KR20110066200A - 헷지호그 경로-관련 장애의 치료를 위한 스무슨드 길항작용 - Google Patents

헷지호그 경로-관련 장애의 치료를 위한 스무슨드 길항작용 Download PDF

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Abstract

본 발명은 헷지호그 신호전달 경로의 활성을 조절하는, 예를 들어 길항시키는 방법, 및 헷지호그 관련 장애, 예컨대 암 (예를 들어, 수모세포종을)을 치료하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 스무슨드 억제제 (예를 들어, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 본원에 열거되거나 참고로 포함된 임의의 화합물) 및 콜레스테롤 생합성 경로 억제제 (예를 들어, 스타틴), Gli 억제제 및/또는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제의 조합물을 포유동물에게 투여함으로써, Ptch 기능 상실, 헷지호그 기능 획득, 스무슨드 기능 획득 또는 Gli 기능 획득과 같은 표현형으로 인한 비정상적인 성장 상태를 억제하는 방법을 제공한다.

Description

헷지호그 경로-관련 장애의 치료를 위한 스무슨드 길항작용{SMOOTHENED ANTAGONISM FOR THE TREATMENT OF HEDGEHOG PATHWAY-RELATED DISORDERS}
발명의 배경
헷지호그(Hedgehog) (Hh) 신호전달은 초파리에서 배아 패턴 형성에 중요한 조절 메카니즘으로서, 또는 배아 세포가 분화된 조직의 규칙 공간 정렬을 형성하는 과정으로서 최초로 확인되었다 (문헌 [Nusslein-Volhard et al., (1980) Nature 287, 795-801]). 포유동물 세포에서, 소닉(Sonic) 헷지호그 (Shh), 인디안(India) 헷지호그 (Ihh) 및 데저트(Desert) 헷지호그 (Dhh)의 세 가지 헷지호그 유전자가 확인되었다. 헷지호그 유전자는 분비된 단백질을 코딩하며, 이는 N-말단에서의 자가촉매 분할 및 지질 변형 (팔미토일화) 및, C-말단의 콜레스테롤 변형을 비롯한 번역후 변형을 겪는다.
지질-변형된 N-말단 헷지호그 단백질은 단백질 경로의 신호전달 활성을 촉발시키며, 세포 대 세포 소통은 신호전달 세포로부터의 가용성 헷지호그 단백질의 급송 및 반응하는 세포에 의한 수용에 의하여 발생된다. 반응하는 세포에서, 12-통과 막횡단 수용체 패치드(Patched) (Ptch)는 Hh 신호전달의 음성 조절자로서 작용하며, 7-통과 막횡단 단백질 스무슨드(Smoothened) (Smo)는 Hh 신호전달의 양성 조절자로서 작용한다. 휴지 상태에서, 유리 Ptch (즉, Hh에 의해 결합되지 않은)는 Smo에 의하여 유도되는 경로 활성을 화학량론 미만으로 억제하지만 (문헌 [Taipale et al., (2002) Nature 418:892]), 리간드 Hh 단백질의 결합시, Smo의 억제는 완화되며, 생성된 신호전달 캐스케이드는 Gli 전사 인자 (Gli1, Gli2 및 Gli3)의 활성화 및 핵 전위를 초래한다.
Hh 신호전달 전사의 하류 표적 유전자는 양성 및 음성 조절 피드백 루프의 요소인 Wnts, TGFβ 및 Gli1을 포함한다. 몇몇 세포-주기 및 증식 조절 유전자, 예컨대 c-myc, 시클린 D 및 E는 또한 Hh 신호전달의 표적 유전자에 속한다.
Hh 신호전달은 조직 특이성 및 용량 의존성 방식으로 다양한 범위의 생물학적 과정, 예컨대 세포 증식, 분화 및 기관 형성을 조절하는 것으로 알려져 있다. 신경관의 발생에서, Shh는 바닥판(floorplate)에서 발현되며, 운동성 및 도파민성 뉴런을 비롯한 특이적 아형의 뉴런의 분화를 지시한다. 또한, Hh는 뉴런 전구 세포, 예컨대 소뇌 과립 세포 및 신경 줄기 세포의 증식을 조절하는 것으로 알려져 있다. 장관 발생에서, 낮은 수준의 Hh 신호전달이 췌장 발생에 필요한 반면, 높은 수준의 Hh 신호전달은 췌장 기관발생을 차단한다. 또한, Hh는 피부, 전립선, 고환 및 골수에서의 줄기 세포 증식 및 기관발생에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.
통상적으로, Hh 신호전달은 세포 증식, 분화 및 배아 패턴 형성 동안에 엄격하게 조절된다. 그러나, 예를 들어 경로를 구성적으로 활성화시키는 돌연변이로 인한 헷지호그 신호전달 경로의 비정상적인 활성은 병리학적 결과를 가질 수 있다. 예를 들어, 패치드의 기능 상실 돌연변이는 골린(Gorlin) 증후군 (기저 세포 모반 증후군 (BCNS)으로도 공지된, 피부 및 뇌 암의 위험이 큰 유전성 증후군)에서 발견되며, Smo 및 Gli의 기능 획득 돌연변이는 기저 세포 암종 및 교모세포종과 관련되어 있다. 기저 세포 암종 (BCC)은 피부 암의 가장 흔한 형태이며, 매년 90,000 명이 넘는 미국인에서 발병한다.
Hh의 구성적 활성화는 BCC, 수모세포종 (가장 흔한 소아 뇌 종양), 횡문근육종, 췌장암, 소세포 폐암, 전립선암 및 유방암에서 종양형성을 촉진시키는 것으로 밝혀졌다. 종양형성에서의 역할 이외에, Hh 신호전달은 또한 전립선암의 전이와 관련되어 있다. Hh 신호전달은 다수의 추가 유형의 종양 유형과 관련있을 수 있고, 이러한 관련은 지속적으로 발견될 것으로 예상되며, 이는 전세계 다수의 암 센터에서의 활발한 연구 분야이다.
이와 같은 암 세포의 증식은 Hh 경로 활성화를 필요로 하며, Hh 신호전달 경로를 차단하는 것은 종종 암 세포 증식을 억제한다. 실제로, Hh 길항제 시클로파민 및 항-Gli1 siRNA는 이들 암 세포의 증식을 효과적으로 차단할 수 있으며, 이종이식 모델에서 종양 크기를 감소시킬 수 있는데, 이는 Hh 길항제가 단독으로 또는 다른 작용제와 조합되어 이들 암의 치료에 대한 신규 화학요법 레지멘을 제공할 수 있다는 것을 시사한다. Hh 길항제 시클로파민은 동물 모델에서 전립선암의 전이를 억제하는 것으로 밝혀졌다.
Smo의 구성적 활성화가 암 (예컨대, BCC)을 초래하고, Smo가 Ptch에 의한 억제로부터 해방될 때 발암성이 될 수 있다는 증거는 이와 같은 장애의 치료에서의 치료제로서 Smo 길항제의 유용성을 시사한다 (문헌 [Stone et al., (1996) Nature 384: 129]). 따라서, 헷지호그 신호전달 경로의 활성을 조절하는, 예를 들어 Smo 활성을 조절하는 분자는 치료적으로 유용하다.
발명의 개요
본 발명은 전반적으로 헷지호그 및 Smo 신호전달 경로를 억제하는 것으로 공지된 작용제 (예를 들어, 스무슨드 억제제)를 (i) 콜레스테롤 생합성 경로 억제제 (예를 들어, 스타틴); (ii) Gli 억제제; 및/또는 (iii) 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제와 조합하여 사용함으로써, 헷지호그 경로와 관련된 질병 (하기에 정의되며, 본원에서 "헷지호그-관련 장애(들)"로 지칭됨), 예컨대 이들로 한정되는 것은 아니지만 종양 형성, 암, 신생물 및 비-악성 과다증식성 장애의 진단 및 치료에 관한 것이고, 보다 상세하게는 종양형성, 종양 성장 및 종양 생존의 억제 방법에 관한 것이다. 스무슨드 억제제는 본원에서 정의된 부류이며, 시클로파민, 제르빈, 화학식 I의 화합물 (예를 들어, 화학식 Ia, Ib 또는 Ic의 화합물), 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 본원에 개별적으로 열거된 임의의 항-스무슨드 화합물, 항-Smo 항체, 항-Smo 억제 핵산 (예를 들어, 항-Smo siRNA), 및 당업계에 공지되고/되거나 본원에 참고로 포함된 다른 항-스무슨드 작용제가 포함되나, 이로 한정되는 것은 아니다. 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제 또한 본원에서 정의된 부류이며, 화학식 A의 화합물 뿐만 아니라 지질 키나제 억제제 및 항-PI3K 억제 뉴클레오티드 (예를 들어, RNAi)가 포함되나, 이로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 방법 및 화합물은 예를 들어 Ptch 기능 상실, 헷지호그 기능 획득, 스무슨드 기능 획득 또는 Gli 기능 획득과 같은 표현형으로 인한 비정상적인 성장 상태를 억제함으로써 헷지호그 신호전달 경로의 활성화를 억제는 것에 관한 것이며, 헷지호그 및 Smo 신호전달 경로를 억제하는 것으로 공지된 작용제, 예를 들어 스무슨드 억제제, 및 콜레스테롤 생합성 억제제 (예를 들어, 스타틴); Gli 억제제; 및/또는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제의 조합물을 정상 Ptch 활성을 효능화시키거나, 정상 헷지호그 활성을 길항시키거나, 스무슨드 활성을 길항시키는데 (예를 들어, 비정상적인 성장 상태를 역전시키거나 조절하는데) 충분한 양으로 세포와 접촉시키는 것을 포함한다.
본 발명의 한 측면은 (예를 들어, Smo가 헷지호그 리간드의 존재에 의해 활성화될 때) Smo-의존성 경로 활성화를 억제하기 위한 화합물을 사용하는 방법을 포함한다. 본 발명의 또 다른 측면은 헷지호그 (리간드)-비의존성 경로 활성화를 억제하기 위한 화합물을 사용하는 방법을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 방법은, 헷지호그 리간드의 존재 또는 부재 하에서 활성화되건 간에, 헷지호그 기능 획득, Ptch 기능 상실 또는 스무슨드 기능 획득 돌연변이로 인한 것과 같은 헷지호그 경로의 원치않는 활성화의 표현형 효과를 방해하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 헷지호그 리간드의 존재 또는 부재 하에서 (시험관내 또는 생체내에서) Smo 길항제, 예컨대 스무슨드 억제제를 콜레스테롤 생합성 경로 억제제 (예를 들어, 스타틴), Gli 억제제 및/또는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제와 조합하여 스무슨드-의존성 또는 스무슨드-비의존성 (즉, 스무슨드의 하류에서 활성화되는 경우) 헷지호그 경로 신호전달을 길항시키는데 충분한 양으로 세포와 접촉시키는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태는, 스무슨드 억제제 및 콜레스테롤 생합성 경로 억제제 (예를 들어, 스타틴), Gli 억제제 및/또는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제의 조합물을 세포와 접촉시키거나 세포에 도입하는 것을 포함하는, 시험관내 또는 생체내에서 세포 중에서 Smo 단백질의 합성, 발현, 생성, 안정화, 인산화, 세포내 재배치 및/또는 활성을 억제하기 위한 방법을 제공한다. 스무슨드 억제제 및 콜레스테롤 생합성 경로 억제제 (예를 들어, 스타틴), Gli 억제제 및/또는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제의 조합물은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 콜레스테롤 생합성 경로 억제제 (예를 들어, 스타틴), Gli 억제제 및/또는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제는 내성 종양이 Smo 억제제의 존재 하에서 발생한 후에 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 헷지호그 신호전달 경로에서 Smo의 하류에 있는 단백질 (예를 들어, Gli)은 또한 세포 중에서 시험관내 또는 생체내에서 억제된다. 예를 들어, 상기 기재된 바와 같이 스무슨드의 억제 뿐만 아니라, Gli 단백질(들)의 합성, 발현, 생성, 안정화, 인산화, 세포내 재배치 및/또는 활성을 억제할 수 있으며, 이는 스무슨드 억제제 및 콜레스테롤 생합성 경로 억제제 (예를 들어, 스타틴), Gli 억제제 및/또는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제의 조합물을 세포와 접촉시키거나 세포에 도입하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 헷지호그 경로가 Smo의 하류에서 (예를 들어, Gli와 함께) 활성화되기 때문에, (예를 들어, 내성 종양을 갖는 경우와 마찬가지로) 스무슨드 길항제가 미리 적용되었음에도 불구하고 상기 경로는 세포에서 여전히 활성일 수 있다. 다른 실시양태에서, 세포는 스무슨드 길항제가 미리 적용되지 않은 것이다.
본 발명의 방법은 예를 들어 줄기 세포로부터 조직의 형성에서 시험관내 및/또는 생체내에서 세포의 증식 및/또는 분화를 조절하거나, 또는 과다증식성 세포의 성장을 방지하는데 사용될 수 있다. 또 다른 특정 실시양태에서, 스무슨드 억제제 및 콜레스테롤 생합성 경로 억제제 (예를 들어, 스타틴), Gli 억제제 및/또는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제의 조합물을 세포와 접촉시키거나 세포에 도입함으로써, 세포 증식의 억제, 종양 세포 성장 및/또는 생존의 억제, 및/또는 종양형성의 억제가 일어난다. 따라서, 또 다른 특별한 실시양태는 종양 세포에서 본 발명의 조합물 방법을 이용함으로써 Hh 경로를 억제 및/또는 길항시키는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 상기 세포 증식, 종양 세포 성장 및/또는 생존, 및/또는 종양형성은 내성 종양과 관련이 있다. 다른 실시양태에서, 상기 세포 증식, 종양 세포 성장 및/또는 생존, 및/또는 종양형성은 감수성 종양과 관련이 있다.
본 발명의 조합물은 특정 실시양태에서 감수성 종양으로 고통받는 환자에게 투여될 수 있다. 상기 조합물은 다른 특정 실시양태에서 내성 종양으로 고통받는 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명의 조합물을 사용하여 치료될 수 있는 본원에 기재된 바와 같은 종양 세포는 아폽토시스-내성일 수 있고, 종래의 항암 레지멘에 대해 내성일 수 있고/있거나, 본원에 정의된 바와 같은 내성 종양일 수 있다. 내성 종양은 예를 들어 Smo 억제제의 존재에도 불구하고 헷지호그 경로의 재활성화를 유도하는 유전학적 변화를 통해 발생할 수 있다. 그 예는 억제제 결합을 방해하는 Smo 돌연변이, 및/또는 헷지호그 경로의 재활성화를 유도하는 Smo의 하류에 있는 유전자 (예를 들어, sufu, Gli1, Gli2)에서의 돌연변이이다. 내성 종양, 및 종래의 항암 레지멘에 굴복하지 않는 종양의 이들 예에서, 본 발명의 조합물은 종양 세포가 노쇠, 아폽토시스 또는 괴사를 겪도록 유도할 수 있다. 상기 조합물의 투여에 의해 종양 세포가 사멸하고, 전이가 예방된다.
본 발명의 방법은 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 제약 제제로서 제제화된 스무슨드 억제제, 및 콜레스테롤 생합성 경로 억제제 (예를 들어, 스타틴), Gli 억제제 및/또는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제의 조합물을 사용할 수 있다. 마찬가지로, 상기 콜레스테롤 생합성 경로 억제제 (예를 들어, 스타틴), Gli 억제제 및/또는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제 또한 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 제약 제제로 제제화될 수 있다. 상기 조합물은 원치않는 세포 증식, 예컨대 암 및/또는 종양 (예컨대, 수모세포종, 기저 세포 암종 등) 및 비-악성 과다증식성 장애를 포함하는 상태를 치료하기 위해 환자에 투여될 수 있다. 상기 조합물은 특정 실시양태에서 감수성 종양으로 고통받는 환자에게 투여될 수 있다. 상기 조합물은 다른 특정 실시양태에서 내성 종양으로 고통받는 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 스무슨드 억제제 및 콜레스테롤 생합성 경로 억제제 (예를 들어, 스타틴), Gli 억제제 및/또는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제의 조합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, Smo 유전자 또는 유전자 생성물 (예를 들어, Smo 단백질)의 존재 및/또는 발현을 특징으로 하는 포유동물에서 세포 쇠약, 이상 및/또는 기능장애; 과형성성, 과다증식성 및/또는 암성 질환 상태; 및/또는 종양 세포의 전이를 진단, 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다.
도면의 간단한 설명
하기에 보다 상세하게 기재된 바와 같이, 도 1은 치료 25 일 후, Ptch+/-p53-/- 수모세포종 동종이식 모델에서 화합물 1 및 2의 항-종양 활성 및 화합물 1 및 2에 대한 내성을 도시한다.
하기에 보다 상세하게 기재된 바와 같이, 도 2는 연속 치료 후, Ptch+/-Hic+/- 수모세포종 동종이식 모델에서 화합물 1 및 2의 항-종양 활성 및 화합물 1 및 2에 대한 내성을 도시한다.
하기에 보다 상세하게 기재된 바와 같이, 도 3은 연속 치료 후, Ptch+/- 수모세포종 동종이식 모델에서 화합물 1 및 2의 항-종양 활성 및 화합물 1 및 2에 대한 내성을 도시한다.
하기에 보다 상세하게 기재된 바와 같이, 도 4는 3개의 내성 종양 중 2개에서 검출된 Gli2의 증폭을 도시한다.
도 5는 하기에 상세하게 기재된 생체외 수모세포종 검정의 결과를 입증하는 웨스턴 블롯이다. 웨스턴 블롯에서 나타난 바와 같이, PI3K 억제 화합물, 화합물 A는 감수성 및 내성 세포 둘 다에서 Akt 및 S6 인산화를 억제한다.
도 6a 및 6b는 Ptc+/-Hic+/- 동종이식 모델에 대한 화합물 A와 화합물 1의 조합물의 효과를 도시하며, 상기 조합물이 상기 수모세포종 모델에서 내성을 방지하거나 지연시킴을 입증한다.
도 7a 및 7b는 Ptc+/-Hic+/- 동종이식 모델에 대한 화합물 B와 화합물 1의 조합물의 효과를 도시하며, 상기 조합물이 상기 수모세포종 모델에서 내성을 방지하거나 지연시킴을 입증한다.
발명의 상세한 설명
스무슨드 억제제는 하기 화학식 I의 화합물, 예를 들어 비아릴카르복스아미드 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 거울상이성질체를 포함할 수 있다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R2-C, R3-C, R4-C 또는 R5-C는 N으로 대체될 수 있고;
n은 1, 2 또는 3이고;
R1은 카르보시클릭 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로, 클로로, 브로모, 아미노, 치환된 아미노, 트리플루오로메틸, 아실옥시, 알킬카르보닐, 트리플루오로메톡시 또는 시아노이고;
R6은 수소, 임의로 치환된 알킬, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴-저급 알킬이고;
R7은 수소, 임의로 치환된 알킬, 카르보시클릭 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릭 아릴-저급 알킬, 헤테로아릴-저급 알킬, 또는
Figure pct00002
이고,
여기서,
Ra는 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고;
Rb는 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고;
Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이거나, 또는 Rc 및 Rd는 함께 저급 알킬렌, 또는 O, S, N-(H, 알킬, 아릴알킬)에 의해 개재된 저급 알킬렌을 나타내고;
Re는 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴, 아미노 또는 치환된 아미노이다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 하기 화학식 Ia의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 거울상이성질체에 관한 것이다.
<화학식 Ia>
Figure pct00003
상기 식에서,
R2-C, R3-C, R4-C 또는 R5-C는 N으로 대체될 수 있고;
여기서, R1'는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 저급 알킬, 시아노, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디메틸아미노이고;
R2 내지 R7은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 하기 화학식 Ib의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 거울상이성질체에 관한 것이다.
<화학식 Ib>
Figure pct00004
상기 식에서,
R1'는 트리플루오로메틸, 클로로, 플루오로이고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4-알콕시, 트리플루오로메틸, 클로로 또는 플루오로이고;
R4 및 R5는 수소이고;
R6은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R7은 임의로 치환된 알킬, 카르보시클릭 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릭 아릴-저급 알킬, 헤테로아릴-저급 알킬, 또는
Figure pct00005
이고,
여기서,
Ra는 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고;
Rb는 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고;
Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이거나, 또는 Rc 및 Rd는 함께 저급 알킬렌 또는 O, S, N-(H, 알킬, 아릴알킬)에 의해 개재된 저급 알킬렌을 나타내고;
Re는 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴, 아미노 또는 치환된 아미노이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는
R1'는 트리플루오로메틸, 클로로, 플루오로이고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4-알콕시, 트리플루오로메틸, 클로로 또는 플루오로이고;
R4 및 R5는 수소이고;
R6은 수소이고;
R7은 임의로 치환된 알킬, 카르보시클릭 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릭 아릴-저급 알킬 또는 헤테로아릴-저급 알킬인,
화학식 Ib의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 거울상이성질체에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 특히 바람직한 실시양태는 하기 화학식 Ic의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 Ic>
Figure pct00006
상기 식에서,
R1'는 트리플루오로메틸 또는 클로로이고;
R2는 수소 또는 메틸이고;
m은 0 또는 1이고;
Rf는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴이다.
본원에 기재된 치환기의 성질에 따라 본 발명의 조합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 가지며, 따라서 라세미체 및 그의 R 및 S 거울상이성질체로서 존재한다. 전형적으로 (NR6R7 치환기를 가진 탄소에서) S 배위로 지정된 보다 활성인 거울상이성질체가 바람직하다.
스무슨드 억제제 화합물은 또한 하기 화학식 II의 화합물, 및 그의 N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 및 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 및 용매화물 (예를 들어 수화물)을 포함할 수 있다.
<화학식 II>
Figure pct00007
상기 식에서,
Y1 및 Y2는 N 및 CR10으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R10은 수소, 할로, C1-6알킬, 할로치환된-C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로치환된-C1-6알콕시 및 -OXNR10aR10b로부터 선택되고, 여기서 R10a 및 R10b는 수소 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 시아노, 할로, C1-6알킬, 할로치환된-C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로치환된-C1-6알콕시, C6-10아릴, 디메틸-아미노, C1-6알킬-술파닐, 및 2개 이하의 C1-6알킬 라디칼로 임의로 치환된 C3-8헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
R2 및 R5는 수소, 시아노, 할로, C1-6알킬, 할로치환된-C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로치환된-C1-6알콕시 및 디메틸아미노로부터 독립적으로 선택되고;
R3 및 R4는 수소, 할로, 시아노, C1-6알킬, 할로치환된-C1-6알킬, C1-6알콕시 및 할로치환된-C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R1과 R2 또는 R1과 R5는 이들 둘 다가 부착된 페닐과 함께 C5-10헤테로아릴을 형성하고;
R6 및 R7은 수소, C1-6알킬, 할로치환된-C1-6알킬, C1-6알콕시 및 할로치환된-C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택되나, 단, R6 및 R7 둘 다 수소는 아니고;
R8은 수소, 할로, C1-6알킬, 할로치환된-C1-6알킬, C1-6알콕시 및 할로치환된-C1-6알콕시로부터 선택되고;
R9는 -S(O)2R11, -C(O)R11, -OR11, -NR12aR12b 및 -R11로부터 선택되고, 여기서 R11은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, R12a 및 R12b는 C1-6알킬 및 히드록시-치환된-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
여기서, R9의 상기 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 C1-6알킬, 할로치환된-C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로치환된-C1-6알콕시, C6-10아릴-C0-4알킬, C5-10헤테로아릴-C0-4알킬, C3-12시클로알킬 및 C3-8헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고;
여기서, R9의 상기 아릴-알킬 치환기는 할로, C1-6알킬, 할로치환된-C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로치환된-C1-6알콕시 및 메틸-피페라지닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환된다.
