리펩타이드 및 데포롤리무스, (5) 서열번호 253을 포함하는 CD37-특이적 SMIP 폴리펩타이드 및 PP242 또는 (6) 서열번호 253을 포함하는 CD37-특이적 SMIP 폴리펩타이드 및 PP30을 포함한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 CD37-특이적 결합 분자와 PI3K 억제제를 포함한다. CD37-특이적 결합 분자는 CD37-특이적 항체, scFv, Fab, SMIP, PIMS 및 SCORPION 폴리펩타이드를 포함하는 본원에서 제공된 임의의 것일 수 있다. PI3K 억제제는 당해 기술분야에 공지되거나 본원에서 제공된 임의의 것일 수 있다. 예를 들면, 특정한 양태에서, 본 발명의 배합물 또는 조성물은 CD37-특이적 항체 또는 SMIP 단백질과, LY294002, 워트만닌, p110γ-특이적 억제제 및 p110δ-특이적 억제제로부터 선택된 PI3K 억제제를 포함한다. 이들 양태 중의 몇몇에 있어서, 조성물은 경쇄 및 중쇄가 각각 서열번호 307 및 308 또는 각각 서열번호 309 및 310을 포함하는 CD37-특이적 항체, 또는 서열번호 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 52, 60, 80, 82, 84, 86, 88 또는 253을 포함하는 CD37-특이적 SMIP 폴리펩타이드를 포함한다.
특정한 양태에서, 본 발명은 (1) 경쇄 및 중쇄가 각각 서열번호 307 및 308을 포함하는 CD37-특이적 항체 및 LY294002, (2) 경쇄 및 중쇄가 각각 서열번호 307 및 308을 포함하는 CD37-특이적 항체 및 p110γ-특이적 억제제 또는 (3) 경쇄 및 중쇄가 각각 서열번호 307 및 308을 포함하는 CD37-특이적 항체 및 p110δ-특이적 억제제를 포함한다. 특정한 다른 양태에서, 본 발명의 조성물은 (1) 경쇄 및 중쇄가 각각 서열번호 309 및 310을 포함하는 CD37-특이적 항체 및 LY294002, (2) 경쇄 및 중쇄가 각각 서열번호 309 및 310을 포함하는 CD37-특이적 항체 및 p110γ-특이적 억제제 또는 (3) 경쇄 및 중쇄가 각각 서열번호 309 및 310을 포함하는 CD37-특이적 항체 및 p110δ-특이적 억제제를 포함한다. 특정한 추가의 양태에서, 본 발명의 조성물은 서열번호 253을 포함하는 CD37-특이적 SMIP 폴리펩타이드 및 LY294002, 또는 서열번호 253 및 p110γ-특이적 억제제 또는 서열번호 253 및 p110δ-특이적 억제제를 포함한다.
특정한 양태에서, CD37-특이적 결합 분자 및 mTOR 또는 PI3K 억제제는 용액 또는 현탁액에서 함께 제형화된다. 이러한 제형에서, CD37-특이적 결합 분자 대 mTOR 또는 PI3K 억제제의 몰 비는 1:1000 내지 1000:1, 예를 들면, 1:1000 내지 1:500, 1:500 내지 1:100, 1:100 내지 1:10, 1:10 내지 1:1, 1:5 내지 5:1, 1:1 내지 10:1, 10:1 내지 1:10, 10:1 내지 100:1, 100:1 내지 500:1, 또는 500:1 내지 1000:1의 범위일 수 있다.
약제학적 조성물은 바람직하게는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 용어 "약제학적으로 또는 약리학적으로 허용되는"은 하기된 바와 같이 당업자에게 널리 공지된 경로를 사용하여 투여되는 경우 알레르기 또는 기타 부작용을 유발하지 않는 분자 전반 및 조성물을 언급한다. "약제학적으로 허용되는 담체"는 임의의 모든 임상적으로 유용한 용매, 분산 매질, 피복물, 항세균 및 항진균성 제제, 등장성 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 추가로, 화합물은 물 또는 통상의 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있다. 당해 용매화물이 또한 고려된다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 적합한 약제학적으로 허용되는 담체는 물, 약제학적으로 허용되는 유기 용매, 콜라겐, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 카복시비닐 중합체, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 폴리아크릴 나트륨, 나트륨 알기네이트, 수용성 덱스트란, 카복시메틸 전분 나트륨, 펙틴, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 크산탄 검, 아라비아 검, 카제인, 젤라틴, 한천, 디글리세린, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 바셀린, 파라핀, 스테아릴 알콜, 스테아르산, 사람 혈청 알부민(HSA), 만니톨, 소르비톨, 락토스 및 약제학적으로 허용되는 계면활성제 등을 포함한다. 사용되는 담체는, 이로써 한정되는 것은 것은 아니지만, 본 발명의 투여 형태에 따라, 상기된 것 또는 적절하게 이의 배합물로부터 선택된다.
약제학적 조성물의 제형은 선택된 투여 경로에 따라 다양하다(예: 용액, 에멀젼, 정제). 용액 또는 에멀젼의 경우, 적합한 담체는, 예를 들면, 식염수 및 완충 매질을 포함하는, 수성 또는 알콜/수성 용액, 에멀젼 또는 현탁액을 포함한다. 비경구 비히클은 염화나트륨 용액, 링커 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 락테이트화된 링커 또는 비휘발성 오일을 포함할 수 있다. 정맥내 비히클은 다양한 부가제, 보존제 또는 유체, 영양물 또는 전해질 보충제를 포함할 수 있다.
다양한 수성 담체, 예를 들면, 물, 완충수, 0.4% 식염수, 0.3% 글라이신, 또는 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조를 위해 적합한 부형제와 혼합된 활성 화합물(예: CD37-특이적 결합 분자 및 mTOR 또는 PI3K 억제제)을 함유할 수 있다. 당해 부형제는 현탁제, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검이고; 분산제 또는 습윤화제는 천연 포스파티드, 예를 들면, 레시틴, 또는 지방산과 알킬렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 장쇄 지방족 알콜과 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들면, 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 지방산 및 헥시톨 유래의 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 지방산 및 헥시톨 무수물 유래의 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들면, 에틸 또는 n-프로필, p-하이드록시벤조에이트를 함유할 수 있다.
결합 분자, 억제제 또는 병용 조성물은 저장을 위해 동결건조될 수 있고 사용 전에 적합한 담체 중에서 재구성된다. 당해 기술은 통상적인 면역글로불린과 함께 효과적인 것으로 나타났다. 임의의 적합한 동결건조 및 재구성 기술이 사용될 수 있다. 동결건조 및 재구성이 다양한 정도의 항체 활성 손실을 유도할 수 있고 사용 수준이 보충하기 위해 조정될 수 있음은 당업자가 인지할 것이다.
물을 첨가하여 수성 현탁액을 제조하기 위해 적합한 분산성 산제 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합된 활성 화합물을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 이미 상기 언급된 것들에 의해 예시된다.
특정한 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 경구 투여에 적합한 형태, 예를 들면, 환제, 캡슐제, 액제 또는 현탁제 형태로 존재할 수 있다. 이러한 제형은 경구 제형을 제조하기 위해 당해 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조할 수 있고, 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제를 포함하는 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제 형태의 경우, 조성물은 정제 부형제, 예를 들면, 충전제 또는 희석제(예: 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토즈, 인산칼슘 또는 인산나트륨), 붕해제(옥수수 전분 또는 알긴산), 결합제(예: 젤라틴 또는 아카시아), 활주제, 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석), 접착방지제, 향미제 또는 착색제를 포함할 수 있다.
당해 제형중에 CD37-특이적 결합 분자 또는 mTOR 또는 PI3K 억제제의 농도는 다양할 수 있고, 예를 들면, 약 0.5% 미만, 통상적으로 약 1% 또는 그 이상 내지 15중량% 또는 20중량%이고, 선택된 특정 투여 방식에 따라 주로 유체 용적, 점도 등을 기준으로 선택된다. 비경구 주사를 위한 전형적인 약제학적 조성물은 1ml의 멸균 완충수 및 50mg의 항체를 함유하도록 구성될 수 있다. 정맥내 주입을 위해 전형적인 조성물은 250ml의 멸균 링거액 및 150mg의 항체를 함유하도록 구성될 수 있다. 비경구 투여가능한 조성물을 제조하기 위한 실제 방법은 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게 공지되어 있거나 자명하고, 예를 들면, 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1980)]에 보다 상세하게 기재되어 있다.
당해 약제학적 조성물은 멸균 주사가능한 수성, 유성 현탁액, 분산액 또는 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말 형태일 수 있다. 당해 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한, 예를 들면, 1,3-부탄 디올 중의 용액으로서 비독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 당해 담체는, 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 적합한 이의 혼합물, 식물성 오일, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액을 포함하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 또한, 멸균, 비휘발성 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 당해 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 블랜드 비휘발성 오일이 사용될 수 있다. 추가로, 지방산, 예를 들면, 올레산은 주사가능한 제제에 사용된다.
모든 경우에, 당해 형태는 멸균되어야만 하고 쉽게 주사가능할 수 있는 정도로 유동성이 있어야 한다. 적당한 유동성은, 예를 들면, 레시틴과 같은 피복물을 사용하고 분산제의 경우 요구되는 입자 크기를 유지시키고 계면활성제의 사용에 해 유지될 수 있다. 이것은 제조 및 저장 조건하에서 안정해야만 하고, 미생물, 예를 들면, 세균 및 진균류의 오염 작용으로부터 보존되어야만 한다. 미생물 작용은 다양한 항세균제 또는 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 또는 티메로살 등에 의해 차단될 수 있다. 대부분의 경우에, 등장성 제제, 예를 들면, 당 또는 염화나트륨을 함유하는 것이 바람직할 수 있다. 주사가능한 조성물의 연장된 흡수는 흡수 지연제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 조성물에 사용함에 의해 수행될 수 있다.
투여에 유용한 조성물은 섭취 또는 흡수 증진제와 제형화하여 이들의 효능을 증가시킬 수 있다. 당해 증진제는, 예를 들면, 살리실레이트, 글리코콜레이트/리놀레에이트, 글리콜레이트, 아프로티닌, 바시트라신, SDS 및 카프레이트 등을 포함한다[참조: Fix (J. Pharm. Sci., 85:1282-1285, 1996) 및 Oliyai and Stella (Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 32:521-544, 1993)].
또한, 본원에 사용하기 위해 고려된 조성물의 친수성 및 소수성의 성질은 양호하게 조화되어 시험관내 및 특히 생체내 용도 둘다를 위한 이들의 유용성을 증진시키는 반면, 당해 조화가 부재인 기타 조성물은 실질적으로 유용성이 적다. 구체적으로, 본 발명에 사용하기 위해 고려된 조성물은 체내 흡수 및 생물유용성을 허용하는 수성 매질에서 적당한 용해도를 갖고 또한 화합물이 세포막을 횡단하여 추정 작용 부위로 도달하도록 하는, 지질내 용해도를 갖는다. 따라서, 고려된 항체 조성물은 이들이 표적 항원 활성 부위로 전달될 수 있는 경우 최대로 효과적이다.
정맥내 주입에 적합한 CD37-특이적 결합 분자의 예시적 조성물은 CD37-특이적 항체(예: 경쇄 및 중쇄가 각각 서열번호 307 및 308, 또는 각각 서열번호 309 및 310을 포함하는 항체)를 약 0.5 내지 약 25mg/ml, 예를 들면, 약 0.5 내지 약 2.5, 약 2.5 내지 약 10 및 약 10 내지 약 25mg/ml의 농도 범위로 포함한다.
