TWI478916B - 用於治療刺蝟途徑相關疾病之七次跨膜蛋白(smo)拮抗作用 - Google Patents

用於治療刺蝟途徑相關疾病之七次跨膜蛋白(smo)拮抗作用 Download PDF

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Description

用於治療刺蝟途徑相關疾病之七次跨膜蛋白(SMO)拮抗作用
刺蝟(Hh)信號傳導最初在果蠅中得到識別，其為胚胎型形成之重要調控機構或使得胚胎細胞形成分化組織之有序空間排列之過程(Nusslein-Volhard等人，(1980)Nature 287,795-801)。在哺乳動物細胞中，已識別三種刺蝟基因，即音蝟基因(Sonic Hedgehog)(Shh)、印度刺蝟基因(India Hedgehog)(Ihh)及沙漠刺蝟基因(Desert Hedgehog)(Dhh)。刺蝟基因編碼分泌蛋白質，使得分泌蛋白質經受轉譯後修飾，包括自催化裂解及N端之脂質修飾(棕櫚酸化)及C端之膽固醇修飾。
N端經脂質修飾之刺蝟蛋白激發蛋白質途徑之信號傳導活性，且藉由自信號傳導細胞派送可溶性刺蝟蛋白且由反應細胞接收來實現細胞間通信。在反應細胞中，12次跨膜受體Patched(Ptch)充當Hh信號傳導之負調控劑且7次跨膜蛋白(Smo)充當Hh信號傳導之正調控劑。在靜止狀態下，自由Ptch(亦即，未結合Hh)低於化學計量地抑制由Smo誘導之途徑活性(Taipale等人，(2002)Nature 418:892)；然而，在結合配位體Hh蛋白質之後，Smo受到之抑制隨即得到緩解，且所得信號級聯會引起Gli轉錄因子(Gli1、Gli2及Gli3)之活化及細胞核易位。
Hh信號轉錄之下游靶基因包括Wnts、TGFβ及Gli1，其為正性及負性調控回饋環路之元件。Hh信號傳導之靶基因亦包括若干種細胞循環及增殖調控基因，諸如c-myc、細胞週期素D(cyclin D)及細胞週期素E。
已知Hh信號傳導以組織特異性及劑量依賴性方式調控多種生物過程，諸如細胞增殖、分化及器官形成。在神經管之發育中，Shh在基板中表現且引導神經元之特定亞型(包括運動神經元及多巴胺激導性神經元)分化。亦已知Hh調控諸如小腦顆粒細胞及神經幹細胞之神經元祖細胞之增殖。在正發育之腸道中，需要低水平之Hh信號傳導來進行胰腺發育，而高水平之Hh信號傳導會阻斷胰腺器官形成。亦已知Hh在皮膚、前列腺、睾丸及骨髓中之幹細胞增殖及器官形成中起重要作用。
通常，Hh信號傳導在細胞增殖、分化及胚胎圖案形成期間受到嚴格控制。然而，由於例如組成性地活化途徑之突變而引起之刺蝟信號傳導途徑之異常活性可能具有病理後果。舉例而言，在戈林氏症候群(具有較高的皮膚癌及腦癌風險之遺傳症候群，亦稱為基底細胞痣症候群(Basal Cell Nevus Syndrome，BCNS))中發現Patched之功能喪失型突變；且Smo及Gli之功能獲得型突變可能導致基底細胞癌及成膠質細胞瘤。基底細胞癌(BCC)為皮膚癌之最常見形式，每年影響超過90,000個美國人。
已發現Hh之組成性活化促進BCC、神經管胚細胞瘤(最常見之兒童腦腫瘤)、橫紋肌肉瘤、胰腺癌、小細胞肺癌、前列腺癌及乳癌中之腫瘤形成。除在腫瘤形成中之作用外，Hh信號傳導亦可能導致前列腺癌之轉移。Hh信號傳導可涉及多種其他類型之腫瘤類型且預期繼續發現該等關聯；此為全世界多個癌症中心之研究熱點領域。
此等癌細胞之增殖需要Hh途徑之活化，且阻斷Hh信號傳導途徑通常會抑制癌細胞增殖。實際上，Hh拮抗劑環巴胺及抗Gli1 siRNA可有效阻斷此等癌細胞之增殖，且可減小異種移植模型中之腫瘤大小，這表明Hh拮抗劑(單獨或與其他試劑組合)可提供用於治療此等癌症之新穎化學治療方案。已展示Hh拮抗劑環巴胺會抑制動物模型中前列腺癌之轉移。
已證實Smo之組成性活化會引發癌症(例如，BCC)，且Smo可在脫離Ptch之抑制後成為致癌的，表明Smo拮抗劑作為治療劑在治療該等病症中之效用(Stone等人，(1996)Nature 384:129)。因此，調節刺蝟信號傳導途徑之活性(例如，調節Smo活性)之分子為治療學上適用的。
本發明大體而言係關於與刺蝟途徑相關之病理學(下文中定義且本文中稱為「刺蝟相關病症」)之診斷及治療，該等病症包括(但不限於)腫瘤形成、癌症、贅瘤形成及非惡性過度增生病症，且本發明更特定言之係關於使用已知抑制刺蝟及Smo信號傳導途徑之試劑(例如，七次跨膜蛋白抑制劑)與(i)膽固醇生物合成途徑抑制劑(例如，斯達汀(statin))、(ii)Gli抑制劑及/或(iii)磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑之組合來抑制腫瘤形成、腫瘤生長及腫瘤存活之方法。七次跨膜蛋白抑制劑 為本文中所定義之類別，且包括(但不限於)環巴胺、芥芬鹼(jervine)、式I化合物(例如，式(Ia)化合物、式(Ib)化合物或式(Ic)化合物)、式II化合物、式III化合物、本文中單獨列舉之任何抗七次跨膜蛋白化合物、抗Smo抗體、抗Smo抑制核酸(例如，抗Smo siRNA)及此項技術中已知及/或以引用方式併入本文中的其他抗七次跨膜蛋白試劑。磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑 亦為本文中定義之類別，且包括(但不限於)式A化合物以及脂質激酶抑制劑及抗PI3K抑制核苷酸(例如，RNAi)。
本發明之方法及化合物係關於例如藉由抑制由諸如Ptch功能喪失、刺蝟功能獲得、七次跨膜蛋白功能獲得或Gli功能獲得之表型所引起的異常生長狀態來抑制刺蝟信號傳導途徑之活化，且包含使細胞與已知抑制刺蝟及Smo信號傳導途徑之試劑(例如，七次跨膜蛋白抑制劑)及膽固醇生物合成抑制劑(例如，斯達汀)、Gli抑制劑及/或磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑之組合接觸，該組合之量足以促效正常Ptch活性、拮抗正常刺蝟活性或拮抗七次跨膜蛋白活性(例如，逆轉或控制異常生長狀態)。
本發明之一態樣包括使用化合物來抑制Smo依賴性途徑活化(例如，當Smo由存在之刺蝟配位體活化時)之方法。本發明之另一態樣包括使用化合物來抑制刺蝟(配位體)獨立性途徑活化之方法。在某些實施例中，可使用本發明方法來抵消諸如由刺蝟功能獲得、Ptch功能喪失或七次跨膜蛋白功能獲得型突變引起之刺蝟途徑之非所需活化之表型效應，而無論是否在刺蝟配位體存在下進行活化。舉例而言，本發明之方法可涉及在刺蝟配位體存在或不存在下使細胞(活體外或活體內)與Smo拮抗劑(諸如七次跨膜蛋白抑制劑)及膽固醇生物合成途徑抑制劑(例如，斯達汀)、Gli抑制劑及/或磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑之組合接觸，該組合之量足以拮抗七次跨膜蛋白依賴性或七次跨膜蛋白獨立性(亦即，若七次跨膜蛋白下游發生活化)刺蝟途徑信號傳導。
本發明之某些實施例提供抑制細胞內合成、表現、產生、穩定、磷酸化作用、再定位及/或活體外或活體內細胞中Smo蛋白質之活性的方法，其包含使該細胞與七次跨膜蛋白抑制劑及膽固醇生物合成途徑抑制劑(例如，斯達汀)、Gli抑制劑及/或磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑之組合接觸，或將七次跨膜蛋白抑制劑及膽固醇生物合成途徑抑制劑(例如，斯達汀)、Gli抑制劑及/或磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑之組合引入該細胞中。可同時或相繼投與七次跨膜蛋白抑制劑及膽固醇生物合成途徑抑制劑(例如，斯達汀)、Gli抑制劑及/或磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑之組合。舉例而言，可在Smo抑制劑存在下在抗性腫瘤發育後之情形中投與膽固醇生物合成途徑抑制劑(例如，斯達汀)、Gli抑制劑及/或磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑。
在某些實施例中，活體外或活體內細胞中之刺蝟信號傳導途徑中Smo之下游蛋白質(例如，Gli)亦受到抑制。舉例而言，除如上文所述抑制七次跨膜蛋白外，亦可抑制細胞內合成、表現、產生、穩定、磷酸化作用、再定位及/或Gli蛋白質之活性，其包含使該細胞與七次跨膜蛋白抑制劑及膽固醇生物合成途徑抑制劑(例如，斯達汀)、Gli抑制劑及/或磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑之組合接觸，或將七次跨膜蛋白抑制劑及膽固醇生物合成途徑抑制劑(例如，斯達汀)、Gli抑制劑及/或磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑之組合引入該細胞中。在某些實施例中，儘管細胞先前已經受七次跨膜蛋白拮抗劑，但刺蝟途徑可能仍具有活性(例如，在抗性腫瘤之情況下)，因為在Smo下游處途徑經(例如，Gli)活化。在其他實施例中，細胞先前未經受七次跨膜蛋白拮抗劑。
本發明之方法可用以調控活體外及/或活體內細胞之增殖及/或分化(例如，由幹細胞形成組織)或防止過度增殖細胞生長。在另一特定實施例中，使細胞與七次跨膜蛋白抑制劑及膽固醇生物合成途徑抑制劑(例如，斯達汀)、Gli抑制劑及/或磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑之組合接觸或將七次跨膜蛋白抑制劑及膽固醇生物合成途徑抑制劑(例如，斯達汀)、Gli抑制劑及/或磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑之組合引入細胞中會抑制細胞增殖、抑制腫瘤細胞生長及/或存活，及/或抑制腫瘤形成。因此，另一特定實施例提供使用本發明之組合方法來抑制及/或拮抗腫瘤細胞中之Hh途徑之方法。在某些實施例中，該細胞增殖、腫瘤細胞生長及/或存活，及/或腫瘤形成與抗性腫瘤有關。在其他實施例中，該細胞增殖、腫瘤細胞生長及/或存活，及/或腫瘤形成與敏感性腫瘤有關。
在某些實施例中，可對罹患敏感性腫瘤之患者投與本發明之組合。在某些其他實施例中，可對罹患抗性腫瘤之患者投與該等組合。
如本文所述可使用本發明之組合治療之腫瘤細胞可對抗細胞凋亡，可對抗習知抗癌方案，及/或可為如本文所定義之抗性腫瘤。儘管存在Smo抑制劑，但可能例如經由導致刺蝟途徑再活化之遺傳變化引發抗性腫瘤。實例為干擾抑制劑結合之Smo突變，及/或導致刺蝟途徑再活化之Smo下游基因(例如，sufu、Gli1、Gli2)突變。在此等抗性腫瘤及習知抗癌方案無法治癒之腫瘤情況下，本發明之組合可誘導腫瘤細胞經受衰老、細胞凋亡或壞死。投與該等組合可引起腫瘤細胞死亡且預防轉移。
本發明之方法可使用七次跨膜蛋白抑制劑(經調配為包含醫藥學上可接受之賦形劑或載劑之醫藥製劑)及膽固醇生物合成途徑抑制劑(例如，斯達汀)、Gli抑制劑及/或磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑之組合。同樣，該等膽固醇生物合成途徑抑制劑(例如，斯達汀)、Gli抑制劑及/或磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑亦可經調配為包含醫藥學上可接受之賦形劑或載劑之醫藥製劑。可對患者投與該等組合以治療涉及非所需細胞增殖之病狀(諸如癌症及/或腫瘤(諸如神經管胚細胞瘤、基底細胞癌等))及非惡性過度增生病症。在某些實施例中，可對罹患敏感性腫瘤之患者投與該等組合。在某些其他實施例中，可對罹患抗性腫瘤之患者投與該等組合。
本發明之其他態樣提供診斷、預防及/或治療哺乳動物中由Smo基因或基因產物(例如，Smo蛋白質)之存在及/或表現表徵之細胞弱化、紊亂及/或功能障礙；增生、過度增生及/或癌性疾病病況；及/或腫瘤細胞轉移之方法，其包含對哺乳動物投與七次跨膜蛋白抑制劑及膽固醇生物合成途徑抑制劑(例如，斯達汀)、Gli抑制劑及/或磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑之組合。
七次跨膜蛋白抑制劑 可包括式(I)化合物，例如聯芳基甲醯胺化合物：
其中R2-C、R3-C、R4-C或R5-C可經N置換；n為1、2或3；R1為碳環芳基或雜芳基；R2、R3、R4及R5獨立地為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷硫基、氟基、氯基、溴基、胺基、經取代胺基、三氟甲基、醯氧基、烷基羰基、三氟甲氧基或氰基；R6為氫、視情況經取代之烷基、碳環或雜環芳基-低碳烷基；R7為氫、視情況經取代之烷基、碳環芳基、雜芳基、碳環芳基-低碳烷基、雜芳基-低碳烷基，或
其中Ra為視情況經取代之烷基、環烷基、芳基或雜環基；Rb為視情況經取代之烷基、環烷基、芳基或雜環基；Rc及Rd獨立地為氫、經取代烷基、環烷基、芳基或雜環基，或Rc及Rd合起來表示低碳伸烷基或雜有O、S、N-(H，烷基，芳基烷基)之低碳伸烷基；Re為視情況經取代之烷基、環烷基、芳基或雜環基、胺基或經取代胺基；及其醫藥學上可接受之鹽及其對映異構體。
本發明之較佳實施例係關於式(Ia)化合物：
其中R2-C、R3-C、R4-C或R5-C可經N置換；其中R1 '為氫、氟基、氯基、溴基、低碳烷基、氰基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二甲基胺基；R2至R7具有如關於式I所定義之含義，及其醫藥學上可接受之鹽及其對映異構體。
本發明之另一較佳實施例係關於式(Ib)化合物：
其中R1 '為三氟甲基、氯基、氟基；R2及R3獨立地為氫、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、三氟甲基、氯基或氟基；R4及R5為氫；R6為氫或C1 -C3 烷基；R7為視情況經取代之烷基、碳環芳基、雜芳基、碳環芳基-低碳烷基、雜芳基-低碳烷基，或
其中Ra為視情況經取代之烷基、環烷基、芳基或雜環基；Rb為視情況經取代之烷基、環烷基、芳基或雜環基；Rc及Rd獨立地為氫、經取代烷基、環烷基、芳基或雜環基，或Rc及Rd合起來表示低碳伸烷基或雜有O、S、N-(H，烷基，芳基烷基)之低碳伸烷基；Re為視情況經取代之烷基、環烷基、芳基或雜環基、胺基或經取代胺基；及其醫藥學上可接受之鹽及其對映異構體。
本發明之另一較佳實施例係關於式(Ib)化合物，其中R1 '為三氟甲基、氯基、氟基；R2及R3獨立地為氫、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、三氟甲基、氯基或氟基；R4及R5為氫；R6為氫；R7為視情況經取代之烷基、碳環芳基、雜芳基、碳環芳基-低碳烷基或雜芳基-低碳烷基；及其醫藥學上可接受之鹽及其對映異構體。
本發明之另一尤佳實施例係關於式(Ic)化合物：
其中R1 '為三氟甲基或氯基；R2為氫或甲基；m為0或1；Rf為碳環芳基或雜環芳基；及其醫藥學上可接受之鹽。
視本文所述之取代基之性質而定，本發明之組合具有一或多個不對稱碳原子，且因此以外消旋體及其R及S對映異構體形式存在。較佳為活性較大之對映異構體，通常指定S組態(碳上具有NR6R7取代基)。
七次跨膜蛋白抑制劑化合物 亦可包括式II 化合物：
其中Y1 及Y2 係獨立地選自N及CR10 ；其中R10 係選自氫、鹵基、C1-6 烷基、經鹵基取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、經鹵基取代之C1-6 烷氧基及-OXNR10a R10b ；其中R10a 及R10b 係獨立地選自氫及C1-6 烷基；R1 係選自氰基、鹵基、C1-6 烷基、經鹵基取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、經鹵基取代之C1-6 烷氧基、C6-10 芳基、二甲基-胺基、C1-6 烷基-硫基及視情況經最多2個C1-6 烷基取代之C3-8 雜環烷基；R2 及R5 係獨立地選自氫、氰基、鹵基、C1-6 烷基、經鹵基取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、經鹵基取代之C1-6 烷氧基及二甲基胺基；R3 及R4 係獨立地選自氫、鹵基、氰基、C1-6 烷基、經鹵基取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基及經鹵基取代之C1-6 烷氧基；或R1 及R2 連同其同時連接之苯基或者R1 及R5 連同其同時連接之苯基形成C5-10 雜芳基；R6 及R7 係獨立地選自氫、C1-6 烷基、經鹵基取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基及經鹵基取代之C1-6 烷氧基；其限制條件為R6 及R7 不同時為氫；R8 係選自氫、鹵基、C1-6 烷基、經鹵基取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基及經鹵基取代之C1-6 烷氧基；R9 係選自-S(O)2 R11 、-C(O)R11 、-OR11 、-NR12a R12b 及-R11 ；其中R11 係選自芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基；R12a 及R12b 係獨立地選自C1-6 烷基及經羥基取代之C1-6 烷基；其中該R9 之芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基可視情況經1至3個獨立地選自C1-6 烷基、經鹵基取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、經鹵基取代之C1-6 烷氧基、C6-10 芳基-C0-4 烷基、C5-10 雜芳基-C0-4 烷基、C3-12 環烷基及C3-8 雜環烷基之基團取代；其中該R9 之芳基-烷基取代基視情況經1至3個獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、經鹵基取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、經鹵基取代之C1-6 烷氧基及甲基-哌嗪基之基團取代；及其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、經保護衍生物、個別異構體及異構體之混合物；及該等化合物之醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物(例如，水合物)。