바람직한 화학식 II의 화합물은 4'-시아노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 [4-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-아미드, 4'-시아노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 [6-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아미드, 4'-시아노-2-메틸-비페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 4'-메톡시-2-메틸-비페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 4'-메톡시-2-메틸-비페닐-3-카르복실산 (4-시클로헥실-페닐)-아미드, 4'-메톡시-2-메틸-비페닐-3-카르복실산 [6-(2-메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아미드, 4'-디메틸아미노-2-메틸-비페닐-3-카르복실산 (4-시클로헥실-페닐)-아미드, 4'-디메틸아미노-2-메틸-비페닐-3-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드, 6-클로로-4'-디메틸아미노-비페닐-3-카르복실산 (6-[1,4]옥사제판-4-일-피리딘-3-일)-아미드, 6-클로로-4'-디메틸아미노-비페닐-3-카르복실산 (6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아미드, 6-클로로-4'-디메틸아미노-비페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 6-클로로-4'-메톡시-비페닐-3-카르복실산 [6-(2-메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아미드, 6-클로로-4'-메톡시-비페닐-3-카르복실산 (6-[1,4]옥사제판-4-일-피리딘-3-일)-아미드, 6-클로로-4'-메톡시-비페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 6-클로로-4'-메톡시-비페닐-3-카르복실산 (6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아미드, 4'-메톡시-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 (6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아미드, 4'-메톡시-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 (6-[1,4]옥사제판-4-일-피리딘-3-일)-아미드, 4'-메톡시-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 [6-(2-메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아미드, 4'-디메틸아미노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 [6-(2-메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아미드, 4'-디메틸아미노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 (6-[1,4]옥사제판-4-일-피리딘-3-일)-아미드, 4'-디메틸아미노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 (6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아미드, 4'-메톡시-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 4'-에톡시-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 6-메틸-4'-메틸술파닐-비페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 4'-디메틸아미노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 6-메틸-[1,1';4',1"]터페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 3'-클로로-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 2',4'-디클로로-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 2'-클로로-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 3'-클로로-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 3',4'-디클로로-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 3'-클로로-6-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 6,4'-디메틸-비페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 4'-에틸-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 4'-tert-부틸-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 6-메틸-4'-프로필-비페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 4'-이소부틸-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 4'-이소프로필-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 6,2',6'-트리메틸-비페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 6,2',3'-트리메틸-비페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 6-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 6-메틸-3'-트리플루오로메틸-비페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 6-메틸-3',5'-비스트리플루오로메틸-비페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 3'-이소프로폭시-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 3'-에톡시-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 2',6'-디메톡시-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 6-메틸-4'-트리플루오로메톡시-비페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 6-메틸-3'-트리플루오로메톡시-비페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 6-메틸-비페닐-3-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드, 4'-메톡시-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드, 3'-메톡시-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드, 4'-(2-디메틸아미노-에톡시)-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드, 3'-디메틸아미노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드, 4'-플루오로-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드, 3'-플루오로-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드, 2'-플루오로-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드, 4-메틸-N-(4-모르폴린-4-일-페닐)-3-퀴녹살린-6-일-벤즈아미드, 6-메틸-4'-(4-메틸-피페라진-1-일)-비페닐-3-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드, 2'-시아노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드, 3'-시아노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드, 4'-시아노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 (6-[1,4]옥사제판-4-일-피리딘-3-일)-아미드, 4'-시아노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 4'-시아노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 [6-(2-메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아미드, 4'-시아노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 (3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-일)-아미드, 4'-시아노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 (6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아미드, 4'-시아노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 [6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-아미드, 4'-시아노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드, 4'-시아노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 (3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드, 4'-시아노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 (3-클로로-4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드, 4'-시아노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 (3-브로모-4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드, 4'-시아노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 (3-메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드, 4'-시아노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드, 4'-시아노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 (4-시클로헥실-페닐)-아미드, 4'-시아노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 비페닐-4-일아미드, 4'-시아노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 (4'-메톡시-비페닐-4-일)-아미드, 4'-시아노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 [4-(4-벤질-피페라진-1-일)-페닐]-아미드, 4'-시아노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 [4-(피페리딘-1-술포닐)-페닐]-아미드, 4'-시아노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 [4-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-아미드, 4'-시아노-6-메톡시-비페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 4'-시아노-2-메톡시-비페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 4'-시아노-2-메틸-비페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 3'-플루오로-4'-메톡시-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 4'-이소프로폭시-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 4'-부톡시-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 3'-클로로-4'-메톡시-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 4'-메톡시-6,3'-디메틸-비페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 4'-시아노-2-메틸-비페닐-3-카르복실산 [4-(피페리딘-1-술포닐)-페닐]-아미드, 4'-시아노-6-플루오로-비페닐-3-카르복실산 [4-(피페리딘-1-술포닐)-페닐]-아미드, 6-브로모-4'-시아노-비페닐-3-카르복실산 [4-(피페리딘-1-술포닐)-페닐]-아미드, 4'-시아노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 [6-(4-벤질-[1,4]디아제판-1-일)-피리딘-3-일]-아미드, 4'-시아노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 [6-(4-티오펜-3-일메틸-[1,4]디아제판-1-일)-피리딘-3-일]-아미드, 4'-시아노-2-메틸-비페닐-3-카르복실산 [6-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아미드, 4'-메톡시-2-메틸-비페닐-3-카르복실산 [6-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아미드, 2-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-카르복실산 [6-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아미드, 2-메틸-4'-트리플루오로메톡시-비페닐-3-카르복실산 [6-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아미드, 4'-시아노-2-메틸-비페닐-3-카르복실산 [6-(2-메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아미드, 4'-시아노-2-플루오로-비페닐-3-카르복실산 [4-(피페리딘-1-술포닐)-페닐]-아미드, 4'-시아노-6-트리플루오로메틸-비페닐-3-카르복실산 [4-(피페리딘-1-술포닐)-페닐]-아미드, 4'-시아노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 [6-(4-피리딘-4-일메틸-[1,4]디아제판-1-일)-피리딘-3-일]-아미드, 4'-시아노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 [6-(4-피리딘-3-일메틸-[1,4]디아제판-1-일)-피리딘-3-일]-아미드, 4'-시아노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 {6-[4-(2,6-디메톡시-벤질)-[1,4]디아제판-1-일]-피리딘-3-일}-아미드, 4'-시아노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 {6-[4-(2-에톡시-벤질)-[1,4]디아제판-1-일]-피리딘-3-일}-아미드, 4'-시아노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 (6-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤질]-[1,4]디아제판-1-일}-피리딘-3-일)-아미드, 4'-시아노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 {6-[4-(4-메톡시-2,3-디메틸-벤질)-[1,4]디아제판-1-일]-피리딘-3-일}-아미드, 4'-시아노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 {6-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-[1,4]디아제판-1-일]-피리딘-3-일}-아미드, 4'-시아노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 [6-(4-피리딘-2-일메틸-[1,4]디아제판-1-일)-피리딘-3-일]-아미드, 4'-시아노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 [6-(4-벤조[1,3]디옥솔-4-일메틸-[1,4]디아제판-1-일)-피리딘-3-일]-아미드, 4'-시아노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 {6-[4-(2-트리플루오로메톡시-벤질)-[1,4]디아제판-1-일]-피리딘-3-일}-아미드, 4'-시아노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 {6-[4-(2-디메틸아미노-벤질)-[1,4]디아제판-1-일]-피리딘-3-일}-아미드, 4'-시아노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 {6-[4-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[1,4]디아제판-1-일]-피리딘-3-일}-아미드, 4'-시아노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 {6-[4-(2,3-디플루오로-벤질)-[1,4]디아제판-1-일]-피리딘-3-일}-아미드, 4'-시아노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 {6-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-[1,4]디아제판-1-일]-피리딘-3-일}-아미드, 4'-시아노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 {6-[4-(2,6-디플루오로-벤질)-[1,4]디아제판-1-일]-피리딘-3-일}-아미드, 2-클로로-4'-시아노-비페닐-3-카르복실산 [4-(피페리딘-1-술포닐)-페닐]-아미드, 4'-시아노-6-트리플루오로메틸-비페닐-3-카르복실산 [6-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아미드, 2-클로로-4'-시아노-비페닐-3-카르복실산 [6-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아미드, 4'-시아노-6-에틸-비페닐-3-카르복실산 [6-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아미드, 4'-시아노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 {6-[4-(3-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-피리딘-3-일}-아미드, 4'-시아노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 {6-[4-(2-트리플루오로메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-피리딘-3-일}-아미드, 4'-시아노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 {6-[4-(3-클로로-벤질)-피페라진-1-일]-피리딘-3-일}-아미드, 4'-시아노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 {6-[4-(4-이소부틸-벤질)-피페라진-1-일]-피리딘-3-일}-아미드, 4'-시아노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 {6-[4-(4-tert-부틸-벤질)-피페라진-1-일]-피리딘-3-일}-아미드, 4'-시아노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 {6-[4-(7-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-피페라진-1-일]-피리딘-3-일}-아미드, 4'-시아노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 [6-(4-벤질-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-아미드, 4'-시아노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 [6-(4-피리딘-3-일메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-아미드, 4'-시아노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 {6-[4-(4-디플루오로메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-피리딘-3-일}-아미드, 4'-시아노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 {6-[4-(4-시아노-벤질)-피페라진-1-일]-피리딘-3-일}-아미드, 4'-시아노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 [6-(4-퀴놀린-5-일메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-아미드, 4'-시아노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 [6-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-아미드, 4'-시아노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 [6-(4-피리딘-2-일메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-아미드, 4'-시아노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 {6-[4-(4-이미다졸-1-일-벤질)-피페라진-1-일]-피리딘-3-일}-아미드, 4'-시아노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 {6-[4-(3-시아노-벤질)-피페라진-1-일]-피리딘-3-일}-아미드, 4'-시아노-6-메틸-비페닐-3-카르복실산 [6-(4-이소퀴놀린-5-일메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-아미드, (R)-2-메틸-N-(6-(2-메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-3-카르복스아미드, 4'-시아노-2-메틸-N-(6-술포닐모르폴리노피리딘-3-일)비페닐-3-카르복스아미드, (S)-4'-시아노-2-메틸-N-(6-(2-메틸모르폴리노)피리딘-3-일)비페닐-3-카르복스아미드, (R)-6-클로로-N-(6-(2-메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-3-카르복스아미드, 4'-시아노-2-메틸-N-(6-술피닐모르폴리노피리딘-3-일)비페닐-3-카르복스아미드, 4'-시아노-N-(6-(디이소부틸아미노)피리딘-3-일)-2-메틸비페닐-3-카르복스아미드, 4'-시아노-N-(2-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리미딘-5-일)-2-메틸비페닐-3-카르복스아미드, N-(2-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리미딘-5-일)-2-메틸-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-3-카르복스아미드, N-(2-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리미딘-5-일)-2-메틸-4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-3-카르복스아미드, N-(2-(비스(2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-메틸-4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-3-카르복스아미드, 2-메틸-N-(6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리딘-3-일)-4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-3-카르복스아미드, N-(5-클로로-6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-메틸-4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-3-카르복스아미드, N-(6-((2R,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-3-일)-2-메틸-4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-3-카르복스아미드, N-(6-(4-에틸피페라진-1-카르보닐)피리딘-3-일)-2-메틸-4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-3-카르복스아미드, 2-메틸-N-(6-(2-옥소피페라진-1-일)피리딘-3-일)-4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-3-카르복스아미드, 2-메틸-N-(6-(1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)-4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-3-카르복스아미드, 2-메틸-N-(6-(2-옥소-4-(피리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-3-카르복스아미드, 2-메틸-N-(6-(1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-3-일)피리딘-3-일)-4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-3-카르복스아미드, N-(6-(1-에틸피페리딘-3-일)피리딘-3-일)-2-메틸-4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-3-카르복스아미드 및 N-(6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-메틸-4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-3-카르복스아미드와 2-메틸-4'-트리플루오로메톡시-비페닐-3-카르복실산 [6-(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아미드 (이는 또한 본 명세서에서 하기 화학식을 갖는 화합물 1로서 확인됨)로부터 선택된다.
Figure pct00008
화합물 1
상기 화학식 II의 화합물은 WO 2007/131201에 추가로 기재되어 있다.
스무슨드 억제제 화합물은 또한 하기 화학식 III의 화합물을 포함할 수 있다.
<화학식 III>
Figure pct00009
상기 식에서,
R1은 C6-14 아릴기 또는 5-14 원 헤테로아릴기이고, 이는 비치환되거나 치환될 수 있고;
R2 및 R3은 독립적으로 C1-8 알킬, C1-8 알킬OH이거나, 또는 R2 및 R3은 융합된 C3-14 시클로알킬기를 형성하고;
L은 결합, C1-8 알킬렌, -C(O)O-, -C(O)NR9-, -C1-8 알킬OH-, -C1-8 할로알킬-, -C(O)-, -NH- 또는 -O-이고;
X 및 W는 독립적으로 N 또는 CR5이고, X 또는 W 중 적어도 하나는 N이고;
R7은 C6-14 아릴기, 5-14 원 헤테로아릴기 또는 3-14 원 시클로헤테로알킬기이고;
R4는 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C3-14 시클로알킬, C6-14 아릴기, 5-14 원 헤테로아릴기, 3-14 원 시클로헤테로알킬기, C1-8 알콕시, 할로, NR6R8, C(O)OR6, C(O)NR6R8, C1-8할로알킬, 포르밀, 카르브알콕시, C1-8알킬OH, C(O)R6, SO2R6, C(O)NHC1-8알킬R6, NR6R8, SO2NR6R8, OCF3, NHC(O)R6, CH2OC(O)NR6R8, CH2NR6R8, NHC(O)OR6, NHC(O)NR6R8, CH2NHSO2R6, CH2NHC(O)OR6, OC(O)R6 또는 NHC(O)R6이고, 이는 치환되거나 비치환될 수 있고;
Z는 C1-8 알킬, CN, OH 또는 할로겐이고;
m 및 p는 독립적으로 0-3이고;
Y는 결합, C1-8 알킬렌, -C(O)-, -C(O)O-, -CH(OH)-, 또는 -C(O)NR10이고;
R5는 H, 할로겐, CN, 저급 알킬, OH, OCH3 또는 OCF3이고;
여기서, R1은 C1-8 알킬, C6-14 아릴기, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, 할로, NH2, CN, OCF3, OH, C(O)NR6R8, C(O)R6, NR6R8, NHC(O)R6, SO2R6, SO2NR6R8 중 하나 이상에 의해 치환될 수 있고;
R9 및 R10은 독립적으로 C1-8 알킬 또는 H이고;
R6 및 R8은 독립적으로 H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C3-14 시클로알킬, C6-14 아릴기, 5-14 원 헤테로아릴기, 3-14 원 시클로헤테로알킬기, C1-8할로알킬, C1-8 알킬OH, C1-8알콕시이거나, 또는 한 원자 상의 2개의 R6은 헤테로원자 함유 고리를 형성할 수 있고;
여기서, R4, R6 및 R8은 C1-8 알킬, C3-14 시클로알킬, C6-14 아릴기, 5-14 원 헤테로아릴기, 3-14 원 시클로헤테로알킬기, C1-8 알킬OH, OH, 옥소, C1-8 할로알킬, 카르복스C1-8 알킬 또는 SO2C1-8알킬, 할로, -OCH3, -OCF3, -OH, -NH2 중 하나 이상에 의해 치환되거나 비치환될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R7이
Figure pct00010
인 화학식 III의 화합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이
Figure pct00011
인 제1항에 따른 화학식 III의 화합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R7이
Figure pct00012
이고,
R1이
Figure pct00013
인 화학식 III의 화합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R4가 C(O)OC1-8 알킬, CF3, C(O)OR6, C(O)NR6R8, C1-8 할로알킬, C1-8 알킬OH, C(O)R6, SO2R6, C(O)NHC1-8 알킬R6, C(CH3)(CH3)(OH), C(O)CH3, C(CH2)CH3 또는 C(CH3)(CH2OH)OH이고;