피하 투여에 적합한 CD37-특이적 결합 분자의 예시적 조성물은 CD37-특이적 항체(예: 경쇄 및 중쇄가 각각 서열번호 307 및 308 또는 각각 서열번호 309 및 310을 포함하는 항체)를 약 25 내지 약 250mg/ml, 예를 들면, 약 25 내지 약 100, 및 약 100 내지 약 250mg/ml의 농도 범위로 포함한다.
정맥내 주입에 적합한 CD37-특이적 결합 분자의 예시적 조성물은 CD37-특이적 SMIP 폴리펩타이드(예: 서열번호 253을 포함하는 SMIP 폴리펩타이드)를 약 0.5 내지 약 25mg/ml, 예를 들면, 약 0.5 내지 약 2.5, 약 2.5 내지 약 10, 및 약 10 내지 약 25mg/ml의 농도 범위로 포함한다.
피하 투여에 적합한 CD37-특이적 결합 분자의 예시적 조성물은 CD37-특이적 SMIP 폴리펩타이드(예: 서열번호 253을 포함하는 SMIP 폴리펩타이드)를 약 25 내지 약 250mg/ml, 예를 들면, 약 25 내지 약 100 및 약 100 내지 약 250mg/ml의 농도 범위로 포함한다.
mTOR 억제제의 예시적 조성물은 경구 투여에 적합한 라파마이신을 0.1 내지 5mg/ml(예: 1mg/ml)의 농도 범위로 포함하는 용액이다. mTOR 억제제의 또 다른 예시적 조성물은 경구 투여에 적합한 라파마이신을 0.1 내지 5mg(예: 0.1 내지 0.5mg, 0.5 내지 1mg, 1 내지 2mg, 2 내지 3mg, 또는 3 내지 5mg; 또는 0.25, 0.5, 1 또는 2mg) 포함하는 정제이다. mTOR 억제제의 또 다른 예시적 조성물은 라파마이신을 약 0.1 내지 약 10mg/ml(예: 0.1 내지 0.5mg/ml, 0.5 내지 1mg/ml, 1 내지 5mg/ml, 또는 5 내지 10mg/ml; 또는 약 0.5, 1 또는 2mg/ml)의 농도 범위로 포함하는 용액이다. mTOR 억제제의 또 다른 예시적 조성물은 템시롤리무스를 1 내지 50mg/ml(예: 1 내지 5mg/ml, 5 내지 10mg/ml, 10 내지 20mg/ml, 20 내지 30mg/ml, 또는 30 내지 50mg/ml; 또는 5, 10 또는 25mg/ml)의 농도 범위로 포함하는 용액이다. 이러한 조성물은 정맥내 주입을 통해 투여 전에 추가로 희석시킬 수 있다. mTOR 억제제의 또 다른 예시적 조성물은 경구 투여에 적합한 에베롤리무스를 1 내지 25mg(예: 1 내지 2.5mg, 2.5 내지 5mg, 5 내지 10mg, 또는 10 내지 25mg, 또는 1, 2.5, 5, 10, 15, 20, 또는 25mg) 포함하는 정제이다. PI3K 억제제의 다른 예시적 조성물은 CAL-101, CAL-120 및 CAL-263의 경구 제형이다. 이러한 경구 제형은 약 50mg 내지 약 500mg, 예를 들면, 약 50mg 내지 약 100mg, 약 100mg 내지 약 200mg, 약 200mg 내지 약 300mg, 약 300mg 내지 약 400mg, 및 약 400mg 내지 약 500mg 포함할 수 있다.
치료 방법
본 발명은 이상 B-세포 활성과 관련된 질환 또는 장애(예: B-세포 암 및 자가면역 또는 염증 질환)를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 피검체에서 B-세포의 수를 감소시키거나 이상 B-세포 활성과 관련된 질환 또는 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 당해 방법은 피검체를 CD37-특이적 결합 분자 및 mTOR 억제제, CD37-특이적 결합 분자 및 PI3K 억제제 또는 이의 임의의 병용물로 치료함을 포함한다. CD37-특이적 결합 분자(예: 항-CD37 항체 또는 SMIP 단백질) 및 mTOR 또는 PI3K 억제제의 배합물은 상승적으로 작용하여 B-세포 수를 감소시키거나 이상 B-세포 활성과 관련된 질환 또는 질병을 치료할 수 있다.
상승적으로 작용하는 2개 이상의 화합물은 화합물의 병용 효과가 단독으로 투여되는 경우의 각각의 화합물의 개별 효과의 합보다 크도록 상호작용한다[참조: Berenbaum, Pharmacol. Rev. 41:93, 1989]. 예를 들면, CD37-특이적 SMIP 및 다른 제제 또는 화합물의 상호작용은 다양한 기계론적 및 경험적 모델에 의해 분석될 수 있다[참조: Ouzounov et al., Antivir. Res. 55:425, 2002]. 병용 제제간의 상호작용을 분석하기 위해 통상적으로 사용되는 방법은 이소볼(isobole)(이소-효과 곡선, 또한 이소볼로그램(isobologram)으로 지칭됨)의 작성을 사용하고, 여기서 제제(da, db)의 병용은 그래프상에 점으로 나타내고 이의 축은 개별 제제의 용량 축이다[참조: Ouzounov et al., supra; Tallarida, J. Pharmacol. Exp. Therap. 298:865, 2001].
당업계에 공지된 약물-약물 상호작용(길항작용, 부가작용, 상승작용)을 분석하기 위한 또 다른 방법은 평균 효과 원칙에 따른 병용 지수(CI)를 측정하여 단독 및 병용 투여되는 화합물의 IC50 값을 평가하는 것을 포함한다[참조: Chou. In Synergism and Antagonism Chemotherapy. Eds. Chou and Rideout. Academic Press, San Diego Calif., pages 61-102, 1991; CalcuSyn™ software]. 1 미만의 CI 값은 상승작용 활성을 나타내고, 1의 CI 값은 부가활성을 나타내고, 1 초과의 CI 값은 길항작용을 나타낸다.
또 다른 예시적 방법은 독립 효과 방법[참조: Pritchard and Shipman, Antiviral Res. 14:181, 1990; Pritchard and Shipman, Antiviral Therapy 1:9, 1996; MacSynergy™ II software, University of Michigan, Ann Arbor, Mich.]이다. MacSynergy™ II 소프트웨어는 계산된 부가적 표면을 관찰된 데이터와 비교하여 통계학적으로 예상된 것보다 높거나(상승작용) 예상된 것보다 적은(길항작용) 화합물 상호작용의 영역(용적 형태)을 나타내는 차등적 플롯을 작성함으로써 화합물 상호작용의 3차원(3D) 조사를 할 수 있게 해준다. 예를 들면, CD37 특이적 결합 분자 및 mTOR 또는 PI3K 억제제를 포함하는 조성물은 상승작용 피크의 용적에 의해 계산된 바와 같이 생성된 상승작용 용적이 바람직하게는 부가적 효과(즉, 함께 투여되는 각각의 제제 단독의 효과)보다 약 15%를 초과, 약 50% 초과하거나, 바람직하게는 부가적 효과보다 약 2배 내지 10배 초과이거나 바람직하게는 부가적 효과보다 약 3배 내지 5배 초과인 경우 상승작용 활성 또는 상승작용 효과를 갖는 것으로 간주된다.
추가의 양태에서, CD37-특이적 결합 분자 및 mTOR 또는 PI3K 억제제는 B-세포 악성종양 또는 B 세포 암의 치료에서 상승작용하도록 투여될 수 있다. B-세포 악성종양 또는 B 세포 암은 B-세포 림프종[예를 들면, 다양한 형태의 호지킨 질환, 비-호지킨 림프종(NHL) 또는 중추 신경계 림프종], 소형 림프구성 림프종, 백혈병[예를 들면, 전림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 모발 세포 백혈병 및 만성 근육모세포 백혈병] 및 골수종(예를 들면, 다발성 골수종)을 포함한다. 추가의 B 세포 암은 소형 림프구성 림프종, B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포 림프종(발덴스트룀 마크로글로불린혈증 포함), 변연부 림프종(비장성 변연부 림프종 및 림프절 변연부 B-세포 림프종 포함), 형질세포 골수종/형질세포종, 단발성 골 형질세포종, 골수 외 골수종, 림프절 변연부 림프종, 점막 관련 림프조직(MALT)의 변연부 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 맨틀 세포 림프종(MCL), 미만성 거대 B-세포 림프종, 형질전환 거대 B-세포 림프종, 종격[흉선] 거대 B-세포 림프종, 혈관내 거대 B-세포 림프종, 원발성 삼출성 림프종, 버키트 림프종/백혈병(Burkitt lymphoma/leukemia), 불특정 악성 잠재물의 B 세포 증식, 육아종성 림프종증, 및 이식후 림프증식성 장애를 포함한다.
특정한 양태에서, 본 발명의 화합물, 조성물 또는 병용물을 사용하여 치료할 수 있는 B 세포 악성종양은 버키트 림프종이다. 버키트 림프종(또는 "버키트 B 세포 악성종양", 또는 "버키트 종양", 또는 "악성 림프종, 버키트 유형")은 림프계(특히, B 림프구)의 암이다. 이것은 3개의 주요 임상적 변이형으로 나눌 수 있다: 풍토성, 산발성 및 면역결핍 관련 변이형.