較佳之式II化合物係選自4'-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸[4-(嗎啉-4-磺醯基)-苯基]-醯胺、4'-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸[6-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-醯胺、4'-氰基-2-甲基-聯苯-3-甲酸(6-氮雜環庚烷-1-基-吡啶-3-基)-醯胺、4'-甲氧基-2-甲基-聯苯-3-甲酸(6-氮雜環庚烷-1-基-吡啶-3-基)-醯胺、4'-甲氧基-2-甲基-聯苯-3-甲酸(4-環己基-苯基)-醯胺、4'-甲氧基-2-甲基-聯苯-3-甲酸[6-(2-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-醯胺、4'-二甲基胺基-2-甲基-聯苯-3-甲酸(4-環己基-苯基)-醯胺、4'-二甲基胺基-2-甲基-聯苯-3-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-醯胺、6-氯-4'-二甲基胺基-聯苯-3-甲酸(6-[1,4]氧雜氮雑環庚烷(oxazepan)-4-基-吡啶-3-基)-醯胺、6-氯-4'-二甲基胺基-聯苯-3-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-醯胺、6-氯-4'-二甲基胺基-聯苯-3-甲酸(6-氮雜環庚烷-1-基-吡啶-3-基)-醯胺、6-氯-4'-甲氧基-聯苯-3-甲酸[6-(2-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-醯胺、6-氯-4'-甲氧基-聯苯-3-甲酸(6-[1,4]氧雜氮雑環庚烷-4-基-吡啶-3-基)-醯胺、6-氯-4'-甲氧基-聯苯-3-甲酸(6-氮雜環庚烷-1-基-吡啶-3-基)-醯胺、6-氯-4'-甲氧基-聯苯-3-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-醯胺、4'-甲氧基-6-甲基-聯苯-3-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-醯胺、4'-甲氧基-6-甲基-聯苯-3-甲酸(6-[1,4]氧雜氮雑環庚烷-4-基-吡啶-3-基)-醯胺、4'-甲氧基-6-甲基-聯苯-3-甲酸[6-(2-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-醯胺、4'-二甲基胺基-6-甲基-聯苯-3-甲酸[6-(2-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-醯胺、4'-二甲基胺基-6-甲基-聯苯-3-甲酸(6-[1,4]氧雜氮雑環庚烷-4-基-吡啶-3-基)-醯胺、4'-二甲基胺基-6-甲基-聯苯-3-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-醯胺、4'-甲氧基-6-甲基-聯苯-3-甲酸(6-氮雜環庚烷-1-基-吡啶-3-基)-醯胺、4'-乙氧基-6-甲基-聯苯-3-甲酸(6-氮雜環庚烷-1-基-吡啶-3-基)-醯胺、6-甲基-4'-甲基硫基-聯苯-3-甲酸(6-氮雜環庚烷-1-基-吡啶-3-基)-醯胺、4'-二甲基胺基-6-甲基-聯苯-3-甲酸(6-氮雜環庚烷-1-基-吡啶-3-基)-醯胺、6-甲基-[1,1';4',1"]聯三苯-3-甲酸(6-氮雜環庚烷-1-基-吡啶-3-基)-醯胺、3'-氯-6-甲基-聯苯-3-甲酸(6-氮雜環庚烷-1-基-吡啶-3-基)-醯胺、2',4'-二氯-6-甲基-聯苯-3-甲酸(6-氮雜環庚烷-1-基-吡啶-3-基)-醯胺、2'-氯-6-甲基-聯苯-3-甲酸(6-氮雜環庚烷-1-基-吡啶-3-基)-醯胺、3'-氯-6-甲基-聯苯-3-甲酸(6-氮雜環庚烷-1-基-吡啶-3-基)-醯胺、3',4'-二氯-6-甲基-聯苯-3-甲酸(6-氮雜環庚烷-1-基-吡啶-3-基)-醯胺、3'-氯-6-甲基-4'-三氟甲基-聯苯-3-甲酸(6-氮雜環庚烷-1-基-吡啶-3-基)-醯胺、6,4'-二甲基-聯苯-3-甲酸(6-氮雜環庚烷-1-基-吡啶-3-基)-醯胺、4'-乙基-6-甲基-聯苯-3-甲酸(6-氮雜環庚烷-1-基-吡啶-3-基)-醯胺、4'-第三丁基-6-甲基-聯苯-3-甲酸(6-氮雜環庚烷-1-基-吡啶-3-基)-醯胺、6-甲基-4'-丙基-聯苯-3-甲酸(6-氮雜環庚烷-1-基-吡啶-3-基)-醯胺、4'-異丁基-6-甲基-聯苯-3-甲酸(6-氮雜環庚烷-1-基-吡啶-3-基)-醯胺、4'-異丙基-6-甲基-聯苯-3-甲酸(6-氮雜環庚烷-1-基-吡啶-3-基)-醯胺、6,2',6'-三甲基-聯苯-3-甲酸(6-氮雜環庚烷-1-基-吡啶-3-基)-醯胺、6,2',3'-三甲基-聯苯-3-甲酸(6-氮雜環庚烷-1-基-吡啶-3-基)-醯胺、6-甲基-4'-三氟甲基-聯苯-3-甲酸(6-氮雜環庚烷-1-基-吡啶-3-基)-醯胺、6-甲基-3'-三氟甲基-聯苯-3-甲酸(6-氮雜環庚烷-1-基-吡啶-3-基)-醯胺、6-甲基-3',5'-雙三氟甲基-聯苯-3-甲酸(6-氮雜環庚烷-1-基-吡啶-3-基)-醯胺、3'-異丙氧基-6-甲基-聯苯-3-甲酸(6-氮雜環庚烷-1-基-吡啶-3-基)-醯胺、3'-乙氧基-6-甲基-聯苯-3-甲酸(6-氮雜環庚烷-1-基-吡啶-3-基)-醯胺、2',6'-二甲氧基-6-甲基-聯苯-3-甲酸(6-氮雜環庚烷-1-基-吡啶-3-基)-醯胺、6-甲基-4'-三氟甲氧基-聯苯-3-甲酸(6-氮雜環庚烷-1-基-吡啶-3-基)-醯胺、6-甲基-3'-三氟甲氧基-聯苯-3-甲酸(6-氮雜環庚烷-1-基-吡啶-3-基)-醯胺、6-甲基-聯苯-3-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-醯胺、4'-甲氧基-6-甲基-聯苯-3-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-醯胺、3'-甲氧基-6-甲基-聯苯-3-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-醯胺、4'-(2-二甲基胺基-乙氧基)-6-甲基-聯苯-3-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-醯胺、3'-二甲基胺基-6-甲基-聯苯-3-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-醯胺、4'-氟-6-甲基-聯苯-3-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-醯胺、3'-氟-6-甲基-聯苯-3-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-醯胺、2'-氟-6-甲基-聯苯-3-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-醯胺、4-甲基-N-(4-嗎啉-4-基-苯基)-3-喹喏啉-6-基-苯甲醯胺、6-甲基-4'-(4-甲基-哌嗪-1-基)-聯苯-3-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-醯胺、2'-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-醯胺、3'-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-醯胺、4'-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸(6-[1,4]氧雜氮雑環庚烷-4-基-吡啶-3-基)-醯胺、4'-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸(6-氮雜環庚烷-1-基-吡啶-3-基)-醯胺、4'-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸[6-(2-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-醯胺、4'-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸(3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶基-5'-基)-醯胺、4'-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-醯胺、4'-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-醯胺、4'-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-醯胺、4'-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-醯胺、4'-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸(3-氯-4-嗎啉-4-基-苯基)-醯胺、4'-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸(3-溴-4-嗎啉-4-基-苯基)-醯胺、4'-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸(3-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-醯胺、4'-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸(4-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-苯基)-醯胺、4'-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸(4-環己基-苯基)-醯胺、4'-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸聯苯-4-基醯胺、4'-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸(4'-甲氧基-聯苯-4-基)-醯胺、4'-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸[4-(4-苯甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-醯胺、4'-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸[4-(哌啶-1-磺醯基)-苯基]-醯胺、4'-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸[4-(吡咯啶-1-磺醯基)-苯基]-醯胺、4'-氰基-6-甲氧基-聯苯-3-甲酸(6-氮雜環庚烷-1-基-吡啶-3-基)-醯胺、4'-氰基-2-甲氧基-聯苯-3-甲酸(6-氮雜環庚烷-1-基-吡啶-3-基)-醯胺、4'-氰基-2-甲基-聯苯-3-甲酸(6-氮雜環庚烷-1-基-吡啶-3-基)-醯胺、3'-氟-4'-甲氧基-6-甲基-聯苯-3-甲酸(6-氮雜環庚烷-1-基-吡啶-3-基)-醯胺、4'-異丙氧基-6-甲基-聯苯-3-甲酸(6-氮雜環庚烷-1-基-吡啶-3-基)-醯胺、4'-丁氧基-6-甲基-聯苯-3-甲酸(6-氮雜環庚烷-1-基-吡啶-3-基)-醯胺、3'-氯-4'-甲氧基-6-甲基-聯苯-3-甲酸(6-氮雜環庚烷-1-基-吡啶-3-基)-醯胺、4'-甲氧基-6,3'-二甲基-聯苯-3-甲酸(6-氮雜環庚烷-1-基-吡啶-3-基)-醯胺、4'-氰基-2-甲基-聯苯-3-甲酸[4-(哌啶-1-磺醯基)-苯基]-醯胺、4'-氰基-6-氟-聯苯-3-甲酸[4-(哌啶-1-磺醯基)-苯基]-醯胺、6-溴-4'-氰基-聯苯-3-甲酸[4-(哌啶-1-磺醯基)-苯基]-醯胺、4'-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸[6-(4-苯甲基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-吡啶-3-基]-醯胺、4'-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸[6-(4-噻吩-3-基甲基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-吡啶-3-基]-醯胺、4'-氰基-2-甲基-聯苯-3-甲酸[6-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-醯胺、4'-甲氧基-2-甲基-聯苯-3-甲酸[6-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-醯胺、2-甲基-4'-三氟甲基-聯苯-3-甲酸[6-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-醯胺、2-甲基-4'-三氟甲氧基-聯苯-3-甲酸[6-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-醯胺、4'-氰基-2-甲基-聯苯-3-甲酸[6-(2-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-醯胺、4'-氰基-2-氟-聯苯-3-甲酸[4-(哌啶-1-磺醯基)-苯基]-醯胺、4'-氰基-6-三氟甲基-聯苯-3-甲酸[4-(哌啶-1-磺醯基)-苯基]-醯胺、4'-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸[6-(4-吡啶-4-基甲基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-吡啶-3-基]-醯胺、4'-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸[6-(4-吡啶-3-基甲基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-吡啶-3-基]-醯胺、4'-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸{6-[4-(2,6-二甲氧基-苯甲基)-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基]-吡啶-3-基}-醯胺、4'-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸{6-[4-(2-乙氧基-苯甲基)-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基]-吡啶-3-基}-醯胺、4'-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸(6-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲基]-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基}-吡啶-3-基)-醯胺、4'-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸{6-[4-(4-甲氧基-2,3-二甲基-苯甲基)-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基]-吡啶-3-基}-醯胺、4'-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸{6-[4-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己二烯-6-基甲基)-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基]-吡啶-3-基}-醯胺、4'-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸[6-(4-吡啶-2-基甲基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-吡啶-3-基]-醯胺、4'-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸[6-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基甲基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-吡啶-3-基]-醯胺、4'-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸{6-[4-(2-三氟甲氧基-苯甲基)-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基]-吡啶-3-基}-醯胺、4'-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸{6-[4-(2-二甲基胺基-苯甲基)-