R6 및 R8이 독립적으로 H, C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C3-14 시클로알킬, C6-14 아릴기, 5-14 원 헤테로아릴기 또는 3-14 원 시클로헤테로알킬기인 화학식 III의 화합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R4가
Figure pct00014
이며, 이는 비치환되거나 치환될 수 있는 것인 화학식 III의 화합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R2 및 R3이 C1-8 알킬인 화학식 III의 화합물을 포함한다.
더욱 추가 실시양태에서, 본 발명은 R2 및 R3이 CH3인 화학식 III의 화합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 L이 -O-, -NH-, -C(O)-, -CH(OH)-, -CH2-, -CF2-, -CHF-, -COH-, 또는 결합인 화학식 III의 화합물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 L이 -CH2-인 화학식 III의 화합물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 둘 다 N이고, Z가 CH3인 화학식 III의 화합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IIIa의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
<화학식 IIIa>
Figure pct00015
상기 식에서,
R11은 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C3-14 시클로알킬, C6-14 아릴기, 5-14 원 헤테로아릴기, 3-14 원 시클로헤테로알킬기, C1-8 알콕시, 할로, NR13R14, C(O)OR13, C(O)NR13R14, C1-8할로알킬, 포르밀, 카르브알콕시, C1-8알킬OH, C(O)R13, SO2R13, C(O)NHC1-8알킬R13, NR13R14, SO2NR13R14, OCF3, NHC(O)R13, CH2OC(O)NR13R14, CH2NR13R14, NHC(O)OR13, NHC(O)NR13R14, CH2NHSO2R13, CH2NHC(O)OR13, OC(O)R13 또는 NHC(O)R13이고, 이들은 치환되거나 비치환될 수 있고;
R12는 C1-8 알킬, C6-14 아릴기, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, 할로, NH2, CN, OCF3, OH, C(O)NR13R14, C(O)R13, NR13R14, NHC(O)R13, SO2R13, SO2NR13R14이고;
R13 및 R14는 독립적으로 H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C3-14 시클로알킬, C6-14 아릴기, 5-14 원 헤테로아릴기, 3-14 원 시클로헤테로알킬기, C1-8할로알킬, C1-8 알킬OH, C1-8알콕시이거나, 또는 한 원자 상의 R13 및 R14는 헤테로원자 함유 고리를 형성할 수 있고;
여기서, R11, R13, 및 R14는 C1-8 알킬, C3-14 시클로알킬, C6-14 아릴기, 5-14 원 헤테로아릴기, 3-14 원 시클로헤테로알킬기, C1-8 알킬OH, OH, 옥소, C1-8 할로알킬, 카르복스C1-8 알킬, 또는 SO2C1-8알킬, 할로, -OCH3, -OCF3, -OH, -NH2 중 하나 이상에 의해 치환되거나 비치환될 수 있다.
스무슨드 억제제는 PCT 공보 WO2003011219에 기재된 화합물 (예를 들어, 화합물 N-[4-클로로-3-(5-디메틸아미노-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-3,5-디메톡시-벤즈아미드 (본원에서 화합물 2로 지칭됨))을 포함할 수 있으며, 상기 문헌의 내용은 본원에 참고로 포함된다. 스무슨드 억제제는 또한 PCT 공보 WO2003011219에 기재된 화합물을 포함할 수 있으며, 상기 문헌의 내용은 본원에 참고로 포함된다. 스무슨드 억제제는 또한 PCT 공보 WO2006028958 (예를 들어, 화합물 2-클로로-N-(4-클로로-3-(피리딘-2-일)페닐)-4-(메틸술포닐)벤즈아미드), WO200814291, WO07120827 및 WO0650351에 기재된 화합물을 포함할 수 있으며, 상기 모든 문헌의 내용은 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 방법은 스무슨드 억제제, 예를 들어 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 본원에 열거되거나 참고로 포함된 화합물, 또는 그의 N-옥시드 유도체, 개별 이성질체, 및 이성질체의 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 하나 이상의 적합한 부형제와의 혼합물로 함유하는 제약 조성물의 용도를 포함한다.
본 발명의 방법에서 이용되는 스무슨드 억제제는 PCT 특허 공개 WO01/05767 및 WO00/05201, 및 문헌 [Ksander, et al., (2001) Journal of Medicinal Chemistry, 44:4677]에 기재된 바아 같이 제조될 수 있으며, 상기 모든 문헌의 내용은 본원에 참고로 포함된다.
화학식 II 및 IIa의 화합물은 미국 특허 출원 번호 제12/503,565호 (대응 국제 출원 번호 제PCT/EP09/059138호가 있음)의 내용에 추가로 기재되어 있다.
바람직한 화학식 II의 화합물은 2-[(R)이다-4-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일]-프로판-2-올 (또한 본 명에서에서 하기 화학식을 갖는 화합물 3으로서 확인됨)이다.
Figure pct00016
2-[(R)-4-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일]-프로판-2-올은 반응식 1에 따라 제조될 수 있다:
<반응식 1>
Figure pct00017
제1 단계: 4,5-디메틸-1,4-디클로로-피리다진 (10 g, 56.5 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (3.3 g, 2.80 mmol) 및 THF (200 mL)의 혼합물을 탈기시킨 다음, 벤질아연 브로마이드 (147 mL, THF 중 0.5 M, 73.40 mmol)를 첨가한다. 반응 용액을 밤새 65℃로 가열한다. 용매를 제거한다. 물을 첨가하고, 수 층을 EtOAc로 추출한다. 유기 층을 농축시켜, 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄: 0％ ~ 50％)에 의해 정제하여, 3-벤질-6-클로로-4,5-디메틸-피리다진 (9.5 g, 67％)을 수득한다.
제2 단계: 3-클로로-4,5-디메틸-6-((R)-3-메틸-피페라진-1-일)-피리다진 (400 mg, 1.66 mmol, 1 당량)을 마이크로파 바이알에서 벤질아연 브로마이드 (12.3 mL, THF 중 0.5 M, 6.64 mmol, 4 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (100 mg, 0.08 mmol, 0.05 당량)의 용액에 첨가한다. 바이알을 밀봉시키고, 100℃ (고흡수 설정)에서 40 분 동안 마이크로파로 조사한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (5 - 20％ EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여, 3-벤질-4,5-디메틸-6-((R)-3-메틸-피페라진-1-일)-피리다진 (324 mg, 66％)을 수득한다.
제3 단계: 상기 화합물 (6.0 g, 20.27 mmol), 5-클로로피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르 (5.3 g, 30.30 mmol), Et3N (6.2 g, 60.60 mmol) 및 디옥산 (100 mL)의 혼합물을 밤새 환류 온도로 가열한다. 용매를 제거한다. 포화 NH4Cl 용액을 첨가하고, EtOAc로 추출한다. 유기 층을 농축시켜, 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄: 50％ ~ 100％)에 의해 정제하여, (R)-4-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-카르복실산 메틸 에스테르 (6.6 g, 76％)을 황색 고체로서 수득한다.
최종 단계: THF (12 mL) 중 (R)-4-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-카르복실산 메틸 에스테르 (840 mg, 1.85 mmol)의 용액에 -78℃에서 메틸 마그네슘 브로마이드 (5 mL, 15 mmol, 에테르 중 3M)를 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, DCM으로 희석하고, NH4Cl 및 물로 세척한다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 조 생성물을 220 nm 파장 검출에서 물 중 아세토니트릴 (10％ -> 95％, 3％ 1-프로판올 함유)을 사용하여 HPLC에 의해 정제하여, 목적 화합물 3 (400 mg, 50％), 이어서 소량의 상응하는 메틸 케톤을 수득한다. 용매를 동결건조기로 제거하여, 생성물을 백색 분말로서 수득한다.
본원에서 추가로 정의된 포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K) 억제제 화합물은 하기 화학식 A의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다.
<화학식 A>
Figure pct00018
상기 식에서,
W는 CRw 또는 N이고, 여기서 Rw는
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) 할로겐,
(4) 메틸,
(5) 트리플루오로메틸,
(6) 술폰아미도
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) 니트로,
(4) 할로겐,
(5) 치환 및 비치환된 알킬,
(6) 치환 및 비치환된 알케닐,
(7) 치환 및 비치환된 알키닐,
(8) 치환 및 비치환된 아릴,
(9) 치환 및 비치환된 헤테로아릴,
(10) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴,
(11) 치환 및 비치환된 시클로알킬,
(12) -COR1a,
(13) -CO2R1a,
(14) -CONR1aR1b,
(15) -NR1aR1b,
(16) -NR1aCOR1b,
(17) -NR1aSO2R1b,
(18) -OCOR1a,
(19) -OR1a,
(20) -SR1a,
(21) -SOR1a,
(22) -SO2R1a, 및
(23) -SO2NR1aR1b
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서, R1a 및 R1b는
(a) 수소,
(b) 치환 또는 비치환된 알킬,
(c) 치환 및 비치환된 아릴,
(d) 치환 및 비치환된 헤테로아릴,
(e) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴, 및
(f) 치환 및 비치환된 시클로알킬
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) 니트로,
(4) 할로겐,
(5) 히드록시,
(6) 아미노,
(7) 치환 및 비치환된 알킬,
(8) -COR2a, 및
(9) -NR2aCOR2b
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서, R2a 및 R2b는
(a) 수소, 및
(b) 치환 또는 비치환된 알킬
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) 니트로,
(4) 할로겐,
(5) 치환 및 비치환된 알킬,
(6) 치환 및 비치환된 알케닐,
(7) 치환 및 비치환된 알키닐,
(8) 치환 및 비치환된 아릴,
(9) 치환 및 비치환된 헤테로아릴,
(10) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴,
(11) 치환 및 비치환된 시클로알킬,
(12) -COR3a,
(13) -NR3aR3b,
(14) -NR3aCOR3b,
(15) -NR3aSO2R3b,
(16) -OR3a,
(17) -SR3a,
(18) -SOR3a,
(19) -SO2R3a, 및
(20) -SO2NR3aR3b
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서, R3a 및 R3b는
(a) 수소,
(b) 치환 또는 비치환된 알킬,
(c) 치환 및 비치환된 아릴,
(d) 치환 및 비치환된 헤테로아릴,
(e) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴, 및
(f) 치환 및 비치환된 시클로알킬
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는
(1) 수소, 및
(2) 할로겐
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 정의에 사용된 바와 같은 라디칼 및 기호는 PCT 공보 WO07/084786에 개시된 것과 같은 의미를 가지며, 상기 문헌은 본원에 참고로 포함된다. WO07/084786은 지질 키나제, 예컨대 PI3-키나제의 활성을 조절하는 것으로 확인된 피리미딘 유도체를 기재한다. 본 발명에 적합한 특정한 피리미딘 유도체, 그의 제조법 및 그를 함유하는 적합한 제약 제제는 WO07/084786에 기재되어 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 5-(2,6-디-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (본원에서 화합물 A로 지칭되며, WO07/084786에서 실시예 10으로 기재됨)이다.
본원에서 추가로 정의된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제 화합물은 또한 하기 화학식 B의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물 또는 용매화물을 포함할 수 있다.
<화학식 B>
Figure pct00019
상기 식에서,
R1은 나프틸 또는 페닐이고, 여기서 상기 페닐은
할로겐,
할로겐, 시아노, 이미다졸릴 또는 트리아졸릴에 의해 치환되거나 비치환된 저급 알킬,
시클로알킬,
저급 알킬, 저급 알킬 술포닐, 저급 알콕시 및 저급 알콕시 저급 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 아미노,
저급 알킬 및 저급 알킬 술포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환되거나 비치환된 피페라지닐,
2-옥소-피롤리디닐,
저급 알콕시 저급 알킬,
이미다졸릴,
피라졸릴, 및
트리아졸릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환되고;
R2는 O 또는 S이고;
R3은 저급 알킬이고;
R4는 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 저급 알킬에 의해 치환되거나 비치환된 피페라지닐에 의해 치환되거나 비치환된 피리딜,
저급 알콕시에 의해 치환되거나 비치환된 피리미디닐,
할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 퀴놀리닐,
퀴녹살리닐, 또는
알콕시에 의해 치환된 페닐이고;
R5는 수소 또는 할로겐이고;
n은 0 또는 1이고;
R6은 옥시도이되;
단, n=1인 경우, 라디칼 R6을 가진 N-원자는 양전하를 갖고;
R7은 수소 또는 아미노이다.
본원에서 언급된 화합물 B 및 C는 화학식 B의 화합물이다.
본 발명의 방법 및 조합물은 스무슨드 억제제, 예를 들어 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 본원에 열거되거나 참고로 포함된 화합물, 또는 그의 N-옥시드 유도체, 개별 이성질체, 및 이성질체의 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 하나 이상의 적합한 부형제와의 혼합물로 함유하는 제약 조성물의 용도를 포함한다.
PI3K 억제제는 PCT 공보 WO2006/122806에 기재된 화합물 (예를 들어, 화합물 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 (화합물 B), 예를 들어 화합물 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온) (화합물 C)을 포함할 수 있으며, 상기 문헌의 내용은 본원에 참고로 포함된다. PI3K 억제제는 또한 PCT 공보 WO07084786에 기재된 화합물 (예를 들어, 화합물 5-(2,6-디-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민, 화합물 A)을 포함할 수 있으며, 상기 문헌의 내용은 본원에 참고로 포함된다.
PI3K 억제제는 또한 PCT 공보 WO0712775, WO07129005, WO07129048, WO07129052, WO07129161, WO0713271, WO07122410, WO07080382, WO07087395, US07238730, US072387646 및 WO07082956에 기재된 화합물을 포함할 수 있으며, 상기 문헌의 내용은 본원에 참고로 포함된다.
PI3K 억제제는 또한 XL-147 및 XL-765 (엑셀릭시스(Exelixis™), 뿐만 아니라 SF-1126 (세마포어 파마슈티컬스(Semaphore Pharmaceuticals™), PX-866 (온코티레온(Oncothyreon)) 및 GDC0941 (로슈(Roche))과 같은 억제제를 포함할 수 있다.
정의
달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속한 업계의 당업자가 보편적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 하기 문헌은 본 발명에 사용된 다수의 용어들의 일반적인 정의를 당업자에게 제공한다: 문헌 [Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology, Smith et al., (eds.), Oxford University Press (revised ed., 2000)]; [Dictionary of Microbiology and Molecular Biology, Singleton et al., (Eds.), John Wiley & Sons (3PrdP ed., 2002)]; 및 [A Dictionary of Biology (Oxford Paperback Reference), Martin and Hine (Eds.), Oxford University Press (4th ed., 2000)]. 또한, 하기 정의는 본 발명의 실행시 독자들을 도와주기 위해 제공된다.
예를 들어, 헷지호그-관련 장애 (예를 들어, 암)를 "억제 및/또는 역전시키다"에 대해, 본 출원인은 상기 헷지호그-관련 장애 (예컨대, 암)를 방해하거나, 또는 치료가 없는 상태 또는 치료 이전의 상태보다 상기 상태가 덜 심각하도록 하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 "치유하다"는 치료를 통하여 환자의 헷지호그-관련 장애 (예컨대, 암) 또는 그의 진행중인 증상 발현의 완화를 초래하는 것을 의미한다.
용어 "예방" 또는 "방지"는 헷지호그-관련 장애 (예를 들어, 암)의 발병 또는 재발을 지연시키는 것을 의미한다.
"진단"은 임상 시험 참가자를 포함하는 환자의 진단, 예후, 모니터링, 특성화, 선택, 및 특정 장애 또는 임상 사건의 위험이 있거나 또는 이를 갖는 환자, 또는 특정 치료적 치료에 반응할 가능성이 가장 큰 환자의 확인, 또는 특정 치료적 치료에 대한 환자 반응의 평가 또는 모니터링을 지칭한다.
"대상체" 또는 "환자"는 상태, 장애 또는 질환에 대한 치료를 필요로 하는 포유동물, 바람직하게는 인간을 지칭한다.
본원에 사용된 "진행의 지연"은 헷지호그-관련 장애 (예컨대, 암)의 예비 단계 또는 초기 단계인 환자에게 스무슨드 억제제 (예를 들어, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 본원에 열거되거나 참고로 포함되는 임의의 화합물)를 투여하는 것이 활성 화합물을 투여하지 않은 질환의 전개에 비하여 질환이 추가로 진행되는 것을 방지하거나, 또는 질환의 전개를 느리게 하는 것을 의미한다.
용어 "본 발명의 조합물" 또는 유사한 어구는 Smo 신호전달 경로의 길항제 또는 억제제 (예를 들어, 스무슨드 억제제)가 (i) 콜레스테롤 생합성 경로 억제제 (예를 들어, 스타틴) 및 (ii) Gli 억제제 중 하나 이상과 조합된 것을 지칭한다.
용어 "헷지호그"는 총칭적으로 소닉, 인디안, 데저트 및 티기 윈클(tiggy winkle)을 비롯한 헷지호그 패밀리의 임의의 구성원을 지칭하는데 사용된다. 상기 용어는 단백질 또는 유전자를 가리키기 위해 사용될 수 있다. 또한, 상기 용어는 상이한 동물 종에서의 호모로그/오르토로그 서열을 기술하기 위해 사용된다.
본원에 사용된 용어 "헷지호그 (Hh) 신호전달 경로" 및 "헷지호그 (Hh) 신호전달"은 상호교환적으로 사용되며, 헷지호그, 패치드 (Ptch), 스무슨드 (Smo) 및 Gli와 같은 신호전달 캐스케이드의 다양한 요소에 의해 보통 매개되는 일련의 사건들을 지칭한다. 헷지호그 경로는 하류 성분을 활성화시킴으로써 헷지호그 단백질이 없을 때에도 활성화될 수 있다. 예를 들어, Smo의 과발현은 헷지호그가 없을 때 상기 경로를 활성화시킬 것이다.
Hh 신호전달 성분 또는 Hh 신호전달 경로의 요소는 Hh 신호전달 경로에 참여하는 유전자 생성물을 지칭한다. Hh 신호전달 성분은 종종 물질적으로 또는 실질적으로 세포/조직에서의 Hh 신호 전달에 영향을 주어, 전형적으로는 하류 유전자 발현 수준 정도의 변화 및/또는 표현형 변화를 야기한다. 하류 유전자 활성화/발현의 최종 결과에 대한 Hh 신호전달 성분의 생물학적 기능 및 효과에 따라, Hh 신호전달 성분은 양성 및 음성 조절자로 나뉠 수 있다. 양성 조절자는 Hh 신호의 전달에 긍정적인 영향을 주는, 즉 Hh가 존재하는 경우 하류 생물학적 사건을 자극하는 Hh 신호전달 성분이다. 그의 예로는 헷지호그, Smo 및 Gli가 포함된다. 음성 조절자는 Hh 신호의 전달에 부정적인 영향을 주는, 즉 Hh가 존재하는 경우 하류 생물학적 사건을 억제하는 Hh 신호전달 성분이다. 그의 예로는 Ptch 및 SuFu가 포함된다 (이들로 한정되지 않음).
"헷지호그 기능 획득"은 세포를 헷지호그 단백질과 접촉시키는 것을 모사하는 표현형을 초래하는, Ptc, 헷지호그 또는 Smo 유전자 또는 단백질의 비정상적인 변형 또는 돌연변이, 또는 이러한 유전자의 발현 수준의 감소 (또는 손실), 예를 들어 헷지호그 경로의 비정상적인 활성화를 지칭한다. "헷지호그 기능 획득"은 또한 헷지호그 경로 천연 리간드의 발현에서의 증가 및/또는 Smo의 발현에서의 증가로 인한 헷지호그 경로의 비정상적인 활성화를 지칭할 수 있다. 상기 기능 획득은 Ptch 유전자 생성물이 Gli 유전자, 예를 들어 Gli1, Gli2 및 Gli3의 발현 수준을 조절하는 능력을 상실시키는 것을 포함할 수 있다. 또한, 용어 "헷지호그 기능 획득"은 본원에서 헷지호그 그 자체의 변형 또는 돌연변이를 비롯하여 (이에 제한되지 않음), 헷지호그 신호전달 경로에서 임의의 부위에서의 변경으로 인하여 발생하는 임의의 유사한 세포 표현형 (예를 들어, 과도한 증식을 나타내는 표현형)을 지칭하기 위해 사용된다. 예를 들어, 헷지호그 신호전달 경로의 활성화로 인하여 비정상적으로 높은 증식률을 갖는 종양 세포는 헷지호그가 상기 세포에서 돌연변이되지 않더라도 "헷지호그 기능 획득" 표현형을 갖는다.
"패치드 기능 상실"은 세포를 헷지호그 단백질과 접촉시키는 것을 모사하는 표현형을 초래하는, Ptch 유전자의 비정상적인 변형, 증폭 또는 돌연변이, 또는 상기 유전자의 감소된 수준의 발현, 예를 들어 헷지호그 경로의 비정상적인 활성화를 지칭한다. 상기 기능 상실은 Ptch 유전자 생성물이 Gli 유전자, 예를 들어 Gli1, Gli2 및 Gli3의 발현 수준을 조절하는 기능을 상실시키는 것을 포함할 수 있다.
"Gli 기능 획득"은 세포를 헷지호그 단백질과 접촉시키는 것을 모사하는 표현형을 초래하는, Gli 유전자의 비정상적인 변형, 증폭 또는 돌연변이, 또는 상기 유전자의 증가된 수준의 발현, 예를 들어 헷지호그 경로의 비정상적인 활성화를 지칭한다.
종양 성장 또는 종양 세포 성장의 문맥에서 본원에 사용된 용어 "억제하는" 또는 "억제"는 원발성 또는 속발성 종양의 출현 지연, 원발성 또는 속발성 종양의 진행 늦춤, 원발성 또는 속발성 종양의 발생 감소, 질환의 속발성 영향의 중증도를 늦추거나 감소, 또는 종양 성장 저지 및 종양 퇴보를 지칭한다. 용어 "예방하다" 또는 "예방"은 원발성 또는 속발성 종양의 진행 또는 질환의 임의의 속발성 영향의 완전한 억제를 의미한다. 효소 활성 조절과 관련하여, 억제는 경쟁적, 비경쟁적(uncompetitive) 및 무경쟁적(noncompetitive) 억제를 비롯한 효소 활성의 가역적 억제 또는 저하를 지칭한다. 이는 효소의 반응 동력학에 대한 억제제의 효과에 의해 실험적으로 구별될 수 있으며, 상기 효과는 기본적인 미카엘리스-멘텐(Michaelis-Menten) 속도식에 의해 분석될 수 있다. 경쟁적 억제는 억제제가 활성 부위에서의 결합에 대해 정상 기질과 경쟁하는 방식으로 유리 효소와 조합될 수 있을 때 발생한다. 경쟁적 억제제는 효소와 가역적으로 반응하여 효소-기질 복합체와 유사한 효소-억제제 복합체 [EI]를 형성한다.
"스무슨드 기능 획득"은 세포를 헷지호그 단백질과 접촉시키는 것을 모사하는 표현형을 초래하는, Smo 유전자의 비정상적인 변형 또는 돌연변이, 또는 상기 유전자의 증가된 수준의 발현, 예를 들어 헷지호그 경로의 비정상적인 활성화를 지칭한다.
본원에 사용된 "스무슨드 억제제" (또는 "스무슨드 길항제" 또는 유사한 어구)는 스무슨드를 억제, 길항 또는 저지하여, 이로 인해 헷지호그 경로 신호전달을 억제, 길항 또는 저지할 수 있는 작용제를 기술한다. 스무슨드 억제제로는 시클로파민, 제르빈, 화학식 I의 화합물 (예를 들어, 화학식 Ia, Ib 또는 Ic의 화합물), 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 본원에 개별적으로 열거된 임의의 항-스무슨드 화합물, 항-Smo 항체, 및 항-Smo 억제 핵산 (예를 들어, 항-Smo siRNA)가 있으나, 이로 제한되지 않는다. 스무슨드 억제제는 또한 당업계에 공지되고/되거나 본원에 참고로 포함된 다른 항-스무슨드 작용제를 포함한다.
본원에 사용된 "PI3K 억제제"는 PI3K-관련 생물학적 활성 및 하류 이펙터를 억제, 길항 또는 저지할 수 있는, 예를 들어, PI3K 경로를 활성화시킬 수 있는 작용제를 기술한다. 본원의 목적을 위해, PI3K 억제제는 또한 PI3K의 하류 표적, 예컨대 PDK1, Akt 및 mTOR (라파마이신의 포유동물 표적)을 억제하는 작용제를 포함할 수 있다.
PI3K 억제제는 화학식 A 및 B의 일부로서 본원에 열거된 화합물을 포함할 수 있다. PI3K 억제제는 또한 PI3K, 예컨대 siRNA에 대한 지질 키나제 억제제 및 억제 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. PI3K 억제제는 또한 PCT 공보 WO2006/122806에 기재된 화합물 (예를 들어, 화합물 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴, 화합물 B; 및 예를 들어, 화합물 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온, 화합물 C)을 포함하며, 상기 문헌의 내용은 본원에 참고로 포함된다. PI3K 억제제는 또한 PCT 공보 WO07084786에 기재된 화합물 (예를 들어, 화합물 5-(2,6-디-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민, 화합물 A)을 포함할 수 있으며, 상기 문헌의 내용은 본원에 참고로 포함된다.
PI3K 억제제는 또한 PCT 공보 WO0712775, WO07129005, WO07129048, WO07129052, WO07129161, WO0713271, WO07122410, WO07080382, WO07087395, US07238730, US072387646 및 WO07082956에 기재된 화합물을 포함하며, 상기 문헌의 내용은 본원에 참고로 포함된다.
PI3K 억제제는 또한 XL-147 및 XL-765 (엑셀렉시스™), 뿐만 아니라 SF-1126 (세마포어 파마슈티칼스™, PX-866 (온코티레온) ALC GDC0941 (로슈)과 같은 억제제를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "Gli 억제제"는 Gli-관련 활성, 예를 들어 유전자 전사활성화를 억제, 길항 또는 저지할 수 있는 작용제를 기재한다. Gli 억제제는 스무슨드의 하류 활성화와 관련된 헷지호그 경로-관련 활성 (예를 들어, 헷지호그-관련 장애를 초래하는 비정상적인 활성)을 억제할 수 있는 작용제를 포함한다. Gli 억제제의 비제한적인 예는 GANT61 (Gli-길항제 61), GANT58, 제룸본, 제룸본 에폭시드, 스타우로스포리논, 6-히드록시스타우로스포리논, 아르시리아플라빈 C, 5,6-디히드록시아르시리아플라빈 A, 및 피살린 F 및 B를 포함한다.