본 발명의 화합물, 조성물 또는 병용물로 치료될 수 있는 비-버키트 B 세포 악성종양은 B 세포 만성 림프구 백혈병(CLL)/소형 림프구 림프종, B-세포 전림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 림프구성형질구성 림프종(발덴스트룀의 거대글로불린혈증을 포함하지만 이에 제한되지 않음), 변연부 림프종(비장 변연부 B 세포 림프종, 림프절 변연부 림프종 및 점막 관련 림프 조직(MALT) 유형의 림프절외 변연부 B 세포 골수종을 포함하지만 이에 제한되지 않음), 모발 세포 백혈병, 형질세포 골수종/형질세포종, 여포성 림프종, 맨틀 세포 림프종(MCL), 미만성 거대 세포 B-세포 림프종, 형질전환 거대 B 세포 림프종, 종격동 거대 B-세포 림프종, 혈관내 거대 B-세포 림프종, 원발성 삼출성 림프종, 및 비-호지킨 림프종 (NHL)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명의 조성물 및 병용 치료제는 자가항체 생산을 특징으로 하는 질환(예: 자가면역 질환)의 치료에 유용하다. 자가면역 질환은 관절염, 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 골관절염, 다발성연골염, 건선성 관절염, 건선, 피부염, 다발성근염/피부근염, 봉입체근염, 염증성 근염, 독성 표피 괴사융해증, 전신 경화증(systemic scleroderma and sclerosis), CREST 증후군, 염증 장 질환, 크론 질환, 궤양성 장염, 호흡 곤란 증후군, 뇌막염, 뇌염, 포도막염, 장염, 사구체신염, 알레르기성 병태, 습진, 천식, T 세포 침윤 및 만성 염증 반응 관련 병태, 아테롬성경화증, 자가면역 심근염, 백혈구 부착 결핍, 전신성 홍반 낭창(SLE), 아급성 경피 홍반 낭창, 낭창, 소아 발병 당뇨, 다발성 경화증, 알레르기성 뇌척수염, 시신경척수염, 류마티스 열, 시덴함 무도병(Sydenham's chorea), 사이토킨 및 T 림프구에 의해 매개된 급성 및 지연 과민성과 관련된 면역 반응, 결핵, 유육종증, 베게너 육아종증 및 척 슈트라우스 질환을 포함한 육아종증, 과립 세포 감소증, 맥관염(과민성 맥관염/혈관염, ANCA 및 류마티스 혈관염을 포함), 재생불량성 빈혈, 다이아몬드 블랙판 빈혈(Diamond Blackfan anemia), 자가면역 용혈성 빈혈(AIHA)을 포함하는 면역 용혈성 빈혈, 악성빈혈, 순적혈구무형성(PRCA), 인자 VIII 결핍, 혈우병 A, 자가면역 호중구감소증, 범혈구감소증, 백혈구감소증, 백혈구 누출 관련 질환, 중추 신경계(CNS) 염증 장애, 다발성 기관 손상 증후군, 중증 근무력증, 항원-항체 복합체 매개 질환, 항-사구체 기저막 질환, 항-인지질 항체 증후군, 알레르기성 신경염, 베체트 질환, 캐슬맨 증후군, 굿파스쳐 증후군(Goodpasture's syndrome), 람버트-이튼(Lambert-Eaton) 근무력 증후군, 레이노드 증후군, 쇼그렌 증후군, 스티븐-존슨 증후군, 고형 기관 이식 거부, 이식 대 숙주 질환(GVHD), 수포유천포창, 수포창, 자가면역 다발성 내분비 장애, 혈청 반응 음성 척추관절병증, 라이터 질환, 강직인간 증후군, 거대 세포 동맥염, 면역 복합 신염, IgA 신증, IgM 다발 신경병증 또는 IgM 매개 신경병증, 특발성 혈소판 감소성 자반증(ITP), 혈전 저혈소판혈증 자색반 증후군(TTP), 헤노흐-쇤라인(Henoch-Schonlein) 자반증, 자가면역 혈소판감소증, 자가면역 고환염 및 부고환염을 포함하는 고환 및 난소의 자가면역 질환, 원발성 갑상선기능저하증; 자가면역 갑상선염, 만성 갑상선염(하시모노 갑상선염) 및 아급성 갑상선염을 포함하는 자가면역 내분비 질환, 특발성 갑상선 기능 저하증, 애디슨 질환, 그레이브 질환(Grave's disease), 자가면역 다선 증후군(또는 다선 내분비병증 증후군), I형 당뇨병(또한 인슐린 의존성 진성 당뇨병(IDDM)으로 지칭됨) 및 쉬한 증후군(Sheehan's syndrome); 자가면역 간염, 림프 사이질 폐렴 (HIV), 기관지염 폐색증 (비-이식체) 대 NSIP, 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre' Syndrome), 거대 혈관염(류마티스성 다발성 근육통 및 거대 세포(다카야스) 동맥염을 포함), 중간 혈관염 (가와사키 질환 및 결절성 다발 동맥염을 포함), 결절성 다발 동맥염(PAN) 강직성 척추염, 버거 질환 (IgA 신증), 급속 진행성 사구체신염, 원발성 담도 경화증, 비열대성 스프루우(Celiac sprue) (글루텐 과민성장질환), 한랭글로불린혈증, 간염과 관련된 한랭글로불린혈증, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 근위축성측색 경화증(ALS), 관상 동맥 질환, 가족성 지중해열, 현미경적 다발성 혈관염, 코간 증후군(Cogan's syndrome), 휘스코트-알드리치 증후군(Whiskott-Aldrich syndrome) 및 폐쇄혈전혈관염, 자가면역 갑상선 질환(예를 들면, 그레이브 질환 및 하시모토 갑상선염), 쇼그렌 증후군, 및 특발성 염증 근병증(IIM) (피부근염(DM) 및 다발성 근염(PM)을 포함함)을 포함한다.
본 발명의 조성물 또는 병용 치료제는 바람직하게는 B-세포 림프종 또는 백혈병, 예를 들면, B-세포 비-호지킨 림프종(NHL)(버키트 림프종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소형 림프구성 림프종(SLL), 미만성 거대 B-세포 림프종, 여포 림프종, 면역모세포성 거대 세포 림프종, 전구체 B-림프구성 림프종 및 맨틀 세포 림프종을 포함함), 모발 세포 백혈병, B-세포 전-림프구 백혈병, CD37+ 수지상 세포 림프종, 림프형질세포 림프종, 비장성 변연부 림프종, 점막 관련 림프 조직(MALT)의 림프절외 변연부 B-세포 림프종, 림프절 변연부 B-세포 림프종, 종격(흉선) 거대 B-세포 림프종, 혈관내 거대 B-세포 림프종 및 원발성 삼출성 림프종의 치료에 사용될 수 있다.
추가로, 본 발명의 조성물 또는 병용 치료제는 바람직하게는 자가항체 생성을 특징으로 하는 질환, 예를 들면, 특발성 염증성 근육병증, 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 중증 근무력증, 그레이브스병, I형 진성 당뇨병, 항사구체 기저막 질환, 급속 진행성 사구체신염, 버거병(Berger's disease)(IgA 신병증), 전신 홍반성 낭창(SLE), 크론병, 궤양성 결장염, 특발성 혈소판감소성 자반증(ITP), 항-인지질 항체 증후군, 시신경 척수염, 다발성 경화증, 자가면역 질환, 피부근염, 다발성근염 또는 발덴스트룀 마크로글로불린혈증의 치료에 사용된다. 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 조성물 또는 병용 치료제는 B-세포 경로와 관련된 부적당한 T 세포 자극을 특징으로 하는 질환의 치료에 사용된다.
특정한 예에서, 유전자 손상은 특정한 암과 관련되거나 이를 유발할 수 있다. 예를 들면, 세포유전학 분석은 맨틀 세포 림프종(MCL)이 t(11;14)(q13;q32) 전좌와 밀접하게 관련됨을 나타냈다[참조: Rimokh et al., Genes Chromo. Cancer 2:223 (1990); Leroux et al., Br. J. Haematol. 77:346 (1991); Vandenberghe et al., Br. J. Haematol 81:212 (1992)]. 이러한 전좌는 면역글로불린 중쇄 유전자(IGH) 서열을 BCL -1 유전자좌에 병치하여, CCND1 유전자의 상향 조절 및 결과적으로 사이클린 D1의 과발현을 유도한다[참조: de Boer et al., Cancer Res. 53:4148 (1993); de Boer et al., Oncogene 10:1833 (1995)]. 사이클린 D1의 과발현은 MCL을 갖는 환자 100%에 존재하는 것으로 생각되지만, t(11;14)(q13;q32)는 단지 70% 내지 75%에서만 발견된다[참조: Leroux et al., 1991; Vandenberghe et al., 1992]. 또한, 다른 암에서 이러한 전좌의 빈도는 B-전림프구성 백혈병, 형질세포 백혈병 및 융모 림프구를 갖는 비장 림프종에서 10-20%이고, 만성 림프구성 백혈병 및 다발성 골수종에서 2-5%이다[참조: Huret, Atlas Genet. Cytogenet. Oncol. Haematol. (May 1998)]. 추가의 양태에서, 본 발명의 조성물은 염색체 전좌 t(11;14)(q13;q32) 또는 사이클린 D1 과발현과 관련된 맨틀 세포 림프종 또는 다발성 골수종의 치료에 사용된다.
본 발명의 방법은 CD37-특이적 결합 분자의 투여 단계 및 mTOR 또는 PI3K 억제제의 투여 단계를 포함한다. 특정한 양태에서, 화합물의 병용물은 동시, 동일한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 또는 별도로(동시가 아님) 투여할 수 있다. 다른 양태에서, CD37 면역치료제 및 mTOR 또는 PI3K 억제제는 순차적으로(예: 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일 간격; 1, 2, 3 또는 4주 간격 등), 임의의 순서 및 임의의 조합으로 투여될 수 있다.
결합 분자, 억제제 또는 병용 조성물은 경구, 국소, 경피, 비경구, 흡입 분무, 질내, 직장내 또는 두개내 주입 또는 이의 임의의 조합에 의해 투여될 수 있다. 분리 투여되는 경우, CD37-특이적 억제제 및 mTOR 또는 PI3K 억제제는 동일 경로 또는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들면, 한 가지 양태에서, CD37-특이적 결합 분자는 비경구 투여되고, mTOR 또는 PI3K 억제제는 경구 투여되며, 이는 동시 또는 순차적으로 이루어질 수 있다. 본원에 사용되는 용어 "비경구"는 피하 주입, 정맥내, 근육내, 수조내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 정맥내, 피내, 근육내, 유방내, 복강내, 협막내, 볼내, 폐내 주사 및/또는 특정한 부위에서의 외과적 이식에 의한 투여가 또한 고려된다. 일반적으로, 조성물은 수용자에게 유해할 수 있는 기타 불순물 뿐만 아니라 병원체를 실질적으로 포함하지 않는다. 주사 또는 주입, 특히 정맥내 주사 또는 주입이 CD37-특이적 결합 분자의 투여에 바람직하다.
한 가지 양태에서, 투여는 암 또는 치료를 필요로 하는 발명 조직의 부위에서 부위 내로의 직접 주사에 의해 또는 제형을 내부로 전달할 수 있는 지속적 전달 또는 지속적 방출 메카니즘을 통해 수행된다. 예를 들면, 조성물(예: 가용성 폴리펩타이드, 항체 또는 억제제)를 지속적으로 전달할 수 있는 생분해성 미소구체 또는 캡슐제 또는 기타 생분해성 고분자 형상이 암 근처에 이식된 본 발명의 제형에 포함될 수 있다.
약제학적 조성물은 또한 다수 부위에서 환자에게 전달될 수 있다. 다중 투여는 동시에 이루어질 수 있거나 소정 기간에 걸쳐 투여될 수 있다. 특정한 경우에, 약제학적 조성물의 연속 유동을 제공하는 것이 유리하다. 추가의 요법은 소정 기간 기준으로, 예를 들면, 매시간, 매일, 매주 또는 매월 투여될 수 있다.
본 발명의 결합 분자, 억제제 또는 병용물 및 조성물은 하나 이상의 결합 분자, 억제제 또는 이의 임의의 병용물을 포함할 수 있다. 추가의 치료제, 예를 들면, 스테로이드 또는 아세트아미노펜을 사용한 전처리와 함께 결합 분자, 억제제 또는 병용물 및 조성물을 투여하는 것도 본원에 의해 고려된다. 본 발명에 의해 고려되는 추가의 치료제는 하기 단락에 수록되어 있다.