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基]-吡啶-3-基}-醯胺、4'-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸{6-[4-(2-氯-5-三氟甲基-苯甲基)-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基]-吡啶-3-基}-醯胺、4'-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸{6-[4-(2,3-二氟-苯甲基)-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基]-吡啶-3-基}-醯胺、4'-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸{6-[4-(2-氯-4-氟-苯甲基)-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基]-吡啶-3-基}-醯胺、4'-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸{6-[4-(2,6-二氟-苯甲基)-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基]-吡啶-3-基}-醯胺、2-氯-4'-氰基-聯苯-3-甲酸[4-(哌啶-1-磺醯基)-苯基]-醯胺、4'-氰基-6-三氟甲基-聯苯-3-甲酸[6-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-醯胺、2-氯-4'-氰基-聯苯-3-甲酸[6-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-醯胺、4'-氰基-6-乙基-聯苯-3-甲酸[6-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-醯胺、4'-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸{6-[4-(3-氟-苯甲基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-醯胺、4'-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸{6-[4-(2-三氟甲氧基-苯甲基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-醯胺、4'-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸{6-[4-(3-氯-苯甲基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-醯胺、4'-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸{6-[4-(4-異丁基-苯甲基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-醯胺、4'-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸{6-[4-(4-第三丁基-苯甲基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-醯胺、4'-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸{6-[4-(7-甲氧基-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-醯胺、4'-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸[6-(4-苯甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-醯胺、4'-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸[6-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-醯胺、4'-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸{6-[4-(4-二氟甲氧基-苯甲基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-醯胺、4'-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸{6-[4-(4-氰基-苯甲基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-醯胺、4'-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸[6-(4-喹啉-5-基甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-醯胺、4'-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸[6-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-醯胺、4'-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸[6-(4-吡啶-2-基甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-醯胺、4'-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸{6-[4-(4-咪唑-1-基-苯甲基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-醯胺、4'-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸{6-[4-(3-氰基-苯甲基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-醯胺、4'-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸[6-(4-異喹啉-5-基甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-醯胺、(R)-2-甲基-N-(6-(2-甲基(N-嗎啉基))吡啶-3-基)-4'-(三氟甲氧基)聯苯-3-甲醯胺、4'-氰基-2-甲基-N-(6-磺醯基(N-嗎啉基)吡啶-3-基)聯苯-3-甲醯胺、(S)-4'-氰基-2-甲基-N-(6-(2-甲基(N-嗎啉基))吡啶-3-基)聯苯-3-甲醯胺、(R)-6-氯-N-(6-(2-甲基(N-嗎啉基))吡啶-3-基)-4'-(三氟甲氧基)聯苯-3-甲醯胺、4'-氰基-2-甲基-N-(6-亞磺醯基(N-嗎啉基)吡啶-3-基)聯苯-3-甲醯胺、4'-氰基-N-(6-(二異丁基胺基)吡啶-3-基)-2-甲基聯苯-3-甲醯胺、4'-氰基-N-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))嘧啶-5-基)-2-甲基聯苯-3-甲醯胺、N-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))嘧啶-5-基)-2-甲基-4'-(三氟甲基)聯苯-3-甲醯胺、N-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))嘧啶-5-基)-2-甲基-4'-(三氟甲氧基)聯苯-3-甲醯胺、N-(2-(雙(2-羥基乙基)胺基)嘧啶-5-基)-2-甲基-4'-(三氟甲氧基)聯苯-3-甲醯胺、2-甲基-N-(6-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)吡啶-3-基)-4'-(三氟甲氧基)聯苯-3-甲醯胺、N-(5-氯-6-((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))吡啶-3-基)-2-甲基-4'-(三氟甲氧基)聯苯-3-甲醯胺、N-(6-((2R,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-3-基)-2-甲基-4'-(三氟甲氧基)聯苯-3-甲醯胺、N-(6-(4-乙基哌嗪-1-羰基)吡啶-3-基)-2-甲基-4'-(三氟甲氧基)聯苯-3-甲醯胺、2-甲基-N-(6-(2-側氧基(oxo)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-4'-(三氟甲氧基)聯苯-3-甲醯胺、2-甲基-N-(6-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)-4'-(三氟甲氧基)聯苯-3-甲醯胺、2-甲基-N-(6-(2-側氧基-4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-4'-(三氟甲氧基)聯苯-3-甲醯胺、2-甲基-N-(6-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-3-基)吡啶-3-基)-4'-(三氟甲氧基)聯苯-3-甲醯胺、N-(6-(1-乙基哌啶-3-基)吡啶-3-基)-2-甲基-4'-(三氟甲氧基)聯苯-3-甲醯胺及N-(6-((2R,6S)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))吡啶-3-基)-2-甲基-4'-(三氟甲氧基)聯苯-3-甲醯胺及2-甲基-4'-三氟甲氧基-聯苯-3-甲酸[6-(順-2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-醯胺(此文獻中亦稱為化合物1)，其具有下式：
上述式II化合物進一步描述於WO 2007/131201中。
七次跨膜蛋白抑制劑化合物 亦可包括式III 化合物：
其中R1為C6-14 芳基，或可未經取代或經取代之5-14員雜芳基；R2及R3獨立地為C1-8 烷基、C1-8 烷基OH，或R2與R3形成稠合C3-14 環烷基；L為一鍵、C1-8 伸烷基、-C(O)O-、-C(O)NR9-、-C1-8 烷基OH-、-C1-8 鹵烷基-、-C(O)-、-NH-或-O-；X及W獨立地為N或CR5，且X或W中至少一者為N；R7為C6-14 芳基、5-14員雜芳基或3-14員環雜烷基；R4為C1-8 烷基、C2-8 烯基、C3-14 環烷基、C6-14 芳基、5-14員雜芳基、3-14員環雜烷基、C1-8 烷氧基、鹵基、NR6R8、C(O)OR6、C(O)NR6R8、C1-8 鹵烷基、甲醯基、烷氧羰基、C1-8 烷基OH、C(O)R6、SO2 R6、C(O)NHC1-8 烷基R6、NR6R8、SO2 NR6R8、OCF3 、NHC(O)R6、CH2 OC(O)NR6R8、CH2 NR6R8、NHC(O)OR6、NHC(O)NR6R8、CH2 NHSO2 R6、CH2 NHC(O)OR6、OC(O)R6或NHC(O)R6，其可經取代或未經取代；Z為C1-8 烷基、CN、OH或鹵素；m及p獨立地為0-3；Y為一鍵、C1-8 伸烷基、-C(O)-、-C(O)O-、-CH(OH)-或-C(O)NR10；R5為H、鹵素、CN、低碳烷基、OH、OCH3 或OCF3 ；其中R1可經C1-8 烷基、C6-14 芳基、C1-8 鹵烷基、C1-8 烷氧基、鹵基、NH2 、CN、OCF3 、OH、C(O)NR6R8、C(O)R6、NR6R8、NHC(O)R6、SO2 R6、SO2 NR6R8中之一或多者取代；R9及R10獨立地為C1-8 烷基或H；R6及R8獨立地為H、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C3-14 環烷基、C6-14 芳基、5-14員雜芳基、3-14員環雜烷基、C1-8 鹵烷基、C1-8 烷基OH、C1-8 烷氧基，或一原子上之2個R6可形成含雜原子之環；且其中R4、R6及R8可未經取代或經C1-8 烷基、C3-14 環烷基、C6-14 芳基、5-14員雜芳基、3-14員環雜烷基、C1-8 烷基OH、OH、側氧基、C1-8 鹵烷基、羧C1-8 烷基或SO2 C1-8 烷基、鹵基、-OCH3 、-OCF3 、-OH、-NH2 中之一或多者取代。
在另一實施例中，本發明包括式III化合物，其中R7為：
在另一實施例中，本發明包括如技術方案1之式III化合物，其中R1為：
在另一實施例中，本發明包括式III化合物，其中R7為
在又一實施例中，本發明包括式III化合物，其中R4為C(O)OC1-8 烷基、CF3 、C(O)OR6、C(O)NR6R8、C1-8 鹵烷基、C1-8 烷基OH、C(O)R6、SO2 R6、C(O)NHC1-8 烷基R6、C(CH3 )(CH3 )(OH)、C(O)CH3 、C(CH2 )CH3 或C(CH3 )(CH2 OH)OH；且R6及R8獨立地為H、C1-8 烷基、C1-8 烯基、C3-14 環烷基、C6-14 芳基、5-14員雜芳基或3-14員環雜烷基。
在另一實施例中，本發明包括式III化合物，其中R4為，其可未經取代或經取代。
在另一實施例中，本發明包括式III化合物，其中R2及R3為C1-8 烷基。
在又一實施例中，本發明包括式III化合物，其中R2及R3為CH2 。
在另一實施例中，本發明包括式III化合物，其中L為-O-、-NH-、-C(O)-、-CH(OH)-、-CH2 -、-CF2 -、-CHF-、-COH-或一鍵。在另一實施例中，本發明包括式III化合物，其中L為-CH2 -。在另一實施例中，本發明包括式III化合物，其中2個X均為N且Z為CH3 。
在另一實施例中，本發明包括式(IIIa)化合物：
及其醫藥學上可接受之鹽，其中R11為C1-8 烷基、C2-8 烯基、C3-14 環烷基、C6-14 芳基、5-14員雜芳基、3-14員環雜烷基、C1-8 烷氧基、鹵基、NR13R14、C(O)OR13、C(O)NR13R14、C1-8 鹵烷基、甲醯基、烷氧羰基、C1-8 烷基OH、C(O)R13、SO2 R13、C(O)NHC1-8 烷基R13、NR13R14、SO2 NR13R14、OCF3 、NHC(O)R13、CH2 OC(O)NR13R14、CH2 NR13R14、NHC(O)OR13、NHC(O)NR13R14、CH2 NHSO2 R13、CH2 NHC(O)OR13、OC(O)R13或NHC(O)R13，其可經取代或未經取代；R12為C1-8 烷基、C6-14 芳基、C1-8 鹵烷基、C1-8 烷氧基、鹵基、NH2 、CN、OCF3 、OH、C(O)NR13R14、C(O)R13、NR13R14、NHC(O)R13、SO2 R13、SO2 NR13R14；R13及R14獨立地為H、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C3-14 環烷基、C6-14 芳基、5-14員雜芳基、3-14員環雜烷基、C1-8 鹵烷基、C1-8 烷基OH、C1-8 烷氧基，或一原子上之R13及R14可形成含雜原子之環；且其中R11、R13及R14可未經取代或經C1-8 烷基、C3-14 環烷基、C6-14 芳基、5-14員雜芳基、3-14員環雜烷基、C1-8 烷基OH、OH、側氧基、C1-8 鹵烷基、羧C1-8 烷基或SO2 C1-8 烷基、鹵基、-OCH3 、-OCF3 、-OH、-NH2 中之一或多者取代。
七次跨膜蛋白抑制劑 可包括PCT公開案WO2003011219中所述之化合物(例如，化合物N-[4-氯-3-(5-二甲基胺基-1H-苯并咪唑-2-基)苯基]-3,5-二甲氧基-苯甲醯胺(本文中稱為化合物2 ))，該公開案之內容以引用方式併入本文中。七次跨膜蛋白抑制劑亦可包括PCT公開案WO2003011219中所述之化合物，該公開案之內容以引用方式併入本文中。七次跨膜蛋白抑制劑亦可包括PCT公開案WO2006028958(例如，化合物2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺醯基)苯甲醯胺)、WO200814291、WO07120827及WO0650351中所述之化合物，該等公開案之內容以引用方式併入本文中。
本發明之方法包含使用含有七次跨膜蛋白抑制劑(例如，式I化合物、式II化合物或式III化合物或本文中所列舉或以引用方式併入之任何化合物，或其N-氧化物衍生物、個別異構體及異構體之混合物)或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種合適賦形劑之混雜物的醫藥組合物。
可如PCT專利公開案WO01/05767及WO00/05201及Ksander等人，(2001)Journal of Medicinal Chemistry,44:4677中所述來製備本發明方法中所用之七次跨膜蛋白抑制劑，該等文獻之內容均以引用方式併入本文中。
式II化合物及式IIa化合物進一步描述於美國專利申請案第12/503,565號中，該案具有對應之國際申請案第PCT/EP09/059138號。
較佳之式(II)化合物為下式之2-[(R)-4-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪基-5'-基]-丙-2-醇(此文獻中亦稱為化合物3)：
可根據流程1 製備2-[(R)-4-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪基-5'-基]-丙-2-醇：