본 명세서에서, 용어 "치료"는 본 발명의 장애 (예를 들어, 헷지호그-관련 장애 (예컨대, 암))에 대한 위험이 있는 환자 및 장애를 앓는 환자의 치료를 비롯한, 예방적 또는 방지적 치료 뿐만 아니라 치유적 또는 질환 억제적 치료 모두를 포함한다. 추가로, 상기 용어는 질환의 진행의 지연을 위한 치료를 포함한다.
"치료" 또는 "치료하는"은 화합물 또는 작용제를 투여하여 질환 (예로서, 백혈병)의 증상, 합병증, 또는 생화학적 징후의 발병을 예방 또는 지연시키거나, 증상을 완화시키거나, 또는 질환, 상태 또는 장애가 추가로 진행되는 것을 저지 또는 억제하는 것을 포함한다. 치료는 예방적 (질환 발병을 예방 또는 지연시키거나, 또는 그의 임상적 또는 준임상적 증상의 발현을 예방하기 위함)일 수도 있고, 또는 질환의 발현 후 증상의 치료적 저해 또는 완화일 수도 있다.
용어 "치료하다" 또는 "치료"는 또한 저지된 종양 성장, 및 종양의 부분적인 또는 완전한 퇴행을 나타내며, 화합물 또는 작용제를 투여하여 질한 (예를 들어, 암)의 증상, 합병증, 또는 생화학적 징후의 발병을 예방 또는 지연시키거나, 증상을 완화시키거나, 질환, 상태 또는 장애가 추가로 진행되는 것을 저지 또는 억제하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 "유기 소분자"는 분자량이 3 킬로달톤 미만, 바람직하게는 1.5 킬로달톤 미만인 유기 화합물 (또는 무기 화합물 (예컨대, 금속)과 착체를 형성한 유기 화합물)이다.
어구 "제약상 허용되는"은 인간에게 투여시 생리적으로 견딜 수 있으며, 알레르기 또는 유사한 부작용, 예컨대 위장 전도, 어지러움증 등을 통상적으로 생성하지 않는 분자 실체 및 조성물을 지칭한다. 바람직하게는, 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는"은 연방 정부 또는 주 정부의 감독 기관에 의하여 승인되거나, 또는 미국 약전, 또는 동물 및 보다 특히 인간에게 사용하기 위해 일반적으로 인정된 다른 약전에 기재된 것을 의미한다.
용어 "담체"는 화합물과 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 비히클을 지칭한다. 이러한 제약 담체는 무균액, 예컨대 물, 및 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 오일, 예컨대 땅콩유, 대두유, 광유, 참깨유 등을 비롯한 오일이 될 수 있다. 바람직하게는, 물 또는 수용액 염수 용액, 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액이 담체, 특히 주사용 용액으로서 사용된다. 적합한 제약 담체는 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences" by E. W. Martin]에 기재되어 있다.
어구 "치료 유효량"은 본원에서 숙주의 활성, 기능 및 반응에서의 임상적으로 유의한 결함을 약 15％ 이상, 바람직하게는 50％ 이상, 보다 바람직하게는 90％ 이상만큼 감소시키고, 가장 바람직하게는 방지하기에 충분한 양을 의미하는데 사용된다. 대안적으로, 치료 유효량은 숙주에서 임상적으로 유의한 상태/증상의 개선을 야기하기에 충분하다.
용어 "작용제" 또는 "시험 작용제"에는 임의의 물질, 분자, 원소, 화합물, 실체 또는 이들의 조합이 포함된다. 여기에는 예컨대 단백질, 폴리펩티드, 유기 소분자, 다당류, 폴리뉴클레오티드 등이 포함되나, 이로 한정되는 것은 아니다. 이는 천연 생성물, 합성 화합물 또는 화학 화합물, 또는 2개 이상의 물질의 조합일 수 있다. 달리 상술하지 않는 한, 용어 "작용제", "물질" 및 "화합물"은 상호교환적으로 사용될 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, "유사체"는 본 발명의 바람직한 활성 및 치료 효과 (예컨대, 종양 성장의 억제)를 갖는 화합물, 뉴클레오티드, 단백질 또는 폴리펩티드 또는 화합물과 유사하거나 동일한 활성 또는 기능(들)을 갖지만, 바람직한 실시양태의 서열 또는 구조와 유사하거나 동일한 서열 또는 구조를 반드시 포함할 필요는 없는 유기 소분자 화합물, 뉴클레오티드, 단백질 또는 폴리펩티드를 지칭한다.
"아폽토시스"는 프로그래밍된 세포 사멸을 지칭하며, 특정 세포 특성, 예컨대 막 수포화, 염색질 응축 및 단편화, 아폽토시스성 바디의 형성, 및 양성 "튜넬(TUNEL)" 염색 패턴을 특징으로 한다. 아폽토시스 동안 게놈 DNA의 열화는 특징적인 뉴클레오솜 규모 DNA 단편의 형성으로 인한 것이며, 이 열화는 겔 전기영동에 의해 분석될 때 진단상 (약) 180 bp 래더링 패턴을 생성한다. 아폽토시스성 과정의 이후 단계는 아폽토시스성 세포가 다양한 염료 (예를 들어, 트리판 블루 및 프로피듐 요오다이드)에 누출되게 하는 원형질 막의 열화이다.
"유도체"는 아미노산 잔기 치환, 결실 또는 첨가의 도입에 의해 변경된 모 단백질 또는 폴리펩티드, 또는 뉴클레오티드 치환 또는 결실, 첨가 또는 돌연변이의 도입에 의해 변형된 핵산 또는 뉴클레오티드의 아미노산 서열을 포함하는 화합물, 단백질 또는 폴리펩티드를 지칭한다. 유도체 핵산, 뉴클레오티드, 단백질 또는 폴리펩티드는 모 폴리펩티드와 유사하거나 동일한 기능을 갖는다.
"억제제" 또는 "길항제"는, Hh 경로 기능에 대한 시험관내 및 생체내 검정을 이용하여 확인된 억제 분자, 예컨대 Smo 길항제를 지칭한다. 특히, 억제제 및 길항제는 Hh 경로를 통해 발생하는 신호를 감소시키는 화합물 또는 작용제를 지칭한다. 억제제는 이러한 경로를 통해 신호를 감소, 차단 또는 방지하는 화합물이 될 수 있다.
본원에 사용된 "헷지호그 관련 장애(들)"에는 헷지호그 경로의 파열 또는 비정상과 관련된 장애, 뿐만 아니라 헷지호그 경로의 활성화와 관련된 정상적이기는 하나 원치않는 성장 상태와 관련된 장애가 포함된다. "헷지호그-관련 장애(들)"에는 종양 형성, 암, 신생물, 악성 과다증식성 장애 및 비-악성 과다증식성 장애가 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. "헷지호그-관련 장애(들)"에는 또한 양성 전립선 비대증, 건선, 습성 황반 변성, 골화석증 및 원치않는 모발 성장이 포함된다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "암"에는 충실성 포유동물 종양 뿐만 아니라 혈액 악성종양이 포함된다. "충실성 포유동물 종양"에는 두경부, 폐, 중피종, 종격, 식도, 위, 췌장, 간담즙계, 소장, 결장, 결장직장, 직장, 항문, 신장, 요도, 방광, 전립선, 요도, 음경, 고환, 부인과 기관, 난소, 유방, 내분비계, 피부, 뇌를 비롯한 중추신경계의 암; 연조직 및 골의 육종; 및 피부 및 안내 기원의 흑색종이 포함된다. 용어 "혈액 악성종양"에는 소아 백혈병 및 림프종, 호지킨 질환, 림프구 및 피부 기원의 림프종, 급성 및 만성 백혈병, 형질 세포 신생물 및 AIDS 관련 암이 포함된다. 또한, 진행의 임의 단계에서의 암은, 예컨대 원발성, 전이성 및 재발성 암과 같이 취급될 수 있다. 수많은 유형의 암에 관한 정보들은, 예를 들어 미국 암 학회 또는 문헌 [Wilson et al., (1991) Harrison's Principles of Internal Medicine, 12th Edition, McGraw-Hill, Inc.]으로부터 발견될 수 있다. 인간 및 수의학적 용도 둘 다 고려된다.
본 발명의 방법에 의한 치료에 특히 적합한 암으로는 신경교종, 수모세포종 (예를 들어, 소뇌 수모세포종), 주피세포종, 원시 신경외배엽 종양 (PNETS), 기저 세포 암종 (BCC), 소세포 폐암, 대세포 폐암, 위장관 종양, 횡문근육종, 유방암, 연조직 육종, 췌장 종양, 방광 종양 및 전립선 종양이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용되는 바와 같이, "감수성 종양"은 헷지호그 경로 활성화로 인해 스무슨드 억제제 항암 레지멘으로의 치료에 반응하는 종양 (예를 들어, 수모세포종)을 의미한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "내성 종양"은 Smo 억제제의 연속적 존재 하에서 치료로 인해 수축한 후 재성장하였거나 치료로 인해 일시적으로 제거된 후 다시 나타난 이전의 감수성 종양 (예를 들어, 수모세포종)을 의미한다. 내성 종양은 스무슨드 억제에 대해 감소된 감도를 나타내거나 전혀 반응을 나타내지 않는다. 내성 종양의 성공적인 치료는 예를 들어 새로운 또는 이전에 시도된 항암 레지멘 및/또는 화학요법제에 대한 종양 세포의 감도가 증가하게 할 수 있고, 예를 들어 후속적인 종양 세포 사멸 및 전이의 예방을 일으킬 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, "스타틴"은 콜레스테롤의 합성에 관련된 주요 효소를 억제하고 LDL-콜레스테롤의 수용체 결합을 촉진하여, 혈청 콜레스테롤 및 LDL-콜레스테롤의 감소된 수준 및 HDL-콜레스테롤의 증가된 수준을 일으키는 임의 부류의 약물을 의미한다. 이들은 종종 스테롤 합성 경로 억제제 (SSPI)의 하위세트로서 언급되고, 콜레스테롤의 생합성에 관련된 주요 효소인 HMG-CoA 리덕타제를 억제함으로써 혈청 콜레스테롤 수준을 감소시킨다. 스타틴은 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 로수바스타틴 및 피타바스타틴을 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "악성 과다증식성 장애(들)"에는 암, 뉴런 증식성 장애, 골수 증식성 질환 및 백혈병이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "비-악성 과다증식성 장애(들)"에는 비-악성 및 비-신생물성 증식성 장애, 예컨대 혈관에서의 평활근 증식증, 피부 반흔형성, 및 폐섬유증이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용되는 바와 같이, "콜레스테롤 생합성 경로 억제제"는 콜레스테롤의 생성 또는 합성을 억제 또는 저지할 수 있는 작용제를 의미하며, 예를 들어 이는 아세틸-CoA의 2-탄소 아세테이트기의 전환으로 세포질 및 마이크로솜에서 시작한다. 콜레스테롤 생합성은 엄밀하게 신체 내에서 콜레스테롤의 과다축적 및 비정상적인 침착 (이는 특히 심혈관 질환을 초래할 수 있음)을 예방하기 위해 조절된다. 이 경로의 억제제에는 스테롤 합성 경로 억제제 (SSPI)의 부류, 비제한적으로 (i) 스타틴; (ii) 이소프레노이드 합성만은 손상시키지 않은채 이소프레노이드의 스테롤로의 전환을 차단하는 스쿠알렌 합성 억제제인 자라고즈산 A (ZGA); 초기 스테롤, 라노스테롤의 합성은 허용하지만, 하류 스테롤의 합성은 방지하는 케토코나졸; (iv) 콜레스테롤 및 그의 유도체 이외의 스테롤의 생성을 허용하면서 콜레스테롤 합성의 최종 단계를 차단하는 트리파라놀 (TPL); 및 (v) 스테롤 합성에는 영향을 미치지 않은채 콜레스테롤의 프레그네넬론 및 다른 스테로이드로의 전환을 차단하는 아미노글루테티미드가 포함된다.
용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기, 바람직하게는 1 내지 7개의 탄소 원자의 저급 알킬을 지칭한다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸 등이 포함된다. C1-C4-알킬이 바람직하다.
유기 라디칼 또는 화합물 각각과 관련하여 본원에서 언급되는 용어 "저급"은 일반적으로 달리 정의되지 않는다면 7을 포함한 7개 이하, 바람직하게는 4를 포함한 4개 이하, 유리하게는 1 또는 2개의 탄소 원자를 포함하는 것으로 정의한다. 이는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다.
용어 "임의로 치환된 알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 비치환 또는 치환된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기, 바람직하게는 1 내지 7개의 탄소 원자의 저급 알킬을 지칭한다. 예시적인 치환되지 않은 알킬기에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸 등이 포함된다.
용어 "치환된 알킬"은 할로 (예컨대, F, Cl, Br 및 I), 히드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 아릴옥시, 시클로알킬, 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 치환된 아미노, 알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 알킬티오노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아미노술포닐, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바밀, 알콕시카르보닐, 아릴, 아르알콕시, 구아니디노, 헤테로시클릴 (예를 들어, 인돌릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜) 등의 하나 이상의 기에 의해 치환된 알킬기를 지칭한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다.
용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 알킬-O-를 지칭한다.
용어 "아릴" 또는 "아르"는 고리 부분에 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 카보시클릭 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소기, 예컨대 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸 및 비페닐 기를 지칭하며, 이들 각각은 1 내지 4개, 예를 들어 1 또는 2개의 치환기, 예컨대 알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 알콕시, 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 치환된 아미노, 알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르복시알킬, 카르바밀, 알콕시카르보닐, 알킬티오노, 알킬술포닐, 아미노술포닐 등에 의해 임의로 치환될 수 있다. "아릴렌"은 아릴기로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다.
용어 "아르알킬"은 알킬기에 연결된 아릴기, 예컨대 벤질을 지칭한다.
용어 "할로알킬"은 할로에 의해 일치환되거나 다중치환된 알킬, 예컨대 트리플루오로메톡시를 지칭한다.
용어 "알킬렌"은 1 내지 3개의 저급 알킬기로 치환될 수 있는, 단일 결합에 의해 연결된 1 내지 6개의 탄소 원자의 직쇄 가교 (예를 들어, -(CH2)x- (여기서 x는 1 내지 6임))를 지칭한다.
용어 "O, S, N-(H, 알킬 또는 아르알킬)에 의해 개재된 알킬렌"은 O, S, N-(H, 알킬 또는 아르알킬)에 의해 개재된 2 내지 6개의 탄소 원자의 직쇄, 예컨대 (메)에틸렌옥시(메)에틸렌, (메)에틸렌티오(메)에틸렌 또는 (메)에틸렌이미노(메)에틸렌을 지칭한다.
"시클로알킬"은 명시된 갯수의 고리 원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화, 모노시클릭, 융합된 비시클릭 또는 가교된 폴리시클릭 고리 집합체를 의미한다. 예를 들어, C3-10시클로알킬에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 포함된다.
용어 "알카노일옥시"는 알킬-C(O)-O-를 지칭한다.
용어 "알킬아미노" 및 "디알킬아미노"는 (알킬)NH- 및 (알킬)2N-을 각각 지칭한다.
용어 "알카노일아미노"는 알킬-C(O)-NH-를 지칭한다.
용어 "알킬티오"는 알킬-S-를 지칭한다.
용어 "알킬티오노"는 알킬-S(O)-를 지칭한다.
용어 "알킬술포닐"은 알킬-S(O)2-를 지칭한다.
용어 "카르바밀"은 -C(O)-아미노 또는 -C(O)-치환된 아미노를 지칭한다.
용어 "알콕시카르보닐"은 알킬-O-C(O)-를 지칭한다.
용어 "아실"은 알카노일, 아로일, 헤테로아로일, 아릴-알카노일, 헤테로아릴알카노일 등을 지칭한다.
용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로아르"는 1 내지 4개, 예를 들어 1 또는 2개의 치환기, 예컨대 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로에 의해 임의로 치환된, 방향족 헤테로사이클, 예를 들어 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 아릴, 예컨대 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴 등을 지칭하며, 상기 헤테로사이클의 부착 지점은 헤테로시클릭 고리의 탄소 원자에 있다. 바람직한 헤테로아릴 잔기는 1-메틸-2-피롤릴, 2-, 3-티에닐, 2-티아졸릴, 2-이미다졸릴, 1-메틸-2-이미다졸릴, 2-, 3-, 4-피리딜 또는 2-퀴놀릴이다.
"헤테로시클로알킬"은 본원에서 정의된 시클로알킬을 의미하되, 단, 명시된 고리 탄소 중 하나 이상이 -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2- (여기서, R은 수소, C1-4알킬 또는 질소 보호기임)로부터 선택된 잔기로 대체된 것을 의미한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 기재하기 위해 본원에 사용되는 C3-8헤테로시클로알킬에는 모르폴리노, 피롤리디닐, 피롤리디닐-2-온, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리디닐론, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일, 티오모르폴리노, 술파노모르폴리노, 술포노모르폴리노 등이 포함된다.
용어 "알카노일"은 예를 들어 C2-C7 알카노일, 특히 C2-C5 알카노일, 예컨대 아세틸, 프로피오닐 또는 피발로일을 지칭한다.
용어 "아르알콕시"는 알콕시기에 결합된 아릴기를 지칭한다.
용어 "아릴술포닐"은 아릴-SO2-를 지칭한다.
용어 "아로일"은 아릴-CO-를 지칭한다.
용어 "헤테로시클릴"은 예를 들어 1개 이상의 탄소 원자-함유 고리에 1개 이상의 헤테로원자를 갖는, 4원 내지 7원 모노시클릭, 7원 내지 11원 비시클릭 또는 10원 내지 15원 트리시클릭 고리계인, 임의로 치환된, 완전 포화 또는 불포화, 방향족 또는 비방향족 시클릭기를 지칭한다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭기의 각 고리는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가질 수 있으며, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 또한 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 또한 임의로 사급화될 수 있다. 헤테로시클릭기는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있다.
예시적인 모노시클릭 헤테로시클릭기에는 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐 등이 포함된다.
예시적인 비시클릭 헤테로시클릭기에는 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 쿠마리닐, 엔조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐 (예컨대, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐] 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 디히드로이소인돌릴, 디히드로퀴나졸리닐 (예컨대, 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐) 등이 포함된다.
트리시클릭 헤테로시클릭기의 예로는 카르바졸릴, 벤지돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크산테닐 등이 포함된다.
또한, 용어 "헤테로시클릴"은 치환된 헤테로시클릭기를 포함한다. 치환된 헤테로시클릭기는 하기 중 1, 2 또는 3개로 치환된 헤테로시클릭기를 지칭한다:
(a) 알킬;
(b) 히드록시 (또는 보호된 히드록시);
(c) 할로;
(d) 옥소 (즉, =O);
(e) 아미노 또는 치환된 아미노;
(f) 알콕시;
(g) 시클로알킬;
(h) 카르복시;
(i) 헤테로시클로옥시;
(j) 알콕시카르보닐, 예컨대 비치환된 저급 알콕시카르보닐;
(k) 카르바밀, 알킬카르바밀, 아릴카르바밀, 디알킬카르바밀;
(l) 메르캅토;
(m) 니트로;
(n) 시아노;
(o) 술폰아미도, 술폰아미도알킬 또는 술폰아미도디알킬;
(p) 아릴;
(q) 알킬카르보닐옥시;
(r) 아릴카르보닐옥시;
(s) 아릴티오;
(t) 아릴옥시;
(u) 알킬티오;
(v) 포르밀;
(w) 아릴알킬; 또는
(x) 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 할로로 치환된 아릴.
용어 "헤테로시클로옥시"는 산소 가교를 통해 결합된 헤테로시클릭기를 나타낸다.
용어 "헤테로아릴술포닐"은 헤테로아릴-SO2-를 지칭한다.
용어 "헤테로아로일"은 헤테로아릴-CO-를 지칭한다.
용어 "아실아미노"는 아실-NH-를 지칭한다.
용어 "치환된 아미노"는 알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아르알킬에 의해 일치환되거나 또는 독립적으로 이치환된, 또는 저급 알킬렌, 또는 O, S, N-(H, 알킬, 아르알킬) 등에 의해 개재된 저급 알킬렌에 의해 이치환된 아미노를 지칭한다.
본원에 사용된 "접촉하는"은 통상적인 의미를 가지며, 2개 이상의 분자 (예컨대, 소분자 유기 화합물과 폴리펩티드)를 조합하거나 분자와 세포 (예컨대, 화합물과 세포)를 조합하는 것을 의미한다. 접촉은 시험관 내에서, 예컨대 시험관 또는 다른 용기에서 2개 이상의 약제를 조합하거나 화합물과 세포 또는 세포 용균물을 조합함으로써 수행할 수 있다. 또한, 접촉은 세포 내에서 또는 계 내에서, 예를 들어 세포 용균물에서 또는 2개의 폴리펩티드를 코딩하는 재조합 폴리뉴클레오티드의 세포에서의 동시발현에 의해 세포 내에서 2개의 폴리펩티드를 접촉시킴으로써 수행할 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 임의의 산성인 스무슨드 억제제 화합물의 제약상 허용되는 염은 염기와 함께 형성된 염, 즉 양이온성 염, 예를 들어 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염, 예컨대 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 뿐만 아니라 암모늄 염, 예컨대 암모늄, 트리메틸암모늄, 디에틸암모늄 및 트리스-(히드록시메틸)-메틸암모늄 염이다.
유사하게, 산 부가염, 예컨대 무기산 또는 유기 카르복실산 및 유기 술폰산, 예를 들어 염산, 메탄술폰산, 말레산의 염은, 염기성 기, 예컨대 아미노 또는 피리딜이 구조의 일부를 구성한다면 가능하다.
본 발명의 방법에 사용되는 스무슨드 억제제 화합물의 제약상 허용되는 염은, 염기성 기, 예컨대 피리딜이 구조의 일부를 구성한다면, 특히 산 부가염, 예컨대 무기산 또는 유기 카르복실산 및 유기 술폰산, 예를 들어 염산, 메탄술폰산, 말레산 등의 염이다.
본 발명의 방법에 사용되는 스무슨드 억제제 화합물은 치환기의 성질에 따라 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 가지며, 따라서 라세미체, 및 그의 (R) 및 (S) 거울상이성질체로서 존재한다. 전형적으로 S-배위 (탄소에서 NR6R7 치환기임)로 지정된 더욱 활성인 거울상이성질체가 바람직하다.
본 발명은 Hh 및/또는 Smo에 의해 조절되는 신호 전달 경로가 스무슨드 억제제 (예를 들어, 시클로파민, 제르빈, 화학식 I의 화합물 (예를 들어, 화학식 Ia, Ib 또는 Ic의 화합물), 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 본원에 개별적으로 열거된 임의의 항-스무슨드 화합물, 항-Smo 항체 및 항-Smo 억제 핵산 (예를 들어, 항-Smo siRNA)), 및 콜레스테롤 생합성 경로 억제제 (예를 들어, 스타틴), Gli 억제제 및/또는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제의 조합물에 의해 조절될 수 있다는 발견에 관한 것이다. 상기 조절은 (예를 들어, 내성 종양의 경우에서와 같이) 이전에 스무슨드 길항제가 적용된 적이 있음에도 불구하고 Hh/Smo 경로가 활성일 때 일어날 수 있다. 상기 조절은 또한 (예를 들어, 감수성 종양의 경우에서와 같이) 이전에 스무슨드 길항제가 적용된 적이 없음에도 불구하고 Hh/Smo 경로가 활성일 때 일어날 수 있다.
본 발명은 헷지호그 경로 ("헷지호그-관련 장애(들)"로서 하기 정의되고 본원에 지칭됨)와 관련된 병리상태, 비제한적인 예로, 종양 형성, 암, 신생물 및 비-악성 과다증식성 장애의 진단 및 치료에 관한 것이고, 보다 상세하게는 헷지호그 및 Smo 신호전달 경로를 억제하는 것으로 공지된 작용제, 예를 들어 스무슨드 억제제를 (i) 콜레스테롤 생합성 경로 억제제 (예를 들어, 스타틴); (ii) Gli 억제제; 및/또는 (iii) 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제 중 하나 이상과 조합하여 사용함으로써 종양형성, 종양 성장 및 종양 생존을 억제하는 방법에 관한 것이다. 스무슨드 억제제는 본원에 정의된 부류이고, 항-스무슨드 항체 또는 억제 뉴클레오티드 (예를 들어, RNAi), 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 본원에 열거되거나 참고로 포함된 임의의 화합물, 및 당업계에 공지되고/되거나 본원에 참고로 포함된 다른 공지된 항-스무슨드 작용제를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제는 또한 본원에 정의된 부류이며, 화학식 A의 화합물 뿐만 아니라 지질 키나제 억제제 및 항-PI3K 억제 뉴클레오티드 (예를 들어, RNAi)를 포함하나, 이로한 정되는 것은 아니다.
본 발명의 방법 및 화합물은 예를 들어 Ptch 기능 상실, 헷지호그 기능 획득, 스무슨드 기능 획득 또는 Gli 기능 획득과 같은 표현형으로 인한 비정상적인 성장 상태를 억제함으로써 헷지호그 신호전달 경로의 활성화를 억제하는 것에 관한 것이며, 헷지호그 및 Smo 신호전달 경로를 억제하는 것으로 공지된 작용제, 예를 들어 스무슨드 억제제, 및 콜레스테롤 생합성 억제제 (예를 들어, 스타틴); Gli 억제제; 및/또는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제의 조합물을 정상 Ptch 활성을 효능화시키거나, 정상 헷지호그 활성을 길항시키거나, 스무슨드 활성을 길항시키는데 (예를 들어, 비정상적인 성장 상태를 역전시키거나 조절하는데) 충분한 양으로 세포와 접촉시키는 것을 포함한다.
본 발명의 한 측면은 (예를 들어, Smo가 헷지호그 리간드의 존재에 의해 활성화될 때) Smo-의존성 경로 활성화를 억제하기 위한 화합물을 사용하는 방법을 포함한다. 본 발명의 또 다른 측면은 헷지호그 (리간드)-비의존성 경로 활성화를 억제하기 위한 화합물을 사용하는 방법을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 방법은, 헷지호그 리간드의 존재 또는 부재 하에서 활성화되건 간에, 헷지호그 기능 획득, Ptch 기능 상실 또는 스무슨드 기능 획득 돌연변이로 인한 것과 같은 헷지호그 경로의 원치않는 활성화의 표현형 효과를 방해하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 헷지호그 리간드의 존재 또는 부재 하에서 (시험관내 또는 생체내에서) Smo 길항제, 예컨대 스무슨드 억제제를 콜레스테롤 생합성 경로 억제제 (예를 들어, 스타틴), Gli 억제제 및/또는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제와 조합하여 스무슨드-의존성 또는 스무슨드-비의존성 (즉, 스무슨드의 하류에서 활성화되는 경우) 헷지호그 경로 신호전달을 길항시키는데 충분한 양으로 세포와 접촉시키는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태는 스무슨드 억제제 및 콜레스테롤 생합성 경로 억제제 (예를 들어, 스타틴), Gli 억제제 및/또는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제의 조합물을 세포와 접촉시키거나 세포에 도입하는 것을 포함하는, 시험관내 또는 생체내에서 세포 중에서 Smo 단백질의 합성, 발현, 생성, 안정화, 인산화, 세포내 재배치 및/또는 활성을 억제하기 위한 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 헷지호그 신호전달 경로에서 Smo의 하류에 있는 단백질 (예를 들어, Gli)은 또한 시험관내 또는 생체내에서 세포에서 억제된다. 예를 들어, 상기 기재된 바와 같은 스무슨드의 억제 뿐만 아니라, Gli 단백질(들)의 합성, 발현, 생성, 안정화, 인산화, 세포내 재배치 및/또는 활성이 억제될 수 있으며, 이는 스무슨드 억제제 및 콜레스테롤 생합성 경로 억제제 (예를 들어, 스타틴), Gli 억제제 및/또는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제의 조합물을 세포와 접촉시키거나 세포에 도입하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 Smo 단백질은 (예를 들어, 내성 종양의 경우에서와 같이) 이전에 스무슨드 길항제가 적용된 적이 있음에도 불구하고 활성이다. 다른 실시양태에서, 상기 Smo 단백질은 이전에 스무슨드 길항제가 적용된 적이 없다.