추가의 치료제는 B-세포 관련 분자일 수 있다. 본원에 의해 고려되는 다른 B-세포 관련 분자는 CD37가 아닌 B-세포 표면 분자에 결합하는 결합 분자를 포함한다. B-세포 관련 분자는 CD19 (B-림프구 항원 CD19, 또한 B-림프구 표면 항원 B4로서 지칭됨, 또는 Leu-12), CD20 (CD20-특이적 결합 분자는 TRU-015, 리툭시맵, 오파투무맵, 오크레리주맵을 포함함), CD21, CD22 (B-세포 수용체 CD22, 또한 Leu-14로서 지칭됨, B-리프구 세포 부착 분자 또는 BL-CAM), CD23, CD40 (B-세포 표면 항원 CD40, 또한 종양 괴사 인자 수용체 상과 구성원 5로서 지칭됨, CD40L 수용체 또는 Bp50), CD80 (T 림프구 활성화 항원 CD80, 또한 활성화 B7-1 항원으로 지칭됨, B7, B7-1 또는 BB1), CD86 (T 림프구 활성화 항원 CD86, 또한 활성화 B7-2 항원으로서 지칭됨, B70, FUN-1 또는 BU63), CD137 (또한 종양 괴사 인자 수용체 상과 구성원 9로서 지칭됨), CD152 (또한 세포독성 T-림프구 4 또는 CTLA-4로서 지칭됨), L6 (종양 관련 항원 L6, 또한 막관통 4 상과 구성원 1로서 지칭됨, 막 성분 표면 마커 1 또는 M3S1), CD30 (림프구 활성화 항원 CD30, 또한 종양 괴사 인자 수용체 상과 구성원 8로서 지칭됨, CD30L 수용체 또는 Ki-1), CD50 (또한 세포내 부착 분자-3 (ICAM3)으로 지칭됨, 또는 ICAM-R), CD54 (또한 세포내 부착 분자-1 (ICAM1)로서 지칭됨, 또는 주요 그룹 리노바이러스 수용체), B7-H1 (활성화 T-세포, B-세포 및 골수 세포에 의해 발현된 면역억제 수용체에 대한 리간드, 또한 PD-L1로서 지칭됨; 참조[Dong, et al., "B7-H1, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion," Nat . Med ., 5:1365-1369 (1999)]), CD134 (또한 종양 괴사 인자 수용체 상과 구성원 4로서 지칭됨, OX40, OX40L 수용체, ACT35 항원, 또는 TAX-전사 활성화 당단백질 1 수용체), 41BB (4-1BB 리간드 수용체, T-세포 항원 4-1BB, 또는 T-세포 항원 ILA), CD153 (또한 종양 괴사 인자 수용체 리간드 상과 구성원 8로서 지칭됨, CD30 리간드, 또는 CD30-L), CD154 (또한 종양 괴사 인자 리간드 상과 구성원 5로서 지칭됨, TNF-관련 활성화 단백질, TRAP, 또는 T-세포 항원 Gp39), Toll 수용체 등을 포함한다.
사이토킨 및 성장 인자는 본 발명에 의해 고려되는 추가의 치료제이고, 하나 이상의 TNF, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IFN, G-CSF, Meg-CSF, GM-CSF, 트롬보포이에틴, 줄기세포 인자 및 에리트로포이에틴을 포함한다. 본 발명에 따르는 약제학적 조성물 또는 병용물은 다른 공지된 안지오포이에틴, 예를 들면, Ang-1, Ang-2, Ang-4, Ang-Y, 및/또는 사람 안지오포이에틴 유사 폴리펩타이드, 및/또는 혈관 내피 성장 인자(VEGF)를 포함할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물에 사용하기 위한 성장 인자는 안지오게닌, 골 형성 단백질-1, 골 형성 단백질-2, 골 형성 단백질-3, 골 형성 단백질-4, 골 형성 단백질-5, 골 형성 단백질-6, 골 형성 단백질-7, 골 형성 단백질-8, 골 형성 단백질-9, 골 형성 단백질-10, 골 형성 단백질-11, 골 형성 단백질-12, 골 형성 단백질-13, 골 형성 단백질-14, 골 형성 단백질-15, 골 형성 단백질 수용체 IA, 골 형성 단백질 수용체 IB, 뇌 유래 신경영양 인자, 모양체 신경영양 인자, 모양체 신경영양 인자 수용체 α, 사이토킨 유도 호중구 화학주성 인자 1, 사이토킨 유도 호중구 화학주성 인자 2α, 사이토킨 유도 호중구 화학주성 인자 2β, β 내피 세포 성장 인자, 엔도텔린 1, 상피 성장 인자, 상피 유래 신경영양 유인제, 섬유아세포 성장 인자 4, 섬유아세포 성장 인자 5, 섬유아세포 성장 인자 6, 섬유아세포 성장 인자 7, 섬유아세포 성장 인자 8, 섬유아세포 성장 인자 8b, 섬유아세포 성장 인자 8c, 섬유아세포 성장 인자 9, 섬유아세포 성장 인자 10, 섬유아세포 성장 인자 산성, 섬유아세포 성장 인자 염기성, 신경 세포주 유래 신경영양 인자 수용체 α1, 신경 세포주 유래 신경영양 인자 수용체 α2, 성장 관련 단백질, 성장 관련 단백질 α, 성장 관련 단백질 β, 성장 관련 단백질 γ, 헤파린 결합 상피 성장 인자, 간세포 성장 인자, 간세포 성장 인자 수용체, 인슐린 유사 성장 인자 I, 인슐린 유사 성장 인자 수용체, 인슐린 유사 성장 인자 II, 인슐린 유사 성장 인자 결합 단백질, 케라티노사이트 성장 인자, 백혈병 억제 인자, 백혈병 억제 인자 수용체 α, 신경 성장 인자, 신경 성장 인자 수용체, 뉴로트로핀-3, 뉴로트로핀-4, 태반 성장 인자, 태반 성장 인자 2, 혈소판 유래 내피 세포 성장 인자, 혈소판 유래 성장 인자, 혈소판 유래 성장 인자 A 쇄, 혈소판 유래 성장 인자 AA, 혈소판 유래 성장 인자 AB, 혈소판 유래 성장 인자 B 쇄, 혈소판 유래 성장 인자 BB, 혈소판 유래 성장 인자 수용체 α, 혈소판 유래 성장 인자 수용체 β, 전-B 세포 자극 인자, 줄기세포 인자, 줄기세포 인자 수용체, 형질전환 성장 인자 α, 형질전환 성장 인자 β, 형질전환 성장 인자 β1, 형질전환 성장 인자 β1.2, 형질전환 성장 인자 β2, 형질전환 성장 인자 β3, 형질전환 성장 인자 β5, 잠복 형질전환 성장 인자 β1, 형질전환 성장 인자 β 결합 단백질 I, 형질전환 성장 인자 β 결합 단백질 II, 형질전환 성장 인자 β 결합 단백질 III, 종양 괴사 인자 수용체 유형 I, 종양 괴사 인자 수용체 유형 II, 유로키나제-유형 플라스미노겐 활성화제 수용체, 혈관 내피 성장 인자, 및 키메라 단백질 및 이들의 생물학적 또는 면역학적 활성 단편을 포함한다.
추가의 치료제로서 고려되는 화학요법제의 예는 알킬화제, 예를 들면, 질소 머스타드(예: 메클로메트아민, 사이클로포스파미드, 이포스프아미드, 멜팔란 및 클로람부실); 니트로소우레아(예: 카르무스틴(BCNU), 로무스틴(CCNU) 및 세무스틴(메틸-CCNU)); 에틸렌이민 및 메틸-멜라민(예: 트리에틸렌멜라민(TEM), 트리에틸렌 티오포스포르아미드(티오테파) 및 헥사메틸멜라민(HMM, 알트레트아민)); 알킬 설포네이트(예: 부설판); 및 트리아진(예: 데카바진(DTIC)); 항대사물질, 예를 들면, 엽산 유사체(예: 메토트렉세이트, 트리메트렉세이트 및 페메트렉세드(다중 표적화 항엽산제)); 피리미딘 유사체(예: 5-플루오로우라실(5-FU), 플루오로데옥시우리딘, 겜시타빈, 사이토신 아라비노사이드(AraC, 사이타라빈), 5-아자사이티딘, 및 2,2'-디플루오로데옥시시티딘); 푸린 유사체(예: 6-머캅토푸린, 6-티오구아닌, 아자티오프린, 2'-데옥시코포르마이신(펜토스타틴), 에리트로하이드록시노닐아데닌(EHNA), 플루다라빈 포스페이트, 2-클로로데옥시아데노신(클라드리빈, 2-CdA)); 유형 I 토포이소머라제 억제제, 예를 들면, 캄프토테신(CPT), 토포테칸, 및 이리노테칸; 천연 생성물, 예를 들면, 에피포도필로톡신(예: 에토포사이드 및 테니포사이드); 빈카 알칼로이드(예: 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 비노렐빈); 항-종양 항생제, 예를 들면, 액티노마이신 D, 독소루비신 및 블레오마이신; 방사선 감작화제, 예를 들면, 5-브로모데옥시우리딘, 5-요오도데옥시우리딘 및 브로모데옥시시티딘; 백금 배위 착물, 예를 들면, 시스플라틴, 카보플라틴 및 옥살리플라틴; 치환된 우레아, 예를 들면, 하이드록시우레아; 메틸하이드라진 유도체, 예를 들면, N-메틸하이드라진(MIH) 및 프로카바진; 및 이작용성 화합물, 예를 들면, 벤다무스틴(푸린 유사체 및 알킬화제)를 포함한다.
자가면역 질환의 치료를 위해 본원에서 고려되는 추가의 치료제는 면역억제제로서 지칭되고, 이는 치료되는 개체의 면역계를 억제하거나 차단하도록 작용한다. 면역억제제는, 예를 들면, 비스테로이드 소염 약물(NSAID), 진통제, 글루코코르티코이드, 관절염 치료용 질환-변형 항류마티스 약물(DMARD), 또는 생물학적 반응 변형제를 포함한다. DMARD 기재에서의 조성물은 또한 RA 이외에 다수의 다른 자가면역 질환의 치료에 유용하다.
예시적인 NSAID는 이부프로펜, 나프록센, 나프로센 나트륨, Cox-2 억제제, 예를 들면, 비옥스(Vioxx) 및 셀레브렉스 및 시알릴레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 예시적인 진통제는 아세트아미노펜, 옥시코돈, 트라마돌 및 프로폭시펜 하이드로클로라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 예시적인 글루코코르티코이드는 코르티손, 덱사메타손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론 및 프레드리손으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 예시적인 생물학적 반응 변형제는 세포 표면 마커에 대해 지시된 분자(예: CD19, CD20 등), 사이토킨 억제제, 예를 들면, TNF 길항제(예: 에타네셉트(EnbrelR), 아달리무맵(HumiraR) 및 인플리시맵(RemicadeR)), 케모킨 억제제 및 부착 분자 억제제를 포함한다. 생물 반응 변형제는 분자의 재조합체 형태 뿐만 아니라 모노클로날 항체를 포함한다. 예시적인 DMARD는 아자티오프린, 사이클로포스파미드, 사이클로스포린, 메토트렉세이트, 페니실라민, 레플루노미드, 설파살라진, 하이드록시클로로퀸, 금(경구(오라노핀) 및 근육내) 및 미노사이클린을 포함한다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 항-CD37과 mTOR 또는 PI3K 억제제 조성물 또는 병용물은 메토트렉세이트와 함께 사용된다.
CD37-특이적 결합 분자와 mTOR 또는 PI3K 억제제 조성물 또는 병용물 및 추가의 치료제는 동일한 제형으로 제조 및 투여될 수 있음이 고려된다. 또는, 각각의 제제는 별개의 제형으로서 동시에(예: 동시 또는 서로 수분 이내), 순차적으로(예: 각 제제의 투여 사이에 적어도 수시간 내지 1일 또는 1주 또는 그 이상의 지연으로), 또는 이의 임의의 조합으로 투여된다.