第一步：將4,5-二甲基-1,4-二氯-噠嗪(10g，56.5mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(3.3g，2.80mmol)及THF(200mL)之混合物脫氣，且接著添加溴化苯甲基鋅(147mL，0.5M於THF中，73.40mmol)。加熱反應溶液至65℃隔夜。移除溶劑。添加水且用EtOAc萃取水層。濃縮有機層以得到粗產物，藉由矽膠層析法(EtOAc/庚烷：0%-50%)純化該粗產物以得到3-苯甲基-6-氯-4,5-二甲基-噠嗪(9.5g，67%)。
第二步：將3-氯-4,5-二甲基-6-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-噠嗪(400mg，1.66mmol，1當量)添加至微波小瓶中溴化苯甲基鋅(12.3mL，0.5M於THF中，6.64mmol，4當量)與肆(三苯基膦)鈀(100mg，0.08mmol，0.05當量)之溶液中。密封小瓶，且在100℃下於微波中照射(高吸收設定)40分鐘。濃縮反應混合物且藉由矽膠層析法(5-20% EtOAc/庚烷)純化以得到3-苯甲基-4,5-二甲基-6-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-噠嗪(324mg，66%)。
第三步：將上述化合物(6.0g，20.27mmol)、5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(5.3g，30.30mmol)、Et3 N(6.2g，60.60mmol)及二噁烷(100mL)之混合物加熱至回流隔夜。移除溶劑。添加飽和NH4 Cl溶液且用EtOAc萃取。濃縮有機層以得到粗產物，藉由矽膠層析法(EtOAc/庚烷：50%-100%)純化該粗產物以得到呈黃色固體狀之(R)-4-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪基-5'-甲酸甲酯(6.6g，76%)。
最終步驟：在-78℃下，將溴化甲基鎂(5mL，15mmol，3M於乙醚中)添加至(R)-4-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪基-5'-甲酸甲酯(840mg，1.85mmol)於THF(12mL)中之溶液中。在0℃下攪拌反應混合物歷時2小時，接著用DCM稀釋且用NH4 Cl及水洗滌。用水、鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。在220nm偵測波長下用水中之乙腈(10%至95%，具有3% 1-丙醇)藉由HPLC純化粗產物，從而得到僅含少量相應的甲基酮之所要化合物3(400mg，50%)。用凍乾器移除溶劑以得到呈白色粉末狀之產物。
如本文中進一步定義，磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑化合物 可包括式A 化合物：
或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中W為CRw 或N，其中Rw 係選自由以下組成之群：
(1)氫，
(2)氰基，
(3)鹵素，
(4)甲基，
(5)三氟甲基，
(6)磺醯胺基；
R1 係選自由以下組成之群：
(1)氫，
(2)氰基，
(3)硝基，
(4)鹵素，
(5)經取代及未經取代之烷基，
(6)經取代及未經取代之烯基，
(7)經取代及未經取代之炔基，
(8)經取代及未經取代之芳基，
(9)經取代及未經取代之雜芳基，
(10)經取代及未經取代之雜環基，
(11)經取代及未經取代之環烷基，
(12)-COR1a ，
(13)-CO2 R1a ，
(14)-CONR1a R1b ，
(15)-NR1a R1b ，
(16)-NR1a COR1b ，
(17)-NR1a SO2 R1b ，
(18)-OCOR1a ，
(19)-OR1a ，
(20)-SR1a ，
(21)-SOR1a ，
(22)-SO2 R1a ，及
(23)-SO2 NR1a R1b ，
其中R1a 及R1b 係獨立地選自由以下組成之群：
(a)氫，
(b)經取代或未經取代之烷基，
(c)經取代及未經取代之芳基，
(d)經取代及未經取代之雜芳基，
(e)經取代及未經取代之雜環基，及
(f)經取代及未經取代之環烷基；
R2 係選自由以下組成之群：
(1)氫，
(2)氰基，
(3)硝基，
(4)鹵素，
(5)羥基，
(6)胺基，
(7)經取代及未經取代之烷基，
(8)-COR2a ，及
(9)-NR2a COR2b ，
其中R2a 及R2b 係獨立地選自由以下組成之群：
(a)氫，及
(b)經取代或未經取代之烷基；
R3 係選自由以下組成之群：
(1)氫，
(2)氰基，
(3)硝基，
(4)鹵素，
(5)經取代及未經取代之烷基，
(6)經取代及未經取代之烯基，
(7)經取代及未經取代之炔基，
(8)經取代及未經取代之芳基，
(9)經取代及未經取代之雜芳基，
(10)經取代及未經取代之雜環基，
(11)經取代及未經取代之環烷基，
(12)-COR3a ，
(13)-NR3a R3b ，
(14)-NR3a COR3b ，
(15)-NR3a SO2 R3b ，
(16)-OR3a ，
(17)-SR3a ，
(18)-SOR3a ，
(19)-SO2 R3a ，及
(20)-SO2 NR3a R3b ，
其中R3a 及R3b 係獨立地選自由以下組成之群：
(a)氫，
(b)經取代或未經取代之烷基，
(c)經取代及未經取代之芳基，
(d)經取代及未經取代之雜芳基，
(e)經取代及未經取代之雜環基，及
(f)經取代及未經取代之環烷基；且
R4 係選自由以下組成之群：
(1)氫，及
(2)鹵素。
如式I化合物之定義中所用之基團及符號具有如PCT公開案WO07/084786中所揭示之含義，該公開案以引用方式併入本文中。WO07/084786描述嘧啶衍生物，已發現該等嘧啶衍生物調節脂質激酶(諸如PI3激酶)之活性。適用於本發明之特定嘧啶衍生物、其製備及含其之適當醫藥調配物均描述於WO07/084786中。
本發明之較佳化合物為5-(2,6-二嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺(本文中稱為化合物A )，其合成描述於WO07/084786中之實例10中。
如本文中進一步定義，磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑化合物 亦可包括式B 化合物：
其中R1 為萘基或苯基，其中該苯基係經1或2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素；未經取代或經鹵素、氰基、咪唑基或三唑基取代之低碳烷基；環烷基；經1或2個獨立地選自由低碳烷基、低碳烷基磺醯基、低碳烷氧基及低碳烷氧基低碳烷基胺基組成之群之取代基取代的胺基；未經取代或經1或2個獨立地選自由低碳烷基及低碳烷基磺醯基組成之群之取代基取代的哌嗪基；2-側氧基-吡咯啶基；低碳烷氧基低碳烷基；咪唑基；吡唑基；及三唑基；R2 為O或S；R3 為低碳烷基；R4 為未經取代或經鹵素、氰基、低碳烷基、低碳烷氧基取代之吡啶基，或未經取代或經低碳烷基取代之哌嗪基；未經取代或經低碳烷氧基取代之嘧啶基；未經取代或經鹵素取代之喹啉基；喹喏啉基；或經烷氧基取代之苯基；R5 為氫或鹵素；n為0或1；R6 為氧離子基；其限制條件為若n=1，則具有基團R6 之N原子具有正電荷；R7 為氫或胺基；或其互變異構體，或其醫藥學上可接受之鹽或水合物或溶劑合物。
本文中所提及之化合物B及C 為式B化合物。
本發明之方法及組合包含使用含有七次跨膜蛋白抑制劑(例如，式I化合物、式II化合物或式III化合物或本文中所列舉或以引用方式併入之任何化合物，或其N-氧化物衍生物、個別異構體及異構體之混合物)或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種合適賦形劑之混雜物的醫藥組合物。
PI3K抑制劑 可包括PCT公開案WO2006/122806中所述之化合物(例如，化合物2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-側氧基-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(化合物B)；及例如化合物8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(化合物C))，該公開案之內容以引用方式併入本文中。PI3K抑制劑亦可包括PCT公開案WO07084786中所述之化合物(例如，化合物5-(2,6-二嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺，化合物A)，該公開案之內容以引用方式併入本文中。
PI3K抑制劑亦可包括PCT公開案WO0712775、WO07129005、WO07129048、WO07129052、WO07129161、WO0713271、WO07122410、WO07080382、WO07087395、US07238730、US072387646及WO07082956中所述之化合物，該等文獻之內容以引用方式併入本文中。
PI3K抑制劑亦可包括諸如XL-147及XL-765(ExelixisTM )以及SF-1126(Semaphore PharmaceuticalsTM )、PX-866(Oncothyreon)及GDC0941(Roche)之抑制劑。
定義
除非另有定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語均具有與本發明所屬領域之一般技術者通常所理解之含義相同的含義。以下參考文獻為熟習此項技術者提供本發明中使用之許多術語之一般定義：Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology ,Smith等人(編),Oxford University Press(修訂版，2000)；Dictionary of Microbiology and Molecular Biology ,Singleton等人(編),John Wiley ＆ Sons(3PrdP 版，2002)；及A Dictionary of Biology(Oxford Paperback Reference) ,Martin及Hine(編),Oxford University Press(第4版，2000)。此外，提供以下定義以幫助讀者實踐本發明。
藉由「抑制及/或逆轉」(例如)刺蝟相關病症(例如，癌症)，申請者意謂消除該刺蝟相關病症(例如，癌症)，或使該病狀與治療之前或不接受治療相比有所減輕。
如本文所用之「治癒」意謂經由治療來緩解患者之刺蝟相關病症(例如，癌症)或該病症之進行性發作。
術語「預防(prophylaxis或prevention)」意謂阻止刺蝟相關病症(例如，癌症)之發作或復發。
「診斷」係指診斷、預後、監測、表徵、選擇患者(包括臨床試驗參與者)，及識別具有罹患特定病症或臨床事件之風險或患有特定病症或臨床事件之患者或很可能對特定治療性處理起反應之患者，或評定或監測患者對特定治療性處理之反應。
「個體」或「患者」係指需要治療病狀、病症或疾病之哺乳動物，較佳為人類。
如本文所用之「延緩進程」意謂在刺蝟相關病症(例如，癌症)之前期或早期對患者投與七次跨膜蛋白抑制劑(例如，式I化合物、式II化合物或式III化合物或本文中所列舉或以引用方式併入之任何化合物)，從而防止疾病進一步發展，或與不投與活性化合物之情況下的疾病發展狀況相比減緩疾病發展狀況。
術語「本發明之組合」或類似短語係指Smo信號傳導途徑之拮抗劑或抑制劑(例如，七次跨膜蛋白抑制劑)與以下一或多者組合：(i)膽固醇生物合成途徑抑制劑(例如，斯達汀)；及(ii)Gli抑制劑。
術語「刺蝟」用以在種屬學上指代刺蝟家族之任一成員，包括音蝟、印度刺蝟、沙漠刺蝟及溫迪琪(tiggy winkle)刺蝟。該術語可用以指示蛋白質或基因。該術語亦用以描述不同動物種類中之同源/直系同源序列。
術語「刺蝟(Hh)信號傳導途徑」及「刺蝟(Hh)信號傳導」可互換地使用，且係指通常由諸如刺蝟基因、Patched(Ptch)、七次跨膜蛋白(Smo)及Gli之各種信號傳導級聯成員介導之事件鏈。在刺蝟蛋白不存在下，甚至可藉由活化下游組份來活化刺蝟途徑。舉例而言，在刺蝟基因不存在下，Smo之過度表現將會活化該途徑。
Hh信號傳導途徑之Hh信號傳導組份或成員係指參與Hh信號傳導途徑之基因產物。Hh信號傳導組份頻繁地本質上或實質上影響細胞/組織中Hh信號之傳輸，通常引起下游基因表現水平之程度變化及/或表型變化。視生物功能及對下游基因活化/表現之最終結果之影響而定，可將Hh信號傳導組份分為正調控劑及負調控劑。正調控劑為積極地影響Hh信號傳輸(亦即，當Hh存在時，刺激下游生物事件)之Hh信號傳導組份。實例包括刺蝟基因、Smo及Gli。負調控劑為不利地影響Hh信號傳輸(亦即，當Hh存在時，抑制下游生物事件)之Hh信號傳導組份。實例包括(但不限於)Ptch及SuFu。
「刺蝟功能獲得」係指Ptc、刺蝟或Smo基因或蛋白質之異常修飾或突變，或此類基因之表現水平降低(或損失)，其引起類似於使細胞與刺蝟蛋白接觸之表型，例如刺蝟途徑之異常活化。「刺蝟功能獲得」亦可指代由刺蝟途徑天然配位體之表現增加及/或Smo之表現增加引起之刺蝟途徑之異常活化。功能獲得可包括Ptch基因產物調控Gli基因(例如，Gli1、Gli2及Gli3)之表現水平之能力喪失。本文中亦使用術語「刺蝟功能獲得」來指代由刺蝟信號轉導途徑中任何位置之變化(包括(但不限於)刺蝟基因自身之修飾或突變)所引起之任何類似的細胞表型(例如，呈現過度增殖)。舉例而言，具有由刺蝟信號傳導途徑之活化引起之異常高的增殖速率之腫瘤細胞將具有「刺蝟功能獲得」表型，即使彼細胞中之刺蝟基因未突變亦會如此。
「Patched功能喪失」係指Ptch基因或蛋白質之異常修飾、擴增或突變，或該基因之表現水平降低，其引起類似於使細胞與刺蝟蛋白接觸之表型，例如刺蝟途徑之異常活化。功能喪失可包括Ptch基因產物調控Gli基因(例如，Gki1、Gli2及Gli3)之表現水平之能力喪失。
「Gli功能獲得」係指Gli基因或蛋白質之異常修飾、擴增或突變，或該基因之表現水平增加，其引起類似於使細胞與刺蝟蛋白接觸之表型，例如刺蝟途徑之異常活化。
在腫瘤生長或腫瘤細胞生長之上下文中，術語「抑制」係指延緩原發腫瘤或繼發腫瘤出現，減緩原發腫瘤或繼發腫瘤發育，減少原發腫瘤或繼發腫瘤發生，減緩或降低疾病之繼發效應的嚴重性，或阻滯腫瘤生長及使腫瘤消退。術語「防止」係指完全抑制原發腫瘤或繼發腫瘤之發育或疾病之任何繼發效應。在酶活性調節之上下文中，抑制係關於酶活性之可逆抑制或降低，包括競爭性抑制、不競爭抑制及非競爭性抑制。其可藉由抑制劑對酶之反應動力學之影響而用實驗方式辨別，酶之反應動力學可根據基本Michaelis-Menten速率方程進行分析。當抑制劑可與自由酶組合，其組合方式使得抑制劑與正常受質競爭結合活性位點時，發生競爭性抑制。競爭性抑制劑與酶可逆地反應形成酶-抑制劑複合物[EI]，該複合物與酶-受質複合物類似。
「七次跨膜蛋白功能獲得」係指Smo基因之異常修飾或突變，或該基因之表現水平增加，其引起類似於使細胞與刺蝟蛋白接觸之表型，例如刺蝟途徑之異常活化。
如本文所用之「七次跨膜蛋白抑制劑」(或「七次跨膜蛋白拮抗劑」或類似短語)描述能夠抑制、拮抗或阻滯七次跨膜蛋白，藉此抑制、拮抗或阻滯刺蝟途徑信號傳導之試劑。七次跨膜蛋白抑制劑包括(但不限於)環巴胺、芥芬鹼、式I化合物(例如，式(Ia)化合物、式(Ib)化合物或式(Ic)化合物)、式II化合物、式III化合物、本文中單獨列舉之任何抗七次跨膜蛋白化合物、抗Smo抗體及抗Smo抑制核酸(例如，抗Smo siRNA)。七次跨膜蛋白抑制劑亦包括此項技術中已知及/或以引用方式併入本文中的其他抗七次跨膜蛋白試劑。
如本文所用之「PI3K抑制劑 」描述能夠抑制、拮抗或阻滯PI3K相關生物活性及下游效應物(例如，PI3K途徑之活化)之試劑。為達成本申請案之目的，PI3K抑制劑亦可包括抑制PI3K之下游靶(諸如PDK1、Akt及mTOR(雷帕黴素(rapamycin)之哺乳動物靶)之試劑。
PI3K抑制劑 可包括本文中作為式A及式B 之部分列舉之化合物。PI3K抑制劑 亦可包括脂質激酶抑制劑及針對PI3K之抑制核苷酸(諸如siRNA)。PI3K抑制劑 亦可包括PCT公開案WO2006/122806中所述之化合物(例如，化合物2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-側氧基-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈，化合物B；及例如化合物8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮，化合物C)，該公開案之內容以引用方式併入本文中。PI3K抑制劑亦可包括PCT公開案WO07084786中所述之化合物(例如，化合物5-(2,6-二嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺，化合物A)，該公開案之內容以引用方式併入本文中。
PI3K抑制劑亦可包括PCT公開案WO0712775、WO07129005、WO07129048、WO07129052、WO07129161、WO0713271、WO07122410、WO07080382、WO07087395、US07238730、US072387646及WO07082956中所述之化合物，該等文獻之內容以引用方式併入本文中。
PI3K抑制劑亦可包括諸如XL-147及XL-765(ExelixisTM )以及SF-1126(Semaphore PharmaceuticalsTM )、PX-866(Oncothyreon)及GDC0941(Roche)之抑制劑。
如本文所用之「Gli抑制劑」描述能夠抑制、拮抗或阻滯Gli相關活性(例如，基因轉錄活化)之試劑。Gli抑制劑包括能夠抑制與七次跨膜蛋白之下游活化有關之刺蝟途徑相關活性(例如，引起刺蝟相關病症之異常活性)的試劑。Gli抑制劑之非限制性實例包括GANT61(Gli-ANTagonist 61)、GANT58、花薑酮(zerumbone)、花薑酮環氧化物、星形孢菌酮(staurosporinone)、6-羥基星形孢菌酮(6-hydroxystaurosporinone)、空微黃素C(arcyriaflavin C)、5,6-二羥基空微黃素A(5,6-dihydroxyarcyriaflavin A)及酸漿果紅素(physalin)F及B。