본 발명의 방법은 예를 들어 줄기 세포로부터 조직의 형성에서 시험관내 및/또는 생체내에서 세포의 증식 및/또는 분화를 조절하거나, 또는 과다증식성 세포의 성장을 방지하는데 사용될 수 있다. 또 다른 특정 실시양태에서, 스무슨드 억제제 및 콜레스테롤 생합성 경로 억제제 (예를 들어, 스타틴), Gli 억제제 및/또는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제의 조합물을 세포와 접촉시키거나 세포에 도입함으로써, 세포 증식의 억제, 종양 세포 성장 및/또는 생존의 억제, 및/또는 종양형성의 억제가 일어난다. 따라서, 또 다른 특별한 실시양태는 종양 세포에서 본 발명의 조합물 방법을 이용함으로써 Hh 경로를 억제 및/또는 길항시키는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 상기 세포 증식, 종양 세포 성장 및/또는 생존, 및/또는 종양형성은 내성 종양과 관련이 있다. 다른 실시양태에서, 상기 세포 증식, 종양 세포 성장 및/또는 생존, 및/또는 종양형성은 감수성 종양과 관련이 있다.
본 발명의 조합물은 특정 실시양태에서 감수성 종양으로 고통받는 환자에게 투여될 수 있다. 상기 조합물은 다른 특정 실시양태에서 내성 종양으로 고통받는 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명의 조합물을 사용하여 치료될 수 있는 본원에 기재된 바와 같은 종양 세포는 아폽토시스-내성일 수 있고, 종래의 항암 레지멘에 대해 내성일 수 있고/있거나, 본원에 정의된 바와 같은 내성 종양일 수 있다. 내성 종양은 예를 들어 Smo 억제제의 존재에도 불구하고 헷지호그 경로의 재활성화를 유도하는 유전학적 변화를 통해 발생할 수 있다. 그 예는 억제제 결합을 방해하는 Smo 돌연변이, 및/또는 헷지호그 경로의 재활성화를 유도하는 Smo의 하류에 있는 유전자 (예를 들어, sufu, Gli1, Gli2)에서의 돌연변이이다. 내성 종양, 및 종래의 항암 레지멘에 굴복하지 않는 종양의 이들 예에서, 본 발명의 조합물은 종양 세포가 노쇠, 아폽토시스 또는 괴사를 겪도록 유도할 수 있다. 상기 조합물의 투여에 의해 종양 세포가 사멸하고, 전이가 예방된다.
본 발명의 방법은 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 제약 제제로서 제제화된 스무슨드 억제제, 및 콜레스테롤 생합성 경로 억제제 (예를 들어, 스타틴), Gli 억제제 및/또는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제의 조합물을 사용할 수 있다. 마찬가지로, 상기 콜레스테롤 생합성 경로 억제제 (예를 들어, 스타틴), Gli 억제제 및/또는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제 또한 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 제약 제제로 제제화될 수 있다. 상기 조합물은 원치않는 세포 증식, 예컨대 암 및/또는 종양 (예컨대, 수모세포종, 기저 세포 암종 등) 및 비-악성 과다증식성 장애를 포함하는 상태를 치료하기 위해 환자에 투여될 수 있다. 상기 조합물은 특정 실시양태에서 감수성 종양으로 고통받는 환자에게 투여될 수 있다. 상기 조합물은 다른 특정 실시양태에서 내성 종양으로 고통받는 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 스무슨드 억제제 및 콜레스테롤 생합성 경로 억제제 (예를 들어, 스타틴), Gli 억제제 및/또는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제의 조합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, Smo 유전자 또는 유전자 생성물 (예를 들어, Smo 단백질)의 존재 및/또는 발현을 특징으로 하는 포유동물에서 세포 쇠약, 이상 및/또는 기능장애; 과형성성, 과다증식성 및/또는 암성 질환 상태; 및/또는 종양 세포의 전이를 진단, 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다.
헷지호그 신호전달 경로
신호전달 분자의 헷지호그 패밀리의 요소는 척추동물의 발생 동안 다수의 중요한 단기 및 장기 패턴화 과정을 매개한다. 패턴 형성이란, 배아 세포가 분화된 조직에서 정돈된 공간 배열을 형성하게 하는 활성이다. 고등 유기체의 물리적 복잡성은 세포 고유의 계통과 세포 외부의 신호전달의 상호작용을 통해 배아 발생 동안 높아진다. 신체 계획(body plan)의 가장 초기의 성립으로부터의 척추동물 발생에서의 배아 패턴화, 기관계의 패턴화, 조직 분화 동안의 다양한 유형의 세포 생성에 대해, 유도성 상호작용이 필수적이다. 발달 세포 상호작용의 효과는 다양하다. 반응하는 세포는, 반응하는 세포 (유도)의 비유도 및 유도된 상태 둘 다와는 상이한 세포를 유도하여 세포 분화의 하나의 경로로부터 다른 경로로 전환된다. 때때로, 세포는 이들의 이웃 세포가 이들과 유사하게 분화되도록 유도하고 (유사유전학적(homeogenetic) 유도), 다른 경우, 상기 세포는 그의 이웃 세포가 이와 유사하게 분화되는 것을 억제한다. 초기 발생에서의 세포 상호작용은, 2개의 세포 유형 사이의 최초 유도가 다양성을 점진적으로 증폭시키도록 순차적일 수 있다. 추가로, 유도성 상호작용은 배아에서 나타날 뿐만 아니라, 성인 세포에서도 나타나며, 형태유전학적 패턴을 성립 및 유지시키고 분화를 유도하는 작용을 할 수 있다.
헷지호그 유전자의 척추동물 패밀리는 데저트 (Dhh), 소닉 (Shh) 및 인디안 (Ihh) 헷지호그로 공지된, 포유동물에 존재하는 3가지 구성원을 포함하며, 이들 모두는 분비성 단백질을 코딩한다. 이렇게 다양한 헷지호그 단백질은 신호 펩티드, 고도로 보존된 N-말단 영역, 및 보존성이 낮은 C-말단 도메인으로 구성된다. 생화학적 연구 결과, 친핵성 치환에서 추후에 절단되는 내부 티오에스테르 중간체를 통해 Hh 전구체 단백질의 자가단백질분해 절단이 진행되는 것으로 입증되었다. 친핵체는 N-펩티드의 C-말단 단부에 공유적으로 결합하여 이를 세포 표면에 속박(tethering)시키는 친지성 소분자일 가능성이 크다. 생물학적인 함축내용은 난해하다. 이러한 속박의 결과로서, 헷지호그 생성 세포의 표면 상에서 N-말단 헷지호그 펩티드의 농도가 국지적으로 높아진다. 이와 같은 N-말단 펩티드는 단기 및 장기의 헷지호그 신호 활성에 필수적이며, 또한 충분하다.
스무슨드 (Smo)는 헷지호그 (Hh) 신호의 변환기로서 작용하는 1024 아미노산 막횡단 단백질을 코딩한다. Smo 단백질은 7개의 소수성 막-스패닝 도메인, 세포외 아미노-말단 부위 및 세포내 카르복시-말단 부위를 갖는다. Smo는 G 단백질-커플링된 수용체에 대하여 약간의 유사성을 지니며, 사행성 단백질의 프리즐드 (Frizzled) (Fz) 패밀리에 대하여 상동성이 가장 크다 (문헌 [Alcedo et al., (1996) Cell 86: 221]).
불활성 헷지호그 신호 전달 경로는 막횡단 단백질 수용체 패치드 (Ptc)가 스무슨드 (Smo)의 안정화, 포스포릴화 및 활성을 억제하는 부위이다. Hh 신호전달의 하류 성분인 전사 인자 Gli는 퓨즈드(Fused) (Fu) 및 퓨즈드의 억제인자 (Sufu)를 포함하는 세포질 단백질과의 상호작용을 통해 핵에 진입하는 것이 방지된다. 결과적으로, 헷지호그 표적 유전자의 전사 활성화가 저해된다. 임의의 3개의 포유동물 리간드 (Dhh, Shh 또는 Ihh)가 Ptc에 결합함으로써 경로의 활성화가 개시된다.
Hh에 의한 리간드 결합은 Smo 및 Ptc의 상호작용을 변경시키고, Smo의 억제를 역전시키며, 이에 따라 Smo는 세포내의 내부 구조체로부터 형질막으로 이동된다. 형질막으로의 Smo의 국소화는 Hh-비의존성 방식으로 Hh 경로 표적 유전자의 활성화를 촉발시킨다 (문헌 [Zhu et al., (2003) Genes Dev. 17(10):1240]). Smo에 의하여 활성화된 캐스케이드는 전사 인자 Gli의 활성 형태를 핵으로 전위시키게 된다. 전위된 핵 Gli를 통한 Smo의 활성화는 Wnts, TGFβ 및 Ptch 및 Gli 이들 자체를 비롯한 Hh 경로 표적 유전자 발현을 활성화시킨다.
헷지호그 관련 장애
상기에 따라, 본 발명은 추가로 스무슨드 억제제 (시클로파민, 제르빈, 화학식 I의 화합물 (예를 들어, 화학식 Ia, Ib 또는 Ic의 화합물), 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 본원에 개별적으로 열거된 임의의 항-스무슨드 화합물, 항-Smo 항체 및 항-Smo 억제 핵산 (예를 들어, 항-Smo siRNA)) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 콜레스테롤 생합성 경로 억제제 (예를 들어, 스타틴), Gli 억제제 및/또는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제의 조합물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 본원에 기재된 임의의 질환 또는 장애 (또한 개별적으로 또는 집합적으로 "헷지호그 관련 장애"로 본원에 지칭됨)를 예방 또는 치료하기 위한 방법을 제공한다. 상기 임의의 용도를 위해, 필요한 투여량은 투여 방식, 치료할 특정 상태 및 목적하는 효과에 따라 달라질 것이다.
헷지호그 신호전달 (예를 들어, 비정상적인 헷지호그 신호전달)의 증가된 수준은 암 형성을 개시하기에 충분하고, 종양 생존을 위해 필요하다. 종양 생존을 위해 필요한 암 형성은 마찬가지로 Ptch 기능 상실, 헷지호그 기능 획득, 스무슨드 기능 획득 및/또는 Gli 기능 획득으로 인한 것일 수 있다. 이러한 암에는 전립선암 (문헌 [Karhadkar SS, et al., (2004) Nature. Oct 7;431(7009):707-12], [Sanchez P, et al., (2004) PNAS Aug 24;101(34):12561-6], [Mimeault M, et al., (2006), International Journal of Cancer; 118 (4):1022-31]); 유방암 (문헌 [Kubo M, et al., (2004) Cancer Res. 2004 Sep 1;64(17):6071-4], [Liu S, et al., (2006) Cancer Res; 66 (12):6063-71], [Moraes RC, et al., (2007) Development; 134 (6):1231-42]); 수모세포종 (문헌 [Berman DM, et al., (2002) Science. Aug 30;297(5586):1559-61]); 비-흑색종 피부암, 즉, 편평 세포 암종 (SCC) 및 기저 세포 암종 (BCC) (문헌 [Williams JA, et al., (2003) PNAS Apr 15;100(8):4616-21], [Xie J, et al., (1998) Nature. Jan 1;391(6662):90-2]); 췌장, 식도, 위 및 담관의 암 (문헌 [Thayer SP, et al., (2003) Nature. Oct 23;425(6960):851-6], [Ma et al., (2006) Int J Cancer 118(1):139], [Berman DM, et al., (2003) Nature. Oct 23;425(6960):846-51], [Nakashima H, et al., (2006) Cancer Research; 66 (14):7041-9], [Feldmann G, et al., (2007) Cancer Research; 67 (5):2187-96], [Ji Z, et al., (2007) J Biol Chem; 282 (19):14048-55]), 및 소세포 폐암 (문헌 [Watkins DN, et al., (2003) Nature. Mar 20;422(6929):313-7], [Vestergaard J, et al., (2006) Lung Cancer; 52 (3):281-90])이 포함되나, 이로 한정되는 것은 아니다.
헷지호그 신호전달의 증가된 수준이 암 형성을 개시하기에 충분하고 종양 생존을 위해 필요한 추가의 암에는 결장암 (문헌 [Douard R, et al., (2006) Surgery; 139 (5):665-70], [Qualtrough D, et al., (2004) International Journal of Cancer; 110 (6):831-7]); 신경교종 (문헌 [Bar EE, et al., (2007) Neuro-Oncology; 9 (4):594], [Clement V, et al., (2007) Current Biology 17 (2):165-72], [Ehteshan M, et al., (2007) Oncogene; March12, 2007, Epub ahead of print]); 흑색종 (문헌 [Stecca B, et al., (2007) PNAS; 104 (14):5895-900]); 비-소세포 폐암 (NSCLC) (문헌 [Yuan Z, et al., (2007) Oncogene; 26 (7):1046-55]); 난소암 (문헌 [Chen XJ, et al., (2007) Cancer Science; 98 (1):68-76]); 간암 (문헌 [Huang SH, et al., (2006) Carcinogenesis; 27 (7):1334-40], [Sicklick JK, et al., (2006) Carcinogenesis; 27 (4):748-57]), 신장암 (문헌 [Cutcliffe C, et al., (2005) Clinical Cancer Research; 11 (22):7986-94]); 횡문근육종 (문헌 [Hahn H, et al., (1998) Nature Medicine; 4 (5):619-22], [Tostar U, et al., (2006) Journal of Pathology; 208 (1):17-25]); 및 연골육종 (문헌 [Tiet TD, et al., (2006) American Journal of Pathology; 168 (1):321-30])이 포함되나, 이로 한정되는 것은 아니다.
악성 림프종 (ML)은 림프계의 세포와 관련되고, 미국에서 5번째로 가장 흔한 암이다. ML은 호지킨 질환 및 비-호지킨 질환 (이는 림프양 증식성 질환의 이종성 군임)을 포함한다. 호지킨 질환은 전체 악성 림프종의 대략 14％를 차지한다. 비-호지킨성 림프종은 대체로 B-세포 기원인 다양한 군의 악성종양이다. 실용 공식 (Working formulation) 분류 도식에서, 이들 림프종은 그들 본래의 병력에 따라 저급, 중급 및 고급 카테고리로 분류되어 있다 (문헌 ["The Non-Hodgkin's Lymphoma Pathologic Classification Project," Cancer 49:2112-2135, 1982] 참조). 저급 림프종은 중간 생존율이 5 내지 10년으로서 무통이다 (문헌 [Horning and Rosenberg, N. Engl. J. Med. 311:1471-1475, 1984]). 화학요법제가 대다수의 무통 림프종에서 완화를 유도할 수 있지만, 치유는 드물고, 대부분의 환자는 결과적으로 재발되어 추가의 요법을 필요로 한다. 중급 및 고급 림프종은 보다 공격성인 종양이지만, 화학요법을 이용한 치유에 대해 보다 큰 기회를 갖는다. 그러나, 이들 환자 중 상당 비율은 재발되어 추가의 치료를 필요로 할 것이다.
다발성 골수종 (MM)은 보통 골수에서 발견되는 유형의 형질 세포로 이루어진 악성 종양이다. 이들 악성 형질 세포는 골수에 축적되어, 전형적으로는 모노클로날 IgG 또는 IgA 분자를 생산한다. 악성 형질 세포는 골수로 돌아가고 골수에서 팽창하여 정상적 조혈의 손실로 인한 빈혈 및 면역억제를 일으킨다. 다발성 골수종을 앓는 개체는 종종 빈혈, 골용해성 병변, 신부전, 고칼슘혈증, 및 재발성 세균 감염을 경험한다. MM은 두번째로 흔한 조혈성 악성종양이다.
"헷지호그-관련 장애"는 추가로 림프종, 백혈병 및 골수종을 비롯한 혈액 및 림프계 암을 포함한다. 본 발명의 방법 및 조합물은 헷지호그 신호전달 경로의 하나 이상의 성분을 길항시켜, 림프종 세포, 백혈병 세포 또는 골수종 세포의 성장 및 증식을 억제한다. 림프종은 B 림프구로부터 유래된 림프모세포의 악성 종양이다. 골수종은 골수에서 보통 발견되는 유형의 형질 세포로 이루어진 악성 종양이다. 백혈병은 혈액 형성 기관과 관련된 급성 또는 만성 질환이다. NHL은 순환 혈액에서의 백혈구 수의 상응하는 증가와 함께 또는 이러한 증가 없이 신체 조직에서 백혈구의 수가 비정상적으로 증가하는 것을 특징으로 하며, 가장 우세하게 관련된 백혈구의 유형에 따라 분류된다.
예를 들어, 림프종 (예를 들어, B-세포 림프종, 형질모세포종, 형질세포종 또는 CLL)을 앓고 있거나 그의 발병 위험이 있는 대상체를 본 발명의 방법 및 조합물로 치료할 수 있다. 바람직하게는, 대상체는 인간이다. 본 발명의 방법 및 조합물은 유효량의 스무슨드 억제제를 (i) 콜레스테롤 생합성 경로 억제제 (예를 들어, 스타틴); 및 (ii) Gli 억제제 중 하나 이상과 조합하여 함유하는 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 수반한다. 대상체는 임의의 질환 단계 (예컨대, I상 내지 IV상, 앤 아버 스테이징 시스템(Ann Arbor Staging System))에서 전이를 동반한 또는 동반하지 않는 림프종으로 진단된 대상체일 수 있다. 본 발명의 방법으로 치료하기에 적합한 림프종으로는 호지킨 질환 및 비-호지킨 질환이 포함되나, 이로 한정되는 것은 아니다. 호지킨 질환은 특정 림프절에서 기원하여 나중에는 비장, 간 및 골수로 퍼지는 것으로 보이는 인간의 림프 조직 악성 장애 (림프종)이다. 이는 15세 내지 35세의 사람에서 주로 발생한다. 이는 림프절, 비장 및 일반적 림프 조직의 진행성 무통 비대를 특징으로 한다. 전형적 호지킨 질환은 4가지 하위유형: (1) 결절 경화성 호지킨 질환 (NSHD); (2) 혼합 세포형 호지킨 질환 (MCHD); (3) 림프구 고갈 호지킨 질환 (LDHD); 및 (4) 림프구-풍부 전형적 호지킨 질환 (cLRHD)으로 분류된다.
몇몇 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 비-호지킨성 림프종 (NHL)을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 비-호지킨 질환은 림프육종으로도 불리우고, 중요한 방식으로 호지킨 질환과 상이한 림프종의 군을 지칭하며, 암 세포의 현미경 외관에 따라 분류된다. 비-호지킨성 림프종으로는 (1) 저속-성장 림프종 및 림프구성 백혈병 (예컨대, 만성 림프구 백혈병, 소 림프구 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 여포 중심 림프종, 여포성 소 분할 세포, 여포성 혼합 세포, 가장자리 구역 B-세포 림프종, 모발 세포 백혈병, 형질세포종, 골수종, 거대 과립 림프구 백혈병, 균상 식육종, 세자리(sezary) 증후군); (2) 중등 공격성 림프종 및 림프구성 백혈병 (예컨대, 전림프구 백혈병, 외투 세포 림프종, 여포 중심 림프종, 여포성 소 분할 세포, 여포 중심 림프종, 만성 림프구 백혈병/전림프구 백혈병, 혈관중심성 림프종, 혈관면역모세포성 림프종); (3) 공격성 림프종 (예컨대, 거대 B-세포 림프종, 말초 T-세포 림프종, 장 T-세포 림프종, 역형성 거대 세포 림프종); 및 (4) 고도 공격성 림프종 및 림프구성 백혈병 (예컨대, B-세포 전구체 B-림프모구성 백혈병/림프종, 버킷(Burkitt) 림프종, 고급 B-세포 림프종, 버킷-유사 T-세포 전구체 T-림프모구성 백혈병/림프종)이 포함되나, 이로 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 방법은 성인 또는 소아의 림프종 형태 뿐만 아니라 임의의 상, 예컨대 I, II, III 또는 IV상의 림프종에 사용될 수 있다. 본원에 기재된 방법은 또한 다른 형태의 백혈병, 예컨대 급성 림프구 백혈병 (ALL)을 치료하기 위해 사용할 수 있다.
본 발명의 치료 방법 및 조합물 중 일부는 특히 Gli3을 발현하지 않는 림프종 또는 골수종 치료에 관한 것이다. Gli1 및 Gli2가 모든 림프종에서 발현되는 것으로 보이지만, 검출가능한 Gli3 발현은 시클로파민에 의한 Hh 경로 억제에 내성인 림프종에서 주로 존재한다. 정상 비장 B-세포 및 대다수의 시클로파민 반응성 림프종에서는 Gli3의 발현이 없다.
따라서, 본 발명의 조합물 및 방법으로 치료하기 전에, 림프종이 있는 대상체를 대상체로부터 얻은 림프종 세포 샘플에서의 Gli3 발현에 대해 먼저 조사할 수 있다. 상기 샘플 중 Gli3 발현 수준은 대상체로부터 얻은 정상 비장 B 세포에서의 Gli3 발현 수준에 필적할 수 있다. 림프종 또는 골수종 샘플 및 대조군 세포에서의 Gli3 발현 수준은 당업계에 널리 공지되어 있는 방법을 이용하여 측정할 수 있다. 본원에 기재된 방법 및 조합물로의 치료에 알맞은 반응성은 림프종 또는 골수종 샘플에서의 검출가능한 Gli3 발현 없음 또는 정상 B 세포에서의 Gli3 발현 수준보다 유의하게 높지 않은 (예컨대, 25％, 50％, 또는 100％보다 더 높지는 않은) 발현 수준으로 나타내어진다. 본 발명의 치료 방법의 추가의 단계 이외에, Gli3 발현 없음을 미리 스크리닝하는 것이 환자 계층화의 한 방법으로서 독립적으로 사용될 수 있다.
림프종 이외에, 상기 기재된 방법 및 조성물은 골수종의 치료에도 또한 적합하다. 다발성 골수종은 주로 Ig 쇄의 분비를 동반하는, 형질 세포 클론의 축적을 특징으로 하는 치명적 신생물이다. 종양에 의한 골수 침범은 동시적 세균 감염과 함께 빈혈, 저감마글로불린혈증 및 과립백혈구감소증과 관련된다. 비정상적 시토카인 환경, 원칙적으로는 상승된 IL-6 및 IL-1β 수준은 종종 외과골절술 증가를 유발하며, 이는 골 통증, 골절 및 고칼슘혈증을 야기한다. 공격성 화학요법 및 이식에도 불구하고, 다발성 골수종은 보편적으로 치명적인 혈장 증식성 장애이다.
본 발명의 조합물 및 방법은 기저 세포 암종 (BCC 또는 잠식성 궤양), 부신 수질의 피질부 또는 수질부로부터의 부신 종양, 및 난소 종양의 치료에 유용하다.
희귀한 상염색체성 우성 암 유전적 증후군인 골린 증후군 (기저 세포 모반 증후군 (BCNS) 및 모반양 기저 세포암종으로도 공지됨)을 앓는 인간 환자는 Ptch에서의 기능 돌연변이의 생식세포 손실로 인하여 높은 빈도의 기저 세포 암종 (BCC) 및 더 낮은 빈도로 기타의 충실성 종양 (예컨대, 수모세포종)을 발생시킨다. 이러한 환자뿐 아니라, Ptch에서의 기능 돌연변이의 신체 손실을 갖는 다른 BCC 비-골린 환자는 헷지호그 리간드와 관련된 치료에 반응할 것으로 예상되지는 않는다. 그러나, 그들은 본 발명의 방법 및 조합물에서 발견된 것과 같이, Hh 리간드로부터 하류 Hh 신호전달의 억제제에 반응할 것이다.
유사하게, Ptch 또는 Smo 돌연변이로 인한 다른 충실성 종양은 Hh 리간드-관련 억제에 반응하지는 않으나, Smo 차단에 대하여 (예컨대, 본 발명의 화합물의 투여에 의하여) 반응할 것이다.
스무슨드 억제제 (예를 들어, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 본원에 열거되거나 참고로 포함된 임의의 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 본 발명의 콜레스테롤 생합성 경로 억제제 (예를 들어, 스타틴), Gli 억제제 및/또는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제의 조합물은 또한 골 과다성장 장애를 포함하는 헷지호그 관련 장애의 치료에 유용하다. 골 과다성장 장애에는 말단비대증, 대두증, 소토스(Sotos) 증후군, 진행성 골간 이형성증 (PDD 또는 카무라티-엥겔만(Camurati-Engelmann) 질환), 두개골-골간 이형성증, 및 내골성 과골증 장애, 예컨대 반 부헴(Van Buchem) 질환 (제I형 및 제II형) 및 경화협착증이 포함되나, 이로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 원치않는 모발 성장, 예를 들어 모발상 기태(hairy mole)의 치료, 및 제모 후 모발 재성장의 미용적 예방에 유용하다.
본 발명의 조합물은 또한 다른 공지된 헷지호그 경로 억제제 (예를 들어 시클로파민)가 치료 유용성을 보였던 건선과 같은 헷지호그 관련 장애의 치료에 유용하다 (문헌 [Cutis, 2006, 78(3):185-8; Br. J. Dermatology Apr;154(4):619-23]).
본 발명의 조합물은 또한 "섬유증 장애", 특히 간 섬유증과 같은 헷지호그 관련 장애의 치료에 유용하다. 섬유증 장애는 콜라겐, 피브로넥틴 및 글루코스아미노글리칸 (GAG)을 비롯한, 과도한 섬유모세포 또는 근섬유모세포 증식 및 결합 조직 매트릭스의 생성을 특징으로 한다. 간 섬유증 장애에는 알콜성, C형 간염-관련, 및 원발성 담관성 섬유증, 뿐만 아니라 비-알콜성 지방증, 경화성 담관염, 및 주혈흡충증으로 인해 초래된 섬유증이 포함되지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
헷지호그 신호전달은 적어도 작은 흉선 크기를 갖는 Shh-/- 마우스에 의해 입증되는 바와 같이 T-세포 분화에 중요하며, 이중 양성 T-세포 분화에 대해 감소된 이중 음성을 나타낸다. T-세포 전구 세포의 증식 및 분화 뿐만 아니라, Hh 신호전달은 레퍼토리 선별 동안에 T-세포 수용체 신호전달을 조절한다는 것이 확인되었다. 따라서, 본 발명의 방법 및 조합물은 T-세포 관련 장애, 예컨대 자가면역 및 염증 질환의 치료 및 진단에, 및 종양에 의한 면역계 회피에 유용할 수 있다.
Gli 전사 인자
아연-핑거 전사 인자 Gli1, Gli2 및 Gli3은 헷지호그 신호전달 경로의 궁극적 이펙터이며, 스무슨드가 패치드 억제로부터의 방출시 (예를 들어, 헷지호그 리간드 결합시) 그의 신호를 변환한다. Gli는 종양형성에 관여하며, 그의 구성적 활성화는 암 진행에 결정적으로 중요하다. (문헌 [Lauth, M. et al., (2007) PNAS 104(20): 8455]).
본원에 기재된 데이터는 하류 전사 인자 Gli2의 증폭이 Smo 억제제의 존재에도 불구하고 헷지호그 경로의 재활성화를 담당할 수 있음 (이는 예를 들어 내성 종양의 형성을 유도할 수 있음)을 시사한다. 본 발명의 방법에 의해 제공되는 바와 같이, Gli1 또는 Gli2에 작용하는 억제제는 특히 스무슨드 억제제와 조합되어 내성 종양의 성장을 억제하는 것으로 생각된다.
본 발명의 조합물 방법에 사용될 수 있는 공지된 Gli 억제제에는 소분자 Gli 길항제 GANT61 (Gli-길항제 61) 및 GANT58 (래프, 앰.(Laugh, M.) 등)이 포함되나, 이로 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 조합물 방법에 사용될 수 있는 다른 공지된 Gli 억제제에는 세스퀴테르펜 제룸본 및 제룸본 에폭시드; 비스인돌 알칼로이드 스타우로스포리논, 6-히드록시스타우로스포리논, 아르시리아플라빈 C 및 5,6-디히드록시아르시리아플라빈 A; 및 피살린 F 및 B가 포함되나, 이로 한정되는 것은 아니다. (문헌 [Hosoya, T. et al., (2008) ChemBioChem 9:1082]).
PI3K
포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K)는 이노시톨 고리의 D-3 위치에서 포스포이노시티드를 인산화하는 광범위하게 발현되는 지질 키나제이다. 이러한 단백질은 세포-표면 수용체의 하류에 있는 신호 변환부로서 기능한다. PI3K-촉매된 반응의 생성물, 포스파티딜이노시톨 3,4,5-트리스포스페이트 (PtdIns(3,4,5)P3), 포스파티딜이노시톨 3,4-비스포스페이트 (PtdIns(3,4)P2) 및 포스파티딜이노시톨 3-포스페이트 (PtdIns(3)P)는 세포 성장, 분화, 이동, 증식 및 생존을 비롯한 수많은 세포 과정에서 중추적 역할을 하는 제2 메신저이다.
PI3K 패밀리의 8개의 구성원은 그의 주요 서열, 시험관내 기질 선호도, 도메인 구조, 및 조절 방식을 기준으로 3개 군으로 분류되었다. 부류 II PI3K는 우세하게는 세포의 막 분획과 관련이 있고, 그의 C-말단에 있는 C2 도메인을 특징으로 하고, 3가지 이소형 (PI3K-C2α, PI3K-C2β 및 PI3K-C2γ)으로 이루어진다. (문헌 [Sheikh, et al., (2003) BMC Clin. Pathol. 3:1]). 부류 III PI3K는 기질로서 포스파티딜이노시톨만을 이용하고, 리소좀을 통해 단백질 트래픽킹에서 본질적인 역할을 한다. (문헌 [Volinia, et al., (1995) EMBO J. 14:3339]).