또 다른 양태에서, 추가의 치료제는 결합 분자, 억제제 또는 병용 조성물의 투여 전에 투여된다. 사전 투여는 추가의 치료제를 결합 분자, 억제제 또는 병용 조성물의 처리의 10분 이상, 몇 시간 또는 1주 범위 전에 투여하는 것을 지칭한다. 추가의 제제는 결합 분자 조성물의 투여 후에 투여되는 것이 추가로 고려된다. 후속 투여는 결합 분자, 억제제 또는 병용 조성물 처리 또는 투여 후에 10분 이상, 몇 시간 또는 몇 주 범위 이내의 투여를 의미한다.
결합 분자가 추가의 치료제(여기서, 추가의 치료제는 사이토카인 또는 성장 인자이다) 또는 화학치료제와 병용하여 투여되는 경우, 투여는 또한 방사선 치료제 또는 방사선 요법의 사용을 포함할 수 있다. 항체 조성물과 병용하여 투여되는 방사선 요법은 치료 주치의의 결정에 따라 암 치료 환자에게 통상 제공되는 용량으로 투여된다.
본 발명의 병용물 및 약제학적 조성물(예: CD37-특이적 결합 분자, mTOR 또는 PI3K 억제제 또는 추가의 치료제)은 양호한 의학적 실시에 부합되는 방식(예: 양, 스케줄 및 경로)으로 복용 및 투여되어야 한다. 이와 관련하여 고려되는 요인은 치료되는 특정한 장애 또는 질환, 특정한 CD37-특이적 결합 분자, 특정한 mTOR 또는 PI3K 억제제, 특정한 추가 치료제(존재하는 경우), 치료되는 특정한 포유동물, 개개 환자의 임상적 상태, 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케줄 및 의사에게 공지된 다른 요인을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 단일 용량 또는 수회 용량으로 투여될 수 있다. 표준 용량-반응 연구를, 먼저 동물 모델 및 이어서 임상적 시험에서, 사용하여 특정한 질환 상태 및 환자 모집단에 대한 최적 용량을 결정할 수 있다.
일반적으로, 초기 치료학적 유효량의 CD37-특이적 결합 분자, mTOR 또는 PI3K 억제제 또는 추가의 치료제는, 예를 들면, 정맥내 주사 또는 주입 또는 피하 주사를 통해 투여되는 경우, 환자 체중 kg당 약 0.1 내지 1000mg, 예를 들면, 약 0.1 내지 1mg/kg, 약 1 내지 10mg/kg, 약 10-50mg/kg, 약 50-100mg/kg, 약 100-500mg/kg, 또는 약 500-1000mg/kg의 범위로 존재할 수 있다. CD37-특이적 결합 분자 및 mTOR 또는 PI3K 억제제의 유효량은, 본 발명에 따르는 병용 치료에서 사용되는 경우, 단독 사용할 때의 상응하는 양보다 적다. CD37-특이적 결합 분자, mTOR 또는 PI3K 억제제 또는 추가의 치료제의 투여는, 특정한 CD37-특이적 결합 분자, 특정한 mTOR 또는 PI3K 억제제 또는 특정한 추가의 치료제의 흡수, 분포, 대사 및 배출을 포함하는 약동학(PK) 및 약력학(PD) 특성에 따라, 매주, 매월, 매 3개월, 매 6개월, 매년 또는 매 2년마다 초기 용량과 동일한 용량 또는 상이한 용량으로(예: 초기 용량의 3배, 2배, 2/3배, 1/2배, 1/3배, 1/4배) 반복할 수 있다.
경구 투여되는 경우, CD37-특이적 결합 분자, mTOR 또는 PI3K 억제제 또는 추가의 치료제의 용량은 0.1 내지 1000mg의 CD37-특이적 결합 분자, mTOR 또는 PI3K 억제제 또는 추가의 치료제, 예를 들면, 0.1 내지 1mg, 1 내지 10mg, 10 내지 50mg, 50 내지 100mg, 100 내지 500mg 또는 500-1000mg의 범위로 존재할 수 있다. 용량은, 특정한 CD37-특이적 결합 분자, 특정한 mTOR 또는 PI3K 억제제 또는 특정한 추가의 치료제의 흡수, 분포, 대사 및 배출을 포함하는 약동학(PK) 및 약력학(PD) 특성에 따라, 1일 2회, 1일 1회, 1주 1회, 1개월 1회 또는 다소 빈번하게 투여될 수 있다.
결합 분자, 억제제 또는 병용 조성물의 투여는 단일 용량의 치료 후에 B-세포 모집단을 적어도 20% 감소시킨다. 한 가지 양태에서, B-세포 모집단은 적어도 약 20, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90 또는 약 100% 감소된다. B-세포 감소는 정상 범위의 하한치보다 낮은 절대 B-세포 계수의 감소로서 정의된다. B-세포 회수는, 예를 들면, 피검체의 기준선 값 또는 정상 범위의 70%, 80%, 90%로의 절대 B-세포 계수의 복귀로서 정의된다. 추가로, 본 발명의 결합 분자, 억제제 또는 병용 조성물의 투여는 치료되는 질환 또는 장애의 목적하는 임상적 효과를 제공한다.
몇몇 양태에서, 본 발명에 따른 치료를 받은 B 세포 암을 앓는 환자는 당업계에 널리 공지되고 통상적으로 사용되고 하기에 기재된 바와 같은 임상적 기준, 예를 들면, 종양 크기의 감소, 종양 수의 감소 또는 질환 증상의 개선을 기준으로 치료에 대한 전체 이로운 반응을 입증할 수 있다.
예시적인 임상적 기준은 암 부류중 일부를 '무통성' 및 '공격성' 림프종으로 분류한 미국 NCI (National Cancer Institute)에 의해 제공된다. 무통성 림프종은 여포성 세포 림프종을 포함하고 당해 림프종은 세포학적 "등급"의 미만성 소형 림구성 림프종/만성 림프구성 백혈병(CLL), 림프구성형질구성/발덴스트룀 거대글로불린혈증, 변연부 림프종 및 모발 세포 백혈병으로 나누어진다. 공격적 림프종은 미만성 혼합 및 거대 세포 림프종, 버키트 림프종/미만성 소형 비절단된 세포 림프종, 림프모세포성 림프종, 맨틀 세포 림프종 및 AIDS-관련 림프종을 포함한다. 몇몇 경우에, 국제 예후 지수(IPI)는 공격적 및 여포성 림프종의 경우에 사용된다. IPI에서 고려할 인자는 연령(<60세 대 >60세), 혈청 락테이트 데하이드로게나제(정상 대 상승된 수준), 수행능 상태(0 또는 1 대 2-4) (하기의 정의 참조), 질환 단계 (I 또는 II 대 III 또는 IV), 및 림프절외 부위 개선(0 또는 1 대 2-4)를 포함한다. 2개 이상의 위험 인자를 갖는 환자는 50% 미만의 재발 부재 및 5년의 전체 생존율을 갖는다.
공격적 IPI에서 수행능 상태는 하기와 같이 정의된다: 등급 기재: 0 완전히 활성이고 제한 없이 모든 질환전 수행능을 수행할 수 있음; 1 신체 활력적인 활동이 제한되지만 보행할 수 있어 가볍거나 앉아서 하는 성질의 작업, 예를 들면, 가벼운 가사일, 사무실 일을 수행할 수 있다; 2 보행하고 모든 자기보호를 할 수 있지만 임의의 일과 관련된 활동을 깨어 있는 시간의 50%까지 및 그 이상까지 수행할 수 없다; 3 단지 제한적으로 자가보호할 수 있고, 깨어 있는 시간의 50% 이상 침대나 의자에 국한됨; 4 완전히 불구가 되어 임의의 자가보호를 수행할 수 없어 전반적으로 침대 또는 의자에 국한됨; 및 5 사망[참조: The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project. A predictive model for aggressive non-Hodgkin's lymphoma. N. Engl. J. Med. 329:987-94, 1993.]
일반적으로, 림프종 등급은 임상적으로 저등급 림프종이 통상 림프절 질환으로서 나타나고 종종 무통성이거나 느리게 진행한다는 기준을 사용하여 평가된다. 중간 등급 및 고등급 질환은 통상 거대 림프절외 벌크 종양을 갖는 훨씬 더 공격적인 질환으로서 나타난다.
앤 아보(Ann Arbor) 분류 시스템을 또한 사용하여 종양, 특히 비-호지킨 림프종의 진행을 측정한다. 추가의 상세한 설명은 문헌[참조: The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project: A predictive model for aggressive non-Hodgkin's lymphoma, New England J. Med. (1993) 329:987]을 참조한다. 국립 암 연구소(NCI)와 협력하여 개발된, NHL을 평가하기 위한 체슨(Cheson) 기준에 따르면[참조: Cheson et al., J Clin Oncol. 1999, 17:1244; Grillo-Lopez et al., Ann Oncol. 2000, 11:399], 완전한 반응은, 질환 및 질환 관련 증상의 모든 검출가능한 임상적 및 방사선그래프적 증거가 완전히 소멸되는 경우, 모든 림프절이 정상적인 크기로 복귀하는 경우, 비장의 크기가 퇴보한 경우 및 골수로부터 림프종이 제거된 경우 수득된다. 유사한 기준은 다양한 다른 형태의 암 또는 과증식성 질환을 위해 개발되었고 당업자에게 매우 유용하다[참조: CLL을 평가하기 위한 기준을 기재하고 있는 Cheson et al., Clin Adv Hematol Oncol. 2006, 4:4-5; AML에 대한 기준을 기재하는 Cheson et al., J Clin Oncol. 2003, 21:4642-9; 골수이형성 증후군에 대한 기준을 기재하는 Cheson et al., Blood 2000, 96:3671-4].
한 가지 측면에서, 본 발명에 따른 방법의 치료학적 효과는 반응 수준에 의해 결정되고, 예를 들면, 부분적 반응은 이의 본래 크기의 절반 미만으로의 감소로서 정의된다. 완전한 반응은 임상적 또는 방사선학적 평가에 의해 확인된 질환이 전체 제거되는 것으로서 정의된다. 한 가지 양태에서, 본 발명에 따라 치료를 받은 개체는 치료에 대해 적어도 부분적 반응을 입증한다. 또 다른 양태에서, 확인되지 않은 완전한 반응은 환자가 완전히 소멸된 질환을 나타내고 비장의 크기가 퇴행되었지만 림프절은 75% 이상까지 퇴행된 경우 및 골수가 막연한 경우 수득된다. 확인되지 않은 완전한 반응은 부분적 반응에 대한 기준을 충족시키고 초과한다. 전체 반응은 전체 종양 부하가 50% 이상 감소된 것으로 정의된다.
또 다른 양태에서, B 세포 암을 갖는 환자에서 치료학적 반응은 치료받지 않은 환자와 비교하여 질환 진행을 느리게 하는 것으로 명백하게 나타난다. 느린 질환 진행 또는 상기 임의의 인자의 측정은 골 스캔, CT 스캔, 갈륨 스캔, 림프관 조영, MRI, PET 스캔, 초음파 등을 포함하는 당업계에 널리 공지된 기술을 사용하여 수행할 수 있다.
특정한 양태에서, 이상 B-세포 활성과 관련된 질환 또는 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 피검체에서 B-세포 수를 감소시키거나 이상 B-세포 활성과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법은 개체를 CD37-특이적 결합 분자 및 mTOR 억제제의 병용물로 치료함을 포함한다. 예를 들면, 당해 방법은 이를 필요로 하는 피검체에게 CD37-특이적 결합 분자와, 시롤리무스, 템시롤리무스, 데포롤리무스, 에베롤리무스, 타크롤리무스, 조타롤리무스, 쿠르쿠민 또는 파네실티오살리실산으로부터 선택된 mTOR 억제제를 투여함을 포함할 수 있다. 상기 양태의 일부에 있어서, CD37-특이적 결합 분자는 CD37-특이적 항체 또는 CD37-특이적 결합 분자이다.