在本說明書中，術語「治療」可包括預防性治療以及治癒性或疾病抑制性治療，包括治療具有罹患本發明之病症(例如，刺蝟相關病症(例如癌症))之風險的患者以及病患。此術語進一步包括用於延緩疾病進程之治療。
「治療」包括投與化合物或試劑以預防或延緩疾病(例如，白血病)之症狀、併發症或生化標誌發作，緩解症狀，或阻滯或抑制疾病、病狀或病症之進一步發展。治療可為預防性的(預防或延緩疾病發作，或預防其臨床或亞臨床症狀顯現)，或為疾病顯現後症狀之治療性抑制或緩解。
術語「治療」亦指阻滯腫瘤生長及使腫瘤部分或完全消退，且包括投與化合物或試劑以預防或延緩疾病(例如，癌症)之症狀、併發症或生化標誌發作，緩解症狀，或阻滯或抑制疾病、病狀或病症之進一步發展。
如本文所用之「小有機分子」為具有小於3千道爾頓且較佳小於1.5千道爾頓之分子量的有機化合物(或與無機化合物(例如，金屬)複合之有機化合物)。
短語「醫藥學上可接受」係指當投與人類時為生理學上可耐受且通常不產生過敏性或類似的不良反應(諸如嘈雜(gastric upset)、頭腦昏沈及其類似反應)之分子實體及組合物。如本文所用，術語「醫藥學上可接受」較佳意謂由聯邦或州政府之管理機構認可或在美國藥典或其他公認用於動物(且更特定言之用於人類)之藥典中列舉。
術語「載劑」係指與化合物一同投與之稀釋劑、佐劑、賦形劑或媒劑。該等醫藥載劑可為無菌液體，諸如水及油，包括石油、動物、植物或合成來源之油，諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油及其類似物。較佳使用水或水溶液生理鹽水溶液及右旋糖及甘油水溶液作為載劑，尤其作為可注射溶液之載劑。合適之醫藥載劑描述於E. W. Martin之「Remington's Pharmaceutical Sciences」中。
本文中使用短語「治療有效量」來意謂足以使宿主之活性、功能及反應的臨床顯著缺乏降低至少約15%、較佳至少50%、更佳至少90%且最佳地足以防止臨床顯著缺乏之量。或者，治療有效量足以改善宿主中之臨床顯著病狀/症狀。
術語「試劑(agent或test agent)」包括任何物質、分子、元素、化合物、實體或其組合。其包括(但不限於)例如蛋白質、多肽、小有機分子、多醣、聚核苷酸及其類似物。其可為天然產物、合成化合物或化合物，或兩種或兩種以上物質之組合。除非另作說明，否則術語「試劑」、「物質」及「化合物」可互換地使用。
如本文所用之「類似物」係指與具有本發明所需之活性及治療效應(例如，抑制腫瘤生長)之化合物、核苷酸、蛋白質或多肽或化合物具有類似或相同的活性或功能，但不必要包含與較佳實施例之序列或結構類似或相同之序列或結構的小有機化合物、核苷酸、蛋白質或多肽。
「細胞凋亡」係指漸進式細胞死亡，且其特徵在於諸如細胞膜起泡(membrane blebbing)、染色質凝聚及斷裂、細胞凋亡體及正性「TUNEL」染色圖案形成之特定細胞特徵。細胞凋亡期間基因組DNA之降解會形成特徵性、核小體大小的DNA片段；當藉由凝膠電泳進行分析時，此降解產生診斷性(約)180bp梯度變化圖案。細胞凋亡過程中之稍後步驟為質膜之降解，致使各種染料(例如，錐蟲藍及碘化丙錠)可透過細胞凋亡細胞。
「衍生物」係指包含已藉由引入胺基酸殘基取代、缺失或添加而發生改變之親本蛋白質或多肽之胺基酸序列或已藉由引入核苷酸取代或缺失、添加或突變而經修飾之核酸或核苷酸的化合物、蛋白質或多肽。衍生之核酸、核苷酸、蛋白質或多肽與親本多肽具有類似或相同功能。
「抑制劑」或「拮抗劑」係指使用針對Hh途徑功能之活體外及活體內檢定所識別之抑制分子，例如Smo拮抗劑。詳言之，抑制劑及拮抗劑係指減少經由Hh途徑發生之信號傳導之化合物或試劑。抑制劑可為減少、阻斷或防止經由此途徑發生信號傳導之化合物。
如本文所用之「刺蝟相關病症」包括與刺蝟途徑之分裂或異常有關之病症，以及與刺蝟途徑之活化相關之正常但非所需生長狀態有關之病症。「刺蝟相關病症」包括(但不限於)腫瘤形成、癌症、贅瘤形成、惡性過度增生病症及非惡性過度增生病症。「刺蝟相關病症」亦包括良性前列腺增生、牛皮癬、濕性黃斑變性、骨硬化症及非所需毛髮生長。
如本文所用，術語「癌症」包括實體哺乳動物腫瘤以及血液科惡性疾病。「實體哺乳動物腫瘤」包括頭部及頸部癌、肺癌、間皮瘤、縱隔癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、肝及膽系統癌症、小腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、直腸癌、肛門癌、腎癌、尿道癌、膀胱癌、前列腺癌、尿道癌、陰莖癌、睾丸癌、婦科器官癌症、卵巢癌、乳癌、內分泌系統癌症、皮膚癌、中樞神經系統(包括大腦)癌症；軟組織及骨骼肉瘤；及皮膚及眼內起源之黑素瘤。術語「血液科惡性疾病」包括兒童期白血病及淋巴瘤、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、淋巴細胞及皮膚起源之淋巴瘤、急性及慢性白血病、漿細胞贅瘤及與AIDS有關之癌症。此外，可治療處於任何進程階段之癌症，諸如原發癌、轉移性癌症及復發性癌症。關於多種癌症類型之資訊可見於例如American Cancer Society中，或見於例如Wilson等人，(1991)Harrison's Principles of Internal Medicine,第12版，McGraw-Hill,Inc.中。涵蓋人類及獸醫用途。
尤其可由本發明方法治療之癌症包括(但不限於)神經膠質瘤、神經管胚細胞瘤(例如，小腦神經管胚細胞瘤)、外皮瘤、原始神經外胚層瘤(primitive neuroectodermal tumor，PNETS)、基底細胞癌(BCC)、小細胞肺癌、大細胞肺癌、胃腸道腫瘤、橫紋肌肉瘤、乳癌、軟組織肉瘤、胰腺腫瘤、膀胱腫瘤及前列腺腫瘤。
如本文所用之「敏感性腫瘤 」意謂由於刺蝟途徑活化而對使用七次跨膜蛋白抑制劑抗癌方案之治療起反應之腫瘤(例如，神經管胚細胞瘤)。
如本文所用之「抗性腫瘤 」意謂在smo抑制劑之持續存在下會在由於治療而縮減後再生長或在由於治療而暫時消除後重新出現的先前敏感性腫瘤(例如，神經管胚細胞瘤)。抗性腫瘤展示對七次跨膜蛋白抑制之敏感性降低或對七次跨膜蛋白抑制不起反應。抗性腫瘤之成功治療可使得例如腫瘤細胞對新穎或先前嘗試之抗癌方案及/或化學治療劑之敏感性增加，且可引起例如後繼腫瘤細胞死亡且預防轉移。
如本文所用之「斯達汀 」意謂一類抑制膽固醇合成中所涉及之關鍵酶且促進LDL-膽固醇之受體結合，從而引起血清膽固醇及LDL-膽固醇含量降低及HDL-膽固醇含量增加之藥物中的任一者。此等藥物通常係稱為固醇合成途徑抑制劑(SSPI)之子集，且藉由抑制HMG-CoA還原酶(膽固醇生物合成中所涉及之關鍵酶)而降低血清膽固醇含量。斯達汀包括普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、羅素他汀(rosuvastatin)及匹伐他汀(pitavastatin)。
如本文所用之術語「惡性過度增生病症」包括(但不限於)癌症、神經元增生性病症、骨髓增生性疾病及白血病。
如本文所用之術語「非惡性過度增生病症」包括(但不限於)非惡性及非贅生性增生性病症，諸如血管平滑肌增生、皮膚瘢痕及肺纖維化。
如本文所用之「膽固醇生物合成途徑抑制劑 」意謂能夠抑制或阻滯膽固醇產生或合成之試劑，膽固醇產生或合成(例如)在細胞質及微粒體中以乙醯基-CoA之兩個碳的乙酸酯基轉化開始。嚴格地調控膽固醇生物合成，以防止膽固醇在體內過度累積及異常沈積(其可尤其導致心血管疾病)。此途徑之抑制劑包括固醇合成途徑抑制劑(SSPI)類別，其包括(但不限於)：(i)斯達汀；(ii)薩拉哥酸A(zaragozic acid A)(ZGA) ，即一種角鯊烯合成抑制劑，其阻斷類異戊二烯轉化為固醇，從而僅使類異戊二烯合成不受影響；酮康唑(ketoconazole) ，其允許合成早期固醇、羊毛甾醇，但防止合成下游固醇；(iv)曲帕拉醇(triparanol)(TPL) ，其阻斷膽固醇合成之最終步驟，從而產生除膽固醇及其衍生物以外的固醇；及(v)胺基苯乙哌啶酮(aminoglutethimide) ，其阻斷膽固醇轉化為妊烯醇酮(pregnenelone)及其他類固醇，從而使得固醇合成不受影響。
術語「烷基」係指具有1至20個碳原子之直鏈或分支鏈烴基，較佳為具有1至7個碳原子之低碳烷基。例示性烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基及其類似基團。較佳為C1 -C4 烷基。
本文中分別結合有機基團或化合物提及之術語「低碳」一般定義(若未不同地定義)具有最多且包括7個、較佳最多且包括4個且有利地1或2個碳原子之有機基團或化合物。其可為直鏈或分支鏈的。
術語「視情況經取代之烷基」係指具有1至20個碳原子之未經取代或經取代之直鏈或分支鏈烴基，較佳為具有1至7個碳原子之低碳烷基。例示性未經取代之烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基及其類似基團。
術語「經取代烷基」係指經一或多個以下基團取代之烷基：鹵基(諸如F、Cl、Br及I)、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、芳氧基、環烷基、烷醯基、烷醯氧基、胺基、經取代胺基、烷醯基胺基、硫醇基、烷硫基、芳硫基、烷基硫羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、胺基磺醯基、硝基、氰基、羧基、胺甲醯基、烷氧羰基、芳基、芳烷氧基、胍基、雜環基(例如，吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯啶基、啶啶基、嘧啶基)及其類似基團。
術語「鹵素」或「鹵基」係指氟、氯、溴及碘。
術語「烷氧基」係指烷基-O-。
術語「芳基」或「ar」係指在環部分中具有6至12個碳原子之碳環單環或雙環芳族烴基，諸如苯基、萘基、四氫萘基及聯苯基，其各可視情況經1至4個(例如，1或2個)諸如烷基、鹵基、三氟甲基、羥基、烷氧基、烷醯基、烷醯氧基、胺基、經取代胺基、烷醯基胺基、硫醇基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、胺甲醯基、烷氧羰基、烷基硫羰基、烷基磺醯基、胺基磺醯基及其類似基團之取代基取代。「伸芳基」意謂衍生自芳基之二價基團。
術語「芳烷基」係指連接至烷基上之芳基，諸如苯甲基。
術語「鹵烷基」係指經鹵基單取代或多取代之烷基，諸如三氟甲氧基。
術語「伸烷基」係指藉由單鍵連接之1至6個碳原子之直鏈橋(例如-(CH2 )X -，其中x為1至6)，其可經1至3個低碳烷基取代。
術語「雜有O、S、N-(H,烷基或芳烷基)之伸烷基」係指雜有O、S、N-(H,烷基或芳烷基)之2至6個碳原子之直鏈，諸如伸乙(甲)基氧基伸乙(甲)基、伸乙(甲)基硫基伸乙(甲)基或伸乙(甲)基亞胺基伸乙(甲)基。
「環烷基」意謂含有指定數目之環原子之飽和或部分不飽和、單環、稠合雙環或橋接多環總成。例如，C3-10 環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
術語「烷醯氧基」係指烷基-C(O)-O-。
術語「烷基胺基」及「二烷基胺基」分別係指(烷基)NH-及(烷基)2 N-。
術語「烷醯基胺基」係指烷基-C(O)-NH-。
術語「烷硫基」係指烷基-S-。
術語「烷基硫羰基」係指烷基-S(O)-。
術語「烷基磺醯基」係指烷基-S(O)2 -。
術語「胺甲醯基」係指-C(O)-胺基或-C(O)-經取代胺基。
術語「烷氧羰基」係指烷基-O-C(O)-。
術語「醯基」係指烷醯基、芳醯基、雜芳醯基、芳基-烷醯基、雜芳基烷醯基及其類似基團。
術語「雜芳基」係指芳族雜環，例如單環或雙環雜環芳基，諸如吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基及其類似基團，其視情況經1至4個(例如，1或2個)諸如低碳烷基、低碳烷氧基或鹵基之取代基取代，該雜環之連接點位於雜環之碳原子上。較佳之雜芳基殘基為1-甲基-2-吡咯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、2-咪唑基、1-甲基-2-咪唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基或2-喹啉基。
「雜環烷基」意謂如本申請案中所定義之環烷基，其限制條件在於所指定之一或多個環碳係經選自-O-、-N=、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2 -(其中R為氫、C1-4 烷基或氮保護基)之部分置換。例如，如本申請案中用以描述本發明之組合的C3-8 雜環烷基包括N-嗎啉基、吡咯啶基、吡咯啶基-2-酮、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮、1,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基、硫基(N-嗎啉基)、硫基(N-嗎啉基)、磺醯基(N-嗎啉基)等。
術語「烷醯基」係指例如C2 -C7 烷醯基，尤其C2 -C5 烷醯基，諸如乙醯基、丙醯基或特戊醯基。
術語「芳烷氧基」係指連接至烷氧基上之芳基。
術語「芳基磺醯基」係指芳基-SO2 -。
術語「芳醯基」係指芳基-CO-。
術語「雜環基」係指視情況經取代之完全飽和或不飽和芳族或非芳族環基，例如，其為4至7員單環、7至11員雙環或10至15員三環系統，其在含至少一個碳原子之環中具有至少一個雜原子。含雜原子之雜環基之各環可具有1、2或3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，其中氮及硫雜原子亦可視情況經氧化，且氮雜原子亦可視情況經四級銨化。雜環基可連接於任何雜原子或碳原子上。
例示性單環雜環基包括吡咯啶基、吡咯基、吡唑基、氧雜環丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、噁唑基、噁唑啶基、異噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑啶基、異噻唑基、異噻唑啶基(isothiazoliclinyl)、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-側氧基哌嗪基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、2-側氧基氮雜卓基、氮雜卓基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫哌喃基、嗎啉基、噻嗎啉基、噻嗎啉亞碸基、噻嗎啉碸基、1,3-二氧戊環基及四氫-1,1-二側氧基噻吩基及其類似基團。
例示性雙環雜環基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、啶基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并哌喃基、吲哚嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并哌喃基(enzopyranyl)、啉基、喹喏啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(諸如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基或呋喃并[2,3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(諸如3,4-二氫-4-側氧基-喹唑啉基)及其類似基團。
例示性三環雜環基包括咔唑基、苯并吲哚基(benzidolyl)、啡啉基、吖啶基、啡啶基、基及其類似基團。
術語「雜環基」亦包括經取代雜環基。經取代雜環基係指經1、2或3個以下基團取代之雜環基：
(a)烷基；
(b)羥基(或經保護羥基)；
(c)鹵基；
(d)側氧基(亦即=O)；
(e)胺基或經取代胺基；
(f)烷氧基；
(g)環烷基；
(h)羧基；
(i)雜環氧基；
(j)烷氧羰基，諸如未經取代之低碳烷氧羰基；
(k)胺甲醯基、烷基胺甲醯基、芳基胺甲醯基、二烷基胺甲醯基；
(l)巰基；
(m)硝基；
(n)氰基；
(o)磺醯胺基、磺醯胺基烷基或磺醯胺基二烷基；
(p)芳基；
(q)烷基羰氧基；
(r)芳基羰氧基；
(s)芳硫基；
(t)芳氧基；
(u)烷硫基；
(v)甲醯基；
(w)芳基烷基；或
(x)經烷基、環烷基、烷氧基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基或鹵基取代之芳基。
術語「雜環氧基」表示經由氧橋鍵結之雜環基。
術語「雜芳基磺醯基」係指雜芳基-SO2 -。
術語「雜芳醯基」係指雜芳基-C(O)-。
術語「醯胺基」係指醯基-NH-。
術語「經取代胺基」係指經烷基、芳烷基、芳基、雜芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳烷基單取代或(獨立地)雙取代或經低碳伸烷基或雜有O、S、N-(H，烷基，芳烷基)之低碳伸烷基及其類似基團雙取代之胺基。
如本文所用之「接觸」具有其正常含義，且係指合併兩個或兩個以上分子(例如，小分子有機化合物及多肽)或合併分子及細胞(例如，化合物及細胞)。接觸可發生於活體外，例如，在試管或其他容器中合併兩種或兩種以上試劑或合併化合物及細胞或細胞溶解產物。接觸亦可發生於細胞中，或原位發生(例如，藉由使編碼兩種多肽之重組聚核苷酸在細胞中共表現而使該兩種多肽在細胞中接觸)，或發生於細胞溶解產物中。
任何用於本發明方法之酸性七次跨膜蛋白抑制劑化合物之醫藥學上可接受之鹽均為與鹼形成之鹽，即陽離子鹽，諸如鹼金屬及鹼土金屬鹽，諸如鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽以及銨鹽(諸如銨鹽、三甲基銨鹽、二乙基銨鹽及參(羥基甲基)-甲基銨鹽)。