본원의 방법 및 조합물의 대상인 부류 I PI3K는 2가지 하위군, IA 및 IB로 이루어진다. 부류 IA PI3K 하위군은 3가지 촉매 서브유닛, p110α, p110β 및 p110δ로 이루어지며, 이들 서브유닛은 5가지 조절 도메인 p85α, p85β, p85γ, p50α 및 p55α 중 하나와 함께 이종이량체를 형성한다. 이들 PI3K는 세포 표면 수용체 티로신 키나제에 의해 활성화된다.
부류 IB PI3K는 하나의 구성원, p110g와 조절 p101 도메인의 이종이량체로 이루어지고, 이는 G-단백질 커플링된 수용체의 자극 이후 G-단백질 βγ 서브유닛에 의해 활성화된다. PI3K IA 및 IB는 PtdIns(3,4,5)P3의 형성을 촉매하며, 이 과정은 지질 포스파타제, PTEN의 작용에 의해 역전된다.
콜레스테롤 합성 경로
헷지호그 및 콜레스테롤 생합성 경로가 연결되는 이유 중에서 스테롤 합성이 Shh 신호 전달을 위해 필요하다는 것이었다. (문헌 [Corocoran, R. and Scott, M. (2006) PNAS 103(22):8409]). Shh 리간드는 콜레스테롤에 의해 공유적으로 변형될 뿐만 아니라, Shh 신호전달은 스테롤 합성이 손상될 때 헷지호그 경로에서 수용 세포에서 차단될 수 있다. (문헌 [Cooper, M. et al., (1998) Science 280:1603]). 스타틴의 항종양 효과는 당업계에 널리 공지되어 있고, 여러 스타틴은 암 징후에 대한 임상 시험 중에 있다. 콜레스테롤과 암 사이의 연결은 콜레스테롤 합성 억제제의 스타틴 부류를 이용하는 연구에 의해 제안되었다. (문헌 [Bar, E. & Stearns, D. (2008) Expert Opin. Investig. Drugs 17(2):185]). 스타틴은 천연 기질보다 대략 1000배 넘게 효과적으로 HMG-CoA (효소 3-히드록시-3-글루타릴-조효소 A) 리덕타제에 결합한다.
스무슨드 억제제와 콜레스테롤 생합성 경로 억제제, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제 및/또는 Gli 억제제의 조합물
본 발명은 스무슨드 억제제 (예를 들어, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 본원에 열거되거나 참고로 포함된 임의의 화합물) 및 콜레스테롤 생합성 경로 억제제 (예를 들어, 스타틴), Gli 억제제 및/또는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제의 조합물을 제공한다. 이 조합물은 a) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본원에 개시된 바와 같은 스무슨드 억제제 (예를 들어, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 본원에 열거되거나 참고로 포함된 임의의 화합물)인 제1 작용제; 및 b) 콜레스테롤 생합성 경로 억제제 (예를 들어, 스타틴) 및/또는 Gli 억제제를 포함하는 하나 이상의 공동-작용제를 포함하는 제약 조합물, 예를 들어 키트로서 제공될 수 있다. 키트는 그의 투여에 대한 지침서를 포함할 수 있다.
상승작용 효과는 본 발명의 조합물에 의해 가능하며, 즉, 스무슨드 억제제 (예를 들어, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 본원에 열거되거나 참고로 포함된 임의의 화합물) 및 콜레스테롤 생합성 경로 억제제 (예를 들어, 스타틴), Gli 억제제 및/또는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제의 조합물의 치료 효과가 개별적으로 투여된 각각의 억제제의 치료 효과보다, 또는 심지어 이들 조합에 의해 예상된 단순한 상가적인 효과보다 현저하게 클 수 있다. 일부 실시양태에서, 조합된 작용제는 동시에 투여된다. 다른 실시양태에서, 조합된 작용제는 순차적으로 투여된다.
공동-투여된 작용제의 투여량은 사용된 특정 작용제의 유형, 치료되는 상태 등에 따라 달라질 것이다.
본원에 사용되 용어 "공동-투여" 또는 "조합 투여" 등은 단일 환자에 대한 선택된 치료제의 투여를 포함하는 의미하고, 작용제를 반드시 동일한 투여 경로로 또는 동일한 시간에 투여하지는 않는 치료 요법을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "제약 조합물"은 하나 초과의 활성 성분을 혼합 또는 조합하여 얻은 생성물을 의미하며, 활성 성분들의 고정 및 비-고정 조합물을 모두 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예컨대 스무슨드 억제제 화합물 및 공동-작용제가 단일 개체 또는 용량의 형태로 동시에 환자에게 모두 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합물"은 활성 성분, 예컨대 스무슨드 억제제 화합물 및 공동-작용제를 별도의 개체로서 동시에, 함께, 또는 구체적 시간 제한 없이 순차적으로 환자에게 모두 투여되는 것을 의미하며, 상기 투여는 환자 체내에서 두 화합물의 치료적 유효 수준을 제공한다. 비-고정 조합은 또한 칵테일 요법, 예컨대 3종 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.
투여 및 제약 조성물:
본 발명은 헷지호그-관련 장애(들), 예컨대 암의 치료적 (그리고, 본 발명의 더 광범위한 측면에서, 예방적) 치료에서의, 스무슨드 억제제 (예를 들어, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 본원에 열거되거나 참고로 포함된 임의의 화합물) 및 콜레스테롤 생합성 경로 억제제 (예를 들어, 스타틴), Gli 억제제 및/또는 PI3K 억제제를 포함하는 제약 조성물의 조합물의 용도에 관한 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 1종 이상의 치료제와 함께, 당업계에 공지된 임의의 통상적 방식 및 허용되는 방식을 통해 치료 유효량으로 투여될 것이다. 치료 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적 건강, 사용한 화합물의 효능 및 기타의 요인에 따라 폭넓게 달라질 수 있다. 일반적으로, 전신적으로 체중 1 kg 당 약 0.03 내지 2.5 mg의 1일 투여량으로 만족스러운 결과가 얻어지도록 제시된다. 보다 큰 포유동물, 예를 들어 인간에서 지정되는 1일 투여량은 약 1000 mg, 바람직하게는 500 mg, 보다 바람직하게는 100 mg의 범위로, 예컨대 1일 4회 이하의 분할 투여 또는 지연형 투여로 편리하게 투여된다. 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태는 약 1 내지 50 mg의 활성 성분을 포함한다.
본 발명의 방법 및 조합물의 화합물은 제약 조성물로서 임의의 통상의 경로로, 특히 장관내로, 예를 들어 경구로 (예컨대, 정제 또는 캡슐의 형태로), 또는 비경구로 (예컨대, 주사 용액 또는 현탁액의 형태로), 국소적으로 (예컨대, 로션, 겔, 연고 또는 크림의 형태로), 또는 비강으로 또는 좌제 형태로 투여될 수 있다. 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물은 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의한 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 조성물은 활성 성분을 a) 희석제, 예컨대 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예컨대 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 또한 정제의 경우 c) 결합제, 예컨대 규산마그네슘 알루미늄, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 필요한 경우 d) 붕해제, 예컨대 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 또는 발포성 혼합물; 및/또는 e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제와 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐일 수 있다. 주사 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액일 수 있으며, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 생성될 수 있다.
화합물은 살균될 수 있고/거나 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 프로모터, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 치료적으로 유용한 여타 물질을 함유할 수 있다. 경피 적용에 적합한 제제는 유효량의 본 발명의 화합물을 담체와 함께 포함한다. 담체는 숙주의 피부를 통과하는 것을 돕기 위하여 흡수 가능한 제약상 허용되는 용매를 포함할 수 있다. 예를 들어, 경피 장치는 이면 부재 (배킹재), 임의로 담체와 함께 화합물을 함유하는 저장소, 임의로 장기간에 걸쳐 조절된 및 예정된 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 조절 배리어, 및 장치가 피부에 부착되도록 하는 수단을 포함하는 붕대의 형태이다. 또한, 매트릭스 경피 제제를 사용할 수 있다. 예를 들어, 피부 및 눈으로의 국소 적용에 적절한 제제는 바람직하게는 당업계에 널리 공지된 수성 용액, 연고, 크림 또는 겔이다. 이들은 가용화제, 안정화제, 장성 증강제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
<실시예>
본 발명은 하기의 대표적인 실시예에 의하여 추가로 예시되나, 이로써 본 발명을 한정하는 것은 아니며, 이는 본 발명을 예시하는 의도이며, 이를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 별도의 표시가 없는 경우, 실시예는 하기 물질 및 방법을 사용하였다:
피하 수모세포종 동종이식 모델의 기재
원래 Ptch+/-p53-/-, Ptch+/-Hic+/- 또는 Ptch+/- 마우스에서 자발적으로 발생하는 수모세포종으로부터 유래된 종양 단편으로부터 직접 분리된, 마우스 수모세포종 세포 (1.0 - 5.0 x 106)를 하를란(Harlan) nu/nu 마우스의 우측 옆구리 내로 피하 접종하였다. 이식한지 대략 7-10 일 후에 치료를 시작하였다. 동물을 대략 250-300 ㎣ 범위의 유사한 평균 종양 부피를 갖는 치료군으로 무작위화하였다. 종양 부피 (㎣) 및 체중 (g)은 분석을 위해 모든 군으로부터 주당 2회 또는 3회 기록하였다. 용량은 투여 시점에 체중에 따라 조정되었다. 치료군 사이의 비교는 비-파라메트릭 크루스칼-왈리스/윌콕슨 등급 합계 시험(non-parametric Kruskal-Wallis/Wilcoxon Rank Sum Test)을 이용하여 수행하였다.
동종이식 모델 데이터 분석
종양을 2차원적으로 캘리퍼스로 재고, 부피는 식: (길이 x 폭2)/2 (식 중, 길이는 두 측정 중 더 긴 것이고, 폭은 더 짧은 것임)을 이용하여 계산하였다. 치료군/대조군 백분율 (％ T/C) 값은 하기 화학식을 이용하여 계산하였다: ΔTf-i > 0인 경우 ％ T/C = 100 × ΔTf-i/ΔCf-i, ΔTf-i < 0인 경우 ％ T/T0 = 100 x ΔTf-i/T0 (퇴행). 부분적 반응자 (PR)는 종양이 연구의 종료시까지 초기 종양 부피의 50％ 이하인 동물로서 정의되었다. 연구의 종료시까지 명백한 종양을 전혀 갖지 않는 동물은 완전한 반응자 (CR)로서 정의되었다.
실시예 1: Ptch+/- 모델에서 관찰된 약물 내성
Ptch+/- 마우스에서는 수모세포종이 자발적으로 발생한다 (문헌 [Romer, et al., 2004]). Smo-의존성인 것으로 이전에 확인된 종양을 Hh 경로를 억제하는 화합물을 시험하기 위한 모델로서 사용하였다. p53의 손실은 더 이른 개시를 초래하고 수모세포종의 발병률을 증가시키며, 여기서 Ptch+/-p53-/- 마우스의 95％가 생후 12 주 이내에 수모세포종이 발생하여 대부분이 뇌 종양으로 사망한다 (문헌 [Wetmore, Eberhart and Curran 2001, Romer, et al., 2004]). Ptch+/-Hic+/- 마우스 또한 상승된 침투도 및 감소된 잠복기로 수모세포종을 형성한다 (문헌 [Briggs et al., 2008]). Smo 억제제는 트랜스제닉 모델 (문헌 [Romer, et al., 2004]) 및 Ptch+/-p53-/- 수모세포종 종양으로부터 유래된 동종이식 모델 (문헌 [Berman, et al., 2002]) 둘 다에서 Ptch+/-p53-/- 마우스에서 수모세포종의 발병률을 효과적으로 감소시키는 것으로 확인되었다.
따라서, 화합물 1의 생체내 효능을 장기간 연속 투여 후에 상응하는 트랜스제닉 마우스로부터 유래되고 생체내에서 계대배양된 Ptch+/-p53-/-, Ptch+/-Hic+/- 및 Ptch+/- 마우스 수모세포종 동종이식 모델에서 평가하였다.
실시예 1a: Ptch+/-p53+/- 수모세포종 동종이식 모델에서의 치료
Ptch+/-p53+/- 모델에서의 치료는 다음과 같이 이루어졌다: 치료는 이식한지 8 일 후에 시작하였다 (5백만개 세포/동물). 화합물 1은 총 25 일 동안 5 mg/kg bid (즉, 1일 2회), 10 mg/kg bid, 20 mg/kg qd (즉, 1일 1회), 20 mg/kg bid, 40 mg/kg bid 및 80 mg/kg bid에서 po로 (즉, 경구로) 투여하였다. 화합물 2는 25 일 동안 100 mg/kg bid로 투여하였다. 화합물 1의 비히클 대조군은 물 중 0.5％ 메틸셀룰로스 0.5％ 트윈 80이었다. 초기 군 크기는 8마리의 동물로 이루어졌다. 비히클군은 치료 10 일 후에 종료하였다 (마우스 체중의 10％ 초과의 종양). 동물에게 총 26 일의 치료 동안 연속적으로 투여하였다.
26 일 동안의 상기 연속 투여 이후 (도 1), 종양 퇴행은 투여 기간의 전반기 동안 관찰되었다. 그러나, 이후, 종양은 계속 투여함에도 불구하고 재성장하였다. 마찬가지로, 100 mg/kg bid로 투여된 화합물 2 또한 초기에는 퇴행을 일으켰으나, 그 후 종양이 재성장하였다. Gli1 mRNA의 발현은 투여 종료시에 재성장된 종양에서 분석하였고, 단지 일부만이 저해된 것으로 확인되었다 (비히클 대조군과 비교해서 60 내지 80％). 이전의 내부 연구로부터, 거의 100％ Gli1 mRNA 억제가 종양 퇴행을 위해 필요한 것으로 확인되었다. 이는 종양 재성장이 약력학 마커 Gli1 mRNA에 의해 분석된 바와 같이 헷지호그 경로의 불충분한 억제로 인한 것임을 시사한다.
실시예 1b: Ptch+/-Hic+/- 수모세포종 동종이식 모델에서의 치료
Ptch+/-Hic+/- 모델의 사후 관리 연구에서 (결과는 도 2에 도시됨), 치료는 다음과 같이 이루어졌다:
치료는 이식한지 7 일 후에 시작하였다 (5백만개 세포/동물). 화합물 1은 연구 기간 동안 5 mg/kg bid, 10 mg/kg bid, 20 mg/kg qd, 20 mg/kg bid, 40 mg/kg bid 및 80 mg/kg bid에서 po로 투여하였다. 화합물 2는 연구 기간 동안 100 mg/kg bid로 투여하였다. 화합물 1의 비히클 대조군은 물 중 0.5％ 메틸셀룰로스 0.5％ 트윈 80이었다. 초기 군 크기는 8마리의 동물로 이루어졌다. 비히클군은 치료 10 일 후에 종료하였다 (마우스 체중의 10％ 초과의 종양).
Ptch+/-Hic+/- 모델에서, 모두가 아닌 일부 종양은 초기 퇴행 이후 재성장의 증거가 나타났다. 그러나, 지속적인 완전한 퇴행은 동물의 하위세트에서 관찰되었다 (표 1 참조). 지속된 완전한 반응은 더 높은 투여량에 더욱 빈번한 것으로 보였다. 이는 내성이 Ptch+/- 돌연변이를 공유하지만 상이한 종양 억제자 돌연변이를 갖는 다양한 피하 동종이식 마우스 종양 모델 (p53-/- 또는 Hic+/-)에서 다양한 정도로 진행됨을 시사한다.
도 2 및 표 1 둘 다에서 나타난 바와 같이, 이식한지 7 일 후에 시작하여 Ptch+/-Hic+/- 종양에게 화합물 1을 5, 10, 20, 40 및 80 mg/kg bid 및 20 mg/kg qd로 및 화합물 2를 100 mg/kg bid로 모두 po로 투여하였다. 표 1에 열거된 지속적인 퇴행은 47 일째의 연구 종료시에 여전히 존재하는 완전한 반응의 수를 나타내었다.
도 2에서, 충전 사각형은 비히클 단독 po bid (즉, 경구로, 1일 2회)를 나타낸다. 점선을 갖는 충전 삼각형은 100 mg/kg po bid로 투여된 화합물 2를 나타낸다. 점선을 갖는 뒤집어진 충전 삼각형은 5 mg/kg po bid로 투여된 화합물 1을 나타낸다. 점선을 갖는 충전 다이아몬드는 10 mg/kg po bid로 투여된 화합물 1을 나타낸다. 점선을 갖는 충전 원은 20 mg/kg po qd로 투여된 화합물 1을 나타낸다. 점선을 갖는 개방 사각형은 20 mg/kg po bid로 투여된 화합물 1을 나타낸다. 점선을 갖는 개방 삼각형은 40 mg/kg po bid로 투여된 화합물 1을 나타낸다. 점선을 갖는 뒤집어진 개방 삼각형은 80 mg/kg po bid로 투여된 화합물 1을 나타낸다.
<표 1: Ptch+/-Hic+/- 수모세포종 모델에서의 퇴행>
Figure pct00020
추가의 두 Smo 억제제, 화합물 3 및 화합물 4는 연속 투여시 Ptch+/-Hic+/- 모델의 사후 연구에서 평가하였다. 둘 다 화합물의 존재 하에서 초기에 종양 퇴행을 유도한 후, 종양 재성장이 일어났다. 지속적인 완전한 퇴행의 화합물 3에 대해 다음과 같이 관찰되었다: 40 mg/kg qd에서 0/8, 40 mg/kg bid에서 3/8, 60 mg/kg qd에서 0/8, 80 mg/kg qd에서 0/8, 100 mg/kg qd에서 3/8 (마우스에게 종양 이식 10 일 후부터 56 일째까지 투여하였고, 지속적인 퇴행을 56 일 동안 열거하였음). 화합물 4에 대해서는 지속적인 퇴행이 전혀 관찰되지 않았다 (마우스에게 종양 이식 8 일 후부터 43 일째까지 투여하였음).
실시예 1c: Ptch+/- 수모세포종 동종이식 모델에서의 치료
이들 연구에서, 치료는 다음과 같이 이루어졌고, 결과는 도 3에 도시된다:
치료는 이식한지 7 일 후에 시작하였다 (5백만개 세포/동물). 화합물 1은 연구 기간 동안 10 mg/kg qd, 20 mg/kg qd, 40 mg/kg qd, 80 mg/kg qd 및 160 mg/kg qd에서 po로 투여하였다. 화합물 2는 연구 기간 동안 100 mg/kg bid로 투여하였다. 화합물 1의 비히클 대조군은 물 중 0.5％ 메틸셀룰로스 0.5％ 트윈 80이었다. 초기 군 크기는 8마리의 동물로 이루어졌다. 비히클군은 치료 7 일 후에 종료하였다 (마우스 체중의 10％ 초과의 종양). 유사한 내성이 Ptc+/-Hic+/- 모델에서 관찰되었고, 완전한 반응자의 하위세트는 다시 성장하였고, 다른 것은 완전한 퇴행을 나타내었다 (표 2). 표 2에 열거된 지속적인 퇴행은 48 일째의 연구 종료시에 여전히 존재하는 완전한 퇴행의 수를 나타내었다.
<표 2: Ptch+/- 모델에서의 지속적인 퇴행>
Figure pct00021
도 3에서, 충전 사각형은 비히클 단독 qd bid (즉 경구로, 1일 1회)를 나타낸다. 점선을 갖는 충전 삼각형은 10 mg/kg po qd로 투여된 화합물 1을 나타낸다. 점선을 갖는 뒤집어진 충전 삼각형은 20 mg/kg po qd로 투여된 화합물 1을 나타낸다. 점선을 갖는 충전 다이아몬드는 40 mg/kg po qd로 투여된 화합물 1을 나타낸다. 실선을 갖는 충전 원은 40 mg/kg po bid로 투여된 화합물 1을 나타낸다. 점선을 갖는 개방 사각형은 80 mg/kg po qd로 투여된 화합물 1을 나타낸다. 점선을 갖는 개방 삼각형은 160 mg/kg po qd로 투여된 화합물 1을 나타낸다. 점선을 갖는 뒤집어진 개방 삼각형은 200 mg/kg po bid로 투여된 화합물 2를 나타낸다.
실시예 2: 약물 내성의 메카니즘의 특성화
내성 종양과 비교해서 감수성 종양에서 (두 용어 모두 본원에서 정의됨) 유전자 발현의 변화를 특성화하기 위해, RNA를 비히클 또는 화합물 1로 4 시간 (단일 용량), 16 시간 (단일 용량) 및 48 시간 (3회 용량) 동안 처리된 감수성 종양으로부터, 뿐만 아니라 내성 종양 (화합물 1의 존재 하에서 초기에 퇴행을 나타내었지만 (13 일째), 상기 기재된 약물의 존재 하에서 재성장하였음)으로부터 단리하였다. 치료군당 3가지 종양을 분석하였다: 감수성 종양 군은 20 mg/kg의 화합물 1로 4 시간, 16 시간 및 48 시간 동안 처리된 종양을 포함하였다. 내성 종양 군은 10 mg/kg bid 및 80 mg/kg bid의 화합물 1로 26 일 동안 처리된 종양을 포함하였다.
종양 샘플에서의 mRNA 발현을 아피메트릭스(Affymetrix) 프로파일링에 의해 분석하였다. 발현 데이터를 진고(GeneGo) 경로 프로그램을 이용하여 분석하였고, 신호 변환 경로에 따라 데이터를 군으로 나누었다. 헷지호그 신호전달 경로 활성을 나타내는 유전자가 화합물 1로 4 시간, 16 시간 및 48 시간 동안 처리시 시간 의존적인 방식으로 감수성 종양을 저해한 것으로 관찰되었다. 내성 종양 (화합물 1의 존재 하에서 초기에 퇴행을 나타내었지만 (13 일째), 상기 기재된 약물의 존재 하에서 재성장하였음)에서 헷지호그 경로 유전자의 발현은 비히클 처리된 종양에서의 발현과 유사하며, 이는 화합물 1이 헷지호그 경로 유전자의 발현을 더이상 충분히 억제하지 못함을 나타낸다. 유사한 발현 패턴이 콜레스테롤 생합성 경로의 유전자에서 관찰되었다. 상이한 발현 패턴이 PI3K 경로 활성을 나타내는 유전자에서 관찰되었다. 화합물 1로 4, 16 및 48 시간 동안 처리시 감수성 종양에서는 유전자 발현에서의 변화가 검출되지 않았다. 그러나, 감수성 종양과 유사하게 내성 종양에서 PI3K 경로 활성의 상향조절이 관찰되었다.
실시예 2a: 헷지호그 경로 재활성화의 메카니즘의 특성화
제안된 한 작용 메카니즘은, 내성 종양에서의 유전적인 변화가 Smo 억제제의 존재에도 불구하고 헷지호그 경로의 재활성화를 유도한다는 것이다. 그 예는 억제제 결합을 방해하는 Smo 돌연변이, 및/또는 헷지호그 경로의 재활성화를 유도하는 Smo의 하류에 있는 유전자 (예를 들면, Sufu, Gli1, Gli2)에서의 돌연변이이다.
DNA를 내성 종양 및 감수성 종양으로부터 단리하였고, 이들에 대해 서열분석을 수행하였다. 감수성 종양에 대한 내성에 대해 특이적인 Sufu, Smo, Gli1 및 Gli2에서 돌연변이가 관찰되지 않았다.
3개의 감수성 및 3개의 내성 Ptch+/-p53-/- 종양으로부터의 DNA를 또한 단리하였고, 애질런트 CGH 애널리틱스 3.2 올리고 어레이(Agilent CGH Analytics 3.2 oligo array)를 이용하여 게놈-폭 증폭 또는 결실에 대해 분석하였다. Ptch+/-p53-/- 마우스로부터의 간 DNA를 비교를 위해 사용하였다. 도 4에 도시된 바와 같이, Gli2의 증폭이 3개의 내성 종양 중 2개에서 검출되었고, 감수성 종양에서는 검출되지 않았다.
모든 내성 종양에서 Gli2의 카피 수를 분석하기 위해, Gli2에 대한 정량적 PCR을 개발하였다 (뿐만 아니라 Gli1 및 Gli3에 대해서도). Gli2의 증폭은 Ptch+/-p53-/- 모델에서 큰 비율의 내성 종양에서 검출되었지만 (44개의 내성 종양 중 24개), Ptch+/- 모델에서는 더 적은 정도로 검출되었다 (10％). Gli2 증폭은 Ptch+/-Hic+/- 모델에서 검출되지 않았다.
상기 데이터는, 하류 전사 인자 Gli2의 증폭이 일부 내성 종양에서 Smo 억제제의 존재 하에서 헷지호그 경로의 재활성화를 담당할 수 있음을 시사한다. Gli1 또는 Gli2에 대해 작용하는 억제제는 내성 종양의 성장을 억제할 수 있었다.
실시예 2b: 콜레스테롤 생합성 경로 억제의 메카니즘의 특성화
콜레스테롤 생합성 경로의 상향조절은 내성 종양에서 헷지호그 경로의 재활성화에 기여할 수 있다. 옥시스테롤은 이전에 헷지호그 경로에서 신호전달 매개자로서 관련이 있었다. (문헌 [Corcoran, et al., (2006) PNAS 103(22): 8408]). 세포에서 증가된 옥시스테롤 수준은 Smo에 대한 결합 부위와 직접적으로 경쟁함으로써 또는 억제제 결합을 간접적으로 방해함으로써, Smo 억제제에 의한 Smo 활성의 억제를 방해할 수 있다. 스타틴에 의한 콜레스테롤 생합성 경로의 억제는 내성 종양의 성장을 억제할 수 있거나, 또는 단독으로 또는 스무슨드 억제제와 조합되어 내성의 진행을 예방할 수 있었다.
감수성 및 내성 Ptch+/- 세포로부터 유래된 수모세포종 세포의 증식에 대한 스타틴 (예를 들면, 심바스타틴, 플루스타틴)의 효과를 "생체외 수모세포종 증식 검정"을 이용하여 평가하였다. 동종이식된 누드 마우스로부터 새로 수거된 Ptch+/-p53-/-, Ptch+/-Hic+/- 또는 Ptch+/- 수모세포종 종양을 이용하여, 본 발명자들은 Smo 억제제의 시험관내 효능의 평가를 가능하게 하는 단기간 48 시간 증식 검정을 개발하였다. 증식에 대한 판독을 위해 3H 티미딘의 도입을 이용하였다. 상기 검정은 화합물 1에 대한 종양 세포의 생체내 감수성을 반영한다. 감수성 종양 세포는 화합물 1에 의해 4 nM의 IC50으로 억제된 반면에, 내성 종양에서의 IC50은 20 uM 초과이었다.
표 3에 도시된 바와 같이, 감수성 및 내성 종양 세포 둘 다 콜레스테롤 생합성 경로 억제제 심바스타틴에 의해 낮은 나노몰 범위의 IC50으로 억제되었다. 이는 스타틴이 생체내에서 내성 수모세포종 종양의 성장을 억제할 수 있었거나, 또는 Smo 억제제와 스타틴의 조합물이 내성의 진행을 예방할 수 있었음을 시사한다.
<표 3>
Figure pct00022
실시예 2c: PI3K 경로 억제제의 투여
PI3 키나제의 억제제인 화합물 A를 사용하여, 수모세포종에서 PI3 키나제 경로의 역할을 평가하였다. 표 4는 수포세포종을 화합물 1 (화학식 II의 스무슨드 억제제 화합물), 화합물 A (화학식 A의 PI3K 억제제 화합물), 또는 이들의 조합물로 처리한 결과를 도시한다. 화합물 A는 PI3K의 지질 키나제 활성을 억제할 수 있다. 다른 효과 중에서, 화합물 A는 감수성 및 내성 세포 둘 다에서 하류 이펙터 Akt 및 S6의 인산화 및 활성화를 억제하는 것으로 공지되어 있다 (도 5에 도시됨).
<표 4>
Figure pct00023
감수성 및 내성 수모세포종 세포로부터 유래된 수모세포종 세포의 증식에 대한 PI3K 억제제 (예를 들면, 화합물 A와 같은 화합물)의 효과를 상기 기재된 "생체외 수모세포종 증식 검정"을 이용하여 평가하였다. 표 4에 도시된 바와 같이, 감수성 세포는 화합물 1에 의해 2 내지 4 nM의 IC50으로 억제된 반면, 내성 종양에서는 IC50이 20 μM 초과이었다. 그러나, PI3 키나제 억제제 화합물 A는 감수성 및 내성 종양 둘 다 유사한 IC50으로 억제하였다.
도 5에 도시된 바와 같이, 화합물 A는 감수성 및 내성 종양 둘 다에서 유사한 농도로 Akt 및 S6 인산화를 억제하였다. 이는 PI3 키나제 경로의 억제와 증식의 억제의 상관관계를 보여준다.
다음으로, 화합물 1 및 화합물 A의 조합물을 Ptch+/-Hic+/- 수모세포종 동종이식 모델에서 연구하였다. 도 6a에 도시된 바와 같이, 동물에게 40 mg/kg qd의 화합물 1, 60 mg/kg qd의 화합물 A, 및 화합물 1 및 화합물 A의 조합물을 투여하였다. 화합물 A가 비히클 대조군과 비교해서 종양 성장에 대해 중간 정도의 효과만을 갖는 반면에, 화합물 1은 초기에 퇴행을 유도하였으나 종양이 재성장하기 시작하였다. 화합물 1 및 화합물 A의 조합물로 처리된 동물에서는 종양 재성장이 관찰되지 않았다.
도 6b에 도시된 바와 같이 조합물 치료에 의해 종점 (종양 부피 > 1500 ㎣)까지의 시간이 연장되었다. 비히클 대조군 및 화합물 A로 처리된 동물은 각각 대략 20 일 및 25 일에 희생시켜야 했는데, 그들의 종양 부피가 1500 ㎣에 달했기 때문이다. 종점까지의 시간은 화합물 1로 처리된 동물에서 유의하게 연장되었다. 조합물 치료군에서 대부분의 마우스가 연구 중에 유지되었다. 처음 10 일 동안 화합물 1 단독으로 처리한 후, 화합물 A로 단일 작용체 처리한 동물에서 유사한 결과가 수득되었다 (데이터는 도시하지 않음). 상기 데이터는 Smo 억제제 및 PI3K 억제제의 조합물이 수모세포종 모델에서 내성의 진행을 유의하게 지연시키거나 예방할 수 있음을 나타낸다.
다음으로, 화합물 1 및 화합물 B의 조합물을 Ptch+/-Hic+/- 수모세포종 동종이식 모델에서 연구하였다. 도 7a에 도시된 바와 같이, 동물에게 80 mg/kg qd의 화합물 1, 40 mg/kg qd의 화합물 B, 및 화합물 1 및 화합물 B의 조합물을 투여하였다. 화합물 B가 비히클 대조군과 비교해서 종양 성장에 대해 전혀 효과를 나타내지 않는 반면에, 화합물 1은 초기에 퇴행을 유도하였으나 종양이 재성장하기 시작하였다. 화합물 1 및 화합물 B의 조합물로 처리된 동물에서는 종양 재성장이 상당히 지연되었다.
도 7b에 도시된 바와 같이 조합물 치료에 의해 종점 (종양 부피 > 700 ㎣)까지의 시간이 연장되었다. 비히클 대조군 및 화합물 B로 처리된 동물은 각각 대략 12 일 및 15 일에 희생시켜야 했는데, 그들의 종양 부피가 700 ㎣에 달했기 때문이다. 종점까지의 시간은 화합물 1로 처리된 동물에서 유의하게 연장되었다. 조합물 치료군에서 대부분의 마우스가 연구 중에 유지되었다. 상기 데이터는 Smo 억제제 및 PI3K 억제제의 조합물이 수모세포종 모델에서 내성의 진행을 유의하게 지연시키거나 예방할 수 있음을 나타낸다.