추가의 양태에서, CD37-특이적 결합 분자는 경쇄 또는 중쇄가 각각 서열번호 307 및 308, 또는 각각 서열번호 309 및 310을 포함하는 CD37-특이적 항체이다. 추가의 양태에서, CD37-특이적 결합 분자는 CD37-특이적 SMIP 폴리펩타이드, 예를 들면, 서열번호 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 52, 60, 80, 82, 84, 86, 88 또는 253에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 SMIP 폴리펩타이드이다. 특정한 바람직한 양태에서, 병용물은 (1) 경쇄 및 중쇄가 각각 서열번호 307 및 308을 포함하는 CD37-특이적 항체 및 시롤리무스, (2) 경쇄 및 중쇄가 각각 서열번호 307 및 308을 포함하는 CD37-특이적 항체 및 템시롤리무스, (3) 경쇄 및 중쇄가 각각 서열번호 307 및 308을 포함하는 CD37-특이적 항체 및 에베롤리무스, (4) 경쇄 및 중쇄가 각각 서열번호 307 및 308을 포함하는 CD37-특이적 항체 및 데포롤리무스, (5) 경쇄 및 중쇄가 서열번호 307 및 308을 포함하는 CD37-특이적 항체 및 PP242, 또는 (6) 경쇄 및 중쇄가 각각 서열번호 307 및 308을 포함하는 CD37-특이적 항체 및 PP30이다. 특정한 다른 바람직한 양태에서, 병용물은 (1) 경쇄 및 중쇄가 각각 서열번호 309 및 310을 포함하는 CD37-특이적 항체 및 시롤리무스, (2) 경쇄 및 중쇄가 각각 서열번호 309 및 310을 포함하는 CD37-특이적 항체 및 템시롤리무스, (3) 경쇄 및 중쇄가 각각 서열번호 309 및 310을 포함하는 CD37-특이적 항체 및 에베롤리무스, (4) 경쇄 및 중쇄가 각각 서열번호 309 및 310을 포함하는 CD37-특이적 항체 및 데포롤리무스, (5) 경쇄 및 중쇄가 각각 서열번호 309 및 310을 포함하는 CD37-특이적 항체 및 PP242, 또는 (6) 경쇄 및 중쇄가 각각 서열번호 309 및 310을 포함하는 CD37-특이적 항체 및 PP30이다. 다른 바람직한 양태에서, 병용물은 (1) 서열번호 253을 포함하는 CD37-특이적 SMIP 폴리펩타이드 및 시롤리무스, (2) 서열번호 253을 포함하는 CD37-특이적 SMIP 폴리펩타이드 및 템시롤리무스, (3) 서열번호 253을 포함하는 CD37-특이적 SMIP 폴리펩타이드 및 에베롤리무스, (4) 서열번호 253을 포함하는 CD37-특이적 SMIP 폴리펩타이드 및 데포롤리무스, (5) 서열번호 253을 포함하는 CD37-특이적 SMIP 폴리펩타이드 및 PP242 또는 (6) 서열번호 253을 포함하는 CD37-특이적 SMIP 폴리펩타이드 및 PP30이다.
특정한 다른 양태에서, 이상 B-세포 활성과 관련된 질환 또는 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 피검체에서 B-세포 수를 감소시키거나 이상 B-세포 활성과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법은 피검체를 CD37-특이적 결합 분자 및 PI3K 억제제의 병용물로 치료함을 포함한다. 예를 들면, 당해 방법은 이를 필요로 하는 피검체에 CD37-특이적 결합 분자와, LY294002, 워트만닌, p110γ-특이적 억제제 또는 p110δ-특이적 억제제로부터 선택된 PI3K 억제제를 포함한다. 상기 양태의 몇몇에 있어서, CD37-특이적 결합 분자는 CD37-특이적 항체 또는 CD37-특이적 SMIP 폴리펩타이드이다.
추가의 양태에서, CD37-특이적 결합 분자는 경쇄 및 중쇄가 각각 서열번호 307 및 308 또는 각각 서열번호 309 및 310을 포함하는 CD37-특이적 항체이다. 추가의 양태에 있어서, CD37-특이적 결합 분자는 CD37-특이적 SMIP 폴리펩타이드, 예를 들면, 서열번호 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 52, 60, 80, 82, 84, 86, 88 또는 253에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 CD37-특이적 SMIP 폴리펩타이드이다. 특정한 바람직한 양태에서, 병용물은 (1) 경쇄 및 중쇄가 각각 서열번호 307 및 308을 포함하는 CD37-특이적 항체 및 LY294002, (2) 경쇄 및 중쇄가 각각 서열번호 307 및 308을 포함하는 CD37-특이적 항체 및 p110γ-특이적 억제제 또는 (3) 경쇄 및 중쇄가 각각 서열번호 307 및 308을 포함하는 CD37-특이적 항체 및 p110δ-특이적 억제제이다. 특정한 다른 양태에서, 본 발명의 병용물은 (1) 경쇄 및 중쇄가 각각 서열번호 309 및 310을 포함하는 CD37-특이적 항체 및 LY294002, (2) 경쇄 및 중쇄가 각각 서열번호 309 및 310을 포함하는 CD37-특이적 항체 및 p110γ-특이적 억제제 또는 (3) 경쇄 및 중쇄가 각각 서열번호 309 및 310을 포함하는 CD37-특이적 항체 및 p110δ-특이적 억제제이다. 다른 바람직한 양태에서, 병용물은 서열번호 253에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 CD37-특이적 SMIP 폴리펩타이드 및 LY294002, 또는 서열번호 253 및 p110γ-특이적 억제제 또는 서열번호 253 및 p110δ-특이적 억제제이다.
특정한 바람직한 양태에서, CD37-특이적 결합 분자(예: 경쇄 및 중쇄가 각각 서열번호 307 및 308, 또는 각각 서열번호 309 및 310을 포함하는 CD37-특이적 항체, 또는 서열번호 253을 포함하는 CD37-특이적 SMIP)는 투여당 피검체 체중 kg당 약 0.03mg 또는 약 20mg (예를 들면, 0.03 내지 0.1mg/kg, 0.1 내지 0.5mg/kg, 0.5 내지 2.5mg/kg, 2.5 내지 5mg/kg, 5 내지 7.5mg/kg, 7.5 내지 10mg/kg, 10 내지 12.5mg/kg, 12.5 내지 15mg/kg, 15 내지 17.5mg/kg 또는 17.5 내지 20mg/kg) 범위의 용량으로 1일 내지 180일(예: 1 내지 7일, 1 내지 14일, 1 내지 30일, 1 내지 60일, 1 내지 90일, 1 내지 120일, 1 내지 150일, 또는 1일 간격, 1주 간격, 1개월 간격, 2개월 간격, 3개월 간격, 4개월 간격, 5개월 간격, 또는 6개월 간격) 범위의 투여 간격으로 투여된다. 특정한 바람직한 양태에서, CD37-특이적 결합 분자는 정맥내 투여된다(예: 정맥내 주사 또는 주입을 통해). 특정한 다른 양태에서, CD37-특이적 결합 분자는 피하 투여된다.
특정한 바람직한 양태에서, 라파마이신이 CD37-특이적 결합 분자와 병용하여 mTOR 억제제로서 사용된다. 라파마이신은 1일차에 1 내지 15mg (예: 1 내지 2.5mg, 2.5 내지 5mg, 5 내지 7.5mg, 7.5 내지 10mg, 10 내지 12.5mg 또는 12.5 내지 15mg, 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15mg)의 초기 용량, 이어서 0.2 내지 5mg (예: 0.2 내지 0.5mg, 0.5 내지 1mg, 1 내지 2mg, 2 내지 3mg, 3 내지 4mg 또는 4 내지 5mg; 또는 0.2, 0.4, 0.5, 0.6, 0.8, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5 또는 5mg)의 1일 유지 용량으로 경구 투여될 수 있다. 특정한 양태에서, 라파마이신은 1일차에 6mg의 초기 용량, 이어서 2mg의 1일 유지 용량으로 경구 투여된다. 특정한 다른 양태에서, 라파마이신은 1일차에 15mg 이하의 초기 용량, 이어서 5mg의 1일 유지 용량으로 경구 투여된다.
특정한 바람직한 양태에서, 템시롤리무스는 CD37-특이적 결합 분자와 병용하여 mTOR 억제제로서 사용된다. 템시롤리무스는 1주 1회 약 1 내지 25mg (예: 1 내지 2.5mg, 2.5 내지 5mg, 5 내지 7.5mg, 7.5 내지 10mg, 10 내지 12.5mg, 12.5 내지 15mg, 15 내지 20mg 또는 20 내지 25mg, 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25mg)의 용량으로 정맥내 주입을 통해 투여될 수 있다. 특정한 양태에서, 템시롤리무스는 1주 1회 30 내지 60분에 걸쳐 25mg의 용량으로 정맥내 주입을 통해 투여된다.
특정한 바람직한 양태에서, 에베롤리무스는 CD37-특이적 결합 분자와 병용하여 mTOR 억제제로서 사용된다. 에베롤리무스는 약 1 내지 약 10mg (예: 1 내지 2.5mg, 2.5 내지 5mg, 5 내지 7.5mg 또는 7.5 내지 10mg; 또는 1, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 7, 7.5, 8, 9 또는 10mg)의 용량으로 매일 경구 투여될 수 있다. 특정한 양태에서, 에베롤리무스는 5mg의 용량으로 매일 경구 투여된다. 특정한 양태에서, 에베롤리무스는 10mg의 용량으로 매일 경구 투여된다.
특정한 바람직한 양태에서, CAL-101, CAL-120 또는 CAL-263이 CD37-특이적 결합 분자와 함께 PI3K 억제제로서 사용된다. CAL-101, CAL-120 또는 CAL-263은 약 10 내지 약 500mg (예: 10 내지 25mg, 25 내지 50mg, 50 내지 75mg, 75 내지 100mg, 100 내지 150mg, 150 내지 200mg, 200 내지 250mg, 250 내지 300mg, 300 내지 350mg, 350 내지 400mg, 400 내지 450mg 또는 450 내지 500mg; 또는 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 75, 80, 90, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350, 400, 450 또는 500mg)의 용량 범위로 1일 2회 또는 1회 경구 투여될 수 있다. 특정한 양태에서, CAL-101은 투여당 50mg, 100mg, 200mg 또는 350mg의 용량으로 1일 2회 경구 투여된다.
상승작용적으로 바람직한 효과(예: B-세포의 감소 또는 격감 또는 임상적 개선의 달성)를 위한 CD37-특이적 결합 분자 및 mTOR 또는 PI3K 억제제에 있어서, CD37-특이적 결합 분자 및 mTOR 또는 PI3K 억제제는 치료되는 피검체에 동시에 존재하는 것이 바람직하다. 특정한 바람직한 양태에서, CD37-특이적 결합 분자는 mTOR 또는 PI3K 억제제가 투여된 날과 동일한 날에 최초로 투여된다. 특정한 다른 바람직한 양태에서, CD37-특이적 결합 분자는 mTOR 또는 PI3K 억제제의 최초 투여 전 30일 이내(예: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 14, 21 또는 30일)에 최초로 투여된다. 특정한 추가의 바람직한 양태에서, CD37-특이적 결합 분자는 mTOR 또는 PI3K 억제제의 최초 투여 후 30일 이내(예: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 14, 21 또는 30일)에 최초로 투여된다.