同樣，亦可能形成酸加成鹽(諸如由無機酸、有機羧酸及有機磺酸(例如鹽酸、甲烷磺酸、順丁烯二酸)形成之鹽)，其限制條件為鹼基(諸如胺基或吡啶基)構成結構之部分。
用於本發明方法之七次跨膜蛋白抑制劑化合物之醫藥學上可接受之鹽為特定酸加成鹽，諸如由無機酸、有機羧酸及有機磺酸(例如鹽酸、甲烷磺酸、順丁烯二酸及其類似物)形成之鹽，其限制條件為鹼基(諸如吡啶基)構成結構之部分。
視取代基之性質而定，用於本發明方法之七次跨膜蛋白抑制劑化合物具有一或多個不對稱碳原子，且因此以外消旋體及其(R)及(S)對映異構體形式存在。較佳為活性較大之對映異構體，通常指定S組態(碳上為NR6 R7 取代基)。
本發明係關於以下發現，即可藉由七次跨膜蛋白抑制劑(例如環巴胺、芥芬鹼、式I化合物(例如，式(Ia)化合物、式(Ib)化合物或式(Ic)化合物)、式II化合物、式III化合物、本文中單獨列舉之任何抗七次跨膜蛋白化合物、抗Smo抗體及抗Smo抑制核酸(例如抗Smo siRNA))及膽固醇生物合成途徑抑制劑(例如，斯達汀)、Gli抑制劑及/或磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑之組合來調節由Hh及/或Smo調控之信號轉導途徑。該調節可在Hh/Smo途徑具有活性(儘管先前已經受七次跨膜蛋白拮抗劑(例如，在抗性腫瘤之情況下))時發生。該調節亦可在Hh/Smo途徑具有活性(儘管先前未經受七次跨膜蛋白拮抗劑(例如，在敏感性腫瘤之情況下))時發生。
本發明大體而言係關於與刺蝟途徑相關之病理學(下文中定義且本文中稱為「刺蝟相關病症」)之診斷及治療，該等病症包括(但不限於)腫瘤形成、癌症、贅瘤形成及非惡性過度增生病症，且本發明更特定言之係關於使用已知抑制刺蝟及Smo信號傳導途徑之試劑(例如，七次跨膜蛋白抑制劑)與以下一或多者之組合來抑制腫瘤形成、腫瘤生長及腫瘤存活之方法：(i)膽固醇生物合成途徑抑制劑(例如，斯達汀)；(ii)Gli抑制劑；及/或(iii)磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑。七次跨膜蛋白抑制劑為本文中所定義之類別，且包括(但不限於)抗七次跨膜蛋白抗體或抑制核苷酸(例如RNAi)、式I化合物、式II化合物或式III化合物，或本文中所列舉或以引用方式併入之任何化合物，及此項技術中已知及/或以引用方式併入本文中的其他抗七次跨膜蛋白試劑。磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑 亦為本文中所定義之類別，且包括(但不限於)式A化合物以及脂質激酶抑制劑及抗PI3K抑制核苷酸(例如RNAi)。
本發明之方法及化合物係關於例如藉由抑制由諸如Ptch功能喪失、刺蝟功能獲得、七次跨膜蛋白功能獲得或Gli功能獲得之表型所引起的異常生長狀態來抑制刺蝟信號傳導途徑之活化，且包含使細胞與已知抑制刺蝟及Smo信號傳導途徑之試劑(例如，七次跨膜蛋白抑制劑)及膽固醇生物合成抑制劑(例如，斯達汀)、Gli抑制劑及/或磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑)之組合接觸，該組合之量足以促效正常Ptch活性、拮抗正常刺蝟活性或拮抗七次跨膜蛋白活性(例如，逆轉或控制異常生長狀態)。
本發明之一態樣包括使用化合物來抑制Smo依賴性途徑活化(例如，當Smo由存在之刺蝟配位體活化時)之方法。本發明之另一態樣包括使用化合物來抑制刺蝟(配位體)獨立性途徑活化之方法。在某些實施例中，可使用本發明方法來抵消諸如由刺蝟功能獲得、Ptch功能喪失或七次跨膜蛋白功能獲得型突變引起之刺蝟途徑之非所需活化之表型效應，而無論是否在刺蝟配位體存在下進行活化。舉例而言，本發明之方法可涉及在刺蝟配位體存在或不存在下使細胞(活體外或活體內)與Smo拮抗劑(諸如七次跨膜蛋白抑制劑)及膽固醇生物合成途徑抑制劑(例如，斯達汀)、Gli抑制劑及/或磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑之組合接觸，該組合之量足以拮抗七次跨膜蛋白依賴性或七次跨膜蛋白獨立性(亦即，若七次跨膜蛋白下游發生活化)刺蝟途徑信號傳導。
本發明之某些實施例提供抑制細胞內合成、表現、產生、穩定、磷酸化作用、再定位及/或活體外或活體內細胞中Smo蛋白質之活性的方法，其包含使該細胞與七次跨膜蛋白抑制劑及膽固醇生物合成途徑抑制劑(例如，斯達汀)、Gli抑制劑及/或磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑之組合接觸，或將七次跨膜蛋白抑制劑及膽固醇生物合成途徑抑制劑(例如，斯達汀)、Gli抑制劑及/或磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑之組合引入該細胞中。在某些實施例中，活體外或活體內細胞中之刺蝟信號傳導途徑中Smo之下游蛋白質(例如，Gli)亦受到抑制。舉例而言，除如上文所述抑制七次跨膜蛋白外，亦可抑制細胞內合成、表現、產生、穩定、磷酸化作用、再定位及/或Gli蛋白質之活性，其包含使該細胞與七次跨膜蛋白抑制劑及膽固醇生物合成途徑抑制劑(例如，斯達汀)、Gli抑制劑及/或磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑之組合接觸，或將七次跨膜蛋白抑制劑及膽固醇生物合成途徑抑制劑(例如，斯達汀)、Gli抑制劑及/或磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑之組合引入該細胞中。在某些實施例中，儘管先前已經受七次跨膜蛋白拮抗劑，但該Smo蛋白質仍具有活性(例如，在抗性腫瘤之情況下)。在其他實施例中，該Smo蛋白質先前未經受七次跨膜蛋白拮抗劑。
本發明之方法可用以調控活體外及/或活體內細胞之增殖及/或分化(例如，由幹細胞形成組織)或防止過度增殖細胞生長。在另一特定實施例中，使細胞與七次跨膜蛋白抑制劑及膽固醇生物合成途徑抑制劑(例如，斯達汀)、Gli抑制劑及/或磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑之組合接觸或將七次跨膜蛋白抑制劑及膽固醇生物合成途徑抑制劑(例如，斯達汀)、Gli抑制劑及/或磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑之組合引入細胞中會抑制細胞增殖、抑制腫瘤細胞生長及/或存活，及/或抑制腫瘤形成。因此，另一特定實施例提供使用本發明之組合方法來抑制及/或拮抗腫瘤細胞中之Hh途徑之方法。在某些實施例中，該細胞增殖、腫瘤細胞生長及/或存活，及/或腫瘤形成與抗性腫瘤有關。在其他實施例中，該細胞增殖、腫瘤細胞生長及/或存活，及/或腫瘤形成與敏感性腫瘤有關。
在某些實施例中，可對罹患敏感性腫瘤之患者投與本發明之組合。在某些其他實施例中，可對罹患抗性腫瘤之患者投與該等組合。
如本文所述可使用本發明之組合治療之腫瘤細胞可對抗細胞凋亡，可對抗習知抗癌方案，及/或可為如本文所定義之抗性腫瘤。儘管存在Smo抑制劑，但可能例如經由導致刺蝟途徑再活化之遺傳變化引發抗性腫瘤。實例為干擾抑制劑結合之Smo突變，及/或導致刺蝟途徑再活化之Smo下游基因(例如，sufu、Gli1、Gli2)突變。在此等抗性腫瘤及習知抗癌方案無法治癒之腫瘤情況下，本發明之組合可誘導腫瘤細胞經受衰老、細胞凋亡或壞死。投與該等組合可引起腫瘤細胞死亡且預防轉移。
本發明之方法可使用七次跨膜蛋白抑制劑(經調配為包含醫藥學上可接受之賦形劑或載劑之醫藥製劑)及膽固醇生物合成途徑抑制劑(例如，斯達汀)、Gli抑制劑及/或磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑之組合。同樣，該等膽固醇生物合成途徑抑制劑(例如，斯達汀)、Gli抑制劑及/或磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑亦可經調配為包含醫藥學上可接受之賦形劑或載劑之醫藥製劑。可對患者投與該等組合以治療涉及非所需細胞增殖之病狀(諸如癌症及/或腫瘤(諸如神經管胚細胞瘤、基底細胞癌等))及非惡性過度增生病症。在某些實施例中，可對罹患敏感性腫瘤之患者投與該等組合。在某些其他實施例中，可對罹患抗性腫瘤之患者投與該等組合，或為預防抗性腫瘤而投與該等組合。
本發明之其他態樣提供診斷、預防及/或治療哺乳動物中由Smo基因或基因產物(例如，Smo蛋白質)之存在及/或表現表徵之細胞弱化、紊亂及/或功能障礙；增生、過度增生及/或癌性疾病病況；及/或腫瘤細胞轉移之方法，其包含對哺乳動物投與七次跨膜蛋白抑制劑及膽固醇生物合成途徑抑制劑(例如，斯達汀)、Gli抑制劑及/或磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑之組合。
刺蝟信號傳導途徑
信號傳導分子之刺蝟家族成員在脊椎動物發育期間介導許多重要的短期及長期圖案化過程。圖案形成為使得胚胎細胞形成分化組織之有序空間排列之活性。在經由固有細胞譜系與非固有細胞信號傳導之間的相互作用所致之胚胎發生期間，高等生物體之實體複雜性升高。誘導性相互作用為脊椎動物發育(自最初建立身體計劃至器官系統之圖案化，至組織分化期間不同細胞類型之產生)中之胚胎圖案化所必需。發育細胞相互作用之效應會發生改變：藉由誘導與反應細胞之未經誘導及經誘導狀態(誘導)不同之細胞而使反應細胞自一細胞分化途徑轉移至另一途徑。有時，細胞誘導其相鄰細胞類似於其自身進行分化(同源誘導)；在其他情況下，細胞抑制其相鄰細胞類似於其自身進行分化。在早期發育中，細胞相互作用可為連續的，使得兩種細胞類型之間的初始誘導會引起多樣性之進行性擴增。此外，不僅在胚胎中發生誘導性相互作用，成年細胞中亦發生誘導性相互作用，且該等相互作用可用於建立及保持形態圖案以及誘導分化。
刺蝟基因之脊椎動物家族包括存在於哺乳動物中的三個成員，稱為沙漠刺蝟基因(Dhh)、音蝟基因(Shh)及印度刺蝟基因(Ihh)，該三種刺蝟基因均編碼分泌蛋白質。此等各種刺蝟蛋白係由信號肽、高度保守之N端區域及較分散之C端結構域組成。生化研究已表明，Hh前驅蛋白質經由內部硫酯中間物進行自主蛋白質裂解，該內部硫酯中間物隨後在親核取代中裂解。親核試劑可能為小的親脂性分子，其變為共價結合至N-肽之C末端，從而將N-肽繫栓至細胞表面上。其生物學含意較為深奧。作為繫栓結果，在產生刺蝟基因之細胞的表面上產生高局部濃度之N端刺蝟肽。此N端肽既為短期及長期刺蝟信號傳導活性所必需，且亦足以用於短期及長期刺蝟信號傳導活性。
七次跨膜蛋白(Smo)編碼充當刺蝟(Hh)信號轉導器之1024個胺基酸的跨膜蛋白。Smo蛋白質具有7個疏水性跨膜結構域、1個細胞外胺基末端區域及1個細胞內羧基末端區域。Smo與G蛋白偶合受體具有一些類似性，且與蛇根鹼蛋白質之Frizzled(Fz)家族最為同源(Alcedo等人，(1996)Cell 86:221)。
在非活性刺蝟信號傳導途徑中，跨膜蛋白受體Patched(Ptc)抑制七次跨膜蛋白(Smo)之穩定、磷酸化作用及活性。阻止轉錄因子Gli(Hh信號傳導之下游組份)經由與細胞質蛋白質相互作用而進入細胞核，該等細胞質蛋白質包括Fused(Fu)及Fused抑制因子(Sufu)。因此，抑制刺蝟靶基因之轉錄活化。經由三種哺乳動物配位體(Dhh、Shh或Ihh)中任一者與Ptc之結合來開始途徑之活化。
與Hh結合之配位體會改變Smo與Ptc之相互作用，從而逆轉Smo受到之抑制，因此Smo自細胞內之內部結構移動至質膜。Smo定位至質膜以Hh獨立性方式激發Hh途徑靶基因之活化(zhu等人，(2003)Genes Dev. 17(10):1240)。由Smo活化之級聯會使轉錄因子Gli之活性形式易位至細胞核。經由易位之細胞核Gli活化之Smo會活化Hh途徑靶基因表現，包括Wnts、TGFβ及Ptch及Gli自身之Hh途徑靶基因表現。
刺蝟相關病症
根據前述內容，本發明進一步提供一種預防或治療需要該治療之個體中任一本文所述之疾病或病症(本文中亦單獨或統稱為「刺蝟相關病症」)的方法，該方法包含對該個體投與七次跨膜蛋白抑制劑(環巴胺、芥芬鹼、式I化合物(例如，式(Ia)化合物、式(Ib)化合物或式(Ic)化合物)、式II化合物、式III化合物、本文中單獨列舉之任何抗七次跨膜蛋白化合物、抗Smo抗體及抗Smo抑制核酸(例如，抗Smo siRNA))或其醫藥學上可接受之鹽與膽固醇生物合成途徑抑制劑(例如，斯達汀)、Gli抑制劑及/或磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑之組合。針對任一種上述用途，所需劑量將視投藥模式、待治療之特定病狀及所需效應而定。
刺蝟信號傳導之水平增加(例如，異常刺蝟信號傳導)足以引發癌症形成且為腫瘤存活所需。癌症形成及腫瘤存活亦可由Ptch功能喪失、刺蝟功能獲得、七次跨膜蛋白功能獲得及/或Gli功能獲得引起。此等癌症包括(但不限於)前列腺癌 (Karhadkar SS等人，(2004)Nature. Oct 7;431(7009):707-12)(Sanchez P等人，(2004)PNAS Aug 24;101(34):12561-6)(Mimeault M等人，(2006),International Journal of Cancer;118(4):1022-31)；乳癌 (Kubo M等人，(2004)Cancer Res. 2004 Sep 1;64(17):6071-4)(Liu S等人，(2006)Cancer Res;66(12):6063-71)(Moraes RC等人，(2007)Development;134(6):1231-42)；神經管胚細胞瘤 (Berman DM等人，(2002)Science. Aug 30;297(5586):1559-61)；非黑素瘤皮膚癌，亦即鱗狀細胞癌(SCC)及基底細胞癌(BCC) (Williams JA等人，(2003)PNAS Apr 15;100(8):4616-21)(Xie J等人，(1998)Nature. Jan 1;391(6662):90-2)；胰腺癌、食道癌、胃癌及膽管癌 (Thayer SP等人，(2003)Nature. Oct 23;425(6960):851-6)(Ma等人，(2006)Int J Cancer 118(1):139)(Berman DM等人，(2003)Nature. Oct 23;425(6960):846-51)(Nakashima H等人，(2006)Cancer Research;66(14):7041-9)(Feldmann G等人，(2007)Cancer Research;67(5):2187-96)(Ji Z等人，(2007)J Biol Chem;282(19):14048-55)；及小細胞肺癌 (Watkins DN等人，(2003)Nature. Mar 20;422(6929):313-7)(Vestergaard J等人，(2006)Lung Cancer;52(3):281-90)。
刺蝟信號傳導之水平增加足以引發癌症形成且為腫瘤存活所需之其他癌症包括(但不限於)結腸癌 (Douard R等人，(2006)Surgery;139(5):665-70)(Qualtrough D等人，(2004)International Journal of Cancer;110(6):831-7)；神經膠質瘤 (Bar EE等人，(2007)Neuro-Oncology;9(4):594)(Clement V等人，(2007)Current Biology 17(2):165-72)(Ehteshan M等人，(2007)Oncogene;March12,2007,Epub ahead of print)；黑素瘤 (Stecca B等人，(2007)PNAS；104(14):5895-900)；非小細胞肺癌 (NSCLC)(Yuan Z等人，(2007)Oncogene;26(7):1046-55)；卵巢癌 (Chen XJ等人，(2007)Cancer Science;98(1):68-76)；肝癌 (Huang SH等人，(2006)Carcinogenesis;27(7):1334-40)(Sicklick JK等人，(2006)Carcinogenesis;27(4):748-57)；腎癌 (Cutcliffe C等人，(2005)Clinical Cancer Research;11(22):7986-94)；橫紋肌肉瘤 (Hahn H等人，(1998)Nature Medicine;4(5):619-22)(Tostar U等人，(2006)Journal of Pathology;208(1):17-25)；及軟骨肉瘤 (Tiet TD等人，(2006)American Journal of Pathology;168(1):321-30)。
惡性淋巴瘤(ML) 涉及淋巴系統細胞且在美國為第五位最常見癌症。ML包括霍奇金氏病及非霍奇金氏病，後者為一組不同之淋巴增生性疾病。霍奇金氏病在所有惡性淋巴瘤中占約14%。非霍奇金氏淋巴瘤為一組不同之惡性疾病，其主要為B細胞起源。在操作制式化(Working Formulation)分類流程中，此等淋巴瘤根據其自然歷史被分為低級類別、中級類別及高級類別(參看「The Non-Hodgkin's Lymphoma Pathologic Classification Project」Cancer 49:2112-2135,1982)。低級淋巴瘤為無痛的，具有5至10年之中值存活期(Horning及Rosenberg,N. Engl. J. Med. 311:1471-1475,1984)。儘管化學療法可誘導大多數無痛淋巴瘤得到緩解，但罕有治癒者且大部分患者最終復發，從而需要進一步治療。中級及高級淋巴瘤為較具侵襲性之腫瘤，但其更可能使用化學療法治癒。然而，顯著比例之此等患者將會復發且需要進一步治療。
多發性骨髓瘤(MM) 為包含通常見於骨髓中之漿細胞類型的惡性腫瘤。此等惡性漿細胞在骨髓中累積且通常產生單株IgG或IgA分子。惡性漿細胞留存於骨髓中且在骨髓中膨脹，從而由於正常造血作用喪失而引起貧血及免疫抑制。罹患多發性骨髓瘤之個體通常經受貧血、溶骨病變、腎衰竭、高鈣血症及復發性細菌感染。MM表示第2位最常見之造血系統惡性疾病。