Claims (32)

  1. 스무슨드(Smoothened) 억제제 및 콜레스테롤 생합성 경로 억제제의 조합물을 헷지호그(Hedgehog)-관련 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 스무슨드 억제제는 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염인, 헷지호그-관련 장애의 치료 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00024

    상기 식에서,
    R2-C, R3-C, R4-C 또는 R5-C는 N으로 대체될 수 있고;
    n은 1, 2 또는 3이고;
    R1은 카르보시클릭 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로, 클로로, 브로모, 아미노, 치환된 아미노, 트리플루오로메틸, 아실옥시, 알킬카르보닐, 트리플루오로메톡시 또는 시아노이고;
    R6은 수소, 임의로 치환된 알킬, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴-저급 알킬이고;
    R7은 수소, 임의로 치환된 알킬, 카르보시클릭 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릭 아릴-저급 알킬, 헤테로아릴-저급 알킬, 또는
    Figure pct00025
    이고,
    여기서,
    Ra는 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고;
    Rb는 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고;
    Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이거나, 또는 Rc 및 Rd는 함께 저급 알킬렌, 또는 O, S, N-(H, 알킬, 아릴알킬)에 의해 개재된 저급 알킬렌을 나타내고;
    Re는 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴, 아미노 또는 치환된 아미노이다.
  2. 제1항에 있어서, 헷지호그-관련 장애가 암인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 암이 수모세포종인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 콜레스테롤 생합성 경로 억제제가 스타틴인 방법.
  5. 스무슨드 억제제 및 콜레스테롤 생합성 경로 억제제의 조합물을 헷지호그-관련 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 스무슨드 억제제는 하기 화학식 II의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 및 용매화물인, 헷지호그-관련 장애의 치료 방법.
    <화학식 II>
    Figure pct00026

    상기 식에서,
    Y1 및 Y2는 N 및 CR10으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R10은 수소, 할로, C1-6알킬, 할로치환된-C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로치환된-C1-6알콕시 및 -OXNR10aR10b로부터 선택되고, 여기서 R10a 및 R10b는 수소 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R1은 시아노, 할로, C1-6알킬, 할로치환된-C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로치환된-C1-6알콕시, C6-10아릴, 디메틸-아미노, C1-6알킬-술파닐, 및 2개 이하의 C1-6알킬 라디칼로 임의로 치환된 C3-8헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
    R2 및 R5는 수소, 시아노, 할로, C1-6알킬, 할로치환된-C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로치환된-C1-6알콕시 및 디메틸아미노로부터 독립적으로 선택되고;
    R3 및 R4는 수소, 할로, 시아노, C1-6알킬, 할로치환된-C1-6알킬, C1-6알콕시 및 할로치환된-C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R1과 R2 또는 R1과 R5는 이들 둘 다가 부착된 페닐과 함께 C5-10헤테로아릴을 형성하고;
    R6 및 R7은 수소, C1-6알킬, 할로치환된-C1-6알킬, C1-6알콕시 및 할로치환된-C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택되나, 단, R6 및 R7 둘 다 수소는 아니고;
    R8은 수소, 할로, C1-6알킬, 할로치환된-C1-6알킬, C1-6알콕시 및 할로치환된-C1-6알콕시로부터 선택되고;
    R9는 -S(O)2R11, -C(O)R11, -NR12aR12b 및 -R11로부터 선택되고, 여기서 R11은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, R12a 및 R12b는 C1-6알킬 및 히드록시-치환된-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    여기서, R9의 상기 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 C1-6알킬, 할로치환된-C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로치환된-C1-6알콕시, C6-10아릴-C0-4알킬, C5-10헤테로아릴-C0-4알킬, C3-12시클로알킬 및 C3-8헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고;
    여기서, R9의 상기 아릴-알킬 치환기는 할로, C1-6알킬, 할로치환된-C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로치환된-C1-6알콕시 및 메틸-피페라지닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환된다.
  6. 제5항에 있어서, 헷지호그-관련 장애가 암인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 암이 수모세포종인 방법.
  8. 제5항에 있어서, 콜레스테롤 생합성 경로 억제제가 스타틴인 방법.
  9. 스무슨드 억제제 및 콜레스테롤 생합성 경로 억제제의 조합물을 헷지호그-관련 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 스무슨드 억제제는 하기 화학식 III의 화합물인, 헷지호그-관련 장애의 치료 방법.
    <화학식 III>
    Figure pct00027

    상기 식에서,
    R1은 C6-14 아릴기 또는 5-14 원 헤테로아릴기이고, 이는 비치환되거나 치환될 수 있고;
    R2 및 R3은 독립적으로 C1-8 알킬, C1-8 알킬OH이거나, 또는 R2 및 R3은 융합된 C3-14 시클로알킬기를 형성하고;
    L은 결합, C1-8 알킬렌, -C(O)O-, -C(O)NR9-, -C1-8 알킬OH-, -C1-8 할로알킬-, -C(O)-, -NH- 또는 -O-이고;
    X 및 W는 독립적으로 N 또는 CR5이고, X 또는 W 중 적어도 하나는 N이고;
    R7은 C6-14 아릴기, 5-14 원 헤테로아릴기 또는 3-14 원 시클로헤테로알킬기이고;
    R4는 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C3-14 시클로알킬, C6-14 아릴기, 5-14 원 헤테로아릴기, 3-14 원 시클로헤테로알킬기, C1-8 알콕시, 할로, NR6R8, C(O)OR6, C(O)NR6R8, C1-8할로알킬, 포르밀, 카르브알콕시, C1-8알킬OH, C(O)R6, SO2R6, C(O)NHC1-8알킬R6, NR6R8, SO2NR6R8, OCF3, NHC(O)R6, CH2OC(O)NR6R8, CH2NR6R8, NHC(O)OR6, NHC(O)NR6R8, CH2NHSO2R6, CH2NHC(O)OR6, OC(O)R6 또는 NHC(O)R6이고, 이는 치환되거나 비치환될 수 있고;
    Z는 C1-8 알킬, CN, OH 또는 할로겐이고;
    m 및 p는 독립적으로 0-3이고;
    Y는 결합, C1-8 알킬렌, -C(O)-, -C(O)O-, -CH(OH)-, 또는 -C(O)NR10이고;
    R5는 H, 할로겐, CN, 저급 알킬, OH, OCH3 또는 OCF3이고;
    여기서, R1은 C1-8 알킬, C6-14 아릴기, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, 할로, NH2, CN, OCF3, OH, C(O)NR6R8, C(O)R6, NR6R8, NHC(O)R6, SO2R6, SO2NR6R8 중 하나 이상에 의해 치환될 수 있고;
    R9 및 R10은 독립적으로 C1-8 알킬 또는 H이고;
    R6 및 R8은 독립적으로 H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C3-14 시클로알킬, C6-14 아릴기, 5-14 원 헤테로아릴기, 3-14 원 시클로헤테로알킬기, C1-8할로알킬, C1-8 알킬OH, C1-8알콕시이거나, 또는 한 원자 상의 2개의 R6은 헤테로원자 함유 고리를 형성할 수 있고;
    여기서, R4, R6 및 R8은 C1-8 알킬, C3-14 시클로알킬, C6-14 아릴기, 5-14 원 헤테로아릴기, 3-14 원 시클로헤테로알킬기, C1-8 알킬OH, OH, 옥소, C1-8 할로알킬, 카르복스C1-8 알킬 또는 SO2C1-8알킬, 할로, -OCH3, -OCF3, -OH, -NH2 중 하나 이상에 의해 치환되거나 비치환될 수 있다.
  10. 제9항에 있어서, 헷지호그-관련 장애가 암인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 암이 수모세포종인 방법.
  12. 제9항에 있어서, 콜레스테롤 생합성 경로 억제제가 스타틴인 방법.
  13. 제1항, 제5항 및 제9항 중 어느 한 항의 스무슨드 억제제, 및 Gli 억제제 및 PI3K 억제제의 군으로부터 선택된 하나 이상의 억제제의 조합물을 헷지호그-관련 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 스무슨드 억제제는 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염인, 헷지호그-관련 장애의 치료 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00028

    상기 식에서,
    R2-C, R3-C, R4-C 또는 R5-C는 N으로 대체될 수 있고;
    n은 1, 2 또는 3이고;
    R1은 카르보시클릭 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로, 클로로, 브로모, 아미노, 치환된 아미노, 트리플루오로메틸, 아실옥시, 알킬카르보닐, 트리플루오로메톡시 또는 시아노이고;
    R6은 수소, 임의로 치환된 알킬, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴-저급 알킬이고;
    R7은 수소, 임의로 치환된 알킬, 카르보시클릭 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릭 아릴-저급 알킬, 헤테로아릴-저급 알킬, 또는
    Figure pct00029
    이고,
    여기서,
    Ra는 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고;
    Rb는 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고;
    Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이거나, 또는 Rc 및 Rd는 함께 저급 알킬렌, 또는 O, S, N-(H, 알킬, 아릴알킬)에 의해 개재된 저급 알킬렌을 나타내고;
    Re는 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴, 아미노 또는 치환된 아미노이다.
  14. 제13항에 있어서, 헷지호그-관련 장애가 암인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 암이 수모세포종인 방법.
  16. 제13항에 있어서, Gli 억제제가 GANT61 및 GANT58로부터 선택된 것인 방법.
  17. 제13항에 있어서, Gli 억제제가 제룸본, 제룸본 에폭시드, 스타우로스포리논, 6-히드록시스타우로스포리논, 아르시리아플라빈 C 및 5,6-디히드록시아르시리아플라빈 A, 피살린 F 및 피살린 B로부터 선택된 것인 방법.
  18. 제13항에 있어서, PI3K 억제제가 하기 화학식 A로부터 선택된 화합물 또는 그의 염인 방법.
    <화학식 A>
    Figure pct00030

    상기 식에서,
    W는 CRw 또는 N이고, 여기서 Rw는
    (1) 수소,
    (2) 시아노,
    (3) 할로겐,
    (4) 메틸,
    (5) 트리플루오로메틸,
    (6) 술폰아미도
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은
    (1) 수소,
    (2) 시아노,
    (3) 니트로,
    (4) 할로겐,
    (5) 치환 및 비치환된 알킬,
    (6) 치환 및 비치환된 알케닐,
    (7) 치환 및 비치환된 알키닐,
    (8) 치환 및 비치환된 아릴,
    (9) 치환 및 비치환된 헤테로아릴,
    (10) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴,
    (11) 치환 및 비치환된 시클로알킬,
    (12) -COR1a,
    (13) -CO2R1a,
    (14) -CONR1aR1b,
    (15) -NR1aR1b,
    (16) -NR1aCOR1b,
    (17) -NR1aSO2R1b,
    (18) -OCOR1a,
    (19) -OR1a,
    (20) -SR1a,
    (21) -SOR1a,
    (22) -SO2R1a, 및
    (23) -SO2NR1aR1b
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서, R1a 및 R1b는
    (a) 수소,
    (b) 치환 또는 비치환된 알킬,
    (c) 치환 및 비치환된 아릴,
    (d) 치환 및 비치환된 헤테로아릴,
    (e) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴, 및
    (f) 치환 및 비치환된 시클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는
    (1) 수소,
    (2) 시아노,
    (3) 니트로,
    (4) 할로겐,
    (5) 히드록시,
    (6) 아미노,
    (7) 치환 및 비치환된 알킬,
    (8) -COR2a, 및
    (9) -NR2aCOR2b
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서, R2a 및 R2b는
    (a) 수소, 및
    (b) 치환 또는 비치환된 알킬
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은
    (1) 수소,
    (2) 시아노,
    (3) 니트로,
    (4) 할로겐,
    (5) 치환 및 비치환된 알킬,
    (6) 치환 및 비치환된 알케닐,
    (7) 치환 및 비치환된 알키닐,
    (8) 치환 및 비치환된 아릴,
    (9) 치환 및 비치환된 헤테로아릴,
    (10) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴,
    (11) 치환 및 비치환된 시클로알킬,
    (12) -COR3a,
    (13) -NR3aR3b,
    (14) -NR3aCOR3b,
    (15) -NR3aSO2R3b,
    (16) -OR3a,
    (17) -SR3a,
    (18) -SOR3a,
    (19) -SO2R3a, 및
    (20) -SO2NR3aR3b
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서, R3a 및 R3b는
    (a) 수소,
    (b) 치환 또는 비치환된 알킬,
    (c) 치환 및 비치환된 아릴,
    (d) 치환 및 비치환된 헤테로아릴,
    (e) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴, 및
    (f) 치환 및 비치환된 시클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는
    (1) 수소, 및
    (2) 할로겐
    으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  19. 제13항에 있어서, PI3K 억제제가 하기 화학식 B로부터 선택된 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물 또는 용매화물인 방법.
    <화학식 B>
    Figure pct00031

    상기 식에서,
    R1은 나프틸 또는 페닐이고, 여기서 상기 페닐은
    할로겐,
    할로겐, 시아노, 이미다졸릴 또는 트리아졸릴에 의해 치환되거나 비치환된 저급 알킬,
    시클로알킬,
    저급 알킬, 저급 알킬 술포닐, 저급 알콕시 및 저급 알콕시 저급 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 아미노,
    저급 알킬 및 저급 알킬 술포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환되거나 비치환된 피페라지닐,
    2-옥소-피롤리디닐,
    저급 알콕시 저급 알킬,
    이미다졸릴,
    피라졸릴, 및
    트리아졸릴
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환되고;
    R2는 O 또는 S이고;
    R3은 저급 알킬이고;
    R4는 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 저급 알킬에 의해 치환되거나 비치환된 피페라지닐에 의해 치환되거나 비치환된 피리딜,
    저급 알콕시에 의해 치환되거나 비치환된 피리미디닐,
    할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 퀴놀리닐,
    퀴녹살리닐, 또는
    알콕시에 의해 치환된 페닐이고;
    R5는 수소 또는 할로겐이고;
    n은 0 또는 1이고;
    R6은 옥시도이되;
    단, n=1인 경우, 라디칼 R6을 가진 N-원자는 양전하를 갖고;
    R7은 수소 또는 아미노이다.
  20. 제2항, 제6항, 제10항 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 내성 종양으로 인한 것인 방법.
  21. 스무슨드 억제제 및 콜레스테롤 생합성 경로 억제제의 조합물을 헷지호그-관련 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 스무슨드 억제제는 N-[4-클로로-3-(6-디메틸아미노-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-3,5-디메톡시-벤즈아미드인, 헷지호그-관련 장애의 치료 방법.
  22. 제21항에 있어서, 헷지호그-관련 장애가 암인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 암이 내성 종양으로 인한 것인 방법.
  24. 스무슨드 억제제 및 콜레스테롤 생합성 경로 억제제의 조합물을 헷지호그-관련 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 스무슨드 억제제는 2-클로로-N-(4-클로로-3-(피리딘-2-일)페닐)-4-(메틸술포닐)벤즈아미드)인, 헷지호그-관련 장애의 치료 방법.
  25. 제24항에 있어서, 헷지호그-관련 장애가 암인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 암이 내성 종양으로 인한 것인 방법.
  27. 스무슨드 억제제, 및 Gli 억제제 및 PI3K 억제제의 군으로부터 선택된 하나 이상의 억제제의 조합물을 헷지호그-관련 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 스무슨드 억제제는 N-[4-클로로-3-(6-디메틸아미노-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-3,5-디메톡시-벤즈아미드인, 헷지호그-관련 장애의 치료 방법.
  28. 제27항에 있어서, 헷지호그-관련 장애가 암인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 암이 내성 종양으로 인한 것인 방법.
  30. 스무슨드 억제제, 및 Gli 억제제 및 PI3K 억제제의 군으로부터 선택된 하나 이상의 억제제의 조합물을 헷지호그-관련 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 스무슨드 억제제는 2-클로로-N-(4-클로로-3-(피리딘-2-일)페닐)-4-(메틸술포닐)벤즈아미드)인, 헷지호그-관련 장애의 치료 방법.
  31. 제30항에 있어서, 헷지호그-관련 장애가 암인 방법.
  32. 제31항에 있어서, 암이 내성 종양으로 인한 것인 방법.
KR1020117009772A 2008-10-01 2009-09-28 헷지호그 경로-관련 장애의 치료를 위한 스무슨드 길항작용 KR101624000B1 (ko)

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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100041663A1 (en) 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
BRPI0920533A2 (pt) * 2008-10-01 2020-12-15 Novartis Ag Antagonismo de estabilizado para o tratamento de distúrbios relacionados à trilha de porco-espinho
EP2625197B1 (en) * 2010-10-05 2016-06-29 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
TWI574687B (zh) * 2011-01-03 2017-03-21 古利斯股份有限公司 具有鋅結合部份之刺蝟拮抗劑
US9708299B2 (en) 2011-01-03 2017-07-18 Genentech, Inc. Hedgehog antagonists having zinc binding moieties
US20120184529A1 (en) * 2011-01-14 2012-07-19 Demario Mark D Combination therapy
US20120207840A1 (en) * 2011-02-10 2012-08-16 Aura Biosciences, Inc. Virion Derived Protein Nanoparticles For Delivering Diagnostic Or Therapeutic Agents For The Treatment Of Non-Melanoma Skin Cancer
US9248128B2 (en) 2012-01-27 2016-02-02 New York University Method for enhancing remyelination using GLI1 inhibitors
CN104177363B (zh) * 2013-05-24 2018-06-05 江苏先声药业有限公司 双环杂环胺类Hedgehog信号通路抑制剂
CA2922889A1 (en) * 2013-09-17 2015-03-26 Genentech, Inc. Methods of using anti-lgr5 antibodies
US9970935B2 (en) * 2014-02-06 2018-05-15 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Uses of GLI1 in detecting tissue fibrosis
US20170290849A1 (en) * 2014-09-05 2017-10-12 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York AKT and SHH Pathway Inhibitor Combination Therapy for Treating Basal Cell Carcinomas
SI3560924T1 (sl) 2015-04-02 2021-08-31 Merck Patent Gmbh Imidazolonilkinolini in njihova uporaba kot zaviralci ATM-kinaze
US10112948B2 (en) 2015-07-06 2018-10-30 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Benzamide or benzamine compounds useful as anticancer agents for the treatment of human cancers
US10722484B2 (en) 2016-03-09 2020-07-28 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
US10548908B2 (en) * 2016-09-15 2020-02-04 Nostopharma, LLC Compositions and methods for preventing and treating heterotopic ossification and pathologic calcification
EP3624798A1 (en) 2017-05-18 2020-03-25 Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of mast cell diseases
WO2018218114A1 (en) * 2017-05-26 2018-11-29 Institute For Cancer Research D/B/A The Research Institute Of Fox Chase Cancer Center Use of cholesterol for promoting survival and proliferation of primary medulloblastoma cells
CN110856722A (zh) * 2018-08-26 2020-03-03 中国农业科学院上海兽医研究所(中国动物卫生与流行病学中心上海分中心) 环靶明或其衍生物的用途

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US7709454B2 (en) * 1997-06-20 2010-05-04 New York University Methods and compositions for inhibiting tumorigenesis
CO5090829A1 (es) 1998-07-21 2001-10-30 Novartis Ag Compuestos organicos de la formula i, utiles como inhibido res de la proteina de transferencia de triglicerido microso mal y de la secrecion de la apolipoproteina b.
WO2001005767A1 (en) 1999-07-20 2001-01-25 Novartis Ag Organic compounds
KR20040031782A (ko) * 2001-07-27 2004-04-13 쿠리스 인코퍼레이션 헤지호그 신호전달 경로의 조절물질, 이를 함유하는조성물 및 이의 용도
CA2492059A1 (en) * 2002-07-11 2004-01-22 Combinatorx, Incorporated Combinations of drugs for the treatment of neoplasms
US7135575B2 (en) * 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
WO2005094864A2 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Max-Planck Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Treatment of hedgehog- and wnt-secreting tumors with inhibitors of lipoprotein particle biogenesis
PL1789390T3 (pl) * 2004-09-02 2012-04-30 Genentech Inc Pirydylowe inhibitory szlaku sygnałowego hedgehog
AU2005302279A1 (en) 2004-10-28 2006-05-11 Irm Llc Compounds and compositions as hedgehog pathway modulators
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
FR2889087B1 (fr) 2005-07-28 2008-09-12 Saint Gobain Ct Recherches Support de cuisson pour ceramiques et procede d'obtention
JP3996173B2 (ja) 2005-07-29 2007-10-24 ヤマト株式会社 塗装用マスキング材
WO2007080382A1 (en) 2006-01-11 2007-07-19 Astrazeneca Ab Morpholino pyrimidine derivatives and their use in therapy
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
JP2009523769A (ja) 2006-01-23 2009-06-25 ラボラトワール セローノ ソシエテ アノニム チアゾール誘導体及びこれらの使用
EP1981890A2 (en) 2006-01-25 2008-10-22 OSI Pharmaceuticals, Inc. UNSATURATED mTOR INHIBITORS
US20070238746A1 (en) 2006-04-06 2007-10-11 Trixi Brandl Thiazolyl-dihydro-chinazoline
US7517995B2 (en) 2006-04-06 2009-04-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thiazolyl-dihydro-cyclopentapyrazole
EP2010170A2 (en) 2006-04-14 2009-01-07 Novartis AG Use of biarylcarboxamides in the treatment of hedgehog pathway-related disorders
KR20090021155A (ko) 2006-04-26 2009-02-27 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｐｉ3ｋ 억제제로서의 피리미딘 유도체
US7781433B2 (en) 2006-04-26 2010-08-24 Piramed Limited Pharmaceutical compounds
CN101484438A (zh) 2006-05-03 2009-07-15 阿斯利康(瑞典)有限公司 吡唑衍生物及其作为p13k抑制剂的用途
GB0608854D0 (en) 2006-05-04 2006-06-14 Chroma Therapeutics Ltd P13 kinase inhibitors
GB0608823D0 (en) 2006-05-04 2006-06-14 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of P13 kinase
UA93548C2 (uk) * 2006-05-05 2011-02-25 Айерем Елелсі Сполуки та композиції як модулятори хеджхогівського сигнального шляху
WO2007139492A1 (en) 2006-05-30 2007-12-06 Actar Ab Hexahydropyrimidine, tetrahydro imidazole or octahydroazepan derivatives
PE20080948A1 (es) 2006-07-25 2008-09-10 Irm Llc Derivados de imidazol como moduladores de la senda de hedgehog
EP1972631A1 (en) * 2007-03-23 2008-09-24 Novartis AG Imidazopyridazines as PI3K lipid kinase inhibitors
MY159181A (en) * 2006-11-21 2016-12-30 Univ Putra Malaysia Use of an anti-cancer compound
UA100684C2 (uk) * 2007-03-15 2013-01-25 Новартіс Аг Похідні бензилу та піридинілу як модулятори сигнального шляху hedgehog
JP5373777B2 (ja) * 2007-06-07 2013-12-18 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー ヘッジホッグ経路モジュレーターとしてのビフェニルカルボキサミド誘導体
US20100041663A1 (en) * 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
BRPI0920533A2 (pt) * 2008-10-01 2020-12-15 Novartis Ag Antagonismo de estabilizado para o tratamento de distúrbios relacionados à trilha de porco-espinho

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