키트
추가의 양태로서, 본 발명은 본 발명의 방법을 수행하기 위해 키트의 사용을 용이하게 하는 방식으로 패키징된 본 발명의 방법에 유용한 하나 이상의 화합물 또는 조성물을 포함하는 키트를 포함한다. 가장 단순한 양태에서, 당해 키트는 밀봉된 병 또는 용기와 같은 컨테이너에 패키징된 본 발명의 방법을 수행하기 위해 유용한 본원에 기재된 화합물 또는 조성물을 포함하고, 당해 컨테이너에는 라벨이 부착되어 있거나 당해 라벨은 본 발명의 방법을 수행하기 위한 화합물 또는 조성물의 용도를 기재하는 패키지에 포함된다. 바람직하게는, 화합물 또는 조성물은 단위 용량 형태로 패키징된다. 당해 키트는 바람직한 투여 경로에 따라 당해 조성물을 투여하거나 스크리닝 분석을 수행하기 위해 적합한 장치를 추가로 포함할 수 있다. 당해 키트는 본 발명의 방법에서 결합 분자 조성물(들)의 용도를 기재하는 라벨을 포함할 수 있다.
특정한 양태에서, 본 발명의 키트는 단위 용량 또는 독립적인 단위 용량으로 서로 별도로 패키징된 CD37-특이적 결합 분자 및 mTOR 또는 PI3K 억제제를 이들이 동시에 또는 순차적으로 투여되어야 한다는 지침의 존재 또는 부재하에 포함한다. 예를 들면, 맨틀 세포 림프종의 치료에 적합한 본 발명의 키트는 별도로 패키징된 단위 용량의 CD37-특이적 결합 분자(예: CD37-특이적 항체 또는 CD37-특이적 SMIP 폴리펩타이드) 및 단위 용량의 mTOR 억제제를 포함한다. 특정한 양태에서, 키트는 추가의 치료제(예: CD20-특이적 결합 분자(예: TRU-015, 리툭시맵, 오파투무맵 또는 오크레리주맵), 사이토킨, 케모킨, 성장 인자, 화학치료제 또는 방사선 치료제)를 또 다른 별개의 용기에 추가로 포함할 수 있다.
특정한 다른 양태에서, CD37-특이적 결합 분자 및 mTOR 또는 PI3K 억제제는 함께 제형화된다. 생성된 제형은 단위 용량 또는 다중-용량 용기에 패키징될 수 있고, 사용 직전에 멸균 액체 담체(예: 주사용수)의 첨가만을 필요로 하는 동결 건조된(동결건조) 상태로 저장될 수 있다.
실시예
실시예 1
CD37 -특이적 결합 분자
다양한 CD37-특이적 결합 단백질은 본원에 제공된 예시적 성분들을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, CD37-특이적 항체 또는 SMIP 분자가 제조될 수 있고 이들 분자는 키메라, 사람화된 또는 사람 분자일 수 있다. 보다 구체적으로, 바람직한 경쇄 가변 영역 CDR은 서열번호 236 내지 240 및 247 내지 254에서 발견되고, 바람직한 중쇄 가변 도메인 CDR은 서열번호 241-245 및 247-254를 포함한다. 또한, 바람직한 경쇄 및 중쇄 가변 영역은 각각 서열번호 236-240 및 서열번호 241-245에 제공된다. 바람직한 경쇄 및 중쇄 가변 영역은 또한 서열번호 247-254에서 발견할 수 있다. 바람직한 가변 도메인 링커는 서열번호 225-229를 포함하고, 바람직한 힌지는 서열번호 230-235를 포함한다.
바람직한 CD37-특이적 SMIP 폴리펩타이드는 서열번호 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 52, 80, 82, 84, 86, 88, 222 및 262 (리더 서열 부재) 뿐만 아니라 서열번호 247-254 및 266-269를 포함한다. 특히 바람직한 양태는 사람 CD37에 결합하는 재조합 483개 아미노산 단일쇄 융합 단백질인 CAS-024 [G28-1 VH (M99F, Y102S) - VL (T25A) scFv (SSC-P) H WCH2 WCH3]이다. 결합 도메인은 중쇄 CDR3 및 경쇄 CDR1에 돌연변이를 포함하는, G28-1 항체 가변 영역 CDR 기반의 사람화 scFv를 포함한다. 가변 도메인은 (G4S)5(25개 아미노산) 서열(서열번호 229)에 의해 연결되어 있고, 이는 변형된 상부 및 코어 IgG1 힌지 영역의 아미노 말단에 3개 아미노산 접합(GDQ)을 통해 연결되어 있다(여기서, 상기 힌지 영역에서 발견된 3개의 시스테인 중의 처음 2개는 각각 세린으로 치환된다). 힌지의 카복시 말단은 IgG1의 CH2 및 CH3 도메인을 포함하는 이펙터 도메인에 융합된다. CAS-024의 아미노산 서열은 서열번호 253에 기재되어 있다.
CD37-특이적 SMIP 분자의 바람직한 예시적 성분 부분은, 서열번호 223 및 224에 기재된 바와 같이 세포로부터 배출되는 경우에 성숙 융합 단백질로부터 제거되는, 발현 및 배출에 사용된 리더 서열; 서열번호 225-229에 기재된 바와 같이 scFv 결합 도메인을 형성하기 위해 경쇄 및 중쇄 가변 도메인의 연결에 사용된 링커 서열; 서열번호 230-235에 기재된 바와 같이 scFv 결합 도메인을 이펙터 도메인에 연결하기 위해 사용된 힌지; 서열번호 236-240에 기재된 바와 같은 경쇄 가변 영역; 서열번호 241-245에 기재된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 이펙터 도메인을 포함하고, 또한 CAS-024 융합 단백질을 포함하는 특정한 CD37 특이적 SMIP 분자는 서열번호 247-253에서 제공된다.
실시예 2
CD37 -특이적 CAS -024 및 라파마이신 병용물에 의한 성장 억제
CAS-024 [G28-1 VH (M99F, Y102S) - VL (T25A) scFv (SSC-P) H WCH2 WCH3]는 실시예 1에 기재되어 있다. CAS-024(리더 서열 포함)을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열은 서열번호 221에 기재되어 있다. 라파마이신(Sigma, St. Louis, MO)을 DMSO에 용해시키고, 사용할 때까지 -20℃에서 저장한다. CD27을 발현시키는 사람 세포주는 Rec-1 (맨틀 세포 림프종 세포주) 및 SU-DHL-6 (미만성 거대 세포 림프종 세포주)(둘 다 DSMZ(Braunschweig, Germany)로부터 수득)이었다.
Rec-1 및 SU-DHL-6 세포를 96-웰 플레이트 중의 100 μL 배지에서 1×104 세포/웰로 플레이팅했다. 세포를, 항-사람 IgG(ab)'2와 함께 예비 배양한, 다양한 농도의 CAS-024(농도는 도 1 및 2 참조)로 처리하고, 플레이트를 라파마이신의 연속 희석물의 존재하에 96시간 동안 37℃, 5% CO2에서 배양했다. 각 웰 중의 최종 용적은 150 μL였다. 배양 후, 플레이트를 실온으로 냉각시키고, ATPlite 검출 시약(Perkin Elmer, Boston, MA) 100μL/웰로 표지했다. 분석은 생존 세포에 대한 마커로서 세포 ATP를 측정한다. 샘플은 톱카운트(Topcount) NXT(Perkin Elmer, Waltham, MA) 플레이트 판독기를 사용하는 발광 검출에 의해 분석했다. 데이터는 Prism(버전 4.0, Graphpad Software, San Diego, CA)에서 4-파라미터 곡선 적합을 사용하여 축소시키고, IC50은 미처리 대조군과 비교하여 50% 억제를 나타내는 농도로서 정의한다.
이들 화합물이 상승적으로 작용하는지를 측정하기 위해, 평균 효과/병용 지수(CI) 방법을 데이터 분석에 사용했다(Chou and Talalay). 소정의 용량 수준에서 각 약물 병용물에 대해 지정된 수치 값은 상이한 약물 병용물 사이의 정량적 약물/약물 상호작용 비교를 가능하게 한다. CI 값은 상호작용을 3개 범주로 할당한다: 상승작용, 부가작용 및 길항작용(각각 CI<1.0, =1 또는 >1.0). 표지 및 데이터 축소 후, CI 값은 칼쿠신(Calcusyn) 소프트웨어 패키지(BiosoftR, Cambridge, UK)를 사용하여 측정했다.
CD37-결합 분자와 mTOR 억제제 라파마이신의 병용물은 화합물 단독보다 Rec-1(도 1) 및 SU-DHL-6(도 2) 세포 성장을 더욱 억제시켰다. 실제로, CAS-024 및 라파마이신의 측정된 CI는 세포 성장 억제에서의 놀랍고도 강력한 상승작용이었다(도 3 참조).
실시예 3
CD37 -특이적 CAS -024 및 템시롤리무스 병용물에 의한 성장 억제
Rec-1 및 SU-DHL-6 세포 성장 및 CI에 대한 CAS-024와 또 다른 mTOR 억제제 템시롤리무스의 병용물의 효과는 실시예 2에 기재된 방법을 사용하여 측정했다. 사용된 CAS-024 및 템시롤리무스의 농도는 도 4 및 5에 제시되어 있다.
결과는 CAS-024와 템시롤리무스의 병용물이 화합물 단독보다 SU-DHL-6(도 4) 및 Rec-1(도 5) 세포 성장을 더욱 억제함을 나타낸다. 측정된 CI 값은 템시롤리무스와 병용된 CAS-024가 SU-DHL-6 및 Rec-1 세포 성장을 상승작용적으로 억제시켰음을 나타낸다(도 6 내지 8).
실시예 4
CD37 -특이적 CAS -024 및 LY294002 병용물에 의한 성장 억제
Rec-1 및 SU-DHL-6 세포 성장 및 CI에 대한 CAS-024와 PI3K 억제제 LY294002의 병용물의 효과는 실시예 2에 기재된 방법을 사용하여 측정했다. 사용된 CAS-024 및 LY294002의 농도 범위는 각각 2 내지 0.2 nM 및 50 내지 0.4μM이었다.
결과는 LY294002와 병용한 CAS-024가 SU-DHL-6 및 Rec-1 세포 성장을 상승작용적으로 억제시켰음을 나타낸다(도 9).
상기 기재된 다양한 양태를 조합하여 추가의 양태를 제공할 수 있다. 본 명세서에서 언급되고/되거나 출원 데이터 시트에 수록된 모든 미국 특허, 미국 특허공보, 미국 특허원, 외국 특허, 외국 특허원 및 비특허 공개문헌은 이의 전체가 참조로서 본원에 도입된다. 당해 양태의 측면은, 추가의 양태를 제공하기 위해, 다양한 특허, 특허원 및 공보의 개념을 필요에 따라 사용하여 변형시킬 수 있다.
이들 및 다른 변화가 상기 상세한 설명에 비추어 당해 양태에서 이루어질 수 있다. 일반적으로, 하기 특허청구범위에서, 사용된 용어는 당해 특허청구범위를 명세서 및 특허청구범위에 기재된 특정한 양태로 한정하는 것으로 해석되어서는 안 되며, 이러한 특허청구범위가 권리를 부여한 완전한 범위의 등가물과 함께 모든 가능한 양태를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 특허청구범위는 명세서에 의해 제한되지 않는다.