「刺蝟相關病症」進一步包含血液及淋巴系統癌症 ，包括淋巴瘤、白血病及骨髓瘤。本發明之方法及組合拮抗刺蝟信號傳導途徑之一或多種組份以抑制淋巴瘤細胞、白血病細胞或骨髓瘤細胞生長及增殖。淋巴瘤為自B淋巴細胞衍生之淋巴母細胞之惡性腫瘤。骨髓瘤為包含通常見於骨髓中之漿細胞類型的惡性腫瘤。白血病為涉及造血器官之急性或慢性疾病。NHL之特徵在於身體組織中白血球數目之異常增加(循環血液中，白血球之數目存在相應增加或未相應增加)，且根據最主要涉及之白血球類型進行分類。
舉例而言，可用本發明之方法及組合來治療罹患淋巴瘤(例如，B細胞淋巴瘤、漿母細胞瘤(plasmoblastoma)、漿細胞瘤或CLL)或具有發展淋巴瘤之風險的個體。個體較佳為人類。本發明之方法及組合需要對個體投與含有有效量之七次跨膜蛋白抑制劑的醫藥組合物與以下一或多者組合：(i)膽固醇生物合成途徑抑制劑(例如，斯達汀)；及(ii)Gli抑制劑。個體可為經診斷患有淋巴瘤(已轉移或未轉移)之個體，其可處於該疾病之任何階段(例如，階段I至階段IV，Ann Arbor分級系統(Ann Arbor Staging System))。適於用本發明方法治療之淋巴瘤包括(但不限於)霍奇金氏病及非霍奇金氏病。霍奇金氏病為人類淋巴組織之惡性病症(淋巴瘤)，其似乎在特定淋巴結中發源且隨後傳播至脾、肝及骨髓。其主要發生於年齡在15歲與35歲之間的個體中。其特徵在於淋巴結、脾及一般淋巴組織之進行性、無痛腫大。經典霍奇金氏病分為四種亞型：(1)結節性硬化霍奇金氏病(NSHD)；(2)混合細胞性霍奇金氏病(MCHD)；(3)淋巴細胞消減型霍奇金氏病(lymphocyte depletion Hodgkin's disease，LDHD)；及(4)富於淋巴細胞的經典霍奇金氏病(cLRHD)。
在一些較佳實施例中，本發明方法及組合可用於治療非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。非霍奇金氏病亦稱為淋巴肉瘤，且係指一組在重要方面與霍奇金氏病不同且根據癌細胞之微觀外觀進行分類之淋巴瘤。非霍奇金氏淋巴瘤包括(但不限於)(1)生長緩慢之淋巴瘤及淋巴樣白血病(例如，慢性淋巴球性白血病、小淋巴球性白血病、淋巴漿細胞樣淋巴瘤(lymphoplasmacytoid lymphoma)、濾泡中心淋巴瘤、濾泡性小核裂細胞、濾泡性混合細胞、邊緣區B細胞淋巴瘤、毛細胞白血病、漿細胞瘤、骨髓瘤、大顆粒淋巴細胞白血病、蕈樣真菌病、塞紮里氏(szary)症候群)；(2)中度侵襲性淋巴瘤及淋巴樣白血病(例如，前淋巴球性白血病、套細胞淋巴瘤、濾泡中心淋巴瘤、濾泡性小核裂細胞、濾泡中心淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病/前淋巴球性白血病、血管中心性淋巴瘤、血管免疫胚細胞淋巴瘤)；(3)侵襲性淋巴瘤(例如，大B細胞淋巴瘤、外周T細胞淋巴瘤、腸道T細胞淋巴瘤、多形性大細胞淋巴瘤)；及(4)高度侵襲性淋巴瘤及淋巴樣白血病(例如，B細胞前驅體B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤、伯基特氏(Burkitt's)淋巴瘤、高級B細胞淋巴瘤、類伯基特氏T細胞前驅體T淋巴母細胞白血病/淋巴瘤)。本發明之方法可用於成人或兒童型淋巴瘤，以及任何階段(例如，階段I、II、III或IV)之淋巴瘤。本文所述之方法亦可用以治療其他形式之白血病，例如急性淋巴球性白血病(ALL)。
本發明之一些治療方法及組合尤其針對治療不表現Gli3之淋巴瘤或骨髓瘤。儘管Gli1及Gli2似乎在所有淋巴瘤中均表現，但可偵測之Gli3表現主要存在於對抗由環巴胺引起之Hh途徑抑制的淋巴瘤中。在正常脾B細胞及大多數環巴胺反應性淋巴瘤中不存在Gli3之表現。
因此，在用本發明之組合及方法治療之前，罹患淋巴瘤之個體可首先針對自該個體獲得之淋巴瘤細胞樣本中Gli3之表現接受檢查。可將樣本中之Gli3表現水平與自個體獲得之正常脾B細胞中之Gli3表現水平相比。可使用此項技術中熟知的方法測定淋巴瘤或骨髓瘤樣本及對照細胞中之Gli3表現水平。若淋巴瘤或骨髓瘤樣本中缺乏可偵測之Gli3表現或表現水平不顯著高於(例如，不高於25%、50%或100%)正常B細胞中之Gli3表現水平，則表明用本文所述之方法及組合進行治療可能會起反應。針對Gli3表現缺乏所進行之預篩檢可獨立地用作患者分類方法，而非作為本發明之治療方法之額外步驟。
除淋巴瘤外，上述方法及組合物亦適用於治療骨髓瘤。多發性骨髓瘤為致命贅瘤，其特徵在於漿細胞純系之累積(經常伴有Ig鏈之分泌)。由腫瘤引發之骨髓侵犯(Bone marrow invasion)可能導致貧血、低伽瑪球蛋白血症(hypogammaglobinemia)及伴有細菌感染之顆粒球減少症。異常細胞激素環境(主要提高IL-6及IL-1β水平)通常會增加破骨細胞，從而導致骨痛、骨折及高鈣血症。儘管存在侵襲性化學療法及移植術，但多發性骨髓瘤仍為常見之致命性血漿增生性病症。
本發明之組合及方法適用於治療基底細胞癌(BCC或侵蝕性潰瘍(rodent ulcer))、由腎上腺髓質之皮層或髓質部分引發之腎上腺腫瘤及卵巢腫瘤。
罹患戈林氏症候群(亦稱為基底細胞痣症候群(BCNS)及痣樣基底細胞癌) ，即一種罕見的自體顯性癌症遺傳性症候群之人類患者高頻繁地發展為基底細胞癌(BCC)，且不太頻繁地發展為其他實體腫瘤(例如，神經管胚細胞瘤)(歸因於Ptch中生殖系功能喪失型突變)。預期此等患者以及其他罹患BCC之非戈林氏病患者(其具有Ptch中之體細胞功能喪失型突變)將不會對與刺蝟配位體有關之治療起反應。然而，其將對Hh配位體下游Hh信號傳導之抑制劑(諸如可見於本發明之方法及組合中)起反應。
同樣，其他由Ptch或Smo突變引發之實體腫瘤將不會對Hh配位體相關抑制起反應，但將對Smo阻斷(例如，藉由投與本發明之方法及組合)起反應。
本發明之七次跨膜蛋白抑制劑(例如，式I化合物、式II化合物或式III化合物，或本文中所列舉或以引用方式併入之任何化合物)或其醫藥學上可接受之鹽與膽固醇生物合成途徑抑制劑(例如，斯達汀)、Gli抑制劑及/或磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑之組合亦適用於治療包括骨過度生長病症 之刺蝟相關病症。骨過度生長病症包括(但不限於)肢端肥大症、巨頭畸形、索托氏(Sotos)症候群、進行性骨幹發育異常(PDD或Camurati-Engelmann疾病)、顱骨骨幹發育異常及骨內膜骨質增生病症(包括Van Buchem疾病(I型及II型)及硬化性骨化病)。
本發明之組合適用於治療非所需毛髮生長 (例如，毛痣)及整飾性預防除毛後毛髮再生長。
本發明之組合亦適用於治療其他已知之刺蝟途徑抑制劑(例如，環巴胺)已展示治療效用(Cutis,2006,78(3):185-8;Br. J. Dermatology Apr;154(4):619-23)之刺蝟相關病症，諸如牛皮癬 。
本發明之組合亦適用於治療諸如「纖維化病症 」之刺蝟相關病症，尤其肝纖維化。纖維化病症之特徵在於過量纖維母細胞或成肌纖維細胞增殖，及結締組織基質(包括膠原蛋白、纖維結合蛋白及葡萄糖胺聚糖(GAG))之產生。肝纖維化病症包括(但不限於)酒精性纖維化、與C型肝炎(Hepatitis C)相關之纖維化及原發性膽纖維化，以及非酒精性脂肪變性、硬化性膽管炎及由血吸蟲病引起之纖維化。
至少如具有小胸腺大小之Shh-/-小鼠所證實，刺蝟信號傳導對於T細胞 分化極為重要，且其對雙重正性T細胞分化展示降低之雙重負性。除調節T細胞母細胞之增殖及分化外，Hh信號傳導亦顯示在譜系選擇期間調節T細胞受體信號傳導。因此，本發明之方法及組合可適用於治療及診斷與T細胞有關之病症(諸如自體免疫及發炎性疾病)及由腫瘤引發之免疫系統逃避。
Gli轉錄因子
鋅指轉錄因子Gli1、Gli2及Gli3為刺蝟信號傳導途徑之最終效應子，七次跨膜蛋白在脫離Patched抑制後(例如，在刺蝟配位體結合後)將其信號轉導至該等效應子。Gli與腫瘤形成有關，且其組成性活化對於癌症發展至關重要(Lauth,M等人，(2007)PNAS 104(20):8455)。
本文所述之資料表明儘管存在Smo抑制劑，下游轉錄因子Gli2之擴增仍可造成刺蝟途徑之再活化(其可導致例如形成抗性腫瘤)。認為作用於Gli1或Gli2之抑制劑會抑制抗性腫瘤之生長，尤其在與如本發明方法所提供之七次跨膜蛋白抑制劑組合時更是如此。
可用於本發明之組合方法之已知Gli抑制劑包括(但不限於)小分子Gli拮抗劑GANT61(Gli-ANTagonist 61)及GANT58(Laugh,M等人)。可用於本發明之組合方法之其他已知Gli抑制劑包括(但不限於)倍半萜花薑酮及花薑酮環氧化物；雙吲哚生物鹼星形孢菌酮(bisindole alkaloids staurosporinone)、6-羥基星形孢菌酮、空微黃素C及5,6-二羥基空微黃素A；及酸漿果紅素F及B(Hosoya,T等人，(2008)ChemBioChem 9:1082)。
PI3K
磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)為廣泛表現之脂質激酶，其使肌醇環之D-3位置處之磷酸肌醇磷酸化。此等蛋白質充當細胞表面受體下游之信號轉導器。PI3K催化之反應之產物3,4,5-三磷酸磷脂醯肌醇(PtdIns(3,4,5)P3)、3,4-雙磷酸磷脂醯肌醇(PtdIns(3,4)P2)及3-磷酸磷脂醯肌醇(PtdIns(3)P)為第二信使，其在許多細胞過程(包括細胞生長、分化、移動、增殖及存活)中起主要作用。
PI3K家族之8個成員已基於其一級序列、活體外受質偏好、結構域結構及調控模式而分為三組。II類PI3K主要與細胞膜部份有關，其特徵在於其C端處之C2結構域，且由3種同功異型物(PI3K-C2α、PI3K-C2β及PI3K-C2γ)組成(Sheikh等人，(2003)BMC Clin. Pathol. 3:1)。III類PI3K僅利用磷脂醯肌醇作為受質，且在經由溶酶體進行之蛋白質傳輸中具有關鍵作用。(Volinia等人，(1995)EMBO J. 14:3339)。
I類PI3K為本申請案之方法及組合之主題，其包含兩個子群IA及IB。IA類PI3K子群由3個催化次單位p110α、p110β及p110δ組成，該等次單位與5個調控結構域p85α、p85β、p85γ、p50α及p55α中之一者形成雜二聚物。此等PI3K由細胞表面受體酪胺酸激酶活化。
IB類PI3K由1個成員，即p110g與調控p101結構域之雜二聚物組成，其在G蛋白偶合受體受到刺激後由G蛋白βγ次單元活化。PI3K IA及IB催化PtdIns(3,4,5)P3之形成，該過程在脂質磷酸酶(PTEN)作用下會發生逆轉。
膽固醇合成途徑
使刺蝟基因與膽固醇生物合成途徑連接之原因之一為Shh信號轉導需要固醇合成(Corocoran,R.及Scott,M.(2006)PNAS 103(22):8409)。當固醇合成受損時，不僅由膽固醇共價修飾之Shh配位體，且Shh信號傳導亦可在刺蝟途徑中之接收細胞處被阻斷(Cooper,M.等人，(1998)Science 280:1603)。此項技術中熟知斯達汀之抗腫瘤效應，且若干種斯達汀正處於針對癌症適應症之臨床試驗中。使用膽固醇合成抑制劑類別之斯達汀進行之研究已表明膽固醇與癌症之間的關係(Bar,E.及Stearns,D.(2008)Expert Opin. Investig. Drugs 17(2):185)。斯達汀結合HMG-CoA(酶3-羥基-3-戊二醯基-輔酶A)還原酶比結合天然受質有效約1000倍。
七次跨膜蛋白抑制劑與膽固醇生物合成途徑抑制劑、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑及/或Gli抑制劑之組合
本發明提供七次跨膜蛋白抑制劑(例如，式I化合物、式II化合物或式III化合物，或本文中所列舉或以引用方式併入之任何化合物)與膽固醇生物合成途徑抑制劑(例如，斯達汀)、Gli抑制劑及/或磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑之組合。此組合可提供為醫藥組合，例如套組，其包含a)第一試劑，其為呈自由形式或醫藥學上可接受之鹽形式的如本文所揭示之七次跨膜蛋白抑制劑(例如，式I化合物、式II化合物或式III化合物，或本文中所列舉或以引用方式併入之任何化合物)，及b)至少一種輔劑，其包含膽固醇生物合成途徑抑制劑(例如，斯達汀)及/或Gli抑制劑。該套組可包含用於其投藥之說明書。
本發明之組合可能具有協同效應，亦即，七次跨膜蛋白抑制劑(例如，式I化合物、式II化合物或式III化合物，或本文中所列舉或以引用方式併入之任何化合物)與膽固醇生物合成途徑抑制劑(例如，斯達汀)、Gli抑制劑及/或磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑之組合之治療效應可顯著大於單獨投與之各抑制劑之治療效應，或甚至大於合併該等抑制劑所期望之純粹累加效應。在一些實施例中，同時投與經合併之試劑。在其他實施例中，相繼投與經合併之試劑。
共投與之試劑之劑量將視所用試劑之特定類型、所治療之病狀等而變化。
如本文所用之術語「共投與」或「組合投與」或其類似術語意欲涵蓋將所選擇之治療劑投與單個患者，且意欲包括不必經由相同投藥途徑或同時投與試劑之治療方案。
如本文所用之術語「醫藥組合」意謂由於混合或組合一種以上活性成份而產生之產物，且包括活性成份之固定或非固定組合。術語「固定組合」意謂活性成份(例如七次跨膜蛋白抑制劑化合物及輔劑)均以單個實體或劑量之形式同時投與患者。術語「非固定組合」意謂活性成份(例如七次跨膜蛋白抑制劑化合物及輔劑)均作為獨立實體同時、並行或無特定時間限制地相繼投與患者，其中該投藥對患者身體提供治療有效量之該2種化合物。後者亦應用於混合液療法，例如，投與三種或三種以上活性成份。
投藥及醫藥組合物
本發明係關於包含七次跨膜蛋白抑制劑(例如，式I化合物、式II化合物或式III化合物，或本文中所列舉或以引用方式併入之任何化合物)之醫藥組合物與膽固醇生物合成途徑抑制劑(例如，斯達汀)、Gli抑制劑及/或PI3K抑制劑之組合的用途，其用於刺蝟相關病症(諸如癌症)之治療性(且，在本發明之更廣泛態樣中，預防性)處理。
通常，將經由此項技術中已知之任何常用且可接受之模式單獨或與一或多種治療劑組合投與治療有效量之本發明之方法及組合的化合物。治療有效量可視疾病嚴重程度、個體之年齡及相對健康狀況、所用化合物之效能及其他因素而廣泛變化。通常，指示以每公斤體重約0.03至2.5mg之日劑量全身用藥可獲得滿意結果。在較大哺乳動物(例如，人)中，所指示之日劑量係在約1,000mg，較佳500mg，更佳100mg之範圍內，宜例如高達一天四次分次投藥或以延緩形式投藥。適於經口投與之單位劑型包含約1至50mg活性成份。
本發明之方法及組合之化合物可以醫藥組合物形式經由任何習知途徑投藥，尤其經腸內，例如經口，例如以錠劑或膠囊形式；或非經腸，例如以可注射溶液或懸浮液之形式；經表面，例如以洗劑、凝膠、軟膏或乳霜形式；或以經鼻或栓劑形式投藥。包含與至少一種醫藥上可接受之載劑或稀釋劑聯合使用且呈自由形式或醫藥學上可接受之鹽形式的本發明化合物之醫藥組合物可以習知方式藉由混合、粒化或塗覆方法製造。舉例而言，口服組合物可為錠劑或明膠膠囊，其包含活性成份以及a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素及/或甘胺酸；b)潤滑劑，例如矽石、滑石、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽及/或聚乙二醇；對於錠劑，亦包含c)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮；必要時，包含d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、褐藻酸或其鈉鹽或起泡混合物；及/或e)吸收劑、著色劑、香料及甜味劑。可注射組合物可為水性等張溶液或懸浮液，且栓劑可自脂肪乳液或懸浮液製備。
化合物可經滅菌及/或含有佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑、溶解促進劑、用於調控滲透壓之鹽及/或緩衝劑。此外，其亦可含有其他治療上有價值之物質。適於經皮施用之調配物包括有效量之本發明化合物及載劑。載劑可包括可吸收之藥理學上可接受之溶劑以協助通過宿主皮膚之通道。舉例而言，經皮裝置係呈繃帶形式，其包含襯底部件、含有化合物以及視情況選用的載劑之貯器、為長期以受控之預定速率將化合物傳送至宿主皮膚而視情況選用之速率控制障壁，及將裝置緊固於皮膚上之構件。亦可使用基質經皮調配物。適於表面應用(例如，用於皮膚及眼睛)之調配物較佳為此項技術中熟知之水溶液、軟膏、乳霜或凝膠。該等調配物可含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐劑。
實例
本發明進一步由以下代表性實例例示(但不限於該等實例)，該等實例意欲說明本發明且不應被視為限制本發明。除非另有說明，否則該等實例使用以下材料及方法：
皮下神經管胚細胞瘤同種異體移植模型之描述
將自最初源自Ptch+/-p53-/-、Ptch+/-Hic+/-或Ptch+/-小鼠中自發產生之神經管胚細胞瘤之腫瘤片段直接解離之小鼠神經管胚細胞瘤細胞(1.0-5.0×106 )經皮下接種至Harlan nu/nu小鼠之右側腹。在植入後約7-10天開始治療。將具有介於約250-300mm3 範圍內之類似的平均腫瘤體積之動物隨機分入治療組。每週兩次或三次自所有小組記錄腫瘤體積(mm3 )及體重(g)以用於分析。在給藥時視體重調整劑量。使用非參數Kruskal-Wallis/Wilcoxon秩和測試(Rank Sum Test)來執行治療組之間的比較。
同種異體移植模型資料分析
用測徑規在兩個方向測量腫瘤，且使用式：(長度×寬度2 )/2來計算體積，其中長度為兩個量測值中之較長值且寬度為較短值。使用下式來計算治療/控制百分比(% T/C)值：% T/C=100×ΔTf-i/ΔCf-i(若ΔTf-i>0)，% T/T0=100×ΔTf-i/T0(若ΔTf-i<0)(消退)。部分反應者(PR)係定義為在研究結束時腫瘤小於初始腫瘤體積之50%的動物。在研究結束時無明顯腫瘤之動物係定義為完全反應者(CR)。