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Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu 1 5 10 15 Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 20 25 30 Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln Pro Glu 35 40 45 Asn Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 50 55 60 Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 65 70 75 80 Asn Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe 85 90 95 Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 100 105 <210> 301 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> DOMAIN <222> (1)...(107) <223> Wild type human CH3 domain <400> 301 Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu 1 5 10 15 Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 20 25 30 Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 35 40 45 Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 50 55 60 Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly 65 70 75 80 Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 85 90 95 Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 100 105 <210> 302 <211> 106 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> DOMAIN <222> (1)...(106) <223> Wild type human CH3 domain <400> 302 Asp Gln Asp Thr Ala Ile Arg Val Phe Ala Ile Pro Pro Ser Phe Ala 1 5 10 15 Ser Ile Phe Leu Thr Lys Ser Thr Lys Leu Thr Cys Leu Val Thr Asp 20 25 30 Leu Thr Thr Tyr Asp Ser Val Thr Ile Ser Trp Thr Arg Gln Asn Gly 35 40 45 Glu Ala Val Lys Thr His Thr Asn Ile Ser Glu Ser His Pro Asn Ala 50 55 60 Thr Phe Ser Ala Val Gly Glu Ala Ser Ile Cys Glu Asp Asp Trp Asn 65 70 75 80 Ser Gly Glu Arg Phe Thr Cys Thr Val Thr His Thr Asp Leu Pro Ser 85 90 95 Pro Leu Lys Gln Thr Ile Ser Arg Pro Lys 100 105 <210> 303 <211> 110 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> DOMAIN <222> (1)...(110) <223> Wild type human CH4 domain <400> 303 Gly Pro Arg Ala Ala Pro Glu Val Tyr Ala Phe Ala Thr Pro Glu Trp 1 5 10 15 Pro Gly Ser Arg Asp Lys Arg Thr Leu Ala Cys Leu Ile Gln Asn Phe 20 25 30 Met Pro Glu Asp Ile Ser 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Leu Tyr Asn Val Ser Leu Val Met Ser Asp Thr Ala Gly 115 120 125 Thr Cys Tyr 130 <210> 305 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Human IgG1 CH2 with L235A, E318A, K320A and K322A substitutions <400> 305 Ala Pro Glu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 1 5 10 15 Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 20 25 30 Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 35 40 45 Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 50 55 60 Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 65 70 75 80 Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Ala Tyr Ala Cys Ala Val Ser Asn Lys 85 90 95 Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 100 105 110 <210> 306 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Human IgG1 CH2 with L234A, L235A, G237A, E318A, K320A and K322A <400> 306 Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 1 5 10 15 Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 20 25 30 Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 35 40 45 Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 50 55 60 Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 65 70 75 80 Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Ala Tyr Ala Cys Ala Val Ser Asn Lys 85 90 95 Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 100 105 110 <210> 307 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> G28-1 Kappa mAB (CAS068) protein <400> 307 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Thr Ser Glu Asn Val Tyr Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val 35 40 45 Ser Phe Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ser Leu Lys Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ser Gly Ser Tyr Phe Cys Gln His His Ser Asp Asn Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Glu Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 308 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> G28-1 Heavy mAB (CAS069) protein <400> 308 Ala Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Ser Glu Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Asn Met Asn Trp Val Lys Gln Asn Asn Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asn Ile Asp Pro Tyr Tyr Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Arg Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Lys Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Val Gly Pro Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys 130 135 140 Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 145 150 155 160 Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 165 170 175 Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 180 185 190 Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn 195 200 205 Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His 210 215 220 Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ser Gly Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 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Claims (36)

  1. 이상(aberrant) B-세포 활성과 관련된 질환 또는 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 피검체에서 B-세포 수를 감소시키거나 이상 B-세포 활성과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 CD37-특이적 결합 분자 및 치료학적 유효량의 mTOR 또는 PI3K 억제제로 피검체를 처리함을 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 방법은 상기 피검체에게 mTOR 억제제를 투여함을 포함하는, 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 mTOR 억제제가 시롤리무스, 템시롤리무스 또는 토르키닙인, 방법.
  4. 제2항에 있어서, 상기 mTOR 억제제가 데포롤리무스, 에버롤리무스, 타크롤리무스, 조타롤리무스, 쿠르쿠민 또는 파네실티오살리실산인, 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 방법은 상기 피검체에게 PI3K 억제제를 투여함을 포함하는, 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 PI3K 억제제가 P110δ-특이적 억제제인, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 CD37-특이적 결합 분자가 CD37-특이적 항체 또는 이의 항원 결합부, 또는 SMIP 단백질인, 방법.
  8. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 CD37-특이적 결합 분자가 사람화 항체 또는 이의 항원 결합부, 또는 사람화 SMIP 단백질인, 방법.
  9. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 CD37-특이적 결합 분자가 서열번호 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 52, 60, 80, 82, 84, 86 또는 88에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 사람화 CD37-특이적 SMIP 단백질인, 방법.
  10. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 CD37-특이적 결합 분자가 서열번호 253에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 사람화 CD37-특이적 SMIP 단백질인, 방법.
  11. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 CD37-특이적 결합 분자가, 경쇄 및 중쇄가 각각 서열번호 307 및 308을 포함하거나 각각 서열번호 309 및 310을 포함하는 사람화 CD37-특이적 항체인, 방법.
  12. 제2항에 있어서, 상기 CD37-특이적 결합 분자가 서열번호 253에 기재된 아미노산을 갖는 SMIP 단백질을 포함하고, 상기 mTOR 억제제가 시롤리무스 또는 템시롤리무스인, 방법.
  13. 제2항에 있어서, 상기 CD37-특이적 결합 분자가, 경쇄 및 중쇄가 각각 서열번호 307 및 308을 포함하거나 각각 서열번호 309 및 310을 포함하는 항체를 포함하고, 상기 mTOR 억제제가 시롤리무스, 템시롤리무스 또는 토르키닙인, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 CD37-특이적 결합 분자 및 상기 mTOR 또는 PI3K 억제제가 순차적으로 투여되는, 방법.
  15. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 CD37-특이적 결합 분자 및 상기 mTOR 또는 PI3K 억제제가 동시에 투여되는, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 CD37-특이적 결합 분자 및 상기 mTOR 또는 PI3K 억제제가 함께 제형화되는, 방법.
  17. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 CD37-특이적 결합 분자가 비경구 투여되고, 상기 mTOR 또는 PI3K 억제제가 경구 투여되는, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 이상 B-세포 활성과 관련된 질환 또는 장애가 B-세포 림프종 또는 백혈병, 예를 들면, B-세포 비-호지킨 림프종(NHL)(버키트 림프종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소형 림프구성 림프종(SLL), 미만성 거대 B-세포 림프종, 여포 림프종, 면역모세포성 거대 세포 림프종, 전구체 B-림프구성 림프종 및 맨틀 세포 림프종을 포함함), 모발 세포 백혈병, 발덴스트룀 마크로글로불린혈증, B-세포 전-림프구 백혈병, CD37+ 수지상 세포 림프종, 림프형질세포 림프종, 비장 변연부 림프종, 점막 관련 림프 조직(MALT)의 림프절외 변연부 B-세포 림프종, 림프절 변연부 B-세포 림프종, 종격(흉선) 거대 B-세포 림프종, 혈관내 거대 B-세포 림프종 및 원발성 삼출성 림프종; 자가항체 생성물을 특징으로 하는 질환, 예를 들면, 특발성 염증성 근육병증, 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 중증 근무력증, 그레이브스병, I형 진성 당뇨병, 항사구체 기저막 질환, 급속 진행성 사구체신염, 버거병(Berger's disease)(IgA 신병증), 전신 홍반성 낭창(SLE), 크론병, 궤양성 결장염, 특발성 혈소판감소성 자반증(ITP), 항-인지질 항체 증후군, 시신경 척수염, 다발성 경화증, 자가면역 질환, 피부근염, 다발성근염 또는 발덴스트룀 마크로글로불린혈증; 또는 B-세포 경로와 관련된 부적당한 T 세포 자극을 특징으로 하는 질환인, 방법.
  19. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 피검체가 염색체 전좌t(11;14)(q13;q32) 또는 사이클린 D1 과발현을 추가로 갖는, 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 이상 B-세포 활성과 관련된 질환 또는 장애가 맨틀 세포 림프종인, 방법.
  21. (a) 단위 용량의 CD37-특이적 결합 분자 및
    (b) 단위 용량의 mTOR 또는 PI3K 억제제
    를 포함하는, 비-호지킨 림프종을 치료하기 위한 키트.
  22. 제21항에 있어서, CD20-특이적 결합 분자, 예를 들면, TRU-015, 리툭시맵, 오파투무맵, 오크렐리주맵; 사이토킨; 케모킨; 성장 인자; 화학치료제, 예를 들면, 벤다무스틴; 또는 방사선치료제를 추가로 포함하는, 키트.
  23. (a) CD37-특이적 결합 분자 및
    (b) mTOR 또는 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 억제제
    를 포함하는 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 조성물이 mTOR 억제제를 포함하는, 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 상기 mTOR 억제제가 시롤리무스, 템시롤리무스 또는 토르키닙인, 조성물.
  26. 제2항에 있어서, 상기 mTOR 억제제가 데포롤리무스, 에버롤리무스, 타크롤리무스, 조타롤리무스, 쿠르쿠민 또는 파네실티오살리실산인, 조성물.
  27. 제23항에 있어서, 상기 조성물이 PI3K 억제제를 포함하는, 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 상기 PI3K 억제제가 p110δ-특이적 억제제인, 조성물.
  29. 제23항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 CD37-특이적 결합 분자가 CD37-특이적 항체 또는 이의 항원 결합부, 또는 SMIP 단백질인, 조성물.
  30. 제23항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 CD37-특이적 결합 분자가 사람화 항체 또는 이의 항원 결합부, 또는 사람화 SMIP 단백질인, 조성물.
  31. 제23항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 CD37-특이적 결합 분자가 서열번호 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 52, 60, 80, 82, 84, 86 또는 88에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 사람화 CD37-특이적 SMIP 단백질인, 조성물.
  32. 제23항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 CD37-특이적 결합 분자가 서열번호 253에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 사람화 CD37-특이적 SMIP 단백질인, 조성물.
  33. 제23항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 CD37-특이적 결합 분자가, 경쇄 및 중쇄가 각각 서열번호 307 및 308을 포함하거나 각각 서열번호 309 및 310을 포함하는 사람화 CD37-특이적 항체인, 조성물.
  34. 제24항에 있어서, 상기 CD37-특이적 결합 분자가 서열번호 253에 기재된 아미노산 서열을 갖는 SMIP 단백질을 포함하고, 상기 mTOR 억제제가 시롤리무스, 템시롤리무스 또는 토르키닙인, 조성물.
  35. 제24항에 있어서, 상기 CD37-특이적 결합 분자의 경쇄 및 중쇄가 각각 서열번호 307 및 308을 포함하거나 각각 서열번호 309 및 310을 포함하고, 상기 mTOR 억제제가 시롤리무스, 템시롤리무스 또는 토르키닙인, 조성물.
  36. 제23항 내지 제35항 중의 어느 한 항에 있어서, CD20-특이적 결합 분자, 예를 들면, TRU-015, 리툭시맵, 오파투무맵, 오크렐리주맵; 사이토킨; 케모킨; 성장 인자; 화학치료제, 예를 들면, 벤다무스틴; 또는 방사선치료제를 추가로 포함하는, 조성물.
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