實例1：Ptch+/-模型中所觀測到之藥物抗性
Ptch+/-小鼠自發地發展神經管胚細胞瘤(Romer等人，2004)。將先前已證實具有Smo依賴性之腫瘤用作模型以測試抑制Hh途徑之化合物。p53之損失引起早期發作且增加神經管胚細胞瘤之發病率，其中95%之Ptch+/-p53-/-小鼠發展神經管胚細胞瘤且大部分在出生12週內死於腦腫瘤(Wetmore,Eberhart and Curran 2001,Romer等人，2004)。Ptch+/-Hic+/-小鼠亦形成表現率增加且潛伏期縮短之神經管胚細胞瘤(Briggs等人，2008)。已證實，Smo抑制劑有效地降低Ptch+/-p53-/-小鼠中神經管胚細胞瘤之發病率(直接在轉殖基因模型中(Romer等人，2004)及在自Ptch+/-p53-/-神經管胚細胞瘤腫瘤衍生之同種異體移植模型中(Berman等人，2002))。
因此，在長期連續給藥後，在Ptch+/-p53-/-、Ptch+/-Hic+/-及Ptch+/-小鼠神經管胚細胞瘤同種異體移植模型(衍生自相應的轉殖基因小鼠且在活體內繼代)中評估化合物1 之活體內功效。
實例1a：治療Ptch+/-p53+/-神經管胚細胞瘤同種異體移植模型
Ptch+/-p53+/-模型之 治療如下進行：在植入後第8天開始治療(5百萬個細胞/動物)。以5mg/kg bid(亦即，每天兩次)、10mg/kg bid、20mg/kg qd(亦即，每天一次)、20mg/kg bid、40mg/kg bid及80mg/kg bid經口(亦即，口服)投與化合物1，歷時共計25天。以100mg/kg bid投與化合物2，歷時25天。化合物1之媒劑對照物為水中之0.5%甲基纖維素、0.5% Tween 80。初始組大小由8隻動物組成。在治療後10天記錄媒劑組(腫瘤大於小鼠體重之10%)。對動物連續給藥，歷時共計26天治療。
在該連續給藥26天後(圖1) ，在前半個給藥週期期間觀測到腫瘤消退。然而，隨後即使繼續給藥，腫瘤仍再生長。同樣，以100mg/kg bid給藥之化合物2最初亦會引起消退，接著腫瘤仍再生長。在給藥結束時分析再生長之腫瘤中之Glil mRNA表現，且證實僅部分受到抑制(與媒劑對照物相比為60%至80%)。內部之先前研究已證實，腫瘤消退需要接近100% Glil mRNA抑制。這表明，如由藥效學標記Glil mRNA所分析，腫瘤再生長係由於刺蝟途徑之不充分抑制而引起。
實例1b：治療Ptch+/-Hic+/-神經管胚細胞瘤同種異體移植模型
在Ptch+/-Hic+/-模型 之追蹤研究中，結果展示於圖2中，治療如下進行：
在植入後第7天開始治療(5百萬個細胞/動物)。在研究時段內，以5mg/kg bid、10mg/kg bid、20mg/kg qd、20mg/kg bid、40mg/kg bid及80mg/kg bid經口投與化合物1。在研究時段內，以100mg/kg bid投與化合物2。化合物1之媒劑對照物為水中之0.5%甲基纖維素、0.5% Tween 80。初始組大小由8隻動物組成。在治療後10天記錄媒劑組(腫瘤大於小鼠體重之10%)。
在Ptch+/-Hic+/-模型中，一些(但非所有)腫瘤展示初始消退後之再生長跡象。然而，在動物子集中觀測到持續之完全消退(參看表1 )。持續之完全反應在較高劑量下更頻繁出現。這表明，在共有Ptch+/-突變、但具有不同的腫瘤抑制因子突變之不同的皮下同種異體移植小鼠腫瘤模型(p53-/-或Hic+/-)中，抗性發展至不同程度。
如圖2 及表1 中所示，在植入後7天開始對所有Ptch+/-Hic+/-腫瘤以5、10、20、40及80mg/kg bid及20mg/kg qd經口給與化合物1及以100mg/kg bid經口投與化合物2。表1中所列舉之持續消退表示在第47天研究結束時仍存在之完全反應之數目。
在圖2 中，實心正方形表示僅媒劑，經口bid(亦即，口服，每天兩次)。沿點線之實心三角形表示化合物2，以100mg/kg經口每天兩次投與。沿點線之倒實心三角形表示化合物1，以5mg/kg經口每天兩次投與。沿點線之實心菱形表示化合物1，以10mg/kg經口每天兩次投與。沿點線之實心圓形表示化合物1，以20mg/kg經口每天一次投與。沿點線之空心正方形表示化合物1，以20mg/kg經口每天兩次投與。沿點線之空心三角形表示化合物1，以40mg/kg經口每天兩次投與。沿點線之空心倒三角形表示化合物1，以80mg/kg經口每天兩次投與。
在連續給藥後，在Ptch+/-Hic+/-模型之追蹤研究中評估兩種額外Smo抑制劑，即化合物3及化合物4。在化合物存在下，兩者最初均誘發腫瘤消退，接著腫瘤再生長。針對化合物3觀測到以下數目之持續完全消退：40mg/kg qd，0/8；40mg/kg bid，3/8；60mg/kg qd，0/8；80mg/kg qd，0/8；100mg/kg qd，3/8(自腫瘤植入後第10天至第56天對小鼠給藥，針對第56天列舉持續消退)。針對化合物4未觀測到持續消退(自腫瘤植入後第8天至第43天對小鼠給藥)。
實例1c：治療Ptch+/-神經管胚細胞瘤同種異體移植模型
在此等研究中，治療如下進行，結果展示於圖3 中：
在植入後第7天開始治療(5百萬個細胞/動物)。在研究時段內，以10mg/kg qd、20mg/kg qd、40mg/kg qd、80mg/kg qd及160mg/kg qd經口投與化合物1。在研究時段內，以100mg/kg bid投與化合物2。化合物1之媒劑對照物為水中之0.5%甲基纖維素、0.5% Tween 80。初始組大小由8隻動物組成。在治療後7天記錄媒劑組(腫瘤大於小鼠體重之10%)。發現與針對Ptc+/-Hic+/-模型所觀測類似之抗性，完全反應者之一子集重新生長且其他子集展示完全消退(表2 )。表2中所列舉之持續消退表示在第48天研究結束時仍存在之完全消退之數目。
在圖3 中，實心正方形表示僅媒劑，qd bid(亦即，口服，每天一次)。沿點線之實心三角形表示化合物1，以10mg/kg經口每天一次投與。沿點線之倒實心三角形表示化合物1，以20mg/kg經口每天一次投與。沿點線之實心菱形表示化合物1，以40mg/kg經口每天一次投與。沿實線之實心圓形表示化合物1，以40mg/kg經口每天兩次投與。沿點線之空心正方形表示化合物1，以80mg/kg經口每天一次投與。沿點線之空心三角形表示化合物1，以160mg/kg經口每天一次投與。沿點線之空心倒三角形表示化合物2，以200mg/kg經口每天兩次投與。
實例2：藥物抗性機制之表徵
為表徵與抗性腫瘤相比敏感性腫瘤中基因表現之變化(兩個術語均在本文中定義)，自經媒劑或化合物1治療4小時(單次劑量)、16小時(單次劑量)及48小時(三次劑量)之敏感性腫瘤以及自抗性腫瘤(最初在化合物1存在下消退(第13天)，但接著在如上文所述之藥物存在下再生長)分離RNA。每個治療組分析三個腫瘤：敏感性腫瘤組包含經20mg/kg之化合物1治療4小時、16小時及48小時之腫瘤。抗性腫瘤組包含每天兩次經10mg/kg化合物1及每天兩次經80mg/kg化合物1治療26天之腫瘤。
藉由Affymetrix分布來分析腫瘤樣本中之mRNA表現。使用GeneGo途徑程式來分析表現資料，該程式根據信號轉導途徑對資料分組。在用化合物1治療4小時、16小時及48小時之後，觀測到敏感性腫瘤中指示刺蝟信號傳導途徑活性之基因以時間依賴性方式受到抑制。在抗性腫瘤(最初在化合物1存在下消退(第13天)，但接著在藥物存在下再生長)中，刺蝟途徑基因之表現與經媒劑治療之腫瘤中之表現類似，表明化合物1不再充分抑制刺蝟途徑基因之表現。針對膽固醇生物合成途徑之基因觀測到類似之表現圖案。針對指示PI3K途徑活性之基因觀測到不同的表現圖案。在用化合物1治療4小時、16小時及48小時之後，在敏感性腫瘤中未偵測到基因表現之變化。然而，與敏感性腫瘤相比，在抗性腫瘤中觀測到PI3K途徑活性之上調。
實例2a：刺蝟途徑再活化機制之表徵
一種所提議之作用機制為，抗性腫瘤中之遺傳變化會導致刺蝟途徑之再活化(儘管存在Smo抑制劑)。實例為干擾抑制劑結合之Smo突變及/或導致刺蝟途徑再活化之Smo下游基因(例如，sufu、Gli1、Gli2)之突變。
自抗性腫瘤及敏感性腫瘤分離DNA，對DNA執行定序分析。相對於敏感性腫瘤，特定針對抗性腫瘤在Sufu、Smo、Gli1及Gli2中未偵測到突變。
亦分離來自3個敏感性腫瘤及3個抗性Ptch+/-p53-/-腫瘤之DNA，且使用Agilent CGH Analytics 3.2寡核苷酸陣列(oligo array)來分析基因組廣泛擴增或缺失。使用來自Ptch+/-p53-/-小鼠之肝DNA作為比較。如圖4所示，在3個抗性腫瘤中之2者中偵測到Gli2擴增，且在敏感性腫瘤中均未偵測到Gli2擴增。
為分析所有抗性腫瘤中Gli2之複本數目，發展用於Gli2(亦用於Gli1及Gli3)之定量PCR。在Ptch+/-p53-/-模型中之大多數抗性腫瘤(44個抗性腫瘤中之24者)中偵測到Gli2擴增，但在Ptch+/-模型中偵測到Gli2擴增之程度較低(10%)。在Ptch+/-Hic+/-模型中未偵測到Gli2擴增。
資料表明，在一些抗性腫瘤中，下游轉錄因子Gli2之擴增可在Smo抑制劑存在下引起刺蝟途徑之再活化。作用於Gli1或Gli2之抑制劑也許能抑制抗性腫瘤之生長。
實例2b：膽固醇生物合成途徑抑制機制之表徵
膽固醇生物合成途徑之上調可能有助於抗性腫瘤中刺蝟途徑之再活化。先前已暗示氧化固醇(Oxysterol)為刺蝟途徑中之信號傳導介體(Corcoran等人，(2006)PNAS 103(22):8408)。細胞中之氧化固醇含量增加可藉由直接競爭Smo上之結合位點或藉由間接干擾抑制劑結合而干擾Smo抑制劑對Smo活性之抑制。藉由斯達汀(單獨或與smoothend抑制劑組合)抑制膽固醇生物合成途徑可抑制抗性腫瘤之生長，或可防止抗性發展。
使用「離體神經管胚細胞瘤增殖檢定」來評估斯達汀(例如，辛伐他汀、弗伐他汀(flustatin))對衍生自敏感性及抗性Ptch+/-細胞之神經管胚細胞瘤細胞的增殖之影響。使用新近自經同種異體移植之裸小鼠採集之Ptch+/-p53-/-、Ptch+/-Hic+/-或Ptch+/-神經管胚細胞瘤腫瘤，吾人進行短期的48小時增殖檢定，該檢定使得吾人能夠評定Smo抑制劑之活體外效能。針對增殖之讀出使用3H胸苷之併入。該檢定反映腫瘤細胞對化合物1之活體內敏感性。化合物1抑制敏感性腫瘤細胞，其IC50為4nM，而抗性腫瘤中之IC50大於20μM。
如表3 所示，敏感性腫瘤細胞以及抗性腫瘤細胞均由膽固醇生物合成途徑抑制劑辛伐他汀 抑制，其IC50在低奈米莫耳濃度範圍內。這表明，斯達汀也許能抑制活體內抗性神經管胚細胞瘤之生長，或Smo抑制劑與斯達汀之組合也許能防止抗性發展。
實例2c：投與PI3K途徑抑制劑
使用化合物A (PI3激酶抑制劑)來評估PI3激酶途徑在神經管胚細胞瘤中之作用。表4 概述用化合物1(式II之七次跨膜蛋白抑制劑化合物)、化合物A(式A之PI3K抑制劑化合物)或其組合治療神經管胚細胞瘤之結果。化合物A能夠抑制PI3K之脂質激酶活性。關於其他效應，已知化合物A抑制敏感性細胞及抗性細胞中之磷酸化作用及下游效應子Akt及S6之活化(圖5 中展示)。
如上文所述，使用「離體神經管胚細胞瘤增殖檢定」來評估PI3K抑制劑(例如，諸如化合物A之化合物)對衍生自敏感性及抗性神經管胚細胞瘤細胞之神經管胚細胞瘤細胞的增殖之影響。如表4 所示，化合物1抑制敏感性細胞，其IC50為2至4nM，而抗性腫瘤中之IC50大於20μM。然而，PI3激酶抑制劑化合物A以類似之IC50抑制敏感性腫瘤及抗性腫瘤。
如圖5所示，化合物A在類似濃度下抑制敏感性腫瘤及抗性腫瘤中之Akt及S6磷酸化作用。此展示PI3激酶途徑抑制與增殖抑制之關係。
接著，在Ptch+/-Hic+/-神經管胚細胞瘤同種異體移植模型中研究化合物1與化合物A之組合。如圖6A所示，對動物以40mg/kg qd給與化合物1，以60mg/kg qd給與化合物A，及給與化合物1與化合物A之組合。而與媒劑對照物相比，化合物A對腫瘤生長僅具有適度影響，化合物1最初誘發消退，但腫瘤開始再生長。在經化合物1與化合物A之組合治療之動物中未觀測到腫瘤再生長。
組合治療會延長到達終點之時間(腫瘤體積>1500mm3 )，如圖6B所示。經媒劑對照物及經化合物A治療之動物分別須在約第20天及約第25天被處死，因為其腫瘤體積達到1500mm3 。在經化合物1治療之動物中，到達終點之時間顯著延長。在組合治療組中，大多數小鼠仍在研究中。針對單獨用化合物1治療前10天，接著用化合物A單一試劑治療之動物，獲得類似結果(資料未展示)。資料指示，Smo抑制劑與PI3K抑制劑之組合可顯著延緩或防止神經管胚細胞瘤模型中之抗性發展。
接著，在Ptch+/-Hic+/-神經管胚細胞瘤同種異體移植模型中研究化合物1與化合物B之組合。如圖7A所示，對動物以80mg/kg qd給與化合物1，以40mg/kg qd給與化合物B，及給與化合物1與化合物B之組合。而與媒劑對照物相比，化合物B對腫瘤生長無影響，化合物1最初誘發消退，但腫瘤開始再生長。在經化合物1與化合物B之組合治療之動物中，顯著延緩腫瘤再生長。
組合治療會延長到達終點之時間(腫瘤體積體積>700mm3 )，如圖7B所示。經媒劑對照物及經化合物B治療之動物分別在約第12天至第15天到達終點，因為其腫瘤體積達到700mm3 。在經化合物1治療之動物中，到達終點之時間顯著延長。在組合治療組中，大多數小鼠仍在研究中。資料指示，Smo抑制劑與PI3K抑制劑之組合可顯著延緩或防止神經管胚細胞瘤模型中之抗性發展。
如上文較詳細描述，圖1 展示25天治療後，Ptch+/-p53-/-神經管胚細胞瘤同種異體移植模型中化合物1及化合物2之抗腫瘤活性及對化合物1及化合物2之抗性。
如上文較詳細描述，圖2 展示持續治療後，Ptch+/-Hic+/-神經管胚細胞瘤同種異體移植模型中化合物1及化合物2之抗腫瘤活性及對化合物1及化合物2之抗性。
如上文較詳細描述，圖3 展示持續治療後，Ptch+/-神經管胚細胞瘤同種異體移植模型中化合物1及化合物2之抗腫瘤活性及對化合物1及化合物2之抗性。
如上文較詳細描述，圖4 展示在3個抗性腫瘤中之2者中偵測到Gli2擴增。
圖5 為說明離體神經管胚細胞瘤檢定之結果的西方墨點法，其細節描述於上文中。如西方墨點法中可見，PI3K抑制化合物(化合物A )抑制敏感性細胞及抗性細胞中之Akt及S6磷酸化作用。
圖6A及6B 展示化合物A與化合物1之組合對Ptc+/-Hic+/-同種異體移植模型之影響，且證實該組合防止或延緩該神經管胚細胞瘤模型中之抗性。
圖7A及7B 展示化合物B與化合物1之組合對Ptc+/-Hic+/-同種異體移植模型之影響，且證實該組合防止或延緩該神經管胚細胞瘤模型中之抗性。
(無元件符號說明)

Claims (12)

  1. 一種七次跨膜蛋白(Smoothened)抑制劑及磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑之組合之用途，其係用於製備治療患者中選自神經管胚細胞瘤、成膠質細胞瘤或神經膠質瘤之藥物，其中該Smoothened抑制劑係2-甲基-4'-三氟甲氧基-聯苯-3-甲酸[6-(順-2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，且該PI3K抑制劑係5-(2,6-二嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺、2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-側氧基-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈或8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮，或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之用途，其中該神經管胚細胞瘤係來自抗性腫瘤。
  3. 如請求項1之用途，其中該PI3K抑制劑係5-(2,6-二嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺。
  4. 如請求項1之用途，其中該PI3K抑制劑係2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-側氧基-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈。
  5. 如請求項1之用途，其中該PI3K抑制劑係8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。
  6. 如請求項1之用途，其中該患者具有神經管胚細胞瘤。
  7. 如請求項1之用途，其中該患者具有成膠質細胞瘤。
  8. 如請求項1之用途，其中該患者具有神經膠質瘤。
  9. 一種Smoothened抑制劑及PI3K抑制劑之組合之用途，其係用於製備治療患者中與刺蝟路徑相關之乳癌、胰腺癌或結腸直腸癌之藥物，其中該Smoothened抑制劑係2-甲基-4'-三氟甲氧基-聯苯-3-甲酸[6-(順-2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，且該PI3K抑制劑係5-(2,6-二嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺、2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-側氧基-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈或8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮，或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項9之用途，其中該患者具有乳癌。
  11. 如請求項9之用途，其中該患者具有胰腺癌。
  12. 如請求項9之用途，其中該患者具有結腸直腸癌